Инверсия азота в циклических гидразинах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Усачев, Сергей Валерьевич
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
На правах рукописи
УСАЧЕВ Сергей Валерьевич
ИНВЕРСИЯ АЗОТА В ЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРАЗИНАХ 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
003454300
Москва-2008
003454300
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химической физики им. H.H. Семенова РАН
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Рэмир Григорьевич Костяновский
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Юрий Александрович Устынюк кандидат химических наук Никаноров Валерий Александрович
Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского
Защита состоится 10 декабря 2008 года в 11:00 на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, строение 3, МГУ, Химический факультет, аудитория 337.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института химической физики им. H.H. Семенова РАН.
Автореферат разослан «10 » ноября 2008 г. Ученый секретарь
РАН
доктор химических наук
Диссертационного Совета,
Т.В. Магдесиева
Общая характеристика работы
Актуальность темы
Вопрос о возможности существования асимметрического азота решался более ста лет. Безуспешность многих попыток разделения на антиподы соединений с асимметрической азотной пирамидой объясняется легкой инверсией атома азота. Поэтому долгое время единственно пригодными для разделения на антиподы при нормальных условиях были бициклические структуры с асимметрическим азотом в голове моста, в которых инверсия стерически запрещена. К середине ХХ-го столетия были определены и сформулированы основные закономерности управления пирамидальной инверсией азота: пирамидальная стабильность существенно повышается при включении азота в трехчленные циклы с введением электроноакцепторных заместителей (С1, 0,14).
Еще один способ управления инверсией азота - дестабилизация переходного состояния за счет стерического взаимодействия ^заместителей в диалкилзамещеных диазиридинах. Наибольшая конфигурационная устойчивость зафиксирована для 1,2-ди-т/7ет.бутилдиазиридина (ДС^,„„ >130 кДж-моль'1). Следует отметить, что термическая и химическая стабильность изученных диазиридинов довольно ограничена.
Новым стимулом для проведения исследований в данной области послужило детальное изучение инверсии атомов азота в 3,4-ди-/ире/и.бутил-1,3,4-оксадиазолидине: барьер инверсии составляет более 99 кДж-моль"1. Однако при этом значение энтропии активации процесса (ДВ*=-93 Дж'(К-моль)'1) не характерно для пирамидальной инверсии, но более соответствует диссоциативному процессу с разрывом С-0 связи.
В связи с этим большой интерес представляет поиск новых стабильных соединений, в которых реализуется пространственный запрет инверсии азота. Решение этой актуальной проблемы является задачей настоящего исследования.
Цели работы.
1) Разработка и осуществление синтеза устойчивых и пригодных для разделения на энантиомеры циклических гидразинов с объемными Ы-заместителями, а также дополнительными метальными заместителями при атомах углерода цикла.
2) Определение активационных параметров пирамидальной инверсии атомов азота в этих соединениях.
3) Исследование возможности разделения полученных соединений на энантиомеры химическими и физическими методами.
Научная новизна.
- разработаны методы синтеза новых хиральных циклических гидразинов различного типа, содержащих объемные Ы-заместители, а также дополнительные а,а'-метильные группы;
- изучена зависимость стабилизации основного пирамидального состояния атомов азота от типа гетероцикла и заместителей;
- установлено, что при взаимодействии 1,2-диизопропилгидразина с ацетальдегидом вместо ожидаемого 2,5-диметил-1,3,4-диизопропил-оксазолидина образуется 1,2-диизопропил-3-метил-2,3-дигидро-Ш-пиразол. Предложен и обоснован механизм его образования;
- разработаны эффективные методы синтеза 1,2-диизопрпилпиразолидин-4-она, транс- 1,2-ди-/этрет.бутил-пиразолидина и транс-1,2-диизопропил-3,5-диметил-пиразолидина. Два последних разделены на антиподы;
- найдены активационные параметры инверсии всех синтезированных соединений.
Практическая значимость.
- разработанные методы синтеза пространственно затрудненных циклических
гидразинов (1,3,4-тиадиазолидина, пиразолидинов) могут быть использованы для получения разнообразных подобных структур;
- полученные конфигурационно стабильные пиразолидины представляют интерес для исследования биологической активности и синтеза на их основе металлокомплексов для асимметрического катализа.
На защиту выносятся:
- методы синтеза циклических гидразинов с заторможенной и запрещенной инверсией атомов азота;
- изучение кристаллических структур новых синтезированных соединений;
- определение активационных параметров инверсии атомов азота и разработка способов разделения энантиомеров полученных соединений.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ. Апробация работы.
Результаты работы докладывались на четырех конференциях ИХФ им. Н.Н.
Семенова РАН.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 100 страницах печатного текста, содержит 19 рисунков и 11 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, приложений, выводов и списка цитируемой литературы (119 наименований).
Основное содержание работы Синтез и строение новых хиральных циклических гидразинов.
1.1,3,4-тиадназолидины
Литературные данные свидетельствуют о высокой конфигурационной устойчивости 1,3,4-оксадизолидинов с объемными Ы-заместителями (данные 'Н, 13С ЯМР и динамической ГХ). Однако их лабильность в кислых средах исключает препаративное разделение через диастереомерные соли с хиральными кислотами. Предполагалось, что подобно
метилтиометилдиметиламину, образующему стабильные хлоргидрат и йодметилат, 1,3,4-тиадиазолидины (2) будут пригодны для разделения через диастереомерные соли. Тиадиазолидин (2) образуется наряду с оксадиазолидином (1) в ходе взаимодействия 1,2-диизопропилгидразина с формальдегидом в присутствии сероводорода:
В-Ме^Ме-А
Т
(¡-РгЖ)2 + 2СН20 + Н2Э (изб.) Ме°Н> Ы-Ы +
|-Рг "|-Рг 1
1 2 А-Ме Ме-В
Для (2) методом динамического ЯМР в ДМСО-с1б по слиянию сигналов протонов диастереотопных метильных групп изопропильных заместителей найден инверсионный барьер атомов азота (Тс= 66 °С, АО'= 80.1 ±2 кДж'моль'1), близкий по величине к (1) (Тс=111 °С, АО^ =81.3±2 кДж'моль"1). Однако, тиадиазолидин неустойчив, и при 20 °С постепенно превращается в твердый белый полимер. Таким образом, на примере 3,4-дииизопропил-1,3,4-тиадиазолидина (2) показано, что данный класс соединений не пригоден для решения поставленной задачи.
II. 1,2,3,6-Тетрагидрофталазины
Предполагалось, что для 1,2-диизопропил-1,2,3,6-тетрагидрофталазина (3) стерическое взаимодействие М-изопропильных групп и уплощение пиридазиновой части молекулы за счет ароматического фрагмента позволит затормозить инверсию И-атомов.
(¡-РгМН2)2 +
Однако заторможенная инверсия в (3) наблюдается по спектру ЯМР 'Н только при -5 °С, ~ 54.5±2 кДж'моль'1.
III. 2,3,4,5-тетраалкилзамещеные оксадиазолидины Предполагалось, что для 2,5-диметил-3,4-диизопропил-1,3,4-оксадиазолидина (4) удастся повысить конфигурационную устойчивость за счет пространственного взаимодействия метальных заместителей цикла и изопропильных Ы-заместителей. Однако вместо ожидаемого оксадиазолидина (4) образуется только пиразолин (5).
Ри
2Месно 2МеСН0 н^р-ы
X 2МеСН0 0-РгНН)2 -►
1-р/ \рг н N
4 5 Рм
Это можно объяснить стерическими затруднениями при взаимодействии замещенного гидразина с ацетальдегидом, который в результате более быстрой конкурентной реакции альдольной конденсации дает кротоновый альдегид (реакция катализируется самим гидразином). Последний с гидразином образует пиразолин (5).
