Синтез, свойства и биологическое действие арилгетероалифатических аминоамидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Механизм действия антиаритмических препаратов на основе аминоамидов различной структуры и их классификация.

1.2. Изучение взаимосвязи структуры и биологического действия

N-замещенных аминоамидов.

1.3. Методы синтеза гетероалифатических аминоамидов.

1.3.1. Введение амидной группы в молекулу аминоамида методом ацшированш диаминов.

1.3.2. Аминирование амидосодержащих соединений.

1.3.3. Синтез гетероалифатических аминоамидов аминометилированием амидов кислот.

1.4. Реакционная способность гетероалифатических аминоамидов. .л.

2.0БСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез аминоамидов арилгетероалифатического ряда.

2.1.1. Синтез К-ацип-Н-аминоалкил-Ы'-фенш-п-феншендиаминов.

2.1.1.1. Синтез Н-бензоил-М-аминоэтил-К'-фенил-и-фенилендиаминов.

2.1.1.2. Синтез Ы-феноксиацетил-М-аминоэтил

N'-фенил-п-фенилендиаминов.

2.1.2. Синтез К-бензоил-К-2-(2-диалкиламиноэтокси)этил-N'-фенил-и-фенилендиаминов.

2.1.3. Синтез аминоамидов олигооксиэтиленового ряда.

2.2. конформационный анализ и квантово-механические расчеты к-ацил-к-аминоэтил-№-фенил-я-фенилендиаминов.

2.3. установление взаимосвязи между строением и биологической активностью аминоамидов гетероалифатического ряда.

Общая характеристика работы.

Актуальность работы. Известно, что бифункциональные органические соединения, содержащие аминную и амидную группы, обладают разнообразным биологическим действием. Многие медицинские препараты, проявляющие спазмолитическое, седативное, антиоксидантное, анестетическое, анальгетическое, антиаритмическое свойства содержат в своей структуре обе эти группы. Так как химия медицинских препаратов постоянно развивается, и до сих пор ощущается недостаток новых высокоэффективных антиаритмических средств, которые удовлетворяли бы современным требованиям, таким как, эффективность, быстрота действия, пролонгированность и малая токсичность, разработки методов синтеза новых аминоамидов различной структуры становятся особенно актуальными и ведутся в определенном направлении.

К настоящему времени подробно изучены амиды аминокислот, а аминоамиды типа моноацилированных диаминов исследованы очень мало. Особенно это относится к ароматическим третичным гетероалифатическим аминоамидам.

В связи с этим представлялось важным разработка доступных препаративных методов синтеза аминоамидов арилгетероалифатического ряда и выявление взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы N 1 Б-9-842 «Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений. Молекулярный дизайн», и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины» (Приказ №65 от 07. 04. 00.)

Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия принципиально новых аминоамидов арилгетероалифатического типа с целью установления взаимосвязи между активностью и структурой синтезированных соединений.

Научная новизна состоит в том, что разработана стратегия препаративного синтеза ранее неизвестных арилгетероалифатических аминоамидов с различными заместителями в амидной и аминной группах и переменной длиной гетероалифатической цепи между ними, базирующаяся на реакции ацилирования N-аминоэтил-№-фенил-я-фенилендиаминов, М-аминоэтоксиэтил-Ы'-фенил-ифенилендиаминов и диаминов олигооксиэтиленового ряда с применением защиты для введения первичной аминогруппы в молекулу аминоамида.

Впервые осуществлена реакция аминоалкилирования

N-фенил-и-фенилендиамина различными хлорэтиламинами и тозильными производными аминоспиртов. Установлено преимущественное образование продуктов моноалкилирования по первичной аминогрупе при различных соотношениях реагентов.

Детально отработаны условия ацилирования

М-аминоалкил-1чР-фенил-я-фенилендиаминов и показано, что во всех случаях образуются продукты моноацилирования. На основании опытных данных и квантовых расчетов показано, что в реакции ацилирования ^аминоэтил-Ы'-фенил-и-фенилендиаминов образование аминоамидов замещенных феноксиуксусных кислот энергетически более выгодно по сравнению с их фенилзамещенными аналогами.

Изучена биологическая активность новых синтезированных аминоамидов арилгетероалифатического ряда, выявлены закономерности зависимости биологической активности от их структуры.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза диаминов, триаминов олигооксиэтиленового ряда и

К-аминоэтил->Г-фенил-га-фенилендиаминов на базе продуктов промышленного органического синтеза.

