Введение пиразолидинового цикла в молекулы C-нуклеофильных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

Длинных Илья Владимирович

Введение пиразолидинового цикла в молекулы С-нуклеофильных соединений

специальность 02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□ОЗиьэ4

Москва - 2007

003065412

Работа выполнена на кафедре органической химия Химического факультета Московского государственного университета имени М В Ломоносова

Научный руководитель кандидат химических наук, вне

Свиридова Людмила Александровна

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Г'раник Владимир Григорьевич

(ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам»)

доктор химических наук, профессор Громов Сергей Пантелеймонович

(Центр фотохимии РАН)

Ведущая организация Московский педагогический

государственный университет (МПГУ)

Защита состоится 5 октября 2007 г в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501 001 97 при Московском государственном университете имени MB Ломоносова 119991 Москва ГСП-1, Ленинские Горы д 1, строение 3, аудитория 446

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ

Автореферат разослан 5 сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Актуальность работы. Циклические производные гидразина - пиразолидины представляют собой перспективный для фармакологии и в то же время сравнительно малоизученный в синтетическом плане класс соединений Немногочисленные примеры пиразолидинов, которые можно встретить в последние два десятилетия главным образом в патентной литературе, связаны с различным видами их биологической активности -инсектицидной, противоишемической, нейротропной и фибриногенной

Единственными легко доступными функциональными производными пиразолидина в настоящее время являются 1-ацил-5-гидроксипиразолидины, образующиеся присоединением гидразидов органических кислот к акролеину н кротоновому альдегиду Их полуаминальная система вступает в реакции замещения с вторичными аминами, анилинами, спиртами и тиолами Для 5-гидрокси- и 5-алкоксипиразолидина была обнаружена значительная противовоспалительная активность, однако низкая стабильность этих соединений препятствовала их фармакологическому применению Поиск неизвестных ранее химически стабильных производных пиразолидина остается актуальным до сих пор Особенно интересным было бы введение в пиразолидин актуальных или потенциальных биологически активных фрагментов Ранее это было успешно осуществлено лишь для природных аминокислот и индола

Стабилизация полуаминальной системы в 5-гидроксипиразолидине возможна за счет образования новой экзоциклической С-С связи в положении 5 Единичные примеры использования С-нуклеофильных агентов в реакциях с гидроксипиразолидинами известны в литературе, однако систематического исследования этого процесса не предпринималось

Перспективным является получение бисгетероциклических молекул, в которых пиразолидиновый цикл связан С-С связью со стабильным гетерароматическим ядром

у Анализ литературы показывает два

\__^ х_/ возможных пути синтеза таких

х )—1 бисгетероциклов Первый путь - это

// путьА постРоение новой гетероциклической

° 4 Ц системы на основе бифункционального

° * заместителя в производных

3 пиразолидина (путь А) Некоторые такие

производные (3) были получены ранее реакцией 5-гидроксипиразолидина (1) с СН-кислотами, однако их синтетический потенциал пока не исследован

путь Б

©

V У

'"ТУ-

_/ Второй - прямое замещение

\ гидроксильной группы соединения 1 п-

\ ^ донорными гетероциклами (путь Б) Этот процесс был обнаружен для N О 4 индола, но до сих пор неизвестно -

возможно ли применение в качестве нуклеофильных агентов других гетероароматических молекул, в первую очередь фармокофорных (например, производных пиразола)

Цель работы. Получение новых синтетически и фармакологически интересных стабильных производных пиразолидина Разработка препаративных методов синтеза бифункциональных производных пиразолидина и изучение их Поиск методов введения пиразолидинового цикла в тс-донорные гетероароматические системы Синтез на их основе новых стабильных бисгетероциклов, содержащих пиразолидиновый фрагмент

Научная новизна работы и практическая значимость. Найдены и оптимизированы условия для препаративного использования реакции 5-гидроксипиразолидинов с СН-кислотными соединениями на поверхности адсорбентов-катализаторов без растворителя На примере пиразолидинилацетоуксусного эфира исследована реакция бифункциональных производных пиразолидина с гидразинами Впервые синтезированы гидразоны пиразолидинилацетоуксусного эфира, изучены их строение и устойчивость к внутримолекулярной циклизации Показана принципиальная возможность построения второй циклической системы из бифункционального заместителя в пиразолидине в реакциях с гидразинами

Обнаружены и разработаны препаративные методы прямого введения пиразолидинового заместителя в молекулы пиразолонов и оксиндолов с выходом к неизвестным ранее бисгетероциклам Показано, что атака 5-гидроксипиразолидина на 5-аминопиразол происходит региоселективно по положению 4 или по аминогруппе в зависимости от условий

На основании структуры и превращений выделенного промежуточного продукта реакции линейной формы 5-гидроксипиразолидина с 5-аминопиразолом предложена формальная схема нуклеофильного замещения в 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинах для исследованных в работе и ранее известных примеров

Апробадия работы. Результаты работы были доложены на Международной конференции аспирантов и студентов «Ломоносов-1997» (Москва, МГУ 1997), Международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, Звенигород, 1999), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А Н Косга (Суздаль, 2000)

Публикации. По результатам работы опубликовано 6 статей и 4 тезисов докладов на Российских и Международных конференциях

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, списка литературы и приложения Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, включая 54 таблицы и 8 рисунков Список цитируемой литературы содержит 245 ссылок

1. Синтез и свойства исходных соединений. Функциональные производные пиразолидина немногочисленны Ранее в лаборатории биологически активных органических соединений была обнаружена реакция присоединения арилгидразидов органических кислот к акролеину и кротоновому альдегиду, приводящая к различным 1-ацил-5-гидроксипиразолидинам

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1а,Ь

1 а - Я'=Н, 1Ч"=СНз, Ь - Я'=Я"=СН3

В то время как ароилпроизводные (11"=Аг) существуют преимущественно в форме ациклического таутомера и нестабильны, ацетильные (К."=Ас) 1а,Ь имеют строение 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинов и относительно устойчивы в нейтральных растворах Кроме того, производные 1а,Ь синтезируются из легко доступных предшественников, поэтому обычно служат модельными соединениями для исследования синтетических возможностей данного класса азолидинов 5-Гидроксипиразолидины содержат в себе полуаминальную группу, которая легко вступает в реакции с нуклеофильными агентами Во всех известных случаях замещения уходящей была гидроксильная группа молекулы 1, что характерно для полуаминалей

2. Взаимодействие 5-гидрокси-1-ацетилпиразолидина с СИ-кислотами 5-

Гидроксипиразолидины 1а,Ь, являясь интермедиатами в синтезе пиразолинов, разрушаются при действии кислот и оснований, а также в условиях снятия ацетильной защиты Это налагает серьезные ограничения на выбор реагентов и условий нуклеофильного замещения в этих соединениях Например, ранее показано, что при взаимодействии натриевого

производного ацетоуксусного эфира с соединением 1а происходило осмоление реакционной смеси, выход продукта замещения составил лишь 0,3% Мы обнаружили, что невозможно также применение стандартных условий амидо-алкилирования, 5-метокси- и 5-ацетоксипроизводные пиразолидина в присутствии кислот Льюиса (Т1С14 или ВБ3*Е120) при температуре -78° не реагируют с моно-триметилсилиловым эфиром енола ацетилацетона При повышении температуры до комнатной происходит полное расщепление исходных пиразолидинов Единственным продуктом, который нам удалось выделить хроматографически, был 1-фенилпиразолин-2

Метод проведения реакции на поверхности адсорбента-катализатора без растворителя обеспечивает мя1кие условия процесса и не требует предварительной активации субстратов В химии азолидинов нашел применение оксид алюминия, при помощи которого удалось ввести пиразолидиновый заместитель в молекулу ацетилацетона, ацетоуксусного и малонового эфиров Однако низкие выходы и образование большого количества побочных продуктов затрудняли их препаративное использование Мы провели серию тестовых реакций 5-гидроксипиразолидинов 1а,Ь с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, диэтилмалонатом, циануксусным эфиром и этилциклопентанон-2-карбоксилатом на поверхности адсорбентов-катализаторов минеральной (силикагель, оксид алюминия, силикаты магния (флорисил), алюминия, оксид магния) и органической (полиамид, диэтиламиноэтилцеллюлоза (ДЭАЭЦ), аминоэтилцеллюлоза (АЭЦ)) природы без растворителя с микрозагрузками реагентов в обычных условиях, при 60° и при микроволновом облучении Нашей целью являлось повышение выхода бифункционального производного пиразолидина за счет увеличения степени превращения исходных соединений

и снижения побочного распада дикарбонильного фрагмента. На основе качественного анализа реакционных смесей методом тонкослойной хроматографии выбирался оптимальный адсорбент для каждой пары субстратов, на котором далее проводился препаративный синтез В случае ацетилацетона 2а оксид алюминия остался единственным адсорбентом, на котором мы зафиксировали прохождение реакции В таблице 1 приведены условия и выходы продуктов для оптимальных адсорбентов в сравнении с известными в литературе для оксида алюминия

V

о I ЕЮ

° РН

1а,Ь 2

2Ь К2=СН3СО, 2с К2=СООС2Н3, 26 2е К2=Ж>2

Таблица1 Условия реакции гидроксипиразолидинов с (5-дикарбонильными соединениями и выход продуктов

Адсорбент Время, ч Температура Выход, %

ЗЬ СНз СН3СО А1203 72 60 9*

Полиамид 72 60 18

Зс Н СС^ А1203 240 60 7*

Флорисил 72 20 52

Зй Н сы Флорисил 72 20 51

Зе Н N02 ДЭАЭЦ 72 20 11

ЗГ СНз ** К-р Гудри ***

* литературные данные, ** для реакции использован 2-карбоэтоксициклопентанон, *** см табл 2

Замена оксида алюминия на полиамид при синтезе ЗЬ, (и на флорисил в случае Зс) позволила увеличить выходы этих соединений Удалось также подобрать условия для синтеза циануксусного Зй, нитроуксусного Зе и карбоэтоксициклопентанового производных 31 пиразолидина, ранее неизвестных

Реакция с карбоэтоксициклопентаноном протекала на поверхности алюмосиликатного катализатора Гудри и приводила лишь к декарбоксилированному продукту 4 Только при облучении в микроволновой печи в течение 30 мин с низким выходом удалось выделить из смеси малоустойчивое целевое соединение ЗГ (табл 2) Дальнейшее облучение приводило к появлению в реакционной смеси декарбоксилированного продукта 4, который становился единственным через 13 ч

Таблица 2 Зависимость выхода продуктов от условий реакции 1Ь с 2-карбоэтоксициклопентаноном

Адсорбент Время, ч. Температура Выход, %

Ж Катализатор Гудри 12 60 0

0,5 свч 10

А Катализатор Гудри 12 60 8

13 свч 18

Спектральные характеристики пиразолидинилацетоуксусного эфира ЗЬ, полученного на поверхности полиамида подтвердили его идентичность образцу, описанному ранее в литературе Они также показали отсутствие енольного таутомера этого соединения в растворе Рентгеноструктурный анализ этого соединения свидетельствует о кетонном строении соединения в кристаллическом состоянии и взаимном транс-расположении заместителей относительно условной плоскости* пиразолидинового цикла (рис 1)

Енамины дикарбонильных соединений являются сильными нуклеофилами, не требующими дополнительной активации основаниями, часто используются как синтетические эквиваленты СН-кислот в реакциях нуклеофильного замещения Мы исследовали взаимодействие таких енаминов с гидроксипиразолидином 1а

* По данным РСА пиразолидиновый цикл имеет строение «уплощенного» конверта, поэтому в литературе для удобства часто апроксимируется «условной» плоскостью

При нагревании соединения 1а с енамином ацетилацетона в растворе бензола реакция не протекает В присутствии уксусной кислоты исходный гидроксипиразолидин полностью исчез из реакционной смеси через В часов нагревания Образовалась сложная смесь продуктов, из которой методом флэш-хроматографии с выходом 3% удалось выделить дикетон За, являющийся продуктом одновременного замещения полуаминальной системы в гидроксипиразолидине и гидролиза еяаминной группы Идентичность этого соединения описанному ранее в литературе доказана набором спектральных методов, а также РСА (рис 2)

Рисунок 1 Строение соединения ЗЬ Рисунок 2 Строение соединения За

по данным РСА по данным РСА

Реакция гидроксипиразолидина 1а с 2-аминокротононитрилом в аналогичных условиях протекала мягко Через 6 часов нагревания реакционной смеси с выходом 40% был выделен 2-(1-ацетил-2-фенилпиразолидинил-5)-3-аминобутен-2-нитрил (Зв) В спектрах ЯМР 'Н и 13С этого соединения наблюдались все сигналы пиразолидинового

цикла, а также сигналы кротононитрильного фрагмента Положение сигналов протона 5-Н (5,05 м д 1Н) и углерода 5-С пиразолидинового цикла (53,90 мд 13С) указывали на образование С-С связи Окончательно подтвердить строение этого соединения удалось методом РСА (рис 3)

Краткие итоги главы. Используя широкую серию адсорбентов, нам удалось подобрать более приемлемые условия для синтеза производных пиразолидина, содержащих фрагменты ацетоуксусного или малонового эфиров Производные Зй-%,4 были

синтезированы впервые К сожалению, не удалось Рисунок 3 Строение соединения За -

8 обнаружить адсорбента, катализирующего реакцию

по данным РСА

гидроксипиразолидина с ацетилацетоном для ее препаративного применения Использование вместо ацетилацетона его енамина привело к целевому соединению, но с крайне низким выходом 3% Это (в сочетании с трудоемкой методикой выделения продуктов твердофазных реакций) заставило нас предварительно выбрать одно единственное бифункциональное производное пиразолидина в качестве

* Рентгеноструктурные исследования в работе выполнены к х.н В Н Нестеровым, к х н В Б Рыбаковым и В В Нестеровым

модельного соединения в реакциях с бис-нуклеофилами - а-(1-ацетил-2-фенил-3-метил-пиразолидинил-5) ацетоуксусный эфир ЗЬ Его кетоэфирная группа достаточно активна по отношению к нуклеофильным агентам, а само соединение ЗЬ оказалось устойчиво к распаду в условиях его синтеза, что позволяло его препаративное использование

3. Реакции а-(1-ацегил-2-февил-3-метил-пиразолщ|инил-5) ацетоуксусного эфира с производными гидразина. Гидразины являются простейшими активными бис-нуклеофильными агентами, а их реакция с р-кетоэфирами служит удобным методом синтеза пиразолонов Применение соединения ЗЬ в этом случае должно привести к ранее неизвестному З-метилпиразолону-5, содержащему в 4-ом положении пиразолидиновый цикл Как уже упоминалось, лабильность незамещенных по атому азота пиразолидинов предопределяет неустойчивость производных 1-ацилпиразолидина в условиях снятия ацильной защиты, в том числе и при действии сильных оснований Нам не удалось провести реакцию пиразолидинилацетоуксусного эфира ЗЬ с гидразингидратом В растворе этанола при комнатной температуре произошло полное разложение исходного соединения Единственным продуктом, который удалось хроматографически выделить из реакционной смеси, оказался 5-метил-1-фенилпиразолин-2 В случае фенилгидразина набподалось сильное осмоление реакционной смеси, выделить и идентифицировать продукты реакции не удалось

5а К=Ас, Ь ЫСНО, с Ы=р-Ш2СбН4, <1 Я=РЬСО, е Я=СОШ2> Г Я=С8Ш2, g Я=Тз

Взаимодействие соединения ЗЬ с менее основными пара-нитрофенилгидразином и гидразидами кислот не сопровождается побочными процессами и приводит к образованию смеси диастереомерных рацематов гидразонов пиразолидинилацетоуксусного эфира 5а^, (в соотношении —11, табл 3) В спектрах ЯМР !Н (табл 4) и 13С этих соединений наблюдается удвоенный набор всех сигналов, для соединений 5а-<1 и 5Г хроматографически удалось выделить индивидуальные диастереомерные рацематы

Существование диастереомеров в производных 5 обусловлено наличием в их молекулах трех хиральных центров, конфигурация двух из которых фиксирована взаимной транс-ориентацией заместителей в положениях 3 и 5 пиразолидинового цикла Такая ориентация была установлена нами в исходном пиразоиидинилацетоуксусном эфире ЗЬ и сохраняется в его гидразонах Появление третьего хираяьного центра в положении а-С кетоэфирного фрагмента приводит к образованию смеси диастереомерных рацематов Их взаимный переход напрямую связан с возможностью таутомерных превращений кето-енольного типа в этих соединениях Для кетоэфира ЗЬ енольная форма не была зафиксирована спектрально, однако енолизация все же имеет место, так как диастереомерные рацематы в спектрах ЯМР не различаются В случае гидразонов 5 подобный гидразон-енгидразинный переход в этих условиях не происходит,

рь

ЗЬ

5а-д

индивидуальные диастереамерные рацематы устойчивы и не переходят друг в друга при длительном хранении Однако мы обнаружили, что изомер 5а_1 при длительном кипячении в изобутиловом спирте образует смесь диастереомерных рацематов 5а_1 и 5а_2

Таблица 3 Характеристики монозамещенных гидразонов а-пиразолидинилацетоуксусного эфира 5a-g

