Изучение реакций цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь, с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Корзун, Анатолий Евгеньевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2004
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Корзун Анатолий Евгеньевич
ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ЦИНК-ЕНОЛЯТОВ С СОЕДИНЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АКТИВИРОВАННУЮ ДВОЙНУЮ СВЯЗЬ, С АРИЛГЛИОКСАЛЯМИ, НЕНАСЫЩЕННЫМИ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь - 2004
Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Щепин Василий Викторович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Некрасов Денис Денисович
кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник Русских Валерий Семенович
Ведущая организация: Уральский государственный университет (УрГУ), г.Екатеринбург
Защита состоится "'27" января 2005 г. В 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.
Автореферат разослан "Дх_" декабря 2004
г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Одним из важнейших способов генерирования нуклеофиль-ных металлорганических интермедиатов карбениатного и енолятного типа, с помощью которого можно вводить в электрофильные молекулы электроноакцепторные группы, является реакция прямого взаимодействия галогенопроизводных с металлами. Основой такого подхода к синтезу функциональных веществ стала реакция Реформатского. Реактивы Реформатского - С-нуклеофилы карбениатного типа, получаемые прежде всего из а-галогенозамещенных производных кислот и цинка, позволяют синтезировать соединения с карбоксильными, сложноэфирными, амидными, нитрильными и т.д. группами. В настоящее время эта реакция является широко применяемым методом органического синтеза С другой стороны, химия нуклеофильных интермедиатов енолятного типа, образованных из а-галогенозамещенных карбонильных соединений и цинка, исследована значительно меньше. Тем не менее, совершенно очевидно, что эта реакция в настоящее время стала важной альтернативой известному способу синтеза металл-енолятов, получаемых депротонированием карбонильных соединений под действием оснований. Цинк-еноляты - это мягкие нуклео-филы, незаменимые реагенты для проведения регио- и стереоселективных реакций. Их участие в органических синтезах позволяет не только целенаправленно «прививать» к электрофильному субстрату кетонные группы, но и формировать стереокон-фигурацию целевых молекул. Особое значение имеют так же и функционализирован-ные цинк-еноляты, содержащие в своих молекулах электроноакцепторные группы. Их взаимодействие с электрофильными соединениями является перспективным подходом к образованию гетероциклических структур за счет циклизации интермедиатов реакции. В связи с этим, развитие методов получения цинкорганических нуклеофилов енолятной природы, а также разработка способов функционализации и гетероцикли-зации электрофильных субстратов с участием этих реагентов является актуальной и перспективной задачей органического синтеза.
Цель работы. 1. Изучение реакций цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь - диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты, ачкиловыми эфирами 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, с производными хромен-2-она и ЗН-бензо [1^ромен-2-она. 2. Исследование реакций функционализированных цинк-енолятов с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами.
Научная новизна. Впервые проведено изучение реакций цинк-енолятов, полученных из 1-арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона, 2-бром-6-метилтетралона, этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-3-оксобутановой кислоты, алкиловых эфиров 4-бром-3-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты, 4-бром-3-оксо-2,2,5-триметилгексановой кислоты и цинка, с широким рядом электро-фильных субстратов таких, как диметиловые эфиры 2-арилметиленмалоновой кислоты, алкиловые эфиры 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, производные хромен-2-она и ЗН-бензо[^хромен-2-она, арилглиоксали, 3-арилпропенали, фенилпропаргиловый альдегид и гетероциклические альдегиды.
Впервые разработаны региоспецифичные и стереоселективные способы получения амидов 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-К-пропил)малоновой кислоты, амидов и гид-разидов 4-(2-арил-2-оксо-1- Я -этил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой
Впервые с использованием методов ССП МО ЛКАО и ЯМР 'Н спектроскопии предложен механизм реакций цинк-енолятов с электрофильными субстратами, содержащими активированную двойную связь, изучена геометрия 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-
2-К-пропил)малоновой кислоты, алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-Я-этил)-, 6-бром- и 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-2-оксохро-ман-3-карбоновой кислоты, 4-( 1 -алкил-2-арил-2-оксоэтил)-3-ароил-6-бромхроман-2-онов.
Практическая ценность. Разработаны новые удобные методы синтеза не описанных ранее диметиловых эфиров 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-Я-пропил)малоновой кислоты, моно и диамидов 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-Я-пропш1)ма.юнокой кислоты, алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-, 4-(1-оксоиндан-2-ил)-, 4-(6-метил-1-оксо-1,2,3.4-тетрагидронафтален-2-и.[)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, амидов и гидразидов 4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-
3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 6-бром- и 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-, 4-(1-бензоилпропил)-6-броу-3-(4-хлорбензоил)-, 4-(2-арил-2-оксо-1-фенил-этил)-, 6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-, -4-(1-оксоиндан-2-ил)-, 6-бром-4-(3-метил-2-оксо-3-этоксикарбонилбутил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, 3-ароил и 3-ацстил-6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1 -К-этил)хроман-2-онов, 3-( 1 -ацетокси- 1-фенил-ме1илен)-6-бром-4-[2-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)эгил]чроман-2-она, метиловых эфиров 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-Зчжсо-2,3-дигидро-1Н-бензо[Г|хромен-2-карбоновой кислоты, 1 -(2-ароил-1 -метшт-2-оксоэтил)-2-бензоил-1,2-дигидробенчо[Г] хромен-3-онов, 6-aponn-3,3-R3,R3-5-R2-5-R'-, 6-(1-арил-2-фенилгидразономстил)-3,3,5,5-тетраметил-, З.З^^-тхяраалкил-б-фснилэтинил-, 6-(2-арилвинил)-3,3,5,5-тетраметил-, 6-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-3,3,5,5-гстраметил- и 6-гегарил-5,5-диалкил-3,3-димстил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.
Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на Всероссийском симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001), международной конференции "Перспективы развития естесственных наук в высшей школе" (Пермь, 2001), V и VII молодежной школ е-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 и 2004гг.), международной конференции "Кислород и серусодержа-щие гетероциклы" IBS (Москва, 2003), международной научно-технической конференции "Перспективы развитая химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004). По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 6 работ в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 155 страниц состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 99 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 15 таблиц.
Автор выражает благодарность доценту кафедры органической химии ПГУ д.х.н. Шурову С.Н. за содействие в проведении квантово-химических расчетов, старшему научному сотруднику, руководителю группы ЯМР и ИК спектроскопии института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, кандидату химических наук Ко-дессу М.И. за проведение углубленного исследования строения целевых соединений методами ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 04-03-96036, 04-03-975-05-р_офи).
Основное содержание работы
Глава 1. Данная глава является литературным обзором реакций цинк-енолятов (металл-енолятов) и нуклеофильных реагентов с карбонилсодержащими соединениями и с электрофилами с активированной двойной связью.
Глава 2. Взаимодействие цинк-енолятов, образованных из а-бромкетонов и цинка, с соединениями, содержащими двойную связь, активированную электроно-акцепторными группами, с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами
2.1 Реакции цинк-енолятов с диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты
2.1.1 Синтез нукпеофильных ре агентов - цинк-енолятов
Цинк-еноляты (Ia-н, Па-г, III, IV и Va-ж) были получены из 1-арил-2-бромалка-нонов (Ia-н), 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов (2а-г), 2-броминданона (3), 2-бром-6-метилтетралона (4), этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-3-оксобутановой кислоты (5а), алкиловых эфиров 4-бром-3-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты (5б-е), этилового эфира 4-бром-3-оксо-2,2,5-триметилгексановой кислоты (5ж) и цинка, соответственно, в среде эфир, этилацетат, ТГФ.
2.1.2 Синтез диметиловых эфиров 2-(2-алкия-1-арил-3-арил-3-оксопро-пил)малоновой кислоты
Цинк-еноляты (Ю-д,з,л,м) региоспецифично присоединяются по двойной связи электрофильных субстратов (ба-г), давая интермедиа™ (VIa-n), которые после гидролиза образуют конечные продукты - диметиловые эфиры 2-(2-алкил-1-арил-3-арил-3-оксопропил)малоновой кислоты (7а-п).
6, Ar2 = Ph (а), 4-ВгСбН, (б), 4-С1С6Н4 (в), 3,4-(МеО)2С6Н3 (г); VI, 7, R = Ме, Ar1 = 4-МеС6Н4, Ar2 = 4-С1СбН4 (а), 4-ВгС6Н4 (б); Ar' = 4-FC6H4, Ar2 = 4-ßrC6H4 (в), 4-С1С6Н4 (г),; Ar1 = 4-BiC6H4, Ar2 - 4-С1С6Н4 (д), 4-ВгС6Н4 (е), Аг1 = 2,4-(Мс)2СбН3, Ar2 = 4-С1СД, (ж), 4-ВгС6Н4 (з), 3,4-(МеО)2СбН3 (и); R = Et, Ar1 = Ar2 = Ph (к), Ar1 = 4-С1С6Н4, Ar2 = 4-С1С6Н4 (л), 4-ВгС6Н4 (m), 3.4-(MeO)2C6H3 (H), Ar' = 4-BrC6H4, Ar2 = 4-CIC6H4 (o), 4-BrC6II4 (n)
В ИК спектрах соединений (7а-п) присутствуют полосы поглощения карбонилов кетонной и сложноэфирной групп в области 1675-1685 и 1720-1755 см-1 соответственно. В спектрах ЯМР 1Н полученных соединений (7а-п) имеются характерные сигналы
протонов в области (5, м.д., J, Гц): 3.35-3.37 с, 3.51-3.65 с [6Н, (С02Ме)21, 3.75-3.88 м (III, Лг2СН), 3.76-4.15 м (Ш, CHR), 3.98-4.12 д [1Н, СН{С02Ме):, J10]. Спеетры ЯМР
1Н также свидетельствуют о том, чго реакция протекает стереоспецифично, и в результате получается диастереомер, у которого в спеетрах ЯМР 1Н сигнал метанового протона у углерода группы проявляется в виде дублета с константой
спин-спинового взаимодействия равной 10 Гц.
2.1.2.1 Реакция диметшовых эфиров 2-(1-арил-3-ароилбутил)малоновой кислоты с аминами
В полученных соединениях (7а-п) есть три электрофильные карбонилсодержа-щие группировки: одна кетонная и две сложноэфирные, поэтому реакция с N нуклеофилами может протекать по трем электрофильным центрам, то есть атомам углерода указанных групп. Как показали исследования, при кипячении в о-ксилоле соединений (7м,о) с первичными аминами (бензиламин и циклогексиламин) образуются дизамещенные амиды (8а,б). Увеличение пространственного объема молекул соответствующих аминов (пиперидина и морфолина) приводит к тому, что в этом случае активность способна проявлять только одна алкоксикарбонильная группа, и в результате образуются моноамиды (9а-г). Взаимодействие (7м) с я-анизидином также приводит к образованию моноамида (10).
