Синтез новых типов протонных губок на основе 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Власенко Марина Павловна

Синтез новых типов протонных губок на основе 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2013

005532502

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Южный федеральный университет» на кафедре органической химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Озерянский Валерий Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Боровлев Иван Васильевич (ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет», г. Ставрополь)

кандидат химических наук, ст. научный сотрудник

Миняева Людмила Георгиевна (НИИ ФОХ ЮФУ, г. Ростов-на-Дону)

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Национальный

исследовательский Томский политехнический университет», г. Томск

Защита состоится «20» сентября 2013 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).

Автореферат разослан «4%» августа 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность паботы. В последнее время в центре пристального внимания исследователей находятся контролируемые процессы протонного переноса, которые открывают путь, например, к созданию молекулярных переключателей и моделированию работы ферментов. Такие процессы становятся возможными для молекулярных систем с определенной структурной организацией и оптимальным соотношением кислотности-основности функциональных групп.

Обладающий простым строением 1,8-бис(диметиламино)нафталин («протонная губка») (1) характеризуется высокой термодинамической основностью, которая относительно легко регулируется введением заместителей в орто- или ла/ю-положения нафталинового ядра.

Ме2М-- -'ММе2

Ме2М + ЫМе2

Н+

-Н+

1 1-Н+

Образование катиона 1 • 11+ настолько энергетически выгодно, что в производных 1,8-бис(диметиламино)нафталина с протонодонорными группами может происходить внутримолекулярный перенос протона, что дает цвиттер-ионные системы, лишенные стерических напряжений.

Учитывая повышенную ИИ-кислотность амидов и азотистых гетероциклов можно было рассчитывать на контролируемое протекание -протонного переноса, например, в ряду а-нафтиламидов 2 или до сих пор неизвестных перимидинов 3, потенциально способных к существованию в форме 4.

ЫМе,

Ме2М ММе2

3 4

Интригующими выглядят физико-химические свойства до сих пор неизвестных в ряду «протонных губок» азосоединений, феназинов и диазоцинов типа оснований Трегера (примеры структур 5-7), более простые аналоги которых, не содержащие высокоосновный фрагмент диамина 1, хорошо изучены. Наиболее вероятным предшественником всех указанных соединений (2-7) мог стать, как нам казалось, нафтиламин 8.

Цели работы:

1) изучить реакции ацилирования, димеризации и циклоконденсации 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафтапина для синтеза ранее неизвестных типов «протонных губок» ряда дибензофеназина, азонафталина, перимидина и основания Трегера;

2) исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений, включая структуру, особенности протонирования (протонной динамики) и вопросы цветности.

Научная новизна. Впервые обнаружены резкие различия в поведении 4-амино-1-диметиламино- и 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталинов при их обработке тозилхлоридом и окислении системой Ви'ОК/СЬ. В то время как первый при действии тозилхлорида в протонных средах превращается в сульфонамид, второй оказался настолько активным, что способен окисляться тозилхлоридом, быстро образуя 4,5,11,12-тетракис(диметиламино)дибензо-[я,Л]феназин - ранее неизвестный тип двойных «протонных губок». С другой стороны, окислительная димеризация 1-амино-4,5-бис(диметиламино)-нафталина в системе Ви'ОК/СЬ дает 4,5,4',5'-тетракис(диметиламино)-1,Г-азонафталин. Оба окислительных превращения протекают с сохранением диметиламиногрупп.

Исходя из 1-ациламино-4,5-бис(диметиламино)нафталинов получены ранее неизвестные 6,7-бис(диметиламино)перимидины. Предложенный подход является новым методом синтеза перимидиновых систем и позволяет варьировать заместители у атомов N(1) и С( 2). Показано, что синтезированные аминоперимидины ведут себя как «протонные губки» (т.е. присоединяют протон по диметиламиногруппам, а не по гетероциклическому атому N), имеют на 2-3 порядка большую основность, чем нафталиновая «протонная губка» и на 5-6 порядков больше, чем простые перимидины, что позволяет классифицировать эти вещества как новый тип супероснований.

Установлено, что 1-ациламино-4,5-бис(диметиламино)нафталины, включая соответствующий тозиламид, не подвергаются внутримолекулярному протонному переносу, а наличие нитрогруппы в

положении 8 ингибирует их дезацилирование, которое не протекает ни в кислой, ни в щелочной среде. В более жестких условиях образуется 7-метиламино-6//-перимидин-6-он.

Впервые синтезирован 1-амино-4,5-бис(диметиламино)-8-

нитронафталин, редкий представитель //е/лмштроаминов и одновременно «протонная губка», содержащая донорную и акцепторную группировки в разных кольцах. При нагревании с минеральными кислотами это вещество также превращается в 7-метиламино-6/7-перимидин-6-он.

Впервые получен 4,5,12,13-тетракис(диметиламино)-7Я, 15//-8,16-метанодинафто[1,2-/>: I ',2'-/]-1,5-диазоцин - гибрид основания Трегера и нафталиновой «протонной губки». Протонирование этого соединения, в отличие от классических оснований Трегера, затрагивает сначала остатки «протонной губки» [с величиной рА'а, сравнимой с р 1,8-бис(диметиламино)нафталина] и только затем - гетероциклическое ядро. При нагревании полученного вещества с параформом в полифосфорной кислоте его N-CH2-N фрагмент раскрывается и переходит в два независимых фрагмента N-CIЬ и N-CHO, что является новым типом превращений в ряду оснований Трегера. «Гибридное» основание Трегера впервые предоставляет возможность полного контроля его V-образной формы: диэдральный угол между нафталиновыми системами уменьшается при образовании клатратов и увеличивается при протонировании.

Практическая значимость. Полученные полифункциональные азотистые соединения обладают либо свойствами супероснований (перимидиновые «протонные губки» и «гибридные» основания Трегера), либо демонстрируют яркие колориметрические и люминесцентные свойства (азосоединения и феназиновые «протонные губки»), благодаря чему могут найти применение в качестве кислотных индикаторов, хемосенсоров и вспомогательных оснований в органическом синтезе. Предложенный в работе способ синтеза 6,7-бис(диметила.мино)перимидинов протекает с высоким суммарным выходом и является не только новым, но и практически значимым методом синтеза перимидиновых систем.

Положения, выносимые на защиту:

- окислительная димеризация 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина под действием тозилхлорида и системы Bu'OK/Oi с образованием производных дибензо[<з,й]феназина и 1,1 '-азонафталина;

- превращение 1-амино-4,5-бис(диметиламино)-8-нитронафталина и его N(1 )-ацилированных производных в 7-метиламино-6//-перимидин-6-он в кислой среде;

- метод получения 6,7-бис(диметиламино)перимидинов из 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина;

-прототропия в 1//-6,7-бис(диметиламино)перимидинах;

— способ получения основания Трегера, содержащего фрагменты «протонной губки»;

- преимущественное протонирование полученных веществ по фрагментам 1,8-бис(диметиламино)нафталина даже при наличии в структуре других основных центров.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлены на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика H.H. Ворожцова (Новосибирск, 5-9 июня 2007), 4-й Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2-6 августа 2010), Международной заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, химии, физики» (Новосибирск, 27 декабря, 2011) и на Международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития естественных и математических наук» (Новосибирск, 29 апреля, 2013).

