Синтез хиральных аминов на основе производных пиразолидина

Тавторкин, Александр Николаевич

Синтез хиральных аминов на основе производных пиразолидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Тавторкин, Александр Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез хиральных аминов на основе производных пиразолидина»

Автореферат диссертации на тему "Синтез хиральных аминов на основе производных пиразолидина"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РАН

На правах рукописи

-т

Тавторкин Александр Николаевич

003453065

СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ АМИНОВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛИДИНА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Л '

ттг

Москва 2008

003453065

Работа выполнена в лаборатории гемолитических реакций элементоорганических соединений ИНЭОС РАН

Научный руководитель:

Доктор химических наук

Кочетков Константин Александрович

Снегур Любовь Владимировна

ИНЭОСРАН

Доктор химических наук, профессор Махова Нина Николаевна ИОХ РАН

Российский государственный аграрный университет им. К. А. Тимирязева

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук

Ведущая организация:

(РГАУ-МСХА)

Защита состоится 26 ноября 2008 г. в _^Йчасов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 по химическим наукам при ИНЭОС РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН Автореферат разослан 23 октября 2008 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

Ларина Т. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Циклические производные гидразина - пиразолидипы -представляют собой сравнительно малоизученный и, в то же время перспективный для органического синтеза и изучения фармакологических свойств, класс соединений. Для некоторых производных пиразолидинов обнаружены противовоспалительная активность и антагонистическая активность к фибриногенным рецепторам (ААФР). Для усиления этих свойств и повышения растворимости соединений весьма важными представляются производные пиразолидинов, содержащие аминокислотные, аминные и гидроксильные фрагменты. До начала данной работы отсутствовали препаративные методы получения пиразолидинов, содержащих такие функциональные заместители при циклических атомах углерода. С другой стороны, через производные пиразолидинов после расщепления по связи К-Ы цикла возможен выход к труднодоступным линейным полифункциональным хиральным соединениям - диаминоспиртам и полиаминам, которые могут бьггь использованы как в асимметрическом синтезе в качестве хиральных лигандов, так и в медицине.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка стабильных С- и И-функциональных производных пиразолидинов, и выход к линейным полифункциональным аминопроизводным.

Достижение поставленной цели предусматривает решение следующих задач:

• Поиск и разработка препаративных методов синтеза С-замещённых карбонилсодержащих производных пиразолидинов конденсацией 5-гидроксипиразолидинов с кетонами.

• Исследование стереоселекгивных реакций восстановления и восстановительного аминирования, в том числе на поверхности адсорбентов, кетонов пиразолидинового ряда, разработка препаративных стереоселективных методов получения гидроксил- и аминопроизводных пиразолидинов, в том числе водорастворимых соединений.

• Получение Ы- и С-аминокислотных производных пиразолидинов - потенциальных антагонистов фибриногенных рецепторов.

• Реализация перехода от производных пиразолидинов к линейным полифункциональным соединениям - диаминоспиртам и полиаминам.

Научная новизна. Найдены и разработаны методы регио- и стереоселективного синтеза 5- и 3-пиразолидинилметилкетонов, в том числе ранее недоступного ряда 3-функциональных изомеров, конденсацией кетонов с 5-щдроксипиразолидинами на поверхности адсорбентов. Впервые обнаружена региоизомеризация пиразолидинового цикла и предложена схема этого превращения. Найдены региоселективные методы получения как 3-, так и 5-функциональных производных пиразолидинов.

аминирования кетопов пиразолидинового ряда с использованием аминов, том числе хиральных. Методом рентгеноструктурного анализа установлена абсолютная конфигурация выделенного в энантиомерно чистом виде (TS1,2S,3S,55)-1-ацетил-5-метил-2-фенил-3-[2-(Г-фенилэтиламино)-пропил]-пиразолидина 9d. Осуществлены синтезы веществ требуемого строения (всего > 50 соединений), в том числе хиральных, на основе энантиомеров аминокислот, имеющих пиразолидиновый заместитель в алифатической цепи и относящихся к возможным психотропным и кардиостимулирукмцим средствам.

Все синтезированные спирты, амины и аминокислоты пиразолидинового ряда являются представителями неизвестных ранее классов гидроксил- и аминосоединений (С-функциональных производных пиразолидинов).

Реализован переход от фенилгидразина по цепи регио- и стереоселективных превращений через пиразолидины до хиральных линейных диаминоспиртов и триаминов. Выделен и идентифицирован энантиомерно чистый (Г5,25,4Д65)-4-фениламино-2-(Г-фенилэтиламино)-6-этиламиногептан 27.

Практическая значимость работы. Разработанные методы синтеза кетонов пиразолидинового ряда являются универсальными и пригодны для любых кетонов, не содержащих акцепторных заместителей при карбонильной группе. Разработаны препаративные регио- и диастереоселективные методы восстановления карбонильных производных пиразолидинов до недоступных другими методами производных спиртов, аминов и аминокислот, содержащих пиразолидиновый заместитель в боковой цепи.

На основе доступных N-ацетильных производных С-функциональнозамещенных пиразолидинов найден эффективный метод синтеза недоступных ранее N-аминокислотных производных пиразолидинов с функциональными заместителями при атомах углерода -потенциальных антагонистов фибриногенных рецепторов, растворимых как в неполярных растворителях, так и воде.

Осуществленная цепочка регио- и стереоселективных превращений позволяла из легкодоступных соединений (фенилгидразин, кротоновый альдегид, кетоны, амины) получить недоступные ранее хиральные ди- и триамины и разнообразные функциональные производные пиразолидинов, с минимальным числом изомеров. Хиральные линейные полиамины имеют хорошую перспективу применения в качестве хиральных лигандов в асимметрическом синтезе, а также в фармакологии.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на: Международной конференции но химии гетероциклических соединений, посвященной памяти проф. А.Н. Коста, Москва, МГУ, 2005; Международной научно-практической конференции «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» Таджикистан, Душанбе, 2006; Симпозиуме «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств», Москва, 2008; Всероссийских научных конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 2008 и "Органическая химия для медицины" «0рхимед-2008», Черноголовка, 2008.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 5 статей и тезисы докладов на 5 международных и всероссийских конференциях.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 130 страницах, содержит 15 таблиц, 72 схемы, 13 рисунков, библиографию из 146 источников.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Синтез и свойства исходных соединений

Синтез исходных 5-гидроксипиразолидинов проводили по известной методике из ацетилфенилгидразина и непредельных альдегидов. В полярных растворителях 5-гидроксипиразолидины находятся в таутомерном равновесии со своими линейными изомерами- р-гидразиноальдегидами, которые легко расщепляются на исходные соединения - гидразиды и полимеризующийся непредельный альдегид.

ОН

РЬ-К—N

транс

1а.Ь

а: I? = Н, Ь: И = СН3

+ \ -—— \ Я РЬИН-ЫНАс \

РК Ас

полимер

Это обуславливает как высокую реакционную способность и широкие синтетические возможности, так и низкую стабильность гидроксипиразолидинов 1а, Ь, что часто затрудняет использование обычных методов кислотного и основного катализа и полярных растворителей. Оптимальным способом конденсации соединений 1а, Ь с СН-кислотами является проведение реакций на поверхности адсорбента без растворителя.

2. Синтез кетонов пиразолидинового ряда

5-Гндроксшшразолидин 1Ь реагирует с кетонами на поверхности гидроокиси бария при комнатной температуре, однако наряду с ожидаемыми 5-функциональными производными (5) мы впервые получили также их региоизомеры - 3-функциональные изомеры (3). При этом, чем быстрее протекала реакция, тем выше была доля производных 5 (см. табл. 1). Скорость реакции на гидроокиси бария, степень конверсии и соотношение изомеров существенно зависят от природы кетона - чем выше СН-кислотность, тем выше перечисленные параметры. Взаимодействие кетонов с гадроксипиразолидином 1Ь на поверхности КБ, нанесенной на АЬОз проводили при нагревании (80°С), при этом в каждом случае также была получена смесь региоизомеров, но с преобладанием 3-функциональных производных - в этом случае природа кетона практически не влияет на соотношение изомеров.