ба-г
Vla-n
7а-п (33-85%)
В ИК спектрах диамидов (8а,б) присутствуют полосы поглощения амидной и ке-тонной группы и группы NH в области 1655-1680 и 3300 см'1, соответственно. В ИК спектрах моноамидов (9а-г) присутствуют полосы поглощения амидной, кетонной и сложноэфирной группы, соответственно, в области 1640-1645,1675-1685 и 1720-1730 см'1. В ИК спектре соединения (10) присутствуют полосы поглощения амидной и ке-
тонной, сложноэфирной и группы N11 в области 1655-1670, 1720 и 3320 см"1, соответственно. В спектре ЯМР 'Н соединения (8а) присутствуют следующие характерные сигналы (5, м.д.) протонов 0.79-1.80 м (20Н, 2ц-С6Нш), 3.64 м (ЗН, СН(С(ЖН)2, СШ, ШСН), 3.77 м (2Н, 4-ВгСбН4СЕ ШСН). В соединении (86) аналогичные сигналы представлены в виде (3, м.д., У, Гц): 3.56 м (1Н, ОС^СЩ, 3.88 м (1Н, СШ), 3.99 д [1Н, СИ(СОШ)2,У10 Гц], 4.38 м (4Н. гШСНгСбЩ. В спектрах ЯМР 'Н соединений (9а-г) имеются характерные сигналы (5, м.д., У, Гц) протонов в области 3.32-3.35 с (ЗН, С02Ме), 3.65-3.67 м (1Н, СНЕ1), 3.86-3.89 д.д (1Н, АЛН, У 6, У 10), 4.62-4.63 д (1Н, СНС02Ме, У 10), кроме того в области 1.40-1.65, 3.45-3.80 проявляются мульти-плетные сигналы пиперидидного и морфолидного остатков. Аналогичные сигналы присутствуют в ЯМР 'Н спектре соединения (10) (5, м.д., У, Гц): 3.63с, 3.69с (6Н, СОзМе, 4-МеОСбШ), 3.85м (2Н, СНЕ(, 4-ВгС6Н4СН), 4.19д (1Н, СНС02Ме, У10 Гц).
2.1.3 Синтез диметиловых эфиров 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-фенилпро-пш)малоновой кислоты
Как показали исследования, цинк-еноляты (Иа-г) региоспецифично присоединяются по двойной связи диметиловых эфиров 2-арилметиленмалоновой кислоты (6б,в), образуя интермедиаты (УПа-д), которые после гидролиза дают конечные продукты (Иа-д) - диметиловые эфиры 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-фенилпропил)малоновой ки-
слоты
66,в-
Иа-г
VIIa-д
СО,Ме
-Zn(OH)Br
Ar
11а-д (46-76%)
VII, И, Лг' = 4-МеС6Н4, Аг2 = 4-ВгС6Щ (а), 4-С1С6Н4 (б); Аг1 = 4-ЕСД,, Лг2 = 4-ВгСД (в); Аг' = 4-ВгС6Н4, Аг2 = 4-СВД (г), Аг1 = 4-С1С6Н4, Аг2 = 4-ВгС6Н4 (д)
В ИК спектрах соединений (11а-д) присутствуют полосы поглощения карбонилов кетонной и сложноэфирной групп в области 1675-1690 и 1735-1745 см'1. Спектры ЯМР 'Н свидетельствуют о том, что полученные вещества находятся, в основном, в виде одного из двух возможных диастереомеров со следующим набором характерных сигналов (8, м.д. У, Гц): 3.38-3.42 с, 3.44-3.50 с [6Н, (С02Ме)2], 3.87-3.91 д [1Н, СН(СОгМе)2, Л], 4.29-4.32 м (1Н, Аг2СН), 5.16-5.20 д (1Н, СНС«Н5) Л0).
2.1.3.1 Реакция диметшового эфира 2-[1-(4-бромфенил)-3-оксо-3-п-толил-2-фе-нилпропил)малоновой кислоты с аминами
При кипячении в о-ксилоле трехкратного избытка амина (циклогексиламин, пиперидин и морфолин) по отношению к диметиловому эфиру (11а) образуются, исключительно, продукты монозамещения - амиды (12,13а,б).
В ИК спектрах моноамидов (12, 13а,б) присутствуют полосы поглощения амид-ной, кетонной и сложноэфирной группы, соответственно, в области 1620-1630, 16751680 и 1740-1755 см'1, а в спектре соединения (12) наблюдается полоса N11 группы при 3330 см'1. В спектрах ЯМР 'н для соединений (12,13а,б) присутствуют характерные сигналы протонов (8, м.д.) в области 3.78-4.27, 4.24-4.40, 5.38-5.59, принадлежащие протонам при соответственно.
2.1.4 Синтез диметшового эфира 2-[(4-бромфенил)-(1-оксоиндан-2-ил)метил]малоновой кислоты
Установлено, что взаимодействие цинк-енолята (III), полученного из 2-бромин-данона (3) и цинка с электрофильным субстратом (6б), через промежуточный интер-медиат (VIII), ведет к образованию диметилового эфира 2-[(4-бромфенил)-(1-оксоин-дан-2-ил)метил]малоновой кислоты (14).
VIII, 14, Аг2 = 4-ВгСбН(
В ИК спектре полученного соединения (14) имеются полосы поглощения ке-тонной и сложноэфирной группы при 1710 и 1755 см'1. В спектре ЯМР 'II соединения (14) имеются следующие характерные сигналы протонов групп (5,-м.д., Гц,): 3.37 с, 3.66 с (6Н, ОМе), 3.95 д.д (1Н, Н% 10.8, /у 4.8), 4.39 д (1Н, Н', Уи 10.8) (основной изомер 90%); 3.31 с, 3.52 с (6Н, ОМе), 3.80 д.д (1Н, Н2, 11.8, У2.з 3.6), 4.72 д (1Н, Н', 3.6) (примесный изомер 10%).
На основании значений констант спин-спинового взаимодействия У12 и У2,з соединений (7а-п, 11а-д) и вычисленных в соответствии с ними величин диэдральных углов 0' и в' можно заключить, что наиболее стабильными конформерами являются структуры с транс-расположением атомов водорода как по связи НС;-СгН, так и по связи НС^-С'Н(Конф 1-3):
Аг^Гсз -АЮС^ЖРК) К(РЬ) Н^содг,
н' н' н'
Конф-1 Конф-2 Конф-3
У1|2 = 7.0-11.8Гц ©'=131.2-160.3° „'„ = 7.0-10.6Гц (У = 131.2-151.5°
2.2 Реакции цинк-енолятов с апкиловыми зфирами 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигид-рофуран-3-карбоновой кислоты
2.2.1 Синтез апкияовых эфиров 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Исходные субстраты (15а,б) содержат три элекгрофильных центра - атом С* , атомы углерода лактонного карбонила и сложноэфирной группы. Как показали исследования, атака нуклеофильных реагентов - цинк-енолятов - проходит исключительно по «мягкому» электрофильному центру - атому С* субстрата с разрывом двойной связи. В результате реакции через интермедиты (Ш-ф) образуются алкиловые эфиры 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (16а-ф) по схеме.
'АЛ
15а,б
1а-д,ж,з,к-н
Ме
н К'сОАг
Н20
-2л(ОН)Вг
О О 16а-ф(57-92%)
15, Я2 = Ме (а), Ш (б); IX, 16, Я1 = Я2 = Ме, Аг = РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 2,4-(Ме)2С6Н3 (в), 4-РС6Н4 (г), 4-ВгС6Н4 (д), 4-МеОСбН4 (е); Я1 = Ме, Я2 = Гл, Аг = РЬ (ж), 4-МеС6Н4 (з), 2,4-(Ме)2С6Н3 (я), 4-РСЛ (к), 4-ВгС6Н4 (л), 4-МеОС6Н4 (м); Я1 = Е1, Я2 = Ме, Аг = РЬ (н), 4-С1СЛ (о), 4-ВгСбН4 (п); Я2 = Е1, Аг =РЬ (р), 2,4,6-(Ме)3С6Н2 (с), 4-С1СбН4(т), 4-ВгСЛ (у); Я1 = 1-Рг, Я2 = Е{, Аг = 4-ВгС<,К, (ф)
В ИК спектрах (V, см"1) имеются полосы поглощения кетонной, эфирной и лак-тонной групп соединений (16а-ф) в области 1670-1690,1725-1745,1755-1780, соответственно. В спектрах ЯМР 'Н для соединений (16а-г,е-р,т,у) присутствуют характерные сигналы протонов (6, м.д.) в области 1.39-1.44 и 1.54-1.56, 2.81-2.97 , 3.67-3.89 , 3.894.05, принадлежащие протонам двух метальных групп (СМе2), протону С''-!!, метановому протону (СИЯ1) и протону С^-Н, соответственно. Данные ЯМР 'II спектров также показати, что изученная реакция является не только регио-, но стереоспеци-фичной, и в результате из четырех возможных диастерсомеров образуется только один с константой спин-спинового взаимодействия (./нс^н)! равной 11Гц.
2.2.1.1 Реакция алкиловых эфиров 4-(1 -алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с аминами
При изучение взаимодействия соединений (16з,м,п) с М-нуклеофильными реагентами - аминами оказалось, что атака амина направлена на атом углерода сложно-эфирной группы электрофильных субстратов (16з,м,п), и в результате реакции были выделены моноамиды (17а-г, 18).
В ИК спектрах (v, см"') соединений (17а-г, 18) имеются полосы поглощения
амидной, кетонной и лактонной групп в области 1630-1650, 1670-1690, 1755-1765, соответственно; также в спектрах соединений (17б-г) присутствуют полосы М-И -группы в области 3280-3340 см"1, в спектре продукта (17а) она представлена в виде уширенной полосы в интервале 3045-3220 см-1. В спектрах ЯМР'Н соединений (17а-г, 18) присутствуют следующие характерные сигналы (5, м.д.) в области 1.22-1.39 и 1.501.56, 3.00-3.08, 3.72-3.89, 3.87-4.43, принадлежащие протонам двух метильных групп (СМе2), протону С4-Н, метановому протону (СИЯ1) и протону С-Н, соответственно.
венно. Помимо этих сигналов, в ЯМР 'Н спектрах соединений (17а-г) присутствуют синглетные сигналы ^Н - группы в области 7.75-9.82 м.д., а в спектре соединения (18) появляются два уширенных мультиплета метиленовых протонов пиперидидного остатка при 1.10-1.55 и 2.95-3.45 м.д.
2.2.1.2 Реакция метилового эфира 4-[1-(4-бромбензоил)пропш]-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с гидразинами
При использовании в качестве нуклеофильных реагентов гидразинов бензойной и и-бромбензойной кислот, реакция с эфиром (16у) так же, как и в случае аминов, направлена на атом углерода сложноэфирной группы и идет с образованием гидразидов (19а,б).
Гг СОАг'
Н2М1МНСОАг
16у-
•ЯЮН
19а,б (55,58%)
19, Аг1 = 4-ВТОН4, Аг2 = С6Н5 (а), 4-ВгСбЩ (б)
В Ж спектрах (V, см"1) соединений (19а,б) имеются полосы поглощения амид-
ной, кетонной, лактонной и ^Н - групп при 1620, 1685, 1775, 3175-3200 уш., соответственно. В спектрах ЯМР 1'Н соединений (19а,б) присутствуют следующие характерные сигналы (5, м.д.) 1.15 и 1.47, 3.06 , 3.83 , 4.40, принадлежащие протонам двух метальных групп (СМе2), протону С~и, метановому протону (СНЯ1) и протону С3-Н, соответственно. Так же в ЯМР !Н спектрах соединений (19а,б) имеются синглетные сигналы протонов двух NH-групп при 10.31 и 10.35, 10.52 и 10.62 м.д., соответственно.