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в ведущих рецензируемых журналах из списка, рекомендованного ВАК РФ, 3 статьи в сборниках международных конференций и тезисы доклада.

Объем и структура работы. Диссертационная работа общим объемом 119 страниц состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитированной литературы и приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор, посвященный методам получения и свойствам а-нафтиламидов. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора, а в третьей приведены детали экспериментальных исследований.

Работа содержит 98 схем, 7 таблиц и 18 рисунков. Библиография насчитывает 209 наименований.

Работа выполнялась при частичной финансовой поддержке РФФИ (проекты № 08-03-00028 и 11-03-00073).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Синтез производных дибензо[л,/;]феназина и 1,1'-азонафталина

Для изучения особенностей внутримолекулярного переноса протона в «протонных губках» и возможности его протекания при наличии в нафталиновом ядре кислотных NH группировок мы решили исследовать свойства тозиламида 9. Однако уже простая попытка его получения из доступного амина 8 привела к неожиданным результатам.

Соединение 9 получали обработкой амина 8 1.1 экв. тозилхлорида в кипящем этаноле. Эта довольно простая реакция привела к образованию

сложной смеси веществ, включая смолы, из которой искомый сульфамид 9 был выделен лишь с выходом 5%. Более 55% исходного амина 8 за счет его протонирования выделяющейся в ходе реакции кислотой была регенерирована, а главным продуктом реакции с выходом 20% оказалось соединение 6 - ранее неизвестная двойная «протонная губка» дибензо[а,й]феназинового ряда.

: N1—Те 10

11

-НС1 -ТэН

димеризация

ЫМе2

ЫМе2

Более детальное исследование реакционной смеси (ЯМР 'Н, СОСЬ,) показало, что в ней, помимо исходного амина 8, амида 9 и феназина 6 присутствует ещё одно соединение, которому была приписана структура 1-амино-4,5-бис(диметиламино)-2-тозилнафталина 14. Мы полагаем, что образование 14 - результат электрофильного сульфонилирования амина 8 в положение 2, активированное аминогруппой.

Ме,М

Ше,

14

Сульфамид 9, в отличие от изомерного аминосульфона 14, устойчив на воздухе и в растворе. ЫН-Протон в нем имеет обычные для ароматических сульфамидов характеристики 3233 см"' (КВг), 5М1 6.47 м.д. (СБСЬ), 9.69

м.д. (ДМССМб)], что свидетельствует об отсутствии цвиттер-ионной формы 10 и, следовательно, внутримолекулярного протонного переноса. В последнем случае в спектрах ЯМР 'Н наблюдался бы характерный для подобных систем (включая катион 2) слабопольный сигнал хелатированного протона КН (6 18-20 м.д.).

Полициклическая структура феназина 6 подтверждена данными ЯМР, ИК, УФ и масс-спектрометрии. Соединение обладает выраженным полиморфизмом и в условиях изотермической кристаллизации из этилацетата одновременно дает оранжевые иглы и темно-красные пластинки. Для обеих форм проведен рентгеноструктурный анализ (Рис. 1.).

Рисунок 1. Общий вид и обозначение атомов в молекуле дибензофеназина 6 (триклинный оранжевый полиморф), 100 К.*

Молекулярная структура каждой из полиморфных модификаций отличается незначительно, однако в полиморфе красного цвета NMe2 группы несколько лучше сопряжены с ароматической л-системой, о чем, в частности, говорят более короткие связи N(l)-C(l) и N(2)-C(9) и большая сумма валентных углов при атомах азота. Вероятно, межмолекулярный перенос заряда оказывает меньшее влияние на цветовые различия между формами, поскольку в обеих структурах отсутствуют стекинговые взаимодействия.

Первоначально предполагалось, что реакция протекает через амид 9. Его депротонирование с последующей фрагментацией аниона 11 путем элиминирования тозил-аниона могло бы дать нитрен 12, стабилизированный сильным донорным эффектом //tyj/í-NMei групп (структуры 12a-12d). Нитрен 12 выглядит естественным предшественником феназина 6 через циклодимеризацию структуры 12d и дальнейшее окисление дигидрофеназина 13 кислородом воздуха или самим нитреном. Однако

Здесь и далее рентгеноструктурные исследования выполнены канд. хим. наук. ст. научн. сотрудником ИНЭОС РАН Стариковой 3.А. (г. Москва).

оказалось, что амид 9 не участвует в образовании 6. Действительно, обработкой амина 8 тозилхлоридом в апротонной среде (СНС1з, пиридин, О °С) нам удалось получить сульфамид 9 с выходом около 40%, причем феназин 6 получался в этих условиях лишь в следовых количествах. Этот результат дал возможность наработать вещество и провести с амидом 9 ряд специальных экспериментов, которые подтвердили тот факт, что напрямую феназин 6 из сульфамида 9 не образуется. Модельное соединение с меньшим числом диметиламиногрупп (15) при обработке тозилхлоридом (1 экв., этанол) в качестве основного продукта (50%) дает сульфамид 16.

NMe

NH2 NHTs

15 16

При обработке амина 8 при комнатной температуре четырехкратным избытком /иреш-бутилата калия в толуоле с одновременным пропусканием кислорода (ранее эта система рекомендовалась для синтеза различных дибензо[а,/г]феназинов [L. Horner, J. Dchneit // Chem. Ber., 1963, Vol. 96, Р. 786-797]) основным продуктом реакции с выходом 20% оказался ранее неизвестный 4,5,4\5'-тетракис(диметиламино)-1,Г-азонафталин (5), тогда как феназин 6 получился лишь с выходом 5%. Мы полагаем, что главным интермедиатом в этом случае является радикал 18, образующийся путем окисления аниона 17. Тогда образование соединений 5 и 6 можно трактовать как результат окислительной димеризации соответственно /V-центрированной 18а или С-центрированной 18Ь форм радикала 18.

Me2N NMe;

: NH

17

: NH

: NH

18a

18b

K0BuV0,

Me,N

МегГ

[О]

NMe,

NMe2

По полученным нами данным, окисление амина 15 в системе КОВи'/Ог/РИМе дает уже 28% феназина 19, а выход дибензо[д,Л]феназина 21 из незамещенного а-нафтиламина (20) по литературным данным составляет в тех же условиях 79%. По нашему мнению, изменение степени конверсии ариламина в соответствующий феназин в ряду 20 > 15 > 8 отражает не столько закономерное снижение >Щ-кислотности этих аминов,, сколько снижение спиновой плотности в нафталиновом кольце аминильного радикала по мере накопления в ядре ЫМет групп. Под этим углом зрения становится понятным, почему окисление а-нафтиламина и амина 15, в отличие от 8, протекает более селективно и вообще не сопровождается образованием азосоединений. В этом отношении амин 8 больше напоминает простые анилины, чем нафтиламины 15 и 20.

Обычно окисление 1- и 2-нафтиламинов до дибензо[я,/?]феназинов с участием анионных и радикальных интермедиатов — весьма длительный процесс, заканчивающийся за 24-48 ч. В нашем случае, образование 6 занимает около часа, что согласуется с участием в реакции более стабилизированных и, вероятно, более быстро образующихся электрофильных интермедиатов (например, 12). Мы обнаружили также, что стерическое отталкивание NMe2 групп в феназине 6 является движущим стимулом к его необычному поведению: каталитическое гидрирование 6 в условиях bb/Pd/C/MeOH дает с количественным выходом феназин 19, а не продукт восстановления пиразинового ядра до 1,4-дигидроформы.