Синтезированы новые М-аминоэтил-№-фенил-я-фенилендиамины, N-аминоэтоксиэтил-Ы'-фенил-и-фенилендиамины и диамины олигооксиэтиленового ряда. Синтезированы ранее неизвестные тозильные производные аминоэтоксиэтанолов и фталимидоэтоксиэтанола, удобные в качестве синтонов для синтеза труднодоступных аминоамидов олигооксиэтиленового ряда. 6

Синтезированы принципиально новые типы N-замещенных аминоамидов арилгетероалифатического ряда с различными заместителями в амидной и аминной группах и переменной длиной гетероалифатической цепи между ними. Среди них обнаружены малотоксичные вещества с антиаритмической активностью.

Защищаемые положения:

1. Способы синтеза разнообразных аминоамидов в ряду М-аминоалкил-№-фенил-я-фенилендиаминов реакцией аминоалкилирования N-фенил-и-фенилендиамина хлораминами и тозильными производными аминоспиртов и фталимидоэтоксиэтанола.

2. Новые аминоамиды и триамины N-фенил-и-фенилендиаминового ряда. ! )

3. Новые подходы к компьютерному моделированию трехмерных структур полученных К-ацил-К-аминоэтил-Ы'-фенил-п-фенилендиаминов и расчет их квантово-химических характеристик.

4. Способ синтеза аминоамидов олигооксиэтиленового ряда на основе реакции ^ Габриэля. /

5. Биологическая активность полученных N-замещенных аминоамидов ? арилгетероалифатического ряда и установленные закономерности зависимости биологической активности соединений от их структуры.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Большое практическое значение аминоамидов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ, определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными о ценных фармакологических свойствах этих соединений. В литературном обзоре приведены данные о методах получения, реакционной способности и антиаритмическом действии аминоамидов различной структуры. ----------------^ \ Л ftC. Слхрлш^ ^

4. ВЫВОДЫ

1. Разработана стратегия препаративного синтеза ранее неизвестных арилгетероалифатических аминоамидов с различными заместителями в амидной и аминной группах и переменной длиной гетероалифатической цепи между ними, базирующаяся на реакции ацилирования соответствующих диаминов.

2. Впервые осуществлена реакция аминоалкилирования N-фенил-и-фенилендиамина различными хлорэтиламинами и тозильными производными аминоспиртов. Установлено преимущественное образование продуктов моноалкилирования по первичной аминогрупе при различных соотношениях реагентов.

3. Показана возможность использования фталимидной защиты для получения гетероалифатических аминоамидов с первичной аминогруппой на конце цепи.

4. Детально отработаны условия ацилирования 1Ч-аминоалкил-1Ч'-фенил-и-фенилендиаминов и показано, что во всех случаях образуются продукты моноацилирования.

На основании опытных данных и квантовых расчетов показано, что в реакции ацилирования К-аминоэтил-Ы'-фенил-п-фенилендиаминов образование аминоамидов замещенных феноксиуксусных кислот энергетически более выгодно по сравнению с их фенилзамещенными аналогами.

5. В ряду новых синтезированных арилгетероалифаических аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью и установлено, что удаление объемной ароматической группы из структуры аминоамида приводит к увеличению антиаритмической активности.

1. Фогорос P.M. Антиаритмические средства: Пер. с англ. - М.: СП б «Издательство БИНОМ»- «Невский диалект», 1999. - с. 190.

2. Singh B.N. The coming of the class III antiarrhythmic principle: retrospective and future trend.// The American Journal of Cardiology.-1996.-V.78(4A).-P.28-33.

3. Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Дородникова E.B., Южаков С.Д. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана.//Хим.-фарм. журн. 1995.-№3.-с.27-31.

4. Глушков Р.Г., Голицин С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан.//Вестн. РАМН. 1998. - №11.-С.38-41.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Том 1, издание 14-е, -М., "Новая волна", 2000.

6. Staniszewski К. A comparative anti-emetic study of o-chlor-procaine-amide and chlorpromazine in dogs.//Arch.Int.Pharmacodynamic.-1960.-V 124.-P. 263.

7. Besancon F. Un antiemetique non depresseur: l'orthochloro-procainamide.//J. Phisiol.-1958.-V50.-P.979.

8. Drayer D.E., Reidenberg M.M., Sevy R.W. N-acetylprocaineamide: an active metabolite of procaineamide(38104)//Proceedings of the society for Experimental Biology and Medicine.-1974.-V146.-№2.-P.358-363.