* * *
Таким образом, в исследованных цикличесих гидразинах не удается осуществить пространственный запрет инверсии атомов азота. На основе литературных данных и предыдущего опыта, нами сформулированы условия, которым должен соответствовать объект исследования:
- АС'шв >100 кДж'моль'1;
- соединение должно обладать устойчивостью в кислой среде, чтобы можно было использовать оптически активные кислоты для разделения через диастереомерные соли;
- возможность создания в молекулах сильных стерических затруднений;
- термическая устойчивость объектов.
IV. Пиразолидины
Предполагалось, что конфигурационная стабильность атомов азота и удовлетворение сформулированным требованиям можно ожидать в случае циклических гидразинов - пиразолидинов, и она должна возрастать в ряду структур А —» С.
X
И'
'н
о Л
Ы-М м-м
К . К К „ & г к
А В С
Для структуры А-типа увеличение барьера инверсии можно ожидать исключительно за счет объема 1Ч-заместителей. Возможность стабилизации азотной пирамиды можно ожидать при введении в структуру В двойной связи при атоме С-4 цикла. Наибольшую конфигурационную стабильность азотной пирамиды, вплоть до полного запрета инверсии, можно ожидать для структур С-типа за счет стерических взаимодействий заместителей при 14-атомах и заместителями в положениях 3 и 5.
IV. 1.1,2-Диалкилпиразолидины (структура А).
1,2-диизопропилпиразолидин получен исходя из 1,2-диизопропилгидразина и метилакрилата с последующим восстановлением 1,2-диизопропилпиразолидин-З-она (6) ЫА1Н4 до пиразолидина (7):
1 100 °С, Зч
(|-РгЫН)2 + СН2=СН-СООМе
4 В-Ме^Ме-А
^ .ньО"^ |Н|
2 ЭМоа?сМезче0Н ^А* ТГФ на' ^ НЬ
6 7 А-Ме Ме-в
Для атома N-1 пиразолидин-3-она (6) по температуре слияния сигналов
протонов при С-4 найден инверсионный барьер (Ду= 204 Гц в С6Б6): АС,юв =
60.8 кДжмол"' при 30 °С. Спектры ЯМР пиразолидина (7) свидетельствуют о
С: симметрии молекулы (6 групп сигналов в 'Н ЯМР и 5 сигналов в 13С {'Н}
спектре), а также о затрудненной инверсии атомов азота (неэквивалентность
геминальных На и Нь протонов, протонов и углеродов А-Ме и В-Ме групп
изопропильных заместителей). Из анализа полной формы линий найдены активационные параметры инверсии атомов азота ДСиив =67.7 ±1.1 кДж'моль"1 при 25 °С, ДЯ*= 61.1 кДж'моль'1, Д5* = -22.2 ±3.3 Дж(К'моль)"1.
Другой метод синтеза пиразолидина (7) - реакцией 1,2-диизопропилгидразина с акролеином и последующим восстановлением образующегося пиразолина (8) 98%-ной НСООН. Выход (7) до 80%.
н
-со.
('-Р^Н)2 > ^^ НСООН \-р/ \-Рг
нсоо
1-Рг 1-Рг
(7)
8
Восстановление пиразолина (8) до пиразолидина (7) с выходом 71% удалось также провести действием А1Н2С1 в сухом эфире.
Согласно спектрам ЯМР инверсия аминного атома в (8) заторможена в шкале времени метода при 20 °С ('Н ЯМР: 5-СН2 Дунн = 160 Гц; ,3С {'Н} ЯМР: Ы-Рг, ДvMe2c = 160 Гц, 2м-Рг уширенный сигнал Ме2С при 19.47 м.д.).
Следующий объект исследования - 1,2-ди-тре/и.бутилпиразолидин (11). Попытки его синтеза, исходя из 1,2-т-трет бутилгидразина и метилакрилата подобно (7), оказались безуспешными, что объясняется стерическими затруднениями. Однако (11) удалось получить реакцией 1,2-ди-отреот.бутилгидразина с акролеином и последующим восстановлением (10) НСООН (выход 46%).
1-Ви
НЬ '
СН2=СНСНО НСООН На _
(Ме3СМН)2-!-~На (а-! -" зТ К Л5НЬ-- 11«Н X
N2 На. НсГд1 НЬ
1-Ви 1 1-Ви 1 X = ТозО_ (11а)
1Ви 10 ' " „ 1-Ви нбойиь)
Структуры (10) и (11) подтверждены данными ЯМР. В случае пиразолина (10), как и в случае (6) и (8), за счет уплощения енаминного атома N-2 создается плоский экран для инверсии N-1. Поэтому согласно спектрам ЯМР его инверсия заторможена в шкале времени метода при 20 °С
('Н ЯМР: 5-СН2, Ду = 23 Гц; иС ЯМР: 5-СН2, Д'У = 3.8 Гц). Причем сигнал 5-С (д.д. при 55.68 м.д.) в [2Н8]толуоле не трансформируется (д.д.—>т.) при нагревании до 100 °С. Спектры ЯМР пиразолидина (11) (рис. 1) свидетельствуют о С? симметрии молекулы и о сильно заторможенной инверсии атомов азота. Наблюдается неэквивалентность геминапьных протонов На и НЕ, а сигнал 3,5-С при 42 м.д. представляет собой д.д. с Д17=10 Гц и не трансформируется в триплет в [2Н8]-толуоле даже при 100 °С. Это отчетливо указывает на сильно заторможенную инверсию атомов азота, однако технические возможности метода ДЯМР не позволяют провести оценку значения барьера инверсии. Поэтому нами использован метод динамической ГХ на хиральной фазе СЫгазП-[3-Оех и найдены активационные параметры инверсии (11): АН' =113.5±2.0 кДж-моль"' и Д^Г* =-14.7±5.3 Дж(К-Моль)"' (таблица 1) (рис 2 и 3)
Ь , Ь '
а , а '
. I
Рисунок 1. Фрагмент спектра 'Н ЯМР 1,2-ди-треда.бутилпиразолидина (11) (сигналы протонов Н^ ,НЬ>Ь' и Нсс).
Таблица 1.
Хроматографические данные и значение барьера инверсии (11) (ДС~шга.)
т га а 'м [тш] , Я [тш] ¡2Л [тш] [5] 11*2 [в] ^рЫеаи [%] £(арргох [10-55-'] АС И [кДж/моль]
95 1.076 6.25 49.83 53.16 42.80 46.58 2.01 1.5 + 0.2 122.8 ±0.3
100 1.070 6.28 40.92 43.33 35.50 38.30 3.10 2.4 + 0.3 123.0 ±0.3
105 1.064 6.31 33.99 35.75 29.92 32.04 5.00 4.0 ±0.5 123.1 ±0.4
110 1.057 6.34 28.62 29.89 25.46 27.20 8.29 6.2 ±0.7 123.3 ±0.4
115 1.052 6.40 23.39 24.24 20.88 22.00 15.29 10.2 ± 1.2 123.3 ±0.4
120 1.046 6.36 21.17 21.86 18.56 19.60 28.56 17.4 ±2.0 123.2 + 0.4
экспериментах с применением динамической ГХ. Условия хроматографирования: колонка - 25м, стационарная фаза - Chirasil-p-Dex (0.25мм i.d., толщина пленки 0.25 мкм, газ-носитель - Н2, Р = 10 кПа.)
И45.)
•150-
f155 X.
£ -160-165- N.
-17,0255 2,58 261 264 267 270 273 Т'II 0 s К']
Рисунок 3. Зависимость ln(iiapprox/T) от 1/Т для определения активационных параметров ДН" и AS* для (11).