Соединение Тнл. °С */ ИК спектр (СН2С12; СС14), см"1 Выход, %

5а _1 145 147 0,25 1610,1680, 1740,3380, 46

5а _2 158 160 0,15 1605,1685,1740,3360 38

5Ь_1 155 158 0,25 1605, 1675, 1715, 1740,3360 44

5Ь_2 172 174 0,15 1605, 1670,1715,1740,3200 30

5с _1 208 (разл ) 0,55 1545,1610,1660,1730,3280 29

5с _2 158 160 0,45 1550, 1605,1675,1730,3330 54

5й_1 190 192 0,45 1605,1680,1690 (пл ), 1740,3350,3400 43

5й_2 135 137 0,30 1605,1680,1690 (пл ), 1740, 3350,3400 37

5е 113 115 0,15 1600, 1685 (пл), 1695, 1740, 3390, 3420,3520,3540 93

5Г_1 147 150 0,60 1610, 1680, 1740,3300 (связи), 3385, 3500,3525 30

191 (разл) 0,40 1615,1690,1745, 3385,3500,3525 22

Н 89 90 0,45 1605, 1660 (пл ), 1680, 1740, 3240 (связи ), 3310 (своб ) 54

Строение гидразонов 5а^. син-Конфигурация гидразонов пиразо-лидинилацетоуксусного эфира в растворе была установлена на примере индивидуальных диастереамерных рацематов формилпроизводного 5Ь_1 и 5Ъ_2 методом

спектроскопии ЯМР 'Н с применением ЯЭО** При насыщении протонов метальной группы при связи C=N наблюдается ЯЭО на протонах групп ЫН и СНО, и, наоборот, при облучении протонов групп N11 и СНО — на метальной группе, но не наблюдается на протоне в а-положении ацетоуксусного остатка (рис 4) в обоих диастереомерных рацематах Окончательно подтвердить строение гидразонов 5 в кристаллическом состоянии удалось с помощью РСА монокристалла полученного из раствора диастереомерного рацемата тиосемикарбазона а-(1-ацетил-2-фенил-3-метилпиразолидинил-5) ацетоуксусного эфира 5Г_2 (рис 5) в хлороформе

Синтезированные нами монозамещенные гидразоны а-(1-ацетия-3-метил-2-фенилпи-разолидинил-5) ацетоуксусного эфира 5 обладают рядом интересных особенностей

* Хроматографическая система - гексан этилацетат (1 2)

** Все эксперименты с использованием ЯЭО в работе выполнены [ И Ф Лехцевой |

Рисунок 4 Рта! = остаток пиразолидина

Таблица 4 Химические сдвиги основных протонов монозамещенных гидразонов а-пиразолидинилацетоуксусного эфира 5а-й (СОСЬ) 8, м д

Соединение 5-Н, м а-СН,д 3-Н, м СНзСО, с 4-Н,м 3-СНз, д СН3(Ш), т СН2(Е0,К МН CHзC=N

5а _1* 4,95 3,37 4,14 2,42 1,95, 2,23 1,24 1,21 4,17 8,85 2,20

5а _2 5,05 3,23 4,18 2,19 1,90, 2,10 1,25 1,33 4,24 9,48 1,92

5Ь_1 5,05 3,36 4,15 2.05 1,90, 2,05 1,25 1,32 4,13 8,55 1,89

5Ь_2 4,98 3,24 4,25 2,15 2,15,2,20 1,28 1,21 4,22 8,65 1,95

5с _1 4,88 3,40 4,12 2,02 2,14, 2,23 1,12 1,14 4,07 10,0 1,89

5с _2 5,10 3,29 4,23 2,09 1,90,2,02 1,25 1,27 4,14 10,0 1,96

5(1 _1 4,87 3,60 4,18 2,14 1,89, 2,20 1,18 1,19 4,11 9,14 2,00

5й_2 5,02 3,44 4,10 2,05 1,90, 2,05 1,20 1,32 4,19 9,08 2,04

5е** 4,98(5,19) 3,12 (3,05) 4,10(4,20) 2,01 (1,98) 1,90 (2,05) 1,25(1,18) 1,15(1,25) 4,00 (4,10) 8,63 (8,75) 1,86(1,83)

5М 5,25 3,00 4,07 1,97 2,04, 2,15 1,30 1,16 4,08 8,50 1,82

5Г_2 4,95 3,17 4,06 2,00 1,89, 2,00 1,18 1,25 4,15 8,50 1,89

5g** 4,65 (4,83) 3,34(3,11) 3,98 (4,09) 2,27 (2,39) 1,60, 2,20 1,14(1,11) 1,18(1,24) 4,06 (4,12) 7,90 (7,74) 1,96 (2,02)

* Цифрой _1 обозначен диастереомерный рацемат с большей хроматографической подвижностью, цифрой _2 — с меньшей

** Для соединений 5е и ^ приведены данные спектров смеси диастереомерных рацематов

Первой из них, как мы уже отмечали выше, является отсутствие таутомерного перехода в енгидразины при обычных условиях, в отличие от большинства гидразонов ацетоуксусного эфира Другой особенностью этих производных можно назвать их устойчивость к внутримолекулярной циклизации Действием различных реагентов - неорганических кислот (HCl, H2SO4 и т п) или оснований (щелочь, пиридин, аммиак) нам не удалось провести их циклизацию в соответствующие пиразолидинил-пиразолоны Реакционные смеси содержали лишь следы ожидаемых продуктов, а длительное воздействие реагентов при нагревании приводило к разложению исходных соединений

Известны примеры, когда гидразиды кислот в реакции с ß- кетоэфирами выступают одновременно как бис-нуклеофилы и дезацилирующие реагенты, образуя соответствующие N-незамещенный пиразолон и симметричный диаципгидразин Наиболее перспективным является формгидразид, обладающий подвижной формальной группой Действительно, мы обнаружили, что реакция а-пиразолидинилацетоуксусного эфира ЗЬ с двойным избытком формгидразида при длительном нагревании в спиртовом растворе приводит только к одному циклическому соединению 6а (40%), строение которого будет подробно описано в следующей главе работы

Рисунок 5 Строение тио-семикарбазона 5f 2 по данным РСА

5Ь

Формгидразид оказался удачным основным реагентом, снимающим формильную группу с промежуточного гидразона 5Ь, что и обеспечило циклизацию Однако этот пример остался единственным В случае ацетил- и бензоилгидразинов образование пиразолонового цикла не происходит, а наблюдается (при длительном нагревании) постепенное накопление в реакционной смеси продуктов разложения соответствующих гидразонов 5а,1

Краткие итоги главы. Гидразин и фенилгидразин действуют на а-(1-ацетил-3-метил-2-фенилпиразолидинил-5)ацетоуксусный эфир ЗЬ как сильные основания и полностью разрушают молекулу Яара-нитрофенилгидразин и гидразиды кислот реагируют с карбонильной группой ацетоуксусного фрагмента, образуя соответствующие гидразоны 5 В отличие от исходного кетоэфира ЗЬ в его гидразонах 5 при обычных условиях отсутствуют таутомерные переходы кето-енольного типа, затрагивающие хиральный центр в а-положении ацетоуксусного фрагмента. Они становятся возможными лишь при нагревании в полярных растворителях Тем не менее, при использовании избытка формгидразида и увеличении времени реакции был получен с удовлетворительным выходом представитель ранее неизвестного класса производных пиразолидина - З-метил-4-пиразолидинилпиразолон-5 (6)

4. Взаимодействие 5-гидроксипиразолидинов с я-донорными гетероциклами.

Ранее прямое введение пиразолидинового заместителя в я-донорные гетероциклы было известно только для индола. Реакция протекает в растворе в присутствии твердофазного кислотного катализатора - Ку-2, ее направление зависит от наличия заместителей в положениях 1, 2 и 3 индола и их природы. Поэтому использование гетероароматических молекул в качестве С-нуклеофилов остается перспективным направлением синтеза новых стабильных производных пиразолидина, интересных для фармакологии

4.1. Введение пиразолидина в ядро пиразол-5-она. Поскольку предпринятые нами в предыдущей главе попытки гетероциклизации' ацетоуксусного производного ЗЬ в пиразолидинилпиразолоны при действии гидразинов оказались успешными лишь в одном случае (соединение 6), мы исследовали возможность встречного синтеза таких систем, используя методику проведения реакции на поверхности катализатора-адсорбента Как и для реакции с р-дикарбонильными соединениями (см гл 2) мы провели качественные реакции 5-гидроксипиразолидинов 1а,Ь с простейшими пиразол-5-онами 8 на поверхности полутора десятка адсорбентов органической и минеральной природы без растворителя в трех температурных режимах. 20°, 60° и облучение в бытовой микроволновой печи Количественная реакция проводилась на адсорбенте, показавшим наилучший результат для данной пары гидроксипиразолидина и пиразолона Во всех случаях в качестве единственных продуктов превращения были выделены соответствующие 4-(пиразолидинил-5)-пиразол-5-оны б, 9а-Ь (табл 5)

1а,Ь

А

Б

8а- К2 = С6Н5, 8Ъ 112 = Н, 8с К2 = СН2ОН5, 8<1 Я 2= СН2СН2СЫ, 8е*

Таблица 5 Условия синтеза и характеристики 4-(пиразолидинил-5)-пиразолонов-5 6,9а-Ь

Н1 И2 Время р-ции, ч. Адсорбент ИК спектр, см'1 Выхо д,%

6 Н Н 11 Полиамид 1640,1735,2400 3400 65

9а СН3 СбН5 7 А12Оэ 1620, 1640, 2500 3000 62

9Ь н СбН5 2 А1203 1610,1640,2500 2900 70

9с СНз Н 3 Полиамид 1605,1635,1720, 2400 3200,3460 57

9а н СНгСйНз 5 Флорисил 1600,1635,2300 3200 55

9е СНз СН2С6Н5 11 Флорисил 1605,1640,2600 3000 60

91 Н СН2СН2СЫ 10 АЭЦ, ДЭАЭЦ 1605,1625, 1705,2260, 2500 3200 48

Н СНз СН2СН2СК 15 АЭЦ, ДЭАЭЦ 1605, 1625, 1680, 2265,2500 3100 25

9Ь СНз Сбн5* 10 А1203 1605,1635,2200 3100 60

Мы обнаружили, что проведение процесса в неполярном слабо сольватирующем растворителе - бензоле (в случае 8Ь содержащим этанол) во всех случаях позволило в три раза сократить количество используемого адсорбента, уменьшить время реакции от нескольких суток до нескольких часов и повысить выход продуктов По-видимому, добавляемый к сорбенту растворитель должен относительно плохо растворять исходный пиразол-5-он и хорошо растворять продукты реакции, чтобы повысить скорость обмена в поверхностном слое Данные спектроскопии ЯМР и ИК для продукта реакции 1Ь и 8Ь на полиамиде подтвердили его идентичность пиразолидинилпиразолону 6, полученному в предыдущей главе

Строение 4-(1-ацетил-2-фенилпиразолидин-5-ил)-пиразол-5-онов 9. По

спектральным данным все полученные соединения существуют преимущественно в таутомерной пиразольной гидрокси-форме А Хотя сигналы оксо-формы Б в спектрах ЯМР 'Н не наблюдаются (табл 6), наличие полосы поглощения циклической амидной группы пиразолонового фрагмента в соединениях 6 и 9с,е,£,й указывает на присутствие в растворе хлористого метилена этого таутомера в очень малых количествах В растворах всех синтезированных нами 4-(1-ацетил-2-фенилпиразолидином-5)-пиразол-5-онов 6, 9а-Ь методом ИК спектроскопии обнаружена водородная связь между гидроксильной группой формы А и атомом кислорода 1-ацетильного заместителя пиразолидинового цикла. Ее внутримолекулярный характер установлен** на примере соединения 9а По данным спектроскопии ЯМР 'Н с применением ядерного эффекта Оверхаузера соединение 9а имеет транс-расположение заместителей в пиразолидиновом цикле, аналогично исходному 1-ацетил-5-гидрокси-2-фенил-3-метил-пиразолидину 1Ь, строение которого изучалось ранее

* Для реакции использован 3-трифторметш1-1-фенилпиразол-5-он 8е

** Автор выражает благодарность к х н Л Д Ашкинадзе за проведение ИК-спектральных исследований

Таблица 6 Химические сдвиги основных протонов некоторых 4-(пиразолидин-5-ил)-пиразол-5-онов 6, 9 (СОС13) 5, м д

3'-Н,м 4-Н, 4-Н', м 5'-Н,м З'-СНз, д СНзСО.с 3-СНз, с К2 ОН

б 4,25 2,00 2,75 5,21 1,27 2,07 1,80 11,20 11,20

9а 4,25 2,00 2,85 5,21 1,28 2,11 1,83 6,8 7,5 (С6Н5) 11,40

9Ь 3,36 3,96 2,28 2,68 5,14 - 2,13 1,81 6,9 7,9 (СбН5) 11,34

9с 3,41 4,00 2,30 2,61 5,17 - 2,09 1,93 9,50 9,50

методом РСА Окончательно подтвердить строение 4-пиразолидинилпиразолонов удалось с помощью рентгено-структурных исследований на примере производного 9а (рис 6)

4.2. Реакция 5-гидрокси-пиразолидиыа с оксиидолами. Нам

удалось распространить метод прямого введения пиразолидинового цикла на систему 2-оксиндола и синтезировать ряд неизвестных ранее 3-(пиразолидин-5-ил)- 2-оксиндолов 11а-Г Серия тестовых реакций выявила несколько подходящих адсорбентов-катализаторов оксид алюминия, флорисил, полиамид Оказалось, что оптимальным для всех исследованных нами пар субстратов является фторид калия, нанесенный на оксид алюминия При его использовании в среде бензола при 60° процесс завершался за 30-60 мин

° РИ

1а, Ь

10а Й2 = СН3, 10Ь 1*2 = Н, Юс К2=С2Н5

Строение З-пиразолидинил-2-оксиядолов 11. Согласно спектральным данным, соединения 11 существуют только в оксо-форме оксиндольного фрагмента (табл 7) В их спектрах ЯМР 'Н присутствует сигнал протона Н-3, в ИК спектрах наблюдается полоса поглощения циклической амидной группы оксиндольного фрагмента в области 1720-1735 см"1 Стереоселективность замещения в З-метил-5-гидроксипиразолидине 1Ъ установлена методом спектроскопии ЯМР 1Н с применением ЯЭО и подтверждена РСА на примере

Рисунок 6 Строение молекулы 9а по данным РСА

Таблица 7 Некоторые спектральные характеристики и выходы 3-(пиразолидинил-5)-2-оксиндолов lla-f.

R1 R2 ЯМР 'Н, (CDC13) 5, м.д. ИК спектр, см1 Выход, %

3-Н, м 5'-Н,м

11а СН3 СНз 3,6 5,15 СН2С12 1605,1620,1680,1720 63

lib н СНз 3,4-4,0* 5Л Ваз масло 1605,1620,1670, 1690, 1720 43

11с н Н 3,2 4,83 СС14 1610,1630,1665,1690, 1720,1735,3200 - 3350 (связ NH), 3450(свб NH) 53

lid СНз Н 3,3,3,4** 4,8,4,8 СН2С\2 1605,1635,1675, 1730, 3430, CCU 3200-3350(связ NH), 3450(свб NH) 56

Не Н с2н5 3,4-4,0 4,95 СН2С12 1605, 1630,1670,1720 40

llf СНз с2н5 3,3 5,0 СН2С12 1605,1620,1670, 1720 33

соединения 11а (рис 7) Спектры ЯМР 'Н и 13С соединения lid содержат двойной набор сигналов Исследование его структуры при помощи спектроскопии ЯМР !Н с применением ЯЭО показало, что оба набора сигналов отвечают 3-(пиразолидинил-5)оксиндолу, имеющему m/мне-расположение заместителей в пиразолидиновом цикле В молекуле этого соединения имеется три хиральных центра, два из них обладают фиксированной конфигурацией, обусловленной взаимным транс-расположением заместителей в этих центрах С-5' и С-3' Таким образом, соединение lid, по-видимому, является смесью диастереомерных рацематов Соединения 11а/ также имеют хиральный центр в положении 3' пиразолидинового цикла, однако в их спектрах ЯМР удвоение сигналов отсутствует

11a,f

Рисунок 7 Строение молекулы 11а по данным РСА

Рисунок 8

Хотя нам не удалось спектрально обнаружить гидроксиндольную

форму в этих

соединениях, можно предположить, что (как и в случае пиразолидинилацетоуксусного

* Дня соединений lib,с из-за сильного уширения сигналов приведены области их наблюдения

** Приведены сигналы пары диастереомерных рацематов

эфира ЗЬ), именно этот динамический таутомерный переход (рис 8) в растворе позволяет наблюдать в спектрах усредненный набор сигналов от двух диастереомерных рацематов

4.3. Взаимодействие гидроксипиразолидинов с аминоазолами. 1-Замещенные 5-аминопиразолы - легко доступный класс гетероциклов, обладающих активной ж-избыточной системой Они вступают в реакцию с широким спектром электрофильных агентов, при этом, в зависимости от природы реагента и условий реакции, атака может происходить либо в положение 4 пиразольного цикла, либо по аминогруппе Мы обнаружили, что при нагревании в растворе бензола без катализаторов 1-замещенные 3-метил-5-аминопиразолы 12 способны реагировать с 5-гидроксипиразолидинами 1а,Ь селективно по положению 4, образуя соответствующие 4-пиразолидинил-5-аминопиразолы 13 В случае соединения 1а продукты реакции удается выделить при помощи хроматографии и охарактеризовать

НО

уУ

РИ 1а

о г

я

12а-с

СвНв

И-М'

ЧН2 1,15И

13а-с

Выход, %

13а 50

13Ь 48

13с 57

а И = С6Н5, Ь К=р-Ы02С6Н4, с Я -/?-С1С6И4

Направление замещения можно легко определить по данным спектроскопии ЯМР полученных соединений Триплет протона 5'-Н пиразолидинового цикла в спектрах ЯМР 1Н соединений 13а,Ь,с находится в области 5,15-5,20 м.д, а сигнал 5'-С в спектрах ЯМР 13С - 53,45- 53,50 м д, что указывает на образование С-С связи в этом положении Сигнал протона 4-Н пиразольного цикла в спектрах ЯМР 1Н отсутствует, но наблюдается уширенный синглет протонов аминогруппы в области 4,8-5,0 м д с интенсивностью, отвечающей двум протонам (в СБС13) (рис 10) Хромато-графическая очистка 4-(пиразолидинил-5)-5-аминопира-золов 13а,Ь,с от исходных соединений позволила получить маслообразные вещества, лишь одно из которых (13Ь), удалось закристаллизовать и исследовать методом РСА (рис 9)

Если нагревание бензольного раствора экви-молярных количеств гидрокси-пиразолидина 1а и аминопиразола 12а остановить через два часа, то после охлаждения до комнатной температуры в реакционной смеси образуется осадок соединения 14 Совокупность данных ЯМР 'Н, 13С, ИК-, масс-спектроскопии (табл 8) и элементного

Рисунок 9 Строение молекулы соединения 13Ь по данным РСА

анализа позволили установить для этого соединения структуру бис-3,3-(5-амино-3-метил-1-фенилпиразолил-4)-2-ацетил- 1-фениягидразинопропана (14)

НО

vV

I

Ph 1а

nsnxnh2

Ph

12а

CeH6

t, 2h

Ph-N.

