Синтез новых хиральных лигандов на основе Α-фенилэтиламина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский орденов Ленина, Октябрьской революции и Трудового красного знамени Государственный Университет им М.В. Ломоносова

Химический факультет

РГВ од

2 7 оКТ 1998 УДК 547.554:547.435:547.541.63

На правах рукописи

Шишкина Ирина Николаевна

Синтез новых хиральных лигандов на основе а-фенилэтиламина

специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1998 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии в лаборатории органического синтеза Химического факультета Московского Государственного Университета им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент В.М.Демьянович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, Р.Г.Костяновский

доктор химических наук, профессор, А.И.Бауков

Ведущая организация: Московский медицинский университет

Защита состоится "14" октября 1998 года в II00 часов в ауд. 337 на заседании • Диссертационного совета Д.053.05.46 по химическим

наукам при Химическом факультете МГУ имени М.В. Ломоносова.

Ваш отзыв в двух экземплярах, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: Москва, В-234, Воробьевы горы, МГУ, Химический факультет, Ученому секретарю.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке химического факультета МГУ.

Автореферат разослан "14" сентября 1998 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат химических наук, доцент

I

¿У

^ Т.В.Магдесиева

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Получение оптически активных соединений, несмотря на значительные успехи в последние десятилетия, остается важной проблемой и в настоящее время. Ее решение сводится к поиску новых хиральных реагентов как для расщепления, так и для асимметрического синтеза, которые смогли бы заменить получаемые из природных соединений. Функционализация а-фенилэтиламина, (доступного в обеих энантиомерных формах) открывает путь к различным би- и трифункциональным соединениям - хиральным 5-аминоспиртам (практически не изученным, в огличии от (3- и у-изомеров), аминокетонам, амннокетоспиртам и аминодиолам, которые могут быть использованы в качестве вспомогательных хиральных реагентов в асимметрическом синтезе, а также представлять интерес как потенциально биологически-активные вещества.

Цель работы. Получение оптически активных полифункциональных соединений (б-аминоспиртов, аминокетонов, аминодиолов, аминофосфинов) на основе оптически активного (8)-(-)-а-фенилэтиламина и определение конфигурации образовавшихся хиральных центров. Изучение влияния пространственных, электронных и координационных факторов на стереохимические особенности их синтеза. Выявление корреляций структура хирально-оптические свойства полученных производных. .Исследование синтезированных хиральных аминоспиртов как возможных катализаторов в асимметрическом синтезе.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые получен ряд хирально чистых [(8)-о-(а-НМ-диметиламиноэтил)фенил]арил- и диарилкарбинолов, а также представители трифункциональных соединений: (28)-[(5)-о-(а-Н,№диметиламиноэтил)фенил]бензоин и (13,2К)-[(5)-о-(а-^№ диметиламиноэтил)фенил]1,2-дифенилэтандиол-1,2. Получен трис-[(8)-о-(а-

Ы,К-диметиламиноэтил)фенил]фосфин и его оксид в хирально чистом виде -единственный пока пример пропеллерного соединения, содержащего хиральный центр в боковой цепи. Из сопоставления данных РСА некоторых аминоспиртов с их спектрами КД предложена корреляция знака коротковолнового ЭК и конфигурации карбинольного центра, что было использовано для установления конфигурации ряда других аминоспиртов. Показано, что полученные 5-аминоспирты могут быть использованы в качестве хиральных катализаторов в энантиоселективном присоединении диэтилцинка по карбонильной группе.

Публикация и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 2 статьи направлены в печать, сделаны 4 доклада на Международных конференциях.

Структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 108 страницах, иллюстрирована 8 таблицами и 11 рисунками. Библиография представлена 192 литературными ссылками. В первой главе рассмотрена проблема направленного синтеза би- и полифункциональных ароматических соединений в целом и выбраны пути функционализации (Б)-«-фенилэтиламина. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов по синтезу., хиральных лигандов определенной структуры и изучению их спектров КД и каталитических свойств в асимметрическом синтезе. В третьей главе приведены использованные методики получения новых соединений, а также способы их анализа и исследования.

Финансовая поддержка. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 95-03-08852; 98-03-32936),

Краткое содержание работы 1.1. Функционализацня (8)-а-фе1Шлэтиламнна

Первый этап наших исследований связан с разработкой метода функционализации оптически активного а-фенилэтиламика, доступного в обеих энантиомерных формах [(8) -/; (II)- 2].

В качестве основного метода была выбрана реакция направленного литиирования, т.к. она позволяет решоспецифично ввести практически

любую функциональную группу в орто-положение к аминометильной группе.

Литиирование исходных М.Ы-диалкил-(8)- (3,5-7) и (11)-а-феш1лэтиламинов (4) проводили действием гексанового (1.8-2.4 М) или эфирного (1.4-1.8 М) раствора н-бутиллития при комнатной температуре в отсутствии ТМЭДА.