2.2.2 Синтез алкиловых эфиров4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-;4-(-оксоиндан-2-ил)-, 4-(б-метил -1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-5,5-диметил-2-оксо-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислот ы
"Мягкие" нуклеофилы - цинк-еноляты (Па-г, III, IV) атакуют исключительно атом С гетероцикла, образуя интермедиаты (Ха-г, ХЬ,б ХП), которые после гидролиза дают конечные продукты: этиловые эфиры 4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-З-карбоновой кислоты (20а-г), алкиловые эфиры 5,5-диметил-2-оксо-4-( 1 -оксоиндан-2-ил)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (21 а,б), этиловый эфир 5,5-диметил-4-(6-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (22). Опыты показали, что во всех случаях реакция нуклеофильных цинк-енолятов (Иа-г, III, IV) с электрофильными субстратами (15а,б) протекает региоспецифично по схеме:
о
22(68%)
X, 20, А1=4-МеС„Н4 (а), 4-ВС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-ВгС6Н4 (г); Х1,21, Я=Мс (а), Е1 (б) В ИК спектрах соединений (20а-г, 21а,б, 22) (у, см"1) имеются полосы поглощения кетонной, сложноэфирной и лактонной групп в области 1680-1690, 1740-1750. 1775-1790, соответственно. В спектрах ЯМР 1Н соединений (20а-г) присутствуют характерные сигналы протонов (5, м.д.) в области 0.87-0.90 и 1.33-1.35, 3.37-3.43, 3.593.67, 4.60-4.67, принадлежащие протонам двух метальных групп (СМе2), протону С3-Н, протону С*-Н и метановому протону (СНРЬ), соответственно. В спектрах ЯМР 'Н соединений (21а,б) присутствуют следующие характерные сигналы протонов (8, м.д., У, Гц) в области 1.38-1.40 с, 1.59-1.61 с (6Н, Ме2С), 2.70-3.45 м (4Н, С% СНСН2), 3.50-3.56 д (1Н, С3Н, 111.5), а в спектре вещества (22) они представлены следующим набором 1.33 с, 1.55 с (6Н, Ме2С), 1.80-2.30 м, 2.40-2.70 м, 2.80-3.05 м (6Н, С'Н, СДЬО). 3.70 д (1Н, С*Н, У 11.5). Кроме того, спектры ЯМР 'Н показывают, что эти
вещества находятся в виде одного диастереомера.
2.2.2.1 Реакция этилового эфира 4-[2-оксо-1-фенил-2-(4-этилфенил)этил]-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-З-карбоновойкислоты с пиперидином
Взаимодействие соединения (20б) с пиперидином приводит к 5,5-диметил-4-[2-оксо-1 -фенил-2-(4-этилфенил)этил]-3-(пиперидин-1 -карбонил)дигидрофуран-2-ону (23).
11
РЬ СОАг
23(34%)
23, Аг = 4-аС6Н4
В ИК спектре (v, см-1 ) соединения (23) имеются полосы поглощения амидной, кетонной и лактонной групп в области 1640, 1690, 1770, соогветственко. В спектре ЯМР 'Н наблюдаются характерные сигналы и константы спин-спинового взаимодей-
(лвия протонов групп (5, М.Д., J Гц): 3.71 д (1Н, С5Н, 3 8.7), 4.1 д.д (1Н, С'Н, У 8.7, 11.4), 4.65 д (Ш, СНРЬ,./11.4).
На основании результатов ЯМР 1Н, ЯМР С спектроскопии, квантово-химических расчетов и литературных данных был сделан вывод о наиболее вероятных структурах соединений (20а-г), в которых атомы метановых водородов находятся в транс-положении относительно связей НС3-С4Н и НС4-С9Н. Так, в 2D NOESY спектре соединения (206) наблюдаются кросс-пики между протоном Н' и протонами метальной группы С5 , тогда как протоны метальной 1руппы С5 дают кросс-пики с протонами Н3 и н'. В спектре 2D NOESY наблюдается кросс-пик и между протонами группы С5 и протонами с 5 = 7.50 м.д., которые относятся к орто-протонам фенильной группы. С этими же протонами дают слабый кросс-пик и протоны метальной группы С* ., что говорит, по всей видимости, в пользу диастереомера с 3R(S), 4S(R), 9R(S) конфигурацией.
ЗЯВД, 45(11),
2.3 Реакции цинк-енолятов с производными хромен-2-она
2.3.1 Синтезметиловыхэфировб-бром-, 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксО'1-R-этил)-2-оксохроман-З-карбоновой кислоты
Установлено, что атака нуклеофильных цинк-енолятов (1а,б,д,е,з,и,м,н) направлена на атом углерода С субстратов (24, 25). В результате взаимодействия реагентов через стадию первоначального образования соответствующих интермедиатов (ХШа-з, XlVa-в) получаются метиловые эфиры 6-бром- (26а-з) или 6,8-дибром- (27а-в) -4-(2-арил-2-оксо-1-R-этил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты по следующей схеме:
Br XTVa-B 27а-в (58-67%)
XIII, 26, Я = Ме, Аг = РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-С1СЛ, (в), 4-ВгС6Е, (г); Я = Ег, Аг = РЬ (д), 4-МеСбЕ, (е), 4-С1С6Н4 (ж); Я = /-Рг, Аг = 4-ВгС6Н4 (з); XIV, 27, И = Ег, Аг = РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-С1С<Д,(в)
В ИК спектрах полученных соединений (26а-з, 27а-в) присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1660-1690, 1720-1740, 1765-1800 см'1, принадлежащие карбонилам кетонной, сложноэфирной и лактонной групп, соответственно. Спектры ЯМР 1Н свидетельствуют о том, что полученные соединения образуются в виде двух изомеров или их смеси и имеют разные спектральные картины. Так, в частности, для соединений (26б,г,д,ж,з, 27в) синглетный сигнал протона С3-Н лежит в области 3.74-3.87 м.д. С другой стороны, в спектрах ЯМР 1Н веществ (26а,е, 27а) указанный синглетный сигнал наблюдается в области 4.22-4.36 м.д., что говорит о принадлежности этих веществ к другому пространственному изомеру. Соединения (26в, 276) представляют собой смеси изомеров.
2.3.1.1 Взаимодействиеэтилового эфира4-(1-бензоилпропил)-6-бром-2-оксохро-ман-3-карбоновойкислоты с 2-бром-1-(4-хлорфенил)этаноном
При взаимодействии соединения (28) с метилатом натрия образуется интерме-диат (XV), который после алкилирования 4-хлорфенацилбромидом дает эфир (29).
Аг = 4-С1С6Н4
В ИК спектре вещества (29) присутствуют характеристические полосы поглощения при 1685,1750, 1785 см-1, принадлежащие карбонилам кетонной, сложноэфирной и лактонной групп, соответственно. В спектре ЯМР 'Н имеются следующие сигналы
(5, м.д., J, Гц): 1.02 т, 1.03 т (6Н, CHjCH2CH, С02СН2СНэ, J 7), 1.65 м, 1.84 м (2Н. СНзСШСН), 3.48 д, 3.61 д (2Н, 4-С1С6Н5СОСН,, J 15), 4.01 м, 4.12 м (2Н, C02Cl£CH3), 4.10 м (1Н, CJH), 4.28 м (1Н, СН3СН2СН), 6.92 д, 7.36 с 7.41 д (ЗН. С6Н3, J 8), 7.40 т, 7.44 д, 7.52 т, 7.55 д, 7.85 д (9Н, С6Н5,4-CIQH4, JS).
2.3.2Синтез алкиловыхэфиров 4-(2-арш-2-оксо-1-фенилэтип)-2-оксохроман-3-карбоновойкислоты и метиловыхэфиров 6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты
Взаимодействие цинк-енолятов (На-г) с алкиловыми эфирами 2-оксохромен-(З0а,б) и 5-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (24) через интермедиаты (ХУ1а,б, ХУ11а-г) приводит к алкиловым эфирам (31а,б и 32а-г).
Х\'Па-г
30, Я = Ме (а), Е1 (б); XVI, 31, й = Ме, Лг = 4-МеС„Н4 (а), II = К, Аг = 4-С1С6Н4 (б); XVII, 32 Аг = 4-МсС6Н4 (а), 4-Е[С6Н4 (б), 4-С1С6И, (в), 4-ВгС6Н4 (г)
В ИК спектрах веществ (31 а,б, 32а-г) присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1665-1685, 1735-1745, 1770-1790 см-1, принадлежащие карбо-нилам кетонпой, сложноэфирной и лактонной групп, соответственно. В спеюрахЯМР 'II присутствуют следующие характерные сигналы протонов (5, м.д.) в. области 3.323.41, принадлежащий протону С-Н, и 4.32-4.44, принадлежащий двум протонам С4-Н и С-Н. Также спектры ЯМР 'Н соединений (31а,б 32а-г) говорят об образовании этих соединений в виде одного геометрического изомера
2.3.3Синтез алкиловыхэфиров 2-оксо-4-(1-оксоиндан-2-ил)хроман-3-карбоновой кислоты
При изучении взаимодействия цинк-енолята (III) с электрофильными субстратами (30а,б) по аналогичной схеме были синтезированы алкиловые эфиры 2-оксо-4-(1-оксоиндан-2-ил)хроман-3-карбоновой кислоты (33а,б) в виде одного геометрического изомера.
В ИК спектрах веществ (33а,б) присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1715-1720, 1755, 1790-1795 см1, принадлежащие карбонилам ке-тонной, сложноэфирной и лактонной групп, соответственно. В спектрах ЯМР ]Н
имеются следующие характерные сигналы (б, м.д., /, Гц): 2.50-3.20 м (ЗН, СЩСН, СИ), 4.10 д (1Н, С'Н, 3 5.5), 4.23 с (1Н, ^Н) для соединения (33а) и 2.50-3.20 м (ЗН, СЩСН, СИ), 4.10-4.20 м (2Н, СгН, СН) дм (336).
2.3.4Синтезметилового эфираб-бром-4-(3-метил-2-оксо-3-этоксикарбонилбу-тил)-2-оксохроман-3-карбоновойкислоты
Как показали исследования, взаимодействие цинк-енолята (Va) с 5-бром-2-оксо-хромен-3-карбоновой кислотой (24) через интермедиат (XIX) приводит к образованию метилового эфира 6-бром-4-(3-метил-2-оксо-3-этоксикарбонилбутил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты (34).
В ИК спектре вещества (34) присутствуют характеристические полосы поглощения при 1720, 1750, 1795 смпринадлежащие карбонилам кетонной, двух сложно-эфирных и лактонной групп, соответственно. В спектре ЯМР 1Н имеются следующие харакюрные сигналы (6, м.д., /, Гц): 120 с, 1.25 с (6Н, Ме2С), 2.68 д (2Н, СН2СО, /7), 3.73 м, 3.94 м (2Н, С'Н, С'Н).
2.3.5Синтез 3-ацетил-6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1-R-этил)хромен-2-онов Как показали исследования, цинк-еноляты (1а,д,е,з) региоспецифично атакуют атом С' 3-ацетил-6-бромхромен-2-она (35), образуя интермедиаты (ХХа-г), которые после гидролиза дают соединения (З6а-г).