9. Kuzowska J., Sienkiewicz J. Wstepna ocena dzialania antyarytmicznego 4-acyloamino-N2-(dietyloamino)etylo.benzamidow (N-acylowych pochodnych prokainamidu).// Acta Poloniae Pharmaceutica, XLI.-1985.-V42(4).-№4.-P.367-373.

10. Luu-Dac C., Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. Synthese des N-phenylmaleimides. Cinetique de Taction antifibrillante d'un derire procaineamide.// Farmaco Edizione scientifica.-1985.-VXL(4).-P.253-258.

11. Пат.5292735 USA, МКИ С Cyclic amide derivatives / Sugimoto Hachico, Yonaga Masahiro, Karibe Norio, Jimura Youichi, Nagato Satoshi, Sasaki Atsushi, Yamanishi Yoshiharu, Ogura Hiroo, Kosasa Takashi, Uchikoski Kumi, Yamatsu Kiyomi. Eisai .1991.

12. Reisher D.B., Cordasco M.G. 2-Chloroprocaine amide and 2-chlorothiocaine.// Journal of Organic Chemistry.-1958.-Y23 .-P1403.

13. Liu Y.-Sun, Zhou-Shan, Gu Ke-Jia//Yao H. Suchbao.-1981.-V16.-P.158.

14. Патент 69027 Румыния.//С.А.-У95,24589.

15. Yung D.K., Vorba M.M., Chu J. Potential antiarrhythmic agents II: effects of amide reversal and ortho-methylation on activity of procaineamide.//Journal of Pharmaceutical Sciences.-1970.-V.59.-№10.-P.1405-1409.

16. Коноплицкая К.JI., Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Щербина Ф.Ф. Поиск антиалкогольных средств в ряду амидов бензойных и гетероциклических кислот // Хим.-фарм.ж.-1994.-Т.28.-№ 1.-С.7-12.

17. Грабляускас К.В., Рехлявичус В.Ю., Грабляускане М.И., Самуленас М.М., Кост А.И. Фталазин и родственные ему гетероциклы. VI. Производные 4-фталазон-1 карбоновых кислот с аминоалкильной цепочкой.//Хим.-фарм. журн.-1968.-№9.-С.35-38.

18. Morelli G., Stein M.L. New derivatives of 1 -phenylpyrrole of pharmacological interest.// J. Med. Pharm. Chem.-1960.-V.2.-P.45.

19. Пат.3811715 ФРГ. Stickstoffhaltige cycloaliphatische n-gen miteinem aminosaurerest sowieeinem pyyidinrest, Verfaharen zu ihner Herstellung Sowiesie enthaltende Arzneimittel / Engel J., Kleemann A., Nickel В., Szelenyi I. РЖ Хим. - 1989. -11057n.

20. Reynaud P., Brion., Menard G. et. al.//Eur.J.Med.Chem.Ther.-1976.-V.l 1(6).-P.513.

21. Пат. 2323378 Франция, МКИ A 61 К 31/155; С 07 С 123/00.Nouvelles amidines ayant des proprietes antiarythmiques./Reynaud P,1977,20 p.

22. Guerin M.L., Morin H. Proprietes antidysrythmiques de derives apparentes au procainamide.//Therapie.-1977.-V.32(4).-P.501.

23. Пат. 4694010 USA, МКИ A61K 31/44; A61K 31/415. Anticonvulsant compositions and method./Musacchio J.M., Tortella F.C., Sep. 15,1987,26p.

24. Пат. 4898860 USA, МКИ A61K 31/44; A61K 31/55; A61K 31/415. Anticonvulsant compositions and method./Musacchio J.M., Tortella F.C., Feb.06,1990,15p.

25. Пат. 5331010 USA, МКИ A01N 37/18; A01N 33/02; C07C 233/00.1-Phenyla ikanecarboxylic acid derivatives as anticonvulsant and neuroprotective agents./Newman A.H., Calderon S.N., Tortella F.C., Jul.19, 1994, 14p.

26. Толстиков Г.А., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Комаров В.М., Арзамасцев Е.В. Синтез и реакционная способность N-замещенных аминоамидов, антиаритмическая и местно-анестезирующая активность.//Успехи химии.-т. 6, -вып.4, -852-880с.

27. Патент США 4855316. l,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds / Horwell D., Johnson S. РЖ Хим. - 1991. - 5037n.

28. Патент США 4738981. Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds/ Horwell D.C. РЖ Хим. - 1989. - 805 li.

