Синтез, свойства и биологическое действие гетераалифатических аминоспиртов и их ацилированных производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЗВЕРЕВ ДЕНИС МИХАЙЛОВИЧ

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЕТЕРААПИФАТИЧЕСКИХ АМИНОСПИРТОВ И ИХ АЦИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

2 8 ОПТ 20Ю

Москва 2010 г.

004611990

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии

им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Борисова Елена Яковлевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Юркевич Александр Морисович

кандидат химических наук Зайченко Наталья Леонидовна

Ведущая организация:

Российский государственный аграрный Университет - МСХА им. К.А. Тимирязева

Защита диссертации состоится Л ¿^аЗБ^гОЮ г. в 15 час, на заседании Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (119571, г. Москва, пр. Вернадского д. 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова (119571, г. Москва, ул. пр-т Вернадского, д. 86).

С авторефератом можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru

Автореферат разослан30 са^да^«ц>2010 г.

Учёный секретарь

Диссертационного совета: к. х. н., ст. н. с.

А.И. Лютик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность работы. Аминоспирты имеют большое практическое значение и представляют значительный интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений, что определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными об их ценных фармакологических свойствах. Структурные фрагменты аминоспиртов и их М,0-ацилированных производных входят в состав широкого ряда встречающихся в природе молекул и синтетических лекарственных средств, проявляющих спазмолитические, седативные, местноанестезирующие, анальгетические и антиаритмические свойства. Многие алкалоиды и нейромедиаторы являются аминоспиртами.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску перспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-прежнему актуален. Одним из наиболее рациональных подходов к поиску новых перспективных соединений является исследование зависимости фармакологической активности от строения и пространственной конфигурации молекулы.

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу малотоксичных биологически активных аминоспиртов и их производных и посвящена разработке доступных препаративных методов синтеза гетераалифатических аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров, а также выявлению взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений с целью получения новых лекарственных средств, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекуле активных функциональных групп, представляют интерес в качестве полупродуктов для тонкого органического синтеза.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1 Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных ациклических гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

* В научном руководстве принимал участие д.м.н, проф. Арзамасцев Е. В.

Цель работы. Разработка направленных препаративных методов синтеза, изучение строения и биологического действия гетераалифатических аминоспиртов и их производных, а также выявление зависимости между структурой и активностью полученных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных 2-(2-диалкиламиноэтокси)-, 2-(2-{2-диалкиламиноэтокси)этокси}-, 2-(алкиламино)-, 2-(2-(диалкиламино)алкиламино}-, 2-((2-(диалкиламино)этил(алкил)-амино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами с образованием преимущественно траномзомеров с диэкваториальным расположением заместителей.

Разработан метод получения цис-аминоциклогексанолов путем обращения конфигурации при С1 атоме цикла Ы-замещенных производных транс-изомеров под действием концентрированных неорганических кислот.

Детально изучены условия алкилирования вицинальных аминоцикпогексанолов аминоалкилхпоридами.

Разработан новый метод получения 2-(2-диалкиламиноэтокси)этанолов, основанный на расщеплении 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот с последующим замещением галогена на аминогруппу.

Осуществлен синтез новых аминоспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, аминированием соответствующих хлоргидринов.

Детально отработана реакция ацилирования новых гетераалифатических аминоспиртов и подобраны оптимальные условия для Ы- и О-ацилирования.

Систематически изучены стереохимические особенности проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

В ряду новых синтезированных аминоспиртов и их производных выявлены соединения, которые проявляют высокую антиаритмическую активность и являются малотоксичными веществами. Установлено, что изменение природы гетероатома и введение гидрофобного циклогексанового заместителя в гетераалифатическую цепь приводит к существенным изменениям активности и токсичности ацилированных производных аминоспиртов.

Практическая ценность. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее недоступных или труднодоступных гетераалифатических аминоциклогексанолов и аминоалканолов с различной длиной цепи и гетероатомом. Аминоспирты являются биологически активными соединениями, а также могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных веществ. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при С1 атоме цикла соответствующих производных транс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот. Разработаны методы синтеза и отработаны условия получения Ы-,0-ацилированных производных новых аминоспиртов. Среди новых гетераалифатических аминоспиртов

4

и их производных обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью.

Защищаемые положения:

1. Способ синтеза диалкиламиноспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, из доступных гликолей и 1,4-диоксана.

2. Способ синтеза 2-((2-(диалкиламино)этилХалкил)амино)циклогесанолов реакцей апкилирования2-(алкиламино)циклогексанолов.

3. Общий метод получения транс-диалкиламиноциклогексанолов с различной длиной и гетероатомом в гетераалифатической цепи реакцией стереонапрвленного раскрытия цикла окиси циклогексена 2-(2-диалкиламино)этанолами, 2-(2-диалкил-аминоэтокси)этанолами, аминами и диаминами.

4. Способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов из соответствующих производных транс-диалкиламиноцикпогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот и стереохимические особенности протекания реакции.

5. Методы получения Ы- и О-ацилированных производных аминоспиртов гетераалифатического ряда с различной длиной цепи, гетероатомами и циклогексановым кольцом в спейсере.

6. Биологическая активность синтезированных аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров и установленная закономерность зависимости биологической активности соединений от структуры.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертационной работы доложены на II Научно-технической конференции молодых ученых "Наукоемкие химические технологии" (Москва, 2007 г), 2-ой Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии" (Астрахань, 2008 г), XIV, XVI и XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2008-2010 гг), 5-ой Международной конференции молодых ученых по органической химии МегУСОБ-гоОЭ "Вклад университетов в развитие органической химии" (Санкт-Петербург, 2009 г), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 2009 г), Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века" (Санкт-Петербург, 2010 г), Научно-практической конференции "Современные аналитические задачи определения наркотиков, лекарственных средств и других компонентов в различных матрицах". (Москва, 2010 г), XIII Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" (Суздаль, 2010 г).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 3 статьи, из них одна - в журнале, рекомендованном ВАК, 13 тезисов докладов конференций, в том числе международных.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на -7^6 страницах, содержит ^ схем, рисунков, таблиц и состоит из введения, литературного обзора, посвященного взаимодействию эпициклических эпоксидных соединений с нуклеофильными реагентами и методам синтеза вицинальных аминоспиртов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, содержащего-!^библиографических ссылок.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Данная работа является продолжением исследований по синтезу высокоэффективных физиологически активных бифункциональных аминов гетераалифатического ряда. Известно, что аналогичные вещества имеют разнообразное биологическое действие. При этом наибольшую активность проявляют соединения, структура которых соответствует строению активного центра рецептора. Ранее было показано, что антиаритмическое действие бифункциональных аминов зависит от характера спейсера между функциональными группами и заместителей в основной цепи.

Биологические исследования бифункциональных аминов различных классов показывают, что активностью и малой токсичностью обладают соединения, в которых расстояние между функциональными группами соответствует расстоянию между полярными областями рецептора (5-6А). При этом возможность молекулы встраиваться в липидные мембраны клеток зависит от гибкости цепи, соединяющей функциональные группы. Методом молекулярной механики показано, что введение в алифатическую цепь гетероатома увеличивает ее гибкость, наделяя молекулы новыми свойствами.

Введение гидрофобного циклогексанового заместителя в гетераалифатическую цепь может способствовать связыванию с гидрофобным участком рецептора и влиять на биологическое действие соединений.

Согласно представленному нами ниже ретросинтетическому плану целевыми соединениями работы являются аминоспирты гетераалифатического ряда (I). Для получения диалкипаминоалканолов оксиэтиленового ряда с различной длиной цепи (п=1-3) нами предложено два способа их синтеза из доступных опигоэтиленгликолей (А) и 1,4-диоксана (В) с образованием галогенопроизводных, которые аминируют вторичными ациклическими или циклическими аминами.

Несмотря на то, что метод В позволяет получать только 2-(2-диалкил-аминозтокси)этанолы с ограниченной длиной цепи (п=2), он является удобным препаративным методом синтеза аминоспиртов и позволяет легко выделять целевой продукт. Путь С основан на аминоалкилировании продуктов раскрытия цикла окиси цикпогексена алкиламинами. Он позволяет вводить циклогексановый заместитель и получать гетераалифатическую цепь с различной природой гетероатомов (атомы кислорода и азота). В соответствии с общим методом О раскрытие окиси

циклогексена 2-{2-диалкиламино)этанолами, 2-(2-диалкил-аминоэтокси)этанолами, аминами и диаминами приводит к образованию аминоспиртов циклогексанового ряда. При этом, в целевых аминоспиртах (I) изменяется сразу несколько параметров, таких как введение объемного гидрофобного заместителя, природа гетероатома и длина цепи. Полученные описанными выше способами аминоспирты (I) гетераалифатического ряда при ацилировании дают эфиры и амиды карбоновых кислот.

Схема 1. Ретросинтетический план.