N-Ph

Таблица 8 Некоторые спектральные характеристики соединения 14

ЯМР'Н, (ДМСО-Dj) 8, м.д. ЯМРиС, (ДМСО-Dc) 5, м.д. ИК спектр, см"1 Масс-спектр, m/z(l,%)

1,94 (с, ЗН), 2,07 (с, 6Н), 2,27 (к, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 4,14 (с, 4Н), 6,65 (д, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 7,53 (м, 4Н), 9,77 (с, 1Н) 14,00,21,15, 27,60,29,47, 50,95, 104,12,113,15, 118,80,123,25,126,22, 128,80,129,30,129,48, 139,88,143,67, 147,00, 149,75,169,25, 175,20 1615, 1695, 3220, 33003380, 3440 534 (20) [Ml, 361(29), 358(33), 319(21), 303(20), 212(100)

Оно представляет собой продукт взаимодействия двух молекул аминопиразола с линейной таутомерной формой 5-гидроксипиразолидина В литературе известны примеры реакций альдегидов с различными пиразолами, приводящие к производным бисчпиразолилметана Кроме того, в реакциях 5-гидроксипиразолидинов с индолами в растворе ранее были выделены подобные соединения

Мы обнаружили, что производное 14 при длительном нагревании (10 ч) в бензоле способно циклизоваться в 4-пиразолидинил-5-аминопиразол 13а, отщепляя одну молекулу 5-аминопиразола. Можно предположить, что в данном процессе соединения типа 14 являются промежуточными, а движущей силой гетероциклизации может служить отщепление стабильной молекулы аминопиразола с атакой, возможно одновременной, по новому электрофильному центру

Ph—I

// ^

y

Ph

NHL

14(68%)

13а

12а

Несмотря на некоторую разницу в условиях реакции, мы не исключаем, что аналогично протекает процесс взаимодействия 1 с пиразолонами и оксиндолами, исследованный в

настоящей работе, но в этих случаях гетероциклизация происходит быстрее, и линейный интермедиат не удается зафиксировать По-видимому, наблюдение подобных интермедиатов при твердофазных методиках синтеза затруднено из-за их низкой растворимости или высокой степени удерживания на адсорбентах-катализаторах

В присутствии адсорбента-катализотора атака гидроксипиразолидина 1а происходит на аминогруппу соединений 12 и приводит к N-замещенным производным 15а-с Стандартная серия тестовых реакций показала образование этих соединений на полиамиде, диэтиламино- и аминоэтилцеллюлозах и оксида алюминия Оптимальным оказался оксид алюминия, содержащий 20% KF На его поверхности при 60° в среде бензола процесс завершался за 3 часа После хроматографической очистки от небольшой примеси исходных аминопиразолов были выделены соединения 15а-с Их хроматографическая подвижность совпадала с подвижностью 5-амино-4-(пиразолидинил-5)пиразолов 13, однако, при проявлении хроматограмм спиртовым раствором хлорида железа (III) вещество приобретало не зеленое, а темно-красное окрашивание

НО.

w

i' \

i

РЬ 1а

nh,

kf/ai2o3

t, 3h

n-ph

£ н

12a,b,d

15a-с

Выход, %

15а 68

15Ь 51

15с 55

12d R=CH2C6H5,15a R=C6H5,15b R=p-N02C6H4,15c R=CH2C6H5

Соединений 13 и 14 в реакционных смесях не было обнаружено На примере соединений 13а и 15а мы показали, что С- и N-производные не переходят друг в друга как при длительном нагревании в растворе, так и в присутствии KF/A1203 Влияние адсорбента на региоселективность взаимодействия 5-аминопиразолов с гидроксипиразолидином, по-видимому, связано с его основными свойствами Аналогии с гомогенными катализом основаниями в химии 5-аминопиразолов существуют в литературе

Спектральные характеристики региоизомеров 13 и 15 В спектрах ЯМР 'Н соединений 15 наблюдался синглет 4-Н протона аминопиразола (5,90-5,95 м д), что позволяло сразу исключить направление атаки в ядро аминопиразола Кроме того, сигналы

протона 5'-Н в спектрах

53.51 М.Д.

N—Ph

p-N02C,

p-no2c,

5,19

13b

Рисунок 10 Некоторые хим сдвиги в спектрах ЯМР ]Н и ПС региоизомеров 13Ь и 15b, (CDC13) 6, м д.

ЯМР 'II (5,85-6,00 мд) 5,85 углерода 5'-С в спектрах ЯМР 13С (66-69 м.д) производных 15а-с находятся в более слабом поле по сравнению с С-заме-щенными производными 13а-с, что указывает на образование связи с гетеро-атомом в этом положении пиразолидина (рис 10)

Масс-спектральный распад региоизомеров 13 и 15 происходит по разным направлениям (рис 11) Для N-производного 15Ь при действии электронного удара характерно образование фрагмента адетилпиразолиния (m/z 189), в то время как для С-изомера 13Ь такое направление распада полностью отсутствует, а наблюдается отщепление

гидразинного фрагмента от молекулярного иона Подобная фрагментация хорошо согласуется с литературными данными для 5-ариламино- и 5-алкиламинопиразолидинов и полученными в нашей работе для С-замещенных производных б, 9а и 11е, исследованных масс-спектральным методом

Рисунок 11 Фрагментация ионов в масс-спектрах региоизомеров 13Ь и 15Ъ*

Взаимодействие с 5-аминоизоксазолом. Изоэлектронный аналог 5-амино-З-метилпиразолов - 5-амино-З-метилизоксазол реагирует с гидроксипиразолидином 1а в кипящем бензоле как гетероциклический амин, образуя только соответствующий 5-(пиразолидин-5-ил)-амино-3-метилизоксазол 17

* Автор выражает благодарность дхн, профессору ПБТерентьеву за помощь в интерпретации масс-спектральных данных

Н0Ч__\ \ ,__ч ¡:С6Н6,80°,

'-' >--' —» >- I и-оь 48ч, 16%

О*-Л " ИЛИ II Г.-л N—^

» i * ^

К : КБ/А1203, С6Н6, 80°, 8 ч,

1а 16 " 57%

Таблица 9 Некоторые характеристики соединения 17

ЯМР 'Н, (СБСЬ) 8, м.д. ЯМР "С, (сось) а, мл. ИК спектр, смваз. м. Найдено: % Вычислено: % Брутто-формуда

4-Н, с 1Ч-Н, с 5'-Н,м 4-С 5-С' С Н N

5,60 4,72 5,95 81,20 66,58 1630, 1670, 3300 62,82 62,92 6,34 6,34 19,50 19,57 с,5н18ы4о2

Введение катализатора (КР/А1203) ускоряет этот процесс

Для некоторых других донорных гетероциклических систем например, для 3,5-диметилпиразола, наши тесты дали отрицательный результат Ангеликолактон, тиофен-2-он и М-бензилпиррол-2-он в этих условиях претерпевали распад и окислялись Реакция гидроксипиразолидина 1а с 2-оксо-(ЗН)-дигидроймидазо[1,2-а]пиридином в уксусной кислоте привела к сложной смеси продуктов, которая содержала ожидаемый 3-пиразолидинил-2-оксо-дигидроимидазопиридин, однако выделить и охарактеризовать его нам не удалось По-видимому, исследованный в этой главе метод синтеза гетероциклов с пиразолидиновым заместителем применим лишь для гетарильных систем с ярко выраженными я-донорными свойствами, дополнительно активированными донорными заместителями - гидрокси- или аминогруппой При этом важна и их устойчивость к атмосферному кислороду в активированном адсорбцией состоянии

Краткие итоги главы. Нам удалось подобрать условия для прямого введения фрагмента пиразолидина в молекулы пиразолонов, аминопиразолов и оксиндолов Используя методику проведения реакции на поверхности адсорбента-катализатора, мы обнаружили, что в отличие от широко применяемого ранее «сухого» варианта (см гл 2), для данных систем присутствие неполярного растворителя позволяет сократить время реакции и увеличить степень превращения Кроме того, нами установлено, что применение твердого катализатора в реакциях с аминопиразолами меняет регионаправленность замещения Мы подробно исследовали строение полученных бисгетероциклов 9, 11, 13 и 15, нами установлено, что при замещении 5-гидрокси-З-мегилпиразолидина 1Ь пиразолоном или оксиндолом, вошедший гетероцикл занимает транс-положение (то же, что и ушедшая ОН-группа) по отношению метальной группе в пиразолидине

5. Возможные схемы нуклеофильного замещения в 5-гидроксшшразолидинах.

Полученные в работе экспериментальные результаты в совокупности с анализом литературных данных позволяют предположить формальную схему реакции замещения гидроксигруппы в соединениях 1а,Ь В обзоре литературы показано, что полуаминальные

системы легко вступают в реакции с нуклеофилами с разрывом связи С-0 в подавляющем большинстве случаев При этом могут реализоваться механизмы Б»! или 8М2 типа

Первый тип механизма (известный как т н «реакция амидоалкилирования»), в нашем Схема 1 случае подразумевает

образование проме-

— - - н-

'-ГУ-

о

о-

"Л

жуточного катиона ацилпиразолиния I и, поэтому, требует кислотного катализа (схема 1)

При помощи спектроскопии ЯМР 'Н мы обнаружили, что при действии трифторуксусной кислоты на раствор 5-гидроксипиразолидина 1а в СОС13 сначала происходит протонирование молекулы, а затем уже в течение одного часа — дезацилирование

СР3СОО- но СР3СОО-

л 6 ™ ^

1а

Кроме того, как мы отмечали в главе 2, в условиях амидоалкилирования 5-метокси- и 5-ацетоксипроизводные также претерпевали дезацилирование, что позволяет нам поставить под сомнение возможность реализации механизма 8К1 - типа (схема 1) в исследованных системах

Механизм 8м2-типа теоретически может реализоваться как через циклическую форму пиразолидина (схема 2) - так и через линейную (схема 3) Замещение 8ы2-типа через

Схема 2 циклическую форму

--(Схема 2) должно

НО N11.* / Ми сопровождаться обра-

ЬЫиН ,н20 ')-\ щением конфигурации

.....;-*" \--Нч >........ N<-N4 }..,.„ хирального центра С-5

II N ' о 1 ^ Однако для З-метил-5-

® * * О 4 гидроксипиразолидина

1Ь практически во всех случаях (литературных* и исследованных нами реакциях) вошедший нуклеофил всегда занимает транс-положение (то же, что и ушедшая гидроксигруппа) по отношению к метальной группе относительно условной плоскости пиразолидинового цикла

Схема 3 с раскрытием пиразолидиного цикла при атаке нуклеофила не противоречит наблюдаемой стереохимии продуктов замещения, циклизация линейного интермедиата всегда происходит в транс-изомер, в котором стереоэлектронные взаимодействия между заместителями минимальны Подтверждением этой схемы могут служить соединения ряда бис-индолил пропилгидразинов, образующиеся в реакциях 1а,Ъ с индолами, а также

* Единственным примером частичного обращения конфигурации может служить известная ранее реакция с нитрометаном, в которой образуется смесь цис- и ти^анс-продуктов

полученный в нашей работе продукт 14, способный к внутримолекулярной циклизации при нагревании Однако данная схема не объясняет ранее известных примеров неожиданной пассивности 5-алкокси- и 5-ацетокси-1-ацетилпиразолидинов по отношению к аминам, спиртам и нитрометану (соединения 1а,Ь в этих условиях с хорошими выходами образуют соответствующие 5-замещенные производные)

Схема 3

+1ЧиН

"у 1

Можно предположить, что в реакции нуклеофильного замещения в большинстве случаев вступает открытая таутомерная форма гидразиналя П (Схема 4) Хотя эта форма не была обнаружена, а лишь предполагалась ранее в 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинах, она известна для 1-ароил-5-гидроксипроизводных 5-Алкокси- и 5-ацилоксипиразолидины, по-видимому, не способны образовывать ациклических таутомерных форм по типу полуацеталей и поэтому в реакции с нуклеофилами не вступают

Схема 4

но °п

И0\-л __ ^ +мин ноЧ -н2Од

ууу- уу. ) ,

п

Тем не менее, полностью исключать вероятность атаки нуклеофильного агента по полуаминальному центру циклической формы с одновременным раскрытием (Схема 3) мы не можем хотя бы потому, что многие из подобных процессов в этих системах протекают на поверхности, а мы не имеем информации о строении молекулы гидроксипиразолидина в адсорбированном состоянии

n11

Выводы.

1 Найдены и оптимизированы условия для препаративного использования реакции 5-гидроксипиразолидинов с СН-кислотными соединениями на поверхности адсорбентов-катализаторов без растворителя для получения бифункциональных производных пиразолидина

2 На примере пиразолидинилацетоуксусного эфира исследована возможность гетероциклизации такого р-кетоэфира гидразинами. Впервые синтезированы гидразоны пиразолидинилацетоуксусного эфира, изучены их строение и устойчивость к внутримолекулярной циклизации Показана принципиальная возможность построения второй циклической системы пиразола из бифункционального заместителя в пиразолидине в реакциях с гидразинами

3 Исследована возможность прямого введения пиразолидинового цикла в ядра я-донорных гетероциклов. Найдены и разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных классов 4-пиразолидинилпиразол-5-онов и 3-пиразолидинил-2-оксиндолов

4 Показано, что атака 5-гидроксипиразолидина на молекулу 5-аминопиразола происходит региоселективно по положению 4 или по аминогруппе в зависимости от условий

5 На основании структуры и превращений выделенного промежуточного продукта реакции ациклической таутомерной формы 5-гидроксипиразолидина с 5-аминопиразолом предложена схема нуклеофильного замещения в 1-ацетил-5-оксипиразолидинах для исследованных в работе и ранее известных примеров.

Список публикаций.