29. Вартанян Р.С., Мартиросян В.О., Вартанян С.А. и др. Синтез и аналитическая активность 4-анилидов-1-замещенных-2.5-диметилпипери-динов// Хим.-фарм.ж. -1989.- Т.23.- No 5. с.562-565.

30. Патент США 4990619. Porazoline derivatives/ Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S.- РЖ.Хим.- 1992-5055.

31. Патент Европа 299407. Antiarrhythmic IH Pyrazole-l-alkanamides, processer for their preparation and their pharmaceutical compozition and use /Bailey D.M.- C.A -1989 -V.III. -7396c.

32. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides// Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

33. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides// Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

34. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides// Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

35. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides// Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N 1-4-P.291-297.

36. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides// Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

37. Вартанян P.C., Мартиросян B.O., Вартанян C.A. и др. Синтез и анальгетическая активность 4-анилидов-1-замещенных-2,5-диметилпипери-динов// Хим. фарм.Ж.-1989.-т.23-га-с.562-565.

38. Патент Европа 49071 N-Arylbenzamide derivatives/ Burow К., Wayne Jr.-C.A.-1982 -V.97.-72372y

39. Narayanan V.L., Sweny F.J. Synthesis and antiarrhythmic action of some N-(adamanthylaminoalkyl) benzoamides // J.Med.Chem. 1972. - V. 15.(4).-p. 443 -445.

40. Патент Япония 1592567. Carboxylic acid monoamides of aliphatic 1.2-diami-ne/ Toho Rayon Co.- C.A.-1968.-V.68.-39331 h.

41. Патент ЮАР -6701820. N-Substituted benzylideneimieds and benzamides/ Moroto A., Takasugi H. C.A. -1969. - V.70. -77623 h.

42. Encyclopedia of industrial chemical analysis./ Interscience Publishers a division of John Willey & Sons, Inc., -V.6, 1968, -p 71.

43. Пат. 4855346 USA, МКИ C08K 5/18. Rubber stabilizers derived from N-phenyl-p-phenylenediamine./Harrogate P.K.B., Littleborough P.H., Norden A.H.S., Aug.8,1989,1 Op.

44. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999. - с.104.

45. Пат. 3847949 USA, МКИ C07d. Macrocyclic hetero imine complexing agents/ Pedersen C.J., Salem, N.J., Bromels M.H., Nov. 12,1974,28p.

46. Bolhofer W. A., Sheehan J. C. An improved procedure for the condensation of patassium phthalimide with organic halides.//J. Am. Chem. Soc.-1950.-V.72.-P.2786

47. Furuyoshi Shigeo, Maeda Hirokazu, Nakatsuji Yohji, Okahara Mitsuo. Intramolecular cyclization of N,N-di(oligooxyethylene)amines: a new synthesis of monoaza crown ethers.//Tetrahedron.-1982.-V.38.-P.3359-3362.

48. JI.H. Кречер, Ю.А. Коч, B.H. Питтенжер. Синтезы на основе Р,(3'-дихлордиэтилового эфира. J. Am. Chem. Soc. 47, (1925), 1173.

49. Dietrich В., Lehn J.M., Sauvage J.P., Blanzat J. Cryptates-X. Syntheses et proprietes physiques de systemes diaza-polyoxa-macrobicycliques. Tetrahedron 1973,29,1629

50. Яхонтов JI.H., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. 1983.

51. Несмеянов А.Н., Захаркин Л.И. ш-Хлоркарбоновые кислоты и некоторые их превращения // Известия АН СССР, ОХН. 1995.- N 2 .- с. 224 - 232.

52. Патент США 2793212. Benzamidopiperidinopropanes./ Albert P.- C.A.-1957.-V.-51.-16563е.

53. Vita G., Burcher G., Notiz zur Darstellung aliphatischer Diamine.// Chem. Ber. 1966.-B.- 99.- s.3387-3389.

54. Кристьянсон П.Г., Суурпере А.О., Сиймер К.Ю. Исследование реакции амидометилирования алифатических аминов с 2- пирролидином и формальдегидом // Тр. Таллинск. политехи, ин-та. 1975. - N 390. - с. 89-96.

55. Ritter J.J., Kalish J. A new reaction of nitriles. II .Synthesis of t-carbinamines.// J. Am. Chem. Soc. 1948. - V.70 - p.4048 - 4050.

56. Бородаев С. В., Зубкова О. В., Лукьянов С. М. Синтез пиримидинов из винилхлоридов и нитрилов реакцией Риттера. // Ж. орган, химии. 1988. - т. - N 11. - с.2330-2332.