я'

Ас 1а, Ь

ОН

О 2а-е

За -1

Общие выходы 30-60%

О 5а Л

а гчяЦаь^;

1: а К|=Н; Ь к'=Ме; 2: а Я2=Н, Я3=Ме; Ь Я2=Н, К3=РЬ; с Я2=Н, К3=С6Н4Вг-р; <1 Г е Я^Н, К3=С6П(ОМе-р; 3-5: а Я!= К3=Ме, Я2=Н; Ь к'=Ме, Я2=Н, Я3=РЬ; с И1^..,.. К3=С6ЩВг-р; <1 я'=Ме, Г<2+К3=(СН2)4; е к'=Ме, К2=Н, К3=С6Н4ОМс-р; {Я2=Н, Я3=РЬ.

=Ме, Я2=Н,

Таблица 1. Соотношение региоизомеров (3 и 5) в реакциях кетонов с гидроксипиразолидинами на поверхности основных адсорбентов.

Изомеры КР Ва(ОН)2

Зи5 3:5 время 3 • 5 время конверсия

реакции, ч. реакции, сут. 1а, Ь, %

а 2,5:1 3 1:2,5 4 -

Ь 2:1 4 1:2,5 4 60

с 2:1 4 1:4 4 80

а* 3:1 3 1:5,5 3 70

е 2:1 4 10:11 9 40

Т 1:2 2 - - -

*) Каяедый региоизомер (1 представлен двумя диастереомерами (с1* и с!"), т.к. в циклогексановом кольце появляется ещё один хиральный центр.

Можно полагать, что причиной образования региоизомеров 3 является участие в реакции линейного таутомера гидроксипиразолидина 1, легко претерпевающего «ретромихаэлевский» распад до гидразида и кротонового альдегида и последующее «обратное» присоединение гидразида по двойной связи в условиях основного катализа:

Полученные 3- и 5-пиразолидинилметилкетоны являются стабильными соединениями. Чистые изомеры выделяли кристаллизацией или флеш-хроматографией. По данным ЯЭО все кетоны являются транс-изомерами.

Спектры ИК и ЯМР 3- и 5-изомеров не противоречили ожидаемым структурам, но, несмотря на заметные различия, не позволяли окончательно идентифицировать полученные соединения. Достоверные доказательства строения региоизомеров получены с помощью метода масс-спектроскопии - как 3-, так и 5-функциональные производные имеют характерную для каждого ряда соединений основную фрагментацию. Для всех соединений 5 наблюдали отщепление кетонного фрагмента в виде радикала и образование ион-радикала пиразолиния с массой m/z 160 (для R1 = Ме) или 146 (для R1 = Н) - его высокая интенсивность объясняется стабилизацией имеющимся при атоме азота N(2) фенильным заместителем. В случае производных 3 в результате перегруппировки Мак-Лафферти отщепляется енольная форма кетона с образованием стабильного иона пиразолия с m/z 159 (для R1 = Ме) или 145 (для R1 = Н), максимального во всех спектрах. Ни потери радикала кетона с образованием иона m/z 160, ни последующего отщепления молекулы HCN, как в случае изомеров 5, в масс-спектрах 3-функциональных соединений не наблюдается.

3. Диастереоселективное восстановление карбонильных производных

пиразолидинов

Мы предложили и разработали два препаративных метода хемо- и диаетереоселективного восстановления рацемических транс-3- и 5-пиразолидинилметилкетонов действием три-шрт.-бутоксиалюмогидрида лития (ЬАВН) в растворах, или борогидрида натрия, адсорбированного на поверхности оксида алюминия. В каждом случае восстановление карбонильной группы в кетонах 5 и 3 приводит с хорошими выходами к смеси двух диастереомеров: ба'-Ц'1; 6а2-(1'2 и 7а1 ,Ь'; 7а2,Ь2 в разных соотношениях, не затрагивая амидного карбонильного центра:

ТГт"^

Ас'7 Уь За, Ь

а: Я = Ме, Я'" Н; Ь: И = РЬ, II - Н; с: Я = С6Н4-Вг-р, Н; (Г: И + И- (СН2)4

[Н]: №ВН4/ А1203 или Ь1А1Н(ОВи-г)з / ТГФ

Использование ЬАВН в ТГФ приводит к преобладанию диастереомеров спиртов а'чГ1, причем стереоселективность восстановления выше в случае 5-функциональных производных 5а,Ь, чем в случае 3-функциональных За,Ь (Таблица 2). Данный факт позволяет предположить, чго 5-пиразолидинилметилкетоны образуют с восстановителем циклический комплекс, в котором ион металла координируется одновременно с атомами кислорода амидной и кетонной групп, повышая стереоселективность процесса:

И/

Восстановление борогидридом натрия на поверхности адсорбента без растворителя для большинства случаев приводит к существенному преобладанию диастереомеров спиртов а2-с2, но пока не дает желаемого результата в случае 5-функциональных алифатических карбонильных производных 5а, 5(Г.

Ас7 к

7 а', Ь1

7 а2, Ь2

Таблица 2. Соотношение диастереомеров спиртов 6 и 7.

ЬШН(ОВи-03ЯГФ ЫаВН^АЬОз

Кетон Спирт Выход, Соотношение* Выход, Соотношение*

% (г1: 7?) % (z1 : z2)

6а1 78 42

5а 6а2 . 7: 1 45 1 : 1

6b1 90 27

5Ь 6Ь2 - 40: 1 55 1:2

6с1 82 16

5с 6с2 - 55 : 1 55 1: 1.7

6d'' 66 42

5d' 6d'2 9 5: 1 36 1 : 1

7а1 54 24

За 7а2 23 2.5: 1 50 1:2

7b1 53 15

ЗЬ 7b2 17 3 : 1 50 1 :2

*) соотношение диастереомерных спиртов г г (z = a-d1) определено методом ЯМР Н и ВЭЖХ

Определение относительной конфигурации трех асимметрических атомов С(3), С(5) и С(16) с помощью рентгеносгруктурного анализа показало, что три спирта пиразолидинового ряда 6b1, 6а1 и 7b1 обладают одинаковыми конфигурациями, OR*, 5S*, 16 S*) для 6b1, 7b1 и (3R*, 55*, 16 R*) для 6а1 (в действительности конфигурации при С(16) одинаковые, различно лишь обозначение из-за различия старшинства заместителей). В кристалле диастереомера другого ряда - 6Ь2 реализуется (ЗЛ*, 55*, 16/?*) конфигурация.

4. Восстановительное аминирование пиразолидинилзамещенных

кетонов

4.1. Восстановительное аминирование в растворах.

В тех случаях, когда амины и их соли обладают хорошей растворимостью в апротонных растворителях, мы проводили восстановление трианетоксиборогидридом натрия в растворах хлористого метилена. При восстановительном аминировании рацемических кетонов 5 и 3 транс-ряда нехиральным амином образуются две пары диастереомерных рацематов, а при использовании хирального амина - четыре диастереомера.

РГГ

Ас

5а, Ь

8а, Ь, с

Ас'

-М

[Н]

РИ

За

[Н] = НаВН(ОАс)3 5а:Я = Ме; 5Ь:Я = РЬ 8а,9аЯ = Л' = Я" = Ме 8Ь,9Ь Я = Ме, Я' = Н, Я" = Вп 8с: Я = РЬ, Я' = Н, И" = Вп 9(1 Я' = Н, К" = СН(Ме)РЬ

9а, Ь, а

Результаты показывают, что диастереоселективность процесса восстановительного аминирования соединений 5 и 3 не зависит от объема заместителей в триацилоксиборогидриде натрия - применение трипивалоилоксиборогидрида натрия не влияет на стереохимию процесса. При использовании димепшамина и бензиламина стереоселективность реакции не превышает 3.5 : 1 (см. табл. 3). При использовании (£)-фенплэтиламина преимущественно образуется только два диастереомера 9(1 из 4-х возможных с соотношением 2 : 1, а два других спектральными методами обнаружить не удаётся, что указывает на достаточно высокую стереоселективность процесса.