XX, 36, Я= Ме, Аг = РЬ(а), 4-С1С6Н4 (б), 4-ВгС-Л (в); И = Еп Аг=РЬ (г)
В ИК спектрах веществ (Зба-г) присутствуют характеристики полосы поглощения около 1670, 1710, 1770 см-1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонной групп. Спектры ЯМР 'Н свидетельствуют, что полученные соединения образуются в
виде одного диастереомера, находящегося в кетонной форме (к). Однако в ДМСО-<1б, кроме кетонной формы появляется значительное количество енольной формы двух видов, которые можно условно обозначить как (е1) и (е2). Так в спектрах ЯМР 'Н соединений (36а-г), имеются следующие характерные сигналы протонов групп [ДМСО-СС14 (1:3), 5, м. д., У, Гц] в области: 3.55-3.82 м (1Н, СНМе), 3.89-3.90 д (1Н, СНСНСОМе), 3.90-3.95 с (1Н, СНСОМе) (к, 42-46 %); 3.55-3.82 м (1Н, СНМе), 4.044.11 д (1Н, СНС-С), 12.27-12.48 с (Ш, ОН) (е1, 24-28 %); 3.55-3.82 м (1Н, СНМе), 4.37-4.48 д (1Н, СНС=С, У 3), 11.00-11.20 с (111, ОН) (е2,28-32 %).
2.3.6Синтез 4-(1-алкш-2-арил-2-оксоэтил)-3-ароил-6-бромхроман-2-онов В результате региоспецифичной атаки цик-енолятов (1аДд,ж,н) по атому С'' электрофильных субстратов (37а,б) образовывались промежуточные продукты (XXIa-е), которые после гидролиза давали конечные (38а-е).
Вг.
Ш,
СОЛг'
1а,бл,ж,н
37а,б
СОАг1
н-у
ук ХОЛг'
I ZnBr
о О
XXJa-e -1
R СОАг'
нЛ/
- 1 .СОАг!
-Zn(OH)Br
Ш
38а-с (43-95%)
37, Ar2 = Ph (а), 4-ВгС6Н4 (б); XXI, 38, R = Me, Ar1 = Ph, Аг2 = Ph (a), Ar1 = 4-МеС6Н4, Ar2 = Ph (б) Аг1 = 4-ВгСбН,, Ar2 = Ph (в); R1 = i-Pr, Ar1 = 4-BrC„H4 Ar2 = Ph (г); R = Me, Ar1=4-MeC6H4, Ar2 = 4-BrC6H„ (д), Ar' = 4-MeOC6H4, Ar2 = Ph (e)
В ИК спектрах веществ (38a-e) имеются характеристические полосы поглощения 1660-1675, 1760-1775 см'1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонной групп. В спектрах ЯМР 'Н соединений (38а-в) присутствуют следующие характерные сигналы [ДМСО-4: СС14 (1:3), 6, м. д.] в области 3.76-3.78 д, 3.83-3.90 м, 4.81-4.86 с, принадлежащие протону С'-Н, нротонам Са-Н и CJ-H, соответственно. В ЯМР 'Н спектрах соединений (38г-с) данные сигналы представлены (CDCh, 6, м. д.): 3.50-3.81 м (2Н, С^-Н, С-Н), 4.52-4.81 с (1Н, С3-Н). Нужно отметить, что соединение (38е) удалось выделить в кетонной и енольной формах. В ЯМР 'Н спектре последней имеются характеристические сигналы протонов групп (8, м.д., CDC13, У, Гц) 0.80 д (ЗН, СНМе. У7 Гц), -3.35 м (1Н, СНМе), 3.73 с (311, ОМе), 4.24 д(1Н, С'НУ5.5), 12.85 с (1Н, ОН).
2.3.7 Синтез 3-(1-ацетокси-1-фенилметилен)-6-бром-4-[2-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)этш]хроман-2-она
Далее было показано, что цинк-енолят (Ив) также способен присоединяться к двойной связи субстрата (37а) с образованием интермедиата (XXII), который после действия на него уксусным ангидридом давал продукт О-ацилирования (39) в виде одного геометрического изомера.
В ИК спектре вещества (39) присутствуют характеристические полосы поглощения при 1680,1775 см"1, принадлежащие карбонилам кетонной и лактонной групп, соответственно. В спектре ЯМР 'Н имеются следующие сигналы (СОС1з, 8, М.Д.): 2.03 с
(ЗН, СНз), 4.59 м (2Н, С-Н, С"-Н), 6.71-7.91 м (17Н, 4-С10Н4,2СбН5, ВгОНз).
Для выяснения структурных особенностей соединений, полученных на основе
производных хромен-2-она, были найдены точные значения констант спин-спинового т 3 4
взаимодействия ¿н ц веществ (26а) и (386) равные 1.6 и 1.4 Гц. Сравнение полученных результатов сданными, найденными в литературе для подобных соединений, позволяет сделать вывод о транс-расположении протонов находящихся в экваториальных или псевдо-экваториальных положениях пиранового кольца с диэдраль-ным углом в связи Н-С'-С'-Н, близким к 90°.
2.4Реакции с производными ЗН-бензо[^хромен-2-она
2.4.1 Синтез метиловых эфиров 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-IН-бензо[f]хромен-2-карбоновойкислоты
Проведенные исследования показали, что, несмотря на стерические препятствия, создаваемые ароматическим кольцом бензо-заместителя, цинк-еноляты (1д,е) способны присоединяться к атому С метилового эфира 3-оксо-ЗЯ-бензо[1]хромен-2-карбоновой кислоты (40), давая интермедиаты (ХХШа,б), которые после гидролиза образуют конечные эфиры (41а,б).
XXIII, 41, Аг = 4-С1С(Д| (а), 4-ВгСбН4 (б)
В ИК спектрах веществ (41а,б) присутствуют характеристические полосы поглощения около 1670, 1740 и 1775 см-1, принадлежащие карбонилам кетонной, сложно-эфирной и лактонной групп, соответственно. В спектрах ЯМР Н соединений (41а) в
ССХЗЬ и (416) в ДМСО-4:СС14 присутствуют следующие характерные сигналы (8, м. д.): 3.73 и 3.85 м, 4.33 и 4.42 с, 4.37 и 4.44 д, принадлежащие протону С°-Н, протонам
С3-Н и С4-Н, соответственно. По данным ЯМР 1Н можно отметить, что полученные вещества (41а,б) образуются в виде одного диастереомера.
2.4.2 Синтез 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-2-бензоил-1,2-дигидробензо[/] хромен-3-оное
Взаимодействием цинк-енолятов (1д,е) с 2-бензоилбензо[1]хромен-3-оном (42) через стадию образования интермедиатов (ХХЩа,б) были получены 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-2-бензоил- 1,2-дигидробензо[1|хромен-3-оны (43а,б).
В ИК спектрах веществ (43а,б) присутствуют характеристические полосы поглощения около 1670,1690 и 1765,1785 см"1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонной групп. В спектрах ЯМР 'Н соединений (43а,б) присутствуют следующие характерные сигналы (5, м. д.): 3.73 и 3.70 м, 4.61 и 4.65 д, 4.70 с, принадлежащие протону протонам С'-П и С3-Н, соответственно. Спектры ЯМР !Н также пока-
зывают, что вещества (43а,б) образуются исключительно в кетонной форме. Об этом, в частности, свидетельствует синглетный сигнал протона
Квантово-химические расчеты полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении ММЭО-РМ3 показали, что взаимодействие цинк-енолятов с электро-фильными субстратами, содержащими активированную двойную связь, протекает через 8-ое хелатное переходное состояние, в котором нуклеофильный углеродный центр цинк-енолята атакует атом карбонильного кислорода алкоксикарбонильной и карбонильной групп.
2.5 Реакции с арилглиоксалями
2.5.1 Синтез иреакция 6-ароил-. -й -2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-
дионов с фенилгидразином
При исследовании взаимодействия цинк-енолятов (Уб-д,ж) с арилглиоксалями (44а-к) удалось установить, что успешное осуществление синтеза оказалось возможным при проведении процесса по стадиям. Сначала из бромопроизводных (5б-д,ж) и цинка были получены цинк-еноляты (Уб-д,ж), затем к последним добавляли арилгли-оксали (44а-к). Реакция цинк-енолятов (Уб-д,ж) с арилглиоксалями проходила, исключительно, по альдегидной группе с образованием бромцинкалкоголятов (ХХУа-н), которые в этих условиях циклизовались, приводя к целевым продуктам (45а-н). 0
А1СОСНО 44а-х
Н ? ?
Вг2п К' ХХУа-н
РЬЫН
Аг
46а-д (45-65%)
-к'огпВг
'Аг
45а-н (20-93%)
44. Аг = РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-Е1СеН, (в), 4-(Г-Ви)СбН4 (г), 4-РС6Н4 (д), 4-С1СЛ (е), 4-ВгСбН, (ж), 4-РЬС6Н4 (з), 2,4,6-Ме3ОД2 (и), 2,3,5,6-Ме4СбН (к); XXV, 45, Я1 = Я2= Я5 = Я4 = Ме, Аг = РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), 4-Е1С6Н4 (в), 4-(<-Ви)С6Н4 (г), 4-РС6Н4 (д), 4-С1С6Н4 (е), 4-ВгС6Н4 (ж), 4-РЬС6Н4 (з), 2,4.6-Ме3С6Н2 (и), 2,3,5,6-Ме4С6Н (к); Я1 = Я2 = Е1, Я' = Я4 = Ме, Аг = 4-ВгС6Н4 (л); Я1 = Я2 = Я4 = Ме, Я3= Е^ Аг = 4-ВгС6Н, (м); Я1 = 1-Рг, Я2 = Н, Я3 = Ме, Я4 = Е1, Аг = 4-ВгС6Н4 (н), 46, Аг = РЬ (а), 4-Е«;6Н1 (б), 4-РСбЕ, (в), 4-С1С6Н4(г),4-ВгС6!14(д)
Исследования взаимодействия соединений (45а,в,д-ж) с ^нуклеофильным реагентом - фенилгидразином - показали, что атака нуклеофильного реагента осуществляется по атому углерода карбонильной группы ароильного фрагмента, и в результате получаются 6-(1-арил-2-фенилгидразонометил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидро-. пиран-2,4-дионы (46а-д).
В спектрах ЯМР Н соединений (45а-н) имеются характерные сигналы протонов (8, м.д.) в области 5.07-6.19, 0.87-1.58, принадлежащие метановому протону (СНО), протонам четырех метальных групп (СМег, СМе2), соответственно. В ИК спектрах (V, см'1) веществ (45а-н, 46а-д) присутствуют полосы поглощения кетонной группы аро-ильного фрагмента, кетонной и лактонной групп гетероцикла в области 1680-1695, 1710-1725, 1745-1770, соответственно. Также в спектрах соединений (46а-д) имеется полоса при 3330-3360 см'1. В спектрах ЯМР]Н соединений (46а-д) име-
ются характерные сигналы протонов (8, м.д., CDCh) в области 7.50-9.02, 4.83-5.18, 1.13-1.45, принадлежащие протону NH-группы, метановому протону (СНО), протонам четырех метальных групп (СМег, СМе2). соответственно.
2.6Реакции с непредельными альдегидами
2.6.1 Синтез и реакция 6-(2-арилвенил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с бромом
Как показали опыты, цинк-енолят (У6) реагирует с 3-арилпропеналями (47а,б) с образованием промежуточных бромцинкалкоголятов (ХХУ1а,6), которые далее цик-лизуются с образованием соответствующих пирандионов (48а,б).
ХХУ1а,б (-ЫОгСЛ,
При бромировании пирандиона (48а) с хорошим выходом (90%) образуется 6-(1,2-дибром-2-фенилэтил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,б-тетращдропиран-2,4-дион(49).