Высокая конфигурационная стабильность (11) позволила провести попытки разделения энантимеров. Попытки разделения методом ВЭЖХ на микрокристаллической триацетилцеллюлозе оказались безуспешными. По данным анализа энантиомеры выходят в виде двух широких, сильно перекрывающихся пиков. Дробная кристаллизация из ацетона диастереомерных солей с (5)-(+)-10-камфорсульфокислотой дала пять порций кристаллов. Для всех кристаллов, включая выделенные из маточного раствора, т.пл. 152-159 °С и [a]2D° 23.2-24.7° (С = 9'10'3 %, МеОН). Более успешным оказалось разделение диастереомерных солей пиразолидина (11)
1/Т [10"' К] 1п(£,а?рго7Т)
2,72 -17,049
2,68 -16,572
2,64 -16,075
2,61 -15,637
2,58 -15,152
2,54 -14,635
с (Л)-(-)-1,Г-бинафтил-2,2 '-фосфорной кислотой (11с). Разделение удается контролировать методом 'Н ЯМР. В сильнопольной области ПМР-спектра соли пиразолидина (11с) наблюдаются четыре синглетных сигнала равной интенсивности, соответствующие протонам трет, бутильных групп, а их относительная интенсивность попарно изменяется в зависимости от фракции кристаллов и их формы (таблица 2). В ходе дробной кристаллизации диастереомерной соли (11с) из смеси ацетон/СН2С12 (1/1 об.) получено пять фракций кристаллов, которые различаются по форме, т.пл. и диастереомерному составу.
Таблица 9.
Соотношение энантиомерных солей пиразолидина (11с)
Фракция № У1ь" Форма кристаллов Т пл. (иС)
Исходные кристаллы 1/1 Мелкие пластинки 251-254
1 2/1 Мелкие пластинки 251-253
2 2/1 Мелкие пластинки 251-253
3 1/5 Тонкие иглы 256-258
4 1/13 Тонкие иглы 258-260
5' 5/1 Мелкие пластинки 249-251
Получена после перекристаллизации фракций 1 и 2 из ацетона 'Ц-сумма интегральных интенсивностей синглетов при 1 16 и 1 38 м д 1ь-сумма интегральных интенсивностей синглетов при 1 27 и 1 28 м д
После дополнительной кристаллизации из ацетона четвертой фракции угол оптического вращения составил [а] £=-11.2° (С=0.032 %, МеОН) (по данным ПМР оптическая чистота образца не менее 93%).
Предпринята попытка выделения оптически активной формы (-)-11 обработкой раствора этих кристаллов в метаноле четырехкратным избытком 6N HCl. Однако, после отделения (R)-(-)-1,1 '-бинафтилфосфорной кислоты, упаривания маточника в вакууме и защелачивания водного раствора хлоргидрата, вместо ожидаемого (-)-энантиомера (11) с выходом 70% получен 1-/я/?еш.бутилпиразолин (14):
А
..-N^H X t-Bu t-Bu 11d
6N HCI
MeOH. 60 °C
A
/.J-Nt"H с t-Bu' \-Bu 12
- MeXCI
t-Bu' H Cl
13
HO
Ci
N-N t-Bu' 4H
[0]
(/) TosOH _ И
t-Bu' 14 4 t-Bu О W
v//
15
X = (R)-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диил гидрофосфонат анион
Дезалкилирование соли (12), по-видимому, провоцируется избытком сильной кислоты1. Кристаллы, выделенные из маточного раствора в МеОН, после отделения бинафтилфосфорной кислоты, по данным 'Н ЯМР являются хлоргидратом 1 -н?/?е»г.бутилпиразолидина (13), который после защелачивания в ходе выделения быстро окисляется в пиразолин (14). Структура (14) и (15) подтверждена данными 'Н ЯМР и РСА (для 15)
С целью поиска конгломерата и определения геометрии молекулы 1,2-д.н-трет. бутилпиразолидина (11) проведен РСА его соли с р-голуол-сульфокислотой (11а) (рис. 4) и гидросульфата (11b) (рис. 4). Для (11а) показано, что структура кристалла существует в виде ионных пар, образованных водородной связью протонированного атома азота и атомом кислорода N(1)-H(1)...0(1), а также атомами кислорода толуолсульфонатного аниона и метальными протонами /ире/и.бутильных групп. Пятичленный цикл имеет конформацию конверт, при этом атом азота N(2) выходит из плоскости цикла на 0.385Â. Анализ кристаллической упаковки показывает, что помимо Н...0 связи /ьтолуолсульфонат наблюдаются С-Н...0 контакты (Н...0 2.33-2.55Â, СНО 131-172°), с образованием в кристалле двойного молекулярного слоя, параллельного
1 В независимом опыте показано, что при обработке мстанольного раствора (11) четырехкратным избытком 6Ы НС1 реализуется тот же процесс с образованием хлоргидрата пиразолина (14)
кристаллографической плоскости ab. PC А кристаллической структуры (lib) показал, что, как и в (На), она образована Н...0 и С-Н...0 контактами.
Рисунок 4. Кристаллическая Рисунок 5. Кристаллическая
структура 11а-толуолсульфоната структура НЬтидросульфата
1У.2. Конформационные переходы цикла в пиразолидинах и их влияние на барьер инверсии атомов азота (структура В).
Метиленовые звенья цикла можно рассматривать в качестве заместителей, вносящих свой вклад в конформационную стабильность молекулы в целом. О сильной заторможенности конверсии цикла и о С2-симметрии молекулы можно судить по спектрам ЯМР, полученным для 1,2-ди-отреот.бутилпиразолидина (11) (рис. 1). При этом уплощенную часть молекулы образуют атомы С5-М1-Ш-С3, а атом С-4 выступает над этой плоскостью, образуя конформацию типа конверт. Для молекулы 1,2-диизопропилпиразолидина (7) также характерна (^-симметрия. Однако конверсионные переходы цикла происходят значительно быстрее, чем в (11) (эквивалентные сигналы от протонов при атоме углерода С-4). Таким образом, повышение конфигурационной стабильности пиразолидинов возможно за счет ликвидации 1,3-несвязанных взаимодействий протонов цикла, дестабилизирующих основное состояние. Реализацию этих предположений можно ожидать в 1,2-диалкилзамещенных пиразолидинах с
двойной связью при С-4. Необходимая для исследования структура 1,2-диизопропилпиразолидин-4-она (17) получена по схеме:
16 "
Для 1,2-диизопропилпиразолидин-4-ола (16) определены активационные параметры инверсии >5-атомов: ДС*ИНВ =69.2 ± 0.3 кДж'моль"1 при 25 °С, ДЯ*= 63.8 ± 0.5 3 кДж-моль"1, А5"с= -18.0 ± 1.0 Дж(К-моль)"1. Структура предполагает С?-симметрию. Однако неэквивалентность всех протонов и углеродов цикла в спектрах ЯМР указывает на наличие внутримолекулярной водородной связи (ВМВС) -ОН...М-. Анализ пятиспиновой системы протонов цикла показывает, что она состоит из двух подспектров типа АВХ, связанных дальней КССВ 4./. Наличие последней и соотношение величин V позволяет считать, что наиболее устойчивая конформация молекулы (16), закрепленная ВМВС, соответствует показанной на схеме.
Наиболее эффективным методом превращения гидроксильной группы в (16) до карбонильной в (17) оказалось окисление комплексом ДМСО с оксалилхлоридом в хлористом метилене при -70 °С (окисление по Сверну) (выход (17) - 56%). Данные 'Н ЯМР ([2Н8]-толуол) свидетельствуют о С2 симметрии молекулы (два дублетных сигнала от диастереотопных метальных групп изопропильных заместителей с Ду=25.5 Гц, семиплет от обоих протонов ¡-Рг-групп и мультиплет от 3,5-СН2 протонов цикла - спектр АВ с ду= 100.0 Гц и 2у= -19.0 Гц). Методом ДЯМР из анализа полной формы линий 'Н, найдены активационные параметры инверсии атомов азота пиразолидин-4-она (17): АСГ„нв =73.310.6 кДж'моль"1 при 25 °С, Д/У=66.4±0.6 кДж'моль"1, Д5*=-23.3±1.7 Дж(К'моль)"1. Таким образом, как и ожидалось,
барьер инверсии в (17) выше, чем для 1,2-диизопропилпиразолидина (7) на 5.6 кДж-моль'1.
1У.3.1,2,3,5-Тетраалкилпиразолидины (структура С).