О

R40'

О +

nNRa

ъ

(П)

HCI •n-i1^

НО

2 ©

nhrj +

а;

nhr

&

+ Cl>

nr2

о

II

:o + nh2r3

+ nhr2

Л '

О +

SOCI2 +

н * ^^ Ъ

он

X = О, NR3; Y = CI, Вг п = 1-3

R = алкил R1= R*= Н R1+ R2 = (CH2)4 R3 = Н, алкил,ацил

По методу D получения аминоциклогексанолов при нуклеофильном раскрытии эпоксидного цикла образуются исключительно транс-изомеры аминоспиртов (III), что обусловлено термодинамической предпочтительностью данного направления реакции.

В соответствии с ретросинтетической схемой (схема 2) нами предложен метод получения цис-аминоциклогексанолов (IV) путем обращения конфигурации одного из хиральных центров цикла соответствующих транс-изомеров аминоциклогексанолов (III).

ЧЭН

(II!)

п=0'1 И = алкил

X = ЫИ3; И3 = алкил, ацил

1. Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда

Для получения аминоспиртов оксиэтиленового ряда мы использовали реакцию аминирования галогенсодержащих соединений вторичными ациклическими и циклическими аминами. При синтезе исходных галогенсодержащих соединений мы использовали два альтернативных подхода. Первый подход основан на нуклеофильном замещении на галоген одной из гидроксильных групп гликоля, другой на раскрытии 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот. Полученные таким образом аминоспирты оксиэтиленового ряда согласно изложенному выше ретросинтетическому плану мы использовали на следующем этапе настоящей работы в качестве нуклеофильных реагентов в реакциях раскрытия цикла окиси цикпогексена и субстратов в реакции ацилирования.

1.1. Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда из гликолей

Для получения хлоргидринов 2а-в оксиэтиленового ряда в качестве исходных соединений мы использовали олигоэтиленгликоли 1а-в, в которых одну гидроксильную группу подвергали нуклеофильному замещению на галоген взаимодействием с тионилхлоридом. Показано, что при добавлении и охлаждении до 0-10 °С к раствору олигоэтиленгликолей 1а-в в пиридине тионилхлорида и последующем кипячении реакционной смеси в течение 4-5 часов образуются соответствующие монохлорпроизводные 2а-в (схема 3). Установлено, что замещение одной гидроксильной группы происходит только в случае использования двукратного или более избытка гликоля при активном перемешивании и охлаждении во время введения тионилхлорида.

Следует отметить, что реакционная способность спиртов с увеличением длины оксиэтиленовой цепи снижается, а их монохлорпроизводные 2а-в при высоких температурах склонны к разложению.

Полученные хлоргидрины оксиэтиленового ряда 2а-в, а также доступный этиленхлоргидрин подвергали аминированию двукратным избытком амина в 5% водном растворе карбоната калия при кипячении реакционной смеси в течение 15 часов.

Sco^Ss S0C'2 >

la-в

j 1j2a n=2; б n=3; в n=4

для n=1 3a NR2=NEt2; б NCSH10; в NC4H80; для n=2 3r NEt2; Д NC5H10; e NC4H80; j для n=3 Зж NEt2; 3 NC5H10; и NC4H80; для n=4 Зк NEt2; л NC5H10; м NC4H80

I

I При этом выходы аминоспиртов За-м составляют 53-71%. Строение

j полученных соединений установлено методами ИК-, 1Н-ЯМР спектроскопии.

j 1.2. Синтез 2-(2-N,N-диaлкилaминoэтoкcи)этaнoлoв

| раскрытием 1,4-диоксана

| Для синтеза соединений Зг-е нами был разработан также второй метод,

| основанный на расщеплении одной из простых эфирных связей 1,4-диоксана при | действии ацетилгалогенидов в присутствии безводного хлорида цинка (ZnCI2) в I качестве катализатора (схема 4). Реакцию проводили при кипячении и атмосферном I давлении в течение 5 часов с образованием 2-(2-галогенэтокси)этилацетатов 6а,б ' при мольном соотношении 1,4-диоксан: галогенангидрид: хлорид цинка (II) j соответственно 10:1: (0,007-0,008).

Схема 4.

' о о 1.HNR2

Oll ZhCb II 2. КОН

+ Л —^ —" hMN«.

A S 6а,б Зг-е

5J5a Y=CI, б Y=Br j 3r NR2=NEt2; Д NC5H10; e NC4H80

! В этой реакции 1,4-диоксан выступает в качестве субстрата и растворителя.

! Кроме того, для того чтобы избежать разрыва обеих простых эфирных связей С-0 в ' 1,4-диоксане следует брать не менее чем десятикратный его избыток. Проведение ' указанной реакции в присутствии кислоты Льиса в количестве больше 0,008 мольных эквивалентов не приводит к существенному увеличению выхода продукта 6а,б. Использование катализатора менее 0,007 мольных эквивалентов снижает выход ' сложного эфира, что связано, возможно, со снижением количества каталитически

1. hnr2

2а-в За-м

активных центров в реакционной массе. Полученный таким образом ацетат 6а,б может быть выделен либо использован без дополнительной очистки.

На второй стадии галогенацетаты 6а,б подвергают действию трехкратного избытка амина при кипячении в течение 4-6 часов с последующим гидролизом, образующегося продукта в присутствии концентрированного раствора КОН. При этом выходы 2-(2-Ы,Ы-диалкиламиноэтокси)этанолов Зг-е составляют 86-88%. Использование в этом методе бензоилхлорида требует более жестких условий проведения реакции и существенно снижает суммарный выход метода.

2. Синтез транс-аминоспиртов циклогексанового ряда

Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану на следующем этапе работы было необходимо разработать общие методы, которые позволят вводить циклогексановый заместитель в оксиэтиленовую цепь и создавать гетераалифатический спейсер, содержащий различные гетероатомы. С целью получения указанных соединений следовало систематически изучить реакцию раскрытия эпоксицикла и методы создания связей углерод-гетероатом. В качестве нуклеофильных реагентов мы использовали аминоспирты, амины и этилендиамины, содержащие при атоме азота различные заместители, а в качестве алкилирующих агентов - хлоралкиламины.

2.1. Синтез (±)-трзнс-2-(алкиламино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена первичными аминами

Для получения ф-/77ранс-2-(алкиламино)циклогексанолов 9а-е нами изучена реакция взаимодействия первичных аминов и аммиака 8а-е с 1,2-эпокси-циклогексаном 7 в водно-спиртовом растворе в присутствии основания (схема 5). Исследовано влияние природы растворителя и соотношения реагентов на выход продуктов реакции. Показано, что без растворителя и в неполярных средах реакция не протекает, а увеличение полярности реакционной смеси и использование водно-спиртовых растворов (этиловый, изопропиловый спирт) уменьшают время проведения реакции. Для того чтобы исключить возможность образования смеси продуктов раскрытия и получить аминоспирты только с вторичной аминогруппой необходимо вводить избыток реагентов 8а-е.

Для проведения реакции используют амины в виде гидрохлоридов, которые in situ переводят в основания взаимодействием со щелочью либо диалкилэтилендиамины в виде оснований. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24-48 часов с образованием транс- 2-(алкиламино)циклогексанолов 9а-е с выходами 60-93 %.

Указанные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, которые при взаимодействии с сухим хлороводородом в безводном диэтиловом эфире или метаноле образуют гидрохлориды 10а-е с выходами 75-85 %.

7

:о + nh2r3-hci

fia-e

NaOH ->

;-Pr0H/H20

8, 9,10a R3=H, б Me, в Et, г CH2Ph, д CH2CH2NMe2, e CH2CH2NEt2

Структура всех полученных соединений 9а-е подтверждена методами ИК, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Наличие гидроксильной группы во всех полученных соединениях подтверждается их ИК-спектрами, в которых присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения валентных колебаний при 3365-3370 см'1. Следует также отметить, что при анализе данных полученных из спектров 1Н-ЯМР в различных растворителях (хлороформе-d и flMCO-d6) аминоспирты 10а-е находятся в конформации с диэкваториальной ориентацией заместителей.

Для получения 2-((2-(диалкиламино)этил)(алкил)амино)циклогексанолов 12а-ж нами изучена реакция алкилирования 2-(алкиламино)циклогексанолов 9а-е хлоралкиламинами (схема 6). Реакцию проводят в водно-спиртовом растворе при температуре 60-75 °С и избытке алкилирующего реагента в течение 6-12 часов. Ы,Ы-диалкил-2-хлорэтанамины 11а-б доступны в виде гидрохлоридов, которые переводят в основания действием растворов №ОН или К2С03.

В случае алкилирования транс-аминоциклогексанола 9а необходимо использовать не менее чем 5-8 кратный избыток алкилгалогенида с образованием аминоспиртов !2е-ж.

9 R3=H, б Ме, в Et, г CH2Ph, д CH2CH2NMe2, е CH2CH2NEt2 Ца NR2=CH2CH2NMe2, б CH2CH2NEt2, в CH2CH2NH2

12а R3=Et, NR2=NMe2; б R3=CH2Ph, NR2=NMe2; в R3=Et, NR2=NEt2; г R3=CH2Ph, NR2=NEt2; Д R3=CH2Ph, NR2=NH2; e R3=CH2CH2NEt2, NR2=NEt2; ж R3=CH2CH2NMe2, NR2=NMe2; з R3=Et.

