Синтез и свойства 2-диаминоциклогексанолов и их ацилированных производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВУХОНГШОН

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-ДИАМИНОЦИКЛОГЕКСАНОЛОВ И ИХ АЦИЛИРОВ АННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва 2008 г.

003168001

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им, М.В. Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Борисова £лена Яковлевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор

Володькин Александр Александрович

(ИХФ им. Н. Н. Семенова РАН) кандидат химических наук, доцент

Брагина Наталья Александровна (МИТХТ им. М. В. Ломоносова)

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится мая 2008 г. в 15 часов на заседании

диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86.).

С авторефератом можно ознакомиться на сайте www.mitht.ra.

Автореферат разослан А 5~а м^едА 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, старший научный сотрудник Й Й Лютик А. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность работы основывается на практическом значении аминоа-мидов, аминоспиртов и их сложных эфиров. Среди алкалоидов-нейромедиа-торов много аминоспиртов и аминоэфиров. Фрагменты аминоспиртов и аминоэфиров входят в состав молекул липидов. Синтетические лекарственные средства (амизил, гидроксизин, циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин, соталол и др.) относятся к классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.

Наибольший интерес представляет антиаритмическая активность этих соединений, так как аритмия все чаще является причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности существующих в настоящий момент антиаритмических средств ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью у ряда больных. Исходя из этого, разработка новых эффективных и малотоксичных лекарственных препаратов для лечения нарушений сердечного ритма является актуальной задачей,

Основные, проведенные до сих пор исследования, относятся к амино-спиртам, эфирам и амидам аминокислот алифатического ряда. Достаточно мало изученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и аминоамиды циклогексанового ряда. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием препаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработка доступных препаративных методов синтеза диаминоспиртов циклогексанового ряда и их аци-лированных производных и выявление взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

*В научном руководстве принимал непосредственное участие доктор медицинских наук, проф. Арзамасцев Евгений Вениаминович

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы 1Б-9-329 «Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и промышленности» и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины» (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04.00.)

Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия новых (±) /яршс-2-диалкиламиноэтиламиноцикло-гексанолов и их ацилированных производных, а также в выявлении зависимости между структурой и активностью синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна состоит в том, что разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов циклогексанового ряда, № ацилированных, НО-диацилированных производных путем раскрытия эпок-сицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами с последующим ацияированием хлорангидридами ароматических кислот.

Детально отработаны условия ацилирования (±) транс-2-талктаыино этиламиноциклогексанолов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и диацилированных продуктов.

Изучены разные методы получения диацилированных производных (±) трдас-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов и показано, что оптимальным является двух-стадийный метод последовательного Ы-ацили-рования и О-ацилирования диаминоспиртов.

Исследована биологическая активность новых аминоспиртов и их ацилированных, диацилированных производных, выявлены закономерности зависимости биологической активности от их структуры.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза (±) траис-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов и их N-аци-лированных и НО-диацилированных производных.

Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся стартовыми исходными соединениями для синтеза труднодоступных амино-амидов, аминоэфиров циклогексавового ряда.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды, аминоэфиры цикло-гексанового рядов.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные моно- и диацилированные аминоспирты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Среди новых синтезированных аминоамидов и аминоэфиров обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью. Защищаемые положения:

1. Способ синтеза (±)-и/?аяс-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов, реакцией стереонаправленного раскрытия эпоксицикла окиси цшшо-гексена диалкиламиноэтиламинами.

2. Метод ацилирования (±)-транс- 2-диалкиламиноэтиламиноциклогек-санолов хлорангидридами ароматических кислот с получением N-(2-диалкил-аминоэтил)-Ы-(2-гидроксициклогексил)амидов и М,0-диаци-лированных продуктов.

3. Новые аминоспирты, аминоэфиры и N-замещенные аминоамиды циклогексанового ряда.

4. Биологическая активность полученных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов. Зависимость антиаритмического действия от структуры синтезированных соединений.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертационной работы доложены на: Всероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), Юбилейных научных чтениях, посвященных 110-летию со дня рождения проф. Н. А. Преображенского « Направленный синтез новых антиаритмиков класса №замещенных аминоамидов», (Москва, 2006), XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" « Разработка технологии получения новых антиаритмиков класса функционально замещенных аминов» (Самара, 2006), П Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" « Разработка методов синтеза и изучение биологической активности аминоспиртов циклогексанового ряда» (Москва, 2007), XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" « Новые гете-раалифатические функционально замещенные амины для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний » (Москва, 2008), II Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии" « Разработка методов синтеза аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда »(Астрахань, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в изданиях рекомендованных ВАК РФ, 6 тезисов международных и всероссийских конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста, содержит А 5~рисунков, 8 таблицы,

¿1 схемы и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего ссылок/^ 16 J

Обсуждение результатов

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу малотоксичных биологически активных аминоспиртов, аминоамидов, аминоэфиров циклогексанового ряда и посвящена разработке доступных препаративных методов синтеза этих соединений, выявлению

6

взаимосвязи между структурой и биологической активностью с целью получения новых лекарственных средств, обладающих антиаритмическим действием.

Биологические исследования показывают, что антиаритмическая активность таких соединений зависит от характера функциональных групп и спейсера, их соединяющего.

В настоящее время отсутствуют данные об аминоспиртах и их ацилированных производных, содержащих два атома азота и циклогек-сановый цикл в углеродной цепи. По-видимому, это связано с отсутствием доступных методов синтеза, в связи с чем разработка общих принципов синтеза таких классов веществ является весьма актуальной задачей.

Известно, что для получения аминоспиртов различной структуры существует несколько методов синтеза: Во-первых, реакции с изменением углеродного скелета: присоединение нуклеофильных реагентов к иминам, аминоальдегидам, гидроксиальдегидам. Главным недостатком является неустойчивость исходных соединений; реакции протекают в основном в присутствии гетерогенных катализаторов. Во-вторых, реакции без изменения углеродного скелета: нуклеофильное раскрытие эпоксидов, гидрирование аминокарбонильных соединений. Нетрудно заметить, что из выше перечисленных методов наиболее доступными и применимыми в лабораторной практике и промышленном производстве являются последние.

(±)-от/?аис-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолы представляют самостоятельный интерес в качестве биологически активных веществ. С другой стороны они являются очень удобными промежуточными продуктами для синтеза соединений, содержащих сложноэфирную и амидную группы в одной молекуле, интересных в качестве антиаритмиков. В данной работе был разработан способ получения диаминоспиртов циклогексанового ряда, содержащих вторичную аминогруппу.

Используя ретросинтетический анализ, можно предложить доступный метод получения аминоспиртов, аминоамидов, аминоэфиров циклогексанового ряда (схема 1).

Схема 1

Ре гросинтетический анализ путей синтеза производных (±)-т/адис-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов.

а

сои1

а

""И'

он

а

А

.о+сок'

,-Ш2

В О

СОК'

А.....

>он

+ й'—с'

>К'СОС1

Я С0С1

Щ«Н2СН2С1<

■а

.он

ч-

>Н2КСН2СН2 + №2

В№2

Путь С предполагает расчленение целевой структуры аминоспирта по связи углерод - (циютогексановый) азот, приводящее к синтонам, необходимым для построения нужной структуры, которые содержат циютогексановый и аминный фрагменты. Их синтетическими эквивалентами являются промышленно доступные окись циклогексена и диалкиламиноэтиламины.

Путь В предполагает расчленение молекулы по связи углерод -(ацильный) азот. В этом случае аминоамиды являются продуктами реакция М-ацилирования хлорангидридами соответствующих ароматических кислот.

Путь А предусматривает О-ацилирование соответствующих, полученных по пути В, аминоамидов для синтеза целевых аминоэфиров.

Дальнейшее расчленение молекул диаминов по связям углерод-азот приводит нас к исходным соединениям (хлорэтиламин, диалкиламины), необходимым для построения желаемой структуры.

Синтез диаминоспиртов циклогексанового ряда Согласно пути С ретросинтетического анализа (схема 1) такие аминоспирты могут быть получены реакцией раскрытия окиси циклогексена аминами (схема 2).