Конфигурационная устойчивость 1,2-ди-/н/>е/и.бутил-пиразолидина, не позволяет осуществить препаративное разделение энантиомеров. Поэтому нами изучены возможности синтеза 1,2,3,4-тетразамещенных пиразолидинов и запрета инверсии в этом ряду.
Наиболее оптимальным методом синтеза необходимой структуры оказалась реакция З-пентен-2-она и 1,2-диизопропилгидразина с последующим восстановлением пиразолина (18) 98%-ной НСООН:
СН3-СН=СН-С(0)-СН3 -► ---+ \j--N
|-Рг 1-Рг 1-Рг' '|-Рг 1-Рг' "|-Рг
18 19а 19Ь
По данным 'Н ЯМР пиразолидин (19) - смесь с1,1- и мезо- форм2 (19а и 19Ь соответственно), с содержанием последней около 30%. Кристаллизацией 19 НС1 из бензола удается получить 19а с чистотой 90-93% (19Ь НС1 кристаллизуется в виде сольвата с молекулой бензола (рис. 7), тогда как 19аНС1 остается в растворе). Чистую ¿,1-форму удалось отделить в виде пикрата (рис. 6) из его метанольного раствора или хроматографированием в виде основания на БЮ2 (элюент СН2С12) (19Ь обладает меньшим Л/). Все структуры подтверждены данными РСА и 'Н ЯМР.
«А/езоформа» (19Ь) не является корректным описанием структуры, поскольку изопропильные Ы-заместители имеют тромс-ориектацию, в отличие от метальных групп цикла, находящихся в положении, харатерном для мезо-форм Тем не менее, для описания подобных структур авторами использована указанная терминология
Рисунок 6. Кристаллическая структура 19а-пикрат - (А) и фрагмент кристаллической упаковки (В).
Рисунок 7. Фрагмент кристаллической упаковки 19ЬНС1, образованной Ы-Н...С1...Н-С связями.
Спектры 'Н ЯМР 1,2-диизопропил-3,5-диметилпиразолидина (19а) свидетельствуют о С2 симметрии молекулы. Наблюдается два дублетных сигнала от диастереотопных метильных групп Ы-изопропильных заместителей с ^=6.6 Гц, дублетный сигнал от метильных заместителей с 3^6.5 Гц и триплет от СН2 группы с 3^6.5 Гц. О высокой конфигурационной стабильности структуры можно судить по разнице химических сдвигов дублетных сигналов от диастереотопных метильных групп Ы-изопропильных
заместителей с Ду=20 Гц (аналогичное значение для 3,4-дииизопропил-1,3,4-тиадиазолидина (2) составляет 4 Гц).
В спектре 'Н ЯМР (19Ь) также наблюдаются три дублетных сигнала, соответствующие метальным группам М- и С-заместителей, хотя молекула полностью асимметрична и вследствие этого можно было бы ожидать удвоения всех групп сигналов. Действительно, асимметрия молекулы четко прослеживается по протонам группы СН2 (АВ спектр с Ду=260 Гц).
Барьер инверсии для (19а) методом динамического ЯМР оценить невозможно, поэтому использован метод динамической ГХ на хиральной неподвижной фазе СЫгазП-р-Бех. Показано, что даже при 110 °С наблюдается четкое разделение энантиомеров с частично перекрывающимися у основания пиками (рис. 8А), без образования плато (ср. рис. 2).
iu
V—
-Г-
со
Time О J (mm)
u
20
(mm)
-1— 40
60
А В
Рисунок 8. Хроматографическое разделение энантиомеров (19а) на хиральной фазе СЫгазП-|3-Оех (колонка 25 м., ¡.с1. 0.25 мм., газ-носитель Н2).
(A) Разделение в изократических условиях: Р=10 кПа, температура 110 °С.
(B) Разделение с использованием метода Б1оррес1-Ао\у: Р=50 кПа, 40 °С—>190 °С (10 мин)—»40 °С.
По результатам эксперимента с использованием методики stopped-flow (рис. 8В) выявлено, что даже при 190 °С взаимопревращение энантиомеров отсутствует (о взаимопревращении можно судить по появлению дополнительных пиков, расположенных между двумя основными). Полученные результаты свидетельствуют о полном отсутствии инверсионных переходов, что обусловлено пространственным запретом. Поэтому нами предприняты попытки разделения через диастереомерные соли с хиральными кислотами.
Для этого использована (Б)-(+)-1,Г-бинафтил-2,2'-фосфорная кислота (ее > 98%), полученная расщеплением ее рацемической смеси с цинхонином. Пиразолидин (19а) и (S)-(+)-1,1 '-бинафтил-2,2 '-фосфорнуюкислоту (1:0,7 соответственно) смешивали в сухом метаноле. Растворитель и избыток амина удаляли на роторном испарителе. Остаток -окрашенное вязкое масло, хорошо растворяющееся в большинстве растворителей, за исключением гексана и эфира. Для кристаллизации использованы бензол, ТГФ, спирты, ацетон и их смеси с гексаном или эфиром. Однако во всех случаях из растворов выпадает маслянистая не затвердевающая масса. С другими оптически активными кислотами (миндальная, камфорная) получены аналогичные результаты. Следует отметить, что твердые хорошо сформированные соли получены только в случае 19аНС1 и 19а-пикрат.
Попытки синтеза структуры С исходя из 2,4-дихлорпентана или 1,3-дихлор-1,3-дифенилпропана оказались безуспешными из-за конкурирующей реакции дегалогенирования. Реакция бензальацетофенона с 1,2-диизопропилгидразином также оказалась малоэффективной. Целевой пиразолин выделен с выходом 5%. Видимо в обоих случаях большую роль играет стерический фактор.
18 • ••
Таким образом, из полученных нами данных следует, что лишь пиразолидины весьма перспективны для разделение на энантиомеры при нормальных условиях.
Сводная таблица полученных структур, барьеры инверсии и возможность разделения на энантиомеры при нормальных условиях.
Структура Номер АС*ит (кДж-моль'1) Тс(°С) Возможность разделения
Б 1 „ 1-Рг 2 80.1 ±2.0 66 -
ссс 3 54.5±2.0 -5 -
Ч|-Рг 6 60.8±2.0 30 -
-1-РГ О 7 67.7±1.1 25 -
^ ЛВи О 1-Ви 11 123.2±0.2 115 +*
_ х'-Рг НОЧ 1 1-РГ 16 69.2±0.3 25 -
И-Ви / N 0=\ \ (-Ви 17 73.3±0.6 25 -
Ме V ИРГ УЧРГ Ме 19а >140 >190 ** +
'Получен оптически активный бинафтапфосфонат (33(1), ГХ разделение на хиральной фазе **ГХ разделение на хиральной фазе
Как видно из таблицы, стерическое затруднение инверсии в 1,2-ди-отрет.бутилпиразолидине настолько высоко, что позволяет получить стабильные энантиомеры при нормальных условиях, а в 3,5-диметил-1,2-диизопропилпиразолидине инверсия атомов N абсолютно запрещена.
Основные выводы.
1. Исследована возможность пространственного запрета инверсии атомов в циклических гидразинах.
2. Разработаны препаративные синтезы НЫ - диизопропилзамещенных 1,3,4-тиадиазолидина и 1,2,3,6-тетрагиаробензофталазина. Показано, что низкие инверсионные барьеры атомов азота исключают возможность их разделения на энантиомеры.
3. Впервые синтезированы НМ'- диизопропилзамещенные 4-гидрокси- и 4-кетопиразолидины.
4. На примере 1,2-диизопропилпиразолин-4-она показана возможность пространственного затруднения инверсии с повышением барьера инверсии вплоть до 75 кДж- моль'1.
5. Разработаны препаративные методы синтеза 1,2-ди-/иреяг.бутилпиразолидина и 3,5-диметил-1,2-диизопропилпиразолидина -объектов для пространственного запрета инверсии: для 1.2-ди-тореш.бутилпиразолидина барьер инверсии составляет ЛСг*„„в = 123 кДж-моль'1, что позволило разделением его соли с (11)-(-)-1,1-бинафтил-2,2'-фосфорной кислотой получить оптически активный диастереомер с [а] „=-11.2° МеОН, С =0.032 %, ее ~ 93% ('Н ЯМР).