В спектрах ЯМР 'Н соединений (48а,б) имеются характерные сигналы протонов (б, м.д., ДМСО-^^СЦ): 5.18 и 5.25 д, принадлежащие метановому протону (СНО), и сигналы в области 1.08-1.46 с, соответствующие протонам четырех метальных групп (СМе2, СМе2). В ИК спектрах (V, см-1) соединений (48а,б, 49) присутствуют полосы поглощения кетонной и лактонной групп гетероцикла в области 1710-1720,1740-1750, соответственно. В спектре ЯМР 1Н пирандиона (49) имеются следующие сигналы протонов групп [ДМС0-4: ССЦ (1:3), 8, м. д., У, Гц]: 1.30 с, 1.41 с, 1.45 с, 1.49 с (12Н, 2СМе2), 4.99 д, 5.30 с, 5.37 д, (ЗН, СНО, СНВтС6Н5, СНВгСНО, У 12) 7.27-7.50 м (5Н, СЛ).
2.6.2 Синтез 3,3,5,5-тетраалкил-6-фенилэтинил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов
Проведенными исследованиями было установлено, что взаимодействие цинк-енолятов (Уб,г,д) с фенилпропаргиловым альдегидом осуществляется по стадиям и
приводит, через интермедиа™ (XXVПa-в), к конечным 3,3,5,5-тетраалкил-6-фенилэтинил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионам(50а-в).
XXVII, 50, Я1 = Л2 = Л3 ■= Ме (а), Я1 = Я2= Ме, Я3=Е1 (б), Я1 = Я2 = Е1, Я3= Ме (в)
В ИК спектрах соединений (50а-в) см-1) присутствуют полосы поглощения ке-тонной и лактонной групп тетероцикла и валентные колебания тройной связи в области 1715-1730, 1765-1770, 2240, соответственно. В ЯМР 1Н спектрах соединений (50а-в) имеются характерные сигналы протонов (б, м.д.) в области 5.10-5.40, принадлежащие метановому протону (СНО), и 1.15-1.47, принадлежащие протонам четырех ме-тильных групп (СМег, СМез).
2.7 Реакции с гетероциклическими альдегидами
2.7.1 Синтез 6-гетарил-5,5-диалкил-З, З-диметш-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов
Установлено, что реакция цинк-енолятов (Ув,е) с 2-фуран-, 2-тиофен-, N-(3-нитрофенил)-2-пиррол-, N-(4-нитрофенил)-2-пиррол-, ^ацил-З-индол-, 2-пиридин-карбальдегидами (51а-з) протекает через интермедиаты (XXVШa-к), которые самопроизвольно циклизуются, давая целевые продукты (52 а-к).
Вйп Ы
ХХУШа-к 52а-к (51-86%)
51, Het = 2-фурил (а), 2-тиснил (б), N-(3-нитрофенил)-2-пирролил (в), N-(4-нитрофенил)-2-пирролил (г), М-ацетил-З-индолил (д), М-пропионил-З-индолил (е), К-бутирил-3-индолил (ж), 2-пиридил (з); XXVIII, 52, Я1 = Я2 = Я3 = Me, Het = 2-фурил (а), 2-тиенил (б), М-(3-нитрофенил)-2-пирролил (в), М-(4-нитрофенил)-2-пирролил (г), М-ацетил-З-индолил (д), М-пропионил-З-индолил (е), М-бутирил-З-индолил (ж); Я1 = Я2= Е^ Я,= Ме, Het = 2-тиенил (з), ^ацетил-З-индолил (и), 2-пиридил (к)
В ИК спектрах соединений (52а-к) имеются полосы в области 1710-1720 и 17501760 см"1, характерные для кетонного и лактонного карбонила пиран-2,4-дионового кольца. В спектрах Н присутствует характерный сигнал метанового протона в
области 5.30-6.06 м. д.
Глава 3. Экспериментальная часть.
В этой главе приведены методики получения всех соединений, описанных в работе.
Выводы
1. Найдено, что взаимодействие цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона, с диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты приводит к диметиловым эфирам 2-(2-алкил-1-арил-З-арил-З-оксопропил)-, 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-фенилпропил)-, 2-[(4-бромфенил)-(1-оксоицдан-2-ил)метил]малоновой кислоты. Их взаимодействие с аминами приводит к соответствующим моно и диамидам.
2. Выяснено, что атака нуклеофильных реагентов - цинк-енолятов, полученных из 1-арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона, 2-бром-6-метилтетралона, проходит, исключительно, по «мягкому» электрофильному центру - атому С алкиловых эфиров 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, и в результате реакции образуются алкиловые эфиры 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-, 4-(2-арил-2-оксо- 1-фенилэтил)-, 4-(1-оксоиндан-2-ил)-, 4-(6-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты. Их реакция с аминами и гидразинами приводит к соответствующим амидам и гидразидам.
3. Установлено, что атака нуклеофильных цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона и этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-3-оксобутановой кислоты, направлена на атом углерода С алкиловых эфиров 2-оксохроман-З-карбоновой кислоты и метиловых эфиров 6-бром-, 6,8-дибром-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты. В результате получаются алкиловые эфиры 4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-, метиловые эфиры 6-бром- и 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-, метиловый эфир 6-бром-4-(3-метил-2-оксо-3-этоксикарбонилбутил)- и алкиловые эфиры 4-{1-оксоиндан-2-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты.
4. Найдено, что взаимодействие цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2-бромалканонов, с 3-ацетил- или 3-ароил-6-бромхромен-2-онами региоспецифично приводит к 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-3-ацетил- или 3-ароил-6-бромхроман-2-онам.
5. Установлено, что цинк-еноляты, полученные из 1-арил-2-бромалканонов, способны присоединяться к атому С* метилового эфира 3-оксо-3#-бензо[Г]хромен-2-карбоновой кислоты и 2-бензоилбензо[Г]хромен-3-она с образованием метиловых эфиров 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[Г]хромен-2-карбоновой кислоты и 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-2-бензоил-1,2-дигидробензо-[{¡хроМеИ-3-онов.
6. Выявлено, что при взаимодействии цинк-енолятов, образованных из алкиловых эфиров 4-бром-3-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты, этилового эфира 4-бром-3-оксо-2,2,5-триметилгексановой кислоты и цинка, с арилглиоксалями образуются 6-ароил-3,3- 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, которые в реакции с фенилгидразином дают 6-(1-арил-2-фенилгидразонометил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы.
7. Показано, что при взаимодействии цинк-енолятов, образованных из алкиловых эфиров 4-бром-3-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты, с 3-арилпропеналями, фенилпропаргиловым альдегидом, 2-фуран-, 2-тиофен-, ^(3-нитрофенил)-2-
пиррол-, М-(4-нитрофенил)-2-пиррол-, М-ацил-З-индол-, 2-пиридинкарбальдегида-ми образуются 6-(2-арилвинил)-, б-фенилэтинил-, 6-гетарил-3,3,5,5-тетраалкил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы.
8. На основании данных квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении ММБО-РМ3 сделано предположение о том, что региоспецифичные и стереоселективные реакции цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь, протекают через 8-ое хелатное переходное состояние, в котором нуклеофильный углеродный центр цинк-енолята атакует атом карбонильного кислорода алкоксикарбонильной и карбонильной групп.
9. Синтезировано 135 ранее не описанных в литературе соединений, изучены их ИК, ЯМР 'Н, ЯМР 13С спектры. На основании совместного использования методов ССП МО ЛКАО и ЯМР спектроскопии предложены наиболее вероятные структуры конформеров и диастереомеров синтезированных целевых веществ.
Основное содержание работы отражено в следующих публикациях
1. Щепин В.В.. Корзун А.Е., Сажнева Ю.Х., Недугов А.Н. Синтез 6-ароил-3,3,5,5-татраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов реакцией Реформатского // ХГС. 2001. №3. С. 402.
2. Щепин В.В., Корзун А.Е., Недугов А.Н., Сажнева Ю.Х., Шуров С.Н. Синтез и реакция 6-ароил-3,3,5,5-тетрамс/1ИЛ-2,3.5,6-тстрагидропиран-2,4-дионов с фенилгидразином. // ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып. 2. С. 269-272.
3. Щепин В.В., Корзун А.Е.. Бронникова Н. В. Синтез и взаимодействие алкиловых эфиров 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с аминами. // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 7. С. 1040-1043.
4. Щепин В.В., Корзун А.Е., Шуров С.Н., Вахрин М И., Русских Н.Ю. Реакция цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2-бромалканонов, с метиловыми эфирами замещенной 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты. // ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 9. С. 1520-1523.
5. Щепин В.В., Корзун А.Е., Шуров С.Н., Вахрин М.И. Реакция цинк-енолятов образованных из 1-арил-2-бромалканонов, с 3-ацил-6-бромхромен-2-онами. // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 10. С. 1536-1538.
6. Щепин В В., Корзун А Е., Сажнева Ю.Х. Синтез 6-гетарил-5,5-диалкил-3,3-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2.4-дионов реакцией Реформа1Ского. // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 10. С. 1549-1551.
7. Щепин ВВ., Корзун А.Е., Сажнева Ю.Х., Недугов А.Н. Синтез 6-ароил-3,3,5.5-татраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и их фенилгидразонов // Тез. докл. Третьего Всероссийского симпозиума по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». Ярославль, 2001. С. 122.
8. Шуров С.Н., Щепин В.В., Корзун А.Е., Недугов А.Н. Фенилгидразоны 6-ароил-3,3,5,5-татраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов // Тез. докл. «Перспективы развития естесственных наук в высшей школе». Пермь, 2001. С. 43-44.
9. Щепин В.В., Корзун А.Е.. Вахрин М.И. Замещенные 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы с фенилгидразильным заместителем в положении 6-гетероцикла. // Тез. докл. «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». Пермь, 2001. С. 118.
10.Корзун А.Е., Щепин В.В., Русских Н.Ю. Реакция алкиловых эфиров замещенной 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты с цинк-енолятами, образованными из
»--321
замещенных 1-арил-2-бромбутанонов // Тез. докл. «V молодежной школы-конференции по органической химии». Екатеринбург, 2002. С. 253. П.Щепин В.В., Корзун А.Е., Сажнева Ю.Х. Новый метод синтеза 6-гетарил-5,5-диалкил-3,3-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского. // Тез. докл. «Кислород и серусодержащие гетероциклы». IBS PRESS. 2003. Т1 С. 233.
12. Щепин В.В., Корзун А.Е., Русских Н.Ю. Реакция цинк-енолятов, образованных из
1-арил-2-бромалканонов и цинка, с метиловым эфиром 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты и с 3-ацил-6-бромхромен-2-онами // Тез. докл. «Кислород и серусодержащие гетероциклы». IBS PRESS. 2003. Т 1С. 232.
13. Корзун А.Е., Щепин В.В., Порошина Н. Ю. Синтез и реакции диметиловых эфиров
2-(2-алкил-1-арил-3-арил-3-оксопропил)малоновой кислоты с аминами // Тез. докл. «VII молодежной школы-конференции по органической химии». Екатеринбург, 2004, С. 291.
14. Корзун А.Е, Щепин В.В. Синтез и реакции алкиловых эфиров 2-(2-алкил-1-арил-3-арил-3-оксопропил)малоновой кислоты, 4-(1 -алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-З-карбоновой кислоты, замещенных 4-(2-арил-2-оксо-Я-этил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты с аминами // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сборник научных трудов под ред. проф. А. П. Кривенько. Изд-во «научная книга». Саратов, 2004. С. 146-149.
