Синтез, свойства и биологическое действие арилгетероалифатических аминоспиртов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

1. Литературный обзор

1.1 Окись этилена и монозамещённые а-окиси

1.1.1. Строение а-окисных соединений.

1.1.2. Реакционная способность а-окисных соединений.

1.2 Примеры раскрытия несимметричных ос-окисей

1.2.1. Реакции а-окисей с органическими кислотами, ангидридами и галоидангидридами органических кислот.

1.2.1.1 Реакции а -окисей с органическими кислотами и их ангидридами. .29 1.2.1.2. Реакции а -окисей с галоидангидридами органических кислот.

1.2.2 Раскрытие а-окисей спиртами и фенолами.

1.2.3 Раскрытие а-окисей аминами. .,;•.

2. Обсуждение результатов

2.1 Получение аминоспиртов арилгетероалифатического ряда

2.1.1. Нуклеофильное раскрытие эпоксицикла окиси стирола.

2.1.2. Изучение реакции аминирования хлорспиртов арилоксиэтиленового ряда.

2.1.2.1. Изучение реакции хлорспиртов арилоксиэтиленового ряда со вторичными аминами.

2.1.2.2. Изучение аминирования хлорспиртов диаминами.

2.2. Синтез аминоэфиров арилгетероалифатического ряда.

2.2.1. Реакция ацилирования аминоспиртов арилгетероалифатического ряда.

2.2.1.1. Реакция ацилирования аминоспиртов арилоксиэтиленового ряда.

2.2.1.2. Реакция ацилирования 2-фенил-2-(К,]ч[-диметиламиноэтиленамино)-этоксиэтанола.

2.2.2. Синтез аминоэфиров аминированием хлорэфиров

2.2.2.1. Реакция ацилирования хлорспиртов арилоксиэтиленового ряда.

2.2.2.2. Реакция аминирования хлорэфиров арилоксиэтиленового ряда.

2.3. Исследование биологической активности аминоспиртов и аминоэфиров арилгетероалифатического ряда, взаимосвязь между структурой и биологическим действием

3. Экспериментальная часть

3.1 Получение аминоспиртов арилгетероалифатического ряда

3.1.1. Нуклеофильное раскрытие эпоксицикла окиси стирола.

3.1.2. Изучение реакции аминирования хлорспиртов арилоксиэтиленового ряда.

3.1.2.1. Изучение реакции хлорспиртов арилоксиэтиленового ряда со вторичными аминами.

3.1.2.2. Изучение аминирования хлорспиртов диаминами.

3.2. Синтез аминоэфиров арилгетероалифатического ряда

3.2.1. Реакция ацилирования аминоспиртов арилгетероалифатического ряда.

3.2.1.1. Реакция ацилирования аминоспиртов арилоксиэтиленового ряда.

3.2.1.2. Реакция ацилирования 2-фенил-2-(1Ч,1^г-диметиламиноэтиленамино)-этоксиэтано ла.

3.2.2. Синтез аминоэфиров аминированием хлорэфиров.

3.2.2.1. Реакция ацилирования хлорспиртов арилоксиэтиленового ряда.

3.2.2.2. Реакция аминирования хлорэфиров арилоксиэтиленового ряда.

4. Выводы.

Общая характеристика работы

Актуальность работы основывается на практическом значении аминоспиртов и их сложных эфиров. Среди алкалоидов и нейромедиаторов много аминоспиртов и аминоэфиров. Фрагменты аминоспиртов и аминоэфиров входят в состав молекул липидов. Синтетические лекарственные средства (гидроксизин, циклодол, спазмолитин, мексилетин, соталол и др.) относятся к классам аминоспиртов или аминоэфиров.

Наибольший интерес представляет антиаритмическая активность этих соединений, так как аритмия всё чаще является причиной внезапной смерти, представляет опасные осложнения при патологии сердца и сосудов. Несмотря на то, что в последнее время интенсивно развивается лечение аритмии хирургическим путём, применением дефибриляторов, назначение курса антиаритмических средств остаётся основным в лечении и предупреждении этого недуга. Применению многих известных антиаритмических средств, препятсвуют нередко возникающие побочные эффекты или неэффективность для данного пациента. Исходя из этого, разработка новых эффективных и малотоксичных лекарственных препаратов для лечения нарушений сердечного ритма является актуальной задачей.