2.2. Синтез (±)-тра»с-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолов

Схема 6.

При взаимодействии 9в с хлорциклогексаном образуется 2-(цикпогексил(этил)-амино)циклогексанол 12з с низким выходом 24%, что может быть связано со стерическими затруднениями при взаимодействии с алкилирующим агентом.

Нами предложен альтернативный метод получения 12и-л (схема 7) основанный на реакции раскрытия цикла окиси циклогексена 7 вторичным Ы,М-диэтил-Ы'-метилэтан-1,2-диамином 13в в водно-спиртовом растворе с хорошими выходами, однако, последний дорог и труднодоступен. Показано, что первичные диамины 13а,б легко вступают в реакцию и сгтереоселективно раскрывают зпоксицикл.

Схема 7.

О

♦ _^

¿з /-Рг0Н/Н20

1 13а-в 12и-л

12и,13а Я3 = Н, Ш2=МС5Н10; 12к,13б И3 = Н, Ш2=ЫС4Н8МСН3;

12л,13в Я3 = СН3, NR2=NEt2

Структура полученных соединений 12а-л подтверждена методами ИК-, 1Н, 13С-ЯМР спектроскопии, а состав данными элементного анализа.

2.3. Синтез (±)-транс-2-(2-(диалкиламино)этокси) и (±)-транс-2-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этокси)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами

Нами была изучена реакция стереонапрвленного раскрытия окиси циклогексена аминоспиртами оксиэтиленового ряда. С целью повышения нуклеофильности аминоспиртов оксиэтиленового ряда За-ж мы превращали их в алкоголяты натрия. Изучено влияние природы растворителя, соотношения реагентов и катализатора, а также температуры на ход реакции.

Схема 8.

О + н^^Ьв, —- сс

он

За-ж 14а-ж

для п=1 3,14а Ш2, 6 МС5Н10, в МС4Н80, ж ЫК2=ЫМе2; для п=2 3,14г N£12, д МС5Н10, е ЫС4Н80

Установлено, что при действии на субстрат 7 раствора 3-х кратного избытка аминозтанолов За-ж, содержащих их апкоголят, при 70 °С в течение 35-40 часов стереоселективно образуются продукты раскрытия 14а-ж с выходом до 65%.

Транс-конфигурация аминоспиртов 14а-ж подтверждена 1Н-ЯМР спектроскопией. В спектре соединения 14ж при 2,37 м.д. имеется сигнал аксиального протона На2 в виде секстета, возникающего в результате взаимодействия с ВИЦИНЭЛЬНЫМИ протонами На\ На3 И Не3 с КССВ J2a1a=H-71; ^2аЗа =10.32 И J2аЗе=4-38. Величины КССВ свидетельствуют об аксиальной ориентации протонов Н1 и Н2 и об экваториальной ориентации гидроксильной и аминоалкильной групп. Сигналы в спектрах 1Н и 13С ЯМР были отнесены с помощью двумерной гомоядерной корреляционной спектроскопии (1Н-1Н COSY) и эксперимента по гетероядерной одноквантовой когерентности (1Н-13С HSQC).

3. Синтез (±)-цис-аминоспиртов циклогексанового ряда

На следующем этапе нашей работы нами предложен и систематически изучен метод получения вицинальных эпициклических аминоспиртов с цис-конфигурацией из соответствующих транс-2-аминоциклогексанолов.

Схема 9.

О R^

II | 1- H2SO< коиц.

»NHR3 R^CI ^N^N^^R4 2. KjCOJ, H20

a /VWY ^v^NHR' ^.NHR'

он МаОН.С^оЧхЧпн0 ^N™ + чАл-

'он —^ ОН ^^^ОН

ga-e lga-e IZa-e

29-49%

15а R4=Ph

9,16,17а R3=H, б Me, в Et, г CH2Ph, д CH2CH2NMe2, е CH2CH2NEt2

На первой стадии (±>транс-2-(алкиламино)циклогексанолы 9а-е подвергают ацилированию хпорангидридами карбоновых кислот в системе вода-бензол (1:4) в присутствии NaOH с образованием амидов 16а-е (схема 9). Реакции протекали при комнатной температуре в течение 1-3 часов и приводили к целевым продуктам с выходами до 75%. На следующей стадии амиды 16а-е нагревают при температуре 70-80 °С в концентрированной серной кислоте в течение 1-2 часов. Далее реакционную массу обрабатывают водой и кипятят еще 1 час. Полученные таким образом цис-аминоциклогексанолы 17а-е выделяют с выходом 29-49 %.

В аналогичных условиях цис-аминоспирты 18а-г были получены из N-алкилированных транс-аминоспиртов с объемными заместителями при атоме азота. Показано, что при нагревании в концентрированной серной кислоте (±)-транс-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолов 12а-г в течение нескольких часов и обработке реакционной массы водой образуются цис-аминоциклогексанолы 18а-г (схема 10).

Я*

1. н2бо4 конц

2. кгс03, н20 -►

12а-г 1£а-г

30-35%

12,18а Я3=Е1, NRг=NMe2; б Я3=СН2Р11, Ш2=ЫМе2; в N^=N£12; гЯ3=СН2РЬ, Ш2=МЕ12

Изучена реакция алкилирования цис-аминоциклогексанолов 17а-е 2-хлор-М,Ы-диалкилэтанаминами 11а-в с выходами 47-55% (схема 11).

Схема 11.

'N1*2

амнк3 (11а-в) Г^Ч*"

он к2со3) /-ргон/н2о

Яа-е 18а-ж

17а К3=Н, б Ме, в Е^ г СН2Р11, д СН2СН2ММе2, е СН2СН2ЫЕ12

11а МР}2=СН2СН2ЫМе2, б СН2СН2ЫЕ12, в СН2СН21МН2

18а Я3=Е1, Ш2=ЫМе2; б Я3=СН2РЬ, NR2=NMe2; в Я3=Е1, ЫЯ2=ИЕ12;

г Я3=СН2РЬ, Ш2=МЕ12; д К3=СН2РЬ, Ш2=МН2; е Я3=СН2СН2ЫЕ12, Ш^Е^;

ж Я3=СН2СН2ЫМе2, МР?2=ММе2

Синтез проводят при температуре 35-40 °С в течение 60-80 часов, а в качестве основания используют раствор карбоната калия.

Структура соединений 18а-ж подтверждена методами ИК-, 1Н-ЯМР спектроскопии, а состав данными элементного анализа.

4. Конфигурация аминоспиртов циклогексанового ряда

Ориентация заместителей в полученных соединениях установлена при анализе данных 1Н-ЯМР спектроскопии на основании характерного вида сигналов протонов при атомах С1 и С2 в циклогексановом кольце и констант спин-спинового взаимодействия.

С целью выяснить пространственное расположение групп -ОН и -МНР* мы оценили двугранные углы между связями С-Н в соединениях 9в и 17в на основании зависимости вицинальной константы взаимодействия от диэдрального угла выведенной Карплусом. Полученные меры двугранных углов позволяют делать

вывод о транс- или цис-конфигурации аминоспиртов. При этом в цис-а м и носп и ртах гидроксильная группа занимает аксиальное положение.

Анализ данных 1Н-ЯМР спектров в различных растворителях (хлороформ-с!, ацетон-с!б, ДМСО-с)6) позволяет сделать вывод, что конформационное равновесие не менее чем на 95% сдвинуто в сторону диэкваториального конформера. Следует отметить, что дополнительная стабилизация диэкваториального конформера может быть связана с образованием внутримолекулярной водородной связи.

5. Синтез аминоэфиров гетераалифатического типа

На заключительном этапе работы была проведена синтетическая трансформация гидроксильной группы аминоспиртов гетераалифатического типа (I) с образованием ацилированных производных (II). В качестве ацилирующих реагентов нами были выбраны хлорангидриды карбоновых кислот. При этом реакция такого типа не требует жестких условий и протекает с хорошим выходом. Нами изучены условия протекания реакции в различных растворителях, влияние температурного режима, порядок введения и соотношение реагентов, а также возможность использования катализатора.

5.1. Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда

Необходимые хлорангидриды 15а-г получали из соответствующих карбоновых кислот 16а-г взаимодействием с пентахлоридом фосфора. Реакция ацилирования проводилась при 10 °С при перемешивании и постепенном введении растворов аминоспиртов 14 в бензоле или толуоле к растворам избытка хлорангидридов 15а-г (схема12).

Схема 12.

+ СбНб > "Е

34а-в, ж, е, и РС15У' 15а-г 19а-ф I

о /

и

3£а-г 15,16а К4=РИ, б РИСНг, в РЬОСН2, г 2,4-СЬС6НзОСН2.