6. Показано, что хлоргидрат 1.2-ди-/ире/и.бутилпиразолидина в метаноле с избытком НС1 подвергается дебутилированию с образованием хлоргидрата Ы-/ире/и.бутилпиразолидина, который при защелачивании окисляется до № игреш.бутилпиразолина.
7. Методом динамической ГХ показано, что в случае 3,5-диметил-1,2-диизопропилпиразолидина реализуется полный запрет инверсии атомов азота, что открывает возможность его получения в оптически активных формах.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Р.Г. Костяновский, П. Радемахер, Ю.И. Эльнатанов, Г.К. Кадоркина, Г.А. Никифоров, И.И. Червии, С.В. Усачев, В.Р. Костяновский. Пространственно-затрудненная инверсия атомов азота в циклических гидразинах: N, А"-диалкил-1,3,4-оксадиазолидины, 1,3,4-тиадиазолидин, 4,5-бензо-1,2,3,6-тетрагидропиридазин. // Изв. Академии наук. Сер. Хим.- 1997. №7.- С. 1346-1354.
2. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, Y.A. Strelenko, P.A. Belyakov, I.I. Chervin, R.G. Kostyanovsky. Nitrogen chirality via sterical veto of N inversion // MendeleevCommun. -2003.-Vol. 13(3).-P. 136-139.
3. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, Y.A. Strelenko, P.A. Belyakov, I.I. Chervin, R.G. Kostyanovsky. Sterically hindered nitrogen inversion in five-membered cyclic hydrazines. // Mendeleev Commun -2002. -Vol. 12(5). - P. 189-192.
4. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, K.A. Lyssenko, Y.V. Nelubina, P.A. Levkin, R.G. Kostyanovsky, // Sterically hindered and completely arrested nitrogen inversion in pyrazolidines. Tetrahedron: Asymmetry, 2007, Vol. 18 (13), P. 1540-1547.
5. «Изучение порога инверсии в циклических гидразинах» Усачев С.В. Научная конференция института химической физики им. Н.Н.Семенова 15-17 марта 1995 г. С. 68.
6. «Инверсия атомов азота в пятичленных циклических гидразинах». Усачев С.В. Девятая научная конференция. ИХФ им Н.Н.Семенова РАН. 2003, С. 62.
7. «Динамическая стереохимия атомов азота в гидразинах». С.В. Усачев, Г.А. Никифоров. Десятая научная конференция. ИХФ им Н.Н.Семенова РАН (2005), С. 87.
8. «Пространственно затрудненные пятичленные гидразины: химические свойства, конформационная устойчивость». С.В. Усачев, Г.А. Никифоров, К.А. Лысенко, П.А. Левкин, Р.Г. Костяновский. Двенадцатая научная конференция. ИХФ им Н.Н.Семенова РАН (2007).
Утверждено в печать 9.11.08 Заказ № 39028 Тираж 100 ООО «Диджитал Экспресс» Москва, Проспект Мира д.56 (495) 775-08-00,937-63-50
I. Введение
II. Инверсия азота и методы синтеза гидразиновых систем. Литературный обзор.
II. 1. Инверсия азота: влияние структуры и природы заместителей. 6 П.2. Гидразины 11 П.2.1. Симметричные 1,2-диалкилгидразины. 11 П.З. 1,3,4-Оксадиазолидины. 13 П.4. Пиразолидины. ■ 16 П.4.1. Прямое алкилирование гидразинов 1,3-Дигалоидпропанами. 16 П.4.2. Гидрирование пиразолинов. 17 П.4.3 Пиразолидин-З-оны.
III. Инверсия азота в циклических гидразинах.
Обсуждение результатов.
111.1. 1,3,4-тиадиазолидины.
Ш.2 1,2,3,6-тетрагидрофталазины.
Ш.З. 2,3,4,5-тетраалкилзамещеные 1,3,4-оксадиазолидины.
III.4. Пиразолидины. 28 Ш.4.1. 1,2-диалкилпиразолидины. (структура А). 29 Ш.4.2. Конформационные переходы цикла в пиразолидинах и их влияние на барьер инверсии атомов азота (структура В).
Ш.4.3. 1,2,3,5-тетраал кил пиразолидины (структура С).
IV. Экспериментальная часть.
Актуальность темы
Вопрос о возможности существования асимметрического азота решался более ста лет. Безуспешность многих попыток разделения на антиподы соединений с асимметрической азотной пирамидой объясняется легкой инверсией атома азота. Поэтому долгое время единственно пригодными для разделения на антиподы при нормальных условиях были бициклические структуры с асимметрическим азотом в голове моста, в которых инверсия стерически запрещена. К середине ХХ-го столетия были определены и сформулированы основные закономерности управления пирамидальной инверсией азота: пирамидальная стабильность существенно повышается при включении азота в трехчленные циклы с введением электроноакцепторных заместителей (С1, 0,1\Г).
Еще один способ управления инверсией азота - дестабилизация переходного состояния за счет стерического взаимодействия И-заместителей в диалкилзамещеных диазиридинах. Наибольшая конфигурационная устойчивость зафиксирована для 1,2-ди-/ярет.бутилдиазиридина (А0^шй>130 кДж-моль"'). Следует отметить, что термическая и химическая стабильность изученных диазиридинов довольно ограничена.
Новым стимулом для проведения исследований в данной области послужило детальное изучение инверсии атомов азота в 3,4-ди-трет.бутил-1,3,4-оксадиазолидине: барьер инверсии составляет более 99 кДж-моль"1. Однако при этом значение энтропии активации процесса (Д8#=-93 Дж-(К-моль)"1) нехарактерно для пирамидальной инверсии, но более соответствует диссоциативному процессу с разрывом С-0 связи.
В связи с этим большой интерес представляет поиск новых стабильных соединений, в которых реализуется пространственный запрет инверсии азота. Решение этой актуальной проблемы является задачей настоящего исследования.
Цели работы.
1) Разработка и осуществление синтеза устойчивых и пригодных для разделения на энантиомеры циклических гидразинов, с объемными Ы-заместителями, а также дополнительными метальными заместителями при атомах углерода цикла.
2) Определение активационных параметров пирамидальной инверсии атомов азота в этих соединениях.
3) Исследование возможности разделения полученных соединений на энантиомеры химическими и физическими методами.
Научная новизна.
- разработаны методы синтеза новых хиральных циклических гидразинов различного типа, содержащих объемные 1Ч-заместители, а также дополнительные а,а'-метильные группы;
- изучена зависимость стабилизации основного пирамидального состояния атомов азота от типа гетероцикла и заместителей;
- установлено, что при взаимодействии 1,2-диизопропилгидразина с ацетальдегидом вместо ожидаемого 2,5-диметил-1,3,4-диизопропил-оксазолидина образуется 1,2-диизопропил-3-метил-2,3-дигидро-1#-пиразол. Предложен и обоснован механизм его образования;
- разработаны эффективные методы синтеза 1,2-диизопрпилпиразолидин-4-она, транс-1,2-ди-/ире/и.бутил-пиразолидина и транс-1,2-диизопропил-3,5-диметил-пиразолидина. Два последних разделены на антиподы;
- найдены активационные параметры инверсии всех синтезированных соединений.
Практическая значимость.
- разработанные методы синтеза пространственно затрудненных циклических гидразинов (1,3,4-тиадиазолидина, пиразолидинов) могут быть использованы для получения разнообразных подобных структур;
- полученные конфигурационно стабильные пиразолидины представляют интерес для исследования биологической активности и синтеза на их основе металлокомплексов для асимметрического катализа.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы четырех докладов.
Апробация работы.
Результаты работы докладывались на четырех конференциях ИХФ им. H.H. Семенова РАН.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 100 страницах печатного текста, содержит 19 рисунков и 11 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, приложений, выводов и списка цитируемой литературы (119 наименований).
