Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ

Сазонов, Антон Алексеевич

Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сазонов, Антон Алексеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2005 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ»

Автореферат диссертации на тему "Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ"

На правах рукописи

САЗОНОВ АНТОН АЛЕКСЕЕВИЧ

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЁННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ АЗИНОВ И АЗОЛОВ НА ОСНОВЕ ФУРАНОВЫХ ВЕЩЕСТВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2005

Работа выполнена в Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского

Научный руководитель: доктор химических наук профессор

Клочкова Ираида Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук профессор

Решетов Павел Владимирович кандидат химических наук доцент Пчелинцева Нина Васильевна

Ведущая организация:

Кубанский государственный технологический университет (г. Краснодар)

Защита состоится «25>» декабря 2005 года в 14 часов на заседании диссер'1 анионного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан ноября 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

профессор

т^- ншм

¿ХоЩ

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Исследования в области химии амино- и оксофуранов привлекают внимание химиков доступностью сырьевой базы, высокой реакционной способностью фурановых веществ и возможностью получения на их основе биологически активных гетероциклических соединений, в том числе гидрированных азолов и азинов, содержащих несколько гетероатомов. Среди представителей указанных рядов обнаружены вещества, обладающие и другими полезными свойствами, что предполагает перспективность их изучения на предмет использования в медицине, ветеринарии, различных отраслях промышленного и сельскохозяйственного производства.

Одним из основных направлений синтеза азагетероциклов является взаимодействие а,р-ненасыщенных карбонильных соединений с карбамидами и тиокарбамидами, чему посвящено большое число исследований. Однако, а,(3-непредельные карбонильные соединения фуранового ряда изучены в этом плане недостаточно. Имеются единичные публикации относительно использования фурановых кетонов в реакциях циклоконденсации с карбамидами, что, вероятно, связано с препаративными трудностями, возникающими вследствие ацидофобности фуранового кольца. Сведения о гетероциклизации под действием карбамидных реагентов ациклических и несимметрично построенных фурфурилиденкетонов в литературе отсугс1вуют. До настоящего времени пути перехода от а,(3-непредельных фурановых карбонильных соединений и аминофуранов к частично гидрированным азолам и азинам с двумя и более атомами азота или несколькими различными гетероатомами не были известны.

НАЦИОНАЛЬНА

биологически активных, на основе доступных оксо- и аминофуранов является востребованной, что определяет актуальность данного исследования.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03)»

Цель работы: разработка методов направленного синтеза фурил-, фурфурил-, фурфурилидензамещенных пяти -, шестичленных азот, серусодержащих гетероциклов с различным числом и положением гетероатомов и наличием функционального замещения в молекуле на основе доступных синтонов - оксо- и аминофуранов, карбамидов и родственных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- выявлению возможных путей трансформации фурановых а,р-непредельных карбонильных соединений и фурфуриламинов в гетероциклические соединения гидрированных азиновых и азоловых рядов при взаимодействии с карбамидами и родственными соединениями;

- синтезу неизвестных ранее фурил-, фурфурил-, фурфурилидензамещенных имидазолидинов, пиразолинов, дигидропиримидинов, гексагидрохиназолинов, пергидротриазинов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов;

- вопросам теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем реакций и структуры полученных веществ.

Научная новизна. Впервые изучены реакции фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов с карбамидами и родственными соединениями, позволяющие осуществить переход от доступных фурановых веществ к функционально

замещенным гидрированным азолам и азинам, содержащим два и более гетероатомов.

Предложены вероятные схемы образования синтезированных соединений с учетом возможного участия в реакциях различных реакционных центров сопряженных субстратов и бинуклеофильной природы реагентов.

Впервые установлена возможность образования фурилзамещенных 5- и 7-членных продуктов азациклизации - Ы-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-3-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Показано что, циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазин-3-тиона.

Впервые осуществлены реакции циклоконденсации

фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами в условиях СВЧ нагрева и показано, что формирование дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового циклов при микроволновой активации не требует основного катализа.

Разработаны методики синтеза циклических тиомочевин гидропиримидинового. гексагидрохиназолинового, имидазолидинового, пиразолинового рядов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов, в которых тиокарбамиды вступают в реакции циклоконденсации с участием различных нуклеофильных центров.

Практическая значимость. Предложены методы синтеза функционально замещенных гидрированных азолов и азинов, содержащих два и более гетероатомов на основе доступных фурановых веществ. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие морфогенетической, рострегулирующей и антимикробной активностью.

Апробация работы Основные результаты работы представлялись на: Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Международной конференции «Кислород и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химиии (Казань,

2003),Международной научно - практической конференции «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций» (Москва, 2004), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005)>, (Москва, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1999, 2003, 2004, 2005), Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2000, 2004), V конференции Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты (Саратов, 2005).

Публикации По теме диссертационного исследования опубликовано 20 работ: 3 статьи в центральной периодической печати, 4 публикации в периодических монографиях, 7 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 235"стр., включая введение, 4 главы, выводы, 29 таблиц, 36 рисунков, приложение и список цитированных источников из 172 наименований.

В качестве карбонильных субстратов в работе были использованы фурфурилиден-, арилиден-, фурфурилиден(арилиден)кетоны 1-4 циклического и ациклического строения, полученные посредством кротоновой конденсации в условиях основного катализа:

1: Я1 = СНз, Я2 = Н (а), Я1 = С6Н,. Я2 = Н (б), Я1 = С6Н>, Я2 = СН3 (в), 2: я' = С6Н5) Я2 = Н (а), Я1 = С6Н, - р-К(СНз):, Я2 = Н (б). Я1 = а-Риг, Я2 = Н (в), 3: п = 1 (а), п = 2 (б); 4: Я1 = С6Нз. Я2 = а-Риг, п = 2 (а), Я' = С(,Н4 - р - Вг, Я2 = а-Риг, п = 2 (б), Я1 = С6Н, - р-ОСН3, Я2 = а-Риг, п = 2 (в), Я1 = СбН, - р - МО,, Я2 = а-Гиг ,п~2 (г), Я1 = С6Н< - р-Ы(СН3)2 , Я2 = а-Риг, п = 2 (д), Я1 = Я2 = а-Риг, п = 1 (е), Я' = Я2 = а-Риг, п - 2 (ж), Я1 = а-Тю(\ Я2 ■ а-Риг, п = 2 (з). Я1 = Я2 = СбНч, п = 2 (и)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов

Исходные фурфуриламины 5а-д полученые методом востановительного аминирования фурфурола в условиях каталитического или гидридного восстановления, М,Ы-Дифурфурилиденэтилендиамин 5д получен впервые.

К = Н <»), СН3 (б), (СН^ОН (.), (СН^МН;! (г) СН^Н,

а-/ ^о _ ^

О \ КаВН4 О ЫаВН4 О О

\ К-СНСК.МН 5д

х-СНСК.\'Н_ 5д

86-г

В целях сравнения реакционной способности аминосоединений в реакциях циклоконденсации, а также биологической активности полученных на их основе гетероциклов с различным характером замещения, нами также использовались некоторые известные амины алифатического, ароматического и гетероциклического строения

2. Синтез циклических (тио)карбамидов и других гетероциклических систем гидроазиновых и -азоловых рядов на основе фурфурилиденкетонов

2.1. Синтез гидропиримидин- и гексагидрохиназолин-2-онов(тионов)

Азациклизация фурфурилиденкетонов 1-4 осуществляется в присутствии этилата натрия и приводит к образованию фурил-, фурфурилидензамещенных дигидропиримидинтионов 6, 7 и соответствующих гексагидрохиназолинтионов 8, 9. При использовании в качестве реагента мочевины гетероциклизация оказалась возможной только в случае ациклических субстратов 1а, б

Поскольку основной катализ приводит к депротонированию тиомочевины, весьма вероятно, что активированный реагент атакует углеродный атом карбонильной группы аналогично другим азотистым нуклеофилам с последующим внутримолекулярным нуклеофильным присоединением согласно приведенным схемам:

6 *-д

-ЛГ

8*4 8

Аналогично осуществляется азациклизация фурфурилиден(арилиден)-кетонов:

п \ I я^геяс я и ^

2 я, б

7 а, б

4 а-з

9 а-з

I.1 = СН3, И2 = Н, Я3 = Н, X = в (а), И1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = Н, X = О (б),Я1 = С6Н5, Я' = Н, Я3 = Н, X = О (в), Я1 = см, Я2 = Н, Я3 = Н, X = Б (г), я1 = С6Н3, я2 = н, Я3 = С12Н7; X = 8 (д), я' = СбН5, Я2 = СНз, Я3 = Н, X = Б (е); 7: Я1 = С6Н5, Я2 = Н (а), Я1 = С6Н5 - р-Ы(СН3)2, Я2 = Н (б), 8: Я3 = Н, п = 1 (а), Я3=Н, п = 2 (б),Я3 = С8Н9, п = 2 (в), 9: Я1 = С6П5, п = 2 (я), Я1 = С6Н4 - р - Вг, п = 2 (б), СбН4 - р-ОСНз, Я2 = Н, п = 2 (в), Я1 = С6Н4 - р - Ы02, п = 2 (г), Я1 = СбН, - р-Ы(СНз)2 , п = 2 (д), Я1 = а-Риг, п = 1 (е), Я1 = а-Риг, п = 2 (ж), Я1 = а-ТЫ, п = 2 (з);

Ациклическое строение субстратов благоприятствует нуклеофильной атаке и приводит к увеличению выхода продуктов азациклизации от 45-48 % для гексагидрохиназолинов 8, 9 до 63-73 % для дигидропиримидинов 6, 7, что соответствует прогнозу на основе оценки электростатического потенциала реакционных центров и оптимизации геометрии субстратов, свидетельствующей о нарушении копланарности в системе сопряженных связей ациклических фурфурилиденкстонов. Вопрос о направлении азациклизации при использовании несимметричных субстратов был решен на основании анализа спектров ПМР продуктов реакции, расчетных данных, показавших энергетическое преимущество продуктов циклоконденсации с участием бензилиденового реакционного центра и литературных аналогий.

