Синтез и свойства арилгетероалифатических диаминоспиртов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005019178

МОХАММЕД АБДУЛ - ХАКИМ АБДУЛЛАХ АХМЕД

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АРИЛГЕТЕРОАЛИФАТИЧЕСКИХ ДИАМИНОСПИРТОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

3 МАЯ 2072

Москва 2012 г.

005019178

Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н. Назарова Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Борисова Елена Яковлевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор кафедры биотехнологии и бионанотехнологии

МИТХТ им. М.В.Ломоносова Ходонов Андрей Александрович

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Института химической

физики им Н.Н.Семенова РАН Зайченко Наталья Леонидовна

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 21 мая 2012 г. В 15 час. на заседании Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им.М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86..

Автореферат разослан 20 апреля 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук, П /])

старший научный сотрудник // А.И. Лютик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Аминоспирты и их М,0-ацилированные производные

редставляют значительный практический интерес. Среди алкалоидов-ейромедиаторов много аминоспиртов и аминоэфиров. Фрагменты аминоспиртов аминоэфиров входят в состав молекул липидов. Синтетические лекарственные редства (амизил, гидроксизин, циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин, эталол и др.) относятся к классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое ействие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной незапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов, азвитие в последние годы хирургических методов и применение ефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому >армакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и рофилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску ерспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, рименяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-режнему актуален.

Основные, проведенные до сих пор исследования относятся к аминоспиртам, фирам и амидам аминокислот алифатического ряда. Достаточно мало зученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и аминоамиды рилгетероалифатического ряда. Развитие химии этих соединений и сследование их биологического действия сдерживалось отсутствием репаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработать доступные репаративные методы синтеза диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда их ацилированных производных и выявить взаимосвязь между структурой и иологической активностью этих соединений с цепью получения новых екарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры рганической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы Фундаментальные основы биомедицинских и фармтехнологий, препаратов екарственного назначения» и межинститутской учебно-научно-исследовательской

V

X

лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материал«, для техники и медицины». (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04. 00.) Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методо синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действи новых 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и и ацилированных производных.

Научная новизна. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестны диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их |\|,0-ацилированны производных путем раскрытия эпоксицикпа окиси стирол; диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридам ароматических кислот.

Показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окис стирола первичными и вторичными диаминами определяется природо! растворителя. Реакция протекает по смешанному типу, и растворител

заметно влияет на оба параллельных процесса.

Осуществлен синтез новых диаминоспиртов арилгетероалифатическоп ряда с различными заместителями в диаминной части молекулы.

Отработаны условия ацилирования 2-[Ы-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)' амино-1 -фенилэтанолов и 2-[М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтаноло хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от услови реакции (температурный режим, , соотношение и порядок добавления реагентоЕ полярность среды, время проведения реакции) возможно получение аминоамидо и аминоэфиров.

Систематически изучены региохимические особенности проведенны реакций и строение синтезированных соединений.

Исследована виртуальная биологическая активность новых аминоспиртов I их М.О-ацилированных производных, выявлена их способность влиять н сердечно-сосудистую систему.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтез; ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их Ы,С ацилированных производных.

Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся сходными соединениями для синтеза труднодоступных аминоамидов, миноэфиров арилгетероалифатического ряда.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды и аминоэфиры рилгетероалифатического ряда.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими ыходами разнообразные вицинапьные диаминоспирты, которые могут быть спользованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении екарственных средств.

Среди новых синтезированных аминоамидов и аминоэфиров обнаружены ещества с высокой биологической активностью. Защищаемые положения:

1. Способ синтеза 2-[Ы-алкил-Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[Ы-(2-диалкиламино-этил)]амино-1-фенилэтанолов, реакцией регио-направленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.

2. Метод ацилирования 2-[Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этанолов и 2-[Ы-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов хлорангидри-дами ароматических кислот с получением М-(2-диалкиламиноэтил)-1Ч-(2-гидрокси-2-фенил)этиламидов и 2-[Ы-алкил-Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этилацилатов.

3. Новые аминоспирты, аминоэфиры и N-замещенные аминоамиды арилгетероалифатического ряда.

4. Биологическая активность полученных арилгетероалифтических аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертационной работы доложены

а: Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию

о дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Москва, 25-30 октября 2009 г), Всероссийской молодежной конференции-школы

4деи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии

XI века". (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 г), XIII Международной научно-

ехнической конференции "Наукоемкие химические технологии"(Суздаль, 29 июня-

2 июля 2010 г), Международном симпозиуме Advanced Science in Organic

5

Chemistry (Мисхор, Украина 22 апреля, 2010 г), Международном молодежно, форуме «Ломоносов - 2011 ».(Москва, Россия, 11-15 апреля, 2011 г) Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успех1 синтеза и комплексообразования» (Москва, Россия, 18-22 апреля 2011 г).