Таблица 3. Выходы и соотношения диастереомеров аминов 8,9, полученных восстановлением с КаВН(ОАс)з

Кетон Исходный амин Продукт реакции Выход, % Соотношение диастереомеров

5а Ме2Ш 8а 72 3.5:1

5а ВпКН2 8Ь 65 5:4

5Ь ВпШ2 8с 34 6:5

3 Ме2Ш 9а 70 2.5:1

3 ВпШ2 9Ь 67 2.5:1

3 1У\ТН2* 9(1 40 2:1:0:0

*) б'-фсшготиламин

Преобладающий в смеси диастереомер 9с1 выделен кристаллизацией в виде гидрохлорида, по данным рентгеноструктурного анализа его абсолютная конфигурация

определена как (1 'S, 2S, 3 S, 55)-1 -ацетил-3-(2-(1 '-фенилэтиламино)-пропил)-5-метил-2-фенилпиразолидин1; угол вращения [a]D = +23.8 (с = 1.04х10"3, хлороформ).

4.2. Восстановительное аминнрование на поверхности адсорбентов. 4.2.1. Первичные амины ниразолидипового ряда.

Низкая растворимость солей аммония в малополярных растворителях затрудняет синтез первичных аминов восстановительным аминированием с использованием триацетоксиборогидрида натрия. Мы впервые использовали в восстановительном аминировании разработанную нами методику адсорбции газообразного аммиака на поверхности доступного адсорбента. Оксид алюминия способен адсорбировать значительное количество аммиака и осуществлять электрофильную активацию, необходимую для восстановительного аминирования.

? ЫаШУА1203 \ ?

I I

Ас 5я, b Ас 10а, Ь

NaBH4/Al203 \ Я

N' Ph

NH3/AI2O3

За, b Ph lia, b

ММУАВДз R'y a: R = Me, b: R = Ph

£ NH3/AI2O3 iH2

R' - ферроценил, цимантренил

Диастсреомеры первичных аминов получались в соотношении близком к 1:1 с выходами 45-65%. Предложенная методика восстановительного аминирования на поверхности

' В результате восстановительного аминирования меняется старшинство заместителей при С(5), поэтому обозначение конфигурации цикла ЗБ,5К меняется на 38,55.

адсорбента является универсальной и применима для синтеза любых первичных аминов из кетонов: мы применили этот способ для синтеза первичных аминов из металлорганических кетонов - ацетилферроцена и ацетилцимантрена и с выходами 45-50% получили соответствующие амины.

Таким образом, разработан синтез недоступных ранее трап с - ди астереом еров пиразолидинилалкиламинов 8-11, которые растворимы в полярных растворителях и в воде (в виде алкиламмониевых солей), что облегчает их применение в фармакологии.

4.2.2. К-пиразолидинилэтиламинокислоты

Разработанный для первичных аминов метод восстановительного аминирования на поверхности адсорбентов распространен нами на синтез производных аминокислот с триацетоксиборогидридом натрия в качестве восстановителя. Восстановительное аминирование на поверхности адсорбента при перемешивании в виброкипящем слое проходило с хорошими выходами (60-90%) при высокой стереоселективности (Для 12а соотношение составляет 10:10:1:1, для 12Ь минорные изомеры обнаружить не удалось).

Ы-К о М-м'

рь/ \Дс №ВН(ОАс)3 рь/ \Дс у-К

"02С а: Я = Ме 5а 12а, Ь Ь: Я = СН2Р)1

Полученные производные 12 относятся к классу М-замещснных аминокислот, перспективных для фармакологии.

5. Синтез пиразолидинов с аминокислотной защитой на атоме азота.

Ранее была обнаружена высокая антагонистическая активность к фибриногенным рецепторам у производных пиразолидина с аминокислотными заместителями по атому азота. Недостатком у этих соединений была их лабильность и плохая растворимость в воде.

Согласно нашим расчётам в программе PASS для N-аминокислотных производных пиразолидинов, имеющих в цикле аминоалкильные или оксиалкильные заместители ожидается еще более высокая вероятность антагонистической активности к фибриногенным рецепторам (ААФР), причем оптимальной защитной группой (Z) для аминогруппы аминокислоты является метоксикарбонильная. Для производных глицина, аланина и триптофана вероятность приближается к 90%. Кроме того, эти соединения обладают большей растворимостью.

Для получения таких соединений предложен принципиально новый подход - синтез на основе доступных N-ацетильных производных пиразолидинов, с соответствующими функциональными заместителями в цикле. Снятие ацетильной защиты атомогидридом лития в мягких условиях, при охлаждении до -15 -20°С, протекает селективно и позволяет получить с хорошим выходом малоустойчивые NH-свободные пиразолидины,

промежуточные соединения для последующего быстрого ацюшрования защищенными аминокислотами.

Для контроля за образованием NH-незамещенного пиразолидина на примере соединения 15 было выделено с выходом 73% его фенилтиокарбамоильное производное 16. Реакция с фенилизотиоцианатом протекает хемоселективно, гидроксильная группа не затрагивается.

Оптимальным способом ацилирования NH-cвoбoдныx пиразолидинов защищенными аминокислотами является метод Мукайяма, в котором ацилирующим агентом является гетариловый эфир аминокислоты:

Процесс является высокоселективным, гидроксильная группа при этом не ацилируется.

Таблица 4. Спектральные данные ацилпиразолидинов бЬ1,7(1', 16,17а, 17Ь, 14.

ИК, см° ЯМР 'Н, м.д.

№ СО амид СО карбамат Н-3 Н-4, Н'-4 Н-5 Сигналы алифатических протонов защитной группы пиразолидина

бЬ1 1640 - 4.11 2.06,2.29 4.60 2.08 (МСОСНз)

16 - - 4.23 2.02,2.22 5.45 -

17а 1657 1722 4.19 1.91,2.13 4.69 3.84,4.44 (ИСОСНгШ); 5.16 (СНгРЬ)

17Ь 1645 1712 4.10 1.83,2.02 4.65 2.78, 3.09 (СНСНгЫо1у1); 3.55 (ОСН3); 4.10 (СНСНЛпсЫуП

7а1 1635 - 4.09 1.83,2.04 4.41 2.08 ^СОСНз)

14 1658 1724 3.88 1.72-2.06 4.40 3.56,4.50 ОТСОСН,Ш): 3.63 (ОСН3)

Предложенный метод универсален, так как позволяет получать серию неизвестных ранее фармакологически перспективных Ы-аминокислотных производных функционально замещенных пиразолидинов на основе одного доступного М-ацетильного производного.

6. Синтез 1-фенил-3-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-метилпиразолина-2

1ЧН-Свободные пиразолидины легко окисляются на воздухе, обычно с образованием неидентифицируемой смеси соединений. Мы установили, что окисление кислородом воздуха при пониженной температуре можно провести более избирательно - окисление функционально замещенного пиразолидина 15 в растворе при -15°С в течение нескольких суток приводит к образованию пиразолина 18 с высоким выходом (90%).

РГг-^

6Ь

1) 1-1А1Н4

2) шиго

но

РР1

-15°

Следует отметить, что монофункциональные производные пиразолинов-2 типа 18 малодоступны. В то же время, 3- и 5-монофункциональные производные пиразолидинов относительно доступны, что делает данный метод - окисление №1-свободных пиразолидинов - весьма перспективным для синтеза функционально замещённых пиразолинов-2. 14

7. Синтез линейных полифункциональных азотсодержащих соединений восстановительным разрывом 1Ч-1Ч-связи пиразолинов и пиразолидинов

Одним го методов синтеза диаминов является расщепление связи Ы-Ы в гетероциклических соединениях. Нами разработан новый метод получения хиральных трифункциональных соединений на основе функционально замещенных пиразолидинов с последующим разрывом М-И-связи в цикле с использованием комплекса борана с ТГФ.

Разрыв Ы-Ы-связи у рацематов гидроксипроизводных пиразолидинов 7Ь',Ь2 и бЬ1 с хорошими выходами приводит к образованию рацематов диаминоспиртов 19а,Ь и 20, при этом ацетильный заместитель восстанавливается до этильной группы.

Разрыв М-Ы-связн у ЫН-свободного пиразолидина 15, а также у соответствующего пиразолина 18 позволяет получить соединение с первичной аминогруппой.

Триамины были получены нами тем же методом, что и диаминоспирты:

^^N02 ^'^"^'"мНг ВН3ЯГФ ^^у^^МНг

М—N РИ Ас 23

N4 ЫН Р|С ^

24 55 %

N—N ЫМе2 РК Ас

ВНз/ТГФ

РИ

Ш Ш ИМег

Е1

61 %

Ас'

/ РЬ

ВНз/ТГФ

ЫН Ш ММе2 и РЬ

9а

52%

Некристаллизующиеся полиамины 19а, 20, 25 были идентифицированы в виде их фенилтиокарбамоильных производных. Во всех случаях фенилизотиоцианат взаимодействовал только с алифатической аминогруппой, что указывает на возможность проведения селективных синтезов с полиаминами.