1 Свиридова Л А, Гояубева Г А, Длинных И В . Прямое введение пиразолидинового заместителя в ядро пиразолона//ХГС, 1996, 11-12,1657-1658

2 Свиридова Л А, Голубева Г А , Мизгунов А В , Длинных И В . Нестеров В Н , Взаимодействие 1-ацетил-2-фенил-5-гидроксипиразолидинов с р-замещенными сложными эфирами на поверхности адсорбентов // ХГС, 1997, 4, 509-515

3 Свиридова Л А , Голубева Г А , Длинных И В . Лещева И Ф , Нестеров В Н , Гидразоны а-пиразолидинилацетоуксусного эфира // ХГС, 1998, 3,311-320

4 Свиридова JIА , Голубева Г А , Длинных И В , Лещева И Ф , Ашкинадзе Л Д , Нестеров В H, Антипин M Ю, Реакции гидроксипиразолидинов с зс-донорными гетероциклами 2 Взаимодействие 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинов с пиразолонами-

5 на поверхности адсорбентов // ХГС, 1998, 8,1079-1087

5 Dlinnykh IV. Golubeva G А, Terentiev Р В , Svindova L А , Noncyclic intermediate m the synthesis of pyrazohdmylpyrazoles // Mendeleev Commun, 2003, 13 (5), 226-228

6 Длинных И В . Голубева Г А, Лещева И Ф, Нестеров В В , Антипин M Ю, Свиридова Л А, Реакции гидроксипиразолидинов с я-донорными гетероциклами 3 Взаимодействие 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинов с оксиндолами // ХГС, 2004, 9, 1323-1330

7 Мизгунов А В , Длинных И В . Синтез Р-дикарбонильных соединений, содержащих фрагмент пиразолидина - VI Всероссийская конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов », Саратов, 17-19 сентября 1996, Тезисы докладов, с 69

8 Длинных И В, Взаимодействие а-пиразолидинилацетоуксусного эфира с производными гидразина - Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-97», секция Химия, Москва, МГУ, 1997, Тезисы докладов. 186

9 Длинных И В . Свиридова Л А, Синтез бисгетероциклов на основе пиразолидинов -Международная научная конференция «Органический синтез и комбинаторная химия» Москва, Звенигород, 4-7 марта 1999, Тезисы докладов, П 55

10 Длинных И В . Свиридова Л А , Голубева Г А , Взаимодействие 5-аминопиразолов с 5-гидроксипиразолидинами - 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А H Коста, Суздаль, 19-23 сентября 2000, Тезисы докладов, с 170

Подписано в печать О1 09 2007 Формат 60x88 1/16 Объем 1 75 п л Тираж 100 экз Заказ № 689 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к А-102

Введеиие Обзор литературы «Взаимодействие С-нуклеофильных агентов с нолуаминальными системами.» Введение Реакции полуамииалей с СН-кислотами Реакции полуаминалей с элемеитоограническими соединениями Ароматические доноры Атака цианид-иона и изонитрилов Обсуиздение результатов

1. Сннтез н свойства исходиых соединений

2. Взаимодействие 5-гидрокси-1-ацетилннразолндииа с СН-кнслотамн

3. Реакции а-(1-ацетнл-2-феиил-3-метил-ниразолндиннл-5) ацетоуксусного эфира с производными гидразнна

4. Взаимодействие 5-гндрокснниразолидннов с л-донорнымн гетероцнклами

4.1. Введение пиразолидина в ядро пиразолона-

4.2. Реакция 5-гидроксипиразолидина с оксиндолами

4.3. Взаимодействие гидроксипиразолидинов с аминоазолами

5. Возможные схемы нуклеофнльного замещення в 5-гидрокснпиразолидинах Экспериментальная часть Методы исследовання Сиитез исходных соединений Общая методика тестовых реакций 5-гидроксиннразолидииов с СН-кислотами иа поверхности адсорбента без растворителя Взаимодействие а-(1-ацетнл-2-фенил-3-метил-пиразолидииил-5-)ацетоуксусного эфира с моиозамещениыми гидразинами Получение 4-пиразолидииилпнразол-5-онов Взанмодействие гидрокснпиразолидииов с оксиндоламн Взаимодействие гидроксипиразолндинов с 5-аминониразолами г..,