Основные проведённые до сих пор исследования относятся к эфирам и амидам аминокислот. Достаточно малоизученными остаются аминоспирты арилгетероалифатического ряда и их сложные эфиры. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием препаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработка доступных препаративных методов синтеза аминоспиртов и аминоэфиров арилгетероалифатического ряда и выявление взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы N 1 Б-9-842 «Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений. Молекулярный дизайн» и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины». (Приказ №65 от 07. 04. 00.)

Целью работы явилось разработка направленных препаративных методов синтеза новых аминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их сложных эфиров, изучение химии и биологического действия этих соединений с целью выявления новых высокоэффективных лекарственных препаратов.

Научная новизна состоит в том, что разработаны новые схемы получения ранее неизвестных аминоспиртов и аминоэфиров арилгетероалифатического ряда на основе раскрытия эпоксицикла окиси стирола хлорпроизводными моно- и диэтиленгликолей в кислой среде с последующим ацилированием хлорангидридами и аминированием диаминами и вторичными аминами.

Предложена и детально отработана схема препаративного синтеза аминоспиртов и аминоэфиров арилэтиленгликолевого ряда с различным количеством этокси групп (2, 3) между функциональными группами.

Впервые изучена реакция раскрытия эпоксицикла окиси стирола хлорпроизводными моно- и диэтиленгликолей в кислой среде. Методами

1 -з масс-спектрометрии и ПМР-, Я MP С-спектроскопии показано, что реакция идёт против правила Красуского в присутствии различных кислых катализаторов. 6

Изучена биологическая активность новых аминоспиртов и аминоэфиров, выявлены закономерности зависимости биологической активности от их структуры.

Практическая ценность работы. Разработаны новые доступные методы синтеза аминоспиртов и аминоэфиров арилгетероалифатического ряда. Получены и исследованы новые соединения на базе продуктов промышленного органического синтеза.

Синтезированы новые типы хлорспиртов, хлорэфиров, аминоспиртов и аминоэфиров арилгетероалифатического ряда. Среди полученных аминоспиртов и аминоэфиров обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью.

Защищаемые положения

1. Раскрытие эпоксицикла окиси стирола хлорпроизводными моно- и диэтиленгликолей в присутствии различных катализаторов.

2. Способ синтеза хлорэфиров, аминоспиртов и аминоэфиров арил-этиленгликолевого ряда.

3. Биологическая активность полученных аминоспиртов и аминоэфиров. Зависимость антиаритмического действия от структуры синтезированных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

4. ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые схемы синтеза неизвестных ранее первичных аминоспиртов и аминоэфиров арилгетероалифатического ряда, базирующиеся на реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола хлорспиртами.

2. Впервые изучена реакция раскрытия оксиранового цикла окиси

1 о стирола хлорспиртами. Методами газовой хроматографии, ПМР-, ЯМР С-спектроскопии и масс-спектрометрии показано, что реакция в присутствии кислых катализаторов во всех случаях идет против правила Красуского с образованием первичных арилоксиэтиленовых хлорспиртов.

3. Изучено влияние различных факторов - природы и количества катализатора, времени проведения реакции, температурного режима на регионаправленность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола хлорспиртами. Показано, что наиболее оптимальным катализатором является гсара-толуолсульфокислота, подобраны условия проведения процесса.

4. Детально отработаны условия аминирования хлорспиртов и хлорэфиров вторичными аминами и диаминами и показано, что в случае диаминов образуются продукты моно- и дизамещения, соотношение которых можно регулировать.

5. В ряду новых аминоспиртов и аминоэфиров обнаружена высокая антиарит-мическая активность. Выявлены закономерности зависимости биологического действия от их структуры.

1. A Wurtz 11 Liebigs Ann. - 1860 - v. 166 - p. 249

2. Дрюк В.Г., Карцев В.Г., Войцеховская M.A. Оксираны синтез и биологическая активность. - М.: Богородский печатник. - 1999.

3. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия. 1991.

4. Gora Jozef, Stolowska Jolanta, Brud Wladyslaw, Marczewski Zygmunt// Pollena 1988. - v. 32. - №3-4. p.74-79

5. Малиновский M.C. Окиси олефинов и их производные. М.: Госхимиз-дат. - 1961.