15. Корзун А.Е., Щепин В.В., Бронникова Н.В. Реакция цинк-енолятов с алкиловыми эфирами 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара, 2004. С. 161.
Подписано в печать «24» декабря 2004. Формат60x84/16. Бум. офс. Тираж 100 экз Заказ № 300.
Отпечатано на ризогафе в ООО «Полиграф-комплекс», 614990, Пермь, ул. Генкеля, 4
Общая характеристика работы.
Глава 1. Реакции цинк-енолятов (металл-енолятов) и нуклеофильных реагентов с карбоиилсодержащими соединениями и с электрофилами с активированной двойной связью (обзор литературы).
Глава 2. Взаимодействие цинк-енолятов, образованных из а-бромкетонов и цинка, с соединениями, содержащими двойную связь, активированную электроноакцепторными группами, с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами.
2.1 Реакция цинк-енолятов с диметиловыми эфирами 2-арилметилен-малоновой кислоты.
2.1.1 Синтез нуклеофильных реагентов - цинк-енолятов.
2.1.2 Синтез диметиловых эфиров 2-(2-алкил-1-арил-3-арил-3-оксопропил)малоновой кислоты.
2.1.2.1 Реакция диметиловых эфиров 2-(1-арил-3-ароилбутил)малоновой кислоты с аминами.
2.1.3 Синтез диметиловых эфиров 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-фенилпропил)малоновой кислоты.
2.1.3.1 Реакция диметилового эфира 2-[1-(4-бромфенил)-3-оксо-3-п-толил-2-фенилпропил]малоновой кислоты с аминами.
2.1.4 Синтез диметилового эфира 2-[(4-бромфенил)-(1-оксоиндан-2-ил)метил]малоновой кислоты.
2.2 Реакции цинк-енолятов с алкиловыми эфирами 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-З-карбоновой кислоты.
2.2.1 Синтез алкиловых эфиров 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-З-карбоновой кислоты.
2.2.1.1 Реакция алкиловых эфиров 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-З-карбоновой кислоты с аминами.
2.2.1.2 Реакция метилового эфира 4-[1-(4-бромбензоил)пропил]-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-З-карбоновой кислоты с гидразинами.
2.2.2 Синтез алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-, 4-(1-оксоиндан-2-ил)-, 4-(6-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-5,5диметил-2-оксотетрагидрофуран-З -карбоновой кислоты.
2.2.2.1 Реакция этилового эфира 4-[2-оксо-1-фенил-2-(4-этилфенил)этил]-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с пиперидином.
2.3 Реакции цинк-енолятов с производными хромен-2-она.
2.3.1 Синтез метиловых эфиров 6-бром-, 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1 -11-этил)-2-оксохроман-3 -карбоновой кислоты.
2.3.1.1 Взаимодействие этилового эфира 4-(1-бензоилпропил)-6-бром-2-оксохроман-З-карбоновой кислоты с 2-бром-1-(4-хлорфенил)этаноном.
2.3.2 Синтез алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты и метиловых эфиров 6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1 -фенилэтил)-2-оксохроман-3 -карбоновой кислоты.
2.3.3 Синтез алкиловых эфиров 2-оксо-4-(1-оксоиндан-2-ил)хроман-3-карбоновой кислоты.
2.3.4 Синтез метилового эфира 6-бром-4-(3-метил-2-оксо-3-этоксикарбонилбутил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты.
2.3.5 Синтез 3-ацетил-6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1-11-этил)хромен-2-онов.
2.3.6 Синтез 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-3-ароил-6-бромхроман-2-онов.
2.3.7 Синтез 3-(1-ацетокси-1-фенилметилен)-6-бром-4-[2-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)этил]хроман-2-она.
2.4 Реакции с производными ЗН-бензо[^хромен-2-она.
2.4.1 Синтез метиловых эфиров 1 -(2-ароил-1 -метил-2-оксоэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[£]хромен-2-карбоновой кислоты.
2.4.2 Синтез 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-2-бензоил-1,2-дигидробензо^ хромен-3-онов.
2.5 Реакции с арилглиоксалями.
2.5.1 Синтез 6-ароил-3,3-К3Д3-5-К2-5-К1-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4дионов.
2.5.1.1 Реакция 6-ароил-3,3-Я3,^-5-^-5-^-2 Д 5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с фенилгидразином.
2.6 Реакции с непредельными альдегидами.
2.6.1 Синтез 6-(2-арилвинил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.
2.6.1.1 Реакция 6-стирил-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона с бромом.
2.6.2 Синтез 3,3,5,5-тетраалкил-6-фенилэтинил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.
2.7 Реакции с гетероциклическими альдегидами.
2.7.1 Синтез 6-гетарил-5,5-диалкил-3,3-диметил-2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-дионов.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Таблицы.
Выводы.
Актуальность работы.
Одним из важнейших способов генерирования нуклеофильных металлорганических интермедиатов карбениатного и енолятного типа, с помощью которого можно вводить в электрофильные молекулы электроноакцепторные группы, является реакция прямого взаимодействия галогенопроизводных с металлами. Основой такого подхода к синтезу функциональных веществ стала реакция Реформатского. Реактивы Реформатского - С-нуклеофилы карбениатного типа, получаемые прежде всего из а-галогенозамещенных производных кислот и цинка, позволяют синтезировать соединения с карбоксильными, сложноэфирными, амидными, нитрильными и т.д. группами. В настоящее время эта реакция является широко применяемым методом органического синтеза. С другой стороны, химия нуклеофильных интермедиатов енолятного типа, образованных из а-галогенозамещенных карбонильных соединений и цинка, исследована значительно меньше. Тем не менее, совершенно очевидно, что эта реакция в настоящее время стала важной альтернативой известному способу синтеза металл-енолятов, получаемых депротонированием карбонильных соединений под действием оснований. Цинк-еноляты - это мягкие нуклеофилы, незаменимые реагенты для проведения регио- и стереоселективных реакций. Их участие в органических синтезах позволяет не только целенаправленно «прививать» к электрофильному субстрату кетонные группы, но и формировать стереоконфигурацию целевых молекул. Особое значение имеют так же и функционализированные цинк-еноляты, содержащие в своих молекулах электроноакцепторные группы. Их взаимодействие с электрофильными соединениями является перспективным подходом к образованию гетероциклических структур за счет циклизации интермедиатов реакции. В связи с этим, развитие методов получения цинкорганических нуклеофилов енолятной природы, а также разработка способов функционализации и гетероциклизации электрофильных субстратов с участием этих реагентов является актуальной и перспективной задачей органического синтеза. Цель работы.
1. Изучение реакций цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь - диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты, алкиловыми эфирами 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, с производными хромен-2-она и ЗН-бензо[£]хромен-2-она.
2. Исследование реакций функционализированных цинк-енолятов с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами. Научная новизна.
Впервые проведено изучение реакций цинк-енолятов, полученных из 1-арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2броминданона, 2-бром-6-метилтетралона, этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-3-оксобутановой кислоты, алкиловых эфиров 4-бром-З-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты, 4-бром-3-оксо-2,2,5-триметилгек-сановой кислоты и цинка, с широким рядом электрофильных субстратов таких, как диметиловые эфиры 2-арилметиленмалоновой кислоты, алкиловые эфиры 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, производные хромен-2-она и 3 Н-бензо [Т]хромен-2-она, арилглиоксали, 3-арилпропенали, фенилпропаргиловый альдегид и гетероциклические альдегиды.
Впервые разработаны региоспецифичные и стереоселективные способы получения амидов 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2-11-пропил)малоновой кислоты, амидов и гидразидов 4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и 6-( 1 -арил-2-фенилгидра-зонометил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.
Впервые с использованием методов ССП МО ЛКАО и ЯМР спектроскопии предложен механизм реакций цинк-енолятов с электрофильными субстратами, содержащими активированную двойную связь, изучена геометрия 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2^-пропил)малоновой кислоты, алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-фенилэтил)-5,5-диметил-2-^ оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 4-(2-арил
2-оксо-1 -R-этил)-, 6-бром- и 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1 -R-3tm)-2-оксохро-ман-3 -карбоновой кислоты, 4-( 1 -алкил-2-арил-2-оксоэтил)-3 -ароил-6-бромхроман-2-онов. Практическая ценность.
Разработаны новые удобные методы синтеза не описанных ранее диметиловых эфиров 2-( 1 -арил-3 -арил-3-оксо-2^-пропил)малоновой кислоты, моно и диамидов 2-(1-арил-3-арил-3-оксо-2^-пропил)малоновой Л кислоты, алкиловых эфиров 4-(2-арил-2-оксо-1-R-этил)-, 4-(1-оксоиндан-2-ил)-, 4-(6-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, амидов и гидразидов 4-(2-арил-2-оксо-1-К-этил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 6-бром- и 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1-R-этил)-, 4-( 1 -бензоилпропил)-6-бром-3-(4-хлорбензоил)-, 4-(2-арил-2-оксо-1 -фенилэтил)-, 6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1 -фенилэтил)-, -4-( 1 -оксоиндан-2-ил)-, 6-бром-4-(3 -метил-2-оксо-З -этоксикарбонилбутил)-2-оксохроман-3 -карбоновой кислоты, 3-ароил и 3-ацетил-6-бром-4-(2-арил-2-оксо-1-R-этил)хроман-2-онов, 3-( 1 -ацетокси-1 -фенилметилен)-6-бром-4- [2-оксо-1 -фенил-2-(4-хлорфенил)этил]хроман-2-она, метиловых эфиров 1-(2-ароил-1-метил-2-оксоэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[!]хромен-2-карбоновой кислоты, 1 -(2-ароил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-бензоил-1,2-дигидробензо[^ хромен-3-онов, 6-apoM-3,3-R3,R3-5-R2-5-R1-, 6-(1-арил-2-фенил-гидразонометил)-3,3,5,5-тетраметил-, 3,3,5,5-тетраалкил-6-фенилэтинил-, 6-(2-арилвинил)-3,3,5,5-тетраметил-, 6-( 1,2-дибром-2-фенилэтил)-3,3,5,5-^ тетраметил- и 6-гетарил-5,5-диалкил-3,3-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран
2,4-дионов.
Выводы
1. Найдено, что взаимодействие цинк-енолятов, образованных из 1 -арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона, с диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты приводит к диметиловым эфирам 2-(2-алкил-1 -арил-3-арил-3-оксопропил)-, 2-(1-арил-З-арил-З-оксо-2-фенилпропил)-, 2-[(4-бромфенил)-(1-оксоиндан-2-ил)метил]малоновой кислоты. Их взаимодействие с аминами приводит к соответствующим моно и диамидам.
2. Выяснено, что атака нуклеофильных реагентов - цинк-енолятов, полученных из 1-арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона, 2-бром-6-метилтетралона, проходит, исключительно, по «мягкому» электрофильному центру - атому С4 алкиловых эфиров 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, и в результате реакции образуются алкиловые эфиры 4-(1-алкил-2-арил-2-оксоэтил)-, 4-(2-арил-2-оксо-1 -фенилэтил)-, 4-(1-оксоиндан-2-ил)-, 4-(6-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты. Их реакция с аминами и гидразинами приводит к соответствующим амидам и гидразидам.