V. Основные выводы.
1. Исследована возможность пространственного запрета инверсии атомов в циклических гидразинах.
2. Разработаны препаративные синтезы Ш\Р- диизопропилзамещенных 1,3,4-тиадиазолидина и 1,2,3,6-тетращдробензофталазина. Показано, что низкие инверсионные барьеры атомов азота исключают возможность их разделения на энантиомеры.
3. Впервые синтезированы 14,диизопропилзамещенные 4-гидрокси- и 4-кетопиразолидины.
4. На примере 1,2-диизопропилпиразолин-4-она показана возможность пространственного затруднения инверсии с повышением барьера инверсии вплоть до 75 кДж-моль"1.
5. Разработаны препаративные методы синтеза 1,2-ди-трет.бутилпиразолидина и 3,5-диметил-1,2-диизопропилпиразолидина -объектов для пространственного запрета инверсии: для 1.2-ди-трет.бутилпиразолидина барьер инверсии составляет ДС7*ИНВ. = 123 кДж-моль'1, что позволило разделением его соли с (К)-(-)-1,1-бинафтил-2,2'-фосфорной кислотой получить оптически активный диастереомер с [а]£° =-11.2° МеОН, С =0.032%, ее ~ 93% ('НЯМР).
6. Показано, что хлоргидрат 1.2-ди-т/?ея2.бутилпиразолидина в метаноле с избытком НС1 подвергается дебутилированию с образованием хлоргидрата Ыбутилпиразолидина, который при защелачивании окисляется до Ы-т/7ет.бутилпиразолина.
7. Методом динамической ГХ показано, что в случае 3,5-диметил-1,2-диизопропилпиразолидина реализуется полный запрет инверсии атомов азота, что открывает возможность его получения в оптически активных формах.
1. L. Lunazzi, D. Macciantelli, and L. Grossi. Conformational studies by DNMR. Part 25. Stereomutations in trialkilamines. // Tetrahedron.- 1983.-Vol. 39.- P. 305 -308
2. P.A.Berger, C.F. Hobbs. Nuclear magnetic resonance study of restricted rotation in 1 -tert-butyl-N,N,2,2-tetramethylpropanamine // Tetrahedron Lett.-1978, -Vol. 19(22), -1978, -P. 1905-1908.
3. R.G. Kostyanovsky, V.F. Rudchenko, V.G. Shtamburg, I.I. Chervin and S.S. Nasibov. Asymmetrical nonbridgehead nitrogen-XXVI. // Tetrahedron. -1981,- Vol. 37(24).- P. 4245-4254.
4. D.C. Ghosh, J. Jibanananda, S. Bhattacharyya. Properties, dynamics, and electronic structure of atoms and molecules. // International Journal of
5. Quantum Chemistry Density.- Vol. 87(3).- 2002.- P. 111-134.
6. S.J. Brois. Aziridines. X. Influence of steric factors on nitrogen inversion rates and ring proton shifts in aziridines. // J.Am.Chem.Soc.- 1967.- Vol. 89.- P. 4242-4243.
7. L.Wartski, A. Sierra-Escudero. Disalkyl-1,3 formyl-2 aziridines: synthèse, stéréochimie et transposition thermique. // Bull. Chem. France. -1975.-P. 1663-1669.
8. Р.Г. Костяновский, В.Ф. Рудченко. Разделение оптических антиподов с асимметрическим атомом азота в открытой цепи. // ДАН СССР.- 1982.-Том 263, с. 897-899.
9. Р.Г. Костяновский, З.Е. Самойлова, И.И. Червин. Оптически активный этилениминовый азот // Изв. АН СССР, сер. хим, -1968, С. 2845-2846.
10. F. Pratti, A. Forni, I. Moretti, G. Torre, V. V.Rozhkov, К. N. Makarov, 1.1. Chervin, R. G. Kostyanovsky. Synthesis and stereo directed iV-halogenation of iraws-3-fluoromethyl-2-methixycarbonylaziridine. // Journal of Fluorine
11. Chemistry.- 1998.-Vol. 89.-P. 177-181.
12. Б.В. Иоффе, М.А.Кузнецов, А.А. Потехин. «Химия органических производных гидразина» // Л., Химия, 1979.
13. Jarve J.O., Rauk A., Edminson С. The Effect of Bond Function Polarization on the l.c.a.o-m.o.-s.c.f. Calculation of Bond Angles and Energy Barriers. // Can. J. Chem.- 1974,- Vol. 52.- P. 2778-2784
14. J. E. Anderson and J.-M. Lehn. Nuclear magnetic resonance studies of rate processes and conformation. // J. Am. Chem. Soc.- 1967.- Vol. 89,- P. 81-87.
15. Шустов Г. В., Шибаев А. Ю., Пузанов Ю. В., Костяновский Р. Г., Асимметрический азот. Сообщение №61. Инверсионная топомеризация диазиридинов. // Изв. АН СССР, Сер. хим., 1988, - С. 1869-1875.
16. R. G. Kostyanovsky, V.A. Korneev, 1.1. Chervin, V. N. Voznesensky, Yu. V. Puzanov, and P. Rademacher. 1,2-Di-tert-butyldiaziridine// Mendeleev Commun.- 1996. -Vol. 6(3) .- P. 106-107.
17. O.Trapp, V.Schurig, R.G. Kostyanovsky. The control of the nitrogen inversion in alkyl-substituted diaziridines. // Chem.- A Eur. J.- 2004.- Vol. 10(4).- P. 951-957.
18. J. H. Hall and W. S. Bigard. 1,2-diazetidine conformation. Double nitrogen inversion. // J. Org. Chem.- 1978.- Vol. 43.- P. 2785-2788.
19. V. J. Baker, A. R. Katritzky, J.-P. Majoral, S. F. Nelsen, and R. J. Hintz. Impotence of transition-state steric strain in the nitrogen inversion of hydrazines. //J.Chem. Soc., Chem. Commun.- 1974.- P. 823-824.
20. V. J. Baker, A. R. Katritzky, and J.-P. Majoral. The conformation analysis of saturated heterocycles. Part LXX. Nitrogen invertions in 1,3,4-oxadizoiidines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.- 1975.- Vol. 2.- P. 1191-1193.
21. R. Kostyanovsky, G. Kadorkina, V. Kostyanovsky, V. Shurig, О. Trapp. Pronounced steric hindrance for nitrogen inversion in 1,3,4-Oxadiazolidines. // Angew. Chem. Int. Ed.- 2000.- Vol. 16.- P. 2938-2940.
22. B. Zwanenburg, W. E. Weening and J. Strating. Saturated five-membered heterocyclics, III. // Rec. Trav. Chim. Pay-Bas.- 1964.- Vol. 83.- P. 387-390.
23. J-M. Lehn. Nitrogen inversion. Experiment and theory. // Fortschr. Chem. Forsch., -1970, Vol. 15, -P. 311-377.
24. O.Trapp, and V.Schurig. Stereointegrity of Troger's Base: Gas-Chromatographic Determination of the Enantiomerization Barrier. // J. Am. Chem. Soc.- 2000.- Vol. 122.- P. 1424-1430.
25. J. Strating, W. E. Weening and B. Zwanenburg. Saturated five-membered heterocyclics, II. Preparation of 1,2,4-thriazolidines.// Rec. Trav. Chem. -1964.-Vol. 83.- P. 877-882.
26. R. A. Y. Jones, A. R. Katritzky, K. A. F. Record and R. Scattergood. The conformational analysis of saturated heterocycles. Part LVTI. Cyclic and acyclic tetra-alkylhydrazines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II.- 1974.-P. 406-415.
27. J. E. Anderson and J.-M. Lehn. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Rate Processes and Conformations. V. Synchronous Inversion at Two Nitrogens. // J. Am. Chem. Soc.- 1967.- Vol. 89.- P. 81-87.