Личный вклад автора. Личный вклад автора является определяющим i заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: 0" экспериментальных исследований по синтезу и идентификации новых соединение до обсуждения и формулировки результатов в научных публикациях и докладах.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в издания: рекомендованных ВАК РФ, 6 тезисов международных и всероссийски: конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена н; iff страницах машинописного текста, содержит 1С рисунков, /¿? таблиц,

$ схем и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего Ш ссылок.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований п< синтезу высокоэффективных биологически активных аминоспиртов, аминоамидо! и аминоэфиров гетероалифатического ряда. Известно, что аналогичные веществ, имеют разнообразное биологическое действие. При этом наибольшую активност! проявляют соединения, структура которых соответствует строению активноп центра рецептора.

Ранее было показано, что антиаритмическое действие такого тип; соединений зависит от характера функциональных групп, спейсера, и: соединяющего, и заместителей в основной цепи. Было интересно ввести i алифатическую цепь гетероатом и гидрофобный фенильный заместитель, 4ti может способствовать лучшему связыванию с гидрофобными и полярным! областями рецептора и влиять на биологическое действие соединений.

Известно, что для получения аминоспиртов различной структуры существует

^сколько методов синтеза. Во-первых, реакции с изменением углеродного келета: присоединение нуклеофильных реагентов к иминам, аминоальдегидам, идроксиальдегидам. Главным недостатком этих методов является неустойчивость сходных соединений; реакции протекают в основном в присутствии гетерогенных атализаторов. Во-вторых, реакции без изменения углеродного скелета: уклеофильное раскрытие эпоксидов, гидрирование аминокарбонильных оединений. Нетрудно заметить, что из выше перечисленных методов наиболее ,оступными и применимыми в лабораторной практике и промышленном роизводстве являются последние.

2-[Ы-алкил-Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолы и 2-[N-(2-,иалкил-аминоэтил)]амино-1-фенилэтанолы, представляют самостоятельный нтерес в качестве биологически активных веществ. С другой стороны они вляются очень удобными промежуточными продуктами для синтеза соединений, одержащих сложноэфирную или амидную группы. В данной работе был азработан способ получения диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда, одержащих вторичную и третичную диаминогруппы.

Используя ретросинтетический план, можно предложить доступный метод олучения аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров арилгетероалифатичес-ого ряда (схема 1).

Согласно представленному нами ниже ретросинтетическому плану целевыми оединениями работы являются аминоспирты арилгетероалифатического ряда со торичной и третичной диаминогруппой (I). Для получения таких арилгетероали-эатических аминоспиртов нами предложено раскрытие окиси стирола N.N-диал-иламиноэтиламинами и М-алкил-М',М'-диалкилэтилендиаминами.

При этом, в целевых диаминоспиртах (I) изменяется сразу несколько араметров, таких как введение объемного гидрофобного фенильного аместителя и гетероатома в углеродную цепь.

Полученные описанным выше способом 2-[Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-зенилэтанолы при N-ацилировании превращаются в амиды карбоновых кислот I), а 2-[М-алкил-Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолы при О-цилировании - в сложные аминоэфиры (III).

Схема 1. Ретросинтетический план

Я1- Н, С2Н5, СН2РЬ

^РЬ, РИОСН2, 2,4-С12С6Н3ОСН2

N1**= NEt2, ЫМвз, N0^10, КСдНцО, N0^8

1. Синтез арилгетероалифатических диаминоспиртов

Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану было необходим! разработать общие методы, которые позволят вводить фенильный заместитель I гетероатом в углеродную цепь аминоспирта. С целью получения указанны: соединений следовало систематически изучить реакцию раскрытия эпоксицикл; окиси стирола. В качестве нуклеофильных реагентов мы использовали первичны! и вторичные этилендиамины.

1.1. Синтез 2-[М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

Для получения 2-[Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов, вляющихся стартовыми для синтеза арилгетероалифатических аминоамидов, в ачестве исходных соединений мы использовали первичные диамины (2-3) и окись тирола (схема 2).

Реакция окиси стирола с Ы,Ы-диалкилэтилендиаминами

Схема 2.

Общеизвестным является тот факт, что раскрытие оксиранового цикла окиси тирола под действием аминов осуществляется преимущественно по правилу расуского по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным томом с образованием смеси первичного и вторичного аминоспиртов. Нами была зучена реакция регионаправленного раскрытия окиси стирола диаминами. В ачестве модельного соединения был выбран 2-[Ы-(2-дизтиламиноэтил)]амино-1->енилэтанол (4).

Исследовано влияние температурного режима, времени проведения еакции, соотношения реагентов и природы растворителя.

Показано, что при использовании полуторакратного избытка диамина по тношению к окиси стирола полностью исключается возможность протекания еакции раскрытия эпоксида полученным аминоспиртом.

Установлено, что полярность реакционной среды сильно влияет не только ь выход основного продукта реакции (4А), но и на саму возможность её протекания Так без растворителя реакция не протекает, а увеличение полярности растворителя и использование алифатических спиртов (этанол, 2-пропанол значительно её ускоряет.

Нами изучено влияние поляризующей способности растворителей нг региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола N,N диэтиламиноэтилендиамином в нейтральной среде. В качестве растворителе! нами были использованы вода, алифатические спирты, 1,4-диоксан, N,N диметилформамид и CCI4 Установлено, что наибольшее количество (80% основного продукта (4А) в смеси образуется при использовании 2-пропанола е качестве растворителя и при последующем перемешивании реакционной смес! при комнатной температуре в течение 8 ч.