6. Мулдахметов З.М., Аяпбергенов К.А., Май И.И., Фазылов С.Х. Структура производных окиси этилена. Алма-Ата: Наука - 1973.

7. Brtihl J. // Berl. 1891 - v.24. - p. 650.

8. Swietoslawski M.// Bull.Soc.Chim. 1925 - v.37. - p. 271.

9. Bayer A.// Ber. 1885 - v.l8 - p. 2277.

10. Redgrove H. // Chem. News J. Phys. Sci. 1908 - v. 98 -p. 25.1.. Шабаров Ю.С. Органическая химия. -M.: Химия. 1996. -.ч.1.

11. Bruckner Gyozo // Szerves Kemia Budapest: Tankonyvkiado -.1990. -1-1. kotet.

12. Copala-Pai N.// Current Sci.- 1934. v.2.- p.386.

13. Parker R.E., Isaacs N.S. Mechanisms of epoxide Reactions // Chem. Rev. -1959, v.59. - N4. -p.737-799.

14. Kimura K., Kabo M. // J. Chem. Phys. 1959 - v.30. - p.196.

15. Акишин П.А., Фрост A.B. Расстояние между атомами углеводородов по данным дифракции рентгеновских лучей и электронов - М.: Гостех-издат - 1947.

16. Winstein S., Henderson R.B. Heterocyclic Compounds, by R. C. Elderfield -New York: John Wiley and Sons, 1950. - Vol. I - p. 1.

17. M. Igarashi, Bull. Chem. Soc. Japan 26, 330 (1953), Chem. Abstracts 48, 3737(1954).

18. Cunningham, G.L., Boyd, A.W., Mters, R.J., Gwin W.D., and LeVan, W.I.: J. Cem. Phys. 19, 676(1951).

19. Turner, Т.Е.,and Howe, J.A.: J.Chem.Phys. 24, 924, (1956).

20. Cunningham, G.L., Boyd, A.W., Gwin W.D., and LeVan, W.I.: J. Cem. Phys. 17,211 (1949).

21. P. Ackerman, J. Meyer, J.Chem.Phys., 4, 377 (1936).

22. Perchard I.P., Forek M.T., Iosien M.L., "J. Chem. Phys."6 1964, 61, 632

23. W. Patterson, Anal. Chem., 26,823 (1954)

24. Зимаков П.В.:Ж. Физ. Хим. 20, 133 (1946)

25. Zimakov P.V.: Acta Physicochim. (URSS) 21, 401 (1946)

26. Zimakov P.V.: Chem. Abstracts 40, 5613 (1946)

27. McDowell, C.A.: Nature 159, 508 (1947)

28. Scarles, S. and Tamres, Lippincott, E.R.: J. Am. Chem. Soc. 75, 2775 (1953)

29. Walsh A.D. „Nature", 1947, 159, № 4031, 165

30. Walsh A.D. „Nature", 1947, 159, № 4047, 712

31. Linnett, J.W.: Nature 160, 162 (1947)

32. Lacher J.R., Pollock J.W., and Park J.D.: J. Chem. Phys. 20, 1047 (1952)

33. Walsh A.D. „Trans. Faraday Soc.", 1949, 45, 179.

34. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений» // Издательство «МИР» Москва, 1996 стр.55

35. Dewar M.J.S., Ford G.P. "J. Am. Chem. Soc.", 1979. Vol. 101. p.582.

36. Van Alsenoy C., Figeys H.P., Greerlings P. "Theor. Chim. Acta", 1980, Bd.85, S. 87.

37. Coulson C.A., and Moffitt W.E.: J. Chem. Phys. 15, 151 (1947).

38. Coulson C.A., and Moffitt W.E.: Phil. Mag. 40, 1 (1949)

39. Sugden T.M.: Nature 160, 367 (1947)

40. Igarashi M.: Bull. Chem. Soc. Japan 28, 58 (1955)

41. Igarashi M.: Chem. Abstracts 52, 2478 (1958)

42. Swallen J.D. and Herschbach D.R.: J. Chem. Phys. 27, 100 (1957)

43. Ю.А. Кругляк, B.C. Квакуш, Г.Г. Дядюша, В.И. Хильченко Методы вычислений в квантовой химии / «Наукова думка», Киев, 1967.г

44. Е.Г. Фурман и А.П. Мелешевич/ Изучение влияния природы заместителя на электронное состояние эпоксидного цикла методом ППДП/2 // Теоретическая и экспериментальная химия т. 13, №3 (1977)

45. З.М. Мулдахметов, А.В. Щелкунов, К.А. Аяпбергов, И.И. Май «Теорет. и эксперимент, хим.», 1971, 7, 390.