для п=114а Ш2=ЫЕ12; б ЫС5Н10; в МС4Н80; ж ЫМе2;

19а Я4=РЬ, NR2=NEl2; б РЬСН2, Ш2; в РЮСН2, ЫЕ^; г 2,4-С12С6НзОСН2, Ш2; д РИ, МС5Н10; е Р11СН2, ЫС5Н,0; ж РЮСН2, ЫС5Ню; з 2,4-С12С6НзОСН2, ЫС5Ню; к ЫС4Н80; л РИСНг, ЫС4Н30; м РЮСН2, ЫС4Н80; н 2,4-С12С6НзОСН2, ЫС4Н80; о РЬ, ЫМе2; п РЬСН2, Ше2; р РЮСН2, ЫМе2; с 2,4-С12С6Н3ОСН2, ЫМе2. для п=2Не ЫР2=ЫС4Н80; и МС5Ню;

19т И4=РЬ, Ш2=МС4Н60; у РЬОСН2, ЫС5Ню; ф 2,4-С12СбНзОСН2, ЫС5Н10.

При этом аминозфиры 19а-ф образуются в виде гидрохлоридов с выходом 6482%. При использовании в качестве растворителей ацетона или хлороформа аминоэфиры также образуются, но с меньшим выходом. Показано, что при обратном порядке добавления реагентов образуется трудноразделимая смесь солей, что существенно снижает выход целевого продукта.

На примере аминоспиртов 14а-в проводили ацилирование бензоилхлоридом 15а по методу Шоттен-Баумана в присутствии раствора №ОН и по методу Эйнгорна в пиридине с выходами технических продуктов до 65%. Однако, для получения гидрохлоридов 19а-в была необходима еще стадия обработки сухим хлороводородом в эфире. Строение соединений 19а-ж подтверждено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а также данными элементного анализа. Установлено, что при аципировании соединений 14а-ж транс-конфигурация сохраняется.

5.2. Синтез аминоэфиров оксиэтиленового ряда с различной длиной цепи

Показано, что при взаимодействии аминоспиртов За-м с избытком хлорангидридов 15а-г в бензоле при охлаждении до 10°С и перемешивании образуются гидрохлориды аминоэфиров 20а-ф с выходами 70-92% (схема 13). Продукты представляют собой белые кристаллические вещества, в некоторых случаях гигроскопичные. Применение в качестве основания триэтиламина либо пиперидина приводит к образованию трудноразделимой смеси солей. В этом случае продукт в виде свободного основания экстрагируют и переводят в гидрохлорид.

Схема 13.

Н ^ ,,N1*2 я" сбНб >Г п

N I

За-м Д^а-г О 20а-ф

Ж НС1

15а Р^РИ, 6 РИСНг, в РГЮСН2, г 2,4-С12С6Н30СН2; п=2 Зг Ш2=ЫЕ12; д МС5Н10; е МС4Н80;

20а Я4=РИ, Ш^Шг; б РИСНг, Ш2; в РИОСН2, г 2,4-С12С6Н3ОСН2,ЫЕ12; д РИ, 1\1С5Н10; е РМСН2, МС5Ню; ж РЫЭСН2, ЫС6Н10; з 2,4-С12С6Н3ОСН2, ЫС5Н10; и РЬ, 1ЧС4Н80; к РЬСН2, ЫС4Н80; п РМЭСН2, МС4Н80; м 2,4-С12С6НзОСН2, С4Н80 п=3 Зз Ш2=МС5Н10; и МС4Н80;

20н Р*4=РГ|, Ш^СвНю; о РИОСНг, ЫС5Н10; п 2,4-С12С6НзОСН2, ЫС6Ню; р РЬ, ЫС4Н80; с РЬОСН2, МС4Н80; т 2,4-С12С6Н3ОСН2, Ь1С4Н80; п=4 Зл ^¡^СбИю;

20у Я4=РЮСН2, Ш2=МС5Ню; ф 2,4-С12С6Н3ОСН2, ЫС5Н10. Строение соединений 20а-м подтверждено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а также данными элементного анализа и масс-спектрометрии.

В ИК-спектрах соединений 20а-м наблюдаются сильные полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы при 1710-1735 см"1, валентные колебания группы С-0 простого эфира в области 1100-1110 см'1, колебания NH+ гидрохлорида в области 2400-2600 см"1.

Характер фрагментации в масс-спектрах хорошо подтверждает структуру этих соединений. Например, для соединения 20з присутствует пик молекулярного иона с m/z 375. В спектре 1Н ЯМР соединения 20з в flMCO-d6 присутствует широкий синглет протонов гидрохлорида при 11.48 м.д., набор сигналов бензольного кольца при 7.987.55 м.д. В спектре ЯМР 13С в хлороформе-d наблюдается сигнал атома углерода карбонильной группы при 167.11 м.д..

6. Биологическая активность синтезированных соединений

В рамках поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений нами был осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/PASS, http://www.195.178.207. 233.ru/PASS). Прогноз биологической активности был проведен для всех полученных нами ранее неизвестных соединений. При этом для всех них было предсказано проявление того или иного вида биологической активности с вероятностью более 70%. В качестве основного биологического действия при виртуальном исследовании синтезированных соединений нами была выбрана их способность влиять на сердечно-сосудистую систему. Так, например, соединения 12в; 14а,б,г,д,ж; 19а-г с вероятностью 85-96% обладают антиаритмическим эффектом. Соединения 206,е,в,г проявляют спазмолитические свойства с высокой вероятностью 96-99%. Соединения 20д-ж и 19а-г улучшают кровообращение органов и тканей, в том числе кровоснабжение и метаболизм миокарда с вероятностью 87-93%. Соединения 12в; 14а,ж могут выступать в роли ангиопротекторов, которые нормализуют проницаемость стенок сосудов и улучшают метаболические процессы в них с вероятностью 62-65%. Соединения 14а-ж и 20а-д могут выступать в качестве анестетиков различного типа действия с вероятностью 75-84%.

Таким образом, дальнейшее биологическое тестирование синтезированных нами соединений на антиаритмическую и другие виды активности является оправданным и перспективным.

С целью продолжить исследования по поиску новых лекарственных средств с выраженными антиаритмическими свойствами и выявить взаимосвязь структура-активность аминоспиртов и их производных впервые синтезированные соединения в виде гидрохлоридов были переданы на биологические испытания в лабораторию лекарственной токсикологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологий.*

f Работы выполнены совместно с Фомичевой Г.А. и Афанасьевой Е.Ю.

Эксперименты проведены на мышах линии BALB/c (самцы и самки, масса тела 18-20 г), крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г) и кроликах Шиншилла (самцы и самки, масса тела 2,5-3,5 кг). Все манипуляции, причиняющие боль животным, за исключением исследования показателей острой токсичности проводили под наркозом (уретан, в/брюшинно в дозе 850 мг/кг).

Определение токсичности изучаемых соединений осуществлено на мышах при однократном внутрибрюшинном введении с использованием метода пробитанализа по Литчфилду и Уилкоксону.

Первичная оценка биологической активности полученных веществ проведена на модели аконитиновой аритмии у крыс Wistar. Внутривенное введение крысам аконитина нитрата в дозе 40-50 мг/кг моделировало при этом тяжелые несовместимые с жизнью нарушения сердечного ритма у человека. Исследуемые соединения в дозах 1/10-1/100 от ЛД50 (для мышей при в/б введении) и препараты сравнения вводили в/в за 5-7мин до введения аконитина.

При проведении углубленного исследования использовали различные дозы, способы введения (в/в и в/ж) и режимы их введения (профилактически и с лечебной целью). Скрининг проводили на различных моделях нарушения сердечного ритма, который вызывают введением аконитина гидробромида (крысы), хлористого бария (6 мг/кг в/в, кролики и 25мг/кг, крысы) и хлористого кальция в дозах 200-250мг/кг (в/в, крысы).

Эффективность антиаритмического действия изучаемых соединений оценивают по длительности аритмии или по ее предотвращению, а так же по величине латентного периода до возникновения нарушений сердечного ритма. При этом оценка антиаритмического действия изучаемых соединений и препаратов сравнения проводились по антиаритмическому индексу (ЛД50/ЕД50) и индексу Шнейдера-Брокка (ЛД10/ЕДэо). Исследование антиаритмических свойств испытуемых соединений проводят в сравнении с известными и широко применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами - амиодароном, пропранололом (обзиданом), лидокаином и верапамилом.