В работе детально исследованы вопросы цветности глубоко окрашенных азотистых оснований 5, 6 и 19, заметно изменяющих окраску при действии кислот. В нейтральных органических растворителях дибензофеназин 6 имеет малиново-красный цвет (Я.та!1 492-520 нм), а в кислой среде дает желтый дикатион 6-2Н+ ()чп„ 427 нм). В нем протонированы NMe2 группы, что выключает их из сопряжения, приближая электронный спектр к незамещенному дибензо[я,Л]феназину (Х,„ах 414 нм, МеОН). Нами показано, что пиридиновые атомы азота феназина 6 в кислой среде (пятикратный избыток 60% НСЮ4 в MeCN) не протонируются и не кватернизуются, например, избытком Mel (25 °С, 1 месяц или 110-120 °С, 2 ч в запаянной

R

ампуле). Растворы дибензофеназина б обладают оранжевой флуоресценцией [/.,„„< в спектре флуоресценции 616 нм против 520 нм в спектре поглощения (СНСЬ); стоксов сдвиг 96 нм]; аналогичные величины для соединения 19, имеющего желтую флуоресценцию, составляют 563, 460 и 103 нм. В кислой среде для обоих соединений флуоресценция исчезает. Азонафталин 5 демонстрирует рекордно широкий для азосоединений ряда нафталина диапазон сольватохромии (при переходе от 4% HCl до 95% H2SO4 > 270 нм).

2 Перимндиновые «протонные губки»

Предположительный подход к синтезу перимидиновых «протонных губок» 3 включает в себя последовательные стадии ацилирования нафтиламина 8, нитрования амидов 2, восстановления нитроамидов 22 и гетероциклизации (внутримолекулярной конденсации) аминов 23. Такой метод синтеза перимидиновых систем ранее не применялся.

Ме2Ы ЫМе2 Ме2М ММе2 Ме2М ММе2

H2N NHCOR 23

02N NHCOR 22

8

NH,

NHCOR

2

Прямым ацилированием амина 8 нами были получены ранее неизвестные бензамиды 24, 25 и трифторацетильное производное 26. При использовании ацилхлоридов в качестве ацилирующих агентов выход амидов не превышает 50% из-за связывания части исходного амина 8, обладающего высокоосновными свойствами, выделяющейся в реакции кислотой.

Данные ЯМР 'Н -спектроскопии свидетельствуют об отсутствии биполярных форм типа 27 и, следовательно, внутримолекулярного протонного переноса в амидах 24-26.

,Н„

Ме2М' + '^Ме2

24 Я = И1

25 В = С6Н4-Ы02-р

26 И = СР3

NHCOR

Обработка нафтиламидов 24-26 нитрующей смесью (1 экв., -15 °С) с выходом 66-70% дает продукты селективного иерг/-нитрования 28-30. Лишь в случае трифторацетамида 26 удается выделить не более 4-6% изомерного нитропроизводного 31.

жсс«

31

ЫНСОСРз

28 = РГ|

29 К = С6Н4-М02-р

30 К = СЯз

Интересно, что региоселективное нитрование сульфамида 9 провести не удалось. Для нитрования ароматических сульфамидов нельзя использовать нитрующую смесь, а попытка нитрования в условиях НМОз/МеСЫ при 82 "С показала, что реакция идет неконтролируемо и наблюдается сильное осмоление. Применение системы НЫОз/АсОН при 50 °С показало, что в ходе реакции образуется смесь продуктов, из которой удается выделить нитроформамид 32 (20%), дибензо[<7,й]феназин 33 (1%) и нафтохинон 34 (2%). Большая часть исходного амида осмоляется и в этих условиях. Строение необычных продуктов окислительных превращений 32-34 подтверждено совокупностью спектральных методов, онс

онс

Ме2М

Ме2Ы

Me2N N

N0,

ИНТе

32

ОНС

Ме2Ы

,Ме

ЫНТэ

35

33 Ме-М( ЫМе2 сно

Образование соединения 32 вероятно происходит при окислении амида 9 до Л'-формил производного 35 и последующем его нитровании в активированное положение нафталинового кольца. Судя по всему, детозилирование и окислительная димеризация промежуточного диамида 35 приводит к соединению 33. С другой стороны, можно предположить конкурентный процесс гидролитического расщепления И-СНО группы в соединении 35 с последующим окислением. Эта реакция, вероятно, дает нафтохинон 34.

Для сравнения мы провели нитрование бензамида 24 в смеси НЫОз/АсОН. В этом случае наблюдалось сильное осмоление реакционной массы и снижение региоселективности реакции в сравнении с действием смеси ПКОз/Н:ЯО(, однако были выделены лишь мононитропроизводные 28(9%), 36(9%) и 37(12%). Таким образом, карбоксамиды «протонной губки» при действии нитрующих систем дают исключительно нитропродукты, а не продукты окислительных превращений, характерные для реакций с участием сульфамида 9.

МНСОРГ) ЫНСОРИ

36 37

Имея на руках набор пари-нитроамидов 28-30, мы попытались получить ранее неизвестный амин 38, который принадлежит к редкому классу весьма немногочисленных /7е/ш-нитронафтиламинов. Кроме того, он может формировать катион 38-Н+ с высоко ассиметричной

внутримолекулярной водородной связью (ВВС) благодаря наличию в различных кольцах нафталиновой системы противоположных по электронному влиянию нитро- и аминогрупп.

о>н

Ме2М ЫМе2 ме2м"' + ММе2

Н*

o2n nh2 o2n nh2

38 38H+

В ходе дальнейших исследований выяснилось, что такая простая реакция, как гидролиз нитроамидов 28-30 (любой из них мог бы привести к нитроамину 38) в обычных условиях не протекает. Если исходные амиды 24— 26 количественно дезацилируются при кипячении с 10% HCl до амина 8, то введение we/ш-нитрогруппы удивительным образом ингибирует процесс снятия ацильного заместителя как в кислотных, так и в щелочных средах. В частности, нитроамид 29 остается неизменным в широком диапазоне условий, однако при нагревании с разбавленными минеральными кислотами удается собрать около 12% вещества, совокупность физических свойств и спектральных характеристик которого позволяют приписать ему структуру перимидин-6-она 39а, находящегося в подвижном равновесии с имино-формой 39Ь.

39а

39b

Компактная и сопряженная система 39 растворяется в кислотах и основаниях, с чем связаны проблемы с ее выделением. Интересно, что результат найденного превращения не зависит от iV-ацильного заместителя в амиде (так, амиды 28 и 30 тоже дают перимидин 39). Возможно, нитроамин 38 образуется, однако подвергается дальнейшему окислению, гидролизу, дезаминированию и гетероциклизации, а С(2) атом в соединении 39 является одним из N -Me углеродов амина 38.

Поскольку в литературе до настоящего времени не было информации о молекулярной структуре «ерм-нитроамидов, мы провели PC исследование амида 28 с целью выявления факторов, затрудняющих гидролиз таких амидов (Рис. 2).