После удаления растворителя и непрореагировавших исходных вещесп общий выход изомерных 2-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)амино)-1-фенил-1-этанол; (4А) и 2-(2-Ы,М-диэтиламиноэтил)амино)-2-фенил-1-этанола (4В) составлял 91% Соотношение А/В определяли по данным 1Н-ЯМР - спектров для сигналов CHOI-продукта А и сигналов СНгОН продукта В в области 3,5 - 4.66 м.д. Смесь продукта А и В перегоняли под вакуумом, получили 2-(2-М,М-диэтиламиноэтил)амино)-1 фенил-1 -этанол (4А) с выходом 52%. Структура диаминоспирта был; подтверяадена данными ИК-, 1Н-ЯМР спектроскопии и элементным анализом.

1.2. Синтез 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

В соответствии с ретросинтетическим планом для получения 2-[Ы-алкил-Ы (2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов, являющихся стартовым! соединениями для синтеза арилгетероалифатических аминоэфиров, нами бьи отработан общий метод получения диаминоспиртов содержащих третичнун аминогруппу (схема 3).

Необходимые для синтеза 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 фенил-этанолов вторичные диамины (24-35) были синтезированы из первичны аминов (18,19) и алифатических или гетероциклических хлораминов (20-24).

Для проведения реакции использовали амины и хлорамины в вид*

гидрохлоридов, которые in situ переводили в основания взаимодействием о

10

щелочью. Реакцию проводили в 2-пропаноле при 70-75°С в течение 14 часов с образованием Ы-алкил-Ы'.М-диалкиламиноэтилендиаминов (25-34) с выходами 32-56 %.

Реакция окиси стирола с Ы-алкил-М'^'-диалкилзтилендиаминами

Схема 3.

r1nh2 + ci'

HCI

is-is

Na0H,H20 2-PrOH, 70°C

20-24

R1HNCH2CH2NR2 (32-56%)

2-PrOH, 20-25°C

R1=C2H5(is, 25-22,25-22); CH2Ph(ia,22-24.42-44) NR2=NEt2(22,25.22.25.42); NMe2(21,2£, 21.2£> 41); NCSH10(22,2Z, 22,2Z. 42); NC4H80(22,23,22.22.42); NC4H8(24,23.24.22.44)

A+B (42-92%) A (34-70%)

Реакцию регионаправленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола N-алкил-М'.Ы-диалкиламиноэтилендиаминами (25-34) проводили в среде 2-пропанола при комнатной температуре в течение 8 ч., используя соотношение реагентов - окись стирола : вторичные диамины =1 : 1,5. После окончания реакции из реакционной смеси удаляли растворитель и непрореагировавшие исходные вещества. Общие выходы продуктов (35А-44А) + (35В-44В) составляли 42-92%. Соотношение А/В определяли по данным 1Н-ЯМР - спектров для сигналов СНОН продукта А и сигналов СНгОН продукта В в области 3,5 - 4.66 м.д.

Установлено, что независимо от природы использованного М-алкил-М1,М1-диалкиламиноэтилендиамина (25-34) в условиях эксперимента образуется 8082% 2-[М-алкил-1М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов (35А-44А). Смесь продуктов А и В перегоняли под вакуумом. Получили вторичные диаминоспирты (35А-44А) с выходами 34-70%.

Структура полученных вторичных диаминоспиртов была подтверждена данными ИК-, 1Н-ЯМР спектроскопии и элементным анализом.

Наличие гидроксильной группы во всех полученных соединениях подтверждается их ИК-спектрами, в которых присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения валентных колебаний ОН групп при 3365-3370 см"1.

Были получены дигидрохлориды диаминоспиртов (35А-44А) пропусканием сухого хлористого водорода в эфирные растворы оснований. После промывания эфиром и перекристаллизации из ацетона получали дигидрохлориды 2-[1Ч-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов с выходами 75-85%.

1.3. Региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола этилендиаминами в различных растворителях

Нами изучено влияние поляризующей способности растворителей на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола N,14-диэтиламиноэтилендиамином в нейтральной среде. В этом случае раскрытие оксиранового цикла окиси стирола под действием 1Ч,М-диэтиламиноэтилендиамина осуществляется преимущественно по правилу Красуского по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом. Происходит образование смеси первичного (продукт В} и вторичного (продукт А} диаминоспиртов с преобладанием вторичного диаминоспирта (продукт А), (схема 2).

Полученный результат согласуется с тем, что первой стадией процесса является сольватация молекулами растворителя атома кислорода окиси стирола и направление распада эпоксицикла, в основном, определяется природой растворителя.