Анализ полученных данных показывает:

- большинство впервые полученных соединений относятся к малотоксичным веществам. Показатели средних смертельных доз (ЛД50) для мышей линии BALB/c при внутрибрюшинном способе введения составляли 280-1170 мг/кг;

- большинство исследованных соединений проявляют антиаритмическое действие, а ряд из них активнее препаратов сравнения в 10-50 раз;

- природа функциональной группы - важный фактор биологического действия: максимальная активность выявлена для аминоэфиров 2,4-дихлорфеноксиуксусной, феноксиуксусной, бензойной кислот;

- антиаритмическое действие зависит от природы аминогруппы и уменьшаются в ряду NC5H10 > N(C2H5)2 > N(CH3)2 > NC4H80. Соединения в виде солей (гидрохлориды) более эффективны по действию, так как они способны лучше растворяться в физиологических средах;

- определяющее влияние на биологическое действие соединений оказывает характер спейсера, соединяющего функциональные группы. При этом увеличение длины цепи приводит к повышению активности аминоспиртов. Замена одного атома кислорода на азот и введение циклогексанового заместителя в гетераалифатическую цепь приводит к увеличению биологического действия аминоспиртов и аминоэфиров. Введение циклогексанового кольца в оксиэтиленовую цепь в целом приводит к увеличению токсичности аминоэфиров.

Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах изученных соединений и о перспективности дальнейшего, более углубленного изучения наиболее активных соединений.

выводы

1. Разработан новый метод получения диалкиламиноэтоксиэтанолов, основанный на реакции раскрытия 1,4-диоксана гапогенангидридами карбоновых кислот в присутствии хлорида цинка и последующем аминировании без выделения промежуточных галогенпроизводных.

2. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных Ы-замещенных аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда, базирующийся на реакции раскрытия окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами. Показано, что синтезированные соединения имеют транс-конфигурацию.

3. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при С1 цикла из соответствующих производных транс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот.

4. Разработан метод и детально изучены условия алкилирования 2-(алкиламино)циклогексанолов хлоралкиламинами, позволяющий получать ранее труднодоступные транс- и цис-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолы.

5. Детально отработаны условия проведения реакции ацилирования гетераалифатических аминоспиртов хлорангидридами карбоновых кислот с образованием аминоамидов и аминоэфиров. При этом установлено, что в результате реакции происходит сохранение исходной конфигурации аминоспиртов.

6. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и 1Н, 13С ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.

7. В ряду новых синтезированных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлены закономерности зависимости биологического действия от их структуры. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для разработки на их основе лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Список работ по теме диссертации

1. By Хонг Шон, Зверев Д.М., Борисова Н.Ю., Афанасьева Е.Ю., Колобова Т.П., Борисова Е.Я. Синтез, свойства и биологическое действие (±)-транс-2-диалкиламиноциклогексанолов и их сложных эфиров // Вестник МИТХТ - 2007 - № 6 -С. 83-87.

2. Борисова Е.Я., Зверев Д.М., Арзамасцев Е.В., Афанасьева Е.Ю., Фомичева Г.А. Антиаритмики нового поколения класса N-замещенных аминов II Микроэлементы в медицине - 2010 - том 6, вып. 3 - С. 56-61.

3. Борисова Е.Я., Арзамасцев Е.В., Афанасьева Е.Ю., Борисова Н.Ю., Фомичева Г.А., Зверев Д.М. Токсикологическая характеристика новых функционально N-замещенных аминов // Микроэлементы в медицине - 2010 - том 6, вып. 3 - С. 74-77.

4. Зверев Д.М., Каншина Ю.Н., Борисова Е.Я., Арзамасцев Е.В. Разработка методов синтеза и изучение антиаритмической активности аминоэфиров оксиэтиленового ряда // Тезисы докладов II Научно-технической конференции молодых ученых "Наукоемкие химические технологии". (Москва, 16 октября 2007 г).

5. Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., By Хонг Шон, Фомичева Г.А., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Новые гетераалифатические функционально замещенные амины для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // XIV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". (Москва, 14-18 апреля 2008 г).

6. Зверев Д.М., Борисова Н.Ю., By Хон Шон, Борисова Е.Я., Колобова Т.П. Разработка методов синтеза аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда // Тезисы докладов 2-ой Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии". (Астрахань, 20-22 апреля 2008 г).

7. Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Зверев Д.М., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Исследование антиаритмической активности впервые синтезированных гетероалифатических аминоэфиров на различных моделях аритмии // XVI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". (Москва, 6-10 апреля 2009 г).

8. Zverev D.M., Borisova N. Yu., Samsonov N.A., Borisova E. Ya. Synthesis of heteroaliphatic 2-aminocyclohexanols // Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (lnterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". (Saint-Peterrsburg, 2009).

9. Yegorova V.V., Krilov A.V., Zverev D.M., Borisova E. Ya. Theoretical Examination of the Ring-opening of 1,2-Epoxides by nucleofhiles // Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (lnterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". (Saint-Peterrsburg, 2009).

10. Зверев Д.М., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я. Новые подходы к синтезу пространственных изомеров вицинальных аминоциклогексанолов // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 г).

11. Мохаммед А.Х., Борисова Е.Я., Зверев Д.М. Синтез аминоспиртов реакцией окиси стирола с диаминами // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 г).

12. Егорова В.В., Крылов A.B., Зверев Д.М., Борисова Е.Я. Исследование механизма реакции раскрытия окиси циклогексена под действием О- и N-нуклеофилов II Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. (Москва, 25-30 октября 2009 г).

13. Зверев Д.М., Борисова Е.Я., Фомичева Г.А., Афанасьева Е.Ю. Стереоселективный синтез биологически активных аминоэфиров циклогексанового ряда // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века". (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 г).

14. Мохаммед А.Х., Зверев Д.М., Борисова Е.Я. Новые подходы к синтезу биологически активных функционально замещенных арилгетераалифатических аминов // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века". (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 г).

15. Борисова Е.Я., Арзамасцев Е.В., Афанасьева Е.Ю., Борисова Н.Ю., Фомичева Г.А., Зверев Д.М. Токсикологическая характеристика новых функционально N-замещенных аминов II Тезисы докладов Научно-практической конференции "Современные аналитические задачи определения наркотиков, лекарственных средств и других компонентов в различных матрицах". (Москва, 20 мая 2010 г).

16. Мохаммед А.Х., Зверев Д.М,, Фомичева Г.В., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Арзамасцев Е.В. Гетероалифатические аминоэфиры. Синтез и изучение взаимосвязи структура-биологическая активность // XIII Международная научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии". (Суздаль, 29 июня-02 июля 2010 г).

Подписано в печать Од .^ТО Формат 60x84/16. Бумага писчая. Отпечатано на ризографе. Уч. изд. Листов 1.0 Тираж 100 экз. Заказ №

Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Издательско-полиграфический центр 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86

23

ВВЕДЕНИЕ

1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Биологическая активность аминоспиртов и их ацилированных производных

2. Методы синтеза вицинальных аминоспиртов. Стереои региоселективность

2.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом

2.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом

2.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединенеия и имина

2.2. Введение функциональной группы в молекулу, содержащую гетероатом

2.2.1. Введение атома азота

2.2.2. Введение атома кислорода

2.3. Введение в молекулу двух функциональных групп присоединением по двойной связи

2.4. Превращение функциональных групп

2.4.1. Присоединение нуклеофила к а-аминокарбонильному соединению

2.4.2. Присоединение нуклеофила к а-гидроксиимину

2.4.3. Реакции раскрытия эпоксидного цикла

2.4.3.1. Раскрытие эиоксицикла ]\1-нуклеофилами

2.4.3.2. Раскрытие эиоксицикла О-нуклеофилами

2.5. Стереохимические особенности методов синтеза вицинальных аминоциклогексанолов

2.5.1. Получение вицинальных г/г/оаминоциклоалканолов присоединением по двойной связи

2.5.2. Получение вицинальных ?/г/с-аминоциклоалканолов путем гидролиза соединений, содержащих гетероциклический фрагмент

2.5.3. Методы получения из транс-аминоциклоалканолов . 40 2.5.3.1. Изомеризация на гетерогенных катализаторах

2.5.3.2. Обращение конфигурации при атоме углерода цикла аминоциклоалканолов

2.5.3.3. Другие методы синтеза вицинальных ¿/?/с-аминоспиртов

2.6. Другие методы получения аминоспиртов

И.ОБСУЖДЕНИЕРЕЗУЛЬТАТОВ

1 .Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда

1.1 .Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда из гликолей 49 1.2.Синтез 2-(2-К^-диалкиламиноэтокси)этанолов раскрытием

1,4-диоксана

2.Синтез т/?0//с-аминоспиртов циклогексанового ряда 53 2.1 .Синтез(±)-^анс-2-(алкиламино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена первичными аминами

2.2. Синтез (±)-ш^шс-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолов

2.3.Синтез (±)-т/>я//с-2-(2-(диалкиламино)этокси) и (±)-/?/рйгнс-2-(2-(2-(диалк1шамино)этокси)этокси)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами

3 .Синтез (±)- г/wo аминоспиртов циклогексанового ряда

4.Конфигурация аминоспиртов циклогексанового ряда

5.Синтез аминоэфиров гетераалифатического ряда

5.1.Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда

5.2.Синтез аминоэфиров оксиэтиленового ряда с различной длиной цепи

6.Биологическая активность синтезированных соединений 71 Ш.ЭКСПЕРИМЕНТА ЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда

2. Синтез аминоспиртов циклогексанового ряда

3. Синтез хлорангидридов карбоновых кислот

4. Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ1 Актуальность работы. Аминоспирты имеют большое практическое значение и представляют значительный интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений, что определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными об' их ценных фармакологических свойствах. Структурные фрагменты аминоспиртов и их 1Я,0-ацилированных производных входят в состав широкого ряда встречающихся в природе молекул и синтетических лекарственных средств, проявляющих спазмолитические, седативные, местноанестезирующие, анальгетические и антиаритмические свойства. Многие алкалоиды и нейромедиаторы являются аминоспиртами.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску перспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-прежнему актуален. Одним из наиболее рациональных подходов к поиску новых перспективных соединений является исследование зависимости фармакологической активности от строения и пространственной конфигурации молекулы.