Главная структурная особенность этого соединения - сильный твистинг нафталиновой системы (угол «скручивания» больше 26° если считать по торсионному углу между С(2)-С(3) и С(7)-С(8) связями, вызванный отталкиванием двух «суш-заместителей). Дополнительный стимул для скручивания — тенденция ИМе2 групп к сопряжению с нитрогруппой, которая повернута на 35° относительно плоскости кольца, тогда как бензамидный фрагмент почти перпендикулярен плоскости кольца и, следовательно, карбонильная группа не экранирована стерически. ВВС между ЫОг и ЫН фрагментами молекулы отсутствует. Мы полагаем, что электростатическое

Рисунок 2. Данные PC А для нитроамида 28 (100 К).

отталкивание близко расположенной нитрогруппой может привести к некоторой дестабилизации положительного заряда на карбонильной группе, присоединившей протон, а так же возможно электростатическое отталкивание между кислородными атомами нитрогруппы и нуклеофилами при попытке гидролиза в основных условиях.

Из литературы известно, что незамещенный 1-амино-8-нитронафталин может быть получен путем гидролиза фталимида 40 гидразингидратом. Для проверки применимости такого подхода к производным «протонной губки», мы ввели /;срт/-питроамид 42, полученный в результате нитрования амида 41, в реакцию с небольшим избытком гидразингидрата в этаноле. Хотя исходное соединение полностью исчезает даже при комнатной температуре, образуется сложная смесь продуктов, в которых, по данным ЯМР 'Н спектроскопии, наблюдается потеря N-N10 и ЫМе2 групп. Нам удалось выделить и идентифицировать соединения 43 и 44, а используя более мягкие условия — получить целевой нитроамин 38 с выходом 67%.

41 Я = Н

40 42 Я = Ы02

Как и ожидалось, монопротонирование соединения 38 дает катион 38-11 (анионом был Вр4~) с очень асимметричной ВВС [М-Н-'-М]1 типа. Фактически, используя 3-/м[[,ыме константы 1ЧМе групп, мы показали, что хелатированный N11 протон на 79% локализован на фрагменте ЫМе?, связанном с кольцом, несущим группу ЬШг; последняя при этом не подвергается протонированию.

Ме2М ЫМег

Ме2М

45 46

Для синтеза перимидиновых «протонных губок» 3 мы ввели амиды 28 и 30 в реакции восстановления. В частности, взаимодействие нитроамида 28 с цинковой пылью в АсОН сопровождалось изменением цвета от красного до желтого, характерного для многих перимидинов. Однако нейтрализация реакционной массы КОН с последующей экстракцией и хроматографией

вместо ожидаемого 2-фенилперимидина 45 дала эпоксид 46 (18%) и перимидинои 47 (4%) - продукты его окислительных превращений.

Соединение 47, будучи 2-фенилпроизводным хинона 39, имеет похожие спектральные характеристики и также подвергается быстрой таутомеризации в растворе. Структура эпоксида 46 подтверждена данными рентгеновской дифракции (Рис. 3).

Рисунок 3. Данные РСА для эпоксида 46 (100 К, представлена одна из 4 независимых молекул).

Лабильность перимидина 45 на воздухе не удивительна с учетом л-избыточного характера перимидиновой системы и наличия дополнительных +А/-заместителей в виде диметиламиногрупп. Принимая во внимание это обстоятельство, мы провели каталитическое восстановление амидов 28 и 30 в протежированной форме в виде тетрафторборатов, в которых ЫМе2 группы будут «выключены» из взаимодействия с ароматической я-системой. В результате, после удаления растворителя мы получили тетрафторбораты 48-НВР4 и 49-НВР4 в качестве единственных продуктов спонтанной гетероциклизации промежуточных аминов.

С другой стороны, окисление аминоперимидинов можно сильно замедлить, если в перимидине водород 1-ИН заменить алкильной группой.

0(41)

28-НВР4 Р* = РП 30-НВР4 К = СР3

Р!

48-НВР4 И = Р11

49-НВР4 И = СР3

Мы показали, что восстановление вторичных нитроамидов 50 и 51 дает стабильные на воздухе перимидины 52 и 53 с высокими выходами.

50 = Ме 52 И = Ме 54

51 = Р1п 53 Р? = Р1з

Интересно, что только один из полученных перимидинов (53) может быть кватернизован йодметаном при комнатной температуре: возможно, поворот фенила относительно пиримидинового кольца в молекуле 53 позволяет реализовать переход 53 54. Соединение 52 не метилируется в обычных условиях, так как при этом образовывалась бы более затрудненная перимидиновая система с тремя вицинальными метальными группами.

Последующая перекристаллизация соединения 54 сначала из смеси СЬЬСЬ-ССЦ, а потом из ЕЮН-РЬМе привела к образованию кристаллов, пригодных для РСА. Однако, оказалось, что полученная при этом соль содержит два йодид-иона и один ди(перимидиниевый) катион (структура 55). Очевидно, что новое соединение получилось в результате окисления соли 54 во время выращивания кристаллов. Одновременно, структура 55 доказала, что в молекулах подобного типа 2-фенильиый заместитель действительно почти ортогонален плоскости гетероцикла, как показано на Рис. 4 (сравни с эпоксидом 46, Рис.3).

Далее мы заинтересовались вопросом, какой из двух протонов ЫН в солях 48-НВР4 и 49-НВР4 будет первым отрываться при действии основания?

Проведенные квантово-химические ОРТ расчеты для равновесия 11 = 12 показали, что нейтральные формы перимидина 3 на 12-16 ккал/моль более стабильны (см. табл. 1) в газовой фазе, чем цвиттер-ионые 4, однако, сольватация в ДМСО и электроноакцепторные группы в положении 2 сильно минимизируют эту разницу (до 0.4 ккал/моль).

3 4

Таблица 1. Общие энергии для нейтральной (3) и цвиттер-ионной (4) форм перимидиновых «протонных губок». (ДЕ = Еи - Е12) рассчитана для газовой фазы и раствора в ДМСО (значения полученные для раствора в ДМСО указаны в скобках) (ВЗЬУР/б-ЗЮ**)"

R 3 4 ДЕ, kcal/mol

Н -801.45034 (-801.46759) -801.42746 (-801.45859) -14.4 (-5.6)

Me -840.77664 (-840.79136) -840.75194 (-840.78093) -15.5 (-6.5)

Ph -1032.51893 (-1032.53550) -1032.49875 (-1032.52951) -12.7 (-3.8)

CF3 -1138.48254 (-1138.49254) -11.38.46355 (-1138.49582) -11.9 (0.4)

° Gaussian 03, Revision E.Ol, M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, et al., Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

Кроме того, мы показали, что катион соли 48-11131-4 протонируется далее по N(3) азоту с образованием симметричного дикатиона 48-2Н (Рис. 5).

M \\Jff

ij ¡1 и

lilt

IOC

.J

Ms2N' + 'NMe2

HN^Z-NH

[ 2BF4-

Ph

48*2HBF,

H20 + 2NH

vu

19 ¡4 I* 16 11 If 13 12 II

Рисунок 5. Спектр ЯМР 'Н соединения 48-2HBF., в ДМСО-с]6 (250 МГц).