Схема 2

Синтез аминоспиртов циклогексанового ряда

(СН3)2СН-0Н, Н20

О0"

1 2-6 7-11

2-6

п = 0 (2,7) ; п = 1 (3,4,5, б)

МеОН, НС1

КЯ2=К(СН3)2(3,8,8а) ; М(С2Н5)2(4,9,9а) пн

гг

(5,10,10а) ! Ъ (2,7,7а, 11,11а)

НС1 7а-11а

Ж2 'п НС1

Для раскрытия эпоксидного цикла может применяться кислотный катализатор. Кислоты ускоряют реакции присоединения к а-окисям увеличением концентрации водородных ионов, что облегчает образование первоначального оксониевого комплекса.

В кислой среде из-за образования оксониевой формы эпоксида повышается нуклеофильность кислорода, что способствует разрыву связи с более замещённой стороны, поскольку при этом образуется более стабильный карбкатион.

Тем не менее, реакция не смещается полностью в сторону -механизма, поскольку для раскрытия оксирана остаётся нужным содействие нуклеофила. Таким образом, реакция приобретает характер бимолекулярной реакции протонированного промежуточного продукта.

Нами была изучена реакция стереонаправленного раскрытия эпокси-циклогексана аминами. В качестве модельного соединения был выбран 2-морфолиноциклогексанол. Было исследовано влияние температурного режима, времени реакции, природы растворителя и соотношения реагентов (таблица 1).

Таблица 1

Влияние условий реакции раскрытия окиси циклогексена (1) морфолином (2) на выход аминоспирта (7)

Время реакции, ч Растворитель Соотношение амин: окись циклогексена Выход %

24 Без растворителя 1.5:1 0

24 Н20 1.5:1 12

24 2-Пропанол 1.5:1 20

24 2-Пропанол / Н20 1.5:1 40

24 2-Пропанол / Н20 2:1 48

48 2-Пропанол / Н20 2:1 60

48 2-Пропанол/ Н20 2.5:1 60

Нами установлено, что полярность реакционной среды сильно влияет не только на выход реакции, но и на саму возможность её протекания. Так безводные реагенты вообще не вступают в реакцию, а наличие воды или слабокислых соединений (этанол, 2-пропанол) сильно её ускоряет. На выход реакции также влияет соотношение исходных реагентов. Наибольший выход реакций наблюдается, когда количество диамина в 2 раза больше чем окиси циклогексена, что полностью исключает возможность протекания реакции раскрытия окиси полученными аминоспиртами.

На основе проведенных исследований была выбрана следующая методика стереонаправленного раскрытия эпоксициклогексана диалкиламино-этиламинами (3-6): реакцию проводили в среде водного 2-пропанола при комнатной температуре в течение 48 часов при соотношении реагентов -окись циклогексена : диалкиламиноэтиламин =1:2. После отгонки воды, 210

пропанола, диалкиламиноэтиламина, оставшееся масло перекристаллизо-вывали из безводного петролейного эфира. Получили (±)-/иракс-2-диалкил-аминоэтиламиноциклогексанолы (8-11) с выходами 60-78%.

Были получены дигидрохлориды диалкиламиноспиртов (8а-11а) пропусканием хлористого водорода в эфирные растворы оснований (8-11). После промывания эфиром и перекристаллизации из ацетона получали дигидрохлориды (±)-»тра«с-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов (8а-11а) с выходами (75-85%).

Таблица 2

Выходы и физико-химические константы аминоспиртов (7-11)

Соединение Выход, % Rf (метанол) Т.пл., "С ИК-спектр, см

VOH (связ.) VNH (связ.) VNH+ 8 mí'

7 60 0.7 35.5-38 3278 — 2730 1615

8 60 0.47 52-53 3430 3328 2752 1600

9 84 0.2 63-64 3365 3324 2612 1576

10 78 0.37 69-70 3276 3120 2686 1623

11 69 0.3 58-59 3450 3284 2680 1596

Таким образом, разработанные схемы синтеза дают возможность получать с хорошим выходом разнообразные аминоспирты циклогексанового ряда и использовать их в качестве промежуточных при получении лекарственных средств. Структура диаминоспиртов была подтверждена данными ИК-, 'Н-ЯМР спектроскопии и элементным анализом. Выходы и свойства аминоспиртов циклогексанового ряда (7-11) приведены в таблице 2.

Конфигурация и конформационные свойства аминоспиртов Относительная ориентация заместителей в полученных соединениях установлена по данным 'Н-ЯМР спектроскопии (400 Мгц) на основании характерного вида сигналов протонов Н!'2 при заместителях в цикло-гексановом кольце. Сигнал аксиального протона представляет собой широкий мультиплет (обычно выглядит как дублет триплетов) благодаря имеющимся двум большим т/?анодиаксиальным константам спин-спинового

11

взаимодействия (КССВ). Показано нами что, при анализе данных полученных из спектров 'Н-ЯМР для (±)-тя/кжс-2-диметиламиноэтиламйно-циклогексанола (12) в различных растворителях: СБС13, (СОэ)2СО и СОэОО, конформационное равновесие во всех случаях полностью, по крайней мере не менее, чем на 95%, сдвинуто в сторону диэкваториального конформера А.

Путь В ретросинтетического анализа (схема !) предусматривает ацилирование полученных аминоспиртов.

Ацилирование диаминоспиртов, содержащих вторичную аминогруппу, дает возможность получать соединения с тремя фармакофорными группами (гидроксильной или сложноэфирной, амидной и аминной). Такие соединения представляет значительный научный интерес в плане синтеза биологически активных веществ для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма. Диаминоспирты (8-11) имеют два разных по силе нуклеофильных центра, что позволяет получать М-ацилированные и ]М,0-диацилированные продукты, используя различные условия проведения реакций.

Реакции прямого М-ацилирования - взаимодействия аминоспиртов с ацилирующим агентами, приводят к образованию аминоамидов. Образовавшийся протон Н+ связывает эквивалентное количество непрореаги-ровавшего аминоспирта. Данный метод становится неэкономичным, так как выход реакции снижается. По этой причине в данном случае амияоспирты ацилируют с использованием модификации реакции Шоттена-Баумана, которая сводится к взаимодействию аминоспирта с ацилирующим агентом в присутствии водного раствора едкого натра. Реакция включает две стадии, в

Синтез аминоамидов циклогексанового ряда

ходе которых аминоспирт успешно конкурирует с гидроксид-ионом и ацилируется, а гидроксид-ион связывает образующий протон Н+ (Схема 3).

Схема 3

Синтез М-ацилированных производных (±) /яра//с-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов

8-11

ОС

12'15 16-31

ск ^ НС1, МеОН „ОН

т.2 = N(№3)2(8; 16-16а; 17-17а^ 18-18а; 19-19а) N0^0(11; 20-20а; 21-21а; 22-22а; 23-23а) М(С2Н5)2(9; 24-24а; 25-25а; 26-26а; 27-27а) ИСзНшСЮ; 28-28а; 29-29а;30-30а; 31-31а)

Я! = СбН5(12; 16-16а; 20-20а; 24-24а; 28-28а) ^ на

С6Н5СН2(13; 18-18а; 21-21а; 25-25а; 31-31 а)

С6Н5ОСН2(14;17-17а;22-22а;26-26а;29-29а) °

2,4-О2-СбН30СН2(15; 19-19а; 23-23а;27-27а; ЗО-ЗОа) 16а-31а

Бьши отработанны условия 1Ч-ацилирования (±)-транс-2-диалкилами-ноэтиламинодиклогексанолов (8-11) хлорангидридами кислот. Исследовали влияние характера аминоспирта, природы растворителя и соотношения реагентов (Таблица 4).

Молекула исходного аминоспирта более полярна, чем полученный аминоамид, поэтому аминоспирты и хлорангидриды кислот находятся в основном в водной среде. Для более полного отделения полученных аминоамидов мы добавляли бензол.