При использовании в восстановительном расщеплении оптически чистого (Т.$-,25'3.с>'55)-1-ацетил-5-метил-2-фенил-3-[2-(Г-фенилэтиламино)-пропил]пиразолидина 9й выделен также энантиомерно чистый (1'5,25,4Я,65)-4-фениламино-2-(1'-фенилэтиламино)-6-

этиламиногептан 27. В результате реакции меняется старшинство заместителей асимметрического атома с И-фенильным заместителем, поэтому изменяется обозначение конфигурации.

Ы—^ Ш. Ас РЬ

9(1

ВН3/ТГФ

РЬ

ЫН N0 Н№

ту' I ы РЬ

РЬ

54%

Поскольку в спектрах ПМР нет удвоения сигналов, можно полагать, что ни один хнралышй центр не подвергся рацемизации, и получен энантиомерно чистый триамин. Угол вращения [а]в = +10.2 (с = 2.24 ' 10"3, хлороформ).

Полиамины используются в асимметрическом катализе и в медицине, обычно выполняя роль лигандов для ионов металлов. Известным примером является противотуберкулёзный препарат «этамбутол», являющийся диаминоспиртом, который образует комплекс с ионом меди (II), что приводит к диффузии ионов меди через мембраны туберкулёзной палочки. Поэтому мы получили комплексы полиамина 20 с солями меди:

[Си(20)]С12 - ТУТ -- [Си(20)]504

СНСЬ Т11_>'Н НЫ ОН СНС13/МеОИ

Рп г!

Так же получен комплекс с перхлоратом цинка:

РЬ 2п(СЮ4)2

-[гп(20)](СЮ4)2

^ N11 ОН СНС13/МеОН

РЬ | . 2

Комплексы диаминоспиртов с ионами металлов (получены в соотношении 1:1) показывают характерные изменения в спектрах ЯМР 'Н по сравнению с исходными основаниями - в цинковом комплексе значительно смещаются сигналы протонов, близких к функциональным группам (а-протоны), в спектре полиамина 20 при добавлении 7 моль.% хлорида меди наблюдается уширение сигналов.

Таким образом, полученные нами хиральные полиамины способны образовывать устойчивые комплексы с ионами металлов, что позволит проводить дальнейшие исследования данных соединений для использования в медицине.

Выводы

1. Найдены и разработаны методы регио- и стереоеелективного синтеза 3- и 5-пиразолидинилметилкетонов из 5-гидроксшшразолидинов на поверхности адсорбентов без растворителя . Показано, что процесс протекает через промежуточное состояние линейного строения с последующим стереоспецифическим замыканием цикла в транс-изомеры.

2. Найдено и разработано два препаративных диастереоселективных метода восстановления карбонильных производных ниразолидинов до спиртов. Показано, что при восстановлении в растворе преимущественно образуется одна группа диастерсомеров, а на поверхности адсорбентов - другая.

3. Найдены и разработаны методы восстановительного аминирования пиразолидинилметилкетонов, позволяющие в мягких условиях получать с высокими выходами первичные, вторичные и третичные амины ряда пиразолидина. Показано, что применение триацетоксиборогидрида натрия позволяет проводить восстановительное аминирование стереоселективно. Проведение процесса на поверхности адсорбента позволяет использовать аммиак и малорастворимые амины и аминокислоты.

4. На основе доступных С-функциональных производных 1-ацетилпиразолидинов найден и разработан эффективный метод синтеза соответствующих производных пиразолидинов с ацильными радикалами природных аминокислот при атоме азота.

5. Реализован переход от фенилгидразина по цепи регио- и стереоселективных превращений через функционально замещенные пиразолидины до хиральных линейных диаминоспиртов и триаминов, которые имеют хорошую перспективу применения в качестве хиральных лигандов в асимметрическом синтезе, а также в фармакологии.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. L. A. Sviridova, G. A. Golubeva and А. N. Tavtorkin, «Synthesis of benzoylmethylpyrazolidine regioisomers on the surface of basic adsorbents: a competitive attack of crotonaldehyde at the two nitrogen atoms of 1,2-acetylphenylhydrazine», Mendeleev Commun. 2005,66-67.

2. Л.А. Свиридова, A.H. Тавторкин, П.Б. Терентьев, И.Ф.Лещева, Н.Г. Колотыркина, К.А. Кочетков, «Региоселективпый синтез 3- и 5-функциовальных производных пиразолидина. 1. Синтез кетонов пиразолидинового ряда», ХГС, 2005, (10) 15661572.

3. Л. А. Свиридова, Г. А. Голубева, А. Н. Тавторкин, К. А. Кочетков, «Новый метод синтеза пиразолидинов с N-аминокислотными заместителями», ХГС, 2008, (3) 474-475.

4. Л. А. Свиридова, Г. А. Голубева, А. Н. Тавторкин, Ю. В. Нелюбина, К. А. Кочетков, «Диастереоселективное восстановление а-пиразолидинилкетонов», ХГС, 2008, (5) 691-698.

5. L. A. Sviridova, G. A. Golubeva, А. N. Tavtorkin, К. A. Kochetkov, «Reductive animation of ketones with ammonia on the surface of an adsorbent», Mendeleev Commun. 2008,258-259.

6. Л.А. Свиридова, A.H. Тавторкин, K.A. Кочетков, «Стереоселективное восстановление карбонильных производных пиразолидинового ряда» Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная памяти проф. А.Н. Коста, Москва, МГУ, 2005, сб.тезисов С-199.

7. А.Н. Тавторкин, К.А. Кочетков, С.М. Чистовалов, Г.Г. Иванова, В.Н. Бабин, П.А. Зыков. Разработка принципиально нового аппаратурно-технологического построения малотоннажных химико-фармацевтических производств, Симпозиум «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств», Москва, 2008, сб. тезисов, с. 93.

8. К. А. Кочетков, Л. А. Свиридова, А. Н. Тавторкин, «Диастереоселективные восстановительные процессы карбонильных производных пиразолидинов», Международная научно-практическая конференция «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» Таджикистан, Душанбе, 2006, сб. тезисов, с.76.

9. Л. А. Свиридова, А. Н. Тавторкин, К.А.Кочетков, «Восстановительное аминирование карбонильных производных пиразолидинового ряда» Научная конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Сб. научн. трудов Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского, Саратов, 2008, с.249-250

10. Л. А. Свиридова, А. Н. Тавторкин, К. А. Кочетков, «Новый подход к синтезу хиральных полиаминов», Научная конференция «Органическая химия для медицины», «ОРХИМЕД-2008», Черноголовка, 2008. сб. тезисов, с.227.

Подписано в печать 21.10.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 1006 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Тавторкин, Александр Николаевич

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Каталитическое восстановительное аминирование водородом

2.2. Методы восстановительного аминирования с использованием доноров гидрид-ионов

2.2.1. Органические доноры гидрид-ионов

2.2.2. Неорганические доноры гидрид-ионов

2.2.2.1. Комплексы с бораном

2.2.2.2. Борогидридные комплексы

2.2.2.3. Гидриды олова

2.2.2.4. Силаны •

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез и свойства исходных соединений

3.2. Синтез кетонов пиразолидинового ряда

3.3. Диастереоселективное восстановление карбонильных производных пиразолидинов

3.4. Восстановительное аминирование пиразолидинилзамещенных кетонов

3.4.1. Восстановительное аминирование в растворе

3.4.2. Восстановительное аминирование на поверхности адсорбента

3.4.2.1. Первичные амины пиразолидинового ряда

3.4.2.2. Производные аминокислот

3.5. Синтез пиразолидинов с аминокислотной защитой на атоме азота

3.6. Синтез 3-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-метил-1-фенилпиразолина

3.7. Синтез линейных полифункциональных азотсодержащих соединений восстановительным разрывом N-N-связи пиразолинов и пиразолидинов

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

6. Литература

7. Список сокращений

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез хиральных аминов на основе производных пиразолидина"

Актуальность проблемы. Циклические производные гидразина - пиразолидины — представляют собой сравнительно малоизученный и, в то же время, перспективный для органического синтеза и изучения фармакологических свойств класс соединений. Для некоторых производных пиразолидинов обнаружены противовоспалительная активность и антагонистическая активность к фибриногенным рецепторам (ААФР). Для усиления этих свойств и повышения растворимости соединений весьма важными представляются производные пиразолидинов, содержащие аминокислотные, аминные и гидроксильные фрагменты. До начала данной работы отсутствовали препаративные методы получения пиразолидинов, содержащих такие функциональные заместители при циклических атомах углерода. С другой стороны, через производные пиразолидинов после расщепления по связи N-N цикла возможен выход к труднодоступным линейным полифункциональным хиральным соединениям - диаминоспиртам и полиаминам, которые могут быть использованы как в асимметрическом синтезе в качестве хиральных лигандов, так и в медицине.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка методов синтеза стабильных С- и N-функциональных производных пиразолидинов, и выход к линейным полифункциональным аминопроизводным.