Выводы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Циклические производные гидразина пиразолидины нредставляют собой сравнительно малоизученный и в тоже время перспективный для фармакологии класс соединений. Широкий спектр биологической активности пиразолидинов можно встретить в последние два десятилетия главным образом в патентной литературе инсектицидной, противоишемической, нейротропной и фибриногенной. Единственными пиразолидина в легко доступными время являются функциональными производными 1, настоящее 1-ацил-5-гидроксипиразолидины образующиеся присоединением гидразидов органических кислот к акролеину и кротоновому альдегиду. Их полуаминальная система вступает в реакции замещения со вторичными аминами, анилинами, спиртами и тиолами. Для 5-гидрокси- и 5алкоксипиразолидина была обнаружена значительная противовоспалительная активность, однако низкая стабильность этих соединений препятствовала их фармакологическому применению. Поиск неизвестных ранее химически стабильных производных пиразолидина остается актуальным до сих пор. Особенно интересным было бы введение в пиразолидин актуальных или потенциальных биологически активных фрагментов. Ранее это было успещно осуществлено лишь для природных аминокислот и индола. Стабилизация полуаминальной системы в 5-гидроксипиразолидине возможна за счет образования новой экзоциклической С-С связи в положении 5. Единичные примеры использования С-нуклеофильных агентов в реакциях с гидроксипиразолидинами известны в литературе, однако систематического исследования этого процесса не предпринималось. НО Перспективным получение путь А является бисгетероциклических в которых цикл связан пираС-С молекул, золидиновый связью со стабильным ядром. гетероАнализ два таких путь Б ароматическим литературы возможных пути показывает синтеза бисгетероциклов. Первый путь (А) это построение новой гете- роциклической системы на основе бифункционального заместителя в производных пиразолидина. Некоторые такие производные (3) были получены ранее реакцией 5-гидроксипиразолидина (1) с СН-кислотами (2), однако их синтетический потенциал пока не исследован. Второй прямое замещение гидроксильной группы соединения 1 л-донорными гетероциклами (путь Б). Этот процесс был обнаружен для индола, но до сих пор неизвестно возможно ли применение в качестве нуклеофильных агентов других гетероароматических производных пиразола). Обзор литературы посвящен реакциям полуаминальных систем с С-нуклеофильными реагентами. молекул, в первую очередь фармокофорных (например, Обзор литературы Взаимодействие С-нуклеофильных агентов с полуамииальными системами. Введение Полуаминальные системы относятся к большому классу гел-бифункциональных производных альдегидов и кетонов и обладают близкими к ним электрофильными свойствами. Наряду с высокой реакционной способностью лишены ряда по отношению к карбонильных нуклеофильным агентам полуаминали недостатков соединений, в том числе, побочных реакций, связанных с енолизацией последних. Это обуславливает широкое применение полуаминальных фрагментов, в составе линейных и, особенно, циклических соединений в органическом синтезе. Наиболее широко в последние годы используются пяти и шестичленные полуаминальные системы для региои стереонаправленного образования С-С связей в молекулах природных соединений и их аналогах. В настоящем обзоре будут рассмотрены реакции 1,1-аминоспиртов и 1,1- аминоэфиров с С-нуклеофильными агентами. В подавляющем большинстве случаев разрыв связи С-0 в полуаминальной системе является энергетически более выгодным, т.е нуклеофильному замещению прочти всегда подвергается кислородный заместитель. Нри этом, 1,1-аминоспирты по реакционной способности аналогичны полуацеталям, так же как и последние существуют в равновесии с соответствующими карбонильными соединениями. Аминоэфиры, как и ацетали, менее активны в отношении большинства Снуклеофилов и, как правило, нуждаются в электрофильной активации. В отличие от 0-, Nили S-нуклеофилов, взаимодействие полуаминалей с С-нуклеофилами является необратимым процессом и, в зависимости от строения субстратов и условий реакции, может протекать по различным механизмам: 1) Прямое нуклеофильное замещение (8ы2-механизм) -R N u NNu RO не требует катализа и реализуется для аминоспиртов или аминоэфиров, содержащих хорошую уходящую группу (например, R=Ac или Аг). 2) Кислотно-катализируемое замещение (SNI-механизм) подразумевает образование, после протонирования или координации с кислотой Льюиса, иминиего катиона I, который затем присоединяет нуклеофил.+ROH I Этот механизм, по-видимому, можно отнести к большинству реакций полуаминальных систем с С-нуклеофилами, известных в литературе. Иминиевый катион I удалось обнаружить спектрально лишь в единичных случаях [1], чаще его образование лищь постулируется. Реакционная способность полуаминаля напрямую зависит от стабильности такого нминиевого катиона [2]. Стабилизацию могут осуществлять электронно- акцепторные группы, а также заместители способные к делокализации положительного заряда. Так, например, «интермедиат Манниха» II взаимодействует лишь с активированными ароматическими нуклеофилами ацилиминиевый ион III алкилирует нитробензол. (фенол), в то время, как N- R3 R4 II Я2 R1 R3 R4 R2 О Ш Поэтому реакция амидоалкилирования нашла самое широкое применение в органической химии [3]. Субстратами для неё служат полуаминали, легко доступные электрохимическим окислением различных амидов, карбаматов и лактамов [4]. Последние два десятилетия N-ацилиминиевые ионы используются в синтезе различных природных соединений и их аналогов на основе лактамов и производных аминокислот [5]. 3) Некоторые 1,1-аминоспирты, содержащие акцепторные заместители (R) при нагревании способны дегидратироваться, образуя имины, которые в свою очередь способны присоединять нуклеофил (Еда-механизм). R-N—АОН Н р N u R-N=< H R-N Этот механизм встречается и в реакциях некоторых NH-свободных 1,1-аминоэфиров. 4) В циклических аминоспиртах нуклеофильное замещение может происходить через линейную таутомерную форму аминокарбонильного соединения. Атака нуклеофила по С=О-связи приводит к образованию нового аминоспирта, в котором происходит внутримолекулярное замещение ОН-группы на амино-группу.(n) H R" /(nJ 0 +NuH R N u OH -H2O К сожалению, детальное изучение механизма замещения в полуаминальных системах С-нуклеофилами в литературе практически не встречается. Как правило, лишь косвенные данные (строение субстратов, условия реакции, стереохимия продуктов) позволяют авторам судить о реализации того или иного механизма. Из-за очень большого числа структур, содержащих фрагмент N-C-O, из данного обзора были исключены: 1) системы, в которых азот имеет отличное от sp гибридное состояние. 2) Примеры, в которых полуаминали образуются in situ. Весь спектр С-нуклеофильных агентов, взаимодействующих с полуаминальными системами, можно условно разбить на четыре класса: 1) СН-кислоты (криптооснования). 2) Элементоорганические соединения. 3) л-Донорные ароматические молекулы. 4) Цианид-ион и изонитрилы. Особое внимание в данном обзоре уделено стереохимическим аспектам реакций, а также применению полуаминалей в синтезе природных объектов и биологически интересных молекул. Реакции полуаминалей с СН-кислотами К этому классу нуклеофилов можно отнести карбонильные соединения, содержащие протон в а-положении, а также их производные различные эфиры енолов, енамины; и другие соединения, имеющие подвижный атом водорода, например, нитрометан. Реакции с цианидрассмотрены в отдельной главе. Большинство аминоспиртов легко взаимодействует с Р-дикарбонильными ввиду огромного количества примеров, будут соединениями в кислой среде (SNI механизм или Еда-механизм).OH CH3COOH, H2SO4 20-25C, 48ч. 89% [6] Однако, реакция часто сопровождается расщеплением дикарбонильного фрагмента и гидролизом амидной группы полуаминаля [6-8]: О 1NHCI,404., соон 20с N СН, 56% [7] сн. Р о и—/ он АЛ О ОМе О. H2SO4 ОН H2N-</ [6] Авторам [9] не удалась попытка синтеза З-карбоксиметил-2-фенилфталимидного производного из З-гидрокси-2-фенилфталимида и диэтилмалоната. При нагревании в НООС Ph. /-COEt MeSOjH, АС2О Ph 110с, 6ч. ОМе ОМе 52% ОМе 0% метансульфокислоте происходило внутримолекулярное ацилирование. В слабощелочной среде замещение протекает мягко, без побочных процессов (SN2 механизм; через линейный таутомер в случае циклических систем), В качестве оснований для активации метиленовой компоненты используют каталитические количества вторичных [10-12] или третичных аминов [13], разбавленные растворы щелочей или карбонаты щелочных металлов [14].8ч, Д "N COjEt COjMe 34% [10] Кетоны, как менее активные СН-кислоты, требуют более жестких условий и вступают в реакцию лишь в виде енолят-ионов, получаемых предварительно или in situ. t-BuOK, ТГФ НО Ph 24 ч.. NaOEtEtOH N ОН 24ч., Д 34% [12] Применение силиловых эфиров енолов в качестве метиленовой компоненты в присутствии кислот Льюиса для активации полуаминаля обеспечивает мягкие условия и высокие выходы. НО CF, SiMe, 0,5 экв. к-ты Льюиса CH3CH2CN МеО МеО Таблица 1. Влияние природы кислоты Льюиса на выходы р-амино-р-трифторметилкетонов [16]. К-та Льюиса Время реакции, ч. Выход, BF3*Et2O TiCU InCb GaCb 2 61 I 15 1 72 1 100 LDA HN R1 Y 0 Y\ R3 R3 О ,R4 LDA R2 R3 R1 -R4 R2 R2 анти CUH Соотношение продуктов анти- и cwH-присоединения находится в пределах 65:35 до 85:15. Преимущественное образование "ан/им-изомера"* авторы объясняют щестичленпым переходным состоянием, Н R1 Анти COjMe ванна кресло COjMe Син в котором форма «ванны» предпочтительнее «кресла» из-за меньщего стерического взаимодействия групп R1-R3-OR4. Так при увеличении разветвления радикала Ri (Me iPr tBu) несколько увеличивается доля "оитм-изомера" в продукте (67:33 78:22 85:15). Это позволяет использовать данный метод для диастереоселективного синтеза Раминокислот. Ацетоксигруппа, более подвижная чем алкокси, в 2-ацетоксиглицинатах и аланатах [27], 2-ацетоксипирролидине [28], 4-ацетокси-2-азетидиноне [29, 30] замещается СНкислотами в присутствии основания. Кислотно катализируемое замещение в аминоэфирах протекает по SNI-механизму с образованием промежуточного N-ацилиминиего иона. Использование кислот Брёнстеда как нравило приводит к частичному или нолному расщеплению днкарбонильного фрагмента в нродукте. Многими авторами используются обозначения син- и ан/ии-изомеров как продуктов син- и антиприсоединения нуклеофилов к двойной связи C=N промежуточного имина. 10 MeOf, HCI COjMe 41% 13% [31] Применение кислот Льюиса позволяет вводить в реакцию широкий спектр функционально замещенных субстратов, избегая побочных процессов. Кетоны и даже кетоэфиры относительно пассивны в этих условиях, для них требуется использование либо сильных кислот Льюиса (А1С1з, [32, 33]), либо енольные формы карбонильных соединений (генерируемые in situ [23-26], или приготовленные предварительно [29, 30, 34]). Особенно удобны ацетокси- и кремниевые эфиры енолов (в реакциях с линейными аминоэфирами [35а-с], а-алкоксипирролидинами и пиперидинами [36-40], О Sn(0Tf)2 а- ацетоксиазетидиноном [33,41,42]. OEt COjMe ОС [43] АсО OSiMe, TMSOTf -78С /АХо ОМе [44] МеО В последние годы широко применяется одновременное действие электрофильного и основного катализаторов для активации аминоэфира и СН-кислоты. Этот метод обеспечивает самые мягкие условия реакции и позволяет в водить в реакцию даже самые инертные субстраты. В качестве оснований используют триэтиламин [45, 46], диизопропилэтиламин (DIPEA) [47,48], этилпиперидин [49,50]. 11 .хл COjMe i-Pr" TiCL Амин, -78С сил I СО,Ме Выход: NEtj, 50% DIPEA,-47% этилпиперидин 75% Для реакции 2-метокси-1-метилкарбоксипиперидина т.н. «имидом Эванса» использование этилпиперидина приводит к некоторому увеличению выхода продукта [47]. В качестве кислот Льюиса используют галогениды алюминия, цинка, олова, Sn(0Tf)2 но самыми популярными являются BF3*Et2O, TiCU, TMSOTf. На единичных примерах показано, что в качестве катализаторов реакций 1,1-аминоэфиров с СНкислотами более эффективны InCb [39], Bi(0Tf)3 [51] и GaCb [16]. Тетрагидропираны с атомом азота в а-положении при действии кислот Льюиса раскрывают цикл, образуя промежуточный иминиевый катион линейного строения. QSiMe, LA NHCOjBn О LA NHCO,Bn ОС LA=TMSOTf, SnCl4-AgC104 [52] Природа катализатора оказывает влияние не только на степень превращения, но и на стереохимию продуктов замещения. Например, замена Т1С1(0Рг)з на Ti(0Pr)4 в реакции N-алкоксикарбонил-метоксиаминов со сложными эфирами приводит к кардинальному изменению диастереомерного состава аддуктов присоединения к промежуточному имину [25,26]. ОМе COjMe LDA Lewis Acid COjMe COjMe COjMe "syn" HN. COjMe "anti" COjMe 12 Таблица 2. Влияние кислоты Льюиса на выход и диастереомерный состав продуктов реакции N-алкоксикарбонил-метоксиаминов со сложными эфирами. К-та Льюиса Выход, 87 70:30 TiCU 90 67:33 TiCl(0Pr)3 88 75:25 Ti(0Pr)4 90 8:92 анти-.син Присоединение литиевого енолята к имину происходит через шестичленное переходное состояние, в котором форма ванны предпочтительна по стерическим причинам. При добавлении в реакционную смесь TiCU или Т1С1(0Рг)з происходит превращение литиевого енолята в титановый, но строение переходного состояния сохраняется.. Н Pr-i i-Pr Me Et Анти Син COjMe кресло ванна M=Li,Ti(0Pr-i)3 Ti(0Pr)4 образует с литиевым енолятом комплекс, который реагирует через открытое переходное состояние. Форма с минимальными стерическими взаимодействиями о. Me Анти Син M=LiTi(0Pr-i)4 заместителей (В) отвечает продукту cwH-присоединения [26]. В работах [53, 54] изучено алкилирование КО-ацеталей карбонильными соединениями в присутствии хирального катализатора на основе комплекса производных бинафтила с кислотой Льюиса. Высокой энантиомерной чистоты продуктов удается достигнуть при использовании силиловых эфиров енолов и аминоацеталей, содержащих объемный заместитель при атоме азота [54]: 13 J-X N OMe TMS Lewis Acid* CH2CI2 Lewis Acid=(R)Tol-BINAP-Cu(l) EtOOC" CUCIO4 RО X= ArSOz; CH3SO2; TIVISCH2CH2SO2. 70-96%. Асимметрический синтез возможен также в циклических полуаминалях при использовании хиральных енолятов титана [47, 48] или олова [49, 50]. Высокая стереоселективность наблюдается в реакциях N-незамещенных а- ацетоксипирролидинонов и пиперидинонов с тиоаналогами имина Эванса и трифлата олова. С1 /V Н ОАс S=< Sn(0Tf)2 N-этилпиперидин, ТГФ, -5 ОС UAIH4 Cl 64% (>97% de) (-)-trachelanthamidine Восстановление продуктов амидоалкилирования приводит к алкалоидам индолизининового ряда. Реакции полуаминалей с элементоограиическими соедииениями Первыми металлоорганическими соединениями, нашедшими препаративное применение в реакциях нуклеофильного замеш;ения в полуаминалях более 30 лет назад были реактив Гриньяра и алкилалюминаты. аминоспирты линейного строения [55], 80С Последние успешно алкилировали 4экв. R1=Me,Et,ABu А1 R1 он R1 N R2 81-96% однако для циклических систем лучшие результаты получены на 1,1-аминоэфирах [56]. 14 Ph, AI(R2)3 N-R1 22-44% N-R1 N OMe AI(R2)3 R1=Et, CHjPh R2=Me, Et, CHjPh При синтезе 5-азатрициклододекана (ядра природного иммунодепрессанта FR901483) на основе трициклического аминоэфира используют соединения тривинил- и трифенилалюминия [57]. R3AI EtjO R: -СН=СН2 (93%); -СН=СНСНз (88%); Ph (89%) Авторы [57] предположили, что при атаке полуаминаля молекулой R3AI происходит раскрытие оксазолидинового цикла с образованием в мостиковом положении промежуточного иминиевого иона. Реактивы Гриньяра нашли более широкое применение в реакциях с полуаминальными системами, чем соединения алюминия. Их реакционная способность настолько велика, что электрофильный катализ не требуется. С магнийорганическими молекулами взаимодействуют и карбиноламины [58], ТГФ, -78С Ph РСС, сита 4А Cl /-PrMgBr N Н OEt THF, t, 2,5h 81% [59] 15 хотя чаще используются аминоэфиры (линейного [60-62], циклического [63-67] строения, с мостиковым полуаминальным центром [68]), Существенным недостатком при этом является низкая селективность реактивов Гриньяра по отношению к элетрофильным центрам в молекуле субстрата; поэтому другие функциональные группы в полуаминале также могут быть затронуты в реакции (например, амидная группа в ациламиноэфирах [69]). .Вг 20С, 3 ч. R=/-Pr, Bu 67%, 72% Стереохимическое строение продуктов реакции реактивов Гриньяра с циклическими аминоэфирами позволяет предполагать, что даже в случае N-замещенных полуаминалей механизм замещения включает в себя стадию образования промежуточного иминиевого катиона. Атака метилмагний бромида на ион бицикло[ЗЛ.О]гексилимина происходит с открытой стороны молекулы и приводит к э«до-продукту с сохранением конфигурации [70]. В аза-аналоге (X=NMe) наблюдается ее полное обращение, т.к. реактив Гриньяра образует комплекс с э/сзо-стороны иминиевого иона. Введение TMEDA полностью подавляет комплексообразовние метилмагний бромида с получить чистое экдо-аминопроизводное. субстратом и позволяет ехо- X=NMe Вг—Mg NMe TMEDA endo- 16 в качестве катализатора в подавляющем большинстве примеров используют либо TiCU. В случае циклических полуаминалей (лактамов), содержащих заместитель в цикле, реакция с силаном, как правило, приводит к образованию смеси цис- и транс-замсщепных продуктов. COjEt -ЭОС boc [97] N I boc COjEt 4:1(цис/транс) На соотношение изомеров влияет объем и природа заместителей в а- и Рположениях к полуаминальному атому углерода. Нуклеофильный агент атакует иминевый катион с менее экранированной стороны и занимает транс-положение по отношению к заместителю R. R1. .R2 COjEt -40С R2 R1 R2 COjEt МеО boc boc boc Ri=Bn, R2=H: Ri=H, R2=Ph: mpaHc-dQ.mVo [98]. Чем объемнее заместитель (R), тем выше доля транс-изомера в продуктах замещения. Наличие в заместителе атомов, способных координировать кислоту Льюиса (кислород), способствует г/мс-замещению. R1 R2 SiMe, 14 R, R2 InCL Ph Ph Таблица 3. Выходы a-i/мс- и транс-аллил-Ы-бешилпирролидинонов. Ri R2 цис/транс [39] 25:75 66:34 50:50 ОАс OTBS ОАс ОАс 18 Природа катализатора оказывает слабое влияние на стереохимию продуктов замещения, иногда использование его большого избытка может подавлять атаку нуклеофила со стороны заместителя, содержащего координационный центр (цисзамещение) [99]. Оловоорганические соединения реагируют с аминоэфирами подобно соединениям кремния в аналогичных условиях со сравнимыми выходами продуктов [100-103], однако применяются значительно реже последних из-за меньшей доступности [99]. Существует пример, когда использование трибутилаллилолова повысить стереоселективность замещения в вместо аллилсилана позволило хиральном производном 5- ацетоксипирролидинона-2 [104] X=SiMe3,99%, цис:транс-\,1:\. X=SnBu3,85 цис-.транс 4:1. 18h,RT Взаимодействие трибутилаллилолова с производным а-бензоилоксиглицина приводит к образованию смеси ожидаемого продукта и димера глицина [105]. Авторы предполагают, что на начальной стадии этой реакции образуется радикал трибутиллолова, который замещает бензоилокси-группу в производном глицина, генерируя глицил-радикал. Ph МеООС СООМе соответствующий Ph Ph л. МеООС 47% 16% SnBu, Интересно, что пропаргилсилан при взаимодействии с а-алкоксилактамами изомеризуется в аллеи [96], в то время как алленилтрибутилолово в тех же условия приводит к пропаргилзамещенным лактамам [100]. 19 цис РМе -Me R-M К-та Льюиса пуклеофилы в реакциях с 5гексил-4-метокси-1 -метил-2- ОМе оксазолидиноном высокую показывают Аира«с-селективность, лития, даже в бутилкупрат присутствии кислоты Льюиса, приводит обращенной к продуктам с цис/транс конфигурацией реакционного центра [116]. Таблица 4, Влияние природы нуклеофила па стереохимию замещения в цис- и т/7акс-3-гексил-4-метоксиоксазолидинонах-2. транс 5-Гексил-4-метокси-1метил-2-оксазолидинон R-M /Кислота Льюиса (экв.) \-sMe, "SnBu3 ""SnBu, TiCl4(l,2) BF3*Et2O(l,2) BF3*Et2O(l,2) Продукт транс: цис Выход,% Транс Транс 96:4 97:3 96:4 5:95 95:5 89 85 85 13 41 Цис Транс Bu2CuLi(4), BF3*Et2O(l) Bu2CuLi(4), BF3*Et2O(l) Цис Как уже отмечалось, реакции полуаминальных систем с С-нуклеофилами находят самое широкое применение в синтезе природных соединений и их аналогов. Особенно важны циклические системы, содержащие заместители вблизи реакционных центров, т.к. в них часто оказывается возможен стереоконтроль нуклеофильных реакций и получение диастерео- или энантиомерно чистых продуктов. Система оксазолидинона-2 применяется в стереонаправленном синтезе р-аминоспиртов, например, (2S,4S)- статина [101] и [82] из {4S,5S)- и (4i?,5i?)-5-зaмeщeнныx-4-мeтoкcиизoкcaзoлидинoнoв-2: BoCjO [О] NHBOC [Н] Base NH TBDMSCI .0 \/Si но (,NBoc II О МеОН CsjCO, МеОгС 2« I NHBoc ОН (3S, 4S)-statine 21 Br МеС(ОМе)з ОМе "гл [01 мво.с- MeOjC Y" (3R, 4R)-statine НО NH3+ SnBu, Y" [Н] а-Алкоксипирролидинон [117] и а-алкоксипролин [ИЗ] используют как исходные блоки при построении ядра различных индолизидиновых алкалоидов: НО он SiMe [Н] CBz CBz CBz Pr 0- N Рг indolizidine 167В rv< МеО -N COjBn л" N -СО,Ме —L» COjBn TsCI [Н] .О CH,OTs Pr,CuLi [О] /—Bu-n I COoBn IH] CO,Bn Me Bu-n {3R,5R,8aR)3-n-bu\y\-5methylindolizidine 22 Ароматические доиоры В этой главе рассматриваются ароматические системы как нуклеофилы в реакциях с полуаминалями, К ним следует отнести различные замещенные бензолы, конденсированные карбоциклы, а также я-донорные гетероароматические соединения, такие как индолы, пиразолоны и фураноны. Амидоалкилированию ароматических систем посвящена первая часть обзора Заугга [3], не устаревшая и на сегодняшний день. Реакция требует кислотного катализа и протекает по SNI-механизму, через образование промежуточного иминиего иона. В этих условиях лишь наиболее активные полуаминали способны замещаться электронно-дефицитными ароматическими системами. Например, N-гидроксиметилфталимид амидоалкилирует 2,4-динитрофенол с выходом 85% [118]. В случае большинства аминоспиртов и аминоэфиров реакция возможна лишь с бензолами, содержащими алкильную, окси-, амино-, тио-групны или их комбинации. НЗС, С НЗСОС Н3СОС НЗСОС. HN NH СОСН, СОАН5 СОАН5 29% 5% [119] Aid, 24% 52% [120] Наряду с образованием продуктов замещения, часто происходит кислотно катализируемое расщепление полуаминаля. Синтетически важным является использование 7с-донорных гетероциклов в реакциях амидоалкилирования [121-123], т.к. позволяет получать биологически активные соединения или природные объекты. Например, одной из ключевых стадий синтеза алкалоидов ряда кроомина, является 23 мерные смеси соответствующих продуктов. Выходы падают при увеличении длины боковой цепи (п=2) и понижении силы нуклеофила (R2=H) [139]. Исключением является 3-фенил-З- гидроксипиридинкарбоксимид (Rl=Ph) с N-фенэтильной группой (п=0, R2=H), который в этих условиях претерпевает необычную перегруппировку в спиролактам. З-Гидроксифталимиды, содержащие фенилтиометильный заместитель у атома азота при действии сильных кислот образуют О смеси двух изомерных изоиндоло[ 1,3]бензотиазинонов [149]. R=H 55:45 R=Ph 6:94 Механизм перегруппировки представляет собой изомеризацию промежуточного эндоциклического иминиевого иона в экзоциклический с переносом тиофенильной группы на исходный полуаминальный атом углерода (формально: замещение S- нуклефилом). Введение в полуаминальный центр объемного заместителя (R=Ar) приводит к увеличению выхода продукта перегруппировки. Хиральные эндоциклические аминоэфиры способны к стереоселективной рециклнзации [144-147]. В пергидропирролооксазолах, не содержащих заместителей в мосту (R=H), при действии кислот Льюиса (TiCU, SnCU, TMSOTf) происходит гетеролиз связи С-0 с образованием открытого иминиевого иона. Внутримолекулярная атака 27 Обработка диазоамида родиевым катализатором приводила образованию трициклического полуаминаля, который под действием эфирата трехфтористого бора превращался в тетрациклический лактам. В случае полуаминаля, содержащего в аположении метильную группу (К=СНз) циклизация приводит к ожидаемому антиаддукту, однако в незамещенном (R=H) трицикле наблюдалась инверсия конфигураци моста (смн-аддукт). EtOjC EtOjC R=Me antisyn- Инверсия связана обратимым внутримолекулярным депротонированием промежуточного иминиевого катиона; стадия циклизации является лимитирующей и приводит к термодинамически более стабильному смн-адцукту в пространственно не затрудненном катионоидном интермедиате (R=H). Внутримолекулярное замещение в полуаминальных системах является удобным методом синтеза различных спиросистем [144, 150]. Субстраты для такой циклизации могут быть легко получены взаимодействием лактамов с соответствующими реактивами Гриньяра. N R п R Выход, 2 Me 69 CHaPh 3 Me 25 CHjPh 37 35 Интересно, что даже в производном сукцинимида, способном к потенциальной циклизации на фенильный заместитель при атоме азота (R= СНгРЬ), образование спиро продукта оказывается предпочтительнее [151]. 29 Внутримолекулярная реакция циклических полуаминальных систем с п- нуклеофилами широко используется для стереонаправленного синтеза различных природных соединений. Стереохимия продуктов однозначно определяется положением нуклеофильного фрагмента относительно плоскости цикла. Ниже приведена схема полного синтеза (-)аргемонина, на заключительной стадии которого происходит стереоселективное МеО МеО COjH H,N Ph Н замыкание скелета ОМе целевого алкалоида реакции внутримолекулярного амидоалкилироваиия диметоксибензильной группы [152]. он МеО> Red-Al МеО ОМе PhCHj, t 90% Ph ОМе 90% ОМе ОМе ОМе МеО ОМе ОМе ОМе 50% MeO ОМе рме ОМе TBSOTf HjCOz, NaBH, 70% МеО ОМе OMe OMe (-)-argemonine Конфигурация исходного полуамипального центра здесь не важна, т.к. в циклизацию вступает промежуточный N-ацилиминиевый катион. Фуран в боковой цепи циклического полуаминаля вступает в реакцию замещения как внутренний нуклеофил в а- или Р-положениях. т=1, т=1, т=2, т=2. п=1, п=2, п=1. п=2, 66%; 50%; 71%; 67% НСООН с-Сб т=1, п=1. т=1, п=2, т=2, п=1, т=2. п=2, 70%; 51%; 0%; 0% 30 в случае а-метильного гомолога (Я=СНз) в процессе циклизации происходит раскрытие фуранового цикла, причину которого авторы [153] связывают с дестабилизирующим действием метильной группы в промежуточном оксониевом ионе. нсоон MsCI NEt, R=H НСО ърм 2. r.t. Этот процесс лежит в основе ключевой стадии полного синтеза эпилупинина [153]. 3 стадии (+-)-Epilupinine В работе [154] внутримолекулярной л-циклизации подвергают тио-аналоги полуамипалей а-тиофениллактамы, получающиеся по реакции Пуммерера из соответствующих CHjPh n=1,97% n=2; 95% амидосульфоксидов. Выходы близки к количественным как для ароматических, так и для гетероциклических субстратов. 31 Атака цианид-иона и изонитрилов. Являясь простейших функционализированным С-нуклеофилом, цианид-ион находит широчайшее применение в химии полуаминальных систем. Его использование и в наши дни остается одним из простейших методов получения а-аминокислот и а,рэтилендиаминов. Источником цианид иона в кислотно-катализируемой реакции служит непосредственно синильная кислота [155,156]. HCN 10% HCI, гОС, 18h [157] /—О Me R1 HCN НО LiAIH. НО -NH, N [158] CN Me Активированные двойные связи в субстрате могут присоединять синильную кислоту; в случае дигидропиридооксазолидина, даже в течение 4 суток полуаминальный центр остается незатронутым [159]. R2 R1 HCN r.t., 72h R2 -О R1=H, R2=Ph. 82%; jpi j2=H, 50% В нейтральных или щелочных средах используются цианиды металлов [23, 160-163]. Результаты авторов [164] для производных пиперидина указывают на механизм замещения 8ы2-типа в нейтральных средах. 1-Бензилпиперидин-2,6-дисульфат с экваториальным 70C,40h 4% OSO,Na CN NaOjSO Bnz Bnz e-e 70C,40h 40% 32 OAc BFjEtjO OAc i—CN OAc MeO" цис:транс 50:50 [165] MejSi—CN СОгМе X=CH20H: цис:транс-35:65 X=C02Bn: цис:транс-7:3 MeO -40C N COjMe [180] Реакция Н,О-ацеталей на основе хиральных производных пирролидина с CN- нуклеофилом является важной стадией синтеза различных природных объектов, таких как глутаминовые кислоты [181], алкалоиды Родофиты [180] и др. [176, 182] и поэтому хорошо исследована. Природа катализатора и у-ловия реакции не оказывают большого влияния на стереохимию замещения в этой систс е. Только очень объемные заместители способны подавить S/-атаку цианида. -78С цис:транс -1:4,4 [175] ОМе boo ОМе TMSCN TMSOTf 34 Наличие в а-положении к полуаминальному центру комплексообразующих заместителей (кислородсодержащих), как и в случае аллилсилана (см.гл. 2) способствует образованию г/мс-продуктов [86а, 181]. OTBDMS OTBDMS N Н ОМе -78С [46] 55% ds: 77% цис R0 RO. RO. PR XCN РМВ ОАс РМВ "цис" Таблица 8. Стереоселективность цианирования ацетоксипирролидинонов-2. [181] TBDMS TBDMS MebSi ВизБп MesSi Выход, 96 94 82 Селективность, «цис:транс», 84:16 90:10 23:77 Ас Несмотря на эти трудности, реакцию цианирования хиральных полуаминальных систем удается успещно использовать в стереонаправленном синтезе оптически активных молекул. Например, при синтезе морского алкалоида (25,55)-пирролидин-2,5электрохимическим дикарбоновой кислоты из S-пролина индийские авторы [171] окислением получили

Выводы.