Реакцию проводили в водном растворе с добавлением бензола в присутствии едкого натра, используя соотношение реагентов - аминоспирт: хлорангидрид ароматической (бензойной, фенилуксусной, феноксиук-сусной, 2,4-дихлорфеноксиуксусной) кислоты : №0Н = 1 : 1,5 : 2 при комнатной температуре. Выход продуктов (16-31) составил 59-89%. Строение К-ацильных производных (16-31) подтверждено данными ИК- и 'Н-ЯМР

Таблица 3

Выходы и свойства аминоамидов циклогексанового ряда

№ Соед. Выход, % Rf (метанол) Тпл., °С (основания) Тпл., °С (гидрохлориды) ИК-спектр, см"1

vo-н (связ.) vc=o (амид.)

16 81 0,35 147-148 183-184 3415 1624

17 89 0,33 Масло гигр. 3445 1648

18 72 0,39 89-90 205-206 3476 1644

19 90 0,30 102-103 163-164 3452 1652

20 64 0,55 125-126 202-203 3194 1618

21 68 0,48 99-100 190-191 3150 1636

22 58 0,52 110-111 185-186 3190 1656

23 61 0,56 93-94 207-208 3148 1660

24 59 0,33 81-82 182-183 3380 1632

25 60 0,32 90-91 199-200 3410 1615

26 81 0,38 102-103 206-207 3356 1620

П 64 0,28 113-114 215-216 3328 1616

28 86 0,26 114-115 238-239 3145 1620

29 53 0,29 77-78 190-191 3141 1663

30 72 0,25 118-120 206-207 3174 1653

31 76 0,22 74-75 216-217 3163 1619

спектроскопии, состав-элементным анализом. Гидрохлориды (16а-31а) получали, обрабатывая раствор основания метанольным раствором хлоро-водорода. Выход составил 78-80 %. Выходы и свойства аминоамидов циклогексанового ряда (16-31) приведены в таблице 3.

Таким образом, максимальный выход был при отношении аминоспирта к хлорангидриду ароматической кислоты 1: 1,5 и отношение аминоспирта к гидроксиду натрия 1 : 2. Аминоамиды выделяли из бензольного слоя и перекристаллизовывали из сухого низкокипящего петролейного эфира, а гидрохлориды аминоамидов из безводного ацетона. Подобранные нами

14

условия протекания реакции при комнатной температуре увеличивают выход продукта ацилирования исключительно по аминогруппе засчет снижения количества побочных О-ацилированных продуктов, более полного отделения целевых продуктов от реакционной смеси, увеличения устойчивости аминоспиртов, аминоамидов (основание) в щелочной среде. В ряду хлор-ангидридов ароматических кислот, с увеличением молекулярной массы наблюдается повышение выхода аминоамида.

Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда Путь А ретросинтетического анализа (схема 1) предусматривает получение НО-диацшгарованных аминоспиртов.

Существует несколько методов получения сложных эфиров. Среди них наиболее распространенными являются ацияирование спиртов карбоновыми кислотами в присутствии катализатора, ацилирование ангидридами и хлор-ангидридами кислот, иногда используется реакция галогенпроизводных с солями кислот, в некоторых случаях можно использовать реакцию пере-этерификации и т. д. Схема 4

Синтез 1Ч,0-диацилированных производных (±) транс-2 -дналкиламиноэтиламиноциклогексанолов

+ Я1-С 811 12-15

НаОН,2()0С,Н2О В

осой.

СТ

......

ЗЗа-Зба

Я = СбН5 (12; 33а; 33; 37; 38; 42) СбН5СН2(13;34;40) СУН50СН2(14; 32; 36; 39; 43; 36а) С(2СбНзОСН2(15;35;41)

Ый2 = Ы(СН3)2(8; 32; 33; 34; 35; 33а) М(С2Н5)2(9;42;43) МС5Н]о(10; 38; 39:40 ; 45) N04^0(11; 36; 37; 36а)

33-36

.....

&1-С

С1

12-15

16-31

,ОСОИ1

НС1

Но для получения эфиров аминоспиртов, содержащих третичную аминогруппу, лучше всего подходит реакция ацилирования аминоспиргов хлорангидридами кислот, поскольку такая реакция не требует жестких условий и протекает с почти количественным выходом (Схема 4).

Ацилирование хлорангидридами можно проводить в различных условиях с применением различных растворителей или даже без растворителей. Однако в случае получения аминоэфиров циклогексанового ряда многие методики неприменимы, поскольку приводят к осмолению продукта или к трудноразделяемым смесям.

В связи с вышеизложенным в данной работе отрабатывались методы ацилирования полученных аминоспиртов хлорангидридами кислот в различных условиях. Исследовали влияние характера аминоспирта, температурного режима, природы растворителя, соотношения и порядка добавления реагентов (Таблица 4).

Таблица 4

Влияние условий реакции ацилирования аминоспиртов, аминоамида хлорангидридами кислот на выходы продуктов.

Продукты Исх. Соед. (А) Хлор-ангидрид кислоты (В) Растворитель Т°С Время реакции, ч Соотношение A-.B-.NaOH Выход (Амино амид) % Выход (Амино эфир) %

16:33а 9 13 Н20 20 42 1.10:56 40 38

16;33а 9 13 н2о 20 24 1:10:14 52 41

16 9 13 Бензол / Н20 20 2 1:1.5:2 81 —

22;36а 12 15 Бензол / Н20 20 10 1:2.5:1 12 42

34 17 13 Бензол 5-10 10 1:2 ... 48

34 17 13 Ацетон 0-5 10 1:2 ... 72

Прямое Ы,0-диацилирование диаминоспиртов проводили двумя способами. По первому способу : ацилирование диаминоспирта (8) хлористым бензоилом в водной среде в присутствии 25%-ного раствора гидро-ксида натрия при соотношении реагентов аминоспирт (8) : бензоияхлорид (12) : 25% КаОН = 1:10:56 в течение 42 часов при комнатной температуре

16

привело к образованию (±)-/и/?анс-2-[М-(2-диметиламиноэтил)-№бензоил]-аминоциклогексилбензоата (33а) с выходом 38% и *Ы-((±)-транс-2-гидро-ксициклогексил)-№диметиламиноэтилбензамида (16) с выходом 40%.

Контроль реакции осуществляли хроматографически (ТСХ, система -метанол) по исчезновению исходного диаминоспирта.

При соотношении реагентов - аминоспирт : бензоилхлорид: 25% КаОН = 1:10:14 за 12 часов при комнатной температуре получали (±)-транс-2-[Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-бензоил]аминоциклогексанол (16) и (±)-транс-2-[К-(2-диметиламиноэтил)-^т-бензоил]аминоциклогексилбензоата (33а). Выход составил 52% и 41% соответственно.

Диацилированный (33а) и моноацилированный (16) продукты разделяли дробной кристаллизацией из эфира. Строение /я/м//с-2-[М-(2-диметил-аминоэтил)-К-бензоил]аминоциклогексилбензоата (33а) подтверждено совокупностью данных ИК- и 'Н-ЯМР спектроскопии, а состав - элементным анализом.

По второму способу : реакцию диацилирования транс-2-[(Ы-морфолино)этиламино]циклогексанола (11) проводили в водном растворе с добавлением бензола в присутствии едкого натра; используя соотношение реагентов - диаминоспирт (11): хлорангидрид феноксиуксусной кислоты (14): ЫаОН = 1 : 2,5 : 1 при комнатной температуре в течение 10 часов. (±)-»гракс-М-(2-Феноксиацетилоксициклогексил)-Ы-морфолиноэтилфеноксиаце-тамид (36а) выделяли из бензольного слоя с выходом 42%, а Ы-((±)-транс-2-гидроксициклогексил)-М-морфолиноэтилфеноксиацетамид (22) из водного слоя с выходом 12%. Строение (±)-»гршс-М-(2-феноксиацетилокси-циклогексил)-Н-морфолиноэтилфеноксиацетамида (36а) подтверждено совокупностью данных ИК- и 'Н-ЯМР спектроскопии, а состав - элементным анализом.

Были получены гидрохлориды аминоэфиров (33;36) пропусканием хлористого водорода в эфирные растворы оснований (33а;36а). После промывания эфиром и перекристаллизации из ацетона получали гидрохлориды аминоэфиров (33;36).