При обработке соли 48-2ППР4 избытком суперосновного 1,8-бис(диметиламино)-2,7-диметоксинафталина (рАГа 11.5 в ДМСО) отщепляются два протона, один из гетероциклического кольца, а другой от NMe2 групп, образуя перимидин 48 в концентрации, достаточной для его обнаружения в спектре [следов формы 4 (R = Ph) не обнаружено]. Можно также заключить, что NH-кислотность соединения 48 не достаточна, чтобы генерировать в этих условиях А'-анион.

Методом конкурентного транспротонирования мы оценили величину рКл катиона 49-ЬГ как 9.3. Подобным образом была измерена основность соединений 52 и 53. Интегрование соответствующих сигналов в ЯМР 'н-спектрах (ДМСО-ds) дает рАГа 8.8 для 52 и 8.4 для 53. Таким образом, 6,7-бис(диметиламино)перимидины 3 являются заметно более сильными основаниями, чем «протонная губка» 1 в тех же условиях (рА"а 7.5 [Pozharskii A.F., Ozeryanskii V.A., The Chemistry of Anilines, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2007, Part 2, Chapter 17, P. 931-1026.]). Фактически, они являются в 105—10б раз более основными, чем простые перимидины без заместителей в нафталиновом кольце.

3 Синтез соединений типа оснований Трегера

4,5,12,13-Тетраклс(димстиламшю)-7/У, 15//-8,16-метаггодинафто[1,2-Ь: Г,2'-/]-1,5-диазоцин (7) получен с высоким выходом циклоконденсацией нафтиламина 8 с параформом в среде трифторуксусной кислоты. Совокупность физико-химических данных показала, что в ходе реакции образуется только соединение 18, а не его возможный изомер 56. Главным аналитическим признаком в ходе такого отнесения был синглетный сигнал протона 6-Н нафталинового ядра в его спектре ЯМР 'Н (как и в случае дибензофеназина 6).

Для проверки возможности участия в электрофильном замещении остающихся свободными /?«/7а-положений нафталиновой системы, мы ввели амин 8 в реакцию с четырьмя эквивалентами параформа в среде ПФК, что привело к образованию нового соединения, которым оказался третичный формамид 57. Это же вещество было получено и при взаимодействии основания Трегера 7 с 1 экв. параформа в тех же условиях. Таким образом, первые 1.5-2 экв. параформа приводят сначала к соединению 8, а избыточные количества (С1120)„ вызывают раскрытие гетероциклической связки N-CH2-N диазоцина 7 в кислой среде и образованию с хорошим выходом амида 57.

Предполагаемый механизм перехода 7 57 представлен на схеме. Его ключевыми стадиями, вероятно, являются образование иминиевой соли 58 и

внутримолекулярное окислительно-восстановительное превращение Н2С=Ы+ и N1—СН2ОП групп в интермедиате 59, которое формально может быть сведено к переносу между ними гидрид-иона, что ведет к протонированной форме амида 60. Далее, при подщелачивании КОН, катион 60 (через дикатион 57-2Н ) дает амид 57.

Таким образом, даже в избытке параформа свободное «¿'/»/-положение фрагмента «протонной губки» не участвует в превращениях.

Полученное основание Трегера кристаллизуется из этилацетата в двух полиморфных формах: в виде игл и кубиков, плавящихся при почти одинаковой температуре. Структура вещества была подтверждена данными корреляционной ЯМР *Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрией. Кроме того, для кубических кристаллов основания, полученных упариванием рацемического раствора соединения 7 в этилацетате, был проведен РС анализ (Рис. 6).

Рисунок 6. Общий вид и обозначение атомов одной из двух независимых молекул диазоцина 7 (100 К).

Интересно, что в этих условиях основание Трегера кристаллизуется в виде сольвата Сз1Н38К6-0.25ЕЮАс, причем разупорядоченная молекула этилацетата заключена в полости между двумя различными энантиомерами основания 7, образуя клатрат, где молекула этилацетата (//-кислота) играет роль гостя, а основания Трегера (л-основание) - хозяина (Рис. 7). Диэдральный угол между плоскостями нафталиновых систем при этом сокращается от 104° в «свободных» молекулах 7 до 92° в молекулах, участвующих в клатратообразовании.

Рисунок 7. Образование клатрата в структуре Сз1Нз8^'0.25ЕЮАс между молекулами 7 и этилацетатом (атомы водорода не показаны).

Поведение этого вещества оказалось высокоспецифичным. Так, его протонирование, в отличие от обычных оснований Трегера, в том числе содержащих дополнительные основные центры в виде пиридиновых атомов азота, затрагивает сначала остатки «протонной губки», а не гетероциклическое ядро. По данным ЯМР 'Н-спектроскопии основание 7 легко образует дикатион 7-2Н+ и лишь после этого способно протонироваться далее (7-ЗН+).

7-ЗНСЮ4

РС эксперимент был проведен и для кристаллов соли 7-2НСЮ4 (Рис. 8). Вещество кристаллизуется в виде сольвата с включенными в структуру молекулами ацетонитрила, причем как дикатион, так и сопутствующие ему противоионы сильно разупорядочены.

молекул диперхлората 7-2НСЮ4 (показан только дикатион 7-21Г с разупорядоченными 1ЧН-протонами, 100 К).

Диэдральный угол между плоскостями нафталиновых систем при протежировании увеличивается до 103-105° из-за кулоиовского отталкивания двух положительно заряженных центров. Таким образом, в случае

«гибридного» основания Трегера 7 появляется возможность полного контроля его У-образной формы: уменьшение диэдрального угла при образовании клатратов и его увеличение при протонировании.

Основность диазоцина 7, измеренная с помощью метода ЯМР 'Н для смеси 2:1 ДМСО-с!,-, и СВСЬ (транспротонирование между эквимолярными количествами 1,НС.104 и 7), дает величину рКа 7.5. Следовательно, это азотистое основание обладает той же силой, что и «протонная губка».

ВЫВОДЫ

1. Тозилирование 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина в протонной среде дает новый тип двойной протонной губки на основе дибензо[а,/г]феназина. Это не связано с повышенной кислотностью 1ЧН-протона в промежуточном 1-тозиламино-4,5-бис(диметиламино)-нафтапине, а вызвано, скорее всего, переходом исходного амина в соответствующий нитрен под действием тозилхлорида как мягкого окислителя.

2. Главным продуктом окисления 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина в суперосновной среде, наряду с 4,5,11,12-тетракис(диметиламино)-дибензо[я,/;]феназином, становится ранее неизвестный 4,5,4',5'-тетракис(диметиламино)-1,1 '-азонафталин, демонстрирующий рекордно широкий для азосоединений ряда нафталина диапазон сольватохромии (более 270 нм).

3. Установлено, что 1-ациламино-4,5-бис(диметиламино)нафталины не склонны к внутримолекулярному протонному переносу, включая соответствующее тозиламинопроизводное. Показано, что дезацилирование 1-ациламино-4,5-бис(диметиламино)-8-нитронафталинов не протекает ни в кислой, ни в щелочной среде. В более жестких условиях образуется высоко сопряженный 7-метиламино-6//-перимидин-6-он. Гидролиз 1-ациламинонафталинов, не содержащих /;е/п/-нитрогруппу, проходит без осложнений.