46. Энтелис С.Г., Казанский К.С. / Кинетика и механизм полимеризации эпоксидов. «Успехи химии и физики полимеров» М., «Химия», 1970, с. 324-385.

47. Gray P., Williams А. "Trans. Faraday Soc"., 1959, 55, 760

48. А. М. Пакен Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы / Ленинград, Госхимиздат, 1962.г.

49. Штраудингер Г. Высокомолекулярные органические соединения / Москва ОНТИ, 193 5.г.

50. Зимаков П.В., Гримберг Е.В., «Докл. АН СССР», 1947, 58, 1661

51. Rogers М. J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2544

52. Гиллем А. Штерн Е. Электронные спектры поглощения органических соединений / М., ИЛ, 1957

53. Skinner Н.А. "Nature", 1947, 160 №4078, 902

54. Penny Н. „Ргос. Roy. Soc.", 1934, А146, 223.

55. Kilpatrick С., Spitzer К. ,,J. Chem. Phys.", 1964, 14, 463.

56. Pauling L. ,,J. Am. Chem. Soc.", 1931 53, 1307.

57. Cromwell N.A., Graff M.A. ,,J. Org. Chem.", 1952, 17, 414.

58. Зимаков П.Е. „Ж. Орг. Хим.", 1955 23, № 3, 496.

59. Briigel W.: Nuclear magnetic resonans spectra and chemical structure V. 1, Academic press. ^

60. Левина Р.Я., Костин B.H., Гембицкий П.А., Грещева Е.Г. «Ж. Общ. Хим.», 1961,31, 829.

61. Левина Р.Я., Шабарова Ю.С., Шаназаров К.С., Грещева Е.Г. «Вестн. МГУ, серия хим.», 1957, № 5, 145.

62. Гембицкий П.А. Автореф. дисс. М., 1962.

63. Левина Р.Я., Костин В.Н., Гембицкий П.А., Шостаковский С.М. «Ж. Общ. Хим.», 1960, 30, 3502

64. Евсеева Л.А., Свердлов Л.М. «Ж. физ. хим.», 1969, 43, № 4, 845.

65. Алексанян В.Т. Автореф. дисс. М., 1970. .

66. Илил Э. Пространственные эффекты в органической химии. М., ИЛ, 1964

67. Зимаков П.В. Окись этилена, Госхимиздат, 1946, стр. 28.

68. Зимаков П.В., Вопросы химической кинетики, катализа и реакционной способности, Изд. АН СССР, 1955, стр. 840.

69. Зимаков П.В., ЖФХ, 30, 1904 (1956).

70. Эльдерфильд Р., Гетероцикличекие соединения, Сб. 1, Издатинлит, 1953, стр. 26.

71. Беккер X., Домшке Б. И другие «Органикум» т.1/ Москва издательство «МИР», 1992, стр. 366.

72. Kovacs К., Halmos М. „А szerves kemia alapjai" / „Tankonyvkiado", Budapest, 1986, 140. Oldal

73. Первеев Ф.Я., Кудряшова H.B., ЖОХ, 22, 1580, (1952)

74. Bronsted J., Kilpatrik M. ,,J. Am. Chem. Soc.", 51, 428, (1929)

75. Hiibner H., Muller K. "Liebegs Ann." 159, 176, 1871.

76. Владимирова М.Г., Петров A.A. «ЖОХ», 17, 51 (1947)

77. Волков В.П., Найдовский Е.С., Камаров Б.А., Кузаев А.И. Розенберг Б.А. «Высокомолекулярные соединения» том (А) XXXIV №12 (1982), Стр. 2520.