57. Glikmans G., Torek В., Mellin М., Coussemant F. Ritter reaction between isobutene and acrylonitrile. // Bull. Soc Chim. France 1966. - V.4 - p.1376 - 1383.

58. Lee Lester T.C., Pearsce E.M. New Polyamides via Ritter reaction // J. Polym. Sci.-1971.- Part AI.- V.9.- No 2.- p.557-561.

59. Патент США 2778835. 1-Benzamido- l-Phenil-3-piperidinopropane./ Poland A. C.A.-1958.-V.52.- 12930b.

60. Prajsnar B. Proby identyfickacji aromatycznych alkoholi II i IH-rzedowych w postaci N-postawionych amidow // Chem. Anal.- 1963.- v.8.- p.255-259.

61. Загоревский В.А., Лопатина К.И. Исследование в ряду пирана, его аналогов и родственных соединений. Ш. 1-метил-4-алкил-4-аминопиперидины.// Журн. общ. Химии.- 1963.- т.ЗЗ.- с.2525-2528.

62. Черкасова Е.М., Борисова Е.Я. Синтез новых жирноароматических аминоамидов // ДАН СССР.- 1967.- т.-172.- с.1350-1353.

63. Борисова Е.Я. , Зайцева М.Г., Рубцов И.А., Черкасова Е.М. Аминоамиды. 1У.Синтез 1-диалкиламино-2-алкил-2-фенил-2-ациламино-этанов и 1-диал-киламино-4-алкил-4-фенил-4-ациламинобутанов // ЖОРХ.- 1969.- т.5.- вып.2.-с. 1056-1058.

64. Борисова Е.Я., Лободина В.Т., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Аминоамиды. Ш.1-диалкиламино-З-фенил-З-ациламинопентаны // ЖОРХ.- 1969.-Т.5.- вып. 2.- с.284-288.

65. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Козленкова Р.В., Мариева Т.Д., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминоамидов пентанового ряда.// ЖВХО им. Д. И. Менделеева. 1974.-No 4.- с.225-228.

66. Борисова Е.Я., Рубцов И.А., Ботова Л.А., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминокетонов, аминоспиртов и аминоамидов на основе капролактама // Изв. ВУЗ'ов. Сер. хим. и хим. технол. 1977.- т.20.- No 3.- с.366-370.

67. Борисова Е.Я., Черкасова Е.М., Булгакова Е.И., Аминоамиды. VII. Синтез аминоамидов гептанового и нонанового рядов // ЖОРХ.- 1972.- т.-8.- вып.6.-с.1157-1160.

68. Борисова Е.Я., Васильева Т.Т., Лукашова Л.А., Минаева С.В., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из 1,1,1,7-тетрахлоргептана // ЖОРХ.-1975.- Т.Н.- вып.5.- с.943-945.

69. Banfield J.E., Brown G.M., Davey F. M., Davis W., Ramsey Т. M. N-Acyl-derivatives of aromatic ketimines // Australian J. Sci. Research. 1948. - Al. - p. 330 -342.

70. Сицунь Ван, Борисова Е.Я., Головков П. В., Бурделев О. Т., Черкашин М. И., Толстиков Г. А. Новый подход к синтезу N замещенных аминоамидов.// Ж.ОРХ. - 1995.-31 N8-с. 1169-1172.

71. Патент ФРГ 3640829. Neuel-Aryloxy-3-amino-2-Propanole, ihre Herstellung und verwendung / Koppe H., Esser F., Kobinger W.- РЖ Хим.- 1989. 11019n.

72. Macovski E., Bachmeyer C. N-(I-piperidylbenzil)benzamides.// Ber.- 1944.- B.77.-s.495-501.

73. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R. S. Synthesis and anthranilamide.// Indian Drugs.-1991.- V.28.- No 5.- p.445-452.

74. Вальтер Р.Э., Вальтер С.П., Киття А.Э. Синтез местных анестетиков на базе дикетонов. Ш. Кольчатоцепная изомерия в ряду N-диалкиламинаэтиламидов.// ЖОРХ.- 1968.- Т.4.- с.445-452.

75. А.С. 503853 СССР. Жирноароматические аминоамиды бутанового ряда или их соли, проявляющие анестетическую активность/ Борисова Е.Я., Лукашова JI.A., Куянцева A.M., Эман В.Е., Черкасова Е.М.- Б.И.- 1976.- №7.

76. Патент США 4093711. Amine oxides for retarding plague formation / Blackburne O.R., Shapiro W.B.- C.A.- 1978.- V.89.- 157616г.