Достижение поставленной цели предусматривает решение следующих задач:

• Исследование стереоселективных реакций восстановления и восстановительного аминирования, в том числе на поверхности адсорбентов, кетонов пиразолидинового ряда, разработка препаративных стереоселективных методов получения гидроксил- и аминопроизводных пиразолидинов, в том числе водорастворимых соединений.

• Получение N- и С-аминокислотных производных пиразолидинов -потенциальных антагонистов фибриногенных рецепторов.

• Реализация перехода от производных пиразолидинов к линейным полифункциональным соединениям — диаминоспиртам и полиаминам.

Научная новизна. Найдены и разработаны методы регио- и стереоселективного синтеза 5- и 3-пиразолидинилметилкетонов, в том числе ранее недоступного ряда 3-функциональных изомеров, конденсацией кетонов с 5-гидроксипиразолидинами на поверхности адсорбентов. Впервые обнаружена региоизомеризация пиразолидинового цикла и предложена схема этого превращения. Найдены региоселективные методы получения как 3-, так и 5-функциональных производных пиразолидинов.

Найдены и разработаны методы стереоселективного восстановления рацемических кетонов до спиртов в растворах или на поверхности адсорбента, позволяющие преимущественно получать разные диастереомеры. Предложен принципиально новый метод восстановительного аминирования на поверхности адсорбента без растворителей, позволяющий использовать аммиак и амины, малорастворимые в апротонных растворителях, в том числе аминокислоты. Разработан препаративный метод восстановительного аминирования кетонов пиразолидинового ряда с использованием аминов, в том числе хиральных. Методом рентгеноструктурного анализа установлена абсолютная конфигурация выделенного в энантиомерно чистом виде (VS,2S,3S,5S)

1-ацетил-5-метил-2-фенил-3-[2-(Г-фенилэтиламино)-пропил]-пиразолидина 9d.

Осуществлены синтезы веществ требуемого строения (всего > 50 соединений), в том числе хиральных, па основе энантиомеров аминокислот, имеющих пиразолидиновый заместитель в алифатической цепи и относящихся к возможным психотропным и кардиостимулирующим средствам.

Реализован переход от фенилгидразина по цепи регио- и стереоселективных превращений через пиразолидины до хиральных линейных диаминоспиртов и триаминов. Выделен и идентифицирован энантиомерно чистый (1 '5,25,4R, 65)-4-анил ино-2-( 1 фенилэтиламино)-6-этиламиногептан 27.

На основе доступных N-ацетильных производных С-функционально замещенных пиразолидинов найден эффективный метод синтеза недоступных ранее N-аминокислотных производных пиразолидинов с функциональными заместителями при атомах углерода - потенциальных антагонистов фибриногенных рецепторов, растворимых как в неполярных растворителях, так и в воде.

Осуществлённая цепочка регио- и стереоселективных превращений позволила из легкодоступных соединений (фенилгидразин, кротоновый альдегид, кетоны, амины) получить недоступные ранее хиральные ди- и триамины и разнообразные функциональные производные пиразолидинов, с минимальным числом изомеров. Хиральные линейные полиамины имеют хорошую перспективу применения в качестве хиральных лигандов в асимметрическом синтезе, а также в фармакологии.

2. Литературный обзор. Восстановительное аминирование

Один из наиболее распространённых способов синтеза аминов - реакция восстановительного аминирования, называемая также восстановительным алкилированием (ВА) — синтез аминов взаимодействием карбонильных соединений с аминами или с аммиаком в присутствии восстановителя. В этой реакции есть два основных этапа - образование соединений с C=N связью (основания Шиффа или иминиевые соли) и последующие восстановление (Схема 1):

R\ R3 v=0 + hn r2 xr4

R? n r\ + r3 [h] v=n r2 xr4 R

R3 n

Схема 1

Различают прямое и непрямое ВА. Прямое ВА заключается в проведении реакции в одну стадию, непрямое ВА проводят в две стадии, с предварительным выделением соединений с C=N связью (этап а) и с последующим восстановлением (этап Ь). Основной побочной реакцией при проведении ВА является восстановление карбонильных соединений до спиртов. Чтобы избежать этой реакции или свести её к минимуму, используют два подхода — максимально смещают равновесие а вправо (например, используя достаточно реакционноспособные исходные соединения или осуществив предварительный синтез соединений с C=N связью), либо применяют хемоселективные восстановители, которые восстанавливают соединения с C-N связью быстрее, чем исходные карбонильные соединения. Часто возникают и дополнительные задачи — сохранение других функциональных групп, и проведение процесса стереоселективно (при ВА несимметричного кетона образуется хиральный центр), удешевление процесса (что связано с широким применением ВА в промышленном синтезе) и многое другое. Широкое применение ВА для различных классов органических соединений и множество решаемых при этом задач привели к большому разнообразию методов, которые удобно разделить на группы: 1 - методы с использованием водорода и катализаторов гидрирования, 2 - методы с использованием органических и неорганических доноров гидрид-ионов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. Выводы

1. Найдены и разработаны методы регио- и стереоселективного синтеза 3- и 5-пиразолидинилметилкетонов из 5-гидроксипиразолидинов на поверхности адсорбентов без растворителя . Показано, что процесс протекает через промежуточное состояние линейного строения с последующим стереоспецифическим замыканием цикла в трансизомеры.

2. Найдены разработаны два препаративных диастереоселективных метода восстановления карбонильных производных пиразолидинов до спиртов. Показано, что при восстановлении в растворе преимущественно образуется одна группа диастереомеров, а на поверхности адсорбентов - другая.

3. Найдены и разработаны методы восстановительного аминирования пиразолидинилметилкетонов, позволяющие в мягких условиях получать с высокими выходами первичные, вторичные и третичные амипы ряда пиразолидина. Показано, что применение триацетоксиборогидрида натрия позволяет проводить восстановительное аминирование стереоселективно. Проведение процесса на поверхности адсорбента позволяет использовать аммиак и аминокислоты.

4. На основе доступных С-функциональных производных 1-ацетилпиразолидинов найден эффективный метод синтеза соответствующих производных пиразолидинов с ацильными радикалами природных аминокислот при атоме азота.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Тавторкин, Александр Николаевич, Москва

1. В.А. Тарасевич, Н.Г. Козлов. Восстановительное аминирование кислородсодержащих органических соединений. Успехи химии, 68, 61 (1999).

2. Пат. 54-10384 Япония. РЖХим., 12Н 69П (1980).

3. Т. Ikenaga, К. Matsushita, J. Shinozawa, S. Yada and Y. Takagi. The effects of added ammonium chloride in the reductive amination of some carbonyl compounds over Ru and Pd catalysts. Tetrahedron 61, 2105 (2005).

4. Пат. 3187047 США. Chem. Abstr., 63, 9873, (1965).

5. Пат. 2203382 Франция. РЖХ, 19H 60П (1975).

6. A. Skita und F. Keil. Basenbildung aus Carbonilverbindungen (II. Mitteil.). Berichte, 61, 1682(1928).

7. M. А. Попов, H. И. Шуйкин. Восстановительное контактно-каталитическое аминирование кетонов. Изв. АН ОХН, 140 (1951).

8. S. Gomez, J. A. Peters, J. С. van der Waal, Т. Maschmeyer. High-throughput experimentation as a tool in catalyst design for the reductive amination of benzaldehyde. App. Catalysis A: General 254, 77 (2003).