1. Найдены и оптимизированы условия для препаративного использования реакции 5-гидроксипиразолидинов с СН-кислотными соединениями на поверхности адсорбентов-катализаторов без растворителя для получения бифункциональных производных пиразолидина.

2. На примере пиразолидинилацетоуксусного эфира исследована возможность гетероциклизации такого Р-кетоэфира гидразинами. Впервые синтезированы гидразоны пиразолидинилацетоуксусного эфира; изучены их строение и устойчивость к внутримолекулярной циклизации. Показана принципиальная возможность построения второй циклической системы пиразола из бифункционального заместителя в пиразолидине в реакциях с гидразинами.

3. Исследована возможность прямого введения пиразолидинового цикла в ядра к-донорных гетероциклов. Найдены и разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных классов 4-пиразолидинилпиразол-5-онов и З-пиразолидинил-2-оксиндолов.

4. Показано, что атака 5-гидроксипиразолидина на молекулу 5-аминопиразола происходит региоселективно по положению 4 или по аминогруппе в зависимости от условий.

5. На основании структуры и превращений выделенного промежуточного продукта реакции ациклической таутомерной формы 5-гидроксипиразолидина с 5-аминопиразолом предложена схема нуклеофильного замещения в 1-ацетил-5-оксипиразолидинах для исследованных в работе и ранее известных примеров.

1. Speckamp W.N., Hiemsta H., Intramolecular Reactions of N-Acyliminium Intermediates.// Tetrahedron, 1985,41,20,4368.

2. Zaugg H.E., a-Amidoalkilation at Carbon: Recent K&vmcts,.I I Synthesis, 1984, 2, 85-110 (part I), 3,181-212 (part II).

3. Shono Т., Electroorganic Chemistry in Organic SynthzsisJITetrahedron, 1984,40, 811-850.

4. Speckamp W.N., Moolenaar M.J., New Developments in the Chemistry of N-Acyliminium Ions and Related Intermediates.// Tetrahedron, 2000, 56,3817-3856.

5. Ben-Ishai D., Berler Z., Altman J., A New Synthesis Of a-Amino Acids. Amidoalkylation of Active Methylene Compounds with Glyoxylic Acid Derivatives.///. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975,905-906.

6. Radwan, A. S., Melek F. R., Negm S. The Synthesis Of New Pyrrolidinyl Ketones.// J.Prakt.Chem., 322,3,1980,475-478.

7. Масленникова, Лазурьевский, Синтезы на основе котарнинаJ/ДАНСССР, 72,1950, 305.

8. Liebermann C., Glawe A., Uber die Condensationen des Cotarnines und Hydrastinins mit Ketonen.//C//em. Ber., 37,1904,2739.

9. Speckamp W. N., Boer, J. J., Carbon-Carbon Bond Forming Reactions of co-Hydroxylactams in Acid and Neutral medium. ///. de Recl.:J.R.Neth.Chem.Soc., 102,9,1983,410-414.

10. Nagasaka Т., Tamano H., Maekawa Т., Hamaguchi F., Introduction of Functional Groups into the a-Position ofN-AlkoxycarbonyIpyrroHdine.//#<?terocyc/e,s, 26,3,1987, 617-624.

11. Kropf F., Uber Condensationen des CotarninesJ/Chem. Ber., 37,1904, 2749.

12. Blond, Gaelle, Billard, Thierry, Langlois, Bernard R., Reactivity of Stable Trifluoroacetaldehyde Hemiaminals. 1. An Unexpected Reaction with Enolizable Carbonyl Compounds.///.Org.Chem., 66,14,2001,4826-4830.

13. Takaya J., Kagoshima H., Akiyama Т., Mannich-Type Reaction with Trifluoromethylated N,0-Hemiacetal: Facile Preparation of /?-Amino-p-trifluoromethyl Carbonyl Compounds.//Og. Lett., 11,2000, 1577-1580.

14. Macdonald, S.J.F., Spooner J.E., Dowle M.D., Synthesis of (+/-)-Oxohexahydrofuro3,2-A]pyrroles (Pyrrolidine-/ra«5-lactones) Using Acyl-Iminium ChemistryJ/Syn.Lett., 12, 1998, 13751377.

15. Shishido K., Sukegawa Y., Fukumoto K., Asymmetric Induction in Intramolecular Michael Reaction. A Novel and Enantioselective Route to (+)-Geissman Lactone.// J. Chem.Soc.Perkin. Trcms. 1, 1987,993-1004.

16. Chowdhury M.A., Senboku H., Tokuda M., Chiba Т., Stereoselective Preparatio of 7-exo-amino-7-e«rfo-substituted bicyclo4.1.0]heptanes.//7e/raWro«, 58,9,2002,1673 1678.

17. Collado I., Ezquerra J., Jose-Vaquero J., Pedregal C., Diastereoselective Functionalization of 5-Hydroxy Prolinates by Tandem Horner-Emmons-Michael Reaction .//Tetrahedron Lett., EN, 35,43, 1994, 8037-8040.

18. Shishido K., Sukegawa Y., Fukumoto K., Kametani Т., An enantioselective synthesis of (~)-6-aza-6-carbethoxy-2-oxa-bicyc!o3.3.0]octan-3-one from S-(-)-malic acid.IIHeterocycles, 24, 3, 1986,641-645.

19. Shono Т., Kise N., Sanda F., Ohi S., Tsubata K., New Synthesis of P-Amino Acids by Nucleophilic Addition of Enolate Anions to N-Methoxycarbonylimines.//re/raftedro« Lett., 29, 2, 1988,231-234.

20. Shono Т., Kise N., Sanda F., Ohi S., Yoshioka K., Diastereoselectivity in the Addition of Enolate Anions to N-Methoxycarbonylimines generated in situ from a-Methoxycarbamates.//7e?raAec/ro« Lett., 30,10,1989, 1253-1256.

21. Kise N., Inakoshi N., Matsumura Y., Diastereoselective Synthesis of 3-Amino-2-Hydroxyalkanoic Acid Derivatives J'/Tetrahedron Lett., 36,6,1995,909-912.

22. Kise N., Ueda N., A New Method for the Synthesis of /?-Amino Acid Derivatives and P-Lactams. Reaction of JV-Alkoxycarbonyl-l-methoxyamines with EstersJ/J.Org.Chem., 64, 20, 1999, 7511 -7514.

23. Ozaki Y., Iwasaki Т., Miyoshi M., Matsumoto K., Efficient Synthesis of 3-Substituted Aspartic Acids.//J.Org.Chem., 44,10,1979,1714-1716.

24. Nagasaka Т., Abe M., Ozawa N., Kosugi Y., Hamaguchi F., 5-Acetoxypyrrolidinone as a Precursor for N-Acyliminium \on.IIHeterocycles, 20,6,1983,985-990.

25. Kametani Т., Honda Т., Sasaki J., Terasawa H., Fukumoto K., A Carbon-carbon Bond Formation Reaction at the C-4 Position of ^-Lactam./IJ.Chem. Soc.Perkin Trans., 1981,1, 1884-1887.

26. Joyeau R., Yadav L.D.S., Wakselman M., Synthesis of Benzocarbacephem and Benzocarbapenem Derivatives by Copper-promoted Intermolecular Aromatic Substitution.// J. С hem. Soc. Per kin Trans., 1987,1, 1899-1908.

27. Shono Т., Matsumura Y., Tsubata K., Electroorganic Chemistry. 46. A New Carbon-Carbon Bond Forming Reaction at the a-Position of Amines Utilizing Anodic Oxidation as a Key Step.// J.Am.Chem.Soc., 1981,103, 5,1172-1176.

28. Schwedler R., Pietzyk В., Jugelt W., Amidoalkylation of carbon-hydrogen acidic compounds with anodically synthesized a-methoxy lactams.// Z.Chem., 1990,30,2, 59-60.

29. Greengrass, C. W., Nobbs, M. S., Studies on 1-Carbadethiacephems: Reaction with aluminium enolates. I/Tetrahedron Lett., 22,52,1981,5339-5340.

30. Mikami K., Ohmura H., One-pot synthesis of tropinone by tandem (domino) ene-type reactions of acetone silyl enol ethersJ/Chem.Commun., 2002,22, 2626 2627.

31. Louwrier S., Tuynman A., Hiemstra H., Synthesis of bicyclic guanidines from pyrrolidin-2-one.// Tetrahedron, 1996, 52, 7,2629-2646.

32. Guindon Y., Bencheqroun M., Influence of /V-substituted lactams on acyclic free radical based hydrogen transfer J/Tetrahedron Lett., 42,35,2001,6041 6044.

33. Russowsky D., Petersen R. Z., Godoi M. N., Pilli R. A., Addition of silylated carbon nucleophiles to iminium and cyclic JV-acyliminium ions promoted by InCl3.// Tetrahedron Lett., 41, 51, 2000, 9939-9942.

34. Lennartz M., Steckhan E., Synthesis of Bicyclic Lactams via Ring Closing Olefin Metathesis and Intramolecular Heck Reaction.//Syn.Lett., 3,2000,319-322.

35. Reider, Paul J., Rayford, Richard, Grabowski, Edward J.J., Synthetic Approaches to Thienamycin: Carbon-carbon bond formation at C-4 of AzQiidm-l-onss.//Tetrahedron Lett., 23, 4, 1982,379-382.

36. Crombie L., Raymond C.F., Haigh D., Synthesis of Unsymmetrical Spermine Alkaloids of the Homalium Group.//Tetrahedron Lett., 27,42,1986, 5147-5150.

37. Nagasaka Т., Nishida S., Sugihara S., Kawahara Т., Adachi K., Hamaguchi F., Effect of tin(II) triflate on reactions of a-ethoxycarbamates with enolates.IIHeterocycles,, 39,1, 1994,171-184.

38. Louwrier S., Ostendorf M., Boom A., Hiemstra H., Speckamp W.N., Studies towards the synthesis of (+)-ptilomyca!in A, Stereoselective N-acyliminium ion coupling reactions to enantiopure C-2 substituted lactams .//Tetrahedron, 52,7, 1996,2603-2628.

39. Shono Т., Matsumura Y., Uchida K., Tsubata K., Makino A., Efficient Synthesis of Pyrrolizidine and Indolizidine Alkaloids Utilizing Anodically Prepared a-Methoxy Carbamates as Key Intermediates.// J.Org.Chem., 49,2,1984,300-304.

40. Lennartz M., Sadakane M., Steckhan E., Electrochemical oxidation of (R)-4-hydroxy-2-pyrrolidone: A key building block for stereoselective N-acyliminium ion coupling reactions.// Tetrahedron, 55, 50,1999,14407- 14420.

41. Nagao Y., Dai W.M., Ochiai M., Tsukagoshi S., Fujita E., Extremely Short Chiral Synthesis of Bicyclic Alkaloids Having a Nitrogen Atom Ring Juncture.l/J.Am.Chem.Soc., 110, 1, 1988, 289291.

42. Nagao Y., Dai W.M, Ochiai M., Shiro M., Diastereoselective Alkylation of chiral Tin(2) Enolates with Cyclic Alyliminium Ions J/Tetrahedron, 46,18,1990,6361-6380.

43. Pin F., Comesse S., Garrigues В., Marchalin S., Daich A., Intermolecular and Intramolecular a-Amidoalkylation Reactions Using Bismuth Triflate as the CeAaiysU/J.Org.Chem., 2007, 72, 11811191.

44. Shingo Y., Takehinko I., Masakatu S., Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of Unmodified Ketones Utilizing the Cooperation of an AlLibis(binaphtoxide) Complex and ЬгфЧ^хМгО.//Tetrahedron Lett., 40,1999,307-310.

45. Bahsa A., Weinreb S. M., N-Alkylation of Amides and Related Comyom&s J/Tetrahedron Lett., 1977,18,17, 1465-68.

46. Kim M.Y., Starrett J. E., Jr., Weinreb S.M., Synthetic Approach to Cytochalasins.HJ.Org.Chem., 46,1981,5383-5389.

47. Suzuki H., Yamazaki N., Kibayashi C., Synthesis of the azatricyclic core of FR901483 by bridgehead vinylation via an anti-Bredt iminium ion.IITetrahedron Lett., 42,2001,3013-3015.

48. Hidemi Y., Hiroyasu Y., Kunihiko Т., A Novel Stereoselective Synthesis of Enantiomerically Pure Antifungal Agent, (+)-Preussin.IITetrahedron: Asymmetry, 7,2, 1996, 373-374.

49. Craven A. P., Dyke H. J., Thomas E. J., Cytochalason Synthesis: synthesis of (17s,18s)-17,18-dihydroxy-10-(prop-2-yl)-14-methyl- 11 ]-cytochalas-6(7), 13,19-triene-1,21 -dione.,IITetrahedron, 45, 8,1989,2417-2430.

50. Bredereck H., Effenberger F., Hirsch K.-A., Zeyfang D., Reaktionen Vinyloger Amidoacetale, Aminalester und Amidaminale.//C/ze/w.&T., 103,1970,222-235.

51. Habernegg R., Severin Т., Synthese und Reaktion von a-(Dimethylamino)Alkanal-dimethyl HydTazonen.IIChem.Ber., 119, 8,1986,2397-2413.

52. Castelhano A.L., Home S., Billedeau R., Krantz A., Reactions of an electrophilic glycine cation equivalent with grignard reagents a simple synthesis of pX-unsaturated amino acids. // Tetrahedron Lett., 27,22,1986,2435-2438.

53. Coulton S., Francois I., Southgate R., Synthesis of y-Lactan amides of 1-Acetoxycarbenem Derivatives Л Tetrahedron Lett., 31,47,1990,6923-6926.

54. Ishizuka Т., Kimura K., Ishibuchi S., Kunieda Т., Practical preparation of chiral 4-substituted 2-oxazoWdmones J/Chem.Lett., 6,1992,991-994.

55. Daoust В., Lessard J., Photolysis of Olefinic N-Chloropyrrolidinones, N-Chlorosuccinimides and N-Chlorooxazolidinones: Reactivity of Cyclic Carboxamidyl, Imidyl and Carbamyl Radicals in Intramolecular Reactions.// Tetrahedron, 55,12,1999,3495-3514.

56. Schierle-Arndt K., Kolter D., Danielmeier K., Steckhan E., Electrogenerated Chiral 4-Methoxy-2-oxazolidinones as Diastereoselective Amidoalkilation Reagents for the Synthesis of P-Amino Alcohol PrecursorsJ/EurJ. Org. Chem., 13,2001,2425-2434.

57. Karstens W. F. J., Stol M., Rutjes F. P. J. Т., Kooijman, H., Spek A. L., Hiemstra H., Palladium catalyzed cyclization reactions of acetylenic lactams.HJ.Organomet.Chem., 624, 1-2, 2001, 244258.

58. Moehrle, H., Tot, E., Steiner, S., Zweifache Ringoffnung von 2,3,5,6-Tetrahydro-lObH-oxazolo2,3-a]isochinolin durch Salze von Hydroxylamin-Derivaten./IJ.Prakt.Chem.IChem.-Ztg., 338, 8,1996,711-717.

59. Седавкина В.А., Лизак H.B., Сорокин H.H., Химические Превращения 5-Алкил-1,4-диаза-4,5-алкил-1 -аза-4-оксабицикло3.3.0] октан-8-онов.//ЛГС, 1988,2,193-197.

60. Butz V., Vilsmaier Е., Functionalized Chloroenamines in Aminocyclopropane Synthesis -X. Amino-azabicyclo3.1.0]hexane Diastereomers from Chloroenamines and Organometallic Compounds .IITetrahedron, 49,27,1993,6031-6044.

61. Gong Y., Kato K., Nucleophilic Reactions with a-Trifluoromethyl Imine and JV.O-disubstitiuted Aminal: Synthesis of P-Trifluoromethyl p-Anilino Esters .IIJ.Fluorine Chem., Ill, 2001,77-80.

62. Rise N., Yamazaki H., Mabuchi Т., Shono Т., Reaction of N-Acyl-a-methoxyamines with Organozinc Reagents .//Tetrahedron Lett., 35, 10,1994, 1561-1564.

63. Song F., Snook J.H., Foxman B.M., Snider B.B., Solid-State Photodimerization of 2-Phenylethenyl Enamides J/Tetrahedron, 54,43,1998,13035-13044.