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу малотоксичных биологически активных аминоспиртов и их производных и посвящена разработке доступных препаративных методов

1 В научном руководстве принимал участие д.м.н, проф. Арзамасцев Е. В. 4 синтеза гетераалифатических аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров, а также выявлению взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью получения новых лекарственных средств, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекуле активных функциональных групп, представляют интерес в качестве полупродуктов для тонкого органического синтеза.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1 Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных ациклических гетероциклических соединений для. решения проблем экологии, медицины и техники".

Цель работы. Разработка- направленных препаративных методов синтеза, изучение строения и биологического действия гетераалифатических аминоспиртов и их производных, а также выявление зависимости между структурой и активностью полученных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных 2-(2-диалкиламиноэтокси)-, 2-(2-(2-диалкил-аминоэтокси)этокси)-, 2-(алкиламино)-, 2-(2-(диалкиламино)алкиламино)-, 2-((2-(диалкиламино)этил(алкил)амино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами с образованием преимущественно транс-изомеров с диэкваториальным расположением заместителей.

Разработан метод получения ш/с-аминоциклогексанолов путем обращения конфигурации при атоме углерода цикла И-замещенных производных транс-шош^ов под действием концентрированных неорганических кислот.

Детально изучены условия алкилирования вицинальных аминодиклогексанолов аминоалкилхлоридами.

Разработан новый метод получения 2-(2-диалкиламиноэтокси)-этанолов, основанный на расщеплении 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот с последующим замещением галогена на аминогруппу.

Осуществлен синтез новых аминоспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, аминированием соответствующих хлоргидринов.

Детально отработана реакция ацилирования новых гетераалифатических аминоспиртов и подобраны оптимальные условия для Ы- и О-ацилирования.

Систематически изучены стереохимические особенности проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

В ряду новых синтезированных аминоспиртов и их производных выявлены соединения, которые проявляют высокую антиаритмическую активность и являются малотоксичными веществами. Установлено, что изменение природы гетероатома и введение гидрофобного циклогексанового заместителя в гетер а а ли ф ати че скую цепь приводит к существенным изменениям активности и токсичности ацилированных производных аминоспиртов.

Практическая ценность. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее недоступных или труднодоступных гетераалифатических аминоциклогексанолов и аминоалканолов с различной длиной цепи и гетероатомом. Амино спирты являются биологически активными соединениями, а также могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных веществ. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при атоме углерода цикла соответствующих производных //т/?(37/с-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот. Разработаны методы синтеза и отработаны условия получения ]Ч-,0-ацшшрованных производных новых аминоспиртов. Среди новых гетераалифатических аминоспиртов и их производных обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью. ц

Защищаемые положения:

1. Способ синтеза диалкиламиноспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, из доступных гликолей и 1,4-диоксана.

2. Способ синтеза 2-((2-(диалкиламино)этил)(алкил)амино)-циклогексанолов реакцией алкилирования 2-(алкиламино)-циклогексанолов.

3. Общий метод получения т/>аис-диалкиламиноциклогексанолов с различной длиной и гетероатомом в гетераалифатической цепи реакцией стереонапрвленного раскрытия цикла окиси циклогексена 2-(2-диалкил-амино)этанолами, 2-(2-диалкиламиноэтокси)этанолами, аминами и диаминами.

4. Способ получения г/г/с-диалкиламиноциклогексанолов из соответствующих производных /ираяс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот и стереохимические особенности протекания реакции.

5. • Методы получения И- и О-ацилированных производных аминоспиртов гетераалифатического ряда с различной длиной цепи, гетероатомами и циклогексановым кольцом в спейсере.

6. Биологическая активность синтезированных аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров и установленная закономерность зависимости биологической активности соединений от структуры.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Активное изучение химии аминоспиртов определяется особым вниманием к этой группе соединений, которые широко используют для конструирования сложных природных и ценных синтетических биологически активных соединений [1].

Большое количество синтетических молекул, используемых в качестве лекарств или фармакологических агентов, содержит вицинальный аминоспиртовый фрагмент. Наличие такого фрагмента и его абсолютная конфигурация играют существенную роль при проявлении биологической активности молекулы. Известно, что в число действующих лекарств включены как сами аминоспирты, так и их производные по амино- и гидроксильным группам, проявляющие разнообразную биологическую активность - димедрол, адреналин и адреномиметики, Р-адреноблокаторы анаприлин и атенолол, местный анестетик новокаин, антибиотики левомицетин, линкомицин и другие [2].

Недавно обнаружен дополнительный важный аспект биологического действия вицинальных аминоспиртов и оксиранов, базовых реагентов для их получения - их бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогенов; полициклические олефины в живых организмах под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию эпоксидного цикла при взаимодействии с азотсодержащими фрагментами белковых молекул [3]. Участие аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлекло дополнительное внимание к разработке методов их получения в мягких, приближенных к функционированию живого организма, условиях [1,4].

В настоящем обзоре обсуждается биологическое действие и методы синтеза аминоспиртов и их ацилированных производных.

выводы

1. Разработан новый метод получения диалкиламиноэтокси-этанолов, основанный на реакции раскрытия 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот в присутствии хлорида цинка и последующем аминировании без выделения промежуточных галогенпроизводных.

2. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда, базирующийся на реакции раскрытия окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами. Показано, что синтезированные соединения имеют /иранс-конфигурацию.

3. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при С1 цикла из соответствующих производных транс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот.

4. Разработан метод и детально изучены условия алкилирования 2-(алкиламино)циклогексаполов хлоралкиламинами, позволяющий получать ранее труднодоступные транс- и цис-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолы.

5. Детально отработаны условия проведения реакции ацилирования гетераалифатических • аминоспиртов хлорангидридами карбоновых кислот с образованием аминоамидов и аминоэфиров. При этом установлено, что в результате реакции происходит сохранение исходной конфигурации аминоспиртов.

6. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и строение полученных соединений. Структура новых синтезированных соединений была подтверждена методами ИК- и 'Н, 13С ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.

7. В ряду новых синтезированных аминоспиртов и аминоэфиров выявлены малотоксичные соединения с выраженной антиаритмической активностью. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для более углубленного изучения.

1. Bergmeier S. С. The synthesis of vicinal amino alcohols // Tetrahedron -2000. Vol. 56. - №7. - P. 2561-2576.

2. Машковский M. Д. Лекарственные средства M.; Новая волна. 2002 // Т.1, с. - 608., Т.2, с.-539-540.

3. Sayer J.M. Covalent Nucleoside Adducts of Benzo(a)pyrene-7.,8-Diol-9,10-Epoxides: Structural Reinvestigation and characterization of a Novel Adenosine Adduct on the Ribose moiety // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56, - № l. -P. 20-29.

4. Касьян, Л.И. Реакции алициклических эпоксидных соединений с азотсодержащими нуклеофильными реагентами // Журн. орган, химии. -2004. Т. 40. - вып. 1. - С. 11-42.

5. Ino К., Goto S., Nomura S. Aminopeptidase inhibitor ubenimex (bestatin) inhibits- the growth of human choriocarcinoma in nude mice through its direct cytostatic activity // Anticancer Res. 1995. - 15,- P. 2081.

6. Shimojima Y, Shirai T, Baba T, Hayashi H. lH-2-Benzopyran-l-one derivatives, microbial products with pharmacological activity. Conversion into orally active derivatives with antiinflammatory and antiulcer activities // J Med Chem.- 1985.-28.-P. 3-9.

7. Ohta Y., Shinkai I. New drugs-reports of new drugs recently approved by the FDA. Saquinavir // Bioorg. Med. Chem. 1997. - 5. - P. 465.

8. Koskinen P. M., Koskinen A. M. P. // Synthesis 1998. P. 1075.

9. Kasyan L.I. New neurotropic agents with amide group // Abroad str. of Intern. Conf. Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles. 2006. P. 242.

10. Schenone S. 0-2-Hydroxy-3-(dialkylamino)propyl.ethers of (+)-l,7,7-tamethylbicyclo [2.2.1 ]heptan-2-one oxime (camphor oxime) with analgesic and antiarrhytmic activities //II Farmaco. 2000. - Vol. 55, № 6-7'. - P. 495-98.