Для повышения выхода и чистоты М.О-ацильных производных (±)-т/)шс-2-диалкиламиноэтиламинодиклогексанолов нами была разработан альтернативный метод синтеза из И-ацильных производных по схеме (4).

Часто при использовании чувствительных к кислотам спиртов в реакциях ацилирования используют катализ основаниями (триэтиламин, пиперидин). Реакции подобного рода, как правило, проводят при охлаждении и постепенном добавлении хлорангидрида в раствор аминоспирта, однако было замечено, что при обратном порядке добавления реагентов (в раствор хлорангидрида прикапывался раствор аминоспирта) выход реакции увеличивается.

Нами была изучена реакция ацилирования 2-морфолино-циклогексанола. Реакция проходила в среде безводного хлористого метилена в присутствии триэтиламина. В результате реакции образовалась трудно разделимая смесь продуктов. Аминоэфир выделяли в виде гидрохлорида после колоночной хроматографии на окиси алюминия (Ь 5/40, нейтральная, элюент-этилацетат).

Исходя из того что диаминоспирты (8-11) являются сильными основаниями, нами бьша исследована реакция ацилирования хлор-ангидридами без катализаторов в среде безводного ацетона.

Проведенные исследования позволили подобрать оптимальные условия ацилирования М-((+)-транс-2-гидроксициклогексил)-М-диашсиламиноэтил-амидов. Реакцию проводили при охлаждении до 0 °С в безводном ацетоне при соотношении реагентов - Ы-((±)-»гранс-2-гидроксициклогексил)-М-диметиламиноэтилфеноксиацетамид (17): хлорангвдрид феноксиуксусной кислоты (14) - 1:2. После выдержки реакционной массы в течение 10 часов при комнатной температуре ее обработали. Выход (+)-«г/?акс-К-(2-фенокси-адетилоксициклогексил)-Ы-диметиламиноэтилфеноксиацетамида (32) составил 81%. Очень важным оказался порядок добавления реагентов: к раствору хлорангидрида кислоты добавляли раствор М-ацильного производного. При обратном порядке добавления реагентов в основном получался гидрохлорид исходного Н-ацильного производного.

Таблица 5

Выходы и свойства диацилированных производных (±)-/я/>яие-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов

Соед. № Выход, % ЙГ (метано л) Тпд, "С ИК-спектр, см"1

^ с=о (амид.) V с=о (сл. эфир) VI«!4 (гидрохлорид)

32 70.1 0.27 176-177 1648 1764 2705

33 72(пугь А) 40(пугь В) 0.22 207-208 1624 1706 2754

34 83.5 0.49 200-201 1632 1715 2741

35 76.4 0.19 179-180 1648 1740 2697

36 77.8(путь А) 38(пугь В) 0.5 180-181 1622 1719 2731

37 74.6 0.47 164-165 1664 1756 2757

38 89.1 0.46 184-185 1620 1730 2715

39 62.5 0.31 168-169 1658 1729 2720

40 64.5 0.38 171-172 1644 1736 2730

41 50.4 0.49 132-133 1650 1732 2735

42 83.3 0.45 160-161 1632 1726 2745

43 68.8 0.35 170-171 1620 1712 2738

Выход, свойства, данные ИК-спектров соединений (32-43) представлены в таблице 5.

По данным 'Н-ЯМР спектроскопии нами показано что, ацилирование гидроксильной и аминной групп не вызывает конформационных изменений, т.е. для аминоэфиров также преобладает диэкваториальный конформер.

Анализ разработанных методов синтеза И,О-диацилированных производных (±)-т/?акс-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов показал: 1. Синтез КО-диацилированных производных реакцией О-ацилирования >?-ацилированных производных дает возможность получать чистые соединения с хорошим выходом. Основное ограничение связано с необходимостью отдельно получать Ы-ацилированные производные, что удлинняет синтез на одну стадию.

2. Непосредственное диацилирование диаминоспиртов является удобным одностадийным процессом. Добавление в реакционную массу бензола позволяет в несколько раз уменьшить количество используемых реагентов и время проведения процесса. Выход 1Ч,0-диацилированного производного (-40%) является главным ограничением. Образующееся Ы-ацилированное производное (12%) легко отделяется от основного продукта экстракцией бензолом из водного слоя при рН = 9-10.

Таким образом, разработанные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные диаминоциклогексанолы, их НО-диацильные производные и использовать их в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Изучение биологического действия диаминоциклогексанолов и их ацилированных производных, зависимость между строением и биологической активностью.

Одной из основных задач данной работы являлось изучение взаимосвязи структура - активность впервые синтезированных аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров циклогексанового ряда с целью получения новых лекарственных средств с выраженными антиаритмическими свойствами. С учетом этого многие впервые синтезированные соединения в виде гидрохлоридов были переданы на биологические испытания в лабораторию лекарственной токсикологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ*.

Определение токсичности изучаемых соединений осуществлено на мышах линии ВАЬВ/с, самцах и самках массой 18-20 г, при однократном внутрибрюшинном введении с использованием метода пробитанализа по Литчфилду и Уилкоксону.

Первичная оценка биологической активности полученных веществ проведена на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar (самцы и самки, масса тела 230-250 г).

* Работы выполнены совместно с Афанасьевой Е.Ю.и Фомичевой Г.А.

Внутривенное введение крысам аконитина нитрата в дозе 40-50 мг/кг моделировало при этом тяжелые несовместимые с жизнью нарушения сердечного ритма у человека. Оценка антиаритмического действия соединений проводилась по среднеэффективной дозе (ЕД50) и антиаритмическому индексу (ЛД50/ЕД50). В качестве препаратов сравнения были использованы известные лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма - новокаинамид, хинидин, лидокаин, этацизин и амиодарон. Анализ полученных данных показывает:

- большинство впервые полученных соединений относятся к малотоксичным веществам; показатели средних смертельных доз (ЛД50) для мышей линии ВАЬВ/с при внутрибрюшинном способе введения составляли 280-1170 мг/кг; -антиаритмическое действие и токсичность зависят от характера аминогруппы и уменьшаются в ряду КС5Н]0 > К(СН3)2 > М(С2Н5)2 > НС4Н80; -природа функциональной группы - важный фактор биологического действия соединений: аминоамиды активнее аминоамидоэфиров, которые в свою очередь активнее аминоспиртов;

- определяющее влияние на биологическое действие изученных веществ оказывает характер ацильного фрагмента: максимальная активность выявлена у производных феноксиуксусной, 2,4-дихлорфеноксиуксусной, бензойной кислот.

Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах изученных веществ и о перспективности дальнейшего, более углубленного изучения наиболее активных веществ этого класса.

Выводы

1. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов циклогексаяового ряда, их М-ацилированных и К,0-диацилированных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлор-ангидридами ароматических кислот.

2. Разработан способ синтеза (±)-т^анс-2-(Н,Ы-диалкиламиноэтиламино)-циклогексанолов, реакцией стереонаправленного раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами и показано, что синтезированные соединения имеют транс-конфигурацию.

3. Детально отработаны условия ацилирования (±)-т/?аис-2-диалкиламино-этиламиноциклогексанолов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и диацилированных продуктов.

4. Разработан новый альтернативный метод синтеза КО-диацилированных производных циклогексанолов, основанный на реакции ацилирования аминоамидов и показано, что оптимальным является двух стадийный метод после-довавательного М-ацилирования и О-ацилирования.

5. Впервые синтезировано 34 новых аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров циклогексанового ряда. В ряду новых синтезированных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлена закономерность зависимости биологической активности от их структуры.

6. На основе направленного синтеза и биологических испытаний выявлены два соединения, показавших более высокую активность по сравнению с известными препаратами и перспективных для дальнейших углубленных биологических испытаний.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ву Хонг Шон, Зверев Д. М., Борисова Н. Ю., Афанасьева Е. Ю., Колобова Т. П., Борисова Е. Я., Синтез, свойства и биологическое действие (±)-транс-2-диалкиламиноциюгогексанолов и их сложных эфиров // Вестник МИТХТ -2007 - № 6 - С. 83-87.