В качестве растворителей нами были использованы вода, алифатические спирты, диоксан, 14,14-диметилформамид и СС14

Соотношение А/В определяли по данным 1Н-ЯМР - спектров для сигналов ЗНОН продукта А и сигналов СНЬОН продукта В в области 3,5 - 4.66 м.д. спектра эеакционной смеси. Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Соотношение продуктов А/В реакции окиси стирола с диамином в различных растворителях

Растворитель Суммарный выход продуктов А/В 8* р ** СТ 1 ккал/моль АЫ**

ССЦ 62.7 1.72 2.24 32.5 8,6

1,4-диоксан 62.7 2.21 2.20 36.0 10.8

2-РЮН 90.5 4.00 18.3 48.6 33.5

ЕЮН 97.6 3.70 24.5 51.9 37.1

1Ч,М-диметилформамид 35.0 2.80 36.7 43.9 16.0

Н20 81.0 1.71 78.3 63.1 54.8

Полученные результаты по раскрытию эпоксидного кольца окиси стирола 1М,1М-диэтиламиноэтилендиамином в различных растворителях показывают, что реакция протекает по смешанному 5м7-5м2-типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

Было установлено, что отношение концентраций образовавшихся продуктов для параллельной реакции коррелируются как с диэлектрической постоянной е, параметром полярности Ет. и акцепторной способности AN чистых растворителей, а также с диэлектрической постоянной среды для смешанных водно- спиртовых растворов по уравнению:

1_П(А/В) = а*1/е + Ь.

Содержание изопропилового спирта в смешанных водно - спиртовых растворах варьировалось от 0 до 100% . Выход целевых продуктов в смешанных растворителях изменялся симбатно увеличению объемной доли изопропилового спирта от 81% до 91%

Доля аномального продукта (В) с увеличением полярности среды, например для воды (е= 78.3), увеличивается и соотношение А/В = 1.71, в то время как для 213

пропанола (е=18.3) оно составляет 4. Полученное уравнение подчиняется линейной зависимости только до е= 15 -25, и при дальнейшем понижении а растворитель не влияет на региоселективность процесса. Из зависимости значительно выпадают растворители - диоксан и четыреххлористый углерод, что подтверждает что первой стадией является протонирование окиси за счет гидроксилсодержащих молекул растворителя, в нашем случае алифатических спиртов и воды.

Было установлено, что соотношение продуктов реакции А/В в этом случае определяется акцепторной способностью АЫ среды, что согласуется с предположением об участии растворителя в переходном состоянии в качестве акцептора по механизму как было показано квантово-химическими расчетами.

2. Синтез арилгетероалифатических аминоамидов

Ретросинтетический план (схема 1) предусматривает на заключительном этапе получение Ы-ацилированных производных синтезированных диаминоспир-тов со вторичной диаминогруппой. В качестве ацилирующих реагентов нами были выбраны хлорангидриды карбоновых кислот. При этом реакция такого типа не требует жестких условий и протекает с хорошим выходом.

Ацилирование диаминоспиртов, содержащих вторичную аминогруппу, дает возможность получать соединения с тремя фармакофорными группами (гидроксильной, амидной и аминной). Такие соединения представляют значительный научный интерес в плане синтеза биологически активных веществ для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Для прямого Ы-ацилирования диаминоспиртов был отработан метод с использованием модификации реакции Шоттена-Баумана, который сводится к взаимодействию аминоспирта с ацилирующим агентом в присутствии водного раствора едкого натра. (Схема 4)

Были отработанны условия Ы-ацилирования 2-[М-(2-диалкиламиноэтил)]-амино-1-фенилэтанолов (4А-5А) хлорангидридами карбоновых кислот. Исследовали влияние характера аминоспирта, природы растворителя и соотношения реагентов.

. Схема 4

ЫР2=ЫЕ»2уд, 12-И)-, НМе2(£&, 15-1И

к2=с6н5(£, 2,12,15); СбН50СН2а, 13,1£); с12с6н30сн2(а, И, Н, т

Реакцию проводили при комнатной температуре в водном растворе с добавлением бензола в присутствии едкого натра, используя соотношение эеагентов - аминоспирт: хлорангидрид ароматической (бензойной, реноксиуксусной, 2,4-дихлорфеноксиуксусной) кислоты : ЫаОН = 1 : 1,6 : 2. \миноамиды выделяли из бензольного слоя. Выходы продуктов (12-17) составили 33-89%. Строение Ы-ацильных производных (12-17) подтверждено данными ИК-:пектроскопии, масс-спектрометрии, состав - элементным анализом. Анализ полученных данных позволяет утверждать, что в найденных условиях образуются 1родукты моноацилирования по вторичной аминогруппе. В ИК-спектрах всех полученных аминоамидов обнаружены широкие интенсивные полосы поглощения при 3199-3330 см'1, соответствующие валентным колебаниям гидроксильной группы, и в области 1340-1677 см"1, характерные полосы поглощения амидного фрагмента (Амид I).

Подобранные нами условия протекания реакции при комнатной температуре увеличивают выход продукта ацилирования исключительно по аминогруппе за счет снижения количества побочных О-ацилированных продуктов, более полного отделения целевых продуктов от реакционной смеси, увеличения устойчивости аминоспиртов, аминоамидов (основание) в щелочной среде. В ряду

15

хлорангидридов ароматических кислот, с увеличением молекулярной массы наблюдается повышение выхода аминоамида.