Х=Н: Й-Ме (3), Е1 (5), Рг (6), К-ч-Рг, Я=Мг (7) Х=и-. К-Ме (8), Е[ (9), Рг (10)

К=!-Рг, 11=Ме (11)

Прямое орто-литиирование подтвердили тем, что после гидролиза литиевого производного (8) выделили НЫ-диметил-(8)(-)-а-фенилэтиламин (3) с той же оптической чистотой, что и исходный амин.

1.1.1. Конденсация литиированпого (Б) (-)-N,N-6иметил-а-фенилэтиламина (8) с различными реагентами Региоспецифичный синтез орто-замещенных бензолов, тем более содержащих хиральный центр, представляет значительный интерес в разработке подходов к сложным структурам, в том числе и

гетероциклическим - фрагментам биологически активных веществ. Конденсацией литиированного амина с различными реагентами мы получили ряд производных (14-52):

Строение каждого из полученных соединений было подтверждено ЯМР, ИК-спектрами.

Некоторые из этих соединений можно, не затрагивая хиральный центр, далее трансформировать в другие, более сложные структуры. Аминокетоны могли бы стать предшественниками хиральных диаминов или аминоспиртов, применяемых в асимметрическом синтезе. Однако восстановление кетона 17 или его оксима различными реагентами проходит нестереоселективно. Необходимость разделения диастереомеров снижает препаративную ценность этого пути. Поэтому дальнейшая работа была посвящена разработке метода направленного синтеза хирально чистых аминоспиртов.

1.1.2. Синтез хиральных д-аминоспиртов Хиральные аминоспирты широко используются как хиральные вспомогательные вещества и катализаторы в асимметрическом синтезе. В отличие от 5-аминоспиртов в основном изучены [3- и у-изомеры, которые обычно получают из природных соединений или восстановлением аминокислот или аминокетонов. Все реакции с использованием хирального вещества в большой мере зависят от его стереохимии, причем хорошие

реагенты обычно содержат несколько хиральных центров определенной конфигурации. Поэтому основным направлением нашей работы было изучение стереохимических закономерностей синтеза 5-аминоспиртов определенного строения, исследование их хирально-оптических свойств для установления корреляций структура - свойство, а также исследование возможности использования этих соединений как хиральных катализаторов и вспомогательных веществ в асимметрическом синтезе.

В разработке направленного синтеза аминоспиртов определенного строения мы руководствовались следующими предположениями о влиянии различных факторов на стереохимические особенности конденсациии литнированного амина с карбонильными соединениями (схема 1):

Схема 1

А-

» конфигурация хиралыгого центра исходного амина накладывает определенные ограничения на возможную ориентацию реагирующих молекул, делая менее вероятным подход со стороны а-метильной группы амина (подход А2)-,

• пространственное строение карбонильного соединения определяет его ориентацию относительно молекулы литнированного амина: если У-объемная группа (трет-Ви), или фенильное кольцо с объемным орто-заместителем, то осуществляется подход Б, а не Б1, что должно приводить к преимущественному образованию карбинольного центра определенной конфигурации:

• если Ъ фенильное кольцо с электронодонорным заместителем, то в результате электростатического расталкивания двух ароматических колец с повышенной электронной плотностью, должен преобладать подход В и, следовательно, предпочтительно образование одной конфигурации хирального центра;

• введение в карбонильное соединение заместителя V/, способного к координации по атому лития литиированного амина, должно способствовать однозначной ориентации реагирующих молекул (подход Г1).

Конденсация амина 8 с бензальдегидами и алкиларшкетонами

н.

Мы синтезировали серию аминоспиртов 18-25,

строение которых доказано данными ИК- и ЯМР-

спектроскопии. ....

ло-25

№ IS 19 20 21 22 23 24 25

R Н Н Н Ме Ме CF3 t-Bu Ме

R Н 2-МеО 4-МеО Н 2,4-Mez Н Н ß-СшНт

В конденсации с несимметричными карбонильными соединениями возникает второй хиральный центр, в результате чего возможно образование двух диастереомеров.

В спектрах !Н, 13С ЯМР диастереомерных смесей мы наблюдали удвоение сигналов всех протонов или углеродных атомов.Диастереомерный состав аминоспиртов 18-25 определяли методом ПМР-спектроскошш по интегральной интенсивности сигналов протонов CHjCH-, N(CH?)2-rpynn (Табл. 1).

Таблица 1. Химические сдвиги сигналов протонов СН3СН-, М(СН3)2-групп смесей диастереомерных аминоспиртов 18-25 (а,б).

18 19 20 21 22 23 24 25

СН^СН а 0.72 1.43 1.10 0.95 0.95 1.034 0.92 0.92

дбл. б 0.96 1.46 1.30 1.10 1.20 1.36 1.27 1.40

СНзСН а 3.68 3.71 3.70 3.78 3.65 3.44 3.39 3.60

квдр. б 4.14 4.60 4.35 4.03 4.30 3.94 3.74 4.15

ЩСНзЬ а 1.79 2.24 2.00 1.98 2.05 2.10 2.10 2.08

сингл. б 1.85 2.30 2.25 2.13 2.00 2.30 2.18 2.12

Соотношение

диастереомеров 3:2 1:1 4:3 1:1 1:1 6:5 95:5 1:1

а:б

Отсутствие стереоселективности в реакции конденсации с бензальдегидами и алкиларилкетонами (алкил=Ме или СР3, Табл.1.) свидетельствует о равновероятности подходов карбонильного соединения к литиированному амину, как со стороны сс-протона (подход А и А1), амина так и, возможно, со стороны а-метильной группы (А2) (Схема 1, стр. 7).

Хроматографически на колонке с силикагелем нам удалось разделить смеси диастереомерных аминоспиртов 18,23, 25 и выделить в чистом виде ,

оба изомера, индивидуальность которых доказана 'Н и 13С ЯМР-спектрами. Для кристаллического диастереомера аминоспирта (23а) методом РСА была однозначно установлена ^-конфигурация карбинольного центра на основании известной ^-конфигурации хирального центра (С(15)) исходного амина (Рис.1.). Следовательно, в другом диастереомере 236 карбинольный

центр имеет (^-конфигурацию.

Измерение КД-спектров обоих диастереомеров 23а и 236 в области 300-200 нм показало, что оба изомера дают два эффекта Котгона (ЭК) - в области 270-250 нм и при 220 нм (Рис.2.).

Коротковолновой ЭК имеет положительный знак для кристаллического (8,8)-диастереомера и отрицательный для маслообразного (БД) изомера. Таким образом, знак коротковолнового ЭК определяется конфигурацией карбинольного центра и может- быть использован для её отнесения в выделенных в чистом виде диастереомграх. Из аналогичного характера кривых КД диастереомеров 18а-22а и 23а мы предположили (Я)-конфигурацию карбинольного центра в изомерах 18а-22а.

-Конденсация литиированного амина 8 -с - трет-бутилфенилкетоном протекает с высокой степенью селективности (д.ч. >90%) (Табл. 1., аминоспирт 24). Из рассмотрения молекулярных моделей (Схема 1. У=трет-бутил) следует, что из-за значительных пространственных препятствий,

19] «ю-1

200 150 ЗШ }»)чш

ЗВ

ЬГ

ЗШ>-

йг яг

й!

I

¡00

■

«в..

Рис. 2. УФ-спектры (этанол) соединений 23а (1) и 236 (2); КД-спектры в этаноле (А), этаноле с НС! (Б) и диоксане (В) диастереомеров 23а (3) и 236 (4).

о

создаваемых трет-бутильной группой, предпочтительным оказывается подход Б, т.е. карбинольный центр в мажорном диастереомере 24а должен иметь (Б)-конфигурацию. Измерение его спектра КД показало наличие положительного ЭК в области 220 нм, что также предполагает ^-конфигурацию карбинольного центра.

Конденсация амина 8 с меттзамещенными бензофенонами В результате конденсации с различными метилзамещенными бензофенонами нами была получена серия аминоспиртов 27-46:

К=Н: Н=2-Ме (26); З-Ме (27);4-Ме (28);

4-РЬ (29); 2,4-Мег (30); 2,5-Ме2(31); 3,5-Ме2; (32), 2,4,6-Ме3 (33), 2,4,5-Мез (34);

Л=2-Ме; К'=4-Ме (35); 2,4-Ме2 (36);

1*=4-Ме: 1г'=2,4-Ме2 (37)

Таблица 2. Химические сдвиги (м.д.) сигналов протонов в ПМР-спектрах аминоспиртов 26-37

№ СН:СН дбл. СНзСНхвдр. М(СН3)2 сингл. Соотношение диастереомеров

а о « о а б а б

26 1.119 1.098 3.75 4.14 2.177 2.124 1 1

27 1.12 1.13 3.81 4.60 2.16 1 I

28 1.10 д.д. 3.73 4.35 2.10 1 1

29 1.11 д.д. 3.78 4.03 2.16 2.17 1 1

30 1.129 4.01 2.127 100

31 1.152 1.182 3.837 4.052 2.160 2.165 83 17

32 1.01 д. д. 3.76 3.84 2.22 1 1

33 1.10 3.90 2.12 100

34 1.119 1.077 3.996 3.735 2.118 2.135 86 ! 14

35 0.824 0.874 4.095 3.933 1.805 1.873 91 9

36 1.13 1.09 3.90 3.82 2.00 2.25 2 1

37 1.120 3.986 2.119 100

) ( 26-37

у? 0

Г^ТЪ / £ 7Го

Ме

( н/

подходБ V V /Ме подходБ!

26 И=Н

30 11=4-Ме

(53? 33 11=4,6-Ме2

34 И=4,5-Ме2

Рис. 3. Возможная пространственная ориентация молекул замещенных бензофенонов в конденсации с амином 8.

Конденсация 8 с о-, м- и п-метилбензофенонами протекает нестереоселективно (Табл.2, аминоспирты 27-29). Отсутствие селективности в конденсации с орто-метил-бензофеноном свидетельствует о том,что объем метильной группы недостаточно велик для создания существенных пространственных препятствий для подхода Б1 (замещенным ароматическим кольцом) (Рис.3.). •

Аминоспирты 31 и 34 получены с высокой степенью селективности (д.ч. ~75%), а образование аминоспиртов 30, 33 и 37 протекает диастереоспецифично (Табл.2.). Мы предполагаем, что на взаимную ориентацию реагирующих молекул, и тем самым на стереоселективность реакции, оказывает влияние электронный фактор: +1 эффект двух или трех метальных групп, что, во-первых, понижает реакционную способность карбонильного углерода, а это должно способствовать селективному протеканию реакции, и, во-вторых, повышает электронную плотность в ароматическом кольце, что приводит к взаимному рассталкиванию двух замещенных фенильных колец - бензофенона и амина - в реакционном комплексе. В результате предпочтительным должен быть подход Б (Рис.3), приводящий к ^-конфигурации карбинольного центра. Методом РСА была однозначно установлена (З)-конфигурация карбинольного центра в аминоспирте 30 и в мажорном диастереомере 34а.

Измерение КД аминоспиртов 30 и 34а показало, что они проявляют сильный положительный ЭК в области 230 нм, который коррелирует с (Б)-конфигурацией хирального карбинольного центра.

Мажорные диастереомеры 31а и 34а, а также кристаллические диастереомеры 26а и 29а соответствующих аминоспиртов были выделены из смесей благодаря кристаллизации и их индивидуальность подтверждена данными !Н ЯМР спектров (Рис. 4.):

АЛ бв

П8 Мб 114 И2 110 Т Св 1С6»т —--ТГ *0 ЭЭ 29 Э?--*-НОЙ.

Й J 1 _J 6г

1 '9 1 !5 1 N I 13 ПО 1 Ш 106 »рт 10 39 39 37 рога

сигнал СНСНз сигнал СНСНз

Рис.4. Сигналы в спектре ПМР некоторых протонов для смеси диастереомеров 31 (6а, 6в) и для чистого 31а (66, бг).

Используя метод КД, мы смогли предложить для чистых диастереомеров 26а, 31а и 33 (З)-конфигурациию хирального карбинольного центра.

Наиболее интересным примером является конденсация с 2,4'- диметил-бензофеноном, в результате которой получен [(5)-о-( 1-диметиламино-этил)фенил]-2-толил,4-толилкарбинол (35а) с высокой диастереомерной чистотой (80%). Это свидетельствует об одновременном влиянии пространственного фактора - метальная группа в орто-положении - и электронного - понижение реакционной способности карбонильной группы,

как следствие +1 эффекта двух метальных групп в 2- и 4'-положениях, несмотря на то, что они находятся в разных кольцах.

Конденсация амина 8 с метоксизамещенньши бензофенонами Для дальнейшего изучения стереоселективности процесса были выбраны бензофеноны с сильными донорными метокси-заместителями, способными к координации по атому лития. Этот выбор обусловлен также стремлением повысить дентатность получаемых 5-аминоспиртов (как возможных лигандов для хиральных комплексов). н Мс

11=Н: II =2-МеО (44); 4-МеО (45); 2,4-(МеО)2 (46); 2,6-(МеО)2 (47); 2,5-(МеО)2 (48); 3,4-(МеО)2^; 2,4-Ме2-6-МеО (51); 2-ОН (52); Я=2-Ме Е'=4-МеО(50)

44-52

Таблица 3. Химические сдвиги (м.д.) сигналов протонов в 'Н ЯМР-спектрах аминоспиртов 44-52

44 45 46 47 48 49 50 51 52

СНзСН а 1.12 1.12 1.082 1.10 0.95 1.110 1.10 1.073 1.097

дбл. б 1.17 1.15 1.148 1.28 1.28 1.15 1.090 1.390

СНзСН а 4.00 3.81 . 3.893 3.93 3.883 3.853 4.028 3.929 3.560

квдр. б 3.86 3.88 3.942 4.12 3.965 3.901 3.809 3.320

Н(СН3)2 а 2.12 2.16 2.038 1.84 1.95 2.145 2.082 2.081 2.082

сингл. Ъ 1.85 2.30 2.25 2.13 2.00 • 2.230 2.143 2.210

соотношение 3:2 1:1 1:1 1:1 1:1 100% 6:1 4:1 3:1

диастереомеров

а:о

В отличие от 2,4- и 2,5-диметилбензофенонов (Табл.2, стр.11) конденсация 8 с 2,4-; 2,5- и 2,6-диметоксибензофенонами протекает нестерео-селективно (Табл.3.), т.е. реализуется два возможных подхода карбонильного соединения к молекуле литиированного. амина: незамещенным кольцом (подход В, рис. 5, аналогичный подходу Б на рис.3, стр.12) и замещенным кольцом, благодаря координации орто-метоксигруппы с атомом лития в молекуле 8 (рис. 5, подход В1). Стереохимический результат реакции

свидетельствует о равновероятности обоих подходов, т.е. координационный фактор компенсирует пространственное и электронное влияние двух метоксигрупп (сравн. с подходом Б на рис.3, в случае 2.4-диметилбензофенона, стр.12).

подход в хЗ Я , (/ подход В*

¿^г !н 44 Я=Н / 9Ме 46 к=4.ОМе 1 47 й=5-ОМе .ЛД^ы 48 к=6-°Мг в

Рис. 5. Возможная пространственная ориентация молекулы диметоксибензофенона в реакции с литиированным амином

Если же в молекуле бензофеноиа есть только один орто-заместитель, способный к координации (о-ОМе, о-ОН), то подход, замешенным кольцом становится преобладающим (Табл.3, аминоспирты 44 и 52) и в результате должен образоваться карбинольный центр ^-конфигурации. Положительный ЭК в области 220 нм для мажорного диастереомера 52а также позволяет предположить ^-конфигурацию карбинолыюго центра.

Конденсация 8 с 3,4-Диметокси- и 2-метил-4,-метоксибензофенонами приводит к одному диастереомеру 49а и значительному преобладанию диастереомера 50а. Дня обоих соединений предложена (З)-конфигурация карбинольного центра (по данным: РСА для 49а и КД для 50а), что находится в соответствии с рассматриваемой ориентацией реагирующих молекул, определяемой пространственным и электронным факторами.

Внутримолекулярная водородная связь

Особенностью всех аминоспиртов является сильная внутримолекулярная водородная связь (ВВС), о чем свидетельствуют: а)отсутствие в ИК-спектрах полосы свободной ОН-группы (3600-3650 см'1) и

широкой полосы (ду|/2~500 см'1) в более низкочастотной области (2400-3200 см'1), отсутствие концентрационной зависимости; б)смещение в ПМР-спектрах сигнала протона ОН-группы в слабые поля (8 9-11 м.д.).

Образование семичленного цикла за счет ВВС -ОН...И приводит к уменьшению скорости инверсии азота и появлению заторможенного вращения Ме2К-группы, в результате чего метальные группы при атоме азота становятся неэквивалентными. Это подтверждается уширением сигнала протонов МегИ-группы в ПМР-спектрах практически всех аминоспиртов при комнатной температуре и его раздваивание (для аминоспирта 13) при понижении температуры до -25°С.

Оценка барьера заторможенного вращения, проведенная по

температуре коалесценции сигналов Ме2К-группы, дала величину 12,5

ккал/моль. Эта величина может быть ассоциирована со значительной

прочностью водородной связи в этих соединениях, о чем свидетельствует

смещение Voн (Ау>700 см'1) в ИК-спектрах, а также данные РСА (Табл.5.).

Таблица 5. Геометрические характеристики внутримолекулярной водородной связи в молекулах аминоспиртов 23,30,34

Молекула 23а Расстояние, А Угол О-Н.-И, град 137

О-Н

_ 1,00 1.76

30а 2,820 0,7 2,1 163

34а 2,809 1,04 1,84 153

1.1.3. Синтез трифункциональных производных ЩМ-диметил-а-фенилэтиламинп

С целью синтеза полифункциональных соединений мы изучили реакцию 8 с дибензоилом. В результате получен (2S)-[(S)-o-(a-N,N^HMerarc-аминоэтил)фенил]бензоин (53), первый пример не описанного ранее класса хиральных аминокетоспиртов. Строение его подтверждено данными ЯМР и ИК-спектроскопии (voh 2380-3300 см*'-широкая полоса ОН-группы, связанной ВВС; vco 1680 см"1). Реакция протекает диастереоспецифично и только по одной карбонильной группе из-за пространственных затруднений, связанных с близким расположением двух карбонильных групп. В результате образуется один диастереомерный бензоин (53а), который в соответствии с предложенной нами схемой конденсации должен иметь ^-конфигурацию карбинольного центра. Выполненное рентгеноструктурное исследование однозначно подтвердило наше предположение.

Восстановление бензоина 53а гидридами металлов (боргидрид натрия, алюмогидрид лития, трис(трет-бутокси)литийалюмогидрид) протекает с разной степенью селективности, в результате чего образуется (lS,2R)-l-[(S)-o-(a-НМ-диметиламиноэтил)фенил]1,2-дифенилэтандиол-1,2 (54) с д.ч. 50, 80 и 100% соответственно.

Строение аминодиола 54 подтверждено данными ик- и ЯМР-спектроскопии. В ик-спектрах кроме широкой полосы (v0h 2400-3200 см'1) ОН-группы, связанной сильной ВВС, наблюдается узкая полоса (v0h 3610 см"'), характерная для свободной ОН-группы и более широкая полоса (v0h 3550-3600 см'1) димерной ОН-группы. В ПМР-спектре кроме сигнала протона ОН-группы, связанного ВВС (9.6 м.д.) имеется сигнал протона свободной ОН-группы в области 2.7 м.д. Абсолютная (^-конфигурация второго карбинольного центра была установлена методом РСА и находится в соответствии с возможной ориентацией объемного восстанавливающего агента относительно карбонильной группы.

1.1.4. Синтез трис-[(5)-о-(а~диметиламиноэтил)фенил]фосфинии

его оксида

Реакцией литиированного амина 8 с тригалогенидами фосфора мы получили трис-[(8)-о-(а-диметиламиноэтил)фенил]фосфин (55), который легко окисляется в растворе в оксид (56).

В 3|Р ЯМР-спектре реакционной смеси наблюдаются два сигнала в области -42.8; -42.3 м.д. (фосфин) и два в области +39.6; +42.6 м.д, (фосфиноксид), значительно меньшей интенсивности (соотношение фосфин: фосфиноксид 6:1). Во времени это соотношение меняется в пользу фосфиноксида.

Наличие двух сигналов в каждой области 31Р ЯМР-спектре соединений 55 и 56 можно объяснить существо-ванием этих соединений в виде двух диастереомеров благодаря

наличию второго стереогенного элемента - пропеллерной структуры, которая сама по себе является хиральной.

Хирально чистые фосфин 55а и фосфиноксид 56а, строение которых подтверждено 'Н, |3С, 3,Р ЯМР- и ИК-спектроскопией, были выделены из смеси хроматографически. В ИК-спектре 53а имеется интенсивная полоса при 1084 см'1, характерная для Р=0 связи.

Рентгеноструктурное исследование монокристаллов фосфин оксида 56 показало, что молекула 56 имеет форму трехлопастного пропеллера, в котором арильные кольца с орто-заместителями ("лопасти") отклонены от

соответствующих плоскостей OPCi, ОРСц, OPC2i на одинаковые углы и заместители во всех кольцах направлены в сторону Р=0 связи (Рис.6).

Хирально-оптические свойства фосфинов и их оксидов практически не изучены. Измерение КД фосфиноксида 56а показало наличие ЭК в области 'Ьь перехода в ароматическом хромофоре ([9]272 - 11*103) и двух ЭК в более коротковолновой области: положительного ([6]247 43*103) и отрицательного ([б]г28 -67*103). Для фосфина 55а нам удалось наблюдать только положительный ЭК при 245 нм ([б]245 50*103). Большие величины наблюдаемых ЭК можно объяснить, во-первых, взаимодействием трех ароматических хромофоров, связанных с атомом фосфора, как это наблюдалось ранее для соединений типа Аг3С-Х ; во-вторых, значительным вкладом, обусловленным собственной хиральностью молекулы.

1.2. Хирально-оптические исследования Нами измерены спектры КД всех синтезированных аминоспиртов в спирте и изооктане в области 350-200 нм и показано, что они дают два эффекта Коттона (ЭК): слабый отрицательный в области 230-260 нм и сильный положительный ЭК в области 230-220 нм, обусловленные электронными переходами в ароматических хромофорах.

Основной особенностью наблюдаемых КД-спектров является инверсия знаков обоих ЭК и, как правило, значительно большие величины коротковолнового ЭК по сравнению с исходным N,N^HMemrc-(S)-a-фенилэтиламином (3).

Мы предполагаем, что это обусловлено следующими факторами. Во-первых, взаимодействием двух или трех ароматических хромофоров у карбинольного центра, которое подтверждается сравнением величины ЭК аминоспиртов с алифатическими и ароматическими заместителями: для аминоспиртов из циклогексанона (57) ([Э]2|7 4»103) величина ЭК в 10 раз

меньше, чем для аминоспирта из бензофенона (13) ([0]22о 50*103). Во-вторых, образованием циклической структуры благодаря сильной внутримолекулярной водородной связи.

Влияние растворителя [([8]2п »103: 60 (изооктан), 50 (спирт), 40 спирт с добавлением НС1)] можно интерпретировать с точки зрения разрушения ВВС.

Для оценки вклада циклической структуры в КД мы синтезировали соединения без гидрокси-группы - орто-метил-М,Н-диметил-(8)-а-феншь этиламин (14) и орто-диарилметил- НН-диметил-(8)-а-фенилэтиламины (арил=арил-фенил 58; арил=фенил, арил1=2,4-диметилфенил 59) восстановлением соответствующих аминоспиртов 13 и 30.

Соединения 58 и 59 дают спектры КД с отрицательным коротковолновым ЭК, аналогичные исходному амину 3 с тем отличием, что величины КД для них значительно больше (Рис. 7).

Нельзя не учитывать и тот факт, что молекула аминоспирта по данным РСА представляет искаженный трехлопастный пропеллер, в котором три арильных заместителя у карбинольного центра повернуты таким образом, что придают молекуле спиральную конфор-мацию, т.е. возникает собственно дис-симметричный хромофор. Вклад такого стереогенного центра может быть очень значительным.

В пользу определяющего влияния этого центра свидетельствуют данные о корреляции знака коротковолнового ЭК и конфигурации карбинольного

центра (закрепленного в циклической структуре): положительный ЭК для амиыоспирта с ^-конфигурацией (аминоспирты 23а, 24а, 31а, 34а, 30, ) и отрицательный ЭК для аминоспиртов с (^-конфигурацией карбинольного центра (236, рис.2).

Обнаруженная корреляция позволила сделать отнесение конфигурации карбинольного центра в некоторых хирально чистых аминоспиртах.

1.3. Эиантиоселективное присоединение диэтилципка в присутствии каталитических количеств хиральных 5-а.ииноспиртов В последнее десятилетие в асимметрическом синтезе получил развитие каталитический метод. Важнейшим его преимуществом служит то, что хиральное вещество используется в небольших количествах (2-10 мол.%) и регенерируется после реакции. В качестве таких катализаторов обычно используют аминоспирты, диолы и диамины. Во многих лабораториях ведется поиск новых синтетических хиральных катализаторов, поскольку доступность их в обеих энантиомерных формах (в отличии от природных соединений) позволяет получать оба оптических изомера. Хорошие стереодиф-ференцирующие катализаторы обычно содержат несколько хиральных центров определенного строения. Первая часть нашей работы была посвящена разработке направленного синтеза аминоспиртов с двумя хиральными центрами известной конфигурации.

В качестве модельной реакции часто используют присоединение диэтилцинка к альдегидам. Эта реакция имеет важное препаративное значение, как способ получения оптически активных спиртов - синтетических предшественников более сложных структур.

Мы проводили реакцию в эфире при комнатной температуре в присутствии (10 мол %) (8,8)-аминоспиртов диастереомеров аминоспиртов 23а, 24а, 30а, 34а, 48а и 49а. Результаты приведены в табл. 5.

Таблица 5. Энантиоселективный синтез (11)-1-феншшропанола

23а 24а 30а 34а 48а 49а

Э.ч. % 64 71 71 48 67 52.5

Конфигурация К а Я Я Я II

Энантиоселективность реакции определяли по удельному вращению выделенного 1-фенилпропанола. Предварительно его очищали на колонке с силикагелем от продуктов дегидратации спирта и остатков исходного альдегида. Во всех случаях полученный спирт имел (^-конфигурацию.

При использовании в качестве катализатора (ИД)-изомера аминоспирта 30, синтезированного из (11)-Н,М-диметил-а-фенилэтиламина (4), получили (5)-1-феншшропанол с з.ч. 69 %.

Выводы:

1. Разработан метод функционализации оптически активного а-фенилэтиламина с использованием реакции орто-литиирования и последующей конденсации с различными реагентами, позволяющий получать хиральные аминоспирты, аминокетоны и аминодиолы.

2. Изучена стереохимия" конденсации орто-литиированного Ы,М-диметил-а-фенилэтиламина с различными ароматическими карбонильными соединениями, приводящей к 5-аминоспиртам ряда би- и триарилкарбинолов. Показано, что селективность реакции определяется пространствеными и электронными факторами в карбонильном соединении, а также возможностью его координации по атому лития. Предложены возможные ориентации реагирующих молекул, объясняющие стереохимический результат и находящиеся в соответствии с

установленной конфигурацией вновь образовавшегося хирального карбинольного центра. Предложены пути синтеза хиральных лигандов (6-аминоспиртов) с определенным расположением хелатирующих узлов и заданной конфигурацией хиральных центров.

3. Впервые получено более 40 5-аминоспиртов; 25диастереомеров выделены в хирально чистом виде. Методом РСА, ИК- и ЯМР-спектроскопии доказано существование сильной внутримолекулярной водородной связи во всех синтезированных 5-аминоспиртах.

4. Методом РСА установлена (Б)- конфигурация карбинольного центра в (Б)-[(8)-о-(а-диметиламиноэтил)фенил](2,4-Диметил-, 2,4,5-триметнл-, 3,4-ди-метоксифенил)карбинолах и (8)-[(8)-о-(а-диметиламиноэтил)фенил]фе-нилтрифторметилкарбиноле.

5. Изучен круговой дихроизм (КД), синтезированных 5-аминоспиртов. Установлена корреляция между положительным знаком коротковолнового ЭК (в области 230 нм) с ^-конфигурацией карбинольного центра. На основании этой корреляции предложена конфигурация для ряда аминоспиртов. Показано значительное влияние циклической структуры, образующейся благодаря внутримолекулярной водородной связи, на спектры КД изученных 5-аминоспиртов.

6. Синтезирован не описанный ранее трис-[(8)-о-(а-диметиламиноэтил)фе-нил]фосфин и его оксид, строение последнего установлено методом РСА. Фосфин и его оксид в растворе существуют в виде двух диастереомеров, благодаря наличию в молекуле кроме хирального центра исходного амина второго стереогенного центра - пропеллерной структуры.

7. Впервые получены в хирально -чистом виде: трифункциональные соединения: (28)-[(8)-о-(диметиламиноэтил)фенил]бензоин и (18,2И)-1-[(8)-

о-(диметиламиноэтил)фенил]-1,2-дифенилэтандиол-1,2. Конфигурация вновь образовавшихся хиральных центров установлена методом РСА.

8. Показана возможность использования некоторых аминоспиртов как хиральных катализаторов в реакции присоединения диэтилцинка по карбонильной группе бензальдегида; наблюдаемая энантиоселективность составила 70%.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Шишкина И.Н., Ведерников А.И., Демьянович В.М., О литиировании (S)-N.N-диметил-1 -фенилзгиламина. Письмо в редакцию. ЖОрХ, 1991. Т.27. №12. С.2658-2659.

2. Demyanovich V.M., Shishkina I.N., Vedemikov A.I., Zefirov N.S., Circular Dichroism of Some o-Substituted (S) a-Phenethylamines Proceedings of the 4-tlrlniefnationat*Conference on Circular Dichroism, Bochum, (Germany), Sept., 1991, p.238-239

3. Демьянович B.M., Шишкина И.Н., Ведерников А.И., Асланов Л.А., Зефиров Н.С., Новые хиральные лиганды. Синтез и абсолютная конфигурация диастереомерных [о-(а-диметиламиноэтил)фенил]-трифторметилфенилкарбинолов. - Докл. РАН, 1993. Т.300. №3. С.324-326

4. Demyanovich-V.M., Shishkina I.N., Zefirov N.S., Absolute Configaration and Circular Dichroism of Triarylcarbinols - Proceedings of the 5-th International Conference on Circular Dichroism, Colorado (USA), Aug., 1993, p.232

5. Демьянович B.M., Шишкина И.Н., Потехин К.А., Стручков Ю.Т., Зефиров Н.С., Диастереоспецифичный синтез (8,5)-[о-(а-диметиламиноэтил) фенил]фенил-2,4-диметилфенилкарбинола. - Докл. РАН, 1993. Т.ЗЗЗ, №2. С.183-185

6. Demyanovich V.M., Shishkina I.N., Zefirov N.S., The Effect of Cyclic ' Structure on Circular Dichroism of S-Arainoalcohols - Proceedings of the 6-th

International Conference on Circular Dichroism "Molecular Chirality in Chemistry and Life Sciences" Piza (Italy), 21-24 September 1997. P. 75.

7. Demyanovich V.M., Shishkina I.N., Zeflrov N.S., Circular Dichroism of tris-[o-((S)-a-Dimetylaminoetyl)phenyl]phosphine oxyde - Proceedings of the 6-th International Conference on Circular Dichroism "Molecular Chirality in Chemistry and Life Sciences" Piza (Italy), 21-24 September 1997. P. 74.

8. Демьянович B.M., Шишкина И.Н, Потехин К.А., Балашова Е.В., Стручков Ю.Т., Зефиров Н.С. Синтез и структура Tpfic-[o-((S)-l-диметиламиноэтил)фенил]фосфиноксида - Доклады РАН, 1998. Т.360. №5.

9. Демьянович В.М., Шишкина И.Н, Борисенко A.A., Влияние пространственных и электронных факторов на стереохимию конденсации литиированного (8Н-)-1^Ш-диметплфенилэтиламина с метилзамещен-ными бензофенонами. - ЖОрХ, 1998. (в печати).

Ю.Панов В.Н., Потехин К.А., Шишкина И.Н., Демьянович В.М., Стручков Ю.Т., Зефиров Н.С., Молекулярная и кристаллическая структура (S,S)-[o-(-а-диметиламшюэтил)фенил]фениларилкарбинолов. - Кристаллография, 1998. (в печати).

С.1-4.

Лицензия $ 020456 от 04.03.97. Подписано в печать Ю.Оъ-.Ш. Формат 60 у 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,63. Усл.кр.-отт. 6,52. Уч.-изд:л. 1,75. Тираж 100 окз. Заказ 720.

Московский государственный институт радиотехники, электроники и автоматики (технический университет)

117454 Москва, просп. Вернадского, 78