28. Methoden der organischen chemie (Houben-Weyl). E.Muller. Georg Thieme Verlag, Stuttgard, Band 10/2, P. 5-70, 1967.
29. Ч.Дж. Овербах, Ж-П. Анселли, Дж.Л. Ломбардино, «Органические соединения со связью азот-азот» / «Химия», Ленинградское отделение., 1970.31. "The chemistry of Hydrazo, Azo and Azoxy Groups" Patai S. (Ed.) / L.-N.Y. John Willey.- 1975. P. 1200.
30. Ulf Ragnarsson. Synthetic methodology for alkyl substituted hydrazines. // Chem. Soc. Rev.- 2001.- Vol. 30.- P. 205-213.
31. A.H. Кост, Г.А. Голубева, «Исследования в области химии производных гидразина» / Изд. МГУ, М., 1970, - С. 201.
32. R. Renaud, L.C. Reitch. Synthesis of 1,2-dialkilhydrazines and the corresponding azoalkanes. // Can. J. Chem., 1954, - Vol. 32, -P. 545-549.
33. N. Umito, T. Iwakuma, and M. Itoh. Sodium acyloxyborohydride as new reducing agents. I. Reduction of carboxamides to the corresponding amines. Tetrahedron Lett. // -1976, -Vol. 17(10), -P. 763-766.
34. J. A. Blair, R. J. Gardner. J. Chem. Soc., C. A simple unequivocal synthesis of 1,2-dialkylhydrazines. // 1970, - P. 1714-1717.
35. J.W. Timberlake, J. Alender, A. W. Garner, M. L. Hodges, C. Ozmeral, and S. Szilagyi. Thiadiaziridine 1,1-dioxides: synthesis and chemistry. // J.Org.Chem.- 1981.- Vol. 46.- P. 2082-2089.
36. H. Quast und F. Kees. Synthese und Zerfall Eines Thiadiazirin-1,1-dioxide. //
37. Chem. Ber.- 1977.-Vol. 110.-P. 1780-1791.
38. F.D. Greene, J.C. Stowell, and W.R. Bergmark. Diaziridiones (2,3-Diazacyclopropanones). II. Synthesis, properties, and reactions. // J.Org.Chem.- 1969.- Vol. 34,- P. 2254-2262.
39. E. Schmitz. Synthesen mitN-halogen-aminen,. // Angew. Chem. 1961, Vol. -73, P. -220-221.
40. C. Szäntay, E. Schmitz. Diaziridine, IV. Hydrolytische Ringöffnung der Diaziridine. // Chem. Ber., 1962, - Vol. 95, -P. 1759-1763.
41. G. Zinner, W. Kliegel, W. Ritter, und H. Böhlke. Über Hydrazin-acetale. // Chem. Ber., 1966, - Vol. 99, - P. 1678-1688.
42. L. Eberson and K. Persson. Studies on monoamine oxidase inhibitors II. A note on the reaction between 1,2-diethylhydrazine and acetaldehyde. // Acta. Chem. Scand.- 1964.- Vol. 18.- P. 721-726.
43. Гетероциклические соедииения./ т. 5, под ред. Р. Эльдерфильда, Иностранная Литература, М., 1961.
44. E.L. Buhle, A.M. Moore and F.Y. Wiselogle. The configuration of tervalent nitrogen. A bicyclic hydrazine derivative. // J.Am.Chem.Soc.- 1943.- Vol. 65.-P. 29-32.
45. S.F.Nelsen and P.J.Hintz. Electrochemical oxidation of tetraalkylhydrazines. Effects of hydrazine and hydrazine radical cation geometry II J.Am.Chem.Soc,, 1972.- Vol. 94.- P. 7108-7113.
46. RJ. Crawford, A. Mishra, RJ. Dummel. The synthesis and physical properties of some 1- and 2-pyrazolines. // J.Am.Chem.Soc.- 1966.- Vol. 88.- P. 39593963.
47. M. Chang, R.J. Crawford. Secondary deuterium isotope effects on both rate and product determining steps in the thermolysis of 4-methylene-l-pyrazoline // Can. J. Chem.- 1981.- Vol. 59.- P. 2556-2567.
48. R.J. Crawford, H. Tokunaga, L. Schrijver, J. Godard, T. Nakashima. Synthesis and *H and 13C nuclear magnetic resonance spectra of some 4-alkylidene-lpyrazolines and alkylidenecyclopropanes. // Can. J. Chem.- 1978.- Vol. 56.- P. 992-997.
49. RJ. Crawford, D.M. Cameron, H. Tokunaga. Thermolysis of some 4-alkylidene-1-pyrazolines // Can. J. Chem.- 1974.- Vol. 52.- P. 4025-4032.
50. G.N. LeFevre, R.J. Crawford. Intramolecular steric factors in the thermolysis of4-alkylidene-l-pyrazolines. // J.Am.Chem.Soc.- 1986.-Vol. 108.-P.1019-1027.
51. Е. Müller, О. Roser. Über die Einwirkung von Diazoverbindungen auf Butadien. // J. Pract. Chem., // 1932. Vol. 133(9-10). P. 289-290.
52. A.H. Кост, И.И. Грандберг. Реакции производных гидразина. I. Синтез 1,1-пентаметиленбицикло-(0,1,4)-гептана. //ЖОХ. 1955.- №25.- С. 20642070.
53. А.Н. Кост, И.И. Грандберг. Реакции производных гидразина. V. Синтез 3,5,5-триалкилпиразолинов.//ЖОХ. 1956.-№26.-С. 1717.
54. А.Н. Кост, В.В. Ершов. Реакции производных гидразина. IX. Взаимодействие фенилгидразина с ß-замещенными пропионитрилами. // ЖОХ. 1956.- №26.- С. 3132-3134.
55. А.Н. Кост, И.И. Грандберг. Реакции производных гидразина. VII. Циклизация альдазинов под действием безводной муравьиной кислоты. // ЖОХ. 1956. №26.- С. 2319-2322.
56. А.Н. Кост, И.И. Грандберг. Реакции производных гидразина. II. Синтез 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрокарбазола. //ЖОХ. 1956. №26.- С. 565-568.
57. А.Н. Кост, Г.А. Голубева, И.И. Грандберг. Реакции производных гидразина. VI. Действие галоидных алкилов на азин ацетона. // ЖОХ. 1956.-№26.- С. 1976-1979.
58. А.Н. Кост, Г.А. Голубева, И.И. Грандберг. Реакции производных гидразина. VIII. Циклизация альдазинов под действием галоидных алкилов. // ЖОХ. 1956.- №26.- С. 2604.
59. Н.В. Nisbel. Pyrazoline ring formation. Part I. The action of phenylhydrazine on some saturated and unsaturated p-amino-ketones. J.Chem.Soc. // 1945. -P.126-129.
60. M. Stamper, B.F. Aycock. The Reaction of Hydrazine with Mannich Bases // J.Am.Chem.Soc.- 1954.- Vol 76,- P. 2786 -2788.
61. А.Н. Кост, B.B. Ершов. // Вестник МГУ. 1955.- №12.- С. 115.
62. В.В. Ершов, А.Н. Кост, А.П. Терентьев. Реакции производных гидразина. XII. Взаимодействие р-диалкиламинокетонов с гидразином. // ЖОХ.- 1957.- №27.- С. 258-261.
63. А.Н. Кост, В.В. Ершов. Реакции производных гидразина. XIII. О синтезе пиразолинов реакцией Манниха. // ЖОХ.- 1957.- №27.- С. 1072-1075.
64. А.Н. Кост, В.В. Ершов. Реакции производных гидразина. XIV. Новый метод синтеза 3-алкилпиразолинов.// ЖОХ.- 1957.- №27.- С. 1722-1726.
65. R.L. Hinman, R.D. Ellefson, R.C. Campbel. Alkylhydrazines in the Mannich Reaction; a Convenient synthesis of A3-pyrazolines. // J.Am.Chem.Soc.-1960.- Vol. 82.- P. 3988-3992.
66. А.Н. Кост, В.В. Ершов. Методы синтеза пиразолинов. // Успехи Химии, -- 1958.-№27.-С. 431-458.