77. Evdokimoff V., Tucci-Bucci В., Calo A., Chiavarellis. Derivatives of 4-amino-4-phenyl-N-methylpiperidine // Ann. Jst. Super Sanita.- 1965.- V.l. №11 - 12,- p.746-748.

78. London G.M., Jacob J. Hydrolysis of N-(l-aminoalkyl)amides // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1980.-No 9.- p.377-380.

79. Кузнецов С.Г., Рогинская E.B. Скорость N-алкилирования некоторых холинолитических веществ, содержащих третичную аминогруппу // ЖОХ.- 1963.-Т.63." с.1570-1573.

80. Борисова Е.Я., Богатков С.В., Унковский Б.В., Черкасова Е.М. Основность жирноароматических аминоамидов и влияние удаленных полярных заместителей на основность // Реакц. спос. орг. соед. 1968.- т.5.- No. 15.- с.148-152.

81. Борисова Е.Я., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Зависимость между прочностью внутримолекулярной водородной связи и основностью аминоамидов в нитробензоле // Реакц. спос. орг. соед.- 1969.- т. 6.- No 19.-е. 135-139.

82. Takeshita Т., Maeda S. N-lauroyl-ethylenediamine chelates: Preparation and evaluation of Surtan ension and dispersant properties // J. Am. Oil-Chem. Soc.- 1969.- V.46.- No 7.- p.344-347.

83. Kaden Th., Zuberbuhler A. Die Komplexbilding der neutralen Amidgruppemit Cu in wasseriger Losung // Helv. Chim. Acta.-1971.- V.54.- No 5.- p.1361-1369.

84. Борисова Е.Я., Бучихин Е.П., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М., Дубровина Л.А. Влияние строения на комплексообразующую способность жирноароматических аминоамидов // ЖОХ.- 1977.- т.47.- No 9.- с.2099-3002.

85. Цивадзе А.Ю. Спектрохимия амидокомплексов металлов. Дисс. к.х.н. М.: 1969.

86. Миляев Ю.Ф. Определение амидов и сульфамидов на основе реакции комплексообразования с солями ртути. Дисс. к.х.н. М.: 1969.

87. А.С. 451698 СССР. Способ получения N-ацильных производных замещенных гексагидропиримидинов / Борисова Е.Я., Лукшова Л.А., Унковский Б.В., Черкасова Е.М., Йотов С.С.- Б.И.- 1974.- No 44.

88. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращения виниловых эфиров этаноламинов. Изв. АН СССР, Отдел. Хим. Наук 1953,2, 368. С.А. 1954,5794h.

89. Gilman Henry, Woods Lauren A. Some 6-methoxy-8-quinolylamino sulfides. //J. Am. Chem. Soc.-l 945.-v.67.-p. 1844.

90. Leonard, N. J.; Musker W. K., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5152.

91. Bost, R. V.; Shealy, O. L. (3-Dimethylaminoethyl esters of organic dithio acids. I. Dithioacethylcholine iodide.//J. Am. Chem. Soc. 1951,73,24.

92. Ledochowski, Z.; Boguska, M.; Ledochowski, A.; Chimiak, A., Przemysl Chem. 1959, 38, 91-92. C.A. 1959,19953.

93. Mason and Block. Preparation and polymerization of Р-4-morpholinoethyl chloride. //J. Am. Chem. Soc.-l 940.-v.62.-p. 1445.

94. Price, С. C.; Koneru, P. R.; Shibakawa, R. Some characteristics of two bipiperidyl mustards//J. Med. Chem. 1968,11,1226.

95. Hayes N.V., Branch G. The acidic dissociation constants of phenoxyacetic acid and its derivatives. //J. Am. Chem. Soc.-1943.-v.65.-p.1555.

96. Фридман С.Г. 2-Алкоксиметил- и 2-арилоксиметил- 6-аминобензтиазолы.//Ж. Общ. Хим.-1954.-ч.24.-с.642, 645, 650. С.А. 1955, 6231а.

97. Higginbotham, L.; Stephen, Н., J. Am. Chem. Soc. 1920,117,1538.

98. Brooker, L. G. S.; White, F. L., US Patent 2478366,1949. C.A. 1950, 6311b.

99. Freed, V. H., Preparation and reactions of 2,4-dichlorophenoxyacethyl chloride.//J. Am. Chem. Soc. 1946, 68,2112.

100. J. Am. Chem. Soc. 70, (1948), 951.85