11. Tandon, V.K. Potential hypotensive agents: synthesis and hypotensive activity of oxime ethers derived from 1 -naphthoxepines and related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 3177-3180.

12. Gasiorowski, К. Antimutagenic Activity of New Analogues of Fluphenazine //Abroad str. of Papers Joint Meeting on Medicinal Chemistry, 2003. P. 164.

13. Lebouvier, N. Efficient microwave-assisted synthesis of l-(lH-indol-l-yl)-2-phenyl-3-(lH-l,2.4-triazol-l-yl)-propan-2-ols as antifungal agents. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 36. - P. 6479-6483.

14. Sun, Q.-Y. Synthesis and evaluation of novel l-(7H-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-subroad stitutedphenyl)-piperazin-l-yl.-propan-2-ols as antifungal agents // Europ. J. Med. Chem. 2007. - Vol. 42, № 8. -P.l 151-1157.

15. Sun, Q.-Y. Synthesis of novel triazole derivatives as inhibitors of cytochrome P450 14a-demethylase (CYP51) // Europ. J. Med. Chem. 2007. -Vol. 42, №9.-P. 1226-1233.

16. Babic, A. Epoxide opening with amino acids: improved synthesis of hydroxyethylamine dipeptide isosters // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 11. -P. 1733-1735.

17. Liang, F.-S. Epoxide opening in water and screening in situ for rapid discovery of enzyme inhibitors in microtiter plates // Bioorg. Med. Chem. 2006. -Vol. 14,№4.-P. 1058-1062.

18. Banish, J.C. Aminodiol HIV Protease Inhibitors. 1. Design, Synthesis, and Preliminary SAR // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37, № 12. - P. 1758-1768.

19. Freskos, J.N. Design of potent inhibitors of human P-secretase. Part 1. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 73-77.

20. Gavai, A.V. Discoveiy of novel 1-arylmethyl pyrrolidin-2-yl ethanol amines as calcium-sensing receptor antagonists / A.V. Gavai, R.J. Vaz, A.B. Mikkilineni // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15, № 24. - P. 5478-5482.

21. Sercel, A.D. Synthesis of the Enantiomers of the Dual Function 2-Nitroimidazole Radiation Sensitizer RB 6145 / A.D. Sercel, V.G. Beylin, M.E. Marlatt // J. Heterocyclic Chem. 2006. -Vol. 43, № 11-12. - P. 1597-1604.

22. Патент Голландия 161435. Werkwijze voor de bereiding van antiflogistische zalven of gelen, werkwijze voor de bereiding vandarvoorgeschirte N-(3-trifluormethyl fenyl)-antranilzuuresters // РЖХим. -1980.-200196П.

23. Патент Франция 1279337. Procede de preparation dunmonochlor-hydrate de 3-amino-4-/2-butoxy benzoate de 2-diethylamino-ethoxyethanol. / Caungnet E. //РЖХим. 1963. - 6Н182П.

24. Buechi J., Bayoumi-Hegary H. Synthesis and antitussive activity of some 3-butoxy-4-aminobenzoil acid esters. // Pharm. Weekbl. 1969. - v.104. -126.-p.658-670. // C.A.- 1969. -v.71. - P. 70263.

25. Seymour L. Shapiko, Harold Soloway, Harris J. Shapiko and Louis Freedman Aminocyclohehyl Esters // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V.81. - P. 3993-3999.

26. Патент Японии 45343. Способ получения производных сложных эфиров индолил-3-алифатических карбоновых кислот и их солей. 1 Окомото Тадаси, Кобаяси Цуеси, Ямамото Хисао. // РЖХим. -1973. -18Н283П.

27. Патент США 3784702. Anti-tussive composition. / Kimura Eugene Totsuru, Andersen D. // РЖХим. -1974. -18Н500П.

28. Патент заявка 2347858 Великобритания, МПК7 А 61 К 31/215. Antiviral compounds. / Gamett David John. // РЖХим.-2001.-01.04-190.55П.

29. Патент СССР 935505. Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты, обладающие антихолинэстеразной активностью. / Витенберг Н.Г., Травушкина Л.Ф. //Б.И. -1982. -№22.

30. Bernard A. MacLeod, Michael J.A. Walker, Richard A.Wall. Патент США 6174879. Aminocyclohexylesters and uses thereof. // РЖХим.-2001.-01.22-190.55П.

31. Садритдинов Ф.С., Курмуков А.Г. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине// 1980. с. 20-23.

32. Ager D. Ji, Prakash I., Schaad D. R. // Chem Rev. 1996. - 96.-P. 835.

33. Parker K. A., Ledeboer M. W. J. // Org. Chem 1996. - 61. -P. 3214

34. Stephen C. The Synthesis, of Vicinal Amino Alcohols // Tetrahedron 2000 - V.56.-P. 5974-5976.

35. Horikawa M., Busch-Petersen J., Corey E. J. Catalytic enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to cyclic a,P-unsaturated carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. -1999. 40. P.- 3843.

36. Tomoyasu Т., Tomooka K., Nakai T. A New Approach to Asymmetric Synthesis of fi-Ammo Alcohols by Means of a-Chirally Protected Amino Alkyllithiums I I Synlett 1998. - P. 1147.

37. Tormo J., Hays D. S., Fu G. C. Diastereoselective Synthesis of |3-Amino Alcohols via Bi^SnH-Mediated Reductive Cyclization of Carbonyl-Oxime Ethers // J. Org. Chem. 1998 - V.63. - P. 201-202.

38. Bobo S., de Gracia I. S., Chiara J. L. A Concise Synthesis of a Trehazolamine Epimer with Moderate a-Mannosidase Inhibitory Activity Starting from d-Mannose // Synlett 1999 -P.1551-1555.

39. Machrouhi F., Namy J. L. Samarium diiodide/nickel diiodide an efficient system for homo and heterocoupling reactions of imines // Tetrahedron Lett. -1995-V.40.-P. 1315-1318.

40. Kang S-K., Baik T-G, Hiir Y.// Palladium(0)-catalyzed coupling of allenyl N-tosylcarbamates with hypervalent iodonium salts //Tetrahedron 1999 - V.55 -p.6863-6870.

41. Knapp S.// The tethered nitrogen in natural products synthesis //Chem. Soc. Rev. 1999 - V.28 -P.61-72.

42. A directed amidohalogenation reaction an unusual reaction of azido formates / Bergmeier, S. C; Stanchina, D. M. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4533.

43. Bergmeier, S. C; Arason, K. M. // Unpublished results.

44. Tsay S-C., Patel H. V., Hwu J. R.// Recent Developments of Compounds Containing the Nitrogen-Oxygen Moiety in Organic Synthesis //Synlett- 1998 -P.939-950.

45. Bunnage M. E., Davies S. G., Goodwin C. J.// Asymmetric synthesis of the taxol and taxotere C-13 side chains //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 - P. 2385-2393.

46. T. Katsuki, K. B. Sharpless// The Synthesis of Vicinal Amino Alcohols //J. Am. Chem. Soc. 1980 - V. 102 -P.5974.

47. Stereoselective synthesis of (-)-N-Boc-statine and (-)-N-Boc-Norstatine / Veeresh, G.; Datta, A. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5223.

48. Diastereoselective Synthesis of y-IIydroxy3-annno Alcohols and (2S,3S)-P-Hydroxyleucine from Chiral / Laib, T.; Chastanet, J.; Zhu, J. // J. Org. Chem. 1998, 63, 1709.

49. Formation of Scalemic Aziridines via the Nucleophilic Opening of Aziridines / Bergmeier, S. C.; Setli, P. P. // J. Org. Chem. 1997, 62, 2671.

50. Enantiospecific Synthesis of N~(9-Phenyliluoren-9-yl)-o:-amino Ketones /M. Rita Paleo, M. Isabel Calaza, and F. Javier Sardina // J. Org. Chem. 1997, 62, 6862.

51. Stereoselective Synthesis and Biological Evaluation of Anisomycin and 2-Subroad stituted Analogues / Schwardt, O.; Veith, U.; Gaspand, C; Jager, V. // Synthesis 1999, 1473.

52. Isomeric Amino Alcohols from the Reaction of Styrene Oxide with Benzylamine / C.L. Browne, R.E. Lutz // J. Org. Chem. 1952. - V.17. -P.1187.

53. Lithium trifluoromethanesulfonate-catalysed aminolysis of oxiranes / Jacques Auge, Frederic Leroy // Tetrahedron Letters 1996. - V.37. - №43. -P.7715-7716.

54. Ytterbium triflate and high pressure-mediated ring opening of epoxides with amines / Masaki Meguro, Naoki Asao, Yoshinori Yamamoto // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994,-V.l. - №18. -P.2597-2601.

55. Ring opening reactions of epoxides catalyzed by samarium iodides / Pierre Van de Weghe, Jacqueline Collin // Tetrahedron Letters 1995. - V.36. - №10. -P. 1649-1652.

56. Cerium chloride-catalysed clevage of epoxides with aromatic amines / Reddy L. Rajender, Reddy M. Arjun, Bhanumathi N., Rao K. Rama. II РЖХим. 2001. - 01.23-19Ж.177.