Изучение реакций циклоконденсации фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами в условиях СВЧ нафева показало, что при микроволновом воздействии происходит активация азотистого нуклеофильного центра реагента, следствием чего является, образование циклических (тио)мочевин дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов в отсутствии оснований. При этом значительно сокращается время реакции. Однако, вследствие сильного смолообразования выходы целевых продуктов не превышают 20%.

Таким образом, нами показана возможность получения фурил-фурфурилидензамещенных циклических (тио)карбамидов дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов на основе фурановых халконов и разработаны препаративные методики циклоконденсации последних с мочевинами и тиомочевинами.

1.2. Синтез 2-имино-дигидро-1,3-тиазинов

Циклоконденсация кетонов 1-4 с тиокарбамидами в кислых средах осуществляется с участием сернистого нуклеофильного центра, что приводит к образованию производных дигидро-1,3-тиазинового ряда с выходами 45-68 % для продуктов ациклического строения 11,12 и 25-32 % для соединений 13,15:

В" I

N1?

11 Я1 = СНз, Я2 = Н, Я = Н (я), Я1 = СНз , Я2 = Н, Я = СбНз-2,6-(СН3Ь, (б), Я1 = СбН5. Я2 = Н, Я = Н (в), я' = С6Н5, Я2 = Н, Я = С6Н3-2,6-(СН3)2, (г), 12 Я1 = С6Н5, Я2 = Н, Я = С6Н3-2,6-(СН3)2„ (а), Я1 = СбН4-р-Ы(СН3)2, Я2 = Н, Я = СбН3-2,6-(СН3)2, (б), 13 Я1 + Я2 = (-СН2-)4, Я = Н (а), Я1 + Я2 = (-СН2-)4. Я = СбНэ-2,6-(СНз)2, (б), 14 Я1 = а-Риг, Я2 + Я3 - (-СН2-)4, Я = Н, Я4 = а-Риг (а), Я1 = а-Риг ,Я2 + Я3 = (-СН2-)4, Я = СбН3-2,6-(СН3)2, Я4 = а-Риг (б), Я1 = а-Риг Д2 + Я3 = ( -СН2-)з, Я = Н, Я4 = а-Риг (в), 15' Я = С61Ь-2,6-(СН3)2, Я2 + Я3 = ( -СН2-К Я'=Я4 Аг

Образование продукта гетероциклизации при взаимодействии с сопряженными субстратами бинуклеофильных реагентов разной природы может протекать по различным схемам, включающим постадийное или синхронное нуклеофильное взаимодействие азотистого и сернистого нуклеофилов с реакционными центрами субстрата.

Наиболее вероятным, на наш взгляд, является присоединение тиолят -аниона к сопряженной кратной связи халкона и атака карбонильного атома углерода азотистым нуклеофильным центром реагента согласно представленным ниже схемам.

Аналогично для дифурфурилиден(арилиден)кетонов 2, 4 циклоконден-сация может осуществляться по двум направлениям:

Строение гетероциклических продуктов 11-15, а следовательно и схема гетероциклизации, установлены на основе данных спектроскопии ЯМР ]Н, 13С.

Так, в спектрах ЯМР 13С 2-имино-дигидротиазинов 11-15 имеются характеристические сигналы вр'-гибридизованных атомов углерода гетерокольца, находящихся в а-положении к атому серы в области 35.3-39.2 м. д. Соответствующие сигналы атомов углерода в циклических мочевинах 6-9 находятся в интервале 50.3-57.5 м. д. Наличие в спектрах ПМР Ы-замещенных иминотиазинов (11 б, г, 12 а, б, 13 а, 14 б, 15) (рис. 2.3.3-2.3.7) сигнала подвижного атома водорода, исчезающего при добавлении 020, в интервале 2.0-2.2 м. д. свидетельствует о преимущественном существовании дигидротиазинов 11-15 в енаминной, а не иминной форме. Наличие двух раздельных сигналов групп N11 с химическими сдвигами 9.2, 2.0 м. д., ' однозначно подтверждает экзоциклический характер иминной связи, что

соответствует структурам 11-15. 1 Побочной реакцией при циклизации является конденсация субстратов

кротонового типа, приводящая к образованию безазотистых продуктов (16), которые фиксировались в реакционной среде методом хроматомасс-спектрометрии, а в некоторых случаях были выделены и охарактеризованы.

Таким образом. нами впервые теоретически обоснована и экспериментально доказана возможность селективного формирования N1-1-2-имино-1,3-тиазинового цикла содержащего фурильный или фурфурилиденовый заместитель при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиокарбамидами в кислой среде.

Тиосемикарбазиды. как известно, являются нуклеофилами с широкими синтетическими возможностями. Циклоконденсация халконов с данными реагентами приводит к получению гетероциклических продуктов разных типов, содержащих два и более атомов азота. Наличие функционального замещения в молекулах этих гетероцик.юв определяет их высокую реакционную способность, а введение фармакофорных фрагментов расширяет границы медико-биологических возможностей.

Нами установлено, что при кипячеиии кетонов 1 а, б, 2 б, 3 а, б, 4 е, ж с тиосемикарбазидом в спиртовом растворе в течение 3-5 часов при температуре 75-80°С без активации реагента образуются соответствующие тиокарбазоны 17, 19 с выходами до 84 %, которые выкристаллизовываются из раствора при охлаждении реакционной смеси. При более длительном (12-15 часов) кипячении в изопропиловом спирте в присутствии триэтиламина происходит азациклизация с образованием М-тиокарбамоилпиразолинов 18, 20 с выходами

1.3. Реакции фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами

45-65%:

1" (С,!!,),«

1а в 2« За 0 4«,ж

1" (СгН,)^

17 R1 = СНз R2 = H (a), R1 = С6Н5, R2 = Н (б), R1 = Н, R2 = Н, R = a-Fur (в), 18" R1 = СНз, R2 ~ Н (а), R1 = С6Н5, R2 = Н (б), 19 R1 + R2= (СН2)2 (а), R1 + R2= (СН2)з (б), R1 + R2= (СН2)2, R = a-Fur (в), R1 + R2= (СН2)3, R = a-Fur (г), 17 в, 19 в, г R'= 20 R' + R2=

(СН2)2 (а), R1 + R2= (СН2)з (б)

В случае фурфурилиден (арилиден)кетонов 2 б, 4 е, ж препаративно выделить продукты азациклизации не удалось вследствие сильного осмоления реакционных смесей при длительном нагревании.

Состав и строение синтезированных нами карбазонов 17, 19 и пиразолинов 18, 20 подтверждены данными элементного анализа ИК-, ЯМР 'Н, |3С-спектроскопии. В спектрах ПМР характеристичными являются сигналы протонов тиокарбамидного фрагмента, дающие раздельные сигналы для первичной (9.32-10.55 м. д.) и вторичной (1.8-2.0 м. д.) тиоамидных групп. В спектрах ЯМР 13С характеристичным является сигнал a-углеродного атома боковой цепи относительно фуранового цикла. В пиразолинах этот атом является насыщенным и дает резонансный сигнал в сильном поле (51.6-53.9 м. д.), тогда как в тиокарбазонах яр2-гибридизованные а,р-углеродные атомы боковой цепи резонируют в области (115-156 м. д.).

Взаимодействие фурфурилиденацетона с тиосемикарбазидом в присутствии алкоголята приводит по данным хроматомасс-спектрометрии к образованию трех изомерных гетероциклических соединений 17а, 18а, 21а (m/Z 209) с содержанием в реакционной смеси 36, 28 и 26% соответственно и временем удерживания tr = 21.55, 23.10 и 29.35 мин. соответственно, имеющих различный характер фрагментации молекулярного иона, что позволило идентифицировать их как продукты нуклеофильного замещения (17а) и азациклизации (18а, 21а).

У"

Общей закономерностью фрагментации молекулярных ионов гетероциклических продуктов 18а, 21а является разрыв связей по а-положению относительно фуранового кольца, сопровождающийся миграцией атомов водорода. Так. фрагментация молекулярного иона 2-карбамоил-3-фурил-5-метил-4Н-пиразолина (18а) приводит к появлению характеристичного для пиразолиновых систем первичного осколочного иона, содержащего дигидроазириновый цикл (C3H6N2S m/z 102)

Преимущественный распад изомерного 5-фурил-7-мстил-4Н-дигидро-1,2,4-триазепин-З-тиона (21а) осуществляется аналогично, т. е. с разрывом связи по а-положению к разветвлению цепи (C3H8N2S m/z 104).