3. Установлено, что атака нуклеофильных цинк-енолятов, образованных из 1 -арил-2-бромалканонов, 1-арил-2-бром-2-фенилэтанонов, 2-броминданона и этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-3-оксобутановой кислоты, направлена на атом углерода С4 алкиловых эфиров 2-оксохро-ман-3-карбоновой кислоты и метиловых эфиров 6-бром-, 6,8-дибром-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты. В результате получаются алкиловые эфиры 4-(2-арил-2-оксо-1 -R-этил)-, метиловые эфиры 6-бром- и 6,8-дибром-4-(2-арил-2-оксо-1 -R-этил)-, метиловый эфир 6-бром-4-(3 -метил-2-оксо-З-этоксикарбонилбутил)- и алкиловые эфиры 4-( 1 -оксоиндан-2-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты.
4. Найдено, что взаимодействие цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2-бромалканонов, с 3-ацетил- или 3-ароил-6-бромхромен-2-онами региоспецифично приводит к 4-( 1 -алкил-2-арил-2-оксоэтил)-3 -ацетил-или 3-ароил-6-бромхроман-2-онам.
5. Установлено, что цинк-еноляты, полученные из 1-арил-2-бромалканонов, способны присоединяться к атому С4 метилового эфира 3-оксо-ЗЯ-бензо[^хромен-2-карбоновой кислоты и 2-бензоилбензо [1]хромен-3 -она с образованием метиловых эфиров 1-(2-ароил-1 -метил-2-оксоэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[£]хромен-2-карбоновой кислоты и 1 -(2-ароил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-бензоил-1,2-дигидробензо- [^хромен-3 -онов.
6. Выявлено, что при взаимодействии цинк-енолятов, образованных из алкиловых эфиров 4-бром-3-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты, этилового эфира 4-бром-3-оксо-2,2,5-триметилгексановой кислоты и цинка, с арилглиоксалями образуются 6-ароил-З, 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, которые в реакции с фенилгидразином дают 6-(1-арил-2-фенилгидразонометил)-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы.
7. Показано, что при взаимодействии цинк-енолятов, образованных из алкиловых эфиров 4-бром-3-оксо-2,2,4,4-тетраалкилбутановой кислоты, с 3-арилпропеналями, фенилпропаргиловым альдегидом, 2-фуран-, 2-тиофен-, М-(3-нитрофенил)-2-пиррол-, Ы-(4-нитрофенил)-2-пиррол-, Ы-ацил-3-индол-, 2-пиридинкарбальдегида-ми образуются 6-(2-арилвинил)-, 6-фенилэтинил-, 6-гетарил-3,3,5,5-тетраалкил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы.
8. На основании данных квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении ММЭО-РМЗ сделано предположение о том, что региоспецифичные и стереоселективные реакции цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь, протекают через 8-ое хелатное переходное состояние, в котором атом цинка цинк-енолята координирован с атом карбонильного кислорода алкоксикарбонильной и карбонильной групп.
9. Синтезировано 135 ранее не описанных в литературе соединений,
1 1 ^ изучены их ИК, ЯМР Н, ЯМР С спектры. На основании совместного использования методов ССП МО ЛКАО и ЯМР спектроскопии предложены наиболее вероятные структуры конформеров и диастереомеров синтезированных целевых веществ.
1. Вульфсон Н.С., Виноград JI.X. Реакция Реформатского. М.: Химия. 1967. с. 554.Ш
2. Шевердина Н.И., Кочешков К.А. Методы элементоорганической химии. Цинк, кадмий. М.: Наука. 1964. с. 235.
3. Gaudemar М. La reaction de Reformatsky au cours des trente dernieres annes // Organometall. Chem. Rev. 1972. A8. P. 183-233.
4. Furstner A. Recent Advancement in the Reformatsky Reaction // Synthesis. 1989. N 8. P. 571-590.
5. Ocampo R., Dolbier W. R. Jr. The Reformatsky reaction in organic synthesis. Ф Recent advances // Tetrahedron. 2004. N 60. P. 9325-9374.
6. Шрайнер P. В кн.: Органические реакции // М.: ИЛ. 1948. Сб. 1. С. 9-52.
7. Orsini F., Plizzoni F., Ricca G. C-mettaleted Reformatsky intermediates structure and reactivity // Tetrahedron. 1984. Vol. 40. N 14. P. 2781-2787.
8. Orsini F., Plizzoni F., Ricca G. / Reformatsky intermediate. A C-mettaleted species // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. N 38. P. 3945-3948.
9. Poller R. C., Silver D. Organozinc and other organometallic compounds derived from N, N-diethylbromoacetamide // J. Organometall. Chem. 1978. Vol. 157. P. 247-253.
10. Burton D. J., Easdon J. C. The a,J3-Difluoro Reformatsky Reagent:
11. Pregeneration & Structural Determination // J. Fluor. Chem. 1988. Vol. 38. N l.P. 125-129.
12. Gaudemar-Bardone F., Gaudemar M. Sur la reaction de Reformatsky entre les alcoylidenes malonates d'ethyle et les polyhalogene-acetates d'ethyle // C. r. Acal. Sci. 1972. C. 272. N. 10. P. 991-992.
13. Zimmerman H. E,, Traxler M. D. The stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky reaction // JACS. 1957. Vol. 79. N 8. P. 1920-1923.• 13. Vaughan W. R., Bernstein S. C., Lorber M. E. The Reformatsky reaction. I.
14. Zinc and ethyl a-bromoisobutyrate // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. N 6. P. 1790-1793.
15. Vaughan W. R., Knoess P. H. The Reformatsky reaction. П. The nature of the reagent // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. N 7. P. 2394-2396.
16. Dekker J., Boersma J., Van der Kerk G. J. M. The Structure Of The Reformatsky Reagent // J. Chem. Soc. Chem. Corn. 1983. N 10. P. 553-555.
17. Dewar M. J. S., Merz К. M. S. The Reformatsky Reaction // J. Amer. Chem. Soc. 1987. Vol. 109. N 21.,P. 6553-6554.
18. House H.O., Auerbach R.A., Gall M., Peet N.P. The chemistry of carbanions. XXII. C-vs. o-Acylation of metal enolates // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N3. P. 514-522.
19. Покофьев A.K. Внутримолекулярная координация в органических производных непереходных элементов // Усп. химии. 1976. Т. 45. Вып. 6. С. 1028-1076.
20. Fellman P., Dubois J.E. Metal enolates: carbon-13 magnetic resonance spectra // Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. N 3. P. 247-250.
21. Meyer R., Corrichon L., Maroni P. Structure O- or C-metalle des derives de la dimethyl-2,2-pentanone-3 // J. Organomet. Chem. 1977. Vol. 129. N 1. P. 7-10.
22. Jackman L.M., Lange B.C. Structure and reactivity of alkali metall enolates // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. N 21. P 2737-2769.
23. Реутов O.A., Курц A.JI. Успехи химии амбидентных енолят- и фенолятионов // Усп. Химии. 1977. Т. 46. Вып. 11. С. 1964-1994.
24. Петров A.A., Есиков С.М., Ершов Б.А. Стереохимия и ионное состояние щелочных производных 1,3-дикарбонильных соединений в растворах // Вопросы физической органической химии. Л.: Изд-во Ленингр. Ун-та. 1980. С. 72-90.
25. Hansen М.М., Bartlett P.A., Heathcook C.H. Preparation and Reactions of an Alkylzinc Enolate // Organometallic. 1987. Vol. 6. N 10. P. 2069-2074.
26. Dekker J., Schouten A., Budzelaar P.H.M., Boersma J., Gerrit J.M. van der Kerk, Spek A.L., Duisenberg A.J.M. Zinc enolates: C- or O-metallation // J. Organomet. Chem. 1987. Vol. 320. P. 1-12.
27. Абашеев Г.Г. Автореф. дисс. канд. хим. наук. Пермь. 1974. с. 17
28. Harada Т., Mukaijuma Т. A new method for region- and stereoselective synthesis of aldols from a-bromoketone and carbonyl compounds by using
29. Ш metallic tin // Chem. Lett. 1982. N 14. P. 467-470.
30. Fukuzawa Shin-ichi, Tsuruta Т., Fujinami Т., Sakai S. Reaction of a-halogenoketones with carbonyl compounds promoted by Cel3, CeCl3-NaI, or CeCl3-SnCl2 // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1987. Pt. 1. N 7. P. 1473-1477.
31. Spencer T.A., Britton R.W., Watt D.S. Chemistry of enolates from zinc reduction of a-bromoketones. A new method of substitution a to carbonyl groups // J. Amer. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 22. P. 5727-5729.
32. Ф 30. Mousseron M., Mousseron-Canet M., Neyrolles J. La reaction de
33. Reformatsky sur la pulegone // C. r. Acad. Sci. 1960. Vol. 251. N 22. P. 2447-2453.
34. Colonge, J., Grenet J. La p-cetolisation indirecte a 1 'aide des derives magnesiens des a-bromocetones // Bull. Soc. Chim. France. 1954, N 10. 1304-1309.
35. Wessjohann L.A., Wild H. The chromium Reformatsky reaction: Access to adjacent quarternary centers // Synthesis. 1997. P. 512-514.
36. Buse C.T., Heathcock C.H. Acyclyc stereoselection. 3. Synthesis of threo-3-hydroxy-2-methylcarboxylic acids // Tetrahedron Lett. 1978. Vol. 19. P.• 1685-1690.
37. Mainz J., Arrieta A., Lopez X., Ugalde J.M., Cossio F.P., Lecea B. Transition structures for the Reformatsky reaction. A theoretical (MNDO-PM3) study. // Tetrahedron Lett. 1993. N 34. P. 6111-6114.
38. Wessjohann L.A., Wild H. Excellent aldehyde and ketone selectivity in chromium(II)-mediated Reformatsky reactions. // Synlett. 1997. Vol. 6. P. 731-733.0 36. Gabriel T, Wessjohann L.A. The chromium-reformatsky reaction:
39. Asymmetric synthesis of the aldol fragment of the cytotoxic epothilons from3.(2-bromoacyl)-2-oxazolidinones. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 1363-1366.
40. Gabriel T, Wessjohann L.A. The chromium-reformatsky reaction: antingselective Evans-type aldol reactions with excellent inverse induction at ambient temperature. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 4387-4388.
41. Wessjohann L.A., Gabriel T. Chromium(II)-mediated Reformatsky reactions of carboxylic esters with aldehydes. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. P. 37723774.
42. Furstner A. Carbon-carbon bond formations involving organochromium(III) reagents. // Chem. Rev. 1999. N 99. P. 991-1045. (b) Wessjohann L.A.,
43. Scheid G. Recent advances in chromium(II)- and chromium(III)-mediatedorganic synthesis. // Synthesis. 1999. Vol. 1. P. 1-36.
44. Hirashita T., Kinoshita K., Yamamura. H., Kawai M., Araki S. A facile preparation of indium enolates and their Reformatsky- and Darzens-type reactions. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. Vol. 1. P 825-828.
45. Orsini F., Leccioli C. Cobalt(0)-mediated addition of alpha-haloesters and alpha-haloketones to (R)-2,3-0-cyclohexylideneglyceraldehyde. // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. Vol. 8. P. 4011-4019.