4. Впервые синтезированы перимидиновые протонные губки, которые (в форме протонированных солей) легко образуются при восстановлении нитрогруппы в 1-ациламино-4,5-бис(диметиламино)-8-нитронафталинах в ходе внутримолекулярной гетероциклизации. Предложенный в работе переход от 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина к 6,7-бис(диметиламино)перимидинам является новым методом синтеза перимидиновых систем.

5. 1//-6,7-Бис(диметиламино)перимидины в растворе и газовой фазе существуют в нейтральной, а не цвиттер-ионной форме, что следует из данных .ЯМР-протонирования и квантово-химических расчетов. Эти соединения протонируются по КМе2 группам, но алкнлируются по

гетероциклическому атому азота N(1). Их основность, определенная методом ЯМР в ДМСО, почти на 2 порядка выше основности 1,8-бис(диметиламино)нафталина и на 5-6 порядков выше простых перимидинов, что позволяет классифицировать перимидиновые протонные губки как супероснования.

6. Циклоконденсацией 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина с параформом впервые синтезировано основание Трегера ряда нафталиновых протонных губок. Протежирование этого соединения, в отличие от классических оснований Трегера, затрагивает сначала остатки протонной губки [с величиной р Ка, сравнимой с рАГа 1,8-бис(диметиламино)нафталина] и только затем - гетероциклическое ядро. Серия экспериментов с привлечением метода динамического ЯМР выявила высокую конфигурационную устойчивость нового хирального основания. При нагревании этого соединения с параформом в полифосфорной кислоте его N-CIb-N фрагмент раскрывается и переходит в два независимых фрагмента N-CH3 и N-CHO, что является новым типом превращений в ряду оснований Трегера.

В общей сложности в процессе работы синтезировано более 40 ранее

неизвестных соединений, для семи из них проведены рентгеноструктурные

исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Власенко М.П.. Озерянский В.А., Пожарский А.Ф. - Окисление 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина как путь к двойным «протонным губкам» на основе дибензо[я,/;]феназина и 1,1'-азонафталина // Изв. АН Сер. хим. -2011. — № 10. - С. 1993-2002.

2. Ozeryanskii V.A., Vlasenko М.Р.. Pozharskii A.F. — «Proton sponge» amides: unusual chemistry and conversion into superbasic 6,7-bis(dimethylamino)-perimidines // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. - № 7. - P. 1919-1929.

Тезисы докладов на конференциях и статьи в сборниках:

1. Власенко М.П.. Сорокин В.И., Озерянский В. А. Основность диметиламинопроизводных нафталина // Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика H.H. Ворожцова. -Новосибирск, 5-9 июня 2007. - С. 112.

2. Пожарский А.Ф., Поваляхина М.А., Власенко М.П. Гетероциклизации на основе протонной губки // Статья в сборнике материалов 4-й Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов». — Санкт-Петербург, 2-6 августа 2010. - С. 133-141.

3. Власенко М.П.. Озерянский В.А. Необычная стабильность 1-ациламино-4,5-бис(диметиламино)-8-нитронафталинов к дезацилированию // Статья в сборнике материалов международной заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, химии, физики». -Новосибирск, 27 декабря 2011. - С. 120-125.

4. Власенко М.П.. Озерянский В.А., Старикова З.А. Синтез и свойства основания Трегера с фрагментами протонной губки // Статья в сборнике материалов международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития естественных и математических наук». — Новосибирск, 29 апреля, 2013. - С. 121-127.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.1 уч.-изд.-л. Заказ № 3102. Тираж 140 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

\<

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южный федеральный университет»

На правах рукописи

04201361794

Власенко Марина Павловна

Синтез новых типов протонных губок на основе 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталнна

02.00.03 - Органическая химия Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. В.А. Озерянский

Ростов-на-Дону - 2013

Оглавление

Стр.

Введение 4

Глава I Синтез и свойства а-нафтиламидов (литературный обзор) 8

1.1 Получение карбоксамидов 8

1.1.1 Прямое ацилирование а-нафтиламинов 8

1.1.1.1 Ацилирование моноаминов 8

1.1.1.2 Ацилирование ди- и полиаминов 16

1.1.2 Перегруппировки до ТУ-ациламинов 20

1.1.3 Другие способы получения карбоксамидов 22

1.2 Получение сульфамидов 29

1.3 Свойства амидов нафталинового ряда 30

1.3.1 Строение и г/ис-тра«оизомеризация 31

1.3.2 Образование ТУ-анионов 3 4

1.3.3 Гидролиз а-амидов нафталинового ряда 35

1.3.4 Нитрование а-нафтиламидов 3 7 Глава II Синтез новых типов протонных губок на основе

1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина (обсуждение результатов) 39

2.1 Синтез производных дибензо[д,/г]феназина и 1,1 '-азонафталина 39

2.1.1 Тозилирование 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина 39

2.1.2 Окисление 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина

в системе К0ВиУ02 45

2.1.3 Свойства новых типов протонных губок 47

2.2 Перимидиновые протонные губки 51 2.2.1 Синтез и некоторые свойства амидов протонной губки 52

2.2.1.1 Ацилирование 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина 52

2.2.1.2 Нитрование амидов 53

2.2.1.3 Гидролиз амидов 56

2.2.2 Синтез и прототропные превращения перимидиновых протонных губок 62

/

2.3 Синтез соединений типа оснований Трегера 70

2.3.1 Взаимодействие 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина

с параформом в кислой среде 70

2.3.2 Структура и свойства полученных соединений 73 Глава III Экспериментальная часть 77

3.1 Общая информация, растворители и реагенты 77

3.2 Тозилирование и окислительные превращения

1 -амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина 78

3.3 Синтез и превращения карбоксамидов

1 -амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина 81

3.4 6,7-Бис(диметиламино)перимидины 88

3.5 Реакции циклоконденсации с участием 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина 92

Выводы 94

Список литературы 96

Благодарности 116

Приложение 117

Введение

Изучение процессов переноса протона важно не только для углубления представлений кислотно-основной теории, но и для понимания особенностей протекания многих химических реакций, катализируемых кислотами или основаниями, включая биохимические превращения [1-3]. В последнее время в центре пристального внимания исследователей находятся контролируемые процессы протонного переноса, которые открывают путь, например, к созданию молекулярных переключателей [4,5] и моделированию работы ферментов [6]. Такие процессы становятся возможными для молекулярных систем с определенной структурной организацией и оптимальным соотношением кислотности-основности функциональных групп [7-9].

Обладающий простым строением 1,8-бис(диметиламино)нафталин («протонная губка») (1) характеризуется высокой термодинамической основностью, которая относительно легко регулируется введением заместителей в орто- или яард-положения нафталинового ядра [10,11].

Монопротонирование сближенных в пространстве и сильно отталкивающихся основных центров соединения 1 является простейшим способом молекулярной релаксации в данном ряду. Образование катиона 1-Н+ настолько энергетически выгодно, что в производных 1,8-бис(диметиламино)нафталина с протонодонорными группами может происходить внутримолекулярный перенос протона, что дает цвиттер-ионные системы, лишенные стерических напряжений. Исследование свойств таких систем, проведенное в последнее время, привело к пересмотру некоторых химических концепций, включая реакционную способность веществ, кислотно-основное взаимодействие, свойства внутримолекулярной водородной связи и образование необычных структур с их участием. Так, азометин 2, который существует в цвиттер-ионной форме 3, в отличие от большинства ароматических оснований Шиффа, обладает повышенной реакционной способностью: он быстро гидролизуется водой на катионную

1

1-Н+

4 и анионную 5 компоненты, причем равновесие можно смещать при комнатной температуре, изменяя концентрацию воды (схема 1) [12].