78. Boyd D., Marie Е. "J. Chem. Soc.", 1908 838/ 1914, 2117.

79. Реутов О.А. Теоретические основы органической химии. М., Издательство МГУ, 1964

80. Красуский К. А. «Ж. Русс. Хим. Общества», 1907, 39, 460, 1469

81. Пономарев Ф.Г. «Ж. Общ. Хим.», 1954, 24, 1371

82. Пономарев Ф.Г. Черкасова Л.Н., Чернышева P.M. «Ж. Общ. Хим.», 1955, 25, 1753.

83. Баранов С.В. «Синтез и исследование реакционной способности 1-ацилазиридинов» / Диссертация к.х.н., Москва 1981.

84. Гембицкий, П.А., Лойм Н.М., Жук Д.С. Этиленимин: синтез, строение, свойства / Усп. Хим., 35, 229-260 (1966)

85. Фокин А.В., Коломиец А.Ф., Химия тииранов / издательство «Наука» Москва, 1978, стр. 154-160, 324-330.

86. Тюкова О.А. Исследование кинетики, стереохимии и механизм реакций а-окисей со спиртами и кислотами / Автореферат дисс., Москва, 1969.

87. Г. Беккер Введение в электронную теорию органических реакций / Издательство «МИР», Москва, 1977.г

88. Dilling W.L., Chem. Reviews, 69, 845 (1969)/ 66, 373 (1966)

89. Gorzynski Smith J. „Synthetically useful reactions of epoxides", „Chem. Reviews", 8., 1984., p.629-656.

90. Mueller W.H, Angew. Chem, 81, 475 (1969)

91. Красуский K.A., Дука Л, "ЖРХО" 39, 1061, (1907)

92. Красуский К.А, "ЖОХ" 6, 460, (1936)

93. Bigeon J, „Ind. Chim.", 40, 221, (1953).

94. Красуский K.A., Пилюгин Г.Т. "Укр. Хим. Ж.", 5, 349, (1930)

95. Красуский К.А, Степанов A, "J. Prakt. Chem.", (2), 115, 321 (1927)

96. Королева В.И. "ЖОХ", 9, 2200, (1939)

97. Петров А.А. «ЖОХ», 14, 1038 (1940)

98. Recke W, Sadie А. ,,J. Am. Chem. Soc.", 72, 1251, (1950)

99. Rothstein R., Binovic K. "Compt. Rend.", 236, 1050 (1953).

100. Davies M., Sawige W. "J. chem. Soc.", 1950, 890

101. Emerson W. "J. Am. Chem. Soc.", 67,516,(1945).

102. Beek W., Kaye I., Kogon I., Klein H., Barlant W. "J. Org. Chem.", 16, 1434,(1951).

103. Castro A., Noller C. "J. Am. Chem. Soc.", 68, 203, (1946)

104. Kitchen L., Pollard C. „J. Org. Chem.", 1943,8,342

105. Columbic C., Cottle D., ,,J. Am. Chem. Soc.", 1939, 61, 996.

106. Kadesch R. "J. Am chem. Soc." 68, 41, (1946).

107. Петров A. A. «ЖОХ» 16,1635 (1946)

108. Hocking M.B. Isomeric mixture anakysis of some ring-opening reactions of styrene oxide., „Can. J. Chem.", 1974, 52, 15, 2730-2735

109. Nilsson H., Smith L. "Z. Phys. Chem.", 166 A, 166 (1933).// Smith L. -"Z. Phys. Chem.", 93, 59 (1918).

110. Forsberg G., Smith L. "Acta. Chem. Scand.", 1, 577 (1947)

111. Петров A.A. Вопросы химической кинетики, катализа и реакционной способности, Изд. АН СССР, 1955, стр. 779.

112. Первеев Ф.Я. Автореф. дисс. Л., 1962

113. Sandorfy С., Vroelant С., Yvan P., Chalvet О., Daudel R. „Bull. Soc. Chim. France", 1950, 304.

114. Петров A.A. «Ж. Общ. Хим.», 1940, 10, 990.