2. Ву Хонг Шон, Борисова Н. Ю., Афанасьева Е. ТО., Колобова Т. П., Борисова Е. Я. Синтез И свойства (±)-да;с>«яс-диалкиламиноэтиламиноцикло-гексанолов // Вестник МИТХТ - 2008 -№2-С. 87-102.

3. Борисова Н. Ю., Афанасьева Е. Ю., Ву Хонг Шон, Борисова Е. Я., Колобова Т. П., Норица В. М. Каншина Ю. Н., Поиск новых лекарственных средств в ряду функционально замещенных аминов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференция «Фундаментальные и прикладные ипроблемы современной химии в исследованиях молодых ученных» -Астрахань, 2006 г.- С. 38.

4. Борисова Н. Ю., Ву Хонг Шон, Норица В. М. Каншина Ю. Н., Афанасьева Е. Ю., Колобова Т. П., Борисова Е. Я. Направленный синтез новых антиаритмиков класса И-замещенных аминоамидов // Тезисы докладов Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф. Н. А. Преображенского, - Москва, 2006 г - С. 27.

5. Борисова Е. Я., Афанасьева Е. Ю., Борисова Н. Ю., Ву Хонг Шон, Норица В. М., Каншина Ю. Н., Колобова Т. П., Разработка технологии получения новых антиаритмиков класса функционально замещенных аминов // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» - Самара, 2006 г.-. С. 105-106.

6. Ву Хонг Шон, Борисова Н. Ю., Афанасьева Е. Ю., Колобова Т. П., Разработка методов синтеза и изучение биологической активности аминоспиртов циклогексанового ряда // Тезисы докладов Н Молодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» -Москва, 2007 г - С. 38.

7. Афанасьева Е. Ю., Зверев Д. М,, Ву Хонг Шон, Фомичева Г.А., Арзамасцев Е. В., Борисова Н. Ю., Борисова Е. Я., Новые гетераалифатические функционально замещенные амины для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Москва, 2008 г.

8. Зверев Д. М., Борисова Н. Ю., Ву Хонг Шон, Борисова Е. Я., Колобова Т. П., Разработка методов синтеза аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда // II Международная научная конференция «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» -Астрахань, 2008 г.

ВУ хонг шон

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-ДИАЛКШ1АМИНОЦИКЛОГЕКСАНОЛОВ И ИХ АЦИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Подписано в печать 0.4.04- 2Р0в Формат 60x84 1/16. Объем 1. пл. Тираж -¡ООЭКЗ,.

Типография Издательства МИТХТ 1195?-/, Москва, пр. Вернадского 86.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1 II ' •

Глава I: Способы получения а-аминоспиртов.'.'.

1.1. Реакции замещения.

1.1.1. Присоединение нуклеофила к а-аминокарбонилу.

1.1.2. Присоединение нуклеофила к а-гидроксиламину.

1.1.3. Реакции раскрытия эпоксида.

1.1.4. Реакции раскрытия азиридина.

1.1.5. Смешанные реакции.

1.2. Реакции присоединения.

1.2.1. Присоединение азотсодержащих нуклеофилов.

1.2.2. Присоединение кислорода.

1.2.3. Аминогидросилатные реакции.

1.3. Реакции конденсации.

1.3.1. Реакция с альдегидом или имином содержащим гетероатом металла в а-положении.

1.3.2. Пинаколиновая конденсация.

Глава II. Примеры раскрытия а-окисей азотсодержащими нуклеофилами.

11.1. Раскрытие а-окисей аминами.

П.2. Раскрытие а-окисей амидами металлов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Получение диаминоспиртов циклогексанового ряда.

2.2. Конфигурация и конформационные свойства.

2.3. Синтез ацилированных производных

-транс-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов.

2.3.1. Получение аминоамидов циклогексанового ряда.

2.3.2. Получение аминоэфиров циклогексанового ряда.

2.4. Изучение биологического действия диаминоциклогексанолов и их ацилированных производных.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Получение исходных соединений.

3.2. Получение аминоспиртов циклогексанового ряда.

3.3. Получение аминоамидов циклогексанового ряда.

3.4. Получение аминоэфиров циклогексанового ряда.

4. ВЫВОДЫ.

Актуальность работы основывается на практическом значении аминоа-мидов, аминоспиртов и их сложных эфиров. Среди алкалоидов-нейромедиат-оров много аминоспиртов и аминоэфиров. Фрагменты аминоспиртов и амино-эфиров входят в состав молекул липидов. Синтетические лекарственные средства (амизил, гидроксизин, циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин, соталол и др.) относятся к классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.

Наибольший интерес представляет антиаритмическая активность этих соединений, так как аритмия все чаще является причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности существующих в настоящий момент антиаритмических средств ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью у ряда больных. Исходя из этого, разработка новых эффективных и малотоксичных лекарственных препаратов для лечения нарушений-сердечного ритма является актуальной задачей.

Основные, проведенные до сих пор исследования относятся к амино-спиртам, эфирам и амидам аминокислот алифатического ряда. Достаточно мало изученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и аминоамиды циклогексанового ряда. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием препаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработка доступных препаративных методов синтеза диаминоспиртов циклогексанового ряда и их аци-лированных производных и выявление взаимосвязи между структурой и биоло

В научном руководстве принимал непосредственное участие доктор медицинских наук, проф. Арзамасцев Евгений Вениаминович гической активностью этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы 1Б-9-329 «Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и промышленности» и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины». (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04. 00.)

Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способнрсти и биологического действия новых (±) /иракс-2-диалкиламиноэтиламиноцикло-гексанолов и их ацилированных производных, а также в выявлении зависимости между структурой и активностью синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна состоит в том, что разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов циклогексанового ряда, Ы-ацилированных, 1Ч,0-диацилированных производных путем раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

Детально отработаны условия ацилирования (±) транс-2-диалкиламино-этиламиноциклогексанолов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и диацилированных продуктов.

Изучены разные методы получения диацилированных производных (±) трдкс-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов и показано, что оптимальным является двух-стадийный метод последовательного N-ацилирования и О-ацилирования диаминоспиртов.

Исследована биологическая активность новых аминоспиртов и их ацилированных, диацилированных производных, выявлены закономерности зависимости биологической активности от их структуры.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза (±) трянс-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов и их О-ацилированных и М,0-диацилированных производных.

Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся стартовыми исходными соединениями для синтеза труднодоступных амино-амидов, аминоэфиров циклогексанового ряда.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды, аминоэфиры циклогексанового рядов.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные моно- и диацилированные аминоспирты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Среди новых синтезированных аминоамидов и аминоэфиров обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью.

Защищаемые положения:

1. Способ синтеза (±)-транс-2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов, реакцией стереонаправленного раскрытия эпоксицикла окиси, циклогексена диалкиламиноэтил аминами.

2. Метод ацилирования (±)-транс- 2-диалкиламиноэтиламиноциклогексанолов хлорангидридами ароматических кислот с получением >Ц2-диалкиламино-этил)-Н-(2-гидроксициклогексил)амидов и N,О-диацилированных продуктов.

3. Новые аминоспирты, аминоэфиры и N-замещенные аминоамиды циклогексанового ряда.

4. Биологическая активность полученных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов. Зависимость антиаритмического действия от структуры синтезированных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Аминоспирты, их синтетические аналоги занимают большое место в арсенале современных лекарственных средств благодаря двумя функции-ональным группам, которые присутствуют почти во всех лекарственных препаратах. В недавнем обзоре [1] приведены многочисленные примеры выделения природных и синтеза фармакологически активных соединений со структурными фрагментами аминоспиртов. В число действующих лекарств включены различные аминоспирты, их производные по гидроксильной группе и атому азота проявляющие разнообразную активность [2].

С другой стороны аминоспирты являются очень удобными промежуточными продуктами для синтеза соединений, содержащих сложноэфирную и амидную группы в одной молекуле.

В данном обзоре рассмотрены способы получения аминоспиртов из различных реагентов. На основе аминоспиртов, нами перечислены известные методы синтеза аминоамидов (стр. 51 ) и аминоэфиров (стр. 57).

ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов циклогексанового ряда, их 1Ч-ацилированных и 1Ч,0-диацилированных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

2. Разработан способ синтеза (±)-/я/?ш*с-2-(Ы,Ы-диалкиламиноэтиламино)-циклогексанолов, реакцией стереонаправленного раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами и показано, что синтезированные соединения имеют транс-конфигурацию.

3. Детально отработаны условия ацилирования (±)-/я/?анс-2-диалкиламино-этиламиноциклогексанолов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и диацилированных продуктов.

4. Разработан новый альтернативный метод синтеза 1Ч,0-диацилированных производных циклогексанолов, основанный на реакции ацилирования аминоамидов и показано, что оптимальным является двух стадийный метод после-довавательного М-ацилирования и О-ацилирования.

5. Впервые синтезировано 34 новых аминоспиртов, аминоамидов и амино-эфиров циклогексанового ряда. В ряду новых синтезированных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлена закономерность зависимости биологической активности от их структуры.

6. На основе направленного синтеза и биологических испытаний выявлены два соединения, показавших более высокую активность по сравнению с известными препаратами и перспективных для дальнейших углубленных биологических испытаний.

1. The synthesis of vicinal amino alcohols / Bergmeier S. C. // Tetrahedron 2000. -Vol.56.- P. 2561.

2. Лекарственные средства M. : Новая волна. 2002 / Машковский М. Д. // Т.1, 608с.,Т.2, 539с

3. Stereoselective synthesis of (-)-N-Boc-statine and (-)-N-Boc-Norstatine / Veeresh, G.; Datta, A. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5223.

4. New approaches to the use of amino acids as chiral building blocks-in organic synthesis / Reetz, M. T.// Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1531.

5. Synthesis and Diastereoselective Reactions of N,N-Dibenzylamino Aldehydes and Related Compounds / Reetz, M. T. // Chem. Rev. 1999, 99, 1121.

6. Diastereoselective Synthesis of y-Hydroxyp-amino Alcohols and (2S,3S)-P-Hydroxyleucine from Chiral / Laib, Т.; Chastanet, J.; Zhu, J. // J. Org. Chem. 1998, 63, 1709.

7. Asymmetric Allylboration of 2-N,3-0-Isopropylidene-N-Boc-L-serinal: Diastereoselective Synthesis of the Calicheamicin .gamma. II Amino Sugar / Roush, W. R.; Hunt, J. A. // J. Org. Chem. 1995, 60, 798.

8. Efficient Synthesis of Ephedra Alkaloid Analogues Using an Enantiomerically Pure N-(R)-(+)-a-Methylbenzyl.aziridine-2-carboxaldehyde / Hwang, G.-L; Chung, J.-H.; Lee, W. K. // J. Org. Chem. 1996, 61, 6183.

9. Formation of Scalemic Aziridines via the Nucleophilic Opening of Aziridines / Bergmeier, S. C.; Seth, P. P. // J. Org. Chem. 1997, 62, 2671.

10. Enantiospecific Synthesis of N-(9-Phenylfluoren-9-yl)-a:-amino Ketones / M. Rita Paleo, M. Isabel Calaza, and F. Javier Sardina // J. Org. Chem. 1997, 62, 6862.

11. Stereoselective Synthesis and Biological Evaluation of Anisomycin and 2-Substituted Analogues / Schwardt, O.; Veith, U.; Gaspand, C; Jager, V. // Synthesis 1999, 1473.

12. Highly Stereocontrolled One-Step Synthesis of anti-(3-Amino Alcohols from Organoboronic Acids, Amines, and a-Hydroxy Aldehydes / Petasis, N. A.; Zavialov, I. A. //J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11798.

13. Ready access to stereodefined (3-hydroxy-y-amino acids. Enantioselective synthesis of fully protected cyclohexylstatine / Castejon, P.; Moyano, A.; Pericas, M. A.; Riera, A. // Tetrahedron 1996, 52, 7063.

14. Solution-phase synthesis of a p-amino alcohol combinatorial library / Chng, B. L.; Ganesan, A. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1511.

15. Enantioselective synthesis of fully protected anti 3-amino-2-hydroxy butyrates / Pasto, M.; Moyano, A.; Pericas, M. A.; Riera, A. // Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2329.

16. Ring opening reactions of epoxides catalyzed by samarium iodides,/ Van de Weghe, P.; Collin, J. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1649.

17. Desymmetric ring-opening of meso-epoxides with anilines: a simple way to chiral (3-amino alcohols / Hou, X.-L.; Wu, J.; Dai, L.-X.; Xia, L.-J.; Tang, M.-H. // Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1747.

18. A stereo specific synthesis of vicinal amino alcohols by aminolysis of vinylepoxides / Lindstrom, U. M.; Franckowiak, R.; Pinault, N.; Somfai, P. // Tetrahdron Lett. 1997, 38, 2027.

19. Synthesis of (-)-slaframine and related indolizidines / Pearson, W. H.; Bergmeier, S. C; Williams, J. P. // J. Org. Chem. 1992, 57, 3977.

20. Azides: Their preparation and synthetic uses / Scriven, E.; Turnbull, K. // Chem. Rev. 1988, 88, 297.

21. A Catalytic Asymmetric Synthesis of Cyclohexylnorstatine / Pasto, M.; Castejon, P.; Moyano, A.; Pericas, M. A.; Riera, A. // J. Org. Chem. 1996, 61, 6033.

22. Kinetic Resolution of Terminal Epoxides via Highly Regioselective and Enantioselective Ring Opening with TMSN3. An Efficient, Catalytic Route to 1,2

23. Amino Alcohols / Larrow, J. F.; Schaus, S. E.; Jacobsen, E. N. // J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7420.

24. Stereocontrolled synthesis of D-pentitols, 2-amino-2-deoxy-D-pentitols and 2-deoxy-D-pentitols from D-glyceraldehyde acetonide / Minami, N.; Ko, S. S.; Kishi, Y. // J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 1109.

25. Directed openings of 2,3-epoxy alcohols via reactions with isocyanates: synthesis of (+)-erythro-dihydrosphingosine / Roush, W. R.; Adam, M. A. // J. Org. Chem. 1985, 50, 3752.

26. Total Synthesis of the Enantiomer of the Antiviral Marine Natural Product Hennoxazole A / Wipf, P.; Lim, S. // J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 558.

27. Erden, I. Oxiranes and Oxirenes: Monocyclic. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katritzky, A. R., Rees, C W., Scriven, E. F. V., Padwa, A., Eds.; // Elsevier: Oxford, UK, 1996; Vol. 1A, p 97.

28. Aziridines and Azirines: Monocyclic. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry./ Pearson, W. H.; Lian, B. W.; Bergmeier, S. C // Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 1A, p 1.

29. Rearrangement of 5-(bromomethyl)-l-pyrrolinium salts into, functionalized piperidines / Kimpe, N. D.; Boelens, M.; Contreras, J. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3171.

30. An azide-diene cycloaddition approach to indolizidine alkaloids. An enantioselective synthesis of 67-diepicastanospermine / Kim, N.-S.; Kang, C H.; Cha, J. K. // Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3489.

31. Synthesis and reactivity of some chiral, nonracemic l-azabicyclo4.1.0.heptanes related to the azinomycins / Hodgkinson, T. J.; Kelland, L. R.; Shipman, M.; Vile, J. // Tetrahedron 1998, 54, 6029.

32. Synthesis of Vicinal Amino Alcohols via a Tandem Acylnitrene Aziridination-Aziridine Ring Opening / Bergmeier, S. C; Stanchina, D. M. // J. Org. Chem. 1997, 62, 4449.

33. Highly Stereoselective Aminohydroxylations of exo-2-Cyano-7-oxabicyclo2.2.l.hept-5-en-2-yl Acetate / Allemann, S.; Vogel, P. // Synthesis 1991, 923.

34. Ring expansion of N-acyl aziridine-2-imides to oxazoline-4-imides, useful precursors of pure (3-Hydroxy a-aminoacids / Cardillo, G.; Gentilucci, L.; Tolomelli, A.; Tomasini, C // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6953

35. Development of the Gopper-Catalyzed Olefin Aziridination Reaction / Evans, D. A.; Faul, M: M.; Bilodeau, M. T. // J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2742.