9. Пат. 2232 Япония. РЖХ, 2H 36П (1991).

10. L. Marko, J. Bakos. Homogeneous reductive amination with cobalt and rhodium carbonyls as catalysts. J. Organomet. Chem., 81, 411 (1974).

11. A. Le Bris, G. Lefebvre, F. Coussemant. Amination reductice de l'acetone. Etude de l'hydrogenation des melanges acetone-isopropylamine dans l'ethanol l'eau. Bull. Soc. Chim. Fr., 1584(1964).

12. M. Г. Абдуллаев, А. А. Насибулин, M. В. Клюев. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на Pd/C. Изв. вузов. Химия и хим. Технология, Ъ1 (7-9), 55 (1994).

13. М. Г. Абдуллаев, А. А. Насибулин, М. В. Клюев. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладий-полимерных катализаторах. Изв. вузов. Химия и хим. Технология, Ъ1 (7-9), 58 (1994).

14. М. В. Клюев, А. А. Насибулин, М.Г. Абдуллаев. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладиевых катализаторах. Нефтехимия, 34, 413 (1994).

15. J. R. Corrigan, M.-J. Sullivan, H. W.Bishop, A. W. Ruddy. Substituted l-Phenyl-2-alkylaminoethanols and -propanols. J. Am. Chem. Soc., 75, 6258 (1953).

16. T. Kralt. Ionylamines III. Rec. Trav. Chim., 77, 990 (1958).

17. A. Skita, F. Kell und H. Havemann. Uber die Alkylierung von sekunda Aminen mit Aldehyden und Ketonen. Berichte, 66, 1400 (1933).

18. A.Skita, F. Kell. Formation of bases from carbonyl compouds. Z. Allgem. Chem., 42, 501 (1929).

19. M. Murakami, K. Suzuki, M. Fujishige, J.-W. Kang. Effect of the substituents on the reductive amination with cyano-cobalt complex. Nippon Kagaku Zasshi, 85 (3), 235 (1964). Chem. Abstr., 61, 13408 (1964).

20. F. S. Dovell, H. Greenfield. Base-Metal Sulfides as Reductive Alkylation Catalysts. J. Org. Chem., 29, 1265, (1964).

21. Пат. 3739026 США; РЖХ 9H 168П (1974).

22. Пат. 3707563 США; Chem. Abstr., 78, 58996 (1973).

23. М. В. Клюев, М.В. Гапеева, М. JI. Хидекель. Восстановительное аминирование карбонильных соединений в присутствии диметилглиоксиматных комплексов кобальта и родия. Изв. АН. Сер. хим., 2140 (1980).

24. Б. Г. Рогачев, М. JI. Хидекель. Селективное восстановление бутадиена в присутствии бисдиметилглиоксиматного комплекса родия. Изв. АН. Сер. хим., 141 (1969).

25. М. В. Клюев, А. А. Насибулин. Гидрирование и гидроаминирование на соединениях палладия, иммобилизованных в полимерных матрицах. Кинетика и катализ, 37, 231 (1996).

26. Э. А. Караханов, М. В. Клюев, JI. В. Терешко, О. В. Калинина, А. Г. Дедов. Гидрирование ароматических нитросоединений на растворимых металл-полимерных катализаторах. Нефтехимия, 31, 312 (1991).

27. М. В. Клюев. Синтез жирноароматических аминов в присутствии комплексов ионов палладия с политриметилолмеламином. ЖОрХ, 20, 1908 (1984).

28. А. А. Насибулин, М. В. Клюев. Синтез аминоантрахинонов гидрированием соответствующих нитропроизводных. Жури, прикл. химии, 59, 2645 (1986).

29. М. В. Клюев, В. Д. Копылова, Т. Б. Погодина. Влияние строения носителя на каталитические свойства палладийсодержащих ионитов. ЖФХ, 64, 809 (1990).

30. JI. С. Глебов, Г. А. Клигер, В. Д. Оппенгейм, А. Н. Шуйкин, А. Н. Яценко, В. Г. Заикин, С. М. Локтев. Селективность гидрирования и гидроаминирования камфоры на железном плавленом катализаторе. Нефтехимия, 28, 472 (1988).

31. J. Schmitt, J. J. Panouse, A. Hallot, H. Pluchet, P. Comoy, P.-J. Cornu. Recherches sur les amino-steroides. Bull. Soc. Chim. Fr., 1846 (1962).

32. R. G. Hiskey, R. C. Northrop. Azomethine Chemistry. I. Formation of Optically Active a-Amino Acids by Asymmetric Induction. J. Am. Chem. Soc., 83, 4798, (1961).

33. R. Aldea, H. Alper. Ruthenium clay catalyzed reduction of a-iminoesters and a-iminoketones, and the reductive amination of a-ketoesters. J. Organomet. Chem., 593594,454 (2000).

34. G. Siedlaczek, M. Schwickardi, U. Kolb, B. Bogdanovic and D.G. Blackmond. Diastereoselective reductive amination reactions using novel metal-carbon catalysts prepared from inorganic Grignard reagents. Catalysis Lett., 55, 67 (1998).

35. Т. C. Nugent, M. El-Shazly, and V. N. Wakchaure. Ytterbium Acetate Promoted Asymmetric Reductive Amination: Significantly Enhanced Stereoselectivity. J. Org. Chem., 73, 1297 (2008).

36. C. Celimene, H. Dhimane, A. Saboreau, G. Lhommet. Unexpected diastereoselectivity in the formation of 3,5-disubstituted indolizidines by intramolecular reductive amination. Tetrahedron Asymm., 7, 1585 (1996).

37. R. Leuckart. Uber eine new Bildungsweise von Tribenzylamin. Berichte, 18, 2341 (1885).

38. O. Wallach. Uber Menthyamin. Berichte, 24, 3992 (1891).

39. A. Lukasievicz. A study of the mechanism of certain chemical reactions—I : The mechanism of the leuckart-wallach reaction and of the reduction of schiff bases by formic acid. Tetrhedron, 19, 1789 (1963).

40. R. D. Вас. Preparation of Tertiary N,N-Dimethylamines by the Leuckart Reaction. J. Org. Chem., 33, 1647 (1968).

41. K. Sindelar, M. Protiva. Neurotropic and psyhotropic compounds. XXIX. Derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothiazepin. Coll. Cz. Chem. Commun., 33,4315, (1968).

42. C. F. Bunnet, J. L. Marks, H. Мое. Extension of the Leuckart Synthesis of Tertiary Amines, Including its Application to a,p-Unsaturated Carbonyl Compounds. J. Am. Chem. Soc., 75, 985 (1953).

43. A. Loupy, D. Monteux, A. Petit, J. M. Aizpurua, E. Dominguez, C. Palomo. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Lett., 37, 8177 (1996).

44. A. H. Кост, H. И. Ступникова. Восстановление муравьиной кислотой и ее производными. VI. Синтез N-циклоалкилэтаноламинов. ЖОХ, 26, 2485 (1956).

45. М. Kitamura, D. Lee, S. Hayashi, S. Tanaka, M. Yoshimura. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. J. Org. Chem., 67, 8685 (2002).

46. C.W. Bradshaw, C.H. Wong, W. Hummel, and M.-R. Kula. Enzyme-catalyzed asymmetric synthesis of (5)-2-amino-4-phenylbutanoic acid and (/?)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid. Bioorg. Chem., 19,29(1991).

47. W. Hummel, H. Schutte, E. Schmidt, C. Wandrey and M.-R. Kula. Isolationof L-phenylalanine dehydrogenase from Rhodococcus sp. M4 fnd its application for the production of L-phenilalanine. Appl. Microbiol. Biotech., 26, 409 (1987).

48. G. Krix, A.S. Bommarius, K. Drauz, M. Kottenhahn, M. Schwann, M.-R. Kula. Anthonsen. Enzyme-catalyse amination of ketoacids. J. Biotech., 53, 29 (1997).

49. J. B. Steevens, U.K. Pandit. Nad(p)h models-xvii: Metal ion catalyzed reduction of imines by 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridine (hantzsch ester). Tetrahedron, 39, 1395 (1983).