Н. н

Ме2Ы N1^2

Ме2М + ~ММе2 Ме2Ы + ЫМе2

Н20

ОНС

ОМ

Необратимая прототропия в 4,5-дигидрокси-1,8-бис(диметиламино)нафталине (6) дает биполярную структуру 7 одновременно с двумя гомосопряженными водородными связями [1Ч...Н...>Т]+ и [О...Н...О]" [13], тогда как таутомеризация аниона 8 приводит к протонированному диоляту 9, депротонировать который не удается даже при действии гидридов щелочных металлов (схема 2) [14].

Ме2М Ше2

Ме2Ы + ММе2

Ме2М NMe2 НО^ ^О"

Ме2М + Ше2 "О. /к ^О"

8 9

Схема 2

Вместе с тем, ничего не известно о возможности внутримолекулярного переноса протона в «протонных губках» с другими, отличными от ОН, поставщиками протона в нафталиновом ядре. С учетом умеренной (в сравнении с фенолами) >1Н-кислотности амидов и азотистых гетероциклов можно было рассчитывать на контролируемое

протекание процесса, например, в ряду а-нафтиламидов 10 или до сих пор неизвестных перимидинов 11, потенциально способных к существованию в форме 12 (схема 3).

Ме2Ы

.Н.

ММе2

Ше2

Ме^'+^Ме

11

Схема 3

12

Ранее было показано, что характер протонирования диазафлуорантена 13, содержащего остаток 1,8-бис(диметиламино)нафталина, управляется растворителем: в ацетонитриле протонируются диметиламиногруппы (14), а в более полярном ДМСО -пиридазиновое кольцо, что дает стабилизированный резонансом катион 15 (схема 4) [15].

Ме^ Ше2

Ме2Ы Йме2 Ме2Й ММе2

РЬ Р11—Р //—РЬ РЬ—и у—РИ Ы-Ы Ы-Ы 1М—N

13 V 13а 13Ь

Me2N + NMe2

МеСМ ДМСО

и

Ме2Г\1^ ММе2

14

15

Схема 4

Интригующими в этой связи выглядят свойства до сих пор неизвестных в ряду «протонных губок» азосоединений, феназинов и диазоцинов типа оснований Трегера

(примеры структур 16-18), более простые аналоги которых, не содержащие высокоосновный фрагмент 1,8-бис(диметиламино)нафталина, хорошо изучены.

Ме2М Гч1Ме2 Ме2М ММе2 Ме2М ММе2 Ме2М ММе2

Ме2М NMe2 16

1ЧН2

гП 19

ЫМе2

Ме2М ЫМе2

17

18

Наиболее вероятным предшественником всех указанных соединений (10-12, 1618) мог стать, как нам казалось, нафтиламин 19, для чего были исследованы реакции его ацилирования, циклоконденсации и окисления. Таким образом, в центре настоящей диссертационной работы оказались синтез и превращения амина 19 и амидов 10, что нашло отражение в тематике литературного обзора.

Цели работы:

1) изучить реакции ацилирования, димеризации и циклоконденсации 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина для синтеза ранее неизвестных типов «протонных губок» ряда дибензофеназина, азонафталина, перимидина и основания Трегера;

2) исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений, включая структуру, особенности протонирования (протонной динамики) и вопросы цветности.

Диссертация состоит из трех глав. Первая глава представляет собой литературный обзор, посвященный получению а-нафтиламидов и их свойствам. Во второй главе обсуждаются результаты, полученные автором. Третья глава - экспериментальная часть. В конце диссертации приведены выводы, список цитированной литературы и приложение.

Глава I Синтез и свойства а-нафтиламидов (литературный обзор)

1.1 Получение карбоксамидов 1.1.1 Прямое ацилирование а-нафтиламинов 1.1.1.1 Ацилирование моноаминов

Основной метод получения карбоксамидов нафталинового ряда с амидной группой в а-положении заключается в прямом ацилировании соответствующих нафтиламинов. Реакции, как правило, протекают достаточно легко и без всяких осложнений. Впервые ацилирование а-нафтиламина было проведено бензоилхлоридом, о чем упоминается в работе 1862 года [16]. Бензамид 21, без указания выхода, был получен нагреванием эквимолярных количеств реагентов (схема 5, Вг = СОРИ). Далее реакционная масса обрабатывалась содой для нейтрализации выделившейся кислоты.

Схема 5

В более поздних работах к реакционной смеси сразу добавлялись основания. Например, ацетат натрия [17], пиридин [18], триэтиламин [19], карбонат натрия [20] и даже его гидроксид [21].

1-Дибензоиламинонафталин 22 может быть с высоким выходом получен действием избытка бензоилхлорида на соответствующий амин [22]. тУ-Ацетил-а-нафтиламин 23 лучше всего получается обработкой амина ацетилхлоридом в присутствии ацетата натрия, т.е. методом, обычно рекомендуемым для ароматических аминов [23]. В качестве вспомогательных оснований в таких реакциях могут выступать N^1-диметиланилин [24], пиридин [25,26], МД-диметилформамид [27], триэтиламин [28]. Ацетилбромиды тоже могут быть использованы для синтеза нафтиламидов с высокими выходами [29,30].

Для ацилирования а-нафтиламина 20 используются и ангидриды карбоновых кислот. Впервые эта реакция упоминается в работе 1909 года. Целевой продукт 23 получали нагреванием амина с ангидридом в бензоле (схема 6, выход реакции не указан) [31]. Иногда реакцию проводят при нагревании амина прямо в уксусном ангидриде, как в работе [32], где нагревание вели в течение часа. Позднее было показано, что уже за 10 мин выход амида достигает 90% [33]. Ацилирование ангидридом также проводят в уксусной кислоте. Реакция проходит при нагревании в течение часа с выходом 83% [34].

Схема 6

Имеются и современные варианты этой реакции. Так, индийские ученые провели ацилирование при нагревании в ацетонитриле со среднепористыми цеолитами в качестве катализатора. После нагревания реакционной смеси в течение 3 ч выход амида достиг 64% [35]. Позже было показано, что с 90%-ным выходом реакция идет при комнатной температуре без растворителя и всего за 8 мин при использовании наночастиц 7пА1204 [36]. Часто в этой реакции в качестве основания используют пиридин, который позволяет повысить выходы почти до количественных [37-39]. Канадскими учеными показано, что если проводить вышеупомянутую реакцию без добавления основания в дихлорметане в инертной атмосфере при комнатной температуре, амид 23 получается с выходом всего 50%, т.е. половина исходного вещества не реагирует [40].

Ацилирование аминонафталина 19 уксусным ангидридом проводилось в этилацетате при комнатной температуре (схема 7). Выход амида 24 составил 76% [41].

19 24

Схема 7

Об ацилировании 7У-метил-а-нафтиламина 25 сообщается впервые в публикации 1878 г.: реакция проводилась при кипячении амина в уксусном ангидриде [42]. Выход

реакции не указан. Совсем недавно было показано, что реакция идет при комнатной температуре в дихлорметане за 25 мин в присутствии каталитических количеств меламин-Л^Л^Дб-трисульфокислоты; выход амида 26 составляет 92% (схема 8) [43]. Очевидно, роль сульфокислоты сводится к активации молекулы ангидрида.