115. МсВее Е., Hathaway С., Roberts С., -„J.Am. Chem. Soc.", 1956,78,3851, 4058

116. Rowton R., Russel R. ,,J. Org. Chem.", 1958, 23, 1057.

117. Waters R., Wander Werf C.A. ,,J. Am. Chem. Soc.", 1954, 76, 709.

118. Петров A.A.-«Ж. Общ. Хим.», 1939,9,2232; 1940, 10, 1013; 1884; 1941, 11,713; 1943, 13, 741

119. Петров A.A. «Ж. Общ. Хим.», 1946, 16, 1206.

120. Guss С. ,,J. Am. Chem. Soc.", 1949, 71, 3460.

121. Reeves W., Cristoffel I. — „J. Am. Chem. Soc.", 1950, 72, 1481.

122. Петров A.A., Ганцева B.B., Кисилева O.A. «Ж. Общ. Хим.», 1953, 23, 737.

123. Первеев Ф.Я. Автореф. дисс. Л., 1962

124. Аяпбергенов К.А. Автореф. дисс. Алма-Ата, 1972.

125. Татарчук В.В., Скиба Г.Ф. «Синтезы на основе ацетилена и отходов производства синтетического каучука»б Караганда, 1970, 37.

126. Patat F., Cremer Е., Bobleter О. "J. Polymer Sci.", 12, 489 (1954); РЖХим., 1955, №12, 101

127. Stewart С., Van der Werf С. ,,J. Am. Chem. Soc.", 76, 1259, (1954)

128. Pritchard J.G., Long F.A. ,,J. Am. Chem. Soc.", 78, 2667 (1956).

129. Hannsson J. "Svensk. Kem. Tidsk.", 66, 351, (1954); РЖХим, №19, 110 (1956).

130. Nichols P, Ingham J. ,,J. Am. Chem. Soc.", 77, 6547 (1955)

131. H. Jorlander, Ber, 50, 407 (1917)

132. E. Knoevenagel, Liebigs Ann., 402, 111 (1914).

133. Пат. США 2452274 (1948); С. A., 43, 1795 (1949).

134. Пат. США 1816441 (1931); С. А., 25, 5501 (1931).

135. Н. Hibbert, М. Greig, Can. J. Rec., 4, 254 (1931).

136. Ам.пат. 2476252 (1949); С. А., 44 169 (1949).

137. W. Hickinbottom, D. Hogg, J. Chem. Soc., 1954, 4200.

138. В. В. Коршак, А. А. Иванова, ЖОХ, 27, 590 (1957).

139. Hocking M.B. Isomeric mixture anakysis of some ring-opening reactions of styrene oxide., „Can. J. Chem.", 1974, 52, 15, 2730-2735

140. Галышева Т.A. "Синтез и исследование моноалкилзамещённых а,(3- и (3,у-спиртоокисей" /автореферат дисс., Минск, 1970.

141. Е. Gustus, P. Stewens, С., 1933,1, 1929.

142. R.Hunt, R. Renshaw, J.Pharm.a.exper.Therapie, 51, 237 (1934).

143. P. Truchot, Liebigs Ann., 138, 297 (1866); 140, 245 (1866).

144. С. В. Ивин, ЖОХ, 28, 181 (1958).

145. Jones J. "Am. Chem. Soc.", 61, 527 (1939)

146. Fourneau E, Ribas I. "Bull. Soc. Chim.", (4), 39, 1584 (1926)

147. Фр. Пат., 697786 (1931), C.A., 28, 7263 (1934)

148. Wurtz A. "Ann. Chim.", (3), 55, 429 (1859)

149. Ashburn H., Collett A., Lazzale C. "J. Am. Chem. Soc.", 58, 1549 (1936)

150. Фр. Пат. 655871 (1929), С., 1929, 11,351.

151. Пат. США 1882564 (1933); С.А., 27, 731 (1933); Пат. США 1614883 (1927); С.А., 21, 746 (1924)

152. Герм. Пат. 558646; С.А., 27, 512 (1933)

153. Герм. Пат. 542765; С.А., 26, 3294 (1932.)

154. Герм. Пат. 519730; С., 1931, 1 3610.

155. Kharasch М., Nudenberg N. "J.Org.Chem.", 8, 189, (1943)

156. Англ. Пат. 354357 (1931); С., 1931,11,2657.