50. M. Fujii, T. Aida, M. Yoshihara, A. Ohno. NAD(P)+-NAD(P)H Models 70. Reduction of Imines with Hantzsch Ester in the Presence of silica Gel. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3845 (1989).

51. T. Itoh, K. Nagata, A. Kurihara, M. Miyazaki, A. Ohsawa. Reductive amination of aldehydes and ketones by a Hantzsch dihydropyridine using scandium triflate as a catalyst. Tetrahedron Lett., 43, 3105 (2002).

52. M. Rueping, E. Sugioni, C. Azap, T. Theissmann, M. Bolte. Enantioselective Bronsted Acid Catalyzed Transfer Hydrogenation: Organocatalytic Reduction of Imines. Org. Lett., 7, 3781 (2005).

53. S. Hoffmann, A. M. Seayad, B. List. A Powerful Bronsted Acid Catalist for the Organocatalytic Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines. Angew. Chem., Int. Ed., 44, 7424 (2005).

54. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, and S. Rudolph. Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones. Organic Lett., 8, 741 (2006).

55. H. L. Lui, B. H. Hoff, Т. C. Berg, T. Anthonsen. Synthesis of the Antistroke Drug Lubeluzole and Its Ena ntiomer. Lipase-Catalizen Resolution of Chiral Building В loch. Chirality, 13, 135 (2001).

56. J. D. Moseley, W. O. Moss, M. J. Welham, Investigation of an Alternative Route to ZD3638 and Cost-Benefit Analysis Comparison of Raw Materials with the Previous Route. Org. Process Res. DeV, 5, 491 (2001)

57. A. Johansson, E.-L. Lindsedt, T. Olsson. A one-pot reductive amination of ketones to primary amines using borane-dimethyl sulfide complex. Acta Chem. Scand., 51(3), 351 (1997).

58. D. Gala, V. H. Dahanukar, J. M. Eckert, B. S. Lucas, D. P. Schumacher, I. A. Zavialov. Development of an Efficient Process for the Preparation of Sch 39166: Aziridinium Chemistry on Scale. Org. Process Res. DeV., 8, 754 (2004)

59. Y. Hirokawa, T. Horikawa, H. Noguchi, K. Yamamoto, S. Kato. Process Development of the Synthetic Route to (R)-6-Amino-l-ethyl-4-methylhexahydro-l,4-diazepine. Org. Process Res. DeV, 6, 28 (2002).

60. S. Bhattacharyya. Reductive Alkylations of Dimethylamine Using Titanium(IV) Isopropoxide and Sodium Borohydride: An Efficient, Safe, and Convenient Method for the Synthesis of NJV-Dimethylated Tertiary Amines. J. Org. Chem., 60, 4928 (1995).

61. В. T. Cho and S. K. Kang. Direct and indirect reductive amination of aldehydes and ketones with solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions. Tetrahedron, 61, 5725 (2005).

62. R. S. Varma, R. Dahiya. Sodium borohydride on wet clay: Solvent-free reductive amination of carbonyl compounds using microwaves. Tetrahedron, 54, 6293 (1998).

63. R. F. Borch, M. D. Bernstein, R. D. Durst. Cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent. J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, (1971).

64. R. F. Borch, H. D. Durst. Lithium cyanohydridoborate, a versatile new reagent. J. Am. Chem. Soc., 91, 3996, (1969).

65. R. J. Mattson, К. M. Pham, D. J. Leuck, and K. A. Cowen. An improved method for reductive alkylation of amines using titanium(IV) isopropoxide and sodium cyanoborohydride. J. Org. Chem., 55, 2552 (1990).

66. R. O. Hatchins, N. R. Natale. Cyanoborohydride. Utility and applications in organic synthesis. A Review. Org. Prep. Proced. Int., 11(5), 201 (1979).

67. C. F. Lane. Sodium Cyanoborohydride A Highy Selective Reducing Agent for Organic functional Groups. Synthesis, 135 (1975).

68. R. F. Borne, E. K. Fifer, I. W. Waters. Conformational^ restrained fentanyl analogs. 2. Synthesis and analgetic evaluation of perhydro-l,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271 (1984).

69. A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Matyanoff, R. D. Shah. Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures. J. Org. Chem., 61, 3849 (1996).

70. D. Xu, K. Prasad, O. Repic, T. J. Blacklok. A practical synthesis of enantiopure ethyl cis2.amino-l-cyclohexanecarboxylate via asymmetric reductive amination methodology. Tetrahedron Asymm., 8, 1445 (1997).

71. N. Khan, S.Y. Bae, H. S. Kim. A highly stereoselective reductive amination of3.ketosteroid with amines: an improved synthesis of За-aminosteroid. Tetrahedron Lett., 46, 7675 (2005).

72. G. W. Gribble. Sodium borohydride in carboxylic acid media: a phenomenal reduction system. Chem. Soc. Rev., 27, 395 (1998).

73. T. Suwa, E. Sugiyama, I. Shibata, A. Baba. Chemoselective Reductive Amination of Aldehydes and Ketones by Dibuthylchlorotin Hydride-HMPA Complex. Synthesis, 789 (2000).

74. R. Hiroi, N. Miyoshi, M. Wada. Reductive amination of aldehydes and ketones by tin hydrides. Chem. Lett., 274, (2002).

75. T. Suwa, I. Shibata, K. Nishino, A. Baba. Synthesis of Nitrogen Heterocycles by Intramolecular Michael Type of Amination via Reduction of Imines with Di-n-butyliodotin Hydride (rc-Bu2SnIH). Org. Lett., 1, 1579 (1999).

76. I. Shibata, Т. Moriuchi-Kawakami, D. Tanizawa, T. Suwa, E. Sugiyama, H. Matsuda, A. Baba. Chemoselective Reductions of Imino Groups by Dibutyltin Chloride Hydride Complex. J. Org. Chem., 63, 383 (1998).

77. I. Shibata, T. Suwa, E. Sugiyama, A. Baba. Dibutyltin Cloride Hydride Complex as a Novel Reductant for Chemoselective Reductive Amination. Synlett, 1081 (1998).

78. J. M. Blackwell, E. R. Sonmor, T. Scoccitti, W. E. Piers. B(C6F5)3-Catalyzed Hydrosilation of Imines via Silyliminium Intermediates. Org. Lett., 2, 3921 (2000).

79. S. Kobayashi, M. Yasuda, I. Hachiya. Trichlorosilane-Dimethylformamide (CbSiH-DMF) as an Efficient Reducing Agent. Chem. Lett., 407 (1996).

80. R. Apodaca, W. Xiao. Direct Reductive Amination of Aldehydes and Ketones Using Phenylsilane: Catalysis by Dibutyltin Dichloride. Org. Lett., 3, 1745, (2001).

81. A. V. Malkov, A. Mariani, K. N. MacDougall, P. Kocovsky. Role of Noncovalent Interactions in the Enantioselective Reduction of Aromatic Ketimines with Trichlorosilane. Org. Lett., 6, 2253 (2004).

82. H. Zheng, J. Deng, W. Lina and X. Zhang. Enantioselective hydrosilylation of ketimines with trichlorosilane promoted by chiral N-picoIinoylaminoalcohols. Tetrahedron Lett. 48, 7934 (2007).

83. И. А. Моторина, JI. А. Свиридова. Синтез и свойства функционально замещённых 1,2-азолидинов (обзор). ХГС, 829 (1992).

84. К. Н. Зеленин, А. В. Довгилевич, И. П. Бежан. Кольчато-цепная таутомерия 1 -бензоил-2-бензил-5-оксипиразолидина. ХГС, 1422 1983.

85. Д. М. Мусатов, JI. А. Свиридова, И. А. Моторина, И. Ф. Лещева, Г. А. Голубева. Взаимодействие 5-гидроксипиразолидинов с СН-кислотными>соединениями. ХГС, 483 (1994).

86. JI. А. Свиридова, А. В. Мизгунов, Г. А. Голубева, И. Ф. Лещева. Взаимодействие 1-ацетил-2-фенил-5-гидроксипиразолидинов со спиртами на поверхности адсорбентов. ХГС, 1489(1995).

87. V. Hanus, Н. Hrazdira, О. Exner. Pyrazolidine derivatives from the condensation reaction of hydrazobenzene with aliphatic aldehydes. Coll., Cz. Chem. Comm., 45,2417 (1980).

