Циклогомолог ксантина и некоторые его производные: синтез, структура, свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОРДЕНА ШИНА И ОРДЕНА ¿РУКШ НАРОДОВ АКДдШЯ НАЛ'. ЛТАИШ ФИЗЖО-ХШЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. Л.Б.Б9ГАТСК0ГЭ

На правах рукописи

КАЛАЯНОВ Геннадий «цмитриевич

У^Ч 54?. 781.07 '892.85

ЦИиПГОМОЛОГ КСАНТИНА И НЕКОТОРОЕ ЕГО ПРОИЗВОЛЕ: • СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА.

02.00.03 - Органаческеп химия

А в т о р а ф е р а т

циссертоиии на соискание ученой степени кандидат? химических наук

Ъ+ЧССЛ - 1592

Работа выполнена в Физико-химическом институте им. А.В.Богатского Академик наук Украины.

Научный руководитель: кандидат химических наук, старший

научный сотрудник Э.И.Иванов

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

М.В.Повстпной

кандидат химических наук М.Л.Бондарев

Ведущая организация: институт физико-органической химии и

углехимии АН Украины .

Защита диссертации состоится _ 2. ¡£ и вня___1ЙЭ2 года

в час. на заседании специализированного совета (шифр

Д 016.58.02) в Физико-химическом институте им.А.В.Богатского АН Украины (270080 Одесса, Черноморская дорога, 86).

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке Физико-химического института им.А.В.Богатского АН Украины.

Автореферат разослан _мая_ _ _ _ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических наук

Л.А.Литвинова

ОЕДЛЯ ХАРЛ11ТЕРИСТША РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка новых методов синтеза органических соединений является одной из фундаментальных задач современной науки. Особый интерес представляет поиск удобных путей синтеза гомологов и аналогов природных соединений. Именно к этой группе веществ относятся некоторые имчдазо [4,5-е] [1,4]дивзепины, являющиеся высаимя гомологами пуринов и потенциальными ингибиторами ферментов пуринового метаболизма. В последние года интерес к -имидазо-[4,5-е][1,4]диазепинвм стимулировало открытие противоопухолевого антибиотика азепиномицина.

Учитывая структурную аналогию рассматриваемых соединений, с / одной стороны, с пуринами, с другой, с 1,4-бенздиазепинами, огромную значимость пуринов для процессов жизнеобеспечения и высокую физиологическую активность 1,4-бенздиазепинов, можно предположить, что имидазо[4,5-е][1,4]диазепины могут представлять интерес как потенциальные препараты для медигины к биологии.

Вместе с тем, учитывая, что методы синтеза и химические свойства этого класса соединений изучены крайне недостаточно, большой интерес представляет поиск новых путей получения, исследование строения и химических превращений этих ве,цвета.

Цель работы. Разработка удобных методов синтеза 4,5,7,8-тет-рагидро-бН-имидазо[4,5-е] [1,4].диазепин-5,3-дионов - циклических гомологов теобромина и ксантина и изучение их свойств.

Научная новизна. Разработан новый метод синтеза гомолога ксантина, исключающий использование природных пуринов," найден удобный путь получения гомолога теобромина и на его примере изучены основные химические свойства имидазо [4,5-е] [1>4]диазепиндио-. нов. Методами молекулярной механики, рентгеноструктурного анализа и спектроскопии ШР определена молекулярная "и кристаллическая структур« некоторых из синтезированных соединений. Изучена фрагментация полученных соединений под электронным ударом.

Практическая значиг.'.ость psбота> Результата работы могут быть использованы в органическом синтезе для получения новых производных имидазола, в частности имидазо [4,5-е] - и [5,4-е] [1,4] диазепи-нов и является частью Государственной научно-технической программы 1.2.7 Создание, организация производства и внедрение з неди-шнскую практику синтетических лекарственных средств.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертации докладывались

на смотрах-конкурсах работ молодых спеииалистов-химиков Ккного . регионе АН Украины (Одесса, 1989, 1990), ШГ Конференции молодых ученых и специалистов института органической химии АН Украины. (Киев, 1990), У Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовке, 1991). *

Ctjt,KTvpj» £*ботц^ диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 43 ссылки. Работа содержит II таблиц, 3 рисунка.

Учитывая, что известный материал по синтезу имидазо[4,5-е]-[l,4jдиазепинов весьма ограничен, мы рассматриваем его не в отдельной главе' (обзоре литературы), .а в сопоставлении с полученными данными в первой главе, посвященной синтезу имидазо[4,5-е][1,4]-диазепинов - гомологов ксантина и теобадмина. Во эторой главе на примере гомолога теобромина обсуждаются основные химические свойства имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-5,8-дионов в сравнении с таковыми для метилированных ксантинов. Реакиии метилирования и порядок вхождения алкильных групп рассмотрены на примере гомолога ксантина. В третьей главе содержатся сведения о структуре; 1,4-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-имидазо[4,5-е][1,4]диазешт-5,8-диока и его дитио-аналога, а также о фрагментации. имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-5,8-. дионов под электронным ударом.

Рентгеноструктурные исследования проведены совместно с :

Симоновым Г.А., Дворкиным A.A. , Малиновским Т.И. (Институт прикладной физики АН Молдовы, Кишинев), исследования методами динамичес- . кой ШР спектроскопии и молекулярной механики проведены совместно с Шапиро Ю.Е., Шхтеевой Е.Г., масс-спектральные исследования -совместно с Грень А.И., Калишевич B.C., Мазепой A.B. влаборатории молекулярной структуры и конформаиионного анализа (Физико-химйчес-, кий институт им.А.В.Богатского АН Украины, Одесса).

со1декАНИЕ РАБОШ :;''

I. ШНТЕЗ ШНМ30[4,5-е J[1,4]ДИАЗЕГЩдИОНОВ .

При разработке синтеза 1,4-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-ишгдазо^.б-е^^диазетш-б.&^-диона - циклического гомолога теобромина (5) первоначально в качестве исходного соединения нами был избран имидазооксазепин (I). Идея синтеза заключалась в раскрытии охсазегашового иикла аммиаком с последующей циклизацией S-гидрокси-ацетильного производного (2) в кислой среде либо превращение его в . Хчора-'етильное производное (3) с последующей шкциз$шей в присут-

ствии оснований.

сна

СН

3 О

ЧмЗ-Чт-ЫН, СНз, О

<ыО

• О А

[он"]

CH5Ct

(3)

%

(5)

Однако, при ооработке метанольного раствора соединения (I) аммиаком нами было получено 2-оксиметильное производное (4).

В ряду 2-хлорметилхиназолонов.известна перегруппировка с расширением пиримидинового цикла до диазепинового под действием оснований. При взаимодействии соединения (4) с хлористым, тионилом нами выделен гидрохлорид 2-хлорметилпурина (6). Однако, при взаимодействии его с метанодьшш раствором гидрооксидз калия вместо ожидаемого гомолога теобромина (5) из реакционной смеси нами был выделен продукт нуклеофчльного замещения - простой эфир (7),

SQCI,

ОТ

HCl

[он"]

сн.

CHjOH

(е)

-X-

5

снл

ш

С Нд о

снаосн5 (?)

Успешной оказалась разработанная нами схема;"исходный теобромин - его гомолог":

' СНг О

№

OCHjCOOWV/N

CHj

Гон"]

да

^ CH5 0 ^CH2CODC2H5

Ny-NHCH,

XNi^-f-----------

-NMCH,C00H

ГЧ,

(9)

Теобромин алкилировался эфиром хлоруксусной кислоты. Продукт реакции <8) подвергался щелочному гидролизу с образованием аминокислоты (.9 ), При кипячении соединения (9:) в мвтанольном растворе, насыщенном HCl, образуется хлоргидрат гомолога теобромина, из которого подделачиванием выделено свободное основание (5). В дальнейшем было показано, что циклизацию удобнее проводить кипячением аминокислоты (9 ) в ледяной уксусной кислоте.

. Очевидно, что подход "исходный, пурин - его гомолог" для синтеза гомолога ксантина был неприемлем, так как щелочному гидролизу в мягких условиях с. образованием соответствующих аминоамидов ими-дазола подвергаются лишь 1,3,7-триалкильные производные ксантиков.

Разрабатывая схему синтеза гомолога ксантина в качестве исходного соединения да выбрали 4(5)-нитроимидазол-5(4)-карбоновую кислоту. При кипячении ее в хлористом тиониле образуется динитроди-имидазодикетопипервзин (10), который без дальнейшей очистки вводился в реакцию с метиловым эфиром глишна. Соединение (II) подвергалось щелочному гидролизу, образовавшаяся нитрокислота (12) путем восстановительной циклизации в кипящей уксусной кислоте превращалась в гомолог ксантина (13).

М^ЫОг БОС!. АНЫНаСНгСОаСНа_ ' КОН >

№1СНгС(ЮСН3

^н^-чоон

А' 1 I н о

■°ЧН>(10).- чи)

^^ъ-ЖСНеСООН ^Лг-Г

Н 0 (12) Н О Н (13)

Однако, трудоемкость и длительность синтеза исходной нитро-имидазолкарбоновой кислоты, а также сложность выделения из реакционной смеси гомолога ксантина заставили нас отказаться от этой схемы. -

, . В это ке время были опубликованы результаты работы американских авторов по синтезу гомолога ксантина из нуклеозида инозина по несколько модифицированной схеме "пурин - его гомолог". Следует, отметиь некоторые недостатки данного подхода, а именно: низкий вы-, ход гомологов в пересчете на исходные пурины, малая доступность и дороговизна некоторых пуринов, особенно нуклеозидов, что делает эту схему мало привлекательной. .

Наиболее удачным оказался разработанный нами метод синтеза гомолога ксантина (13) исходя из 1-бензил-5-аминоимидазол-4-карб-оксамида, полненного, из ямидз ииануксусноК кислоты. 1-Бензкл-5-&миНэигадазол~4~карбоксРмид аиияирозался ангидридом хлоруксусной , "кислоты в дкокеане при температуре £0°С. Хлороиетильное производное (14) педзгргмось внутримолекулярной циклизации. кипячением

в ацетоне с избытком поропкообразшго|гидроокеида калия.Бензилъ-чая группа имидаэо[5,4~е] ¡Д,4]диазепшю (15) удалялась гидрированием над палладиовой чернью при атмосферном давлении водорода и комнатной температуре.

о О ОН

/Цу-Линг (аснгсо)го "^иунцу щЬл, <ч

\NXNHi, \NXNHCGCH2Ci

М Вп й 0

Вп

($4) (15)

С целью проверки приемлемости данного подхода к синтезу имя-дазо{5,4-е-] [1,4] диазепинов, замеченных в первом положении на ароматическое ядро, было решено осуществить синтез соединений (22,23), Кроме чисто химического интереса имидазо[4,5-е]- и [5,4-е] [1,4]-диазепины, содержащие фрагменты циклических полиэфиров, могут представлять интерес как потенциальные 'физиологически активные вещества, так как в последнее время известно немало успешных работ по синтезу новых антибиотиков, в которых конечная цель достигалась путем замены в нуклеозидах остатков Сахаров на остатки циклических эфиров. С учетом вышеизложенного было решено разработать методы введения макроииклических ядер в гомолога ксантина и теобромина.

3 литературе описан метод синтеза-' 1-замещенных-5-аминоимида-зоя-4-карбоксамидов из амида -шануксусной кислоты по схемо-,

мс^сонн, Ж- нс^сомн, сн(°с*н54

нон ына

1

.СОЫН» 'о

МЧГМ № ■■ К. = РЪ : 4-бенао-

2 ; 4 и

0СаН5 , -Г^мн* 15-крвун-5 ■

^ , л

где на последней стадии использовались алифатические амины. Увеличив время реакции на последней стадии с 30 минут до 7 часов мы распространили этот метод и на ароматические амины, в том число и на аминобензокраунэфиры» Разрабатывая метод синтеза имидазо[5,4-е]-[1,4]диазепинов, содержащих в первом положении бензокраунзфиркий заместитель, в качестве модели мы использовали 1-фени1-5-аминоимл~

дазол-4-карбоксамид. Введение в первое пояснение арильного заместителя сильно снижает основность аминогруппы в пятом положении. Так, нам не удалось проецилировать соединения (16,17) ангидридом хлоуксусной кислота в условиях ацилированкя 1-бензил-5-амилошидазол 4-карбоксамвда. Также не удалось подобрать условий реакции для ыоноацилщюваник аминоаиидов (16,17). Очевидно, ото связано с тем, что основность аминогруппы аминоамидов (16,17) сравнима с основностью ЯНгг-амидной группы. При внилировании соединений (16, Г7) в жестких условиях (4 часа нагревания при 100°С в сре^е ангидрида хлоруксусной кислоты) нами получены смеси Дг-и триаиешльных юоизводных с примерным соотношением 1:1 по данным ШР спектроскопии. Ори обработке смеси ди- и триакбтильжх производных 1-фенил-5-аминошидазол-4-кербоксамидв раствором ме-тилата натрия в метаноле из реакционной смеси нами выделен * 9-фенил-2-хлорметклгипоксантин (18). Попытка расширить пирими-диновыа шкл до диазепинового обработкой иетвнольным раствором гидрооксида калия к успеху не привела. Как и в случае соединения (б) нами был получен простой эфир (19).

16,1?

(аснасо)2 о

<Г «Г"'

\NXnh я

мнссс^а .

+

а

ж* ННС0СН2С1

й

(вд) \ КОН/Лчетон О У

¿он

к=рк

/МчЛ

РК

-Ы^СНС!

.КофНъОц/ ^В)

(22,25)

Ъ Н

РН .

09)

Я «* РК, 4-бензо- 15-краун-5 : ' . -

При кипячении смесей, ди- и триакетильных производных аминоаиидов (16,17) в метаноле, подкисленном уксусной кислотой, нами вояучзкы продукта сстьволиза (20,21), Внутримолекулярная щкли-зл^вд даследрюс при г.йпячении в. ацетоне с избытком дарошхообрзз-

ного гидрооксида калчя привела к имидазодиазегшнам (22,23).

Имидазодиазепины, содержащие бензокраунэфирные заместители в седьмом положении, синтезированы по следующей схеме:

Б0С1г. /^ТГ^ [И] ,

^И-^СООН ^И^СОСЬ \NACONHR

СН5 СНз СНь (24,25)

н „

/ИуШг Сасн^со)^О ^М^К'НСОСНай, "

— \NJSt-NHR "" ^ыД^-ННЕ "

сн5 0 ск3° снэ° а

К я 4-бензо-12-краун-4} 4-бензо~15-краун-5

Кипячением 1-метил-4-нитроимидазол-5-карбоновой кислоты с хлористым тионилом получен ее хлорапгидрид, который без дальнейшей очистки вводился в раакпив с аминобеизокраунэфирами. Нитро-амиды (24,25) гидрировались над никелем Ренея при атмосферном давлении водорода. Полученные аминоамиды (26,27) аиилировались ангидридом хлорукоусной кислою при комнатной температур«,. Синтезированные хлораиетильные производные без дальнейшей очкстки подвергались внутримолекулярной циклизации в ДМ'М в присутствии гидрида натрия с образованием соответствующих кмидазодиазепиков (28,29). .. . .

2. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИЩДАЗО [4,5-е] [ 1,4]ДКЗВПЖ-5,8- ' ДОНОВ"

Основные химические свойства имидазо [4,5-е] [1,4] диазепин-5,8-дионов изучены на примере гомолога тбобромина {5} в сравнении с таковыми для метилированных ксантинов. Реакции нзтллироаа-ния и порядок вхождения алкильных групп рассмотрены на примере гомолога ксантина.

Установлено, что в отличие от ксантинов, электрофидыоэ замещение у которых в реакциях галогенирования и нитрования проходит только в положение 8, у гомолога теобромина возможно замещение и при атоме азота в седьмом положении. Так, при нитровании 'гомолога теобромина концентрированной азотной кислотой в уксусном ангидриде при температуре 20°С вместо ожидаемого 2-китропро-изводного гомолога теобромина нами с высоким выходам выделен

нитроамвд (30). Нитрование а более жестких условиях смесью азот-ноЛ и уксусной кислот при кипячении привело к окислительной деструкции ишдазодиазепинового никла. Основным продуктом, выделенным из реакционной среды, была метилпарабеновая кислота.

5

К 1

НМОз/лсОН с НМ0з/Лс20

с"3

СМ3 О н ?Н3 0

СНз 0 *ог (30)

Бромирование соединения (5) бромом в уксусной кислоте идет аналогично бронированна алкилированных ксантинов с образованием 2-бромпроизводного (31).

. Известно, что хлорирование ксантинов хлором идет аналогично бромированию. Однако, в случае гомолога теобромина такая аналогия отсутствовала. При действии на гомолог (5) хлорной вода была получена смесь гигроскопичных продуктов, не содержащая по данным хроматографического анализа ни продукта замещения (32), ни исход-

ного вещества.

с.н* О

сн,0 Й

БОИ*

0

Вг,

СНЛ° н

(32)

сн.

«С?

СН3° С!

(33)

Наблюдаемое различие 1? поведении алкилированных ксантинов и шидазо[4,5-е][1,4]диазепинов, очевидно, можно объяснить меньшей устойчивостью последних к действию окислителей (хлорноватистой кислоте). '' ; ..

2-Хлорпроизводной (32) было синтезировано при кипячении гомолога теобромина в хлористом тиониле в течений 4Б часов. Более удоями способом синтеза соединен:«! (32) является превращение'исходного диазепяна (5) в хлогамиД(ЗЗ) при взаимодействии с гипо-хюритом натрил с. пос:-(еда-щей термической- перегруппировкой. ;

Определение последовательности алкилироввния атомов азота в гомологе ксантика (13) позволило провести некоторую аналогию с таковой для самого ксактика. 'Гак, если метилирование кезнти-на избытком алкилируюдего агента в присутствии основания дает кофеин, а при соотнсгсзнии ксантин : но диете Гг метил (1:2) в этих ;ке условиях основным продуктом шляется теобромин, то в случае гомолога ксантинз в условиях этих реакций образуются соответствующие гомологл кофеина (35) и теобромина (5).

13

н

<нзс!1г>

\tvV-N' СН8° н

ш

^ о

СН30 сн3 (35)

15

в^ н

ТоэОСНд

Тоз О

©

СНЛ о и

(36)

Открытым оставался вопрос: какой атом алкилируется первым-П-1 или Н-4. Чтобы ответить на него, мы синтезировали 1-метил-4,5,7,8-те1'рогидро-6Н-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-5,8-дйсн (34). Б качестве исходного мы использовали диазепин 115). Мэтилирова-' нив его в нейтральной среде эфиром пара-толуолсудьфокис лоты привело к четвертичной кмидазолиевой соли (36). Удаление оен-зильной группы путем каталитического гидрирования над паллздие-вой чернью дало имидазодиазепнн (34), идентичный продукту, полученному прямым метилированием гомолога нсантане (13) иадистым метилом в присутствии одного эквивалента оснозания. Таким образом, последовательность ол:силкрован;ш атомов азота гомолога / '. ксантина в присутствии оснований: Н-1, 11-4, Н-? - иная, чей для ксантина. В нейтральной среде алхшгированйе вдет с образе-ванием четвертичных 1,3-диалкилдаядазолиевых солей типа (36).

Нами покаэано.чтовусл^виях модифииировзкнойргаксии Ман.;иха гомолог теобромина- презрадсс-тся 2 соединение (3?).

1 & о I < N ' у— 5 + СИДО НСН,ОСИз— <

. ^^ • СН50 ' ^ ¿н о ¿н

1*\гоотг На

Ном ке удалось, осуществить конденсации гомологе теобромина с карбонильным: соединениями по метиленовой.группе. Очевидно, это связано с весьма малой СН-кислотностью метиленовой группы в имидазо[4,5-е] [1,4] диа з е гаш-5,8-дионах. Активирование метиленом вой группы з* счет введения в седьмое положение ацетильной . группы не дало положительного результатз.

?Н4 СН^о

си5° чсосн3 • сн30 ЧоСУэ

(38) • : ,.;.".•,' ,

*

'Реакция замещения атомов кислорода на серу имеет черезвы-чаЙ..о большое препаративное значение в химии бензодиазепинов и пуринов, поскольку продукт замещения открывают широкие возможности для модификации названных гетероииклов. Нами установлено, ■что в кмидазо[4,5-е][1,4]д;.азепин-5,8-дконах при кипячении их с ^ пиридине в начале замещается кислород в пятом положе-

нии, при дальнейшем кипячении с избытком Р^до замечается кислород в восьмом положении. Такой порядок замещения противоположен порядку замещения, характерному для ксантинов.

Яри десульфировэнии монотионов(39,40) путем кипячения над никелем Ренея получены соответствующие имидаэо[4,5-е] [1,4] диа-зегаш-8-сш (41,42).

• • я о ■ ^ - - сн,

\nJVn/ р. \nAt-N' . р,„ ~

О й ¿Н5 о н Р1Г снэ 5 н

(5,34) Мука] (45).

■ СО •

СН. О и

к-н, - (мм)

В литературе сообщалось о синтезе соединения (41) путем" внутримолекулярной шклодегидратзпии 1-метил-5-ч/?-оксиэтиламино-карбокил-4-аминоимидазоля (44) в концентрированной серной или полифоспорной кислоте либо восстановительной циклизацией 1-ме-тил-5-^-хлорэтиламинокарбо!ШЛ-4-нитроимидезолв (45). Однако, свойства и спектральные характеристики соединения {.41), полученного нами, и описанные з литературэ, оказались различными. Нами доказано, что при пиклизагии соединений (44, 45) в условиях, описанных в литературевместо имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-онз (41) образуется изомерный ему 5-(окс8золин-2-ил)-4-вминоимидо-зол (46).

>И>>-№-!СЯ5СИ2С1 4 ¿мГлФК ЧНЛ^ННСН2Ш20Н

сн3 0 — ил" . СН3 О

(45) сн50ма/сн30н

"ЙрГ

Ш

Г \ пика - . \

СНз с_/ Л-

№

Нами изучена реакшя нуклеофилького замещения хлора в 2-хлорзамещенном гомологе теобромина (32). Показано, что подвижность хлора у имидазо[4,5-е][1,4]диазёпин-5,8-дяона (32) в реакциях нуклеофильного зг деления качественно ниже, чем у элкили-рованных 8-хлорксаитинов.

Так, нам не удалось получить продукты замещения при использовании таких соединений как цианид и роданид натрия. При использовании в качестве нуклеофияов вторичных циклических аминов,ал-коксид- и меркаптид-анионов выделены вещества (47-51).

0

СН30 СНьО н

х=сн,;о;мн

сн3

• снь0 н-^о ^

52—(50)

СН* н

сн3

М-^п-Н сн,о и

СН о н

3. СТРУКТУРА И ЗЮЖО-ЮШЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ШЭДА30[4-5-е] -[1,4]ДИАЗБПИН-5, 8-АИОНОВ . '

Одним из важных факторов, определяющих физиологическую активность вещества, является его геометрия. Поэтому установление конфигурации и коиформапии биологически активных веществ - один из важнейших этапов изучения их действии.

Нами осуществлен рентгг'ноетруктурный анализ гомопога теобромина (5). На рис.1 представлена его молекулярная структура. В образовании кристаллической структуры гомолога теобромина при кристаллизации из водных растворов существенную роль играет молекула вода, выступающая донором в образовании водородных связей. Установлено, что на одну молекулу основного вещества при- ' ходится молекула сольватной воды.

• Методами рентгенострунтурного анализа, спектроскопии № и молекулярной механики изучена молекулярная и кристаллическая структуры 1,4-диметил-4, 5,7,8-те трагидро-бН-ими даэо[4,5-е] [1,4]-

.•■•■•X' 16 '

диаэепин-5,9-дитиона (43). Проекция структура соединения (43) ни плоскость ХУ приведена на рис. 2. . ,

Кристаллическая структура состоит из'пентросимметричных димеров, образованных ЙН... в водородными связями. Между собой .. дгелеры связаны Ван-дер-Ваальс«1Выми взаимодействиями. '

Семичленный гетероцикл в обоих соединениях (5,43) сопряжен с плоским имидазольным колыюм и имеет, конформацию лодки. Тор-' сионные углы по'его связям подобны для .обоих соединений и различаю .ся лишь численно, что определяет глубину лодки. . . Таким образом, конформашя семичленного никла, найденная в двух структурах, практически не отлична и мало различается с таковой для . 1,4 -бензодиазепинов, Ловидимому,. она детерминирована размерами цикла и. набором гетероатомов в нем.

Нами изучена фрагментация имидазо[4,5-е].[Х,4]диазепин-5,8-'дионов под электронным ударом.

- : * 0 "1? : нпп. • $ О ' ! :

„/НуНМ/ 1 "Н1и у -ней

а о А .. а

, /'¡^N-4 -НГО- уЫ^ЫЯ . тХСМ — я . I -СН3 (Н)

Сказанные на схеме направления миграции водородных атомов подтверждаются при изучении фрагментации дейтерорнаяогов (5, 13, 35), содержащих у атомов азота дейтерометкй (5, 13), либо СОд, группы (35). Приведенная последовательность распада подтвержда- , ется мета стабильными переходами, а брутто-формулы. представлен--них фрагментов подтверждены данными масс-спектрометрии-.высокого разрешения. • . .. " - ♦ -

ШВ0Д1

I. Разработан новый подход к синтезу имицазо[4,5~е] - и [б,4-е}[1,4]дип.эелинов, исключающий использование в качестве исходного сырь г природных, пуринов- .

••• ■ 2. Установлено, что расширение лиримидинового иииля до 1,4-диазепинового приводит к существенному изменению химических, свойств. Д частности, в отличие от ксантинов, эяехтрофиль-1 . - =ное замещение у которых в реякпиях галогенирования и литрова-' няя проходит исключительно по атому углероде имидвэольного никла, у гомолога теобромина возможно замещение и при атоме азота диазепкнового пикла.

Установлено, что замещение атома .кислоро,;кя »том серы в . имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-5,3-дион8х вначале идет по пятому £:; положению, затем по восьмому, что противоположно порядку замещения, характерному для. ксгнтинов.

Доказано, что последовательность аякилировония атомов азота гомолога'ксйнтинй в присутствии эсновгний сяедув^я: N-1, N-4, Я-7. В нейтральной среде алкипировэние идет с образованием четвертичных 1,3-диаакилимидззолиевых солей.

3. Методами рентгеноструктурного анализа, спектроскопии ПМР и молекулярной механики показано, что конформагия синтезированных гомологов ксонтинов аналогична таковой для 1,4-беноо-диазепинов.

Основные.-результаты диссертиаики изложены в следута.кх работах: " «.-'

I. Иванов Э.И., Яроценко И.М., Каляянов Г.Д. Синтез гомологов теофиллина и теобро!№на//ХГС.-1989.-т.-С.1699. • 2.Иванов Э.И., Кзлаянов Г.Д., Яроденко И.М. Новый подход ю синтезу гомолога ксантща//ХГС.-1990.-77.-0.977.

3. Иванов Э.И., Яроденко И.М., Калаяков Г.Д. Синтез гомологов природных алкалоидов теофиллин» и теоброминз//Укр;хим.журн.~ 1950.^12.-0.1316-1318.

4. Кялаянов Т.д., Яроденко И.М. Синтез циклических гомологов природных алкалоидов группы ксантинэ//В кн.: Тезисы докладов ХХУ1 Конференшш ыолодых учекых и спегиалисгоз ИОХ ШУкра-. инЛ. -Киев, 1990.-С. 10.

. 5.. Кзлаянов Г.Д. . Яроденко И.М,, ййстёева' Е.Г.йзанзв Э.И.

Циклические гомологи природных ксантинов: синтез и свойств«// В кн.: Тезисы докладов У Всесоюзной коферениии по химии азотсодержащих гетероциклических соединений.-Черноголовка, 1991.-С.229.

Соискитель. . Г.Д.Квлаянов

ПОДП.Х пэчагв 19.16.92r, Формат 60*84 1/16. «б "ем 0,7уч. изо. п. 1,Оп. п. Заказ № 14'М. Тираж ЮОэкз. Гортчгюграфаь Одесского облпалнгрсфиэДата.иех'-М. . Ленина 4 9,