57. Zeolite catalyzed ring opening of epoxides with amines / Makoto Onaka, Motomitsu Kawai, Yusuke Izumi // Chem. Lett. 1985. - V.6. - P.779-782

58. Organic Reactions Alumina Surfaces. Mild and Selective Opening of Epoxides by Alcohols, Thiols, Benzeneselenol, Amines, and Acetic Acid / Gaiy H. Posner and D. Z. Rogers // J. Am. Chem. Soc. Dec. 71977. - P.8208-8213.

59. The configuration of annotinine and some rearrangements / K. Wiesner, J. E. Francis, J. A. Findlay, Z. Valenta // Tetrahedron Letters 1961. - V.15. - P.l 87.

60. Вылежанина Е.П., Завельский E.3., Андреев H.C., Петров Ю.А. и др. Пат. СССР 682,508 05 Сент. 1979 / Открытия. Изобретения. Промышленные образцы. Товарные знаки. 1979,(32),86.

61. Syntheses of subroad stituted (3,|3'-dichlordiethylamines / A.F. McKay, H.H. Brownell// J. Org. Chem. 1950. - V.15. -P.648.

62. Jpn. Kokai Tokkio Koho // JP 06 49,000 94 49,000., Feb 22, 1994.

63. Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol / Hawkins L. R. and Bannard R. A. // Can. J. Chem. 1958. - V.36. - P.220.

64. Horne W.H., Shriner R.L. Reaction between diethylamine and ethylene oxide // J. Amer. Chem. Soc. 1932. - v.54. - P. 2925-2930.

65. Патент Бельгия 538504. Produits d'oxyethylation de compose's amines.

66. Morren H. // РЖХим. 1961. - ЗЛ238.

67. Trans-1,2-Cyclohexanedicarboxylic Acid Derivatives as pH-Trigger for Conformanionally Controled Crowns / Samoshin V. V., Chertkov V. A., Vatlina L.•72. Li Zu Yi, Jin Hao, Chin. J. Org. Chem., 2001, 21, 247

68. Салахутдинов Н.Ф., Бархаш В.А., Усп. хим., 1997, 66, 376

69. Parker R.E., Isaacs N.S., Chem Rev., 1959, 59, 737.

70. KirkD.M., Chem. Ind., 1973(3), 109.

71. Gorzynski S.J., Synthesis., 1984, 8, 629.

72. Doan L., Bradley K., Gerdes S., Whalen D.L., J. Org. Chem., 1999, 64, 6227.

73. Bonini C., Righi G., Synthesis., 1994, 22579. Crotti P., DeH'Omadarme G., Ferretti M., Macchia F., J. Am. Chem. Soc.,1987, 109, 1463.

74. Battistnni C., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1979,44, 1643.

75. Costantino P., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1982, 47, 2917.

76. Battistuni C., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1979,44, 1643.

77. Costantino P., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1982, 47, 2917.

78. Crotti P., Di Bussolo V., Favera L, Pineschi M., Marianucci F., Renzi G., Amici G., Poselli G., Tetrahedron., 2000, 56, 7513.

79. Crotti P., Macchia F., Pizzabiocca A., Renzi G., Speranza M., Tetrahedron Lett., 1987,28,3393.

80. Iranpoor N., Baltork J.M., Synth. Commun., 1990, 20, 2789.

81. Iranpoor N., Shekarriz M., Shiring F., Synth. Commun., 1998, 28, 347.

82. Gronert S., Lee J. M., J. Org. Chem., 1995, 60, 4488.

83. Iranpoor N., Salehi P., Synthesis., 1994, 1152.

84. Iranpoor N., Taman Т., Movahedi L., Synthesis., 1996, 1473.

85. Otera J., Niibo Y., Tatsumi N., Nozaki H., J. Org. Chem., 1988, 53, 275

86. Samain H., Carpentier J.-F., Montreux A., Petit F., New J. Chem., 1991, 15, 367.

87. Salomon C.J., Synlett., 2001, 65.

88. Cerveny L., Ruzicka V;, Coll. Czech. Chem. Commun, 1975, 40, 2622.

89. Riego J., Costa A., Saa J.M., Chem. Lea., 1986,1565.

90. Kropf H., Torkler A., J. Chem. Res. Synop., 1985, 304.

91. Cabrera A., Rosas N., Marquez C., Salmon M., Gazz. chim. ital., 1991, 121, 127.

92. Olah G.A., Fung A.P., Meidar D., Synthesis., 1981,280.

93. Kotsuki H., Kataoka M., Nishizawa H., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 4031.

94. Шевченко B.B., Пашинник B.E., Батог О.П., Бондаренко П.А., ЖОрХ., 2004, 40, 306.

95. IranpoorN., Baltork J.M., Tetrahedron Lett., 1990 ,31, 735.

96. Orru R.V.A., Mayer S.F., Kroutil W., Faber K. Chemoenzymatic deracemization of (±)-2,2-disubstituted oxiranes // Tetrahedron., 1998, 54, 859.

97. Sugai Т., Yokochi Т., Watanabe N., Ohta H„ Tetrahedron., 1991, 47, 7227.

98. James A. Marshall II Trans-cycloalkenes and a.b.betweenanenes, molecular jump ropes and double bond sandwiches // Acc. Chem. Res., 1980, 13 (7), Pp 213-218

99. Joseph Vacca // HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS // U.S. Patent No. 5413999, 1995.

100. M.S. VanNieuwenhze and K.B. Sharpless // The Asymmetric Dihydroxylation of cis-Allylic and Homoallylic Alcohols // Tetrahedron Lett., 35, 843 (1994).

101. H.C. Kolb, M.S. VanNieuwenhze, and K.B. Sharpless // Catalytic Asymmetric Dihydroxylation // Chem. Rev., 94, 2483 (1994).

102. Olmo E.; Macho A.; Alves M // Long-Chain Aminoalcohol and Diamine Derivatives Induce Apoptosis through a Caspase-3 Dependent Pathway // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volume 12, Number 18, 16 September 2002 , Pp. 2621-2626(6)

103. Ю. Б. Чудинов // Ацетилен и углекислый газ в синтезе конденсированных оксазолидинонов и гетероциклов с N-N фрагментом // Москва-2008 г.

104. Sharon Т. Marino, Danuta Stachurska-Buczek et al. // Synthesis of Chiral Building Blocks for Use in Drug Discovery // Molecules 2004, 9, p.405-426.

105. Riechers; Hartmut (Neustadt, DE); Simon; Joachim (Mannheim, DE); Hohn; Arthur (Kirchheim, DE) // Racemization of optically active amino alcohols //US Patent 6160178, 2000

106. Sakamoto, Keiji; Kita, Shinji; Tsuzaki, Kazuya; Morikawa, Tadanori // Process for the production of optically active ß-amino alcohols // US Patent 6835559, 2004.

107. Yun Gao et al. // Process for preparing cyclic CIS-l-amino-2-alkanols // United States Patent 5516943, 1996.

108. Ayhan S. DEMIR, Hilal AKSOY-CAM, Nurettin CAMKERTEN // An Efficient Synthesis of (IS, 2R)-l-Amino-2-Indanol, A Key Intermediate of HIV Protease Inhibitor, Indinavir // Turk J Chem 24 (2000) , p.141-146.

109. Frances Т., Thome M.P., // Regioselective Synthesis of N-Subroad stituted 4-Methylene-2-oxazolidinones and 4-Oxazolin-2-ones. Study of Reactivity in Thermal Michael Conjugate Additions // Can. J. Chem. 1976 p.54-24.

110. Uwe Rinner, David R. Adams. // New Application of Burgess Reagent in its Reaction with Epoxides // Synlett, Received 5 May 2003, p.5581-5584

111. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A.// Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides //Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

112. R. Haro-Ramos, A. Jimenes-Tebar, R.Perez-Ossorio, J. Plumet //Tetrahedron Letters -1974. V.15. - P.1355-1356.

113. M.A. Аллахвердиев, А.Б. Алиев, К.Б. Курбанов, В.М. Керимов, Ш.М. Омаров //ЖПрХ- 1992. -т.65. -№10. с.2313-2316.

114. Е. Herranz, S.A. Biller, К.В. Sharpless //J. Am. Chem. Soc. 1978. -V.100 - №11. - P.3596-3598.

115. Патент США 4990619.// Porazoline derivatives // Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S. // РЖХим.- 1992-5055.

116. Changqing Liu, Yukihiko Hoshimoto, Kazuhiko Saigo // Tetrahedron Letters 1996. - V.37. - №34. - P.6177-6180.

117. Илииел Э., Аллинджер H., Энжиал С., Моррисон Г. Конформадионный анализ // М.- Мир.-1969

118. Самошин В.В., ВерещагинаЯ.А., Луценко А.И., Зефиров Н.С. // Ж.Орг.Химии.-1993.-29.-1095.

119. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / Л.: Медицина 1963.