67. J.-L. Aubagnac, J. Elguero et R. Jacquier. Recherches dans la serie des azoles. LIV.- Reactivite et propriaetes physico-chimiques des pyrazolines-3. // Bull. Soc. Chim. France.- 1969.- Vol. 9.- 3316-3326.
68. Б.Ф. Мартынов, И.Б. Белов. XXVII. Взаимодействие этиловых эфиров некоторых ß-дизамещенных глицидных кислот с гидразингидратом. // ЖОХ. 1961.-№31.-С. 1509-1510.
69. G. F. Duffin, J. D. Kendall. The reaction salt with l-aryl-A2-pyrazolines. // J.Chem. Soc. 1954. - P. 408-410.
70. H. Dorn, A. Zubek, G. Hilgetag. Über die Cyanäthylierung von N-monosubstituierter Hydrazine. // Chem. Ber., -1965.- Vol. 98.- P. 3377-3384.
71. H. Dorn, A. Zubek, K. Walter. Über die Formylierung von Alkyl- und Aralkylhydrazinen // Ann. Chem. 1967.- Vol. 707, - P. 100-106.
72. B. Junge and H. A. Staab. Untersuchungen zur Inversion und Stereochemie mono- und bicyclisher Hydrazin-derivate // Tetrahedron Lett., 1967, Vol. 8, -P 709-714.
73. J. E. Anderson. Conformations of tetra- and hexahydropyridazines. Slow ring inversion and slow nitrogen inversion. // J. Am. Chem. Soc.- 1969.- Vol. 91.-P. 6374-6380.
74. R. A. Y. Jones, A. R. Katritzky, A. R. Martin, D. L. Ostercamp, A. C. Richards, J. M. Sullivan. Conformational equilibriums of hexahydrotetrazines. // J. Am. Chem. Soc., -1974, 96 (2), -P. 576-578.
75. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, Y.A. Strelenko, P.A. Belyakov, I.I. Chervin, R.G. Kostyanovsky. Sterically hindered nitrogen inversion in five-membered cyclic hydrazines. // Mendeleev Commun. -2002. -Vol. 12(5). P. 189-192.
76. Э. E. Коршин, Я. А. Левин. Взаимодействие третичных аминов с малеиновой кислотой и моноалкилмалеинатами. ЖОХ. -1990. №60(5). -С. 1170-1175.
77. Е. Sturm and К. Hafner. Eine einfache Synthese des Fulvens und dessen 6-Alkyl-Derivaten // Angew. Chem., 1964. -Vol. 76. -P. 862-863
78. Coulter J.M., Lewis J.W., Lunch P.P. Hydrogenolysis of enamines-I -Reaction with aluminium hydride // Tetrahedron.-1968,-Vol.24.- P. 4489-4500.
79. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, Y.A. Strelenko, P.A. Belyakov, I.I. Chervin, R.G. Kostyanovsky. Nitrogen chirality via sterical veto of N inversion //
80. MendeleevCommun. -2003.-Vol. 13(3).-P. 136-139.
81. S.V. Usachev, G.A. Nikiforov, K.A. Lyssenko, Y.V. Nelubina, P.A. Levkin,
82. R.G. Kostyanovsky, // Sterically hindered and completely arrested nitrogen inversion in pyrazolidines. Tetrahedron: Asymmetry, 2007, Vol. 18 (13), P.1540-1547.
83. M.Mintas, A.Mannschreck, L.Klasing. Preparative separations and racemizations of enantiomeric diaziridines. // Tetrahedron.- 1981.- Vol. 37.- P. 867-871.
84. S. Wilen, J.Zhong Qi, P. Williard. Resolution, asymmetric transformation, and configuration of Troeger's base. Application of Troeger's base as a chiral solvating agent. // J.Org.Chem., -1991, Vol. 56, P. 485.
85. Б.В.Иоффе, Л.Е.Порошин. Синтез третичных алифатических гидразинов через смешанные магнийорганические соединения. // ЖОХ, 1959, Том 29, -С. 3154-3156.
86. J. G. Pritchard and R. L. Vollmer. Tne meso and racemic forms of 2,4-pentanediol and certain of their derivatives. // J.Org.Chem., 1963, - Vol. 28, -P. 1545-1549.
87. J. G. Pritchard and R. L. Vollmer. The meso and racemic forms of 2,4-pentanediol and certain of their derivatives. // J. Org. Chem. -1963, -Vol. 28(6), -P. 1545-1549
88. Gutowsky H.S., McCall D.W. Sclichter C.P. NMR multiplets in liquids. // J.Chem.Phys.- 1953.- Vol. 21, № 2.- P.279-292.
89. Gutowsky H.S., Saika A. Dissociation, chemical exchange and PMR in some aqueous electrolytes. // J.Chem.Phys.- 1953.- Vol. 21, № 21.- P. 1688-1694.
90. Piceini-Leopardi C.,Fabre О., Reisse J. Determination of AH^ and AS^ by simultaneous 1H and 13C dynamic NMR studios: importance of the accuracy of temperature measurement. // Org. Magn. Res.- 1976.- Vol. 8, № 5.- P. 233-236.
91. Glasstone S., Lainder K. J., Eyring H. "The theory of rate processes". N.Y., McGray Hill Book Co., 1941.
92. Splitter J.S., Calvin M. Reaction and substituent constants for pyramidal invertion., Tetrahedron Lett. // 1973.- № 42.- P. 4111-4114.
93. Szimansky S., Stefaniak L., Witanowski M., Ejchart A. Hindered rotation of the N-nitroso group in N-nitroso-N-cyanomethylmethylamine. // Org. Magn. Res.- 1977.- Vol. 9.- N 12.- P. 699-702.
94. R.A. Keller, J.C. Giddings. Multiple zones and spots in chromatography. // J. Chromatog.- I960.- Vol. 3.- P. 205-220.
95. D.W. Bassett, H.W. Habgood. A gas chromatographic study of the catalytic isomerization of cyclopropane. // J. Phys. Chem.- I960.- Vol. 64.- P. 769-773.
96. V. Schurig, W. Biirkle. Extending the scope of enantiomer resolution by complexation chromatography. // J. Am. Chem. Soc.- 1982.- Vol. 104.-P. 7573-7580
97. W. Biirkle, H. Karfunkel, V. Schurig. Dynamic phenomena during enantiomer resolution by complexation gas chromatography. // J. Chromatog.- 1984.-Vol.288.- P. 1-14.
98. P J. Mariott, Y.-H. Lai. Capillary column gas chromatographic method for the study of dynamic intramolecular interconversion behaviour. // J. Chromatog.-1988.-Vol. 447.- P. 29-41.
99. O.Trapp, V. Schurig. ChromWin A computer program for the determination of enantiomerization barriers in dynamic chromatography. // Computers & Chemistry.- 2001,Vol. 25(2).- P. 187-195.
100. O.Trapp, V. Schurig. Approximation function for the direct calculation of rate constants and Gibbs activation energies of enantiomerization of racemic mixtures from chromatographic parameters in dynamic chromatography. //
101. J. Chromatogr. A.- 2001, Vol. 911 (2).- P. 167-175.
102. O. Trapp. A unified equation for access to rate constants of first order reactions in dynamic and on-column reaction chromatography. // Analytical Chemistry.- 2006. Vol. 78.- P. 189-198.
103. Выражаю глубокую признательность за помощь в получении и интерпретации данных:
104. ЯМР-спектроскопии к.х.н. Червину И.И., Вознесенскому В.Н. (ИХФ РАН), д.х.н. Стреленко Ю.А., Белякову П.А. (ИОХ РАН); РСА - д.х.н. проф. Лысенко К.А. (ИНЭОС РАН);
105. ГХ анализа к.х.н. Левкину П.А., к.х.н. Леневу Д.А. (ИХФ РАН) и профессору В. Шуригу (prof. V. Schurig) г. Тюбинген (Германия).
106. Особенную благодарность выражаю доктору химических наук Гумаргалиевой К.З. и всему коллективу лаборатории за помощь и поддержку во время работы над диссертацией.