64. Abood N. A., Nosal R., Zinc Mediatted Addition of Active Halids to a Glycine Equivalent: Synthesis ofN-Boc-L-propargylglycine.//7e/rafeo'/-o« Lett., 35,22,1994,3669-3672.

65. Thaning M., Wistrand L.-G., A Short Enantiodivergent Synthesis of the Geissman-Waiss LactoneJ/J.Org.Chem., 55,4,1990,1406-1408.

66. Shono Т., Matsumura Y., Tsubata K., Uchida K., Synthesis of Optically Active Piperidine and Pyrrolidine Alkaloids from L-Lysine, L-Ornithine, or L-Proline Using Anodic Oxidation as Key StepsJIJ.Org.Chem., 51,13,1986,2590-2592.

67. Esch P. M., Boska I. M., Hiemstra H., Boer R. F., Speckamp W. N., Tin tetrachloride-included тг-cyclization of glycine cation equivalents to substituted pipecolic acid derivatives.//Tetrahedron, 47, 24,1991,4039-4062.

68. Burke J. R., Silverman R. В., Mechanism of Inactivation of y-Aminobutyric Acid Aminotransferase by 4-Amino-5-hexynoic Acid (y- Ethyny IG А В A) .//J./l m. Chem. Soc., 113, 24, 1991,9329-9340.

69. Brocherieux-Lanoy S., Dhimane H., Poupon J.-Ch., Vanucci C., Lhommet G., Synthesis of new trialkylsilylmethyloxazinones via intramolecular trapping of p-silyl carbocations by an jV-Boc group.// J.Chent.Soc.Perkin Trans.l, 15,1997, 2163-2166.

70. Beal L. M., Moeller K. D., A Sequential Electrochemical Oxidation Olefin Metathesis Strategy for the Construction of Bicyclic Lactam Based Peptidomimetics. //Tetrahedron Lett., 39,26, 1998, 4639-4642.

71. Herborn C., Zietlow A., Steckhan E., (4RS,5R)-und (4RS,5S)-4-Methoxy-5-methyl-oxazolidin-2-on Derivate aus Threonin Interessante Chirale Amidoalkylierundsreagentien.//y4«ge>v.CAm, 101, 10,1989, 1392-1394.

72. Agami C., Amiot F., Couty F., Dechoux L., Kaminsky C., Venier О., Chiral Oxazolidinones from a-Hydroxy oxazolidines: A New Access to 1,2-Amino Alcohols J/Tetrahedron: Asymmetry, 9, 22, 1998,3955-3958.

73. Morita Т., Nagasawa Y., Yahiro S., Matsunaga H., Kunieda Т., Versatile Synthons for Optically Pure a-Amino Aldehydes and r-Amino Acids: (+)- and (-)-4,5-Dialkoxy-2 oxazolidinonesJ/Org.Lett., 3,6,2001, 897-900.

74. Zhang X., Schmitt A. C., Jiang W., A convenient and high yield method to prepare 4-hydroxypyroglutamic acids.//Tetrahedron Lett., 42,32,2001, 5335-5338.

75. Oumoch S., Rousseau G., A New Access to Racemic carbacephems.// Bull.Soc.Chim.Fr., 133,10, 1996,997-1004.

76. Tarling C. A., Holmes А. В., Markwell R. E., Pearson N. D., p-, y- and S-Lactams as conformational constraints in ring-closing metathesis.///Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 12, 1999, 1695-1702.

77. Sadakane M., Vahle R., Schierle K., Kolter D., Steckhan E., A 3+2] Annulation Procedure for the Synthesis of Bicyclic Methylenepyrrolidines.//5y«/e/A, 1,1997,95-96.

78. Mentink G., Maarseveen J. H. van, Hiemstra H., Allenylmethylsilanes as Nucleophiles in N-Acyliminium Ion Chemistry J/Org.Lett., 4,20,2002,3497-3500.

79. Takacs J. M., Weidner J. J., Reaction of Pentadienyltrimethylsilane with N-Acyliminium Ion Intermediates. A Convenient Route to Pentadienyl-Substituted Lactams.///.Org.Chem., 59, 21, 1994,6480-6483.

80. Danheiser R. L., Kwasigroch C. A., Tsai Y.-M., Application of Allenylsilanes in 3 + 2] Annulation Approaches to Oxygen and Nitrogen Heterocycles.// J.Am.Chem.Soc., 107, 24, 1985, 7233-7235.

81. Lundkvist J. R. M., Ringdahl В., Hacksell U., Conformationally Restricted Analogues of the Muscarinic Agent N-Methyl-N-( 1-met hyI-4-pyrrolidino-2-butynyl)acetamides.///.Me^.CAe/w., 32, 4,1989, 863-869.

82. Hiemstra H., Fortgens H. P., Speckamp W. N., Lewis Acid induced reactions of propargyl trimethyl silan with o-Ethoxylactams.// Tetrahedron Lett., 25,29,1984,3115-3118.

83. Karstens W. F. J., Klomp D., Rutjes F. P. J. Т., Hiemstra H., N-Acylium ion chemistry and palladium catalisys: a useful combination to obtain bicyclic heterocycles .//Tetrahedron, SI, 24, 2001,5123-5130.

84. Mulzer J., Schuelzchen F., Bats J.-W., Rigid Dipeptide Mimetics. Stereocontrolled Synthesis of All Eight Stereoisomers of 2-Oxo-3-(N-Cbz-amino)-l-azabicyclo4.3.0]nonane-9-carboxylic Acid EsttrJ/Tetrahedron, 56,25,2000,4289-4298.

85. Yang J., Ying J., Xiong C., Z., Junyi C., Chaozhong C., Hruby V. J., Stereoselective Synthesis of Dipeptide p-Turn Mimetics: 7-Benzyl and 8-Phenyl Substituted Azabicyclo4.3.0]nonane Amino Acid Esters .HJ.Org.Chem., 67,18,2002, 6353-6360.

86. Klitzke C. F., Pilli R. A. Enhanced trans diastereoselection in the allylation of cyclic chiral N-acyliminium ions. Synthesis of hydroxylated m<lo\mAmes.//Tetrahedron Lett., 2001, 42, 33, 56055608.

87. Karstens W. F. J., Rutjes F. P. J. Т., Hiemstra H., Palladium-Catalyzed Coupling/Cyclization Reactions of Allene-Substituted Lactams.// Tetrahedron Lett., 38,35, 1997,6275-6278.

88. Kunieda Т., Ishizuka Т., Higuchi Т., Hirobe M., Versatile Chiral Synthons for vic-Amino Alcohols. Facile Synthesis of (25,3R)-3-HydroxygIutamic Acid and (+)-Statine.//J.Org.Chem., 53, 14,1988,3381-3383.

89. Peter A. Jacobi, Kyungae Lee., Total Synthesis of (+-)-Stemoamide.// J.Am.Chem.Soc., 1997, 119,3409-3410.

90. Bernardi A., Micheli F., Potenza D., Scolastico C., Villa R., Stereoselective Synthesis Of Statin Analogues,./I Tetrahedron Lett., 31,1990,34,4949-4952.

91. Easton C. J., Peters S. C., Reactions of a-Substituted Glycine Derivatives with Stannanes.// Tetrahedron Lett., 33,38,1992, 5581-5584.

92. Abdel-Aziz A. A.-M., Matsunaga H., Kunieda Т., Unusual jV-acylation of sterically congested fnms-4,5-disubstituted 2-imidazolidinones: remarkably facile CC bond formation J/Tetrahedron Lett., 42, 37,2001,6565-6568.

93. Zietlow A., Steckhan E., Diastereoselective Amidoalkylation Reactions of Electrochemically Methoxylated Chiral2-Oxazolidinones with Organocopper Reagents .HJ.Org.Chem., 59, 19, 1994, 5658-5661.

94. Collado I., Ezquerra J., Pedregal C., Stereoselective Addition of Grignard-Derived Organocopper Reagents to N-Acyliminium Ions: Synthesis of Enantiopure 5- and 4,5-Substituted Prolinates.// J.Org.Chem., 1995, 60,16,5011-5018.

95. Seo R., Ishizuka Т., Abdel-Aziz A. A.-M., Kunieda Т., Versatile chiral synthons for 1,2-diamines: (45,55)- and (4R,5R)-4,5-dmethoxy-2-imidazo\id'monesJ/Tetrahedron Lett., 42, 36, 2001, 6353-6356.

96. Skrinjar M., Wistrand L.G., Highly stereoselective addition of alkylcopper reagents to n-acyliminium ions. Enantioselective synthesis of trans-2- butyl-5-heptylpyrroIidine.// Tetrahedron Lett., 31,12,1990,1775-1777.

97. Skrinjar M., Nilsson C., Wistrand L.-G., An Efficient Synthesis of (+)-A n atox i n J/Tetrahedron: Asymmetry,3,10, 1992, 1263-1270.

98. Celimene C., Dhimane H., Bail M. L., Lhommet G., A Short and Highly Stereoselective Total Synthesis of (3R,5R,8aR)-3-n-Butyl-5-methylindolizidinone.//7e/ra^ec/TO« Lett., 35, 33, 1994, 6105-6106.

99. McClure K.F., Renold P., Kemp D. S., An Improved Synthesis of a Template for a-Helix Formation.//./.Org.Chem., 60,2,1995,454-457.

100. Wistrand L.G., Skrinjar M., Chirospecific Synthesis Of trans-2,5-disubstituted pyrrolidines via stereoselective addition of organocopper reagent to N-acyliminium ions.//Tetrahedron, 47, 4/5, 1991,573-582.

101. Yamamoto Y., Sato H., Yamada J., Diastereodivergent Synthesis of Amino Alcohol Derivatives from Af-Acyl-Ar,O-acetals. SN2-Type Displacement with Organocopper-Boron Trifluoride Reagents./AS>w/e//, 1991,339-341.

102. Peroche S., Remuson R., Gelas-Mialhe Y., Gramain J.C., A convenient allylsilane-/V-acyIiminium route toward 5-alkyIindolizidines. Diastereoselective synthesis of (i)-indolizidine 167B.// Tetrahedron Lett., 2001,42,4617-4619.

103. Iwasaki Т., Hiorikawa H., Matsumoto K., Miyoshi M., Electrochemical Synthesis and Reactivity of a-Alkoxy a-Amino Acid Derivatives Л Bull.Chem.Soc.Jpn., 1979, 52, 826-830.

104. Sasaki Т., Eguchi S., Okano Т., Nakamura N., Bridgehead Substitution Reactions of 3-Methoxy-4-azahomoadamantane via N-Acyliminium Ions. A Novel Route to some 3,4]-Fused 4-Azahomoadamantane Heterocycles.11 J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1984, 8,1863-1868.

105. DeNinno M.P., Eller C, Etienne J.B., The Preparation and Intra- and Intermolecular Addition Reactions of Acyclic N-Acylimines: Application to the Synthesis of (+-)-Sertra.\'meJ/J.Org.Chem., 2001,66, 6988-6993.

106. Martin S.F., CorbettJ.W., The Stereochemical Course of Nucleophilic Additions of 2-Trialkylsiloxyfurans to Cyclic N-Acyliminium Ions.//Synthesis, 1992, 55-57.

107. Martin S.F., Barr K. J., Smith D.W., Bur S.K., Applications of Vinylogous Mannich Reactions. Concise Enantiospecific Total Syntheses of (+)-Croomine.// J.Am.Chem.Soc., 1999,121,30, 6990 -6997.

108. Boto A., Hernandez R., Montoya A., Suarez E., One-pot synthesis of aryl glycines and other unnatural amino acids from serine derivatives.// Tetrahedron Letters., 2002,43, 8269-8272.

109. Barili P.L., Scartoni V., Indane-l,3-dione, Phthalimidine and Phthalide Derivatives as Alkylating Agents.//У. Heterocycl. Chem., 22, 1985,1199-1202.

110. Ahluwalia G.S., Narang K.S., Ray J.N., Experiments on the Synthesis of Isoquinoline Derivatives. Part IЛ J. Chem. Soc., 1931,12,2057-2059.

111. Dey, В. В., Kantam, P. Kakshmi.// J. Indian Chem. Soc., 1935, 12, 430, Chem.Abstr., 1935, 30, 3396.

112. Hope E., Robinson R., Synthetical Experiments in the Group of the woQuinoline Alkaloids. Part I. Anhydrocotaminephthalide.//J.C/*m. Soc., 1911,99, 1153-1168.

113. Merck E., Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Cotarnins, Patent: DE456856, 1928.

114. Porter J. C., Robinson R., Wyler M., Monothiophthalimide and Some Derivatives of Oxindol eJIJChem.Soc., 1941,620-624.

115. Manfre F., Pulicani J. P., Enantiospecific synthesis and absolute configuration of (+)-RP 66803 a new non-peptide CCK antagonist.//Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5,2,235-238.

116. Pichon M., Figadere В., Cave A., C-Glycosylation of N-Acyliminium Ions with TrimethyIsiloxyfuran.//refra/?^ro« Lett., 1996,37,44,7963-7966.

117. Reichelt A., Bur S.K., Martin S.F., Applications of vinylogous Mannich reactions. Total synthesis of the angiotensin converting enzyme inhibitor (-)-A58365A./'/Tetrahedron, 2002, 58, 32, 63236328.

118. Marson C.M., Pucci S., Three-component condensations of aldehydes with N-methoxycarboxamides.// Tetrahedron Lett., 2004,45,9007-9010.

119. Belleau В., The Syntesis of Erythrinane.//./. Am. Chem. Soc., 1953, 76, 5765-5766.

120. Winn M., Zaugg H.E., Intramolecular Amidoalkylations at Carbon. Synthesis of Heterocyclic Amines .//J.Org.Chem., 1968,33, 10,3779-3783.

121. Hitchings G.J., Thomas M.D., Vernon J.M., Acyliminium Ion Cyclisations to Pyrrolo- and Pyrido- 1,2-/]phenanthridine and Benzole] pyrrolo[2,l-o] isoquinoline Ring Systems.// J.Chem.Soc.Perkin Trans.l, 1992, 7, 895-898.

122. Bahajaj A.A., Vernon J.M., Wilson G.D., Stereoselectivity of cyclisations via N-acyliminium ions to form pyrido2,3:3,4]pyrroIo[2,l-a]isoindoIe, -isoquinoline and -benz[c]azepine ring systems.//J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1,2001,1446-1451.

123. Hitchings G.J., Helliwell M., Vernon J.M., Some isoindolo-fused heterocyclic systems by cyclodehydration of N-arylaIkyl-3-hydroxyphthaIimidines./A/.C//ew.5'oc.i'e/-b« Trans.l, 1990, 1, 83-87.

124. Collado M.I., Sotomayor N., Villa M.J., Lete E., Parham-type cyclization and nucleophilic addition N-acyliminium ion cyclization sequences for the construction of the isoquinoline md&xsJ/Tetrahedron Lett., 1996, 37,34, 6193-6196.

125. Othman M., Pigeon P., Netchitailo P., Daich A., Decroix В., Quinoxalines, Benzodiazepines and Benzodiazocines Fused to Pyrrole and Isoindole via jV-Acyliminium Ion Cyclization.// Heterocycles, 2000,52,1,273 282.

126. Bahajaj A.A., Bailey P.D., Moore M.H., Morgan K.M., Vernon J.M., Asymmetric Synthesis of Spiro 2-Pyrrolidin-5-ones and 2-Piperidin-6-onesJIJ.Chem.Soc.Chem.Commun., 1994, 21, 25112512.

127. Marino J.P., Osterhout M.H., Price A.T., Semones M.A., Padwa A., Synthesis of Tricyclic Nitrogen Compounds via a Tandem Cyclization-Cycloaddition-Cationic Cyclization Sequence.// J.Org.Chem., 1994, 59,19,5518-5520.

128. Allin S.M., James S.L., Elsegood M.R.J., Martin W.P., Facile and Highly Stereoselective Synthesis of the Tetracyclic Erythrinane Core. //J.Org.Chem., 2002,67,26,9464-9467.

129. Чернышева Н.Б., Боголюбов A.A., Муравьев B.B., Елкин В.В., Семенов В.В., Синтез предшественников гетероциклических си-/?-аминоспиртов внутримолекулярным амидоалкилированием4-гидроксиоксазолидин-2-онов.//А7ТС, 2000,10,1409-1416.

130. Hucher N., Decroix В., Daich A., 7t-Aromatic and Sulfur Nucleophilic Partners in Cationic n -Cyclizations: Intramolecular Amidoalkylation and Thioamidoalkylation Cyclization via co-Carbinol Lactams J/J.Org.Chem., 2001, 66, 4695-4703.

131. Bailey P.D., Morgan K.M., Smith D.I., Vernon J.M., Novel spiro cyclisations of N-acyliminium ions involving an aromatic jr-nucleophilq.//Tetrahedron Lett., 1994 35,38, 7115-7118.

132. Bailey P.D., Morgan K.M., Smith D.I., Vernon J.M., Spiro cyclisations of N-acyliminium ions involving an aromatic jc-nucleophile.// Tetrahedron, 2003,59,3369-3378.