3. Синтез сложных эфиров арилалифатических аминоспиртов

В соответствии с ретросинтетическим планом на заключительном этапе работы была проведена реакция О-ацилирования 2-[1\1-алкил-Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов. В качестве ацилирующих реагентов нами были выбраны хлорангидриды ароматических карбоновых кислот. При этом реакция такого типа не требует жестких условий и протекает с хорошим выходом. Нами изучены условия протекания реакции в различных растворителях, влияние температурного режима, порядок введения и соотношение реагентов.

Синтез эфиров 2-[М-алкил-Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

Схема 5

он

35А-44А

R1=C,H<(35A-39A. 45-59); CH2Ph(40A-44A; gO-74) NR2=NEt2(35A.40A. 45-4Z, 62-62): NMe2(36A,41A, 48-50, 63-651; NC5H10(37A,42A, §1-52, 6g-§8); NC4HaO(38A,43A, 54-56, 69-Zi); NC/H«(39A.44A. 51-52. Z2-Z4) Необходимые хлорангидриды 6-8 получали из соответствующих карбоновых кислот 9-Ц взаимодействием с пентахлоридом фосфора. Реакция ацилирования проводилась при комнатной температуре при перемешивании и постепенном введении растворов аминоспиртов 35А-44А в сухом ацетоне к растворам избытка хлорангидридов 6-8 (схема 5).

При этом аминоэфиры 45-74 образуются в виде дигидрохлоридов с зыходами 21-85%. Продукты представляют собой белые кристаллические зещества, в некоторых случаях гигроскопичные. Строение соединений 45-74 юдтверждено методами ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии а также данными элементного анализа.

В ИК-спектрах аминоэфиров 45-74 наблюдаются сильные полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы при 1723-1788 см"1, залентные колебания связь С-0 в области 1100-1170 см"1, валентные колебания ЧН+ гидрохлорида в области 2347-2726 см"1.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

В рамках поиска типов биологической активности синтезированных соединений нами был осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы 3ASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/PASS, http://www.195.178.207. ?33.ru/PASS). Прогноз биологической активности был проведен для всех юлученных нами ранее неизвестных соединений. При этом для всех них было предсказано проявление того или иного вида биологической активности с зероятностью более 70%. В качестве основного биологического действия при зиртуальном исследовании синтезированных соединений нами была выбрана их способность влиять на сердечно-сосудистую систему. Так, например, соединения 24, 25, 26, 30. 45, 48, 60 с вероятностью 70-90% обладают антиаритмическим эффектом. Соединения 12-16. 35-44. 45-74 проявляют спазмолитические свойства ; высокой вероятностью 88-99%. Соединения 12-16 улучшают кровообращение эрганов и тканей, в том числе кровоснабжение и метаболизм миокарда с вероятностью 87-93%. Соединения 35-44. 46-74 могут выступать в роли кардиопротекгоров, которые нормализуют проницаемость стенок сосудов и тучшают метаболические процессы в них с вероятностью 62-65%. Соединения 45-44,45-74 могут выступать в качестве анестетиков различного типа действия с вероятностью 75-84%.

Таким образом, дальнейшее биологическое тестирование синтезированных нами соединений на антиаритмическую и другие виды активности является оправданным и перспективным.

выводы

1. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных арилгетероалфатических диаминоспиртов и их Ы- и О-ацилированных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

2. Разработан способ синтеза 2-[Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[М-алкил-1М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов, реакцией регионаправленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.

3. Показано, что региоселекгивность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. Реакция протекает по смешанному Б^-Б^-тту, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

4. Отработаны условия ацилирования арилгетероалифатических аминоспиртов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.

5. Систематически изучены региохимические аспекты проведенных реакций и строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и 1Н, 13С ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.

6. В ряду новых синтезированных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов выявлены соединения с выраженной способностью влиять на сердечнососудистую систему. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для дальнейшего биологического исследования..

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Мохаммед А.Х., Борисова Е.Я., , Егорова В.В., Крылов A.B., Борисова Н.Ю. ггиоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола илендиаминами в различных средах // Вестник МИТХТ,- 2011.6.-№ 5.-С.140-i2.

Мохаммед А.Х., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Синтез и свойства 1илгетер0алифатических аминоамидов // Вестник МИТХТ,- 2011. -№ 6.-69-71.

Мохаммед А.Х., Борисова Е.Я., Зверев Д.М. Синтез аминоспиртов реакцией иси стирола с диаминами // Тезисы докладов Всероссийской конференции по панической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института панической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 -305).

Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Борисова Е.Я. Новые подходы к синтезу юлогически активных функционально замещенных арилгетераалифатических чинов II Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI !ка". (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 - С.218).

Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Фомичева Г.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я., ;ркашин М.И., Арзамасцев Е.В. Гетероалифатические аминоэфиры. Синтез и учение взаимосвязи структура-биологическая активность II XIII Международная |учно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии". (Суздаль, I июня-02 июля 2010 - С.223).

Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Борисова Е.Я.. Синтез и свойства 1илгетер0алифатических аминоспиртов и их производных // Тезисы эждународного симпозиума Advanced Science in Organic Chemistry (Мисхор, ;раина 22 апреля, 2010 - С. 149).

Егорова В.В., Мохаммед А.Х., Борисова Е.Я., Борисова Н.Ю., Крылов A.B. чияние растворителя на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси ирола диаминами в нейтральных средах // Тезисы докладов Международного злодежного форума «Ломоносов - 2011». (Москва, Россия, 11-15 апреля, 2011,310).

Мохаммед А.Х., Егорова В.В., Борисова Е.Я., Борисова Н.Ю., Крылов A.B..

;гиоселективность реакции окиси стирола с диаминами / // Тезисы докладов

19

Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, Россия, 18-22 апреля, 2011,- С.276). 9. Крылов A.B., Мохаммед А.Х., Егорова В.В., Борисова Е.Я., Борисова Н.Ю. Флид В.Р. Влияние растворителя на региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола О- и N- нуклеофилами в нейтральных и основных средах II Известия РАН. Физическая химия- 2012.- .-№ 6.-С..

Подписано в печать 18.04.12 Заказ № 58 Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1 Тираж 100 экз. ООО «Генезис» 119571, г. Москва, пр-т Вернадского,86 (495) 936-88-35 (494) 434-83-55

61 12-2/450

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ТОНКИХ ХИМИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ М.В. ЛОМОНОСОВА

На правах рукописи

МОХАММЕД АБДУЛ-ХАКИМ АБДУЛЛАХ АХМЕД

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АРИЛГЕТЕРОАЛИФАТИЧЕСКИХ ДИАМИНОСПИРТОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д. х. н., проф. Борисова Е. Я.

Москва 2012

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ...............................................................................4

1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.........................................................8

1. Методы синтеза вицинальных аминоспиртов..............................9

1.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом.................................................................................9

1.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом......10

1.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединения и имина............11

1.2. Введение функциональной группы в молекулу, содержащую гетероатом...............................................................................11

1.2.1. Введение атома азота...........................................................12

1.2.2. Введение атома кислорода....................................................13

1.3. Введение в молекулу двух функциональных групп присоединением по двойной связи................................................14

1.4. Превращение функциональных групп....................................15

1.4.1. Присоединение нуклеофила к а-аминокарбонильному соединению15

1.4.2. Присоединение нуклеофила к а-гидроксиимину.........................17

1.4.3.Реакции раскрытия азиридинового цикла...................................17

1.4.4. Реакции раскрытия эпоксидного цикла азотсодержащими нуклеофилами...........................................................................19

1.4.4.1. Раскрытие эпоксицикла аминами и диаминами........................19

1.4.4.2. Раскрытие эпоксицикла амидами металлов..............................28

1.5. Другие методы получения аминоспиртов.................................32

1.6. Биологическая активность аминоспиртов и их ацилированных

производных............................................................................34

П.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.............................................41

1. Синтез арилгетероалифатических диаминоспиртов..........................43

1.1. Синтез 2-^-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов............43

1.2. Синтез2-[М-алкил-К-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов.53

1.3. Региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола

этилендиаминами в различных растворителях...................................63

2. Синтез арилгетероалифатических аминоамидов..............................65

3. Синтез сложных эфиров арилалифатических аминоспиртов...............70

4. Биологическая активность синтезированных соединений..................77

Ш.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..........................................80

1. Синтез исходных соединений.....................................................81

2. Синтез диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда...................82

3. Синтез диаминов.....................................................................83

4. Синтез диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда..................86

5. Синтез аминоамидов арилгетероалифатического ряда......................91

6. Синтез аминоэфиров арилгетероалифатического ряда......................93

ВЫВОДЫ..............................................................................108

ЛИТЕРАТУРА........................................................................109

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Аминоспирты и их 1Ч,0-ацилированные

производные представляют значительный практический интерес. Среди

алкалоидов-нейромедиаторов много аминоспиртов и аминоэфиров.

Фрагменты аминоспиртов и аминоэфиров входят в состав молекул

липидов. Синтетические лекарственные средства (амизил, гидроксизин,

циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин, соталол и др.) относятся к

классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие

антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще

всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при

патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических

методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает

основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма

остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на

большое число исследований, посвященных поиску перспективных

лекарственных средств, и на значительное количество препаратов,

применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных

соединений по-прежнему актуален.

Основные, проведенные до сих пор исследования относятся к

аминоспиртам, эфирам и амидам аминокислот алифатического ряда.

Достаточно мало изученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и

аминоамиды арилгетероалифатического ряда. Развитие химии этих

соединений и исследование их биологического действия сдерживалось

отсутствием препаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработка доступных

препаративных методов синтеза диаминоспиртов

арилгетероалифатического ряда и их ацилированных производных и

выявление взаимосвязи между структурой и биологической активностью

4

этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы «Фундаментальные основы биомедицинских и фармтехнологий, препаратов лекарственного назначения» и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины». (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04. 00.)

Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия новых 2-[М-алкил-1Ч-(2-

диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и их ацилированных производных.