При использовании в качестве реагента гидрохлорида тиосемикарбазида в присутствии соляной кислоты азациклизация фурфурилиденанетона сопровождалась по данным хромато-массспектрометрии дезаминированием с образованием 4-фурил-6-метил-пиридазин-3-тиона 216:

Фрагментация молекулярного иона соединения 216 происходит с разрывом кратных связей, преимущественно с образованием

фурилбутадиенильного катиона, (С8Н7О m/z 119) эффективно стабилизированного сопряжением.

Таким образом, нами показано, что циклоконденсация фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа приводит к образованию фурилзамещенных N-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-3-тионов. Образование последних возможно в присутствии алкоголята натрия, в то время как формирование пиразолинового цикла происходит в более мягких температурных условиях и катализируется органическим основанием. В кислой среде интермедиат частично подвергается дезаминированию с образованием фурфурилсодержащих пиридазинтионов.

1.4. Циклоконденсация фурфурилиденкетонов с гуанидинами

При кипячении спиртовых растворов фурфурилиденкетонов 1, 2, 4 с гуанидином в присутствии основания (30 % раствор NaOH, триэтиламин, этилат натрия) образуются 2-имино-дигидропиримидины 22а, б и -гексагидрохиназолины 22 в-д. Наилучшие результаты достигнуты при использовании этилата натрия. Выход целевых продуктов в этом случае достигает 68-72 %.

22в-д 22" в - д 22"

= Н, Я5 = Н (а), Я1 = а-Риг, Я2 = Н, Я3 = С6Н5 (б), Я1 = а-Риг, Я2 = Н, Я4 = Н, Я3 = С6Н5 (в). Я1 = а-Риг, Р = Н, Я4 = Н, Я4 = С6Н2.р-1^(СН3)2 (г), Я1 = С6Н,, Я2 + Я4 = (СНз)з.Я5 = С6Н5 (д),

Онесение к преимущественной таутомерной форме сделано на основании сравнительного анализа спектральных характеристик. Характеристичными для

всех дигидропиримидин-2-иминов (22а, б) и гексагидрохиназолин-2-иминов (22 в-д) является наличие раздельных сигналов протонов при атомах азота. Подвижные протоны гетерокольца резонируют в сильном поле (с 2Н 1.98-2.21 м.д.), имидный протон дает сигнал в слабом поле (с 1Н 7.60-7.91 м. д.), что является спектральным доказательством преимущественного существования енаминной (21 а, б, 22 в-д). а не иминной (21* а, б, 22* в-д) тауюмерной формы и позволяет отнести полученные соединения к классу 2-иминодигидропиримидинов и - гексагидрохиназолинов. В ИК-спектрах гетероциклов 22 наблюдаются полосы поглощения высокой и средней интенсивности в области валентных колебаний вторичной аминогруппы (3419-3249см"1) и отсутствует поглощение, связанное с валентными колебаниями группы КН2 (две полосы у№12 в высокочастотной области спектра), что свидетельствует о существовании этих соединений в твердом состоянии исключительно в енаминной форме с экзоциклической кратной связью и исключает существование таутомеров с внутридиклической связью C=N (22*а, б, 22 "а, б, 22*в-д, 22**в-д, 22*"в-д).

Таким образом, нами разработана методика получения фурил- и фурфурилидензамешенных 2-иминодигидропиримидинов и 2-иминогексагидрохиназолинов.

3. Синтез гидрированных азинов, тиадиазинов и азолов на основе аминосоединений 3.1. Синтез пергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов

Осуществлены реакции первичных алкил аминов с формальде1 идом,

Г^ -диарилкарбамидами, тиокарбамидами и гуанидином в различных условиях и выявлены направления этих взаимодействий в зависимости от параметров реакций. Так. при взаимодействии незамещенного или арилированного (тио)карбамида, гуанидина с первичными аминами или их солями в водно-органических средах при температуре 80-100 °С образуются 5-замещенные пер1идро-1,3,5-триазин-2-оны (23а-д), пергидро-1,3,5-триазин-2-тионы (23е-к), 2-имино-1.3,5-пергидротриазины (23л-н) с выходами до 68 %.

2НСОН + ЯШл- НС1 -

л'ынсхынк'

X ' О Б ИН

сл<он

•шНС1»пН20

* т НС1 * пН-0

Я 24 ж -г

Я' = С6н5, И = СНз, X = О, т = 1, п = 0 (а), Я' = С6Н4 - СН3 Д = СН3, Х = 0,т=1,п = 0 (б), Я' = СбН-;, Я = СН2СООС2Н5, Х = 0, т = 1,п = 2 (в), Я' = Н, Я = СН2СООС2Н>, X = О, т = 1, п = 3 (г), Я' = С6Н5, Я = СНг-а-Риг ,Х = 0,т = 0,п = 0 (д), Я' = С6Н5, Я = СН3, X = 8 , т = 1, п = 0 (е)Д' = С6Н5, Я = СН2СООС2Н5, X = в , т = 1, п = 0 (ж), Я' = С6Н5, Я =(СН2) 2СН(СН3)СН2- а-ТНРи, Х = 5,т = 0, п = 0 (з), Я' = С6Н5, Я = СН2-а-Риг, X = в, т = 0, п = 0 (к);Я' = Н, Я = СНз, X = N42 , т = 0, п = 0 (л)Д' = Н, Я = СН2СООС2Н5, X = NN2 , т = 0, п = О (м); Я' = Н, Я = С6Н3, X = Ш2, т = О, п = О (н);

При подкислении исходной смеси в реакционной среде создаются

условия для проявления двойственной реакционной способности тиокарбамидов, следствием чего является образование альтернативных продуктов циклоконденсации -тетрагидро-1,3,5-тиадиазинов 24а-г с выходами до 54 %.

Таким образом, циклоконденсация первичных аминов с формальдегидом и карб(тиокарб)амидами в слабоосновных и слабокислых водно-органических средах, может быть использована в целях построения функционализированных (С=0, С=8, €=N11) по положению 2 гетероцикла гексагидро-1,3,5-триазиновых и тетрагидро-1,3,5-тиадиазиновых циклов, содержащих при гетероаюмах различные, в том числе и г етероциклические заместители.

3.2. Синтез имидазолидин-2-(ти)онов

Длительное (8-10 часов) кипячение водных и спиртовых растворов N1-

фурфурилэтилендиаминов (5г-д) и М-фурфуридэтаноламина (5в) с мочевиной и тиомочевиной приводит к межмолекулярной циклизации субстратов и карбамидных реагентов с образованием М-фурфурилимидазолидин-2-она(тионов) 26, 27 с выходами до 60 %.

Y = NH (5в), 0 (5r), NCH2-FU (5д), X = 0, n = 1 (25a), S, n = (256) 27 S

Таким образом, ацилирование N,N и НО-бинуклеофильных фурфуриламинов (тио)мочевиной может быть использовано для построения ,

насыщенных пятичленных азагетероциклов с (тио)мочевинным фрагментом -имидазолидин-2-онов и их изоэлектрюнных аналогов. /

4. Поиск путей практического использования синтезированных соединений

Гидрированные азолы и азины являются биологически активными веществами широкого спектра действия. Анализ данных компьютерного прогнозирования вероятности проявления медико-биологической активности в ряду синтезированных соединений показал, что они представляют интерес как потенциальные нейро- и ноотропные средства, антибиотические вещества, иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности и морфогенеза. Перечисленные виды биологического действия представляют преоритетные направления создания новых лекарственных препаратов и средств защиты растений, чю предопределило направления поиска путей практического использования полученных соединений.

4.1. Изучение морфогенетической активности

Теоретическое обоснование изучения росторегулирующей и ®

морфогенетической активности явилось структурное соответствие объектов исследования природным и синтетическим цитокининам — фитогормонам, интенсифицирующим клеточное деление.

Представители синтезированных рядов (6а, 8а, 11 в, 126, 23 а,г, 24к) прошли многоступенчатый скрининг в условиях лабораторных опытов в

отношении зерновых и овощных в ФГОУ ВПО «Саратовский государственный аграрный университет им. Н. И. Вавилова»*.

Исследование рострегулирующей активности проводили на пшенице «Саратовская - 29». Установлено, что предпосевная обработка семян растворами тестируемых веществ в концентрациях КУ'-Ю"4 % оказала существенное влияние на улучшение биометрических показателей и стимуляцию синтеза белка.

Изучение влияния предпосевной обработки семян промышленных сортов овощных культур водными суспензиями тестируемых препаратов в концентрациях 10"2-10"3 % показало повышение устойчивости последних к заболеваниям грибковой этиологии (бактериоз, мучнистая роса). Степень иммунизирующего эффекта в некоторых случаях превосходила таковую эталонов (фундазол, биоцин).

Таким образом, установлено, что соединения изучаемых рядов обладают выраженной морфогенетической активностью, являясь биостимуляторами и иммунизаторами зерновых и овощных культур.

3.2. Изучение антимикробной активности

Полирезистентность патогенных микроорганизмов к существующим средствам лекарственной терапии и профилактике внутрибольничных инфекций диктует необходимость изыскания новых эффективных препаратов. В связи с этим, нами осуществлен поиск веществ антимикробного действия среди новых представителей пергидроазиновых и -тиазиновых рядов**. Установлено что все тестированные соединения являются малотоксичными и оказывают умеренное антимикробное действие, задерживая рост тест-микробов в концетрациях 100-6.25 мкг/мл. Наиболее выраженным является действие в отношении кишечной палочки (МИК 12.5-6.25 мкг/мл). Для некоторых соединений наряду с бактериостатическим обнаружен бактерицидный эффект (МПК 12.5-25 мкг/мл).

* Обшее руководство осуществлено д х н профессором [Нориииной М В1

Исследования проводились на кафедре микробиологии СГМУ асп Ходаковой Н Г под руководством д, м н проф Шуба Г М

Таким образом, выявлена перспективность дальнейшего изучения соединений гидроазиновых и -тиазиновых рядов как потенциальных антимикробных средств.

Выводы

1. Разработаны способы получения функционально замещенных гидрированных азинов. азолов посредством циклоконденсации доступных фурановых веществ - моно - и дифурфурилиден(арилиден) кетонов циклического и ациклического строения, фурфуриламинов с карбамидами, тиокарбамидами и родственными соединениями.

2. Выявлены направления гетероциклизации в зависимости от природы катализатора и строения субстратов и реагентов:

основной катализ благоприятствует образованию фурил - и фурфурилидензамещенных циклических мочевин

дигидропиримидинового, гексагидрохиназолинового и 1,3,5-пергидротриазинового рядов;

в условиях кислотного катализа образуются гидрированные тиазины и тиадиазины, в том числе фурил-, фурфурил- и фурфурилидензамещенные.

3. На основании анализа спектральных характеристик продуктов гетероциклизации и расчетных данных по оценке вероятности протекания реакций обоснованы и экспериментально подтверждены схемы трансформации фурфурилиденкетонов в шестичленные азотсодержащие гетероциклы с учетом возможности участия в реакциях различных реакционных центров субстратов и бинуклеофильной природы тиокарбамидных реагентов:

формирование дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового циклов происходит в результате атаки карбонильной группы субстрата азотистым нуклеофильным цен гром;

к образованию гидрированных тиазинов приводит присоединение сернистого нуклеофильного центра к сопряженной кратной связи субстрата.

4. С использованием метода хроматомасс-спектрометрии впервые установлена возможность образования фурилзамешенных 5 и 7-членных продуктов азациклизации - N-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-3-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазинтиона.

5. Показана возможность перехода от моно и бисфурфурилэтилендиаминов к соответствующим фурфурилзамещенным имидазолидин-2-(ти)онам.

6. Среди синтезированных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие морфогенетической, биостимулирующей и антимикробной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1 Клочкова И Н , Сазонов А Л Синтез соединений 1,3,5 - гексагидрогриазинового и 1,3,5 - тетрагидротиадиазинового рядов с использованием (тио) карбамидов // Изв вузов Химия и хим технология - №3 - 2005 С 106 -108

2 Сазонов А А, Французов А А, Клочкова И Н О взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиокарбамидами // Изв вузов Химия и хим Технология - №3 - 2005 -С 127-128

3 Сазонов А А , Французов А А, Клочкова И Н Новые гетероциклические соединения в качестве химических регуляторов растительного морфогенеза // Вестник СГАУ - №2 - 2005 -С 24-26

4 Клочкова И Н, Семенова Н Н , Сазонов А А Синтез и биологическая активность функционально замешенных гетероциклических соединений пергидроазиновых и азоловых рядов // Азотсодержащие гетероциклы и алкалоиды / Под ред В Г Карцева, Г А Толстикова, Москва Иридиум Пресс - 2001 - Т 1 - С 435-439

5 Клочкова И Н, Семенова Н Н, Сазонов А А 2-Оксипропил-пиперазин И Азотосодержащие гетероциклы и алкалоиды / Под ред В Г Карцева, Г А Толстикова, Москва Иридиум Пресс - 2001 - Т 2 - С 399

6 Кточкова И Н, Сазонов А А Реакция оксо- и аминофуранов с (тио)карбамидами // Кислород и серусодержашие гетероциклы / Под ред В Г Карцева, Москва IBS Press-2003 -Т2 -С 107-110'

7 Клочкова И Н , Сазонов А А 2-(п-Брочбензилиден)-6-фурфурилилен-циклогексанон и 4-(п-бромфенил)-8-фурфурилиден-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2-(1Н)-хиназолинтион '/ Кислород и серусодержащие гетероциклы ' Под ред В Г Карцева, Москва IBS Press-2003 - Т 2 - С 288289

8 Клочкова И Н, Сазонов А А, Запара А Г Синтез соединений пергидропиримидинового и гексагидрохиназолинового рядов на основе фурфурилиденкетонов // Сб н тр «Новые достижения в химии карбонильных и

гетероцикличес-ких соединений» / Под ред проф А П Кривенько, Саратов Изд-во СГУ -2000-с 106-107

9 Сазонов А А , Аниськов А А , Воронов И И, Хатаева Л Ю Синтез и исследование циклических карбамидов на основе аминофуранов // Сб научн ст Саратов Научная книга, -2004 - С 66

10 Сазонов А А , Клочкова И Н Фурфурилиден(арилиден) кегоны в синтезе циклических карбамидов // Сб н тр «Карбонильные соединения в синтезе гстероциклов» под ред проф АП Кривенько, Саратов «Научна* книга», 2004 - С 254-256

11 Сазонов А А , Бондаков И Б , Французов А А , Демина О С Взаимодействие ариледен (гетероарилиден) кетонов с тиокарбамидами // Сб н тр «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов Научная книга, 2004 - С 70

12 Клочкова ИН, Сазонов А А, Аниськов А А, Воронов ИИ, Панкин КР Азациклизация фурфурилиденкетонов в условиях СВЧ нагрева // Межвуз сб науч трудов V Бсеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов Изд-во «Научная книга», 2005 - С 60 62

13 Сазонов А А, Французов А А, Демина ОС, Клочкова ИН Взаимодействие фурфурилиден(ари-лиден)ацетонов с тиокарбамидами // Межвуз сб науч трудов V Всеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов Изд-во «Научная книга», 2005 - С 63-64

14 Клочкова И Н, Аниськов А А, Воронов И И, Сазонов А А Изучение реакций никлоконденсации фурфурилиденкетонов с (тио)карбам идами в условиях СВЧ нагрева // Сб н тр Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты Саратов СВИРХБЗ Выпуск 5, Саратов Изд-во «Научная книга», 2005 - С 89 90

15 Клочкова И Н, Семенова Н Н, Кремнев С В, Запара А Г, Сазонов А А Взаимодействие оксофуранов с карбамидами // Тез докл II Всеросс конф "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" - Саратов - 1999 - С 321

16 Клочкова ИН, Сазонов А А Направленный синтез практически полезных пергидроазолов и азинов на основе фурановых веществ // Тез докл Достижения и перспективы химической науки Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химиии, Казань - 2003 - Т 1 - С 407

17 Клочкова ИН, Сазонов А А, Ходакова Н Г, Шуб Г М Новые гетероциклические соединения в качестве потенциальных средств профилактики госпитальных инфекций, вызванных санитарно - показательными микроорганизмами // Тез докл международной конференции «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций», Москва - 2004 - С 53

¡8 Сазонов А А , Воронов И И, Аниськов А А Взаимоидействие фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами в условиях микроволнового облучения // Материалы Межлунар конф студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005» Секция «Химия» -т1 Москва Изд-во МГУ - 2005 - С 134

19 Клочкова ИН, Сазонов А А, Леонович В Л Синтез новых соединений 1,3,5-пергидротри- (тиади)азиновых рядов // Тез докл IV Всерос конф молодых ученых «Современные пробтечы теоретической и экспериментальной химии»,Саратов Юл - 2003 -С 73

20 Сазонов А А, Бондаков И Б, Клочкова И Н Реакции фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами // Тез докл [V Всерос конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»,Саратов Юл - 2003 - С 106

САЗОНОВ АНТОН АЛЕКСЕЕВИЧ

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ АЗИНОВ И АЗОЛОВ НА ОСНОВЕ ФУРАНОВЫХ ВЕЩЕСТВ

02 00 03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ответственный за выпуск А Г. Голиков

Подписано в печать 24 11 05 Формат 60x84 1/16 Объем 1,5 п л Тираж 100 экз Заказ ш

Типография Издательства Саратовского университета 410012, Саратов, Астраханская, 83

р 2 5 А 4 1

РПБ Русский фонд

2006-4 28071

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сазонов, Антон Алексеевич

Введение.

Глава 1. Аналитический обзор

Синтез гидрированных азинов, азолов с использованием карбамидов и родственных соединений.

1.1. Синтез гетероциклов на основе а,)3-непредельных карбонильных соединений.

1.1.1. Взаимодействие с мочевинами.

1.1.2. Циклоконденсации в присутствии тиомочевин

1.1.3. Реакции с семикарбазидами и тиосемикарбазидам.

1.1.4. Взаимодействие с гуанидином.

1.2. Синтез циклических карбамидов на основе аминосоединений.

1.2.1. Синтез имидазолидинонов.

1.2.2. Синтез соединений пергидротриазиновых рядов.

1.3. Практически полезные свойства некоторых соединений пергидроазиновых и-азоловых рядов.

Глава 2. Синтез циклических карбамидов и других гетероциклических систем гидроазиновых и -азоловых рядов на основе оксо- и аминофуранов.

2.1. Синтез фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов.

2.2. Азациклизация а,р-непредельных кетонов при взаимодействии с мочевинами и тиомочевинами в условиях основного катализа.

2.3. Взаимодействие а,Р-непредельных карбонильных соединений с тиокарбамидами в условиях кислотного катализа.

2.4. Реакции фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами.

2.5. Взаимодействие фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами в условиях СВЧ нагрева.

2.6. Циклоконденсация фурфурилиденкетонов с гуанидинами.

2.7. Гетероциклизация аминосоединений с карбамидами и тиокарбамидами.

2.7.1. Синтез функционально замещенных симм-п ергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов.

2.7.2. Синтез имидазолидин-2-она и имидазолидин-2-тионов.

Глава 3. Поиск путей практического использования синтезированных соединений.

3.1. Биологическая активность некоторых представителей пергидроазиновых и -азоловых рядов.

3.2. Компьютерный прогноз вероятности проявления медико-биологической активности синтезированных соединений.

3.3. Изучение морфогенетической и рострегулирующей активности.

3.4. Изучение антимикробной активности некоторых представителей гидрированных азинов, тиазинов и родственных соединений.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе

4.2. Синтез исходных фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов.

4.3. Синтез гидропиримидин-и хиназолин-2-онов (тионов).

4.4. Синтез 2-иминотиазинов.

4.5. Синтез тиокарбазонов и Ы-тиокарбамоилпиразолинов.

4.6. Реакции фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами в условиях СВЧ нагрева.

4.7. Синтез 2-имино-дигидропиримидинов и 2-имино-гексагидрохиназолинов.

4.8. Синтез замещенных симм-п ергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов.

4.9. Синтез имидазолидин-2-она (тионов).

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ"

Исследования в области химии амино- и оксофуранов привлекают внимание химиков доступностью сырьевой базы, высокой реакционной способностью фурановых веществ и возможностью получения на их основе биологически активных гетероциклических соединений [1], в том числе гидрированных азолов и азинов, содержащих несколько гетероатомов. Среди представителей указанных рядов обнаружены вещества, обладающие и другими полезными свойствами, что предполагает перспективность их изучения на предмет использования в медицине, ветеринарии, различных отраслях промышленного и сельскохозяйственного производства [2].

Одним из основных направлений синтеза азагетероциклов является взаимодействие а,р-ненасыщенных карбонильных соединений с карбамидами и тиокарбамидами, чему посвящено большое число исследований. Однако, а,р-непредельные карбонильные соединения фуранового ряда изучены в этом плане недостаточно^, 4]. Имеются единичные публикации относительно использования фурановых кетонов в реакциях циклоконденсации с карбамидами, что, вероятно, связано с препаративными трудностями, возникающими вследствие ацидофобности фуранового кольца. Сведения о гетероциклизации под действием карбамидных реагентов ациклических и несимметрично построенных фурфурилиденкетонов в литературе отсутствуют. До настоящего времени пути перехода от а,р-непредельных фурановых карбонильных соединений к частично гидрированным азолам и азинам с двумя и более атомами азота или несколькими различными гетероатомами не были известны.

В связи с этим, разработка методов направленного синтеза соединений указанного типа - имидазолидинов, пиразолинов, дигидропиримидинов, гексагидрохиназолинов, пиридазинов, дигидро-1,2,4-триазепинов, 1,3,5-пергидротриазинов, дигидротиазинов и пергидротиадиазинов, в том числе биологически активных, на основе доступных оксо- и аминофуранов является востребованной, что определяет актуальность данного исследования.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- выявлению возможных путей трансформации фурановых а,|3-непредельных карбонильных соединений и фурфуриламинов в гетероциклические соединения гидрированных азиновых и азоловых рядов при взаимодействии с карбамидами и родственными соединениями;

Цель работы: разработка методов направленного синтеза фурил, фурфурил, фурфурилидензамещенных пяти -, шестичленных азот, серусодержащих гетероциклов с различным числом и положением гетероатомов и наличием функционального замещения в молекуле на основе доступных синтонов - оксо- и аминофуранов, карбамидов и родственных соединений.

Впервые установлена возможность образования фурилзамещенных 5- и 7-членных продуктов азациклизации - КГ-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-З-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Показано что, циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазин-3-тиона.

Впервые осуществлены реакции циклоконденсации фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами в условиях СВЧ нагрева и показано, что формирование дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового циклов при микроволновой активации не требует основного катализа.

Разработаны методики синтеза циклических тиомочевин гидропиримидинового, гексагидрохиназолинового, имидазолидинового, пиразолинового рядов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов, в которых тиокарбамиды вступают в реакции циклоконденсации с участием различных нуклеофильных центров.

Апробация работы Основные результаты работы представлялись на: XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химиии (Казань, 2003), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Международной конференции «Кислород и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003), Международной научно - практической конференции «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций» (Москва, 2004), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», (Москва, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1999, 2003, 2004, 2005), Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2000, 2004), V конференции Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты., (Саратов, 2005).

Объем и структура работы Диссертация изложена на 235 стр., включая введение, 4 главы, выводы, 29 таблиц, 36 рисунков, приложение и список цитированных источников из 172 наименований.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Разработаны способы получения функционально замещенных гидрированных азинов, азолов посредством циклоконденсации доступных фурановых веществ - моно - и дифурфурилиден(арилиден) кетонов циклического и ациклического строения, фурфуриламинов с карбамидами, тиокарбамидами и родственными соединениями.

- основной катализ благоприятствует образованию фурил - и фурфурилидензамещенных циклических мочевин дигидропиримидинового, гексагидрохиназолинового и 1,3,5-пергидротриазинового рядов;

- в условиях кислотного катализа образуются гидрированные тиазины и тиадиазины, в том числе фурил-, фурфурил- и фурфурилидензамещенные.

3. На основании анализа спектральных характеристик продуктов гетероциклизации и результатов квантово-химических расчетов по оценке вероятности протекания реакций теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены схемы трансформации фурфурилиденкетонов в шестичленные азотсодержащие гетероциклы с учетом возможности участия в реакциях различных реакционных центров субстратов и бинуклеофильной природы тиокарбамидных реагентов:

- формирование дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового циклов происходит в результате атаки карбонильной группы субстрата азотистым нуклеофильным центром;

- к образованию гидрированных тиазинов приводит присоединение сернистого нуклеофильного центра к сопряженной кратной связи субстрата.

4. С использованием метода хроматомасс-спектрометрии Впервые установлена возможность образования фурилзамещенных 5 и 7-членных продуктов азациклизации - N-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-3-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазинтиона.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сазонов, Антон Алексеевич, Саратов

1. Z., Jian F. F., Shi J. G. Synthesis, structure and biological activities of novel compounds containing 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-ylthio and triazole group // Chinese Journal of Chemistiy. - 2004. - Vol. 22. - P. 1308.

2. Klochkova I. N., Semenova N. N. Perhydroazoles and perhydroazoles: Synthethis and Applications (review) // Selected Method for Synthesis and Modification of Heterocycles / Karcev V. G., Ed. Moskow: IBSPress. - Vol 1. -P. 189 -208.

3. Bakibaev A. A., Yagovkin A. Ya., Vostretsov S. N. Methods of synthesis of nitrogen containing heterocycles using ureas and related compounds // Russia Chemical Reviews. - 1998. - Vol. 67. - № 4. - C. 295.

4. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Баленкова Е. С. Методы синтеза а, Р-непредельных трифторрметилкетонов и их использование в органическом синтезе // Успехи химии. 1999 . - Т. 68. - С. 483 - 506.

5. Lorand Т., Szabo D., Neszmelyi A. Reactions of mono- and diarylidencycloal-kanones with thiourea and ammonium thiocyanate. II // Acta. Chem. Acad. sci. Hung. -1977. -Vol. 94. P.l 154-1165.

6. Lorand Т., Szabo D., Foldesi A. Reactions of mono- anddiarylidencycloalka-nones with thiourea and ammonium thiocyanate. Ill // Acta.

7. Chem. Acad. sci. Hung. -1980. vol.104. - p.147-160. tt

8. Zigeuner G., Eiseureich V., Weichsel H., Adam W. Ubertetrahydrospirocyclohexan-l,4(lH)-chinazolin.-2(3H)-one // Monatsh. Chem. -1970.-Vol. 101.-P. 1731.

9. Водопьянов В. Г., Голов В. Г., Романова Н. И. Конденсация некоторых амидинов с а,р-непредельными кетонами // Журн. Всесоюз. Хим. о ваим. Д. И. Менделеева . - 1972. - Т. 17. - стр. 351.

10. Упадышева А. В., Григорьева Н. Д., Знаменская А. П. Конденсация мочевины с а,/?-непредельными кетонами с образованиемтрициклических 2 пиридонов // Журн. орг. химии . - 1976. - № 12. - стр. 2269.

11. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузмин В. С., Баленкова Е. С. Синтез и стереохимия метилзамещенных гетероциклов ряда пиримидин // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32. - С. 1579.

12. Бургард Я. В., Фокин А. С., Базыль И. Т., Салоутин В. И. Реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензилиденацетоном // Изв. АН. Сер. Хим. 1997. - стр. 992.

13. Schnell В., Erenn W., Faber К., Kappe С. O.Synthesis and Reactions of Biginelli compounds, Part 23 // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 4382

14. Kappe С. O. 100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49. - P. 6937.

15. Kappe С. O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. // Acc. Chem. Res. 2000. - Vol. 33. - P. 879.

16. Kappe С. O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type~a literature survey. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - P. 1043.

17. Kidwai M., Sapra P. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32. - № 11. - P. 1639.

18. Shaabani A., Bazgir A. Microware assisted efficient synthesis of spiro - fused heterocycles under solvent - free conditions // Tetrahedron Letters. -2004.-Vol. 45.-P. 2575.

19. Yarim M., Saras S., Kilis F. S., Erol K. Synthesis, enantioseparation and pharmacological activity of 4-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-thiones // Farmaco. 2002. - Vol. 58. - P. 17.

20. Abelman M. M., Smith S. С., James D. R. Cyclic ketones and substituted a-keto acids as alternative substrates for novel Biginelli-like scaffold syntheses // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 4559.

21. Lorand T. Szabo D. Reactions diarylidencycloalkanones with ammonium thiocyanate // Acta. Chem. Acad. sci. Hung. 1978. - P. 54-65.

22. Mohamed I. I., Hammam G. Reactions with (arylmethylene) -cycloalkanones. 1. 2,6-Bis(arylmethylene)cyclohexanones // J. Chem. Engineering Data. 1978.-23.-№4.-351.

23. Pol R., Manda R. N., Pujari H. K. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom. 13. Antifungal and antibacterial activities of thiazole and thiazolidinone derivatives. // Indian J. Chem., Sect B. 1994. - Vol. 7. - P. 629-633.

24. Vieweg H., Leistner S., Wagner G. Synthesis of 3-substituted 6-methyl-4-pyridyl-2 (1H) pyridones and testing of their cardiovascular action // Pharmazie. 1988. - Vol. 43. - P. 358.

25. Тонких H. H., Страков А., Петрова M. В. Многокомпонентный синтез 2,5-диоксо и 5-оксо-2-тио-4-арил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолинов //ХГС. 2004. - Т. 1.-С. 48-51.

26. Mazaahir К., Pooja S. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32. - P. 1639-1645.

27. Jochi С. K., Dandia A. Sanan S. Synthesis pyridones and testing of their biological action // J. Heterocycl. Chem. 1985. - 24B. - P. 1115.

28. Biginelli P. Biginelli synthesis // Gazz. Chim. Ital. 1893. - Vol. 23. -P. 360-413.

29. Kappe C. O. Dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. -Vol. 49.-P. 6863.

30. Hu E. H., Sidler D. R., Doling U. H. Unprecedented Catalytic Three Component One-Pot Condensation Reaction: An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl- 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 3454

31. Yadav J. S., Praveen Kumar S., Kondaji G., Nagaiah K. A Novel L Proline Catalyzed Biginelli Reaction: One pot Synthesis of 3, 4 -Dihydropyrimidin - 2(1H) - ones under Solvent - Free Conditions // Chemistry Letters. - 2004. - Vol. 33. - № 9. p. 1168.

32. Kappe C. O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. // Acc. Chem. Res. 2000. - Vol. 33. - P. 879.

33. Yadav J. S., Sabitha G. Vanadium(III) chloride catalyzed Biginelli condensation: solution phase library generation of dihydropyrimidin-(2H)-ones // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 6497-6499.

34. Yadav J., S.Kondaji G., Praveen K. S., Nagaiah K. A Novel L-Proline Catalyzed Biginelli Reaction: One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones under Solvent-Free Conditions // Chemistry Lett. 2004. - Vol. 33. - P. 11681169.

35. O'Reilly, B. C. Atwal, K. S. Synthesis and reaction of biscycloalkanone // Heterocycles, 1987, 26, 1185-1188.

36. O'Reilly, B. C. Atwal, K. S., Gougoutas, J. Z., Malley, M. F. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-4-aryl-l,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents. // Heterocycles, 1987,26, 1189-1192.

37. Shutalev A. D., Kishko E. A. Sivova, N. V. Kuznetsov, A. Y., A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. 1998. - Vol. 3. - P. 100-106.

38. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузмин В. С., Баленкова, Е. С. Синтез и стереохимия метилзамещенных гетероциклов ряда пиримидин // Журн. орг. химии. 1996. - 32. - 1579.

39. Бургард Я. В. Фокин, А. С. Базыль, И. Т. Салоутин, В. И. Реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензилиденацетоном // |Изв. АН. Сер. Хим. 1997. - С. 992.

40. Lau Р. Т. S. Gompe Т. Е. Reactio of quinines with thiorea. A novel route to 2-amino-6-hydroxybenzothiazoles andn 2-amino-5-hydroxynaphtho 1,2-d. thiazoles //J. Org. chem., 1970, 12, 4103.

41. Perjesi P., Batta G., Foeldesi A. The stereochemistry of reaction of 2-benzylidenecyclohexanone with thiourea // Monatsh Chem. 1994. - 125. - 2. - P. 433-439.

42. Levai A. Synthesis of hydropyrimidine from quinines and thiourea // Monatsh Chem. 1991. - 122. - P. 691-695.

43. Обушак Н.Д., Матийчук B.C., Мартяк P.Jl. Синтез гетероциклов на основе продуктов онианарилирования непредельных соединений // Х.Г.С, 2001,7, 986-992.

44. Lau Р. Т. S., Kestner М. J. A one-step synthesis of 5-hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-ones from quinines and thiourea// Org. chem. 1968. 12. - 4427.

45. Schantland J. G., Lagoja I. M. // Synth. Commun. 1998. - 28. - 1451.

46. Vernin G.,Thiazole and its Derivatives, Part 1, / New York: ed. Metzger, John Wiley & Sons, 1979. ch. 2.

47. Forlani L., Maria P., De. Fini A. Electrical effects in substituted thiazoles. pК a Values of some 5-substituted 2-aminothiazoles and 5-substituted 2-Ш-dimethylaminothiazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1980. - P. 1156.

48. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Лебедев М. В., Баленкова Е. С. Синтез трифторметил содержащих гетероциклов ряда тиазина // Журн. орг. Химии, 1995,31,783.

49. Jain R., Dixit A., Pandey R. Synthesis of some new l-carbamoyl-3-aminophenyl and l-carbamoyl-3-amino-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4-aryl-azopyrazoles as possible potential antidiabetics // J. Indian. Chem. Soc. 1989. -Vol. 66. - p. 486.

50. Wrzeciono U., Krzysztofik В., Nieweglowska W. Sulfonamides. 8. Sulfonamide derivatives of l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidines // Pharmazie. -1976.-Bd. 31.-S. 216.

51. Lorand T. Szabo D. Synthesis and stereochemistry of some 4,5-dihydropyrazoles // J. Chem. Soc. Percin. Trans. 1985. - № 3. - P. 481-486.

52. Lorand Т., Szabo D. Synthesis and stereochemistry of substituted bi-and tri-cyclic 4,5-dihidropyrazoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1985. - №3. -P.481-486.

53. Lorand Т., Kocsis B. 2 Substituted indazoles. Synthesis and antimicrobial activity // Eur. J. Med. Chem. - 1999. - Vol.34. -P. 1009.

54. Klimova Т., Klimova E. I., Ramirez L. R. The reactions of semicarbazide and thiosemicarbazide with ferrocenyl substituted a, p - enones // J. Organometallic Chem. - 2001. - Vol. 633. - P. 137.

55. Пименов А. А., Макарова H. В., Земцова M. H. Взаимодействие а,/?-непредельных кетонов адамантанового ряда с N, N' бинуклеофилами // ХГС. - 2004. - №5. - Стр. 685.

56. Санин А. В., Ненайденко В. Г., Кузмин В. С., Баленкова Е. С. Синетез трифторметилсодержащих пиразолидин и 2 пиразолин - 1 -карбоксамидов и - тиоамидов // ХГС. - 1998. - № 5. - С. 634.

57. Robert M., Baldwin . E., Catterick D. A versatile approach to pyrimidin 4 - yl substituted a - amino acid from alkynyl ketones, the total synthesis of L - lathyrine // Chem. Commun. - 1997. - P. 1757.

58. Adlington M. R., Baldwin J. E., Pritchard D. C., Pritchard G. J. A versatile approach to pyrimidin-4-yl substituted -amino acids from alkynyl ketones, the total synthesis of 1-lathyrine // Chem. Commun. 1997. - P. 1757 .

59. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузьмин В. С., Баленкова Е. С. Синтез и стереохимия трифторметилзамещенных гетероциклов ряда пиримидина//Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32. - № 10. - Стр. 1579.

60. Бакибаев А. А., Яговкин А. Ю., Вострецов С. Н. Методы синтеза азот содержащих гетероциклических соединений с использованием мочевин и родственных соединений // Усп. Химии. 1998. - Т. 67. - № 4. - С. 333.

61. Scheweitzer С. Е. Ethylenenurea. I. Synthesis from Urea and Ethylenediamine //J. Org. Chem. 1950. - Vol. 15. - № 3. - P. 471.

62. Butler A. R., Hussain I. Mechanististic Studies in the Chemistry of Urea. Part 9. Reactions of 1, 2 Diaminoethane and Related Compound with Urea and N - alkylated Urea // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1981. - № 2. - P. 317.

63. Mulvaney J. F., Evans R. L. Synthesis of Ethyleneurea (Imidazolidone 2). Development of process // Ind. Eng. Chem. - 1948. - Vol. 40, № 3. - P. 393.

64. Получение 1, 3 диметил - 2 - имидазолидинона. Заявка 61 -236769, Япония. Мицуи тоацу кагаку к. к. / Т. Нагата, Н. Кадзимото, М. Вада, X. Мидзута // Заявл. 12. 04. 85, № 60 - 76657, опубл. 22. 10. 86. МКИ С 07 d 233/34. РЖХим. - 1988. - 1Н153П.

65. Ютилов Ю. М., Светлова И. А. О нитровании имидазо 4, 5 с. пиридин -2- она//ХГС. - 1973.-№ 1.-С. 138.

66. Scheweitzer С. Е. Ethylenenurea. II. Synthesis from Ethyleneglycol or Etanolamine and Urea ( or Carbon Dioxine and Ammonia) // J. Org. Chem. 1950. -Vol. 15.-№3.-P. 475.

67. Dillmar H. R., Loder D. J. U. S. Patent 2, 416,046, Feb. 18, 1947. Chem. Abstr. 1947. - Vol. 41, № 7. - P 3482 a.

68. Larson А. Т., Loder D. J. U. S. Patent 2,416,057 Feb. 18, 1947. Chem. Abstr. 1947. - Vol. 41, № 7. - P 3482 b.

69. Loder D. J. U. S. Patent 2,425,627 Aug. 12, 1947. Chem. Abstr. -1947.-Vol. 41, № 19.-P 7411 c.

70. Parker J. B. Preparation of a Difluoroamino Compound // Англ. пат. C2c, (C07 d), № 1120832, заявл. 28.02.66, опубл. 24. 07.68. РЖХим. 1969. 7П242П.

71. Терпигоев А. Н., Рудакова С. Б. Синтез 6 нитриминоимидазолидино 4, 5 d. имидазолидин - 2 - онов и 8 -нитриминоимидазолидино [4, 5-е] фуразано [4, 5 - Ь] - тетрагидропиразинов // Журн. орган, химии. - 1998. - Т. 34. - вып. 7. - С. 1078.

72. Шуталев А. Д., Сивова Н. В. Взаимодействие 4, 5 -дигидроксиимидазолидин 2 - онов с арилсульфоновыми кислотами. Синтез 4 - арилсульфонилимидазолидин - 2 - онов // ХГС. - 1996. - № 10. - С. 1337.

73. Neville R. В. Formation of 1, 3 Dimethyl - 5, 5 - diphenylhydantoin and Related Reaction // J. Org. Chem. - 1958. - Vol. 23. - № 10. - P. 1558.

74. Vail S. L., Barker R. Н., Mennitt P. G. Formation and Indentification of cis and trans dihydroxyimidazolidinones from Urea and Glyoxal // J. Org. Chem. - 1965. - Vol. 30. - № 7. - P. 2179.

75. Джоуль Дж., Милл К.Химия гетероциклических соединений / М.: Мир, 2004. 728 с.

76. Мельникова Т. Г., Шагаева М. Е., Лукьянов О. А. 5 Замещенные 2 - алкил- и 2 - арилсульфонилиминогексагидро - 1, 3, 5 - триазины // Изв. АН. Сер. Хим. - 2001. - № 3. - С. 162.

77. Гольдин Г. С., Банабина Т. А., Ушакова А. Н. Синтез алкильных производных 1, 2, 4 триазациклогексана и 1, 2, 4, 5 - тетраазациклогептана // Журн. орг. хим. - 1974. - Т. 10. - вып. 10. - С. 2218.

78. Структура продуктов конденсации гидразидов альфа аминокислот с карбонильными соединениями / Сурин В. А., Зенкевич И. Г., Лобанов П. С., Потехин А. А. // ЖорХ. 1978. - Т. 14. - вып. 5. - С. 1086.

79. Ebnother A., Jucker Е., Lindenman A. New basisch substituerte hudrazin perivate // Helv. Chim. Acta. 1959. - № 42. - P. 533.

80. Китаев Ю. П., Бузыкин Б. И. Гидразоны / М.: Наука, 1974. С.415.

81. Ratcliff R. W., Christensen B. G. Total synthesis of p lactam antibiotics I. A - Thioformami - dodiethylphosphonoacetates // Tetrahedron Lett. -1973. -№46. -P. 4645.

82. Бунтякова H. А., Тараскин К. А., Харченко В. Г. Образование N, N, N трифурилалкилпергидро - 1, 3, 5 - триазинов в реакциивосстановительного алкилирования первичных фурановых аминов формальдегидом //ХГС. 1983. - № 2. - С. 175 - 177.

83. Злотин С. Г., Шарова И. В., Лукьянов О. А. Образование производных гексагидро 1, 3, 5 - триазин - 2 - тиона в реакциях глицилглицина с параформальдегидом и N, N - дизамещенными мочевинами и тиомочевинами //Изв. АН. Сер. Хим. - 1996. - № 3. - С. 56.

84. Welcher F. J. Organic Analytical Reagents // Van Nostrand, New York: 1948.- Vol.4. p. 391.

85. Drudge J. H., Anthelminic effect against gastrointestinal parasites in naturally infected horses // Am. J. Vet. Res. 1980. - № 41. - P. 1383.

86. Производные гексагидросиммтриазина при полиуретанобразовании и отверждении эпоксиолигомеров. / Оганесян Д. Н., Абрамян А. А., Шакарянц М. В. и др. // Арм. Хим. Журн. 1994. - Т. 47. - № 1.-С. 79.

87. Пат. 5347004 США, МПК 5 С 07 Д 251/14, Baker Hughes, inc. Mixtures of hexahydrotriazines uself as H2S scavengers / Rivers G. Т., Rybacki R. L. № 959223, Заявлено 09. 10. 92. Опубл. 13. 09. 94. НПК 544/180. РЖХим. -1996. - 7Н94П.

88. Регистр Лекарственных Средств России., Энциклопедия лекарств, Выпуск 9, издат. «РЛС 2002», М.: 2002. - 1504 С

89. Кинетический механизм взаимодействия митохондриальной NADH: убихиноноксидоредуктазы с нуклеотидами субстратами трансгидрогеназной реакции / Н. В. Захарова, Жарова Т. В. // Биохимия. -2002. - том 67. - вып. 12. - С. 1691 - 1701.

90. Донская М. М., Гридунов И. Т. Циклические производные тиомочевины полифункциональные ингридиенты резиновых смесей // Каучук и резина. - 1980. - Вып. 6. - С. 25.

91. Кривенько А. П., Бугаев А. А., Голиков А. Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов // ХГС. 2005. -№2.-С. 191 - 196.

92. Кривенько А. П., Николаева Т. Г., Харченко В. Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов // ХГС. 1987. -№ 4. - С. 435 - 448.

93. Взаимодействие оксофуранов с карбамидами / Клочкова И.Н., Семенова Н.Н., Сазонов А. А., Кремнев С.В., Запара А.Г. // Тез. докл. II Всеросс. конф. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов, - 1999. - С. 198 - 199

94. Larson А. Т., Loden D. J. U. S. Patent 2,416,057, Feb. 18, 1947 Chem. Abstr. 1947. - Vol. 41, № 7. - 3482 b.

95. Synthesis of Heterocyclic Compound and Their Antimikrobal Properties / K. Negero, T. Takemono, H. Ozaki, S. Oka // Hiroshima Daigaku Kogakubu Kenkyu Hokoki. 1977. - Vol. 26. - № 1. -P. 9 - 14.

96. Grank G., Harbing D. R. К. and Szinai S. S. Perfluoroalkyl Carbonyl Compounds. I. Perfluoroaldehyde and Perfluorocarboxylic Acid Derivatives// J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13, N 6. - P. 1212 - 1215. РЖХим. - 1971. 8Ж556.

97. Grank G., Harbing D. R. K. and Szinai S. S. Perfluoroalkyl Carbonyl Compounds. 2. Derivatives of Hexafluoroacetone// J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13.-№6.-P. 1215-1217. РЖХим. - 1971. 8Ж557.

98. Leasure J. K. and Mussell D. R. (to Dow Chemical Co) // Pat U.S. 3,356,483 Appl. Apr. 25, 1962 and Sept. 10, 1963. Chem. Abstr. 1968. - Vol. 68.- 48536n.

99. Whetstone R. R. and Ballard S. A. Hydropyranyl Derivatives of Hexahydrodyrimidines and Imidazolidines // U. S. Pat. 2,490,393 (Dec. 6, 1949). Chem. Abstr. 1952.- 10209.

100. Scott M. К., Reitz А. В. Imidazolidine Antipsychotic Agents // Пат. 5332738 США. МПК 5 А 61 К 31/495, 31/445. NeNeilab, Inc. № 943663. Заявл. 11.09.92. Опубл. 26.07.94. НПК 5144/252. РЖХим. - 1995. - 24032П.

101. Christensen S. В. Compouds Useful for Treating Allergic and inflammatory Diseases. // Пат. 5643946 США, МПК 6 A 61 К 31/115, С 07 С 69/96. SmithKline Beecham Corp. № 443636. Заявл. 18.05.95. Опубл. 01.07.95. НПК 514/512. РЖХим. - 1995. - 24032П.

102. Benkovic S. J., Benkovic P. A., Cjmfort D. R. Studies on Models for Tetrahydrofolic Acid. I. The Condensation of Formaldehyde with Tetrahydroquinoxaline Analogs// J. Am. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91. - № 19. - P. 5270 5279.

103. Klotz U., Vapaatato H. Rat Diaphragm Cyclic Nucleotide -Phosphodiesterate Rase: Influence of Drug Affecting Skeletal Muscle Contractilitg // Naunym Schemiedeberg Arch. Farm. 1974. - Vol. 284. - № 4 . - P. 373 - 382. РЖБх. - 1975. - 5Ф2629.

104. Kanellakopulos J., Wollweber D., Erdelen C. Tetrahydropyrimidin-Derivate // Заявка 19651429 Германия, МПК 6 С 07 D 487/04, А 01 N 43/90. Bayer AG. № 19651429.0. Заявл. 11.12.96. Опубл. 11.09.97. РЖХим. - 1999. -20455П.

105. Welcher F. J. Organic Analytical Reagents // Van Nostrand, 1948. -New York: Vol.4. P. 391.

106. Drudge J. H., Anthelminic effect against gastrointestinal parasites in naturally infected horses // Am. J. Vet. Res. 1980. - № 41. - P. 1383.

107. Машковский M. Д. Лекарственные средства, Т. 2. Беларусь, Минск, 1987. -сс. 128.

108. Жунгиету Г. И., Граник В. Г. Основные принципы конструирования лекарств. МолдГУ, Кишинев .: 2000. - с. 264 - 276.

109. Томчин А. Б., Вележа В. С. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида, строение, превращение и фармакологическая активность производных имидазо 4,4 Ь. индазола // Хим. - фарм. журн. - 1998. - Т. 32. -№2.-С. 7- 10.

110. Федорова О. В., Мордовский Г. Г., Русинов Г. JI. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фрагментами семи- и тиосемикарбазона в условиях in vitro II Хим. фарм. журн. - 1998. - Т. 32. - № 2.-С. 11 - 12.

111. Зеленин К. Н., Кузнецова О. Б., Саминская А. Г. Физиологически активные комплексы гидразонов // Хим. фарм. журн. - 1994. - Т. 28, № 2. -С. 34-37.

112. Овсепян Т. Р., Симонян Г. К., Габриелян Г. Е. Синтез и противоопухолевая активность новых бистиосемикарбазонов метилглиоксаля, глюкозона и их медных комплексов // Хим. фарм. журн. -1997.-Т. 31.-№12. -С. 3-5.

113. Овсепян Т. Р., Симонян Г. К., Габриелян Г. Е. Синтез и противоопухолевая активность медных комплексов 4алкоксибензилзамещенных тиосемикарбазонов ароматических альдегидов // Хим. фарм. журн. - 2000. - Т. 34. - № 5. - С. 21 - 23.

114. Присакарь В. И., Цапков В. И., Бурачева С. А., Гуля А. П. Синтез и противомикробная активность координационных соединений меди с тиосемикарбазонами замещенных салицилового альдегида // Хим. фарм. журн. - 2005. - Т. 39. - № 6. - С. 30 - 32.

115. Singh S. P., Parmar S. S., Raman К. Chemistry and biological activity of thiazolidinones // Chem. Rev. 1981 . - Vol. 81. - № 2 . - P. 175 - 203.

116. Negwer M. Organic chemical drugs and their synonyms, http:// organinic.chemweb.com/negwer.

117. Parulkar A. A., Pendergrass M. L., Granda-Ayala R. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones // Ann. Int. Med. 2001 . - Vol. 134. -№ 1 .-P. 61 -71.

118. Цялковский В. M., Куцык Р. В., Матийчук В. С. Синтез и антимикробная активность 5 (R1 - бензил) - 2 - (R - бензилиденогидразоно)-3 - фурфурил - 4 - тиазолидинов // Хим. - фарм. журн. - 2005. - Т. 39. - № 5. -С. 20-22.

119. Sandberg F. Anaesthetic properties of some new N-substituted and N,N\ -disubstituted derivatives of 5,5-diallylbarbituric acid. // Acta. Physiol. Scand. 1951 . - Vol. 24. - № 7 . - P. 61.

120. Perry A. G. Aminophylline use in the critically ill: an old ally or new foe? // AACN Clin. Issues. 1995. - № 6. - P. 297 - 306.

121. De Clarck E., Descamps J., Huang G. F., Torrence, P. F., 5-Nitro-2-deoxyuridine and 5-nitro-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate: antiviral activity andinhibition of thymidylate synthetase in vivo. // Mol. Pharmacol. 1978 . - Vol. 14. - №. 2. P. 422.

122. Maggiora L., Chang C.C.T. -C., Torrence P.F., Mertes M.P. 5-Nitro-2'-deoxyuridine 5'-phosphate: a mechanism-based inhibitor of thymidylate synthetase//J. Am. Chem. Soc. 1981. - Vol. 103. - №.6. - P. 3192.

123. Bennett JE. Antifungal agents.// In: Hardman GE, Limbird LE, editors. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: P. 1295-312

124. Sedereviciute V., Garaliene V., Vainilavicius P., Hetzheim A. Synthesis and cardiotonic activity of pyrazolylpyrimidines // Pharmazie. 1998. -Vol. 53.-P. 233.

125. Якубке В., Вайнилович П. Взаимодействие 6-метил-2-метилтио-3-(2-тиоксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил) метил-4(ЗН)-пиримидина с аминами // ХГС.- 1998.-р. 1125

126. Gould S.J., Minott D.A. Biosynthesis of capreomycin. 1. Incorporation of arginine // J. Org. Chem. 1992. - № 57. - P.5214.

127. Ayako Yamashita, Emily B. Norton, Tarek S. Mansour. Improved Procedures for Preparation of Racemic Capreomycidine // Synthetic Communications. 2004. - Vol. 34. - № 5. - P. 795-803

128. Kappe С. O. Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedrone. -1993. № 49. - P.6937.

129. Sung K., Lee A. -R. Synthesis of sulfur containing heterocyclic compounds // J. Heterocyclic Chem. 1992. № 29. P. 1101.

130. Bala S., Gupta R.P. Efficint synthesis of a new pyrimidine derivative// Indian J. Chem. 1978. № 16B. P. 481.

131. Mohan J., Verma P.Synthesis and phsrmacological study of new thiazine// J. Indian Chem. Soc. 1992. Vol. 69. № 5. P. 268.

132. Prasad A.R., Rao A.N. A new convenient synthesis of pyrimidine-2-thiones //. Indian J. Chem. -1986. № 25B. P. 7776.

133. Dandia A., Singh R., Rienne C., Morgant G., Loupy A. Solvent free one - pot synthesis and crystal structure of a spiroindole - thiazine. // Sulfur Letters. - 2003. - Vol. 26. - P. 201-207.

134. Регистр Лекарственных Средств России., Энциклопедия лекарств, Выпуск 10, издат. «РЛС 2003», М.: 2003. - 1604 С.

135. Тютарев С. А., Дорофеева Т. Б. Действие индукторов болезниустойчивости биогенной и абиогенной природы на некоторые ферментативные системы томатов // Тезисы докл. Всеросс. съезда по защите растений.- СПб.- 1995.- С.471

136. Андреева В. А. Фермент пероксидаза.- М.: Наука, 1988.- С. 128

137. Французов А.А, Клочкова И.Н. Сазонов А.А. Новые гетероциклические соединения в качестве химических регуляторов растительного морфогенеза //Вестник СГАУ. №2. - 2005. - С. 24 - 26

138. Саноцкий И. В. Методы определения токсичности химических веществ (токсикометрия).- М.: Медицина, 1970.- С.67-68

139. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters.// J. Amer. Chem. Soc. 1977. - Vol.99. -№15.-P. 4899-4907.

140. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. I. Applications.// J. Comput. Chem. -1989. -Vol.10. №2. - P. 209-221.

141. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. II. Applications.// J. Comput. Chem. -1989. Vol.10. - №2. - P. 221-264.

142. Stewart J.J.P. MOPAC, A semi-empirical molecular orbital programm.// QCPE. -1983. Program №455.

143. Duplop A. P., Peters F. N./The Furans. New York: Reinhold Pub. Corp. - 1953.

144. Семенова H. H. Фурфуриламины и -карбамиды в синтезе гидрированных азинов, азолов и родственных соединений: Дис. кан. хим. наук. Саратов, 2001.-158 с.