Ме

АсгО

ЫН(803Н) (НОз^нЛ^щвОзН)

25 _____ Л.Х 26

(вОзН) Схема 8

В работе [44] сообщается об ацилировании амина 27 с дополнительной диметиламиногруппой. Реакция проходит всего за полчаса при комнатной температуре с препаративным выходом соединения 28 до 80% (схема 9).

Ме

27 28

Схема 9

При ацилировании а-нафтиламина 20 янтарным ангидридом удается собрать два возможных продукта реакции. При нагревании реагентов в бензоле [45] или толуоле [46,47] с выходами порядка 90% получается ациклический амид 29 (схема 10). При нагревании соединения 29 в уксусном ангидриде с ацетатом натрия [48] или при облучении микроволнами смеси 29 с уксусным ангидридом в ДМФА [49] происходит замыкание цикла с образованием имина 30 с выходами около 90%.

О

20

29

Схема 10

Имин 30 получается с почти количественными выходами в одну стадию при проведении реакции с добавлением ионной жидкости, 1-н-бутил-З-метилимидазолий гексафторфосфата ([Ьпшп][РР6]), при 140 °С за 20 мин [50] или при проведении реакции

в полиэтиленгликоле при 120 °С за 6 ч [51]. Вместе с тем, в работе [46] авторы пытались использовать диэтилсукцииат в качестве ацилирующего агента, однако после 4 ч кипячения в реакционной массе был обнаружен только исходный 1-аминонафталин 20. Имиды также получаются при взаимодействии амина с малеиновым [49-51] и фталевым ангидридами [52,53].

В последнее время становится актуальной задача использования принципов «зеленой» химии в органическом синтезе с разработкой безотходных либо экологически «дружественных» подходов. Во многом именно этим определяются современные вариации реакций ацилирования. Например, китайскими учеными показано, что взаимодействие между нафтиламином 20 и фталевым ангидридом в среде [Ьгшт][РР6] при 80 °С дает фталимид 31 с выходом 94% за 8 ч (схема 11) [54].

Как известно, сами карбоновые кислоты также используются в качестве ацилирующих агентов, однако их ацилирующая способность низка. Так, взаимодействие а-нафтиламина 20 с карбоновыми кислотами (напрмер, уксусной и пропионовой) протекает при довольно высоких температурах [55,56] и с выходами около 50%.

Часто в таких реакциях используют микроволновое излучение или реагенты, ускоряющие процесс. Так, на примере уксусной кислоты было показано, что ацетилирование хорошо идет при облучении реакционной массы микроволнами. В этих условиях всего за 20 мин амид 23 получается с выходом 74% [57], а при нагревании реагентов в ацетонитриле со среднепористыми цеолитами в течение 12 ч выход амида составляет 63% [35].

На примере пропионовой кислоты показано, что соответствующий амид получается с выходом 54% при добавлении гидразингидрата и нагревании в течение 3 ч [58], что является довольно примечательным фактом с учетом традиционного использования гидразингидрата в реакциях переамидирования. При добавлении трифенилфосфина и 2,3-дициано-5,6-дихлор-л-бензохинона (БОС>) [59] (или 2,2'-

о

20

31

Схема 11

азодибензотиазола [60]) пропионирование проходит с почти количественным выходом. Аналогично идут реакции и с бензойной кислотой [59,60].

Синтез потенциального антиопухолевого агента 32 был проведен при кипячении амина 20 и замещенной бензойной кислоты в дихлометане с добавлением 4-диметиламинопиридина (ОМАР) и Ы^Г -дициклогексилкарбодиимида (БСС) в течение 24 ч. Выход амида составил 72% (схема 12) [61].

С1

С1

20

НООС N__,С1

РСС/РМАР

СН2С12 А

N

.С1

32

Схема 12

В публикации [62] ацилирование амина 20 проведено в присутствии небольших количеств ацетатов металлов (натрия, кальция, магния, марганца(П), цинка, меди(П)) в качестве предкатализаторов. Синтез проводят при кипячении в уксусной кислоте в течение примерно 3 ч с выходом выше 90%. В такой системе селективно ацилируются многие другие первичные и вторичные ароматические амины.

Реакция с 2,3-диброммалеиновой кислотой ведет к образованию имида, использующегося далее в синтезе ингибиторов фосфатазы. Кислоту добавляют к амину 20 при охлаждении в инертной атмосфере, затем при перемешивании реакционную массу доводят до кипения и кипятят 12-15 ч (схема 13). Выход соответствующего имида около 54% [63].

Вг Вг

НО-/ Voн о о

снзсоон

20

Схема 13

Аналогичная реакция протекает между 2-метокси-З-метоксикарбонил-а-нафтиламином и 3-нитрофталевой кислотой. При нагревании до 140 °С в течение получаса выход соответствующего имида достигает 98% [64].

Мочевина также может служить в качестве ацилирующего агента, что было использовано для получения серии флуоресцентных хемосенсоров на анионы (например, Б"), один из которых представлен на схеме 14.

И2Ы ИН2 О

20

Схема 14

Реакция может быть проведена при нагревании смеси амина с мочевиной в течение 3 ч при 160 °С. Выход сгш-динафтилмочевины 33 составляет 75% [65]. Позже было показано, что синтез идет с почти количественным выходом при его проведении в водном полиэтиленгликоле с добавлением СеС13*7Н20 и К1 в качестве катализатора и при действии микроволнового излучения (схема 15) [66].

N -Н-М=с=0 --

м н Ч с/ \

Н V'

н

о

к н

А=СеС1п13.п

О Р—N=0=0

я хн М-Р

Схема 15

Индийскими учеными предложен более простой способ получения диарилмочевин с выходом до 95%. Он заключается в совместном нагревании до 80-90 °С амина с мочевиной (или тиомочевиной) и йодом [67] или хлоридом цинка [68] в качестве катализатора в течение 10 мин.

Взаимодействие нафтиламинов и их С-производных с изоцианатами также ведет к образованию тУ-арилмочевин. Синтез проходит в дихлорметане [69] или спирте [70] с хорошими выходами (схема 16).

К=Ви, (СН2)381(ОЕ1)з

20

N1^

Схема 16

Лг-(а-Нафтил)мочевины могут быть также получены при использовании цианата натрия в качестве ацилирующего агента. Реакцию проводят при перемешивании в смеси уксусной кислоты и воды (схема 17, выход уреида 34 не указан) [71].

О

N142

№ОСМ

АсОН

20 34

Схема 17

Формамиды могут быть получены при действии алкилформиатов. В работе [72] формамид 35 с выходом 85% получают при перемешивании эквимолярных количеств амина 20 и этилформиата в уксусной кислоте (схема 18).

ш2 мнсно

нсосш

АсОН

20 35

Схема 18

Триэтилортоформиат так же может быть использован для получения формамидов. Простой и эффективный синтез проходит при кипячении в воде (!) в течение 36 ч (схема 19) [73].

J

н2о

мнсно

20

35

Схема 19

С помощью реакции ацилирования получают важные с точки зрения синтеза п