1,3,4-триазепины - методы получения и физико-химические свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Никулин, Валерий Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
на правах рукописи
НИКУЛИН Валерий Владимирович
13,4-ТРИАЗЕПИНЫ - МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Специальность 02.00.03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискание
ученой степени кандидата химических наук
Санкт-Петербург 2005
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный
технологический институт (технический университет).
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор
КОЛДОБСКИЙ Григорий Исакович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор
ОСТРОВСКИЙ Владимир Аронович
доктор химических наук, профессор АЛЕКСЕЕВ Валерий Владимирович
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Российский государственный
педагогический университет им. А. И. Герцена, Санкт-Петербург.
Защита состоится 31 мая 2005 года в 1500 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.230.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).
Замечания и отзывы по данной работе в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять на имя ученого секретаря.
Автореферат разослан «22-» 2005 года.
Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент
Соколова Н. Б.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. 1,3,4-Триазспины - семичленные гетероциклы с тремя атомами азота в кольце впервые были получены Бушем в 1894 г. Однако только спустя почти 70 лет начинаются интенсивные исследования методов получения, физико-химических свойств и биологической активности этих соединений. В первую очередь это связано с попытками найти среди них лекарственные препараты, обладающие высоким транквилизирующим действиям, которые могут применяться при лечении различных заболеваний, связанных с расстройством нервной системы.
1,3,4-Бензотриазепины обладают достаточно высокой биологической активностью, в этом ряду найдены соединения, сопоставимые по терапевтическому действию с такими структурными аналогами, как диазепам и элениум. Уже в ранних работах было показано, что ряд производных этих соединений обладает мягким седативным эффектом, а некоторые из них и антиконвульсивным действием. Также отмечается, что различные 1,3,4-бензотриазепины проявляют противоопухолевую активность непосредственно, а также как селективно действующие носители цитотоксических агентов. Сравнительно недавно было обнаружено, что 2-амино-5-фенил-7-хлор-1,3,4-бензотриазепин и его 2-алкиламиноаналоги вызывают понижение уровня сахара в крови. Биологическая активность 1,3,4-бензотриазепинов так же, как и в ряду 1,4-бензодиазепинов, в значительной мере определяется природой арильного „г. заместителя в положении 5 гетерокольца. ^
Однако 1,3,4-триазепины сегодня это не только биологически-активные вещесттюЩ ь у но и важные промежуточные продукты сложного органического синтеза. К сожаленвдэ^Э методы получения и химические свойства этих соединений изучены соверпк н^сЦ в ^ недостаточно. ■—
Работа выполнена при финансовой поддержке федеральной програ я
«Интеграция», грант И667 и Министерства образования и науки в рамках ведомственной научно-технической программы "Развитие научного потенциала высшей школы", код проекта 56645.
Цель работы. Исследование возможности использования реакции термической трансформации имидоилтетразолов дЛя построения сложных гетероциклических систем, в которых триазепиновый цикл аннелирован с различными ароматическими и гетероароматическим фрагментами; изучение реакции алкилирования 1,3,4-триазепинов;
исследование реакции кислотного гидролиза этих соединений; изучение физико-химических характеристик 1,3,4-триазенинов, таких как спекгры ИК, ЯМР и масс-спсктры.
Научная новизна. В результате выполненного исследования показана возможность использования метода термической трансформации имидоилтетразолов для построения сложных гетероциклических систем, включающих триазепиновый цикл. Установлена эффективность проведения этой реакции в условиях микроволнового облучения. Обнаружено, что алкилирование 1,3,4-триазепинов галогеналкилами в присутствии трет-бутилата калия в среде абсолютного ТГФ приводит к образованию исключительно М!-алкил производных вне зависимости от характера аннелированного ароматического (гетероароматического) фрагмента. Установлено, что кислотный гидролиз нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов приводит к образованию ранее недоступных бензо[е]индазолов. Исследованы физико-химические характеристики ряда полученных 1,3,4-триазепинов, такие как спектры ИК, ЯМР и масс-спектры.
Практическая значимость. Применимость метода термической трансформации имидоилтетразолов, генерируемых в условиях межфазного катализа, расширена для получения триазепинов сложного строения, аннелированных с различными ароматическими (гетероароматическими) системами. Проведение реакции в условиях микроволнового облучения позволяет сократить время синтеза, уменьшить загрязнение продукта реакции смолистыми примесями и увеличить выход триазепина. Предложен метод селективного алкилирования 1,3,4-триазепинов. Кислотный гидролиз 1,3,4-бензотриазепинов, пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов и нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов открывает путь для синтеза труднодоступных ароматических о-аминокетонов. Кислотный гидролиз нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов открывает новый путь получения раце|5 недоступных бензо[е]индазолов.
Апрйбадия работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов, докторантов и молодых ученых "Наука - XXI веку" (Майкоп, 2003) и на X международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии - 2004" (Волгоград, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано четыре статьи в Журнале Органической Химии, тезисы доклада на двух конференциях.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (5 глав), обсуждения результатов (5 глав), экспериментальной части, выводов, списка литературы (107 ссылок). Материал изложен на 109 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 8 рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Получение 1,3,4-триазепинов 1.1. Получение 2,5-диарил-ЗН-пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов
Изучение термической трансформации М-имидоилтетразолов, генерируемых в условиях межфазного катализа из 5-замещенных тетразолов и Ы-арилбеизимидоил хлоридов, привело к созданию нового метода получения ранее труднодоступных 1,3,4-бензотриазепинов.
Механизм образования 1-й 2-(Ы-арилбснзимидоил)-5-Я-тетразолов и их термолиз до 2,5-дизамещенных 1,3,4-бензотриазепинов может быть представлен следующим образом:
\ Н
Аг-
/С-Аг
"Л
П
>,-Аг
II
/С-Аг
М
Е
Ы-
•Аг
Аг-И
Ъ
Схема 1
При взаимодействии 5-Я тетразолов с имидоилхлоридами в условиях межфазного катализа образуются 1-й 2-(Ы-арилбензимидоил)-5-К-тстразолы в виде смеси I и Е изомеров.
-к
д
Аг1
Аг1: С6Н5,4-С6Н4С1, 4-С6Н4ОСН3, 3-пиридо Аг2: С6Н5,4-С6Н4ОСН3, 4-С6Н4Ы02,4-С6Н4СН,
Аг'
Схема 2
При термолизе этих соединений, Ы'-имидоилтетразолы изомеризуются в термодинамически более стабильные М2-изомсры. Превращение последних в триазепины происходит в результате последовательного расщепления тетразольного цикла, элиминирования молекулы азота и образования соответствующего 1,3-диполя -
имидоилнитрилимина в триазепин.
Следует отметить, что так как имидоилтетразолы фактически получаются в виде смеси 4-х изомеров (1-Х, 1-Е, 2-Ъ, 2-Е), синтезируемые таким образом триазепины могут содержать нримесь соответствующих триазолов, если в реакцию термолиза вступает Е-изомер. В этом случае процесс завершается 1,5-электроциклизацией.
имидоилнитрилимина. Процесс завершается 1,7-электроциклизацией
Аг
I
N
II
С-
,Аг
N
'Аг
//
Аг,
Д
Ы-
,Аг
Аг
Ахч з
С=Мч ,Аг + N-0 II
N.. 2 Аг
Аг
II N—Ат N.. '
Ч
Аг
Схема 3
На многочисленных примерах показано, что этот метод имеет универсальный характер и может быть использован для построения сложных гетероциклических систем, включающих несколько триазепиновых циклов.
Проведение реакции термолиза имидоилтетразолов в условиях микроволновой активации никем ранее не исследовалось. Мы нашли, что при проведении этой реакции в условиях микроволновой активации значительно сокращаются время проведения синтеза (с 3 ч до 30 мин) и температура (со 110°С до 80°С). 'Гриазепины получаются с выходами, не ниже чем при термическом нагреве. Из за более низкой температуры проведения процесса существенно снижено протекание побочных реакций.
Таблица 1
Сравнение проведения реакции термолиза имидоилтетразолов при термическом нагреве и в условиях микроволновой активации.
триазепин термический синтез микроволновая активация
время термолиза выход, % время термолиза выход, %
2,5-дифенил-1,3,4-бензотриазепин Зч 70% 30 мин 75%
2-фенил-5-(3-хлорфенил)-1,3,4-бензотриазепин Зч 70% 30 мин 70%
5-(2-пиридил)-2-фенил-1,3,4-бензотриазепин Зч 65% 30 мин 72%
5-(4-бромфенил)-2-фенилпиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепин Зч 17% 1 ч 30 мин 50%
До самого последнею времени оставалось неясным, возможно ли использование реакции термолиза имидоилтетразолов для синтеза триазепипов, в которых триазепиновый цикл аннелирован не с бензольным, а с пиридиновым кольцом.
Наши попытки получить 1,3,4-триазепины, аннелированные с пиридиновым кольцом из 5-фенилтетразолов и Ы-(п-пиридил)бензимидоилхлорида окончились неудачей. Во всех случаях конечными продуктами термолиза имидоилтетразолов были соответствующие триарилзамещенные триазолы. Вероятная причина невозможности построения триазепиновой системы из таких субстратов состоит в понижении стабильности 1,7-диполя вследствие наличия в сопряженном положении сильного акцептора - атома азота пиридиново! о кольца.
В то же время мы нашли, что при термолизе Ы-имидоилтетразолов, полученных в условиях межфазного катализа из 5-арилтетразолов и ЬЦм-пиридил)бензимидоилхлорида, образуется ранее не известные ЗН-пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепины.
Я'С6Н4
\—N Н /^Х СНС13 - вода ЫаОН, 10 мае % |> * -¡^--
М N ТС
-С6Н4Я2
V >
-н,
Я1 = Я2 = Н (а); Я' = 4-Вг, Я2 = Н (б); Я1 = 4-С1, Я2 = Н (в); Я1 = Н, Я2 = 4-СН3 (г)
Схема 4
1.2. Получение 2,5-диарил-ЗН-нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов
Продолжая дальнейшее изучение термической трансформации дизамещенных тетразолов, мы нашли, что при нагревании Ы-имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и ]Ч-(2-нафтил)бензимидоилхлорндов в условиях межфазного катализа, образуются ранее неизвестные ЗН-нафто[1,2-е][1,2,4]триазепины. Следует отметить, что
реакция протекает при 110-115°С и сопровождается осмолением исходного субстрата, что приводит к снижению выхода конечного триазепина.
X
1. Об ' СН2С12 - ВОД" Ыа0Н> 10% мас. п-С16Н33ГСН3^Вг
2. РЬМе, 110°С
Схема 5
Выводы о строении нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов сделаны на основании детального рассмотрения механизма термолиза М-имидоилтетