Реакции арилгидразонотиоацетамидов с активированными ацетиленами и олефинами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Дерябина, Татьяна Геннадьевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах ршописи
/т
Дерябина Татьяна Геннадьевна
Реакции арилгидразонотиоацетамидов с активированными ацетиленами и олефинами
Специальность 02 00 03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург - 2008
Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет — У ГШ»
Научный руководитель -Научный консультант -
Официальные оппоненты -
доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич кандидат химических наук Вельская Наталия Павловна
доктор химических наук, профессор Гейв Владимир Леонидович, г Пермь, Пермская государственная фармацевтическая академия
доктор химических наук, профессор Русинов Владимир Леонидович, г Екатеринбург, ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, кафедра органической химии
Ведущая организация - Институт органического синтеза
им И Я Постовского
Уральского отделения РАН, г Екатеринбург
Защита состоится 03 марта 2008 года в 1500 часов на заседании специализированного совета Д212 285 08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ» по адресу г Екатеринбург, ул Мира, 28, третий учебный корпус, ауд Х-420
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ».
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу 620002, Екатеринбург, К-2, ул Мира, 19, ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ», ученому секретарю совета университета,
тел (343)3754574, факс (343)3754135, e-mail orgchem@mail ustu ru
Автореферат разослан 1 февраля 2008 года
Ученый секретарь специализированного совета,
ст науч сотр, канд хим наук —-г , Поспелова Т А
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Гидразоны представляют собой универсальный класс химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и нуклеофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений В этом случае они являются источником разнообразных активных интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] диполярного циклоприсоединения, взаимодействующих с различными типами диенофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, играющих важную роль в химии природных соединений, биологически активных соединений, в качестве хиральных лигандов и катализаторов в асимметрическом синтезе
Наиболее исследованными являются гидразоны, содержащие заместители, способные влиять на электронное состояние или пространственную ориентацию отдельных групп или взаимодействующих реагентов в переходных состояниях Практически не изучены гидразоны, содержащие дополнительные функциональные группы, введение которых открывает новые перспективы для образования сопряженных гетеродиеновых систем или модификации их структуры с образованием диполярных интермедиатов
Тиокарбамоильные производные гидразонов являются интересным, хотя и малоизученным объектом исследования в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи, поскольку создают новые возможности для синтеза гетероциклов, содержат альтернативные нуклеофильные центры, а также позволяют использовать различные заместители у атома азота и могут быть легко модифицированы реакциями с электрофильными агентами
К несомненным достоинствам тиоамидов относится и возможность их превращения в тиоимидаты при взаимодействии с алкилирующими агентами Это приведет к трансформации 1-аминоазадиеновой системы сопряженных связей гидразонов в 1,2-диаза-1,3-бутадиеновую и позволит исследовать особенности их реакций с соединениями, содержащими активированные кратные связи
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 01-03-33173а, № 04-03-32926а)
Цель работы. Изучение реакций функционализированных гидразонов, содержащих тиоамидную группу, с активированными олефинами и ацетиленами и определение влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации, разработка новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклов
Научная новизна. В результате проведенного исследования изучена реакция гидразонотиоамидов с активированными олефинами и ацетиленами и показано, что
тиоамидная группа в а-положении гидразонов способствует в реакциях с алкенами и алкинами образованию только продуктов циклоконденсации, в отличие от структурных аналогов - З-арил-2-циантиоакриламидов, для которых получены продукты [4+2] циклоприсоединения - тиопираны
Предложен новый метод синтеза 1,2-диаза-1,3-бутадиены реакцией арилгидразонотиоацетамидов с различными алкилирующими агентами Показано, что эти соединения в реакциях с малеимидами, диметилмалеатом, ДМАД не образуют продукты [4+2] циклоприсоединения Полученные 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил>-акрилонитрилы реагируют с электронодефицитными диенофилами с образованием продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения пирроло[3,4-а]пирролизинов, гексагидропирролизинов и 6,7-дигидро-5Я-пирролизинов На основании экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен новый механизм генерирования азометинилидов, включающий процесс переноса протона от пирролидинового цикла к азогруппе 3-алкилульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов
Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации 3-аллил- и 3-(пропинил-3)сульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов, ключевой стадией которой является 1,6-электроциклизация триазатриеновой системы, образующейся в результате элиминирования молекулы пропена или пропина
Получен ряд новых азот- и серусодержащих гетероциклических соединений октогидропирроло[3,4-а]пирролизины, гексагидропирролизины, 6,7-дигидро-5Я-пирролизины, 1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазины, 4Я-тиопираны, 4,4а,5,6,7,7а-гексагадротиопирано[2,3-с]пирролы, тиазоло[3,2-а]индолы, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазины и 4-оксотиазолидины
Практическая значимость. Разработаны препаративно-удобные методы синтеза арилгидразонотиоацетамидов, содержащих пирролидиновый цикл в тиоамидном фрагменте, и их алкилированных производных 3-метил-, 3-аллил- и 3-(пропинил-3)сульфанил-2-(4-аршгазо)-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов
Проведено детальное исследование реакции гетероциклизации арилгидразонотиоамидов и 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-
акрилонитрилов и предложены препаративно-удобные методы синтеза ряда новых азот- и серусодержащих гетероцилических производных октогидропирроло[3,4-я]пирролизинов, гексагидропирролизинов, 6,7-дигидро-5Я-пирролизинов, 1,4,6,7,8,8а-гексагидро-пирроло[2,1 -с] [1,2,4]триазинов, 4Я-тиопиранов, 4,4а,5,6,7,7а-гексагидротиопирано-[2,3-с]пирролов, тиазоло[3,2-а]индолов, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазинов и 4-оксотиазолидинов Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к пирролидину
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано б статей Результаты работы доложены и обсуждены с опубликованием тезисов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии (VI молодежная научная школа - конференция по органической химии, Новосибирск, 2003, Российская студенческая научная конференция, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В Ф Барковского "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2004, студенческая научная конференция «Студент и научно-технический прогресс», Екатеринбург, 2004, V отчетная конференция молодых ученых, Екатеринбург,
2004, 7th международный семинар "Scientific Advances m Chemistry Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving forses", Екатеринбург, 2004, XV Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 85-летию Уральского государственного университета им A M Горького, Екатеринбург,
2005, VII отчетная конференция молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеринбург 2005, VIII научная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005, XVI Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2006, X научная конференция по органической химии, Уфа, 2007)
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 12 таблиц
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Реакции гидразонов с ацетиленами и олефииами
Первая глава содержит литературный обзор по реакциям гидразонов с соединениями, содержащими кратные связи
Глава 2. Обсуждение результатов
Особый интерес в реакциях с активированными олефинами и ацетиленами представляют арилгидразонотиоацетамиды Наличие нескольких нуклеофильных центров в молекуле этих соединений и системы сопряженных связей (структуры А, Б, В) создает предпосылки для реализации в реакциях с активированными олефинами и ацетиленами, как присоединения, так и циклоконденсации и циклоприсоединения Кроме того, при алкилировании гидразонопроизводных типа В происходит образование 1,2-диаза-1,3-бутадиеновой системы сопряженных связей Г, которая, по данным литературы, эффективно участвует в реакциях Дильса-Альдера
Я4На1
Я'
м V,
Г
Для определения возможных закономерностей взаимодействия арилгидразонотиоацетамидов с олефинами и ацетиленами мы синтезировали широкий круг гидразонов с тиоамидной группой, отличающихся по электронному эффекту заместителей в ароматическом цикле, различными по электронным и пространственным эффектам заместителями у атома азота тиоамидной группы, а также включением тиоамидной группы в структуру гетероциклического фрагмента.
2.1. Синтез 1У-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов
Арилгидразонотиоацетамиды 9-13а-м были получены реакцией тионирования реактивом Лавессона (РЛ) в тетрагидрофуране или толуоле соответствующих арилгидразоноцианацетамидов с выходами 60-90 %.
НС1 N»N0,.
АГ>)Н2 1
[АГЙ,С1 ] + КССН2С(ЖБ!.,Я_,
2 3
К\ а ЫС N-8.
аАК
4-8а-м
СЫ к'
N->1 Н
4, 9 = ЫНМе
5
9-13а-м
Аг = 4-ЕЮОСС6Н„ (а). 4-С1СД, (б), РЬ (в),4-МеС„Н4 (г), 4-МеОС(,Н| (д).
4-ЕЮС6Н,(е)
5.10 ЫЯ'К2 = ШСвН„-оеЬ Аг = 4-С!С6Н4 (а). РИ (б), 4-МеСД, (в), 4-МеОС6Н4 (г), 4-ЕЮСвН, <д)
6.11 ЖЧ^-МНС^-сус/о Аг - 4-ЕЮОСС6Н4
7.12 №Я2 = МН-С6Н„ОМе-4 Аг = 4-С|С6Н4 (а), 4-МеОС6Н„ (б)
8. 13 = пирролидин-1-ил Аг - 4-Ы02С6Н4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4 (б), 4-СР,С6Н1 (в). 2-СР,С6Н4 (г).
2,4-С12С6Н3 (д), 4-С1С6Н4 (е), 2-С1-4-МеС„Н3 (ж). РЬ (з). 4-МеС„Н4 (щ. 4-МеОС6Н4 (к), 4-ЕЮС(,Н4(л).2.4-Ме2С6Н3<м)
Строение полученных соединений 9-13а-м было подтверждено спектральными
данными и данными элементного анализа. Следует отметить, что при переходе от
электроноакцепторного заместителя в ароматическом цикле (N02, СРз. СООЕЦ до
электронодонорного (ОМе, ОЕЦ происходит смещение сигналов ИН-групп гидразонного и тиоамидного фрагментов соответствующих гидразонов в область более сильного поля Таким образом, варьирование заместителя по электронным свойствам может привести к изменению распределения электронной плотности на реакционных центрах, что повлияет как на скорость взаимодействия, так и на механизм и направление этого взаимодействия
2.2. Реакция №■замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов с диметиловым эфиром ацетилендикорбоновой кислоты
Реакции тиоамидных групп с активированными ацетиленами и олефинами давно привлекают внимание химиков-синтетиков При этом возможно образование различных гетероциклических систем при реализации различных механизмов циклоприсоединения, циклоконденсации и присоединения
При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 9-12а-д с ДМАД возможно образование широкого круга продуктов как по механизму реакции Дильса-Альдера (1,4-тиазины 16), так и циклоконденсации с образованием различных гетероциклических систем типа тиазолидинонов 17, 1,3-тиазинонов 18 и, что наименее вероятно, образование циклов большего размера - 1,4,5-тиадиазепинов 19 и 1,4,5-тиадиазоцинов 20
Мы провели исследование взаимодействия арилгидразонотиоацетамидов 9-12а-д с ДМАД в метаноле, хлороформе, бензоле в присутствии триэтиламина и без него В случае отсутствия основания новые продукты не образуются ни в одном из использованных растворителей Добавление основания во всех случаях приводит к образованию единственного продукта (ТСХ)
ОМе Аг
Л
Н1Ч. слч
"Ч" н
8 Я' 9-12а-д
-МеОН / I
* -МеОН
17,18 Аг = 4-С1-ОД А г= 4-Ме-С4Н„
Я = Ме (а), С4Н, ¡-сус1о (б), 4-МеО-С6Н„ (в) Я = Ме(г),С,Н„-<э*:/оО<)
Аг = 4-МеО-С6Н„ Я = Ме <е), С6Н, ,-сус1с (ж), 4-МеО-С6Н( 1) Т V. / >)-Лг
Аг=РЬ Я = Ме (и), С6Н, ,-еус/о (к)
Аг=4-йО-С6Н, Я = Ме(л), С6Нн-сус/о(м) 11 }-Н Т^
Аг = 4-Е|ООС-С6Н4 Я = С7Нв-сус/о (и)
МеООС
19 20
Данные масс-спектров и элементного анализа полученных соединений позволили исключить образование Ы-аминотиазинов 16, поскольку величина пика молекулярного иона в
масс-спектре полученных продуктов соответствует массе продуктов циклизации с выделением одной молекулы метанола В ИК спектре полученных соединений наряду с полосами в области 2860-2940 см"1 и в области 2210-2220 см"1 появляется интенсивная полоса поглощения в области 1700-1720 см"1, характерная для валентных колебаний С=0 связи карбонильной группы Таким образом, в результате исследуемой реакции возмлжно образование продуктов 17 или 18
В процессе установлении структуры продуктов циклизации, образующихся при взаимодействии ДМАД с тиоамидами использовались литературные данные Определяющими факторами являются положение винильного протона при С(6) или С(5) для 1,3-тиазинов в спектрах ЯМР 'Н и величина КССВ взаимодействия протона в положении С(6) с карбонильным атомом углерода С(4) и карбонильным атомом углерода сложноэфирной группы в спектрах ЯМР 13С Для продуктов с экзоциклической двойной связью (тиазолов) 2./с(4)-с«)н = 5 2-5 8 Гц, в то время как в случае образования 1,3-тиазинового цикла взаимодействие между этими атомами не наблюдается совсем
В спектрах ЯМР 13С полученных соединений сигаал С(4) регистрируется в виде дублета в области 164 4-164 9 м д ^с(4)-с(б)н= 5 4-5 8 Гц Все это позволяет сделать вывод, что продуктами исследуемой реакции являются тиазолидиноны 17, а не 1,3-тиазиноны 18
Следует отметить, что введение циклоалкильных фрагментов к атому азота тиоамидной группы часто затрудняет взаимодействие из-за пространственного эффекта, снижающего доступность этого нуклеофильного центра В случае реакции с ДМАД пространственные затруднения, вызываемые циклоалкильным заместителем, не являются существенными Атака карбонильного атома в линейном интермедиате 14 достаточно легко реализуется и в случае присутствия рядом циклогексильного и циклогептильного заместителей в соединениях 17б,д^к,к,м,о
Более важным моментом оказалась замена цианогруппы во втором положении арилгадразонотиоацетамидов 9-12а-д на карбоксанилидную группу Реакция гидразона 21 с ДМАД приводит к образованию кристаллического продукта, характеристики спектра ЯМР 'Н и ЯМР 13С которого соответствуют образованию продукта 1,3-тиазинового типа 23
МеО-
I—? N СОШРЬ
,СООМе
21
^"N№11
г
МеООС
ОМе
>41
РЬНЫОС ^ 22 РЬ
МеООС
РЬ
о
СОШРЬ
23
Другим вариантом исследования влияния структуры арилгадразонотиоацетамидов на механизм их взаимодействия с ДМАД является использование в реакции гидразонов 24, в которых тиоамидная группа является частью гетероциклической системы В этом случае циклический фрагмент может фиксировать геометрию конъюгированных двойных связей
Мы провели исследование взаимодействия 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 24а-в с ДМАД в метаноле в присутствии триэтиламина На основании спектральных данных, а также данных элементного анализа можно сделать вывод, что в результате взаимодействия происходит образование тиазоло[3,2-а]индолов 25 даже в том случае, когда исходными соединениями являются алкилгидразоны 24а,б
м-М
.СООМе
N
Н 24а-в
МеООС
О 25а-в
СООМе
24-25 Я = Ме (а), Вп (6), РЬ (в)
Структура тиазоло[3,2-а]индолов 25 была подтверждена данными РСА, полученными для кристалла 3-оксо-тиазоло[3,2-а]индола 256 (рис 1) Образование в реакции 3-гидразоно-1,3 -дигидроиндол-2-тионов 24 с ДМАД тиазолидинового цикла является необычным фактом, поскольку ранее было показано, что чаще всего происходит аннелирование шестичленного тиазинового цикла к пятичленному гетероциклу Мы впервые показали, что возможно аннелирование пятичленного тиазолидинового цикла к пятичленному пирольному циклу индола Причиной такого необычного факта может быть повышенная стабильность образующейся гетероциклической системы тиазоло[3,2-я]индолов 26, обусловленная дополнительными внутримолекулярными межатомными взаимодействиями и водородными связями, которые фактически превращают молекулу в сложный полициклический аддукт
Рис. 1. Структура метилового эфира (9-бензилазо-3-оксо-тиазоло[3,2-а]индол-2-илиден)-уксусной кислоты 256 по данным РСА
Таким образом, исследование реакции ДМАД с арилгидразоноциантиоацетамидами 912, 21, 24, содержащими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в бензольном кольце, а также разнообразные по электронным и пространственным эффектам линейные и циклические заместители в тиоамидной группе, показало, что в основном для арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов характерно образование тиазолидинового цикла. По-видимому, наличие подвижного протона у атома азота гидразонной группы и азота тиоамидного фрагмента является определяющим фактором, который существенно облегчает реализацию реакции по механизму циклоконденсации с образованием более стабильного пятичленного гетероцикла по сравнению с механизмом циклоконденсации с участием аминного атома азота гидразонной группы или циклоприсоединения с участием Ы=С и С=Э связей.
2.3. Реакция З-арил-2-циантиоакриламидов с ацетиленами и олефинами
Для того чтобы определить, какой из структурных фрагментов: гидразонная или тиоамидная группа, содержащие подвижные протоны, - является определяющим для реализации реакции с ДМАД по механизму циклоконденсации, мы провели исследование этого взимодействия для соединений, представляющих собой близкие структурные аналоги арилгидразоноацетамидов - З-арил-2-цианотиоакриламиды.
Для реакции циантиоакриламидов 26 с эфиром ацетилендикарбоновой кислоты принципиально возможно несколько направлений, которые могут привести к образованию как продуктов циклоприсоединения 27, так и присоединения по тройной связи 28 или циклоконденсации 29.
МеООС
МеООС'
27 Ar = 4-CICSH,
Ar - 4-МеС6Нч Аг = 4-МеОС,Н,
28
NRlR2 = NHa (a), NHMe (в), NHC,H,3-ryc/c> (в),
NHCaH,,-<5icfo (г) NHCsH,4yí;/o (д), пирролидин-1-ил (е) NR'R2=NHj (ж), NHMe (з), NHC6Hn-cyclo (и) NR'R2=NHMe (к) ЫНС,Ни-^с(о(л)
А г = бензо[ ] ,3]диохсол-5-ил NR'R2 = NH2 (м), NHC6H, rcydo (я), 4-(4-МеОС6Н„)-пинеразин- ] -ил (о)
Аг = тиофен-2-ил
NR'R2=NH2(n)
Реакцию арилциантиоакриламидов 26, содержащих различные заместители у тиоамидной группы и в ароматическом фрагменте молекулы, с ДМАД проводили при кипячении в инертном растворителе (ксилол, толуол, бензол, в зависимости от устойчивости тиоакриламида) с использованием 3-5-кратного избытка диенофила Продукты взаимодействия арилциантиоакриламидов с ДМАД были выделены перекристаллизацией из метанола с выходами 50-80 %
На основании спектральных данных, а также данных элементного анализа было установлено, что в реакции с ДМАД происходит образование продуктов циклоприсоединения диметиловых эфиров 5-циано-6-алкил(циклоалкил)амино-4-арил-4Я-тиопиран-2,3-дикарбоновой кислоты 27 В спектрах ЯМР 'Н синтезированных соединений появляется два синглета МеООС- групп во втором и третьем положении тиопиранового кольца Синглет протона в положении С(4) смещается в более сильное поле (4 80-4 60 м д ) по сравнению с исходными тиоакриламидами (8 40-7 46 м д ) что вызвано изменением гибридизации этого атома углерода с sp2 в тиоакриламидах 26 на sp3 в тиопиранах 27 Кроме того, присутствуют сигналы протонов ароматического цикла, протона NH-группы, с соответствующей мультиплетностью, или уширенного синглета двух протонов группы КГН2 для соединения 27а
В связи с этим представляло интерес исследование взаимодействия арилциантиоакриламидов с метилпропиолатом - несимметричным диенофилом, так как в этом случае возможно образование региоизомерных продуктов 30 и 31
В спектрах ЯМР *Н метиловых эфиров 5-циано-6-амино-4Я-тиопиран-3-карбоновой кислоты, образующихся при взаимодействии тиоакриламидов 26 с метилпропиолатом, присутствует лишь один набор резонансных сигналов протонсодержащих групп Это
подтверждает региоселективность реакции циклоприсоединенения Сигналы протонов в положении С(4) и С(2) регистрируются в виде синглета, что однозначно свидетельствует об образовании 4//-тиопиранов 30
МеООС
У
СООМе
X
Аг
Н
МеООС
СК
ЗОа-к
30Аг = 4-С1С6Н,
31
Ж
ЫЯ'Я2 = N42 (а), ЫНМе (б), N110¡Щ-сус1о (в), ЫНС6Нп-сус/о (г) Аг = 4-МеСД, №'Я2=ШМе (д), ЫНС6Н|Гсус/о (е)
Аг = 4-МеОС6Н4 ШЧ^ШМе (ж)
Ах = бегао[1,3]диоксол-5-ил ИЯ1^ = N1^ (з), ШС6Н1Гсус/о (и) Аг = тиофен-2-ил ИЯЧУ = Ш2 (к)
Исследование реакции циантиоакриламидов 26 с Ы-фенилмалеимидом проводилось в аналогичных условиях с использованием трехкратного избытка диенофила при кипячении в бензоле Гексагидротиопирано[2,3-<2]пирролокарбонитрилы 32 были выделены
26,32 Аг = 4-С1СбН4 Ж'Я2 - МНС6Н, х-сус!о (а)
Аг = 4-МеОС6Н4 ЫЯ'Я^ШМеСб)
Аг = бензо[1,3]диоксол-5-ил КЯ!Я2=№1г (в), 4-(4-МеОС6Н4)-пиперазин-1-ил (г) Аг = тиофен-2-ил ЫЯ,Я= = МН,(д)
Спектры ЯМР !Н бициклических производных 32 отличаются от спектров 4Я-тиопиранов 27, 30 наличием трех групп сигналов взаимодействующих протонов в узловых положениях гетероциклической системы Для протонов в положении С(7а) и С(4а) и протона в положении С(4) наблюдаются дублет дублетов в области 3 91-4 26 мд и два дублета в области 4 10-4 44 мд с ^нс<7а)-нс(4а) = 8 7-9 9 Гц и ./нс(4)-нс<4а} = 2 6-5 5 Гц соответственно Значение КССВ свидетельствует об аксиальном расположении протонов в положении С(7а) и С(4а), но экваториальном - в положении С(4) Кроме того, отсутствие дополнительных сигналов в спектре ЯМР 'Н свидетельствует об образовании лишь одного из четырех возможных диастереомеров и является отличительной особенностью циантиоакриламидов
В результате проведенного исследования нами был синтезирован ряд новых моно- и бициклических тиопиранов Варьирование заместителя в тиокарбамоильной группе с различными электронными и пространственными эффектами, а также заместителя в положении три 1-тиа-1,3-бутадиеновой системы не оказывает существенного влияния на механизм реакции, выходы или продолжительность процесса Наиболее важным фактором является наличие цианогруппы в о-положении тиоакриламидов, что привело к реализации реакции циклоприсоединения без дополнительной активации ацилированием или использования катализаторов Кроме того, следствием такой структурной модификации тиоакриламидов является региоселективность и стереоселективность исследуемой реакции
Проведенное исследование показало, что комбинация C=C-C=S связей, даже в том случае, когда C=S связь входит в состав незамещенной тиоамидной группы, участвует в реакциях [4+2] циклоприсоединения, в то время как замена С=С связи на гидразонный фрагмент однозначно направляет реакцию по механизму циклоконденсации
2.4. Реакции 3-алкилсульфанил-2-арилаю-3-(пирролидин-1~ил)-акрилонитрилов с активированными ацетиленами и олефинами
Дальнейшее развитие работы было связано с изучением реакции алкилирования 2-арилщдразоно-3-(пирролидин-1-ил)-3-тиоксопропионитрилов 13 различными алкилирующими агентами и использованием полученных З-алкилсульфанил-2-арилазо-З-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов как субстратов реакции циклоприсоединения с активированными ацетиленами и олефинами
2.4.1. Синтез 3-алкилсулъфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрш1онитрилов
Мы исследовали реакцию алкилирования 2-арилгидразоно-3-(пирролидин-1-ил)-3-тиоксопропионитрилов 13 различными алкилирующими агентами (йодистым метилом, аллилбромидом, пропаргилбромидом и бензилбромидом)
3-Алкилсульфанил-3-(пирролидин-1-ил)-2-арилазоакрилонитрилы 33-35 были выделены в виде желтого, оранжевого или коричневого кристаллического осадка с практически количественными выходами (90-100 %)
В масс-спектрах полученных продуктов регистрируется пик молекулярного иона с интенсивностью от 3 6 до 100 % Отличительной чертой спектров ЯМР 'Н соединений 33-35 по сравнению со спектрами исходных арилгидразоноциантиоацетамидов 13 является отсутствие сигнала NH-протона гидразонной группы и появление новых сигналов, соответствующих протонсодержащим группам в заместителе у меркаптогруппы - синглет SMe-группы в области 2 60-2 67 м д (для соединений 33), мультиплет СН- протона в области 6 0-5 8 м д., дублет дублетов СНг-группы в области 5 14-5 10 м д и дублет SCH2- группы в
области 3 79-3 70 м д (для соединений 34), триплет СН группы в области 3 24-2 98 м д и дублет Б-СНг- группы в области 3 94-3 85 м д (в соединениях 35)
33-35
33 И = Ме Аг = 4-Ж>2С4Н4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4 (6), (в), 2-СР3С6Н4 (г), 2,4-С12С6Н, (д),
4-С1С6Н4(е), 2-С1-4-МеС6Н3 (ж), РЬ (з), 4-МеС6Н4 (и), 4-МеОС6Н4 (к), 4-ЕЮС6Н„ (л)
34 Я = аллил Аг = 4-Ы02С6Н4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4(б), 4-СР,С6Н4 (в), 2-СР3С6Н4 (г), 2,4-С12С6Н, (д),
4-С1С6Н4 (е), 2-С1-4-МеС6Н3 (ж), РЬ (з), 4-МеС6Н4 (и), 4-МеООД (к), 4-ЕЮС6Н, (л)
35 Я = пропаргал Аг = 4-Ы02С6Н,( (а), 4-ЕЮОСС6Н„ (б), 4-СР3С6Н„ (в), 2,4-С12С6Н, (г), 4-С1С6Н4(д) РЬ(е)
4-МеС4Н4 (ж), 4-МеОС6Н4 (з), 4-ЕЮС6Н4 (и)
Таким образом, нами был разработан удобный метод, позволяющий получить 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилы, содержащие в структуре систему сопряженных и С=С связей, для изучения их реакций с ацетиленами и
олефинами
2.4.2. Внутримолекулярная циклизация З-аляилсульфанил-2-арилазо-З-(пирр0лидин-1-ил)-акрш10нитрил0в и 2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-3-(пропинил-3)-
сульфанилакрилонитрилов
При идентификации 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-
акрилонитрилов 34 и 35, содержащих аллильный или пропаргильный заместитель у атома серы, мы неожиданно обнаружили, что в хлороформных растворах эти соединения превращаются в новые продукты Этот процесс наблюдается в различных растворителях таких как бензол, ацетон и ацетонитрил Причем в полярных растворителях (хлороформ, ацетонитрил) продукты трансформации образуются быстрее, чем в бензоле Реакция идет уже при комнатной температуре Нагревание реакционной смеси уменьшает время полной конверсии исходных 3-аллил- и 3-(пропинил-3)сульфанил-2-арилаза-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 34, 35, однако значительное увеличение температуры невозможно из-за термической деструкции исходных соединений Наиболее подходящими условиями, с учетом выше перечисленных особенностей исследуемой реакции, является небольшое нагревание (40-45 °С) в ацетонитриле С помощью жидкостной хроматографии нам удалость выделить два индивидуальных продукта исследуемой трансформации
Аг—N ОМ
И
ся С* СЫ
л^^5* 40 °С Аг"%'
Аг N ^т ацетонитрил | | +
О — (!)
34,35 36а-з 13
36 Аг = 4-ЕЮОСС6Н4 (а), 4-СР3С6Н4 (6), 4-С1С6Н4 (в), РЬ (г), 4-МеС6Н„ (д), 4-МеОС6Н4 (е) 4-ЕЮС6Н3 (ж), 2,4-Ме2С6Н3 (з)
На основании спектральных данных, а также данных элементного анализа было установлено, что основным продуктом превращения тиоимидатов 34 и 35 являются 4-тиоксо-1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазины Зба-з. В спектрах ЯМР 'Н соединений 36 отсутствуют сигналы Б-аллильной (или Б-пропаргильной) группы. Количество протонов пирролидинового цикла уменьшается на единицу. Сигналы двух протонов пирролидинового цикла (протоны в положениях С(8а) и С(б)) существенно смещены в область слабого поля по сравнению с исходными соединениями. Наиболее характерным является появление дублета дублетов в области 5.56-5.63 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия 5.3 и 8.2 Гц (рис. 2).
Рис. 2. Спектр ЯМР 'Н 1-(4-метоксифенил)-4-тиоксо-1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло-[2,1-с][1,2,4]триазнн-3-карбонитрила36с
Окончательное доказательство структуры полученных продуктов было сделано на основании рентгеноструктурного анализа кристалла соединения 36е, полученного в метаноле (рис. 3).
Следует также отметить, что при использовании 3-метилсульфанил- -3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 33, а также для л-нитрозамещенных аллил- и пропаргил-тиоимидатов 34а и 35а пирролотриазины 36 не образуются.
и
Механизм превращения 3-аллил-3-проп-1 -инил-сульфанил-
(пирролидинЛ-ил)акрилонитрилов 34, 35 в пирроло-[2,1-с][1,2,4]-триазины 36 можно описать по аналогии с циклизацией, по механизму «трет-аминозффекта», поскольку соединения 34, 35 содержат как треот-аминогруппу,
Рис. 3. Рентгеноструктурный анализ 1-(4- так и систему конъюгированных метоксифенил)-4-тиоксо-1,4,6,7,8,8а-гексагидро- связей пирроло[2,1 -с] [ 1,2,4]триазин-3-карбонитри ла 36е
Циклизация по этому механизму должна сопровождаться деалкилированием промежуточного продукта 37 с образованием конечного продукта 36. Отщепление алкильной группы в виде соответствующего спирта, образование которого можно предположить при окислении и гидролитическом расщеплении связи C-S, не представляется возможным. Все реакции проводились в сухих растворителях, а использование аргона не привело к увеличению выходов триазинов 48. Добавление серы в реакционную массу как слабого окислителя также не привело к существенному изменению выхода реакции. Можно предположить, что отщепление алкильной группы для промежуточного соединения 37 происходит в виде молекулы пропена или припина через перегруппировку тио-Кляйзена.
Образование пропена в качестве продукта в газовой фазе исследуемой реакции было обнаружено с помощью эксперимента на хроматомасс-спектрометре Agilent 5973.
Однако обычная перегруппировка тио-Кляйзена протекает в более жестких условиях или требует присутствия катализаторов, более того, присутствие цианогруппы во втором положении затрудняет этот процесс. Поэтому такая трансформация продукта 34 в 35 в обычных условиях не представляется возможной.
R
38
37
Можно представить другой вариант механизма этого превращения, который, в отличие от предыдущего, включает в себя первоначальное элиминирование пропена или пропина в результате либо перегруппировки тио-Кляйзена, либо одного из вариантов перициклических превращений - реакций уходящих групп Такое отщепление алкильного заместителя приводит к образованию промежуточного соединения 39, содержащего сопряженную азогексатриеновую систему (интермедиа! А), и для которого возможна 6я-электроциклизация с образованием 1,2,4-триазинового цикла.
ск
Аг'
^ Л*
ск
Ат
И'
.К
34
О
39
ск
Аг'
Г »1.
О
см
Аг'
ГУ*
Я N
Х7
36
Возможность трансформации тиоимидатов 34, 35 по радикальному механизму представляется менее вероятной, поскольку в реакции, проведенной в присутствии толуен-4-тиола, новых продуктов обнаружено не было
Проведенные исследования показали, что превращение
алкилсульфанилпирролидинилакрилонитрилов 34, 35 в пирролотриазины 36 зависит от природы заместителей в ароматическом цикле исходных соединений Увеличение электроноакцепторных свойств приводит к увеличению времени реакции Кроме того, использование пропаргилпроизводных 35 уменьшает время реакции по сравнению с аллилпроизводными 34
Для того чтобы получить количественные подтверждения сделанным на основе экспериментов выводам, мы провели кинетические исследования трансформации алкилсульфанилпирролидинилакрилонитрилов 34к, 35в, 35з с помощью ЯМР 'Н спектроскопии
Самая высокая скорость внутримолекулярной циклизации наблюдается для 3-пропаргилсульфанил-2-(4-метоксифенилазо)-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрила 35з Замена пропаргального заместителя у атома серы на аллильный заместитель в тиоимидате 34к приводит к снижению константы скорости практически в два раза Замена электронодонорного заместителя в ароматическом фрагменте тиоимидата 35з на электроноакцепторный в соединении 35в также приводит к снижению скорости реакции циклизации
Результаты кинетического исследования внутримолекулярной циклизации соединений 34к, 35в,з
Соединение о- константа к, с1 Т1Д,ч
номер Аг Б-К.
35в 4-СР3-СбН4 Ргора^1 +0 522 0 3376 10"4 60
35з 4-МеО-С6Н4 Ргора^у1 -0 268 0 953 Ю-4 25
34к 4-МеО-С6Н4 А11у1 -0 268 0 454 10"4 47
Таким образом, одновременное присутствие в молекуле З-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов аллил- (пропаргил)тиогруппы, азогруппы и циклоалкиламиногруппы делают соединения 34, 35 удобными для реализации перициклических превращений, приводящих к образованию новой гетероциклической системы - 1,4,6,7,8,8а-гексагидопирроло[2,1-с][1,2,4]триазинов
2.4.3. Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов
с И-фенил- и М-метилмалеимидами
Можно предположить, что 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилы 33-35, содержащие в структуре 1,2-диаза-1,3-бутадиеновую систему, будут вступать в реакцию с И-замещенными малеимидами с образованием продуктов [4+2] циклоприсоединения - бициклических пиридазинов 42
Действительно, при кипячении 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 33 с пятикратным избытком 1М-фенил- или >[-метилмалеимида 40а,б в бензоле в течение 5-10 часов образуются новые кристаллические продукты желтого цвета
Однако данные ЯМР 'Н однозначно свидетельствовали, что продуктом реакции является другое соединение В спектрах ЯМР *Н присутствует двойной набор сигналов всех протонсодержащих групп, а именно двух дублетов на один протон в области 4 7-5 10 м д с ./=8 5-8 8 Гц, дублета дублетов в области 3 6-3 8 м д (>8 5-8 8 и ./=10 0-10 3 Гц), а также дублета триплетов 4 4-4 8 м д Количество протонов пирролидинового цикла уменьшилось на единицу, причем все сигналы этой группы смещены в слабое поле, их мультиплетность и положение в спектрах свидетельствуют о несимметричности этого фрагмента (рис 4)
а]пирролизин-4-илиден)-ацетонитрила 43к
Анализ спектров ЯМР 13С с использованием разных режимов съемки (DEPT, 2D COSY, HSQC, НМВС и Н-Н NOESY) позволил нам предположить, что в результате реакции образуется (1,3-диоксо-октогидропирроло[3,4-а]пирролизин-4-илиден)-арилазоацето-
нитрилы 43, 44.
Ar-N, CN
N—4 /—1 40 а,6>
/ ^ч бензол
S,
Me
33а~л 43,44а-л
43 R = Me Аг = 4-NO,C6H4 (а), 4-ЕЮОССбН„ (б), 4-CF.C6H, (в), 2-CF3C6H4 (г), 4-С12С6Н, (д),
4-С1С6Н„ (е), 4-Ме-2-С1С6Н3 (ж), Ph (з), 4-Ме-С6Н4 (и), 4-МеОС6Н4 (к), 4-ЕЮС6Н4 (л)
44 R = Ph Ar- 4-NO,C6H4 (a), 4-EtOOCC6H4 (б), 4-CF3C6H4 (в), 2-CF3-C6H„ (г), 4-С12С6Н3 (д),
4-С1С„Н4 (е), 4-Ме-2-С1С6Н3 (ж), Ph (з), 4-MeC6H„ (и), 4-МеОС6Н„ (к), 4-ЕЮС6Н4 (л)
Учитывая присутствие в спектрах двойного набора сигналов, можно сделать вывод, что полученное соединение существует в виде двух изомеров относительно двойной связи. Причем на основании спектров NOESY было установлено наличие взаимодействия для fi-изомера между протонами в о-положении бензольного кольца арилазогруппы и протоном при С(3а) пирролизиновой системы. Для Z-изомера зафиксировано взаимодействие о-протона ароматической системы и протона у атома С(6) пирролидинового фрагмента.
R
я'
Е-изомер
Я
Я^изомер
Попытки разделить 2- и £-изомеры с помощью хроматографических методов оказались безуспешными. По-видимому, для пары Е- и ^-изомеров наблюдается динамическое равновесие, связанное с повышенной подвижностью атома водорода у атома С(3а). Это способствует его смещению к атому азота азогруппы и образованию таутомера А, в котором возможно вращение вокруг связи С(2')-С(4). Это приводит к восстановлению равновесного содержания обоих изомеров.
Строение полученных в исследуемой реакции продуктов 43, 44 свидетельствует об генерации в реакционной массе 1,3-диполей азометинилидного типа, образование которых возможно по двум механизмам.
Первый из них предполагает возможность образования активного диполя А за счет
реализации 1,6-сигматропного сдвига атома водорода, который и вступает в реакцию
циклоприсоединения с диполярофилом. Образующийся в результате этого взаимодействия гетероциклический интермедиат 45 теряет молекулу метилмеркаптана и превращается в конечный продукт.
Другой механизм предполагает образование диполя Б при отщеплении меркаптана от молекулы исходного соединения 33.
Аг
■8Ме
:n Me
W Me
ÇN
O"
cn
ь
-HSMe
33
43, 44
Для того чтобы определить наиболее вероятный механизм реакции, были проведены квантово-химические расчеты процессов образования диполей А и Б методом ОРТ (ВЗЬУР/б-ЗШ*)1. Из полученных данных следует, что образование диполя типа А -термодинамически более предпочтительный процесс. Диполь А лежит всего на 13.1 ккал/моль выше, чем исходный реагент, тогда как образование диполя Б расположен на 54.9 ккал/моль выше исходного реагента (рис. 5).
Переходное состояние ТБЗ для циклоприсоединения малеимида к диполю А расположено на 1.35 ккал/моль выше уровня энергии исходных соединений; расстояние между реакционными центрами составило годе = 2.251 А и годе = 2.745 А. Реакция является экзотермическим процессом, тепловой эффект которого составил 20.45 ккал/моль.
Рис. 5. Схема профиля свободной энергии для реакции взаимодействия 3-алкилсульфанил-2-азо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 33 с метилмалеимидом через диполь А
Для экспериментального определения роли азогруппы в реализации предложенного механизма генерации азометинилида мы провели реакцию 2-метилсульфанил-(пирролидин-1 -ил)-метиленмалононитрила 48 с Ы-метилмалеимидом 40а в бензоле.
1 Квантовохимические расчеты выполнены канд. хим. наук Ю.О. Субботиной (каф. TOC. ХТФ, УГТУ-УПИ) с использованием пакета программ Gaussian 03W (Gaussian, Inc.. Wallingford СТ. 2004).
СМ Ме 22 «ч^СК
N0'
Однако ни длительное нагревание в бензоле, ни использование других растворителей (полярных или высококипящих) не привели к каким-либо результатам Таким образом, нами было установлено, что 1,2-диаза-1,3-диеновая система З-алкилсульфанил-2-арилазо-З-(пирролидин-1-ил)-акрилонщрилов в реакциях с И-замещенными малеимидами не образует продуктов [4+2] циклоприсоединения, но достаточно легко генерирует 1,3-диполярные интермедиаты азометянилидного типа Проведенные теоретическое и экспериментальное исследования подтверждают предложенный механизм генерации азометинилида при смещении протона из а-положения пирролидинового фрагмента к атому азота азогруппы
акрилонитрилов 33, 34 с незамещенным малеимидом при кипячении в бензоле показало, что выход продукта циклоприсоединения значительно падает при увеличении электронодонорных свойств заместителя в ароматическом цикле Кроме того, выходы продуктов циклоприсоединения 50 в реакции с незамещенным малеимидом существенно ниже, чем выходы продуктов циклоприсоединения с К'-замещенными малеимидами 43, 44
Строение продуктов циклоприсоединения было доказано спектральными данными, а также данными элементного анализа. Как и в случае использования Ы-замещенных малеимидов, продуктом взаимодействия с малеимидом являются (1,3-диоксооктагидро-пирроло[3,4-а]пирролизин-4-илиден)-арилазоацетонитрилы50
2.4.4. Взаимодействие 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с малеимидом
Исследование реакции 3-метилсульфанил-2-арилазо-(3-пирролидин-1-ил)-
55-70%
э:>"/и/0 50а-ж 30-75% 36а-в 15-40%
50 Аг=4-Ж)2С6Н4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4 (б), 4-СР,С6Н„ (в),
2-СР,С6Н„ (г), 2,4-С12С6Н3 (д), 4-СГС6Н„ (е), 4-Ме-2-С1С6Н,(ж)
При использовании в качестве исходных веществ аллилтиоимидатов 34 б-ж наряду с пирроло[3,4-а]пирролизинами 50 наблюдается образование второго продукта, причем с увеличением электронодонорных свойств заместителя в ароматическом цикле исходного соединения 34 количество его в реакционной массе увеличивалось
Для соединений 34 в,е,к продукты реакции удалось разделить с помощью жидкостной хроматографии и идентифицировать с помощью спектральных данных В качестве минорного продукта в исследуемой реакции были выделены пирролотриазины Зба-в
Таким образом, для 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 34 в этих условиях существует конкуренция между двумя процессами -диполярным циклоприсоединением и внутримолекулярной циклизацией Это может быть связано с тем, что скорость реакции циклоприсоединения с малеимидом меньше, чем с его замещенными производными, причем настолько, что она становится соизмеримой со скоростью других альтернативных реакций Следует отметить, что при увеличении электронодонорных свойств заместителя в ароматическом фрагменте исходного аллилтиоимидата 34 происходит снижение выхода продукта циклоприсоединения 50 и увеличение выхода продуктов внутримолекулярной циклизации - пирроло-12,4-триазинов 36. Для 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 34з,к продукты циклоприсоединения выделить не удалось
2.4.5. Реакция 3-алкш1сульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с диметшмалеатом и диметиловым эфиром ацетипендишрбоновой кислоты
Для определения границ исследуемого процесса мы продолжили изучение реакций тиоимидатов 33 с другими диполярофилами
Нагревание тиоимидатов 33 с диметилмалеатом в бензоле и разделение полученной реакционной массы с помощью жидкостной колоночной хроматографии позволило получить гексагидропирролизины 51а-е, структура которых была подтверждена спектральными данными, а также данными элементного анализа.
33,48 Аг = 4-1Ч02СйН4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4 (6), 4-СР3С6Н4 (в), 2,4-С1,С6Н, (г), 4-С1С6Н4 (д), РЬ (е)
В спектре ЯМР *Н продуктов 51а-е характерным является наличие в области 3 3-3 8 м д восьми синглетов, соответствующих сигналам метальных групп метоксикарбонильных фрагментов, а также в области 4 6-5 1 м д - четырех дублетов протона в положении С(2) Количество остальных сигналов протонсодержащих групп также увеличено в четыре раза
МеООС
33
51а-е
Константа спин-спинового взаимодействия протона при атоме углерода С(2) с протоном при С(1) составляет 8 5-9 5 Гц Это свидетельствует о том, что полученные пирролизины 50а-е существуют в форме четырех геометрических изомеров Увеличение количества изомеров в этом случае происходит благодаря возможности образования переходного комплекса и эндо- и экзо- присоединения, что приводит к образованию продуктов с различным расположением заместителей в положении 1 и 2
Ме00С сооме Е, ехо-
Реакция циклоприсоединения 3-метил- и 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 33,34 с ДМАД проводилась при кипячении в бензоле
Следует отметить, что полная конверсия исходных З-метилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 33 завершается в течение 2-6 часов Однако при этом параллельно проходят побочные процессы (ТСХ), что существенно затрудняет выделение полученных соединений Нам удалось выделить только продукт взаимодействия мегилтиоимидата 33а с ДМАД Использование в качестве исходных соединений Б-аллил-тиоимидатов 34 позволило получить и другие дигидропирролизины 51 с выходом 30-50%
V 5
О
33,34
+
МеООС
СООМе 6ензоп.
CN
Г СООМе
-НБаллил
Аг"
.КН Д >-СООМе
53а -------
53а-ж
50 Аг = 4-Ж>2С6Н4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4(б), 4-СР3С6Н„ (в), 2,4-С12С6Н,(г), 4-С1С6Н4(д), 4-Ме-2-С1С6И, (е), РЬ (ж)
В масс-спектрах дигидропирролизинов 53 присутствует пик молекулярного иона с интенсивностью 9-36 % В ИК спектрах этих соединений имеется полоса поглощения в области 2220 см'1, соответствующая колебаниям СМ, а также две полосы поглощения в области 1700 и 1740 см"1, соответствующие валентным колебаниям СО-связи этоксикарбонильных групп
Рентгеноструктурный анализ кристалла соединения 53ж полностью подтверждает его структуру (рис 6)
Рис. 6. Структура диметилового эфира 3-|циано-(фенилгидразоно)-метил]-6,7-дигидро-5#-пирролизин-1,2-дикарбоновой кислоты 53ж по данным РСА
Таким образом, проведенное исследование показало, что З-алкил-сульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилы взаимодействуют с диметилмалеатом и ДМ АД с образованием продуктов циклоприсоединения - дигидро- и гексагидропирролизинов.
ВЫВОДЫ
1. Осуществлен синтез гидразонов с тиокарбамоильной группой в а-положении с одним заместителем у атома азота тиоамидной группы, проведено исследование их реакций с активированными олефинами и ацетиленами в сравнении с аналогичной реакцией их близких структурных аналогов - циантиоакриламидов и показано, что:
- взаимодействие гидразонов приводит к образованию более стабильного пятичленного тиазолинового цикла по механизму циклоконденсации;
- аминный фрагмент гидразонной группы является менее реакционным центром и непосредственного участия в реакции не принимает, но, благодаря подвижному протону, способствует элиминированированию молекулы метилового спирта из первоначально образующегося аддукта;
- включение тиоамидной группы в состав гетероциклического фрагмента (индола) в структуру исходных гидразонов не влияет на направление циклизации и приводит к образованию 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]индолов. Полученные результаты являются первым примером аннелирования пятичленного тиазолидинового цикла к пятичленному пиррольному фрагменту индола, в отличие от известных ранее закономерностей реакции меркаптоазолов и меркаптоазинов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты;
- введение анилидной группы во второе положение арилгидразонотиоацетамидов изменяет направление реакции циклизации и приводит к образованию шестичленного тиазинового цикла;
- реакции 2-арилазо-2-цианотиоакриламидов с электронодефицитными диенофилами независимо от строения исходных соединений успешно реализуются по механизму циклоприсоединения с образованием тиопиранов Реакция является стерео- и региоселективной и не требует активации тиоамидной группы предварительным ацилированием в отличие от ранее изученного превращения акрилтиоацетамидов в этих же условиях,
2 Впервые синтезированы 3-метил-, 3-аллил- и З-пропаргилсульфанил-2-арилазо-З-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилы и проведено исследование их взаимодействия с малеимидами, диметиловыми эфирами малоновой и ацетилендикарбоновой кислот
Показано, что
- 1,2-диазо-1,3-бутадиеновая система 3-метил-, 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов не активна в реакциях циклоприсоединения с электронодефицитными диполярофилами Продуктом их превращений с малеимидами, метилмалеатом и диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты являются соответствующие гексагидро - и дигидропирролизины, образующиеся по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения,
- в изученных реакциях 3-метил- и 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов происходит образование 1,3-диполярных интермедиатов азометинилидного типа, механизм генерйрования которых предложен на основании квантово-химических методов и экспериментальных исследований и включает перенос протона из а-положения пирролидина к атому азота азогруппы,
- заместители в ароматическом цикле и у атома серы оказывают существенное влияние на активность образующихся азометинилидов в реакциях циклоприсоединения с электронодефицитными диполярофилами
3 Впервые обнаружено, что 3-аллил- и 3-пропаргилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)акрилонитрилы легко трансформируются в 1-арилазо-4-тиоксо-1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазин-3-карбонитрилы - первые представители новой гетероциклической системы Рассмотрены возможные варианты механизма формирования триазинового цикла и показано, что процесс осуществляется благодаря наличию в структуре исследуемых соединений одновременно трех структурных фрагментов аллил-(пропаргил)тиогруппы, азогруппы и трет-циклоалкиламиногруппы Показано, что изменение заместителей в ароматическом цикле и у атома серы оказывают существенное влияние на скорость внутримолекулярной трансформации этих соединений
4 Синтезирован ряд новых гетероциклических соединений октогидропирроло[3,4-а]иирро-лизины, гексагидропирролизины, 6,7-дигидро-5Д-пирролизины и 1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазины, 4Я-тиопираны, 4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-
тиопирано[2,3-с]пирролы, тиазоло[3,2- я] индолы, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазины и 4-оксо-тиазолидины
Основное содержание диссертации опубликовано в статьях:
1 Т Г Дерябина, М А Демина, Н П Вельская, В А Бакулев Реакция арилгидразонопиразолтионов с цроизводными ацетилендикарбоновой кислоты Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая 2004 №7(37) 123-127
2 Т Г Дерябина, М А Демина, Н П Вельская, В А Бакулев Взаимодействие 2-циано-З-арилтиоакриламидов с эфирами ацетиленкарбоновой кислоты и N-фенилмалеимидом Известия Академии наук, серия химическая 2005 М12 2784
3 AM Вылегжанина, М А Демина, ТГ Дерябина, НП Вельская, В А Бакулев Исследование взаимодействия 2-(арилгидразоно-2-циано)-тиоацетамидов и 2-циано-3-арилтиоакриламидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая 2005. №5(57) 135-138
4 Т G Deryabina, N Р Belskaia, МI Kodess, W Dehaen, S Toppet, V A Bakulev [3+2]-Versus [4+2]-cycloaddition reactions of 3-methylsulphanyl-2-arylazo-3-(pyrrohdin-l-yl)acrylomtriles with N-substituted maleimides mvolvmg pyrrohdine-denved azomethme yhdes Tetrahedron Letters 2006 Vol 47 1853-1855
5 T Г Дерябина, H П Вельская, М И Кодесс, В А Бакулев Реакция 2-арилгидразоно-2-циано-Ы-циклогексилтиоацетамидов с галогенкарбонильными соединениями Химия гетероциклических соединений 2007 № 1 22-33
6 N Р Belskaia, Т G Deryabina, А V Koksharov, МI Kodess, W Dehaen, А Т Lebedev, V A Bakulev A novel approach to fused 1,2,4-tnazines by intramolecular cyclization of l,2-diaza-l,3-butadienes bearing allyl(propargyl)sulfanyl and cyclic ieri-amino groups Tetrahedron Letters 2007. Vol 48 9128-9131
Список докладов представленных на научных конференциях:
1 Т Г Дерябина, Н П Вельская, В А Бакулев Исследование реакции арилгидразоноацетамидов с метиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты VI молодежная научная школа конференция по органической химии Новосибирск 2003 Д229
2 М А Демина, Т Г Дерябина, Н П Вельская Исследование реакции циклоприсоединения 2-циано-Щ4'-хлорбензилиден)-тиоацетамидов с диенофилами Российская студенческая научная конференция, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В Ф Борковского "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" Екатеринбург 2004 287
28 1|>
3 T.G. Deryabma, M.A Demina, N P Belskaia, V A Bakulev Investigation of
reaction of substitute hydrozones and their structural analogues with derivatives of acetylendicarboxylic acid 7th International seminar "Scientific Advances in Chemutry Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving forses" Ekaterinburg 2004 130
4 AM Вылегжанина, T Г Дерябина,H П Вельская Исследование взаимодействия 2-(2-цианоарилгидразоно)-тиоацетамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты XV Российская молодежная научная конференция "Пробчемы теоретической и экспериментальной химии", посвященную 85-летию Уральского государственного университета им AM Горького Екатеринбург 2005.132
5 Т Г Дерябина, М А Демина, Н П Вельская, В А Бакулев Исследование реакции циклоприсоединения З-арил-2-цианотиоакриламидов с диенофилами VIII Научная школа-конференция по органической химии Казань 2005.314
6 ТМ Ермолаева, Т Г Дерябина, НП Вельская Реакция циклоприсоединения 3-метилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)акрилонитрилов с диметилмалеатом XVI Российская молодежная научная конференция "Пробчемы теоретической и экспериментальной химии" Екатеринбург 2006 273
7 Т Г Дерябина, НП Вельская, В А Бакулев. Реакции [3+2]-цикло-присоединения 3-алкилсульфанил-2-арилазо-Залкиламиноакрилонитрилов X Научная конференция по органической химии Уфа 2007 41
Подписано в печать 30 01 2008 Формат 60x84 1/16
Бумага типографская Плоская печать Уел печ л 1,63
Уч.-изд л 1,7 Тираж 150 Заказ 569 Бесплатно
Редакционно-издательский отдел УГТУ-УПИ 620002, Екатеринбург, ул Мира, 19
Ризография НИЧ УГТУ-УПИ 620002, Екатеринбург, ул Мира, 19
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 РЕАКЦИИ ГИДРАЗОНОВ С АЦЕТИЛЕНАМИ И ОЛЕФИНАМИ.
1.1 Присоединение гидразонов по кратным связям ацетиленов и олефинов.
1.1.1 Образование аддуктов аза-Михаэля (N-присоединение гидразонов к активированным алкенам и алкинам).
1.1.2 Образование аддуктов Михаэля (С-присоединение гидразонов к активироваиным алкенам и алкинам).
1.1.3 Реакции циклизации гидразонов с активированными алкенами и алкинами
1.2 Реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов с олефинами и ацетиленами.
1.2.1 Реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов, содержащих 1-аза-1,3-бутадиеновую систему с олефинами и ацетиленами.
1.2.1.1 Влияние заместителей на активность 1-амино-1-аза-1,3-бутадиеиов.Л
1.2.1.2 Межмолекулярные реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов с олефинами и ацетиленами.
1.2.1.3 Внутримолекулярное циклоприсоединение I-амино-1 -азадиенов.
1.2.2 Методы синтеза и реакции [4+2] циклоприсоединения 1,2,4-триаза-1,3-бутадиенов.
1.2.3 Гидразоны как диенофилы в реакциях Дильса-Альдера.
1.3 Методы синтеза и реакции циклоприсоединения 1,2-диаза-1.3-бутадиенов.
1.3.1 Реакции межмолекулярного циклоприсоединения 1,2-диазо-1,3-бутадиенов
1.3.2 Внутримолекулярные реакции [4+2] циклоприсоединения 1,2-диаза-1,3-бутадиенов с кратными углерод-углеродными связями.
1.4 Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения гидразонов.
1.4.1 Методы генерации и реакции азометиниминов на основе гидразонов.
1.4.1.1 Межмолекулярные реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометиниминов.
1.4.1.2 Реакции внутримолекулярного циклоприсоединения азометиниминов.
1.4.2 Методы получения и реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрил им инов.
1.4.2.1 Реащии меэ1смолекулярного циклоприсоединения нитрилиминов с алкенами и алкинами.
1.4.2.2 Реащии внутримолекулярной циклизации нитрилиминов.
1.5 Реакции электроциклизации гидразонов.
Актуальность. Гидразоны представляют собой универсальный класс химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и пуклеофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций. Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений. В этом случае они являются источником разнообразных активных' интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] диполярного циклоприсоеди нения, взаимодействующих с различными типами диенофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, играющих важную роль в химии природных соединений, биологически активных соединений, в качестве хиральных лигандов и катализаторов асимметрического синтеза.
Тиокарбамоильныс производные гидразонов являются интересными, хотя и малоизученными объектами исследования в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи, поскольку создают новые возможности для синтеза гетероциклов, содержат альтернативные нуклеофильные центры, а также позволяют использовать различные варианты заместителей у атома азота и могут быть легко модифицированы реакциями с электрофильными агентами.
К несомненным достоинствам тиоамидов относится и легкость их превращения в тиоимидаты при взаимодействии с алкилирующими агентами. Это приведет к трансформации 1-аминоазадиеновой системы сопряженных связей гидразонов в 1.2-диаза-1,3-бутадиеновую и позволит исследовать особенности их реакций с соединениями, содержащими активированные кратные связи.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №01-03-33173а, № 04-03-32926а).
Целью работы является изучение реакций функционализированных гидразонов, содержащих тиоамидную группу, с активированными олефипами и ацетиленами и определение влияиия различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации, разработке новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклов.
Научная новизна работы. В результате проведенного исследования изучена реакция гидразопотиоамидов с активированными олефинами и ацетиленами и показано, что тиоамидная группа в а-положении гидразонов способствует в реакциях с алкенами и алкинами образованию только продуктов циклоконденсации, в отличие от структурных аналогов - З-арил-2-циантиоакриламидов, для которых получены продукты [4+2] циклоприсоединения — тиопираны.
Впервые изучена реакция арилгидразонотиоацетамидов с различными алкилирующими агентами. Показано, что генерируемая в продуктах алкилирования 1,2-диаза-1,3-бутадиеновая система не активна в реакциях с малеимидами, диметилмалеатом, ДМАД. Полученные 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилы реагируют с электронодефицитными диенофилами с образованием продуктов 1,3-Дшюлярного циклоприсоединения: пирроло[3,4-я]пирролизинов, гексагидропирролизинов и 6,7-дигидро-5//-пирролизинов. На основании экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен новый механизм генерирования азометинилидов, включающий процесс переноса протона от пирролидинового цикла к азогруппе 3-алкилульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилов.
Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации 3-аллил- и 3-(пропинил-3)-сульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилов, ключевой стадией которой является 1,6-электроциклизация триазатриеновой системы, образующейся в результате элиминирования молекулы пропена или пропина.
Получен ряд новых азот- и серусодержащих гетероциклических соединений: октогидропирроло[3,4-а]пирролизины, гексагидропирролизины, 6,7-дигидро-5//-пирролизины, 1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазины, 4Я-гиопираны. 4,4а,5,6,7,7а-гексагидротиопирано[2,3-с]пирролы, тиазоло[3,2-я]индолы, 3,4-дигидро-2//-[1,3]тиазины и 4-оксотиазолидины.
Практическое значение работы. Разработаны препаративпо-удобиые методы синтеза арилгидразонотиоацетамидов, содержащих пирролидиновый цикл в тиоамидном фрагменте, и их алкилированпых производных: 3-метил-, 3-аллил- и 3-(пропинил-3)-сульфанил-2-(4-арилазо)-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов.
Проведено детальное исследование реакции гетероциклизации арилгидразонотиоамидов и 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1 -ил)-акрилонитрилов и предложены препаративно-удобные методы синтеза ряда новых азот- и серусодержащих гетероцилических производных: октогидропирроло[3,4-«]пирролизинов, гексагидропирролизинов, 6,7-дигидро-5//-пирролизинов, 1,4,6,7,8,8а-гексагидро-пирроло[2,1 -с][1,2,4]триазинов, 4Я-тиопиранов, 4,4а.5,6,7,7агексагидротиопирано- [2,3-с]пирролов, тиазоло[3,2-«]индолов, 3,4-дигидро-2Л-[1,3]тиазинов и 4-оксотиазолидинов.
Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к пирролидину.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Результаты работы доложены и обсуждены с опубликованием тезисов докладов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии (VI молодежная научная школа - конференция по органической химии, Новосибирск, 2003; Российская студенческая научная конференция, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В.Ф. Барковского "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2004; студенческая научная конференция «Студент и научно-технический прогресс». Екатеринбург, 2004; V отчетная конференция молодых ученых, Екатеринбург. 2004; 7th международный семинар "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving forses", Екатеринбург, 2004; XV Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 85-летию Уральского государственного университета им. А.М. Горького. Екатеринбург, 2005; VII отчетная конференция молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеринбург, 2005; VIII научная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005; XVI Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2006; X научная конференция по органической химии, Уфа, 2007).
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 12 таблиц.
1.6 Заключение нуклеофильных центров и связи С=8, сопряженной с двойной азометиновой связью. Кроме того, гидразонотиоацетамиды могут быть модифицированы в тиоимидиевые производные, что способствует изменению системы сопряженных связей в 1,2-диаза-1,3-бутадиеновую.
Поэтому целью настоящей работы явилось изучение реакций функционализированных гидразонов, содержащих тиоамидную группу с активированными олефинами и ацетиленами, определение влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации, разработка новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклов.
ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Анализ литературных данных показал, что как гидразоны, так и их различные производные могут эффективно взаимодействовать с ацетиленами и олефинамп, в том числе участвовать в перициклических превращений с образованием широкого круга гетероциклических продуктов. Однако в этих превращениях практически не использовались производные гидразонов, содержащие у атома углерода реакционно-способные функциональные группы. Такой тип модификации может изменить активность гидразонного фрагмента, а также позволит расширить синтетический потенциал этих соединений при разработке новых, более эффективных методов синтеза гетероциклических соединений, представляющих практический интерес, а также синтезировать новые гетероциклические системы.
Особый интерес в реакциях с активированными олефинами и ацетиленами, с нашей точки зрения, представляют гидразоны, содержащие тиоамидную группу. Химические свойства этих соединений исследованы мало, что может быть следствием их меньшей доступности по сравнению, например, с соответс! вующими карбоксамидными производными. В литературе представлено лишь несколько примеров их реакций с бисэлектрофилами [127-129], единичные примеры реакции дегидрирования [130-133] и взаимодействия с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты [30, 134]. Однако, на наш взгляд, синтетический потенциал этих соединений значительно шире. Наличие нескольких нуклеофильных центров и системы сопряженных связей создает предпосылки для реализации в реакциях с активированными олефинами и ацетиленами различных химических превращений: реакций присоединения, циклоконденсации и циклоприсоедипеппя (схема 1).
Кроме того, присутствие нескольких нуклеофильных центров в одной молекуле позволит сравнить их реакционную способность, определить возможности изменения механизма реакции, направления взаимодействия или циклизации в зависимости от строения исходных реагентов.
Важным фактором для проведения исследований является возможность модификации молекулы гидразонов для изменения активности нуклеофильных центров, электронного состояния сопряженных двойных связей. Как показал анализ литературных данных, изменение заместителя у атомов азота или углерода практически всегда существенно влияет на результаты их реакций с олефинами или ацетиленами. С этой точки зрения достоинством гидразонотиоацетамидов типа А, Б, В является возможность введения различных структурных фрагментов, отличающихся
12 3 электронной природой или пространственным эффектом (Я , К , Я). Тиоамидная группа может быть частью гетероциклической системы (Б). Такое варьирование заместителей, а также условий реакций позволит определить основные особенности реакционной способности этих соединений в реакциях с активированными ацетиленами и олефинами и сравнить с уже известными результатами. Кроме того, при алкилировании гидразонопроизводных типа В происходит образование 1,2-диаза-1,3-бутадиеновой системы сопряженных связей Г, которая, по данным литературы, эффективно участвует в реакциях Дильса-Альдера. Примеры такого способа генерации азоалкенов в научной литературе отсутствуют.
Для определения возможных закономерностей взаимодействия арилгидразонотиоацетамидов с олефинами и ацетиленами в первую очередь мы запланировали синтезировать широкий круг гидразонов с тиоамидной группой, отличающихся по электронному эффекту заместителей в ароматическом цикле, заместителем во втором положении тиоацетамидного фрагмента и различными по электронным и пространственным эффектам заместителями у атома азота тиоамидной группы, а также включением тиоамидной группы в структуру гетероциклического фрагмента.
2.1 Синтез 1Ч-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов
В литературе представлено лишь несколько примеров синтеза и использования гидразонов, содержащих тиоамидный фрагмент 5 [135, 136]. Причем выбор используемых заместителей был существенно ограничен особенностями метода введения тиоамидной группы через изотиоцианаты 2 (схема 2). Получить тиоамиды, содержащие алифатические заместители, пе удалось из-за пониженной реакционной способности соответствующих алкилизотиоционатов.
Схема 2 о^я2 1
С2Н5ОШ + Аг'ИСБ » 3
Аг2М2С1
Аг Н N Я
ШАг
Я1 = СОСЖ, К02, СОМе, СОШ2
Более широкие возможности для введения различных заместителей в тиоамидный фрагмент представляет метод, основанный на тионировании арилгидразоноцианацетамидов, полученных сочетанием солей арилдиазония с соответствующими цианацетамидами [137]. Мы использовали тионирование реактивом Лавессона (ЛР) в тетрагидрофуране или толуоле в условиях, обычно используемых для тионирования карбоксамидов [138]. Арилгидразонотиоацетамиды 12-16 были получены в виде желтых или оранжевых кристаллических продуктов с выходами 60-90 % (схема 3).
СхвАма 3
ПС1 №N0,
АгЫН,
АГК,С1 ] + МССН2С(ЖК.,К.2 аАЫ сы я' I
N0
ЛР
7-11 а-м О
Аг // II
Н.
12-16 а-м
7, 12 N11'Я2 = = ЫНМе Аг = : 4-ЕЮОСС6Н4 (а). 4-С1С6Н4 (б), РЬ (в),4-МсС6114 (г), 4-МеОС(,Н4 (д).
4-ЕЮС6Н4(е)
8, 13 N11^2 = ШС6Нп-сус/о Аг = 4-С1С6Н4 (а), РЬ (б), 4-МеС6Н4 (в), 4-МеОС6114 (г), 4-ЕЮС6Н4 (д)
9, 14 ШС7Н13-сус/о Аг = 4-ЕЮОСС6Н4
10, 15 NR1R2 = Ш-С6Н4ОМе-4 Аг = 4-С1С6Н4(а), 4-МсОС6Н4 (б)
11, 16 пирролидин-1-ил Аг = 4-Ш2С6Н4 (а), 4-ЕЮОСС6Н4 (б), 4-СР3С6Н4(в), 2-СР,С6Н4 (г).
2,4-С12С6Н3 (д), 4-С1С6Н4 (е), 2-С!-4-МеС6Н3(ж). РЬ (з). 4-МеС6Н, (н), 4-МеОС6Н4 (к), 4-ЕЮС6Н4(л), 2,4-Ме,С6Н3 (м)
Строение полученных соединений 12-16а-м было подтверждено спектральными данными и данными элементного анализа.
Присутствие в молекуле гидразонов 12-16а-м двойной связи создает возможности для геометрической изомерии. Однако анализ спектров ЯМР 'Н полученных соединений показывает, что для большинства из них характерно существование в форме одного изомера, поскольку имеется лишь один набор сигналов протонсодержащих групп (рисунок 1).
Рисунок 1 - Спектр ЯМР 'Н 3-(пирролидин-1-ил)-3-тиоксо-2-[(4-трифторметилфенил)-гидразопо] -пропионитрила 16в
Это можно объяснить наличием в структуре полученных соединений внутримолекулярной водородной связи между атомом серы и протоном гидразониой группы в ^-изомере (схема 4), как это было отмечено для гидразонов 1,3-дигидроиндол-2-тионов при рентгеноструктурном анализе [134].
Схема 4 1 2 к\ 2 КС ы-я: N0 N—к \/
А^./Н = Л
Б 1т— н
Н н
Аг
-изомер г-изомер
Следует отметить, что изменение заместителя в ароматическом цикле от электроноакцепторного (N02, СРз; СООЕ!) до электронодонорного (ОМе, ОЕ1;) приводит к смещению сигналов ЫН-групп гидразонного и тиоамидного фрагментов соответствующих гидразонов в область более сильного поля. Таким образом, варьирование заместителя по электронным свойствам приводит к изменению распределения электронной плотности на реакционных центрах, что может повлиять как на скорость взаимодействия, так и на механизм и направление этого взаимодействия.
2.2 Исследование реакции 1Ч-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
Реакции тиоамидов с активированными ацетиленами и олефинами давно привлекают внимание химиков-синтетиков. Особенно интересны соединения, содержащие дополнительные нуклеофильные центры, такие, например, как тиомочевины, тиоакриламиды, тиоацетамиды, а также . гетероциклические производные. При этом возможно образование различных гетероциклических систем при реализации различных механизмов: циклоприсоединения [139, 140], циклокондснсации [141] и присоединения [142].
В литературе имеется лишь один пример подобного исследования, в котором представлено взаимодействие двух гидразонов с незамещенной тиоамидной группой, а именно: 3-(морфолин-4-ил)- и 3-(пиперидил-1-ил)-3-оксо-2-(и-толилгидразоно)-тиопропионамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), что не позволяет сделать вывод о влиянии строения исходного гидразонопроизводного на механизм реакции [30].
При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 12-15 с ДМАД возможно образование широкого круга продуктов (схема 5) как по механизму реакции Дильса-Альдера (1,4-тиазины 17), так и циклоконденсации с образованием различных гетероциклических систем типа тиазолидинонов 18, 1,3-тиазинонов 19 и, что наименее вероятно, образование циклов большего размера - 1,4,5-тиадиазепинов 20 и 1.4,5-тиадиазоцинов 21.
Мы провели исследование взаимодействия арилгидразонотиоацетамидов 12-15 с ДМАД в метаноле, хлороформе, бензоле, при нагревании, в присутствии триэтиламина и без него. В случае отсутствия основания образование продуктов не происходит ни в одном из использованных растворителей. Добавление основания во всех случаях приводит к образованию единственного продукта (ТСХ). Причем процесс завершается быстрее и с лучшими выходами при использовании метанола в качестве растворителя.
Схема 5
Данные масс-спектров и элементного анализа полученных соединений позволили исключить образование Ы-аминотиазинов 17, поскольку величина пика молекулярного иона в масс-спектре полученных продуктов соответствует массе продуктов циклизации с выделением одной молекулы метанола. Данные ИК и ЯМР 'н спектров также подтверждают реализацию превращения по механизму циклоконденсации. Так, в ИК спектре полученных соединений наряду с полосами в области 2860-2940 см"1 и в области 2210-2220 см-1 появляется интенсивная полоса поглощения в области 17001720 см"1, характерная для валентных колебаний С=0 связи карбонильной группы. Таким образом, в результате исследуемой реакции произошло образование продуктов 18 или 19 (схема 6).
Схема 6
18,19 АГ = 4-С1С6Н4 Аг = 4-МеС6Н>
18а-о
19 СООМе Я=Мс (а), С6Нп-сус1о (б), 4-МеОС6Н4(в) Я=Ме (г), С6Нп-с>г/о (д) Я=Ме (е), С6Н1 х-сус1о (ж), 4-МеОС6Н4 (з), РЬ (и) Я=Мс (к), С6Яп-сус1о (л) Я=Ме (м), С6Н, х-сус1о (н) Аг = 4-ЕЮОСС6Н4 Я=С7Нхъ-сус1о (о)
Аг = 4-МеОС6Н4 Аг = РЬ
Аг = 4-ЕЮС6Н4
При установлении структуры продуктов циклизации, образующихся при взаимодействии ДМАД с тиоамидами согласно литературным данным, определяющими факторами являются:
1) положение винильного протона С(6) (для тиазолов 8 = 6.75-7.0 м.д.) или С(5) (для 1,3-тиазинов 5 = 7.33-7.52 м.д.) в спектрах ЯМР 'Н;
2) величина КССВ взаимодействия протона С(6) с карбонильным атомом углерода С(4) и карбонильным атомом углерода сложноэфирной группы в
13 спектрах ЯМР С [31, 143-145]. Для продуктов с экзоциклической двойной связью (тиазолов) ./с(7)-нс(б) = 5.2-5.8 Гц, в то время как в случае образования 1,3-тиазинового цикла взаимодействие между этими атомами не наблюдается совсем [144].
13
В спектрах ЯМР С полученных соединений (рисунок 2) сигнал С(4) регистрируется в виде дублета в области 164.4-164.9 м.д. 2/с(7)-нс(б)= 5.4-5.8 Гц. Все это позволяет сделать вывод, что продуктами исследуемой реакции являются тиазолидиноны 18, а не 1,3-тиазиноны 19.
Л « \ „у г- /\ г > ■ 1 н 3 п р- • / " /Т оо 1 -61 1и ач ^ N. уС00Ме Ме 0 ~о 63 л< .л ё ? г- Зин 1 31 ав / } ■> о а N N ^ г-1 о « в а о п о ) п А М Ы N «1 «. . ^ ¡р 1 (^3 04 I I 1 ' 1 ' 1 1 1 1 ' ' 1 ' 1 I I . -.1 7 6 5 л 1 РРМ
Рисунок 2 - Спектр ЯМР метилового эфира [3-метил-4-оксо-2-(циано-я-толилазометилен)-тиазолидин-5-илиден]-уксусной кислоты 18в
Следует также отметить, что в спектрах тиазолидинов 18а-о наблюдается двойной набор сигналов некоторых протонсодержащих групп. Поскольку в молекуле полученных соединений 18а-о присутствует несколько двойных связей, то возможно образование нескольких пар геометрических изомеров (схема 7). Наличие только одной пары Z- и ^-изомеров для соединений 18, причем преимущественно в форме одного изомера (соотношение изомеров обычно составляет 1:4), может быть связано с возможностью существования внутримолекулярных взаимодействий между атомом азота азогруппы (или кислорода СООМе-группы) и атомом серы гетероцикла 27, что характерно для тиапенталенов [146, 147].
Схема 7
N0 Я
Аг Н
СООМе
18 Е,2,Е-изомер
Аг МеООС 18 Е,2,2-изомер
Образование такой связи, по-видимому, достаточно жестко фиксирует структуру тиазолидинонов 18. Остается лишь одна возможность реализации геометрической изомерии относительно связи С(5)=С(6). Причем образование изомера является более предпочтительным, поскольку в этом случае возможна дополнительная стабилизация за счет образования водородной связи [30].
Следует отметить, что введение циклоалкильных фрагментов к атому азота тиоамидной группы часто затрудняет взаимодействие из-за пространственного эффекта, снижающего доступность этого нуклеофильного центра. Например, в реакциях арилгидразонотиоацетамидов с галогенокетопами [127-129] введение циклогексилыюй группы изменяет направление реакции. В случае реакции с ДМАД пространственные затруднения, вызываемые циклоалкильным заместителем, не являются существенными. Атака карбонильного атома в линейном интермедиате 22 достаточно легко реализуется и в случае присутствия рядом циклогексильного и циклогептильного заместителя в соединениях 186,д,ж,к,м,о.
Более важным моментом оказалась замена цианогруппы во втором положении арилгидразонотиоацетамидов 12-15 на карбоксанилидную группу. Реакция гидразопа 23 с ДМАД приводит к образованию кристаллического продукта, характеристики спектра ЯМР 'Н и ЯМР |3С которого несколько отличались 01 аналогичных характеристик тиазолидин-5-илиденов 18 (схема 8).
Схема 8
Так, сигнал С(5)Н протона регистрируется в виде сингле га при 6.96 м.д., а сигнал карбонильного атома углерода С(4) проявляется в виде синглета в области 161.6 м.д., что указывает на отсутствие сгшн-спинового взаимодействия с атомом водорода при С(5). Карбонильный атом углерода сложноэфирной группы С(7) проявляется в виде квартета в области 166.04 м.д., причем взаимодействия с протоном при С(5) также не обнаружено. Таким образом, мы можем сделать вывод, что происходит образование продукта 1,3-тиазипового типа 24.
Наличие одного набора сигналов в спектрах тиазина 24, как и в предыдущих случаях, свидетельствует о внутренней стабилизации в этом соединении за счет реализации внутримолекулярных взаимодействий, возможностей для образования которых достаточно в обеих конформациях (схема 9). Точно установить особенности структуры соединения 26 может только рентгеноструктурный анализ [148, 149].
Схема 9
О.
РЬ I
МеО
МеО
24 Е,2-ил>мер
24 Е, Е-изомер
Другим вариантом исследования влияния структуры арилгидразонотиоацетамидов на механизм их взаимодействия с ДМАД является использование в реакции гидразопопроизводных 25, в которых тиоамидная группа является частью гетероциклической системы. В этом случае циклический фрагмент может фиксировать геометрию конъюгированных двойных связей.
Синтез исходных 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-шопов 25 проводили по описанной в литературе методике [134]. Следует отметить, что варианты гетероциклических структур, образование которых предполагается в этой реакции, также разнообразны, как и для арилгидразонотиоацетамидов 12-15. Наиболее вероятным процессом, как показали наши предыдущие исследования, является формирование тиазоло[3,2-а]индолов 26 или 1-тио-4а-аза-флюоренов 27 (схема 10). Однако поскольку структура гидразонов 25 существенно отличается от структур 12-15 как пространственным расположением нуклеофильных центров, так и их активностью (присутствие алкильных заместителей повышает нуклеофильность ЫН-гидразоппон группы, в то время как МН-фрагмент тиоамидной группы включен в гетероциклическую систему индола), то не исключено и образование гетероциклов с участием гидразонной группы: 9-тио-5,6,10-триазабензо[а]азуленов 28, 10-тио-5,6,11-триазациклоокта[д]инденов 29, а также продуктов циклоприсоединения: 1-тио-4,9-диазафлюоренов 30.
27
25-30 Я = Ме (а), Вп (б), РЬ (в)
N 28
Мы провели исследование взаимодействия 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-гионов 25 с ДМАД в метаноле, хлороформе, бензоле в присутствии триэтиламина и без него. Как и для арилгидразонотиоацетамидов 12-15, реакция протекает быстрее и с лучшими выходами при использовании метанола в качестве растворителя и триэтиламина. Продукты взаимодействия были выделены фильтрованием с выходом 50-60 %.
Пик молекулярного иона в масс-спектре полученных соединений соответствует образованию продуктов циклоконденсации с потерей одной молекулы метанола. В спектрах ЯМР 'Н сигнал С(6)Н протона регистрируется в области 7.1-6.7 м.д. В спектре ЯМР 13С сигнал углерода С(4) проявляется в виде дублета при 113.5 м.д. с ./= 5.4 Гц. На основании этих данных можно сделать вывод, что в результате взаимодействия происходит образование -тиазоло[3,2-а]индолов 26 даже в том случае, когда исходными соединениями являются алкилгидразонопроизводные 25а,б.
Окончательно структура полученных соединений была подтверждена с помощью РСА кристалла одного из продуктов взаимодействия: метилового эфира (9-бензилазо-3-оксо-тиазоло[3,2-а]индол-2-илиден)-уксусной кислоты 266 (рисунок 3). л]индол-2-илиден)-уксусной кислоты 266 по данным РСА
Следует отметить, что по данным РСА (таблица 1) все гетероциклические фрагменты и азогруппа в соединении 266 лежат в одной плоскости, по-видимому, благодаря серии слабых внутримолекулярных взаимодействий, и представляет собой конденсированную полициклическую систему.
1. G.-L. Zhao, М. Shi, "DABCO-catalyzed reactions of hydrazones with activated olefins", Tetrahedron, 2005, 61, 7277-7288.
2. Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин, "Гидразоны", М.Ж «Паука», 1974, 416.
3. К. Morita, Z. Suzuki, Н. Hirose, "A Tertiary Phosphine-catalyzed Reaction of Acrylic Compounds with Aldehydes", Bull. Chem. Soc. Jpn., 1968, 41, 2815-2819.
4. B. Baylis, M. E. D. Hillman, "Reaction of Acrylic Type Compounds with Aldehydes and Certain Ketones", German Patent, 2155113, 1972
5. D. Perdicchia, K. A. Jorgensen, "Asymmetric Aza-Michael Reactions Catalyzed by Cinchona Alkaloids", J. Org. Chem. 2007, 72, 3565-3568.
6. S. Pratapan, P. M. Scaria, K. Bhattacharyya, P.K. Das and M.V. George, ''Photochemical Transformations of (E)-l-(2'-Arylidene-r-phenylhydrazinyl)-l,2-dibenzoylalkenes", J. Org. Chem. 1986, 15, 1972-1976.
7. В. M. Черкасов, И. А. Насыр, В. Т. Цыба, "Взаимодействие эфира ацетилендикарбоновой кислоты с формазанами", ХГС, 1970, 12, 1704-1705.
8. R. Fernandez, С. Gasch, J.-M. Lassaletta, J.-M. Llera, "Asymmetric Synthesis of Functionalized Nitrocompounds through Michael addition of formaldehyde Samp Hydrazone to Nitroolefins", Tetrahedron Lett., 1994, 35, 471-472.
9. J.-M. Lassaletta, R. Fernandez, E. Martin-Zamora, E. Diez, "Enantioselective Nucleophilic Formylation and cyanation og conjugated Enones via Michael Addition of Formaldehyde Samp-Hydrazone", J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7002-7003.
10. D. Enders, R. Maazen, J. Runsink, "First asymmetric nucleophilic displacement reactions on chiral a-substitited aldehyde hydrazones", Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9,2155-2180.
11. D. Enders, J. Vazquez, G. Raabe, "Diastereo and enantioselective synthesis of 2,8-dioxabicyclo3.3.0.octan-3-on e derivatives", Chem. Comm., 1999, 701-702.
12. J. Vazquez, A.Prieto, R. Fernandez, D. Enders, J. Lassaletta, "Asymmetric Michael addition of formaldehyde N,N-dialkylhydrazones to alkylidene malonates", Chem. Comm., 2002,498-499.
13. J. Vazquez, A.Prieto, R. Fernandez, D. Enders, J. Lassaletta, "Diastereo- and enantioselective synthesis of 2,8-dioxabicyclo3.3.0.octan-3-one derivatives", Chem. Comm., 1999, 701-702.
14. D. Monge, E. Martin-Zamora, J. Vazquez, M. Alcarazo, E. Alvarez, R. Fernandez, J. M. Lassaletta, "Enantioselective Conjugate Addition of N,N-dialkylhydrazones to a-Hydroxy Enones", Org. Lett., 2007, 9, 2867-2870.15.