Научная новизна. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их N,0-ацилированных производных путем раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

Показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. Реакция протекает по смешанному 5^7-5лг2-типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

Осуществлен синтез новых диаминоспиртов

арилгетероалифатического ряда с различными заместителями в диаминной части молекулы.

Детально отработаны условия ацилирования 2-[Ы-алкил-К-(2-диалкиламиноэтил)]-амино-1-фенилэтанолов и 2-[1\[-(2-диалкиламино-этил)]амино-1-фенилэтанолов хлорангидридами ароматических кислот и

показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, , соотношение и порядок добавления реагентов, полярность среды, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.

Систематически изучены региохимические особенности проведенных реакций и строение синтезированных соединений.

Исследована виртуальная биологическая активность новых аминоспиртов и их 1\Г,0-ацилированных производных, выявлена их способность влиять на сердечно-сосудистую систему.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их 1Ч,0-ацилированных производных.

Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся стартовыми исходными соединениями для синтеза труднодоступных аминоамидов, аминоэфиров арилгетероалифатического ряда.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды и аминоэфиры арилгетероалифатического ряда.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные вицинальные диаминоспирты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Среди новых синтезированных аминоамидов и аминоэфиров обнаружены вещества с высокой биологической активностью. Защищаемые положения:

1. Способ синтеза 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[1Ч-(2-диалкиламино-этил)]амино-1 -фенилэтанолов, реакцией регио-направленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.

2. Метод ацилирования 2-[1Ч-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов и 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-

фенилэтанолов хлорангидридами ароматических кислот с

6

получением ^(2-диалкиламиноэтил)-К-(2-гидрокси-2-фенил)этил-амидов и 2-[Ы-алкил-К-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этил аци л атов.

3. Новые аминоспирты, аминоэфиры и Ы-замещенные аминоамиды арилгетероалифатического ряда.

4. Биологическая активность полученных арилгетероалифтических аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Активное изучение химии аминоспиртов определяется особым вниманием к этой группе соединений, которые широко используют для конструирования сложных природных и ценных синтетических биологически активных соединений [1].

Большое количество синтетических молекул, используемых в качестве лекарств или фармакологических агентов, содержит вицинальный аминоспиртовый фрагмент. Наличие такого фрагмента и его абсолютная конфигурация играют существенную роль при проявлении биологической активности молекулы. Известно, что в число действующих лекарств включены как сами аминоспирты, так и их производные по амино- и гидроксильным группам, проявляющие разнообразную биологическую активность - димедрол, адреналин и адреномиметики, |3-адреноблокаторы анаприлин и атенолол, местный анестетик новокаин, антибиотики левомицетин, линкомицин и другие [2].

Недавно обнаружен дополнительный важный аспект биологического действия вицинальных аминоспиртов и оксиранов, базовых реагентов для их получения - их бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогенов; полициклические олефины в живых организмах под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию эпоксидного цикла при взаимодействии с азотсодержащими фрагментами белковых молекул [3]. Участие аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлекло дополнительное внимание к разработке методов их получения в мягких, приближенных к функционированию живого организма, условиях [1,4].

В настоящем обзоре обсуждается биологическое действие и методы синтеза аминоспиртов и их ацилированных производных.

1. Методы синтеза вицинальных аминоспиртов.

Большое практическое значение вицинальных аминоспиртов и широкое использование их в различных областях медицины и препаративной органической химии стимулирует развитие исследований по синтезу этих соединений. Используемые в настоящее время методы синтеза вицинальных аминоспиртов можно условно разделить на следующие ниже типы, которые последовательно рассматриваютя [5].

-Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом.

-Введение функциональной группы в молекулу, которая содержит гетероатом.

-Введение в молекулу двух функциональных групп путем присоединения по двойной связи.

-Превращение функциональных групп.

1.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом

Известно два основных типа реакций конденсации, которые приводят к образованию вицинальных аминоспиртов: а. реакция альдегида или имина со стабилизированным анионом и б. конденсация альдегида и имина.

а. б.

1.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом

К реакциям типа а. может быть отнесена реакция Генри, в которой нитросоединение реагирует с альдегидом в присутствии хиральной кислоты Льюиса [6].

ОН

он

РЬ

цр2 1_1-В1ЖЖ

н

N02

85%,93:7, 3:4 95% ее

12 3

Продуктом этой реакции является преимущественно син-нитроспирт 3. При этом соотношение 3:4 составляет 93:7. Нитроспирт подвергают восстановлению алюмогидридом лития или боргидридом натрия с образованием вицинального аминоспирта.

В работе [7] рассматривается реакция конденсации альдегида 5 с основанием Шиффа 6 с образованием смн-аминоспирта 7 с хорошим выходом и энантиоселективностью.

ОН

он

ОТМБ

01Ви

10 то!% НР,

хно --—

04Ви

О Ви

N42

МН2

61% 7, 6:1, 7:8 95% ее

7

8

6 5

Вызывает интерес то, что в недавние годы оказалось возможным использовать нестабилизированные анионы 9, которые предварительно активируют. Образовавшийся продукт подвергают реакции конденсации с альдегидом [8].