36. Vicinal Diol Cyclic Thionocarbonates: Similar to Cyclic Sulfates, but More Reactive / Ko, S. Y. // J. Org. Chem. 1995, 60, 6250

37. Novel Enantioselective Approach to Y-Lactams from Chiral Enol- Ethers: Synthesis of (-)-Statine /Nebois, P.; Greene, A. E. // J. Org. Chem. 1996, 61, 5210.

38. Palladium(0)-catalyzed coupling of allenyl N-tosylcarbarriates with hypervalent iodonium salts / Kang, S.-K.; Baik, T.-G.; Hur, Y. // Tetrahedron 1999, 55, 6863.

39. Palladium-Catalyzed Stereoselective Allylaminocyclization and l,3-Butadien-2-ylaminocyclization of Allenyl Tosylcarbamates / Kimura, M.; Tanaka, S.; Tamaru, Y. //J. Org. Chem. 1995, 60, 3764.

40. The tethered nitrogen in natural products synthesis / Knapp, S. // Chem. Soc. Rev.i1999,28,61.

41. Stereocontrolled.cyclofunctionalizations of double bonds through heterocyclic intermediates / Cardillo, G.; Orena, M. // Tetrahedron 1990, 46, 3321.

42. Lwowski, W. Acyl Azides and Nitrenes. In Azides and Nitrenes; Scriven, E. F. V., Ed.; // Academic: Orlando, 1984, p 205.

43. A directed amidohalogenation reaction an unusual reaction of azidoformates / Bergmeier, S. C; Stanchina, D. M. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4533.

44. Bergmeier, S. C; Arason, K. M. // Unpublished results.

45. Recent Developments of Compounds Containing the Nitrogen-Oxygen Moiety in Organic Synthesis / Tsay, S.-C; Patel, H. V.; Hwu, J. R. // Synlett 1998, 939.

46. Diastereoselective and Regioselective Singlet Oxygen Ene Oxyfunctionalization (Schenck Reaction): Photooxygenation of Allylic Amines and- Their Acyl Derivatives / Bruenker, H.-G.; Adam, W. // J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3976.

47. Diastereoselective Synthesis of Merucathin: The Singlet Oxygen Ene Reaction (Schenck Reaction) as a Key Step Towards an ^-Configured /?-Amino Allylic Alcohol / Adam, W.; Bruenker, H.-G. // Synthesis 1995, 1066.

48. Asymmetric synthesis of the taxol and taxotere C-13 side chains / Bunnage, M. E.; Davies, S. G.; Goodwin, C J. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1994, 2385.

49. Catalytic Asymmetric Aminohydroxylation of Olefins / Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 451.

50. From Styrenes to Enantiopure c.-Arylglycines in Two Steps / Reddy, K. L.; Sharpless, K. B. //J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207.

51. Aldol reactions of ethyl iV-benzyl-iV-methylglycinate and of its borane adduct: selective access to syn or anti-«-amino-P-hydroxyesters / Ferey, V.; LeGall, T.; Mioskowski, C // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995, 487.

52. Two Chiral Syntheses of threo-3-Hydroxylsine / Hughes, P. F.; Smith, S. H.; Olson, J. T. // J. Org. Chem. 1994, 59, 5799.

53. Catalytic enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to cyclic a,p-unsaturated carbonyl compounds / Horikawa, M.; Busch-Petersen, J.; Corey, E. J. // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3843.

54. Generation of synthetic equivalents of RCH(Li)NH2 for the synthesis of primary amines. Tin-lithium exchange on carbamate-protected (.alpha.-aminoalkyl)stannanes / Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C. // J. Org. Chem. 1989, 54, 5651.

55. Alkylation of 2-lithio-N-methylpiperidines and pyrrolidines: scope, limitations, and stereochemistry / Gawley, R. E.; Zhang, Q. // J. Org. Chem. 1995, 60, 5763.

56. A convenient diastereoselective synthesis of p-Aryl-p-aminoalcohols / Ding, C Z. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 945.

57. A New Approach to Asymmetric Synthesis of /?-Amino Alcohols by Means of a-Chirally Protected Amino Alkyllithiums / Tomoyasu, T.; Tomooka, K.; Nakai, T. // Synlett 1998, 1147.

58. Catalytic Asymmetric Synthesis of Both Syn- and Anti-P-Amino Alcohols / Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Ueno, M. // J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 431

59. Recent Reviews. 47 / Tormo, J.; Hays, D. S.; Fu, G. C // J. Org. Chem. 1998, 63, 201.

60. A Concise Synthesis of a Trehazolamine Epimer with Moderate a-Mannosidase Inhibitory Activity Starting from d-Mannose / Bobo, S.; de Gracia, I. S.; Chiara, J. L. // Synlett 1999, 1551.

61. Total Synthesis of (-)-Balanol / Miyabe, H.; Torieda, M.; Inoue, K.; Tajiri, K.; Kiguchi, T.; Naito, T. // J. Org. Chem. 1998, 63, 4397.

62. Stereoselective synthesis of 2-amino alcohols by use of an isocyanide as an aminomethylene equivalent / Murakami, M.; Ito, H.; Ito, Y. // J. Org. Chem. 1993, 58, 6766.

63. The first practical niobium(III) reagent in organic synthesis. A convenient route to 2-amino alcohols via the coupling of imines with aldehydes or ketones promoted by NbCl3(DME) / Roskamp, E. J.; Pedersen, S. F. // J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 6551.

64. Samarium Diiodide-Promoted Reductive Coupling of Imines / Imamoto, T.; Nishimura, S. // Chem. Lett. 1990, 1141.

65. Electroreductive Coupling of Aromatic Imines with Electrophiles in the Presence of Chlorotrimethylsilane / Shono, T.; Kise, N.; Kunimi, N.; Nomura, R. // Chem. Lett. 1991,2191.

66. Naphthalene-catalysed lithiation of phenone imines in the presence of carbonyl compounds: preparation of 1,2-aminoalcohols / Guijarro, D.; Yus, M. // Tetrahedron 1993,49, 7761.

67. A tricomponent reaction promoted by a titanium trichloride/pyridine system diastereoselective synthesis of (3-amino-a-hydroxyesters / Clerici, A.; Clerici, L.; Porta, O. //Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5955.

68. Isomeric Amino Alcohols from the Reaction of Styrene Oxide with Benzylamine / C.L. Browne, R.E. Lutz // J. Org: Chem. 1952. - V.17. - p.l 187.

69. Simon E. De Sousa, Peter O'Brien, Pierre Poumellec. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1998. - V.l. - p.1483-1492.

70. Lithium trifluoromethanesulfonate-catalysed aminolysis of oxiranes / Jacques Auge, Frederic Leroy // Tetrahedron Letters 1996. - V.37. - №43. - p.7715-7716.

71. Ytterbium triflate and high pressure-mediated ring opening of epoxides with amines / Masaki Meguro, Naoki Asao, Yoshinori Yamamoto-// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994. - V.l. - №18. -p.2597-2601.

72. Regioalternating selectivity in the metal salt catalyzed aminolysis of styrene oxide / Marco Chini, Paolo Crotti, Franco Macchia // J. Org. Chem. —1991. — V.56. -p.5939-42.

73. Ring opening reactions of epoxides catalyzed by samarium iodides / Pierre Van de Weghe, Jacqueline Collin // Tetrahedron Letters 1995. - V.36. - №10. - p.1649-1652.

74. Cerium chloride-catalysed clevage of epoxides with aromatic amines / Reddy L. Rajender, Reddy M. Arjun, Bhanumathi N., Rao K. Rama. // РЖХим. 2001. -01.23-19Ж.177.

75. Zeolite catalyzed ring opening of epoxides with amines / Makoto Onaka, Motomitsu Kawai, Yusuke Izumi // Chem. Lett. 1985. - V.6. - p.779-782.

76. Organic Reactions Alumina Surfaces. Mild and Selective Opening of Epoxides by Alcohols, Thiols, Benzeneselenol, Amines, and Acetic Acid / Gary H. Posner and D. Z. Rogers//J. Am. Chem. Soc. Dec. 7., 1977. -p.8208-8213.