133. Munchhof M. J., Meyers A. I., A Novel Asymmetric Route to the 1,3-Disubstituted Tetrahydroisoquinoline, (-)-Argemonine.// J.Org.Chem., 1996, 61,4607-4610.

134. Tanis S.P., Deaton M.V., Dixon L.A., McMilis M.C., Raggon J.W., Collins M.A., Furan-Terminated N-Acyliminium Ion Initiated Cyclizations in Alkaloid Synthesis J/J.Org.Chem., 1998, 63, 6914-6928.

135. Padwa A., Waterson A.G., The Thionium/N-Acyliminium Ion Cyclization Cascade as a Strategy for the Synthesis of Azapolycyclic Ring Systems J/Tetrahedron, 2000, 56,10159-10173.

136. Ulrich H., Saurwein K., Production of nitriles.// Patent, US 1972465,1932.

137. Bredereck H., Simchen G., Horn P., Uber die Umsetzung CH-acider Verbindungen mit Amidacetalen, einem Aminal-tert.-butylester und Tris-dimethylamino-rnethan.//CAem. Ber., 103, 1970,210-221.

138. Erlenmeyer E., Sigel 0., Uber Amidocaprylsaure./A/ztt/w.s LiebigsAnn. Chem., 1875, 176,343.

139. Kaufmann Adolf, Oberdie Synthese der Cinchoninsaiiren.// Chem.Ber., 51,1918,120.

140. Peter W.Sadler, Reginald L. Warren, Synthesis and Absorption Spectra of the Symmetrical CMoromdigos J/J.Am.Chem.Soc.,l$, 1956,1251,1254.

141. Heathcock C.H., Norman M.H., Dickman D.A., Total Synthesis of (±)- Vallesamidine.// J. Org. С hem., 55,3,1990,798-811.

142. Brion, F., Marie, C., Mackiewicz, P., Roul, J. M., Buendia, J., Stereoselective Synthesis of a Trans-Octahydroindole Derivative, Precursor of Trandolapril (RU 44570). //Tetrahedron Lett., 33, 34,1992,4889-4892.

143. Asher V., Becu C., Anteunis M.J.O., Callens R., New synthesis of pipecolic acid and analogs.// Tetrahedron Lett., 1981,22, 2,141-144.

144. Fuchigami Т., Ichikawa S., Electrolytic Reactions of Fluoroorganic Compounds. 14. Regioselective Anodic Methoxylation of N-(Fluoroethyl)amines. Preparation of Highly Useful Fluoroalkylated Building BlocksJU.Org.Chem., 59,3,1994, 607-615.

145. Nagasaka Т., Hayashi H., Hamaguchi F., Introduction of Alkyl Groups at the a-Position of Pyrrolidines and Piperidines: Synthesis of (±)-Con\ine.//Heterocycles, 27, 7, 1988,1685-696.

146. Shono Т., Matsumura Y., Tsubata K., A New Synthetic Method of a-Amino Acids From MethoxyurethanesJ/Tetrahedron Lett., 22,25, 1981,2411-2412.

147. Torii S., Inokuchi Т., Takagishi S., Horike H., Kuroda H., Uneyama K., Electrogenerated Acid-catalyzed Reactions of Acetales, Aldehydes and Ketones with Organosilicon Compounds.HBull.Chem.Soc.Jpn., 60,1987,2173-2188.

148. Zhang X., Schmitt A.C., Jiang W., Wasserman Z., Decicco C.P., Design and Synthesis of Potent, Non-peptide Inhibitors of HCV NS3 ?ToteaseJ/Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, 6,2003,1157-1160.

149. Sunilkumar G., Nagamani D., Argade N.P., Ganesh K.N., Synthesis of Marine Natural Product (2S,5S)-Pyrrolidine-2,5-dicarboxyIic АсШ/Synthesis, 2003,15,2304-2306.

150. Amat M., Escolano C., Llor N., Huguet, M., Perez M., Bosch J., Stereoselective a-amidoalkylation reactions ofphenylglycinol-derived bicyclic lactams J I Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 12, 1679-1684.

151. Garner P., Arya F., Ho W.-B., Complex Pyrrolidines via a Tandem Michael Reaction/1,3-Dipolar Cycloaddition Sequence. A Novel Method for the Generation of Unsymmetrical Azomethine Ylides .HJ.OrgChem., 1990,55,2,412-414.

152. DeGoey D.A., Chen H.J., Flosi W.J., Grampovnik D.J., Yeung C.M., Klein L.L., Kempf D.J., Enantioselective Synthesis of Antiinfluenza Compound A-3\5615.//J.Org.Chem., 2002, 67, 16, 5445-5453.

153. Arndt H.D., Polborn K., Koert U., Stereoselective synthesis of a terpyrrolidine unit, a potential building block for anion recognition J/Tetrahedron Lett., 1997,38, 22,3879-3882.

154. Norton Matos M.R.P., Afonso C.A.M., Batey R.A., Synthesis of 3-aminopyrroIidines and piperidines from endocyclic enamine derivatives./'/Tetrahedron Lett., 2001,42, 7007-7010.

155. Zeller E., Grierson D.S., An Intramolecular Ring Contraction Approach to the Synthesis of Indolizine Alkaloids.//Heterocycles, 27,7,1988,1575-1578.

156. Langlois N., Rojas A., A Short Synthesis of C-2 Symmetric (2S, 5S) Pyrroiidine-2,5 Dicarboxylic Acid, a Constituent of Schizymenia dubyi Red Alga J/Terahedron, 1993,49,1, 77-82.

157. Oba M., Koguchi S., Nishiyama K., A concise approach to homochiral 3,4-dihydroxyglutamic acids J/Tetrahedron, 2002,58, 9359-9363.

158. Hanessian S., Bayrakdarian M., Luo X., Total Synthesis of A-315675: A Potent Inhibitor of Influenza Neuraminidase.// J.Am.Chem.Soc., 2002,124,17,4716-4721.

159. Polniaszek R.P., Belmontt S.E., Enantioselective Total Syntheses of Indolizidine Alkaloids (-)-206A and (-)-235.// J.OrgChem., 1991,56,4868-4874.

160. Harrison C.R., Lett R.M., Mccain S.F., Shapiro R., Stevenson T.M., Arthropodicida! pyrazolines, pyrazolidines and hydrazines.// Patent US5474998, 1995; Jacobson R.M., Insecticidal N-aryl-3-aryl-4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboxamides// US4663341,1987.

161. Nishino С., Otake Т., Adachi К., Pyrazolidine derivative radical scavenger brain-infarction depressant and brain-edema depressant.//US5849930,1998.

162. Feenstra R.W., Lange J.H.M., Pras-Raves M.L., Kruse C.G., Neurotensin active 2,3,diaryl-pyrazolidine derivatives.//US2004242493,2004.

163. Mederski W., Tsaklakidis C., Dorsch D., Cezanne В., Gleitz J., Pyrazolidine-1,2-dicarboxyldiphenylamide derivatives as coagulation factor xa inhibitors for the treatment of thromboses.//US2006183742,2006.

164. Кост A.H., Ершов B.B., Синез и свойства пиразолинов.//Уси. Химии, 1958,27,431.

165. Ненайденко В.Г., Санин А.В., Баленкова Е.С., Синтез трифторметил содержащих гетероциклов ряда пиразолина и пиразолидина.//ЖОр^ 1995, 31,5, 786-79.

166. Афанасьева С.В. Реакции 1-ацил-5-оксипиразолидинов с нуклеофильными агентами// Дисс. канд. хим. наук, М., 1988.

167. Каландаришвили А.Г., Терентьев П.Б., Афанасьева С.В., Свиридова JI.A., Разаков P.P., Бундель Ю.Г., Садыков А.С., Куликов Н.С., Масс-спектрометрическое изучение кольчато-цепной таутомерии 3-амино(гидрокси)пиразолидинов.//Л7'С, 1986, 10, 1334-1338.

168. Зеленин КН., Голубева Г.А., Афанасьева С.В., Свиридова J1.A., Бежан И.П., Малов М.Ю., Бундель Ю.Г., 1-Ацил-5-гидразинопиразолидины и их кольчато-цепная таутомерияЛХГС, 1985,9,1238.

169. Свиридова J1.A., Афанасьева С.В., Голубева Г.А., Синтез 5-амино и 5-алкоксипиразолидинов из оксипиразолидинов.// ХГС, 1987,484.

170. Свиридова JI.A., Голубева Г.А., Сехельмебле В., Бундель Ю.Г., Взаимодействие 5-оксипиразолидинов с гетариламинами.// ХГС, 1990,1204.

171. Мельникова Л.Ф., Зеленин КН., Лесиовская Е.Е., Бежан И.П., Чакчир Б.А.Синтез и фармакологическая активность 1 -изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинов.//Лг1шгда> фармацевтический журнал, 2000, т.34,11,12-14.

172. Свиридова Л.А., Голубева Г.А., Лещева И.Ф., Мизгунов А.В., Взаимодействие 1-ацетил-2-фенил-5-гидроксипиразолидинов со спиртами на поверхности.//ХГС, 1995,1489.

173. Моторина И.А., Свиридова Л.А., Синтез и свойства функционально замещенных 1,2-азолидиновЛХГС, 1992,6, 829-850.

174. Свиридова Л.А., Лещева И.Ф., Вертелов Г.К. Взаимодействие 1-ацетил-2-фенил-5-гидроксипиразолидинов с эфирами аминокислот.//ХГС, 2000, 10,1335-1341.

175. Мусатов Д.М., Свиридова Л.А., Моторина И.А., Лещева И.Ф., Голубева Г.А., Взаимодействие 5-гидроксипиразолидинов с СН-кислотными соединениями.// ХГС, 1994, 4, 483-489.

176. Свиридова Jl.А., Афанасьева С.В., Голубева ГА., Терентьев П.Б., Бундель Ю.Г. Введение пиразолидинового цикла в пиррольное кольцо индола.//ХГС, 1990, 9, 1207-1213.

177. Вертелов Г.К., Природные а-аминокислоты, содержащие пиразолидиновый цикл.// Дисс. канд. хим. наук, М., 2004.

178. Строение и таутомерные превращения p-дикарбонильныхсоединений./ Под ред. Э.Ю. Гудриниеце, А.С. Гиллера, Э.Я. Греня, О.Я. Нейланда, Я.П. Страдыня. Рига: Зинатне, 1977.- с.24.

179. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И., Гидразоны./ М., Наука, 1974,415с.

180. Karabatsobi G.J., Taller R.A., Structural Studies by Nuclear Magnetic Resonance. V. ?heny\hydrazones.//J.Am.Chem.Soc., 1963, 85,22,3624.

181. Раевский O.A., Шагидуллин P.P., Китаев Ю.П., Минкин В.И., Электронные спектры семи-итиосемикарбазонов.//Д4ЯСССР, 1968,178,1,112.

182. Якимович С.И., Николаев В.И., Афонина О.А., Таутомерия в ряду ароилгидразонов |3-кетоэфировУ/ЖОрХ, 1979,15, 5,922.

183. Ahlbrecht Н., Henk Н., Hydrazon-Enhydrazin Tautomeric bei Hydrazonen von Acetessigsaiire Derivaten.//Chem.Ber., 1975,108,1659-1679.

184. Thiele J., Stange O. Uber SemicarbazidЛ Ann. der Chemie., 1894,283,29.

185. Aggarwal J.S., Ray J.N., N-Acylpyrazolones as Acylating Agents.// J. Chem.Soc., 1930,492-493.

186. Elguero J., Jacquir R., Tarrago G. N662-Recherches dnas la serie azoles. XXX. Structure des pyrazolones en solution: determination de l'equilibre et comportement spectral des pyrazolons tautomeres.//iBull.Soc.Chim.France, 1967,10,3780-3794

187. Freyer W. 1H-NMR, 13C-NMR und IR-Untersuchengen zur Tautomerie von 15N-markierten 3-Methyl-l-phenyl-A2-pyrazolin-5-onЛ J.Pr.Chetnie, 325,1983,2,238-250.

188. Довгилевич A.B., Зеленин K.H., Еспенбетов A.A., Стручков Ю.Т., Свиридова Л.А., Голубева Г. А., Малов М.Ю., Бундель Ю.Г. Пространственное строение 1-ацил-5-оксипиразолидиновЛ ХГС, 1985,9,1242-1247.

189. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R., Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds.// J.Chem.Soc. Perkin. Trans.2, 1987, 12,1.

190. Dobrowolski P., Stefaniak L., A 'H and l3C NMR study of prototropic equilibria of 2-indolinone.// J.Mol.Structure, 1987,160,319-325.

191. Rowland R.S., Taylor R., Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals RadiiJIJ.Phys.Chem., 1996, 100,7384.

192. Pellizzari G., Verbindungen des Alloxans mit den Pyrazolbasen.//^««. der Chemie, 1889, 255, 249.

193. Henning L., Hofmann J., AIva-Astudillo M., Mann G., Synthese von Benzylidenaminopyrazolen und bispyrazolopyridinen./A/Pra^ Chem., 1990,332,3,351.

194. Lesin A.V., Ioffe S.L., Stelenko Yu.A, Bliznets I.V., Tartakovsky V.A., Reactions of N,N-bis(siIoxy)enamines with trimethylsilyl cyanide: aliphatic nitro compound as convenient precursors of 5-aminoisoxazols.// Mendeleev.Commun., 2002,3,99-102.

195. Свиридова Jl.A., Тавторкин A.H., Терентьев П.Б., Лещева И.Ф., Колотыркина Н.Г., Кочетков К.А., Региоселективный синтез 3- и 5-функциональных производных пиразолидина. 1. Синтез кетонов ряда пиразолидина.//Л7Т7,2005, 10,1566-1572.

196. Kinns М., Sanders J. К. М., Improved frequency selectivity in N.O.E. difference spectroscopy.// J. Magn. Resort., 1984, 56, 518-520.

197. Шарп Дж., Госни И., Роули А., Практикум по органической химии., М., Мир., 1993., 193.

198. Bergbreiter D.E., Lalonde J. J., Michael Additions of Nitroalkanes to a,P-Unsaturated Carbonyl Compounds Using KF/Basic Alumina.// J.Org.Chem., 1987,52, 8,1601-1603.

199. Fisher E., Ueber die HydrazinverbindungenV/Лш. der Chemie., 1878,190,129.

200. Синтезы органических препаратов. Сборник 3, М., Иностранная литература, 1952, 56.

201. Twelves R.D., Preparation of Acyl Hydrazine Derivatives., Olin Mathieson Chemical Corporation, Patent US3023241 (1962).

202. Osei-Twum E.Y., McCallion D., Nazran A.S., Panicucci R., Hydroxyalkylation with a-Hydroperoxydiazenes. Alcohols from Olefins and Carbonyl Compounds from Enol Ethers.// J.OrgChem., 1984,49,2,336-342.

203. Miller A., A Novel Reaction of Cyanamide with 1,3-Diketones.//J.Org.Chem., 49,21,4073.

204. Органикум., M., Мир., 1992, Том 2, 71.

205. Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 10., Гл. Редактор Ароян А.А., Изд-во АН АрмССР, Ереван, 1975,77.

206. Швицер Ю. Производство химико-фармацевтических препаратов.//Москва-Ленинград, 1934.

207. Грандберг И.И., Нам Н.Л., Новый тип конденсации незамещенных по азоту пиразолонов-5.//ХГС, 1994, №5, с 616-620.

208. Knorr L., Synthetische Versuche mit dem Acetessigester.///ws/w.s Liebigs Ann. Chem., 1887, 238, 147.

209. Ehrhart G., Krohs W., Verfahren zur Herstellung von l-Benzyl-3-methyl-pyrazolon-(5).//Patent; Fabwerke Hoechst Aktiengesellschaflt, 1960, DE 1003215.

210. Кост А.Н., Суминов С.И., Ершов В.В. Реакции производных гидразина. XXIX. Цианэтилирование пиразолонов.//ЖОХ, I960,30,2286.

211. Bernardin J., Pechmeze J., Water-insoluble azo dyestuffs which are derivatives of l-aryl-3-trifluoromethyl-5-pyrazoIones.// Patent, Produits Chimiques Ugine Kuhlmann; 1977, DE 2657110.

212. Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные.//Кишинев, 1973,196с.

213. Грандберг И.И., Дин Вэй-П., Кост А.Н., Синтез 5-аминопиразолов и их сульфамидных производных.// ЖОХ, 1961,31,2311.

214. New sulfanilamido-pyrazoles and process of preparing them., Patent; Fabwerke Hoechst Aktiengesellschaft, 1960, DE 116784., Chem. Abstr., 61, 644,1964.

215. Salazar L., Espada M., Avendano C., Claramunt R.M., Sanz D., Elguero J., Rearrangement of N-(Alkylamino)azoles in Acid Media: A New Entry to C-Amino-N-substituted Azoles.// J.Org.Chem., 1992, 57,5,1563-1567.

216. Abushanab E., Lee D.Y., Synthetic studies in the isoxazolo4,5-b]pyrazine system.// J.HeterocyclicChem, 1973,10, 181-185.

217. Сыч Е.Д., Горб Jl.T., 2-Оксо(ЗН)-имидазо1,2-а]пиридин и его производные.//Ук/7.д:гш. журнал, 1976, 9, 961-963.