46. Rong-hui L., Yongping Y., Yongmin Z. Carbon-carbon double bond formation between a-haloketones and aldehydes mediated by SnCl2/Na2S03:synthesis of (E)-a,p-unsaturated ketones. Synth. Commun. 1993. Vol. 23. P.271.276.
47. Shibata I., Suwa T., Sakakibara H., Baba A. Highly diastereoselective Reformatsky-type reaction promoted by tin iodide ate complex. // Org. Lett. 2002. Vol. 4. P. 301-303.
48. Pillai M. R., Prasad C.R., Kapil R.S., Anand Nitya. Agents acting on the central nevrous system. Part XXVII. Synthesis of 2-methyl-2-(l-piperidil)-3p phenylpropanol and some related compounds. // Indian J. Chem. 1977. B15.1. N3.P. 260-263.
49. Newman M. S., Flanagan H. R. Some factors influencing the 1,4-addition of Grignard reagents to arylidenemalonic etsters. // J.Organ.Chem. 1958. Vol. 23. N6. P. 796-797.
50. Богатский A.B., Фурман Д.Б., Колодницкая JI.H. Алкоксисоединения. XVI. Синтез и омыление дифенилметил-а-метоксиэтилмалонового эфира. // ЖОрХ. 1966. Вып. 2. № 1. С. 59-62.
51. Newman М. S., Blum J. The synthesis and ionization constants of the six hydroxybenzoc.phenantrenes. // J.Amer.Chem.Soc. 1964. Vol 86. N 3. P. 503-507.
52. Zuccarello W. A. Blank В., Frishmuth G. J., Cohen S. R., Scaricaciottoli D., Owings F. F. Synthesis and adrenocortical-inhibiting activity of substituted 2,2-diphenylamines. // J. Med. Chem. 1969. Vol. 12. N 1. P. 9-15.
53. Fahmy A.F., Mohamed M.M., Arify A.A., El Kady M.Y., El Hashash M.A., Base-catalyzed michael addition of active methylene compounds on aiylidene malonates and aiylidene barbituric acids. // Rev. roum. chim. 1980. Vol. 25. N1. P. 125-133.
54. Al-Hajjar Farouk H., Al-Farkn Yusuf A., Al-Shamal Fatima. Synthesis and spectroscopic studies of the malonohydrazide derivatives. // S. Chem. and Eng. Data. 1980. Vol 25. N 1. P. 85-88.
55. Rehberg R., Krohnke F. Michael-Additionen von 1,3-Diketonen an ot,ß -ungesättigte Ketone. // Liebings Ann. Chem. 1968. N 717. P. 91-95.
56. Sammour A., Selim M.I.B., Hataba A.M. Some reactions with 6-acetilcyclohexenones preparated by Michael reaction of chalcones with acetylacetone. // Egypt. J. Chem. 1972. Vol 15. N 6. P. 531-548.
57. Garcia-Raso A., Garcia-Raso S., Campaner В., Mestres R., Sinisterra J.V. An improved procedure for the Michael reaction of chalcones. // Synthesis. 1982. N12. P. 1037-1041.
58. Davey W., Tivey D.J. Chalcones and related compounds. Part VI. Addition of cyano-acetic esters to chalcones. // J. Chem. Soc. 1958. N 7. P. 2606-2609.
59. Meyer H., Bossert F., Vater W., Stoepel K. 2-Amino-l,4-dihydropyridine derivatives. // Пат.США 3857849; РЖХим, 230176П (1975).
60. Muxfeldt H., Grethe G., Uhlig K., Zeugner H. Darstellung und Eigenschaften von Dihydroresorcin-carbonsaureestern. // Chem. Ber. 1963. Vol. 96. N 11. P. 2943-2949.
61. Краузе A.A., Лиепиньш Э.Э., Калме 3.A., Пелгер Ю.Э., Дубур Г.Я. Синтез и структура замещенных 3,4-дигидропиридин-2-онов. // ХГС. 1984. № 11. С. 1504-1508.
62. Johnson R.N., Riggs N.V. Synthesis and characterization of the twelve isomeric gem-dimethylphenylvalerolactones and some related compounds. // Austral. J. Chem. 1971. Vol. 24. N 8. P. 1643-1658.
63. Swoboda G., Eitel A., Swoboda J., Wessely F. Zur Kennits cyclischer Acylale. 9.Mitt. Die Einwirkung von Diazomethan auf Isopropylidenbenzylidenmalonat. // Monatsh.Chem. 1964. Bd. 95. N 4-5. S. 1355-1375.
64. Hamelin J., Garrie R. Addition du diazomethane sur quelques a-cyanocinnamates du ethyle. // C.r. Acad. sei. 1965. Vol. 261. N 5. P. 13321334.
65. Friendrich В., Richard S. G. Beitrag zur Umsetzung von Malonester mit Nitroolefmen. // Chem. Ber. 1955. Bd. 88. N 1. S. 74-77.
66. Friendrich В., Abdelfattah M., Richard S. G. Zur Kenntnis der Nef-Reaction. IV. a-Nitrostilben und Acetessig ester. // Liebings Ann. Chem. 1962. N 655. S. 102-109.
67. Carrie R. Sur l'hydrolyse du ß-phenyleli eyanopropionate d'ethyle. // C.r. Acad. sei. 1956. Vol. 243. N 17. P. 1213-1215.
68. Foucand A., Duclos M. Sur Г ionization d'une serie de pyrrolidiones-2,5 substituees. // C.r. Acad. sci. 1963. Vol. 256. N 19. P. 4033-4035.
69. Pelter A., Rab J.M. Novel uncatalysed Michael reaction of lithium trialkylalkynylborates with alkylidenemalonates and alkylideneacetoacetates. // Tetrathedron Lett. 1981. Vol. 22. N 8. P. 797-800.
70. Pelter A., Hughes L., Rao J. Madhusudhana. The chemistry of organoborates. Part8. Unique Michael reaction of lithium trialkylalkynylborates. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1982. Part 1. N 3. P. 719-722.
71. Graff Y. Reactions d'a,p-butenolides avec des organometalliques. // C.r. Acad. Sci. 1976. Vol. 283. N 8. P. 351-354.
72. Fabrycy A., Kozlowsky K. Barwne sole dwuhydrofuryliowe. II. Hemicyjaniny szeregy 5,5-dwumetylo-4-fenylo-2-styrylodwuhydrofury-liowego. // Roczn. chem. 1967. Vol. 41. N 2. P. 251-260.
73. Kristensen J., Thomsen I., Lawesson S. O. Preparation and some reactions of a,P~unsaturated lactones. Syntesis of cyclopropanes related to chrysanthemic acid. // Bull. Soc. chim. belg. 1978. Vol. 87. N 9. P. 721-732.
74. Найденов Ю.В., Бадовская Л.А., Дедова M.A. Способ получения 3-(этоксикарбонил)метил.бутанолида. А. с. 1077890; РЖХим, 18Н167П (1984).
75. Pelletier S.W., Djarmati Z., Lajsic S.D., Micovic I.V., Yang D.T.C. A general method for alkylating 2(5H)-furanones; reduction of products to 3, 2,3-, and 3,4-substituted furans // Tetrahedron. 1975. Vol 31. N 15. P. 16591665.
76. McMorris Т. C., Seshadri R., Arunachalam T. Syntesys of antheridiol and some observations on the Chemistry of butenolides // J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. N 5. P. 669-676.
77. Herrmann J.L., Richman J.E., Schlessinger R.H. The conjugate addition of a carbonyl anion equivalent to electron deficient olefins. A novel and efficientsynthesis of 1,4-dicarbony1 systems I I Tetrahedron Lett. 1973. N 35. P. 32713274.
78. Иванский В.И. Химия Гетероциклических соединений. // М.: Высшая школа. 1978. с. 302.
79. Общая органическая химия (том 9). Под ред. Н.К. Кочеткова // М.: ф Химия. 1985.
80. Гетероциклические соединения. Том II. Под ред. Р. Эльдерфильда // Издательство иностранной литературы, М. 1954.
81. Chiodoni U. Reazioni tra idrato di idrazina e 3-carbetossicumarine // Chimica industria. 1963. Vol. 45. N 8. P. 968-970.
82. Smissman E.E., Gabbard R.B. Analogs of tetracycline. I. Preparation of l-(-2-hydroxyphenyl)-3-(2-ketocyclohexyl)propane-l,3-dione and l-(2-hydroxyphenyl)-3-(2-ketocyclohexyl)-3-keto-l-propene // J. Amer. Soc. 1957. Vol. 79. N 12. P. 3203-3205.
83. Ciampa G., Grieco C., Silipo C. Sulla preparazione e caratterizzazione dell ♦ 'acido poli(metilen-2-ossicinnamico) // Ann. Chimica. 1968. Vol. 58. P.1422-1430.
84. Koelsch C.F., Embree H.D. Condensation of 3-acetylcoumarin with acetone and amines // J. Organ. Chem. 1958. Vol. 23. N 11. P. 1606-1608.
85. Baker W., Floid A.J., McOmie J.F.W., Pope G., Weaving A.S., Wiid J.H. Condensation products of phenols and ketones. Part X. The structure of dianin's compound, a unique inclusion forming substance // J. Chem. Soc.1956. N7. P. 2010-2012.
86. Иоффе C.T., Несмеянов A.H., Методы элементоорганической химии // М: Изд. АН СССР. 1963. с. 219.
87. Holmberg G.A., Johansson J.E. The action of o-methoxyphenylmagnesium iodide on 3-carbethoxycoumarin // Acta Acad, aboen. 1970. В 30. N 13. 8 pp., ill.
88. Patra A., Misra S. K. Synthesis of 4-alkylcoumarins. Indian J.Chem. 1988. Vol 27. P. 272-273.
89. Gustafsson B. Case of radical formation in the reactions between ethyl 3-coumarincarboxylate and Grignard reagents // Fim. Chem. Lett. 1975. Vol 2. P. 49-50.
90. Gustafsson В., Ostman K. The reaction of 2-methylphenylmagnesium bromide with ethyl 3-coumarincarboxylate. Addition of three reagent molecules followed by a ring opening // Acta Chem Scand. 1977. B31. N 5. P. 425-426.
91. Ivanov K., Bozhilova A. Conversion of the esters of 2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxylic acids into esters of 2-oxo-4-chromanacetic acid a• new rearrahgement // Bulg. Chem. Ber. 1978. Vol. 111. N 12. P. 3755-3763.
92. Ivanov I., Raev L. Addition of some enamino esters to 3-substituted у coumarins // Bulg. Synth. Commun. 1986. Vol. 16. N 13. P. 1679-1691.
93. Алиев А.Э., Синицына A.A. Модифицированные уравнения Карплуса и их стереохимические приложения // Изв. РАН. Сер. хим. 1992. № 7. С. 1483-1506.
94. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976, с. 297
95. Stewart JJ.P. МОРАС; Version 7.0, Frank J. Seiler Research Laboratory US Air Force Academy QOOMP. 175.
96. Кост A. H. Общий практикум по органической химии // М.: Изд. «Мир» 1965. С. 445-446.
97. Jaime С., Ortuco R.M., Font J. Di- and Trisubstituted y-Lactones. Conformational Study by Molecular Mechanics Calculations and Coupling Constant Analisis // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. N 21. P. 3946-3951.
98. Bojilova A. Interaction of trichloroacetic acid with some 3-substituted 2H-1-benzopyran-2-ones // Synth. Commun. 1990. Vol 13. N 20. P. 1967-1976.
99. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 04-0396036, 04-03-975-05-рофи)