77. The configuration of annotinine and some rearrangements / K. Wiesner, J. E. Francis, J. A. Findlay, Z. Valenta // Tetrahedron Letters 1961. - V.l5. - p.l 87.

78. Вылежанина Е.П., Завельский E.3., Андреев H.C., Петров Ю.А. и др. Пат. СССР 682,508 05 Сент. 1979 / Открытия. Изобретения. Промышленные образцы. Товарные знаки. 1979,(32),86.

79. Патент Россия 2162461. Способ получения этанол аминов / ЗАО ХИМТЭК ИНЖИНИРИНГ, Рылеев Г.И., Михайлова Т.А., Никущенко Н.Т., Луговской С.А.// РЖХим. -2001. 01.07-19Н.73П.

80. Патент США 6093854. Способ получения алканоламинов из полиолефинэпоксидов / Huntsman Petrochemical Corp., Su Wei-Yang, Lurkin John Michael.//РЖХим. 2001. - 01.12-19Н.72П.

81. Syntheses of substituted p,p'-dichlordiethylamines / A.F. McKay, H.H. Brownell // J. Org. Chem; 1950. - V.15. - p.648.

82. Jpn. Kokai Tokkio Koho // JP 06 49,000 94 49,000., Feb. 22, 1994.

83. Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol- / Hawkins L. R. and Bannard R. A. // Gan. J. Chem. 1958. - V.36. - p.220.

84. Патент Бельгии 544751. Derive s nouveaux de la N-monobenzhydryl-piperazine et leur procede de preparation; /Morren H. // РЖХим. 1961. - 9JI385.

85. Патент Бельгия 538504. Produits d'oxyethylation de compose's amines. /Morren H.//РЖХим. 1961. - 3JI238.

86. Henbest and Wilson // Asp. of Stereochem. 1957. - Part I. - p. 1957-1965.

87. Inexpensive, reagents for the synthesis of amides from, esters and for regioselective opening of epoxides / A. Solladie-Cavallo, M. Bencheqroun // J. Org. Chem. 1992.-V.57. -p.5831.

88. Булатов П.В. Синтез функциональных сульфаматов и аминов на основе реакций производных сульфаминовой кислоты с оксиранами // Дисс. к. х. н. -Москва 1999.

89. Studies on blends of ionomers / Thomas Kurian, Santanu Datta, D. Khastgir, P. P. De, D. K. Tripathy, S. K. De, D. G. Peiffer // Tetrahedron Letters 1996. - V.53. -№13. - p.4787-4790.

90. Reactions of 1,2-Epoxides with Salts of Organic Bases. II. Cyclohexene Oxide / F. Newton Hayes, L. Carroll King and D. E. Peterson. // J. Am. Chem. Soc. — 1956. -V.78. -p.2527.

91. Opening of epoxides with trimethylsilyl cyanide to produce .beta.-hydroxy isonitriles. A general synthesis of oxazolines and .beta.-amino alcohols /Р. G. Gassman, T. L. Guggenheim // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V.104. - p.5849-5850.

92. Стереоспецифичный синтез цис- и /и/?й7/с-2-Аминометил-1 -циклогекса-нолов и некоторых их производных / Бойко И. П., Хасирджев А. Б., Жук О. И., Малина Ю. Ф., Сайтов Ю. Ю., Унковский Б. В. // ЖОХ т.13. - вып.2. - с.327-332.

93. Regio- and stereoselective ring-opening reaction of 2,3-epoxy amines with organo-aluminum reagents leading to 2-substituted 3-amino alcohols A.Changqing Liu, Yukihiko Hoshimoto, Kazuhiko Saigo // Tetrahedron Letters 1996. - V.37. -№34.-p.6177-6160.

94. Патент ФРГ 2501981. Verfahren zur Herstellung von Diathylamino-athoxyathanol. / Hammenrstrom K., Spielberger G. // РЖХим. 1977. - 15Н86П.

95. Bis-Ciclohexyl-Crown-Ethers as Allosteric Carriers / Ana M. Costero and Santiago Rodriguez // Tetrahedron Letters. 1992. - V.48. - №30. - p.6265-6272.

96. Конформационный анализ / Илииел Э., Аллинджер Н., Энжиал С., Моррисон Г. // М.- Мир.-1969.

97. Самошин В.В., ВерещагинаЯ.А., Луценко А.И., Зефиров Н.С. / Ж. Орг.Химии .-1993.-29.-1095.

98. Патент США 4990619. Porazoline derivatives / Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S. //РЖХим.- 1992-5055.

99. Патент Европа 299407. Antiarrhythmic IH Pyrazole-l-alkanamides, processer for their preparation and their pharmaceutical compozition and use/ Bailey D.M. // C. A. - 1989 -V.III. -7396 C.

100. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides / Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A // Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

101. Патент Япония 7584510. Admition / Inoue I., Tani J. // C. A. 1975. - V.83. -178603 a.

102. Rational design of 4-(methylsulfonyl)amino.benzamides as class III antiarrhythmic agents / Lumma W.C.,. Wohl Jr. R. A.,. Davey D. D., Argentieri T. Mi, DeVita R. J. // J. Med. Chem. 1987. -V.30(5). -p.755-758.

103. Synthesis of (2s,4s)-4-phenylamino-5-oxoproline derivaties / Nizova Г.А., Krasnov V.P:, Levit G.L., Kodess M.I. // Amino Acids -2002. V.22. - p. 179-186.

104. Патент Франция 9804964. Непрерывный способ получения (диалкиламино)- алкилакрилатов / Hurtel Patrice, Hazan Charles, Richard Norbert. // РЖХим. 2000. - 00.08-19Н.41П.

105. Патент Японии 45343. Способ получения производных сложных эфиров индолил-3-алифатических карбоновых кислот и их солей / Окомо-то Тадаси, Кобаяси Цуеси, Ямамото Хисао // РЖХим. 1973: - 18Н283П.

106. Chemoselectivt of alcohols, amines and thiols without catalyst and solvent / Bandgar B.P., Kasture S.P., Kamble V.T. //РЖХим. 2001. - 01.23-19Ж.119.

107. Патент Франция 1279337. Procede de preparation dunmonochlor-hydrate de 3-amino-4-n-butoxy benzoate de 2 -diethylamino ethoxyethanol / Caungnet E. // РЖХим. - 1963.-6Н182П.

108. Синтез и некоторые свойства ди-2(2-хлорэтокси)этилпероксидикарбоната / Смоляк З.С., Карташова JI.A., Габелева JI.JI. // ЖПрХим. 1973. - т.46. - №3. -с.689-691.

109. АС. 571233 СССР. Регулятор роста растений / Джалимов Т.Н., Исаева Ф.Г.А., Газанов Т.А.Г. // Б.И. 1977. - №33.

110. Патент США 5885984. Aminocyclohexylesters and uses thereof. / Bernard A. MacLeod, Michael J. A. Walker, Richard A.Wall- РЖХим. 2000.- 03-190. 73П.

111. Патент Швейцария 605588. Verfahren zur Herstellung never substi-tuierter Phenylalkansaurederivate / Heusser J., Glasbrenner M. // РЖХим. -1979. 6068П.

112. Патент ЧССР 200439. Zpusob pripravi (N-diethylaminoethoxy)-ethyl-esteru hyseliny -fenilmaselne / Saulove J., Hesoun D., Vondrdeek В. // РЖХим. 1983.-18037П.

113. Патент Испания 543352. Process for the preparation of chemically pure2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl) anthranilate / Ugarisa I.J. // C.A. -1988.-V.108.- 37398K. ;

114. Kovacs K., Halmos M. A szerves kemia alapjai // „Tankonyvkiado", Budapest, 1986, 140. Oldal.

115. Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol / Hawkins L. R. and Bannard R. A. // Can. J. Chem. 1958. - V.36. - p.220.

116. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам, М.¡Ленинград / Беркенгейм А. М. // 1942, 34с.

117. Freed, V.H., Preparation and reactions of 2,4-dichlorophenoxy-acethyl chloride .//J. Am. Chem. Soc. 1946, V.68, p.2112