88. А.Г. Каландаришвили, П.Б. Терентьев, С.В. Афанасьева, Л.А Свиридова, P.P. Разаков, Ю.Г. Бундель, А.С. Садыков, Н.С. Куликов. Масс-спектрометрическое исследование кольчато-цепных таутомерных форм 3-амино(окси)пиразолидинов. ХГС, 1334 (1986).

89. Д. Бартон, И. Оллис, ред. Общая органическая химия. Химия, Москва, 1982, т.2, Кислородсодержащие соединения, 856 с.

90. J. Malek and М. Cerny. Reduction of Organic Compounds by Alkoxyaluminohydrides. Synthesis, 217 (1972).

91. A. F. Sviridov, M. S. Ermolenko, D. V. Yashunsky, V. S. Borodkin and N. K. Kochetkov. Total synthesis of erythronolide B. 2. Skeleton assembly in (C5—C9) + (C3— C4) + (C1--C2) + (Си—C13) sequence. Tetrahedron Lett., 28, 3839 (1987).

92. T. Kato, T. Hirukawa, T. Uyehara and Y. Yamamoto. The first synthesis of (±)-3a-acetoxy-15p-hydroxy-7,16-seco-trinervita-7,l 1-diene, defense substance from a termite soldier. Tetrahedron Lett., 28, 1439 (1987).

93. F. E. Ziegler, S. I. Klein, U. K. Pati and T. F. Wang. Acyclic diastereoselection as a synthetic route to quassinoids: a Claisen rearrangement based strategy for bruceantin. J. Am. Chem. Soc., 107, 2730 (1985).

94. L. A. Paquette, J. W. Fiesher, A. R. Browne and C. W. Doecke. Synthesis of 4.peristylane and functionalized derivatives of this hemispherical ring system. J. Am. Chem. Soc., 107, 686 (1985).

95. R. S. Varma and R. K. Saini. Microwave-assisted reduction of carbonyl compounds in solid state using sodium borohydride supported on alumina. Tetrahedron Lett., 38, 4337 (1997).

96. M. Periasamy and M. Thirumalaikumar. Methods of enhancement of reactivity and selectivity of sodium borohydride for application in organic synthesis. J. Organomet. Chem., 609, 137 (2000).

97. E. Santaniello, F. Ponti and A. Manzocchi. Reduction of Carbonyl Compounds in solid state using Sodium Borohydride Adsorbed on Alumina. Synthesis, 891 (1978).

98. G. Windey, К. Seper and J. H. Jamamoto. Chemoselective and steroselective reductions with modified borohydride reagents. Fine, Specialty & Performance Chem. (FarmaChem), Sept, 15 (2002).

99. А. В. Довгилевич, К. H. Зеленин, Ю. Т. Еспенбетов, Ю. Т. Стручков, И. П. Бежан, Л. А. Свиридова, Г. А. Голубева, М. Ю. Малков, Ю. Г. Бундель. Пространственное строение 1-ацил-5-оксипиразолидинов. ХГС, 1242 (1985).

100. JI. А. Свиридова, Г. А. Голубева, А. В. Мизгунов, И. В. Длинных, В. Н. Нестеров. Взаимодействие 1-ацетил-2-фенил-5-гидроксипиразолидинов с р-замещёнными эфирами на поверхности адсорбентов. ХГС, 509 (1997).

101. S. Allenmark, A. Grundstrom. Synthesis and Partial Resolution of a-Amino Substituted Homo- and hetero-annulaly Bridged Ferrocenes. Chemica Scripta, 4, 69 (1973).

102. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Изд. 7. М. (2000) 1512с.

103. D.-H. Ко, D. J. Kim, C. S. Lyu, I. K. Min, H.-S. Moon. New cleavage approach to combinatorial synthesis of homoserine lactones. Tetrahedron Lett. 39, 297 (1998).

104. S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, H.-G. Lombart, W. D. Lubell. Design and synthesis of conformationally constrained amino acids as versatile scaffolds and peptide mimetics (обзор). Tetrahedron, 53, 12789 (1997).

105. L. D. Luca, G. Giacomelli, A. Porcheddu, A.M. Spanedda, M. Falorni. Synthesis of optically a-amino acids containing pyrazolyl ring as substituent. Synthesis, 9, 1295 (2000).

106. A. Lecocq, G. Boussard, M. Marraud, A. Aubry. The couple Pro/AzaPro: A means of P-turn formation control synthesis and conformation of two AzaPro-containing dipeptides. Tetrahedron Lett., 33, 5209 (1992).

107. H.-O. Kim, C. Lum, M. S. Lee. Malic acid: A convenient precursor for the synthesis of peptide secondary structure mimetics. Tetrahedron Lett., 38, 4935 (1997).

108. B. Liu, J. D. Brandt, K. D. Moeller. Constrained peptidomimetics: building bicyclic analogs of pyrazoline derivatives. Tetrahedron, 59, 8515 (2003).

109. Г.К. Вертелов, Л.А. Свиридова. 5-Замещённые пиразолидины с ацильным радикалом природной а-аминокислоты в положении 1. Вести. МГУ, Сер. Хим. 45 2672004).

110. Г. К. Вертелов. Автореф. дис. канд. хим. наук, Москва, МГУ, 20с (2004).

111. Е. Bald, К. Saigo, T.Mukaiyama. A Facile synthesys of carboxamides by using 1-methyl-2-halopyridiniumiodides as coupling reagents. Chem.Lett., 1163 (1975).

112. R. Willey, Ed. Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrasolidines, Indazoles and Condensed Rings. N-Y London - Sidney, I, 284 (1967).

113. J.-C. Kizirian. Chiral Tertiary Diamines in Asymmetric Synthesis. Chem. Rev. 108, 140 (2008).

114. M. Д. Машковский. Лекарственные средства. Медицина, Москва, i, 623с, ii, 560с.

115. А. P. Kozikowski, Y.-Y. Chen. Intramolecular Nitrile Oxide Cycloaddition (INOC) Reactions in the Indole Series. 2. Total Synthesis of Racemic and Optically Active Paliclavine and 5-epi-Paliclavine. J. Org. Chem., 46, 5248 (1981).

116. J. J. Tufariello. Alkaloids from Nitrones. Acc. Chem. Res., 12, 396 (1979).

117. А. P. Kozikowski and M. Adamczyk. Methods for the Stereoselective Cis Cyanohydroxylation and Carboxyhydroxylation of Olefins. J. Org. Chem., 48, 366 (1983).

118. P. Aeberli, W. J. Houlihan. Novel N-CH2-N bridging reaction. J. Org Chem., 34, 2720 (1969).

119. H. Stetter, K. Findeisen. Zur Kenntnis der Reaktion von a.p-ungesattigten Carbonsauren und deren Estern mit Hydrazin. Berichte, 98, 3228 (1965).

120. F. P. Robinson and R. K. Brown. Reductive cleavage of nitrogen-nitrogen bonds with a Raney nickel and hydrazine. Can. J. Chem., 39, 1171 (1961).

121. H. Feuer and F. Brown. Chemistry of hydrazides. X. The reduction of cyclic and acyclic hydrazides with diborane. J. Org.Chem., 52, 1468 (1970).

122. A.T. Лебедев. Масс-спектрометрия в органической химии. Изд. БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 493с (2003).

123. D. Е. Bergbreiter, J. J. Lalonde. Michael Additions of Nitroalkanes to a,P-Unsaturated Carbonyl Compounds Using KF/Basic Alumina. J. Org.Chem., 52, 1601 (1987).

124. Д. Шарп, И. Госни А. Роули. Практикум по органической химии. Мир, Москва, 193с(1993)

125. А. А. Гершкович, В. К. Кибирев. Синтез пептидов. Реагенты и методы. АН УССР. Ин-т орг. Химии. Наук. Думка, Киев, 263с (1987).

126. Дж. Гринштейн, М. Винниц. Химия аминокислот и пептидов. Мир, Москва, 475с, (1965).

127. N. М. Loim, Z. N. Parnes, V. G. Andrianov, Y. Т. Struchkov, D. N. Kursanov. Synthesis and absolute configuration of the enantiomers a-aminoethylcymantrene and some of its derivatives./. Organomet. Chem., 201, 301 (1980).