"Вии

ЕЮ НО

1.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединения и имина

Примером реакции типа б. является внутримолекулярная каталитическая циклизация оксииминоальдегидов 11, протекающая под действием йодидов самария и никеля [9,10].

8т12 53%

^НОВп

А™

/У^МНОВп N

6.6:1 В0С 11 12 13

Межмолекулярные реакции этого типа довольно редки ввиду гомоконденсации иминной или карбонильной компоненты. В случае кетонов 14 и арилиминов 15 межмолекулярная конденсация может быть осуществлена с приемлемым выходом, при этом образуется преимущественно син-изомер 16 [11].

N1^

+

I* РЬГ

БгтНг 75% -

Н

14 15 16

1.2. Введение функциональной группы в молекулу, которая содержит гетероатом

Особенностью данного типа реакций является то, что конфигурация атома, присутствующего в молекуле определяет стереохимию вводимого гетероатома. При этом в молекулу в. вводится атом азота, либо в молекулу г. вводится атом кислорода.

мнр1 л3

ми,

в

1.2.1. Введение атома азота

Одним из методов введения азота является внутримолекулярное присоединение азотсодержащего соединения к электрофильному углероду, в роли которого выступает, как правило, активированный олефин [12,13]. Практический интерес представляет реакция внутримолекулярной циклизации алленилкарбамата 17. Ограничением этого метода является труднодоступность катализатора.

О

ЫНТэ

© © РИ21 ВР4

С5Н1

ра(рр»1з)4 СвНц^ 71%

17

Присоединение ацилоксинитренов является способом синтеза оксазолидинонов. Внутримолекулярное присоединение происходит по С-Н связи. Примером такой реакции является термическое превращение азидоформиата 19 с образованием оксазолидинона 20 [14].

О

N.

147°С

54%

МеООС МеООС

19 20

Главным ограничением метода является высокая реакционная

способность и неустойчивость нитренов, при этом образуется ряд

побочных продуктов реакции присоединения к олефинам. Было изучено

внутримолекулярное присоединение ацилоксинитрила к олефину [15].

Аллильные спирты легко превращаются в азидопроизводные 21, которые

при нагревании образуют бициклический азиридин с хорошим выходом.

Преимущество этого способа получения вицинального аминоспирта

заключается в реакционной способности бициклического азиридина 22.

12

Этот азиридин может быть легко раскрыт нуклеофилами, с образованием оксазолидинона 23.

23 ^

Гидролиз оксазолидинонов приводит к вицинальным аминоспиртам. Этот метод может использоваться для получения некоторых аналогов имунномодулятора бестатина. Доступность оптически чистых аллильных спиртов делает его привлекательным для синтеза природных соединений.

1.2.2. Введение атома кислорода Введение кислорода в молекулу г., уже содержащую азот является редко используемым методом получения вицинальных аминоспиртов. Одним из примеров использования этого метода является присоединение алкоксидов к а,|3-ненасыщенным азотсодержащим соединениям 24 [16].

26 46% ^ 27 32% Превращение оксазолидинов 26 и 27 в соответствующий вицинальный аминоспирт завершается гидролизом с выходом более 90%.

Другим примером введения атома кислорода в азотсодержащую молекулу является гидроборирование енаминов 28 при помощи хирального или ахирального боранов [17]. Аминоспирт 29 образуется энантиоселективно с хорошим выходом. Метод ограничивается тем, что в качестве субстрата возможно использовать только вторичный енамин.

1. (,1Рс2ВН

2. Н202 №04

-:-►

58%

86% ее

28

1.3. Введение в молекулу двух функциональных групп присоединением по двойной связи

Реакция гидроксиаминирования является одним из основных способов получения вицинальных аминоспиртов, основанная на введении двух функциональных групп в молекулу д. путем присоединения по двойной связи.

Д.

В работе [18] используется присоединение хирального амидного аниона к а,[3-ненасыщенному эфиру 30 и последующее взаимодействие получающегося енолята с О-нуклеофилом.

X.« X

V N йь м

9 1> ™ N РИ^^1 О

РИ" ^ 01* 2)

он

30 0 31

Эта реакция характеризуется высокой стереоспецифичностью образуется анти-изомер 31.

Схожим с ним является метод Шарплесса [19].

ТэГЧН О

Хлорамин-Т

РИ^Ч-^оСНз К20з02(0Н)4 РЬ | ОСН3

(ОНО)2 - РНАЬ. ОН

32 33

Интересен метод получения ^ис-2-тозиламиноциклогесанола 35, основанный на катализируемом тетраоксидом осмия оксиаминировании циклогексена [20]. При этом образуется продукт с хорошим выходом и региоселективностью.

1 % 0э04, СНС!3 / Н20 г^Х.>он

ТэМСШа • ЗН20 +

60°С

ИНТе

34 35

1.4. Превращение функциональных групп

Одним из самых широко используемых методов синтеза вицинальных аминоспиртов, несомненно, является метод превращения функциональных групп, содержащих два гетероатома у вицинальных атомов углерода. Два подхода зал