157. Reeve W., Christoffel I. "J. Am. Chem. Soc.", 72, 1480, (1950)

158. Пудовик A.H., Иванов Б. "ЖОХ", 26, 2768, (1956)

159. Levas Е. "Ann. Chim.", (12), 3, 145 (1948)

160. Guss С. "J. Am. Chem. Soc.", 71. 3460 (1949)

161. Guss C. "J. Am. Chem. Soc.", 74. 3177 (1953)

162. Reeve W., Sadie A. "J. Am. Chem. Soc.", 72. 1251 (1950)

163. Guss С. O., Williams H.R. "The effects of solvents on the composition of the mixture of isomers in ring opening reactions with phenol of styrene oxide" "J. Org. Chem.", 16. 1809. (1951).

164. Албицкая B.M. -«Реакция присоединения окисей 1,3-алкадиенов», автореферат д.х.н., Ленинград, 1964

165. Chitwood Н.С., Freure В.Т. "J. Am. Chem. Soc", 68, 680, 1946.

166. McSweeney G.P., Wiggins L.F, Wood D.J.C. "J. Chem. Soc." 1962. 37

167. Sexton A.R., Britton R.C. "J. Am. Chem. Soc.", 70. 3606. 1948.

168. Bartlett P.D., Ross S,D. "J. Am. Chem. Soc.", 70. 926. 1948.

169. Guss С. O.- "J. Am. Chem. Soc.", 74, 2561, (1952).

170. Guss С. O. "J. Org. Chem.", 17. 678, (1952).

171. Yuan L, Marciniak В., Mishra P. "J. Org. Chem.", 49, 8, 1984, p. 14571458

172. C.L.Browne, R.E. Lutz J. Org. Chem. 1952,17,1187.

173. Simon E. De Sousa, Peter O'Brien, Pierre Poumellec. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 1483-92.

174. Jacques Auge, Frederic Leroy; Tetrahedron Lett.,37,(43),7715-16(1996)

175. Masaki Meguro, Naoki Asao, Yoshinori Yamamoto, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 18,2597-2601(1994).

176. Marco Chini, Paolo Crotti, Franco Macchia, J. Org. Chem. 1991, 56, 593942.

177. Pierre Van de Weghe, Jacqueline Collin, Tetrahedron Lett.,36,(10),1649-52(1996)

178. Makoto Onaka, Motomitsu Kawai, Yusuke Izumi, Chem. Lett.,6,779-782(1985)

179. T. Colclough, J.I. Cunneen, and C.G. Moore; Tetrahedron, 15,187(1961)

180. Вылежанина Е.П., Завельский E.3., Андреев H.C., Петров Ю.А., и др. Пат. СССР 682508 05 сент. 1979, Открытия. Изобретения. Промышленные образцы. Товарные знаки. 1979,(32),86.

181. A.F. McKay, Н.Н. Brownell, J. Org. Chem.,15,650(1950)

182. Jpn. Kokai Tokkio Koho JP 06 49,000 94 49,000., 22 Feb 1994.

183. A. Solladie-Cavallo, M. Bencheqroun J. Org. Chem. 57,5831(1992)

184. Clifford E. Harris, Сагу B. Fisher, David Beardsley, Lawrence Lee et al; J. Org. Chem, 59,(25), 7746-51(1994).

185. M.C. Carre, J.P. Houmounou, P. Caubere, Tetrahedron Lett. 26(26), 3107-3110(1985).

186. Булатов П.В. «Синтез функциональных сульфаматов и аминов на основе реакций производных сульфаминовой кислоты с оксиранами», / дис. канд. х.н., Москва, 1999

187. Domenico Albanese, Dario Landini, Michele Penso, Tetrahedron, 53(13), 4787-90

188. Changqing Liu, Yukihiko Hoshimoto, Kazuhiko Saigo, Tetrahedron Lett.37(34), 6177-80(1996).1. АКТоб изучении токсичности и биологической активности арилалифатических аминоспиртов и аминоэфиров.

189. Исследованные соединения арилалифатические аминоспирты и аминоэфиры - малотоксические вещества.

190. Руководитель лаборатории лекарственной токсикологии

191. Российского кардиологического научно-производственногокомплекса центра Минздрава Рос----доктор медицинских наук, профе<

192. Подпись Арзамасцева Е.В. заверяй. ученый секретарь НИИ Экспериме кардиологии РКНПК1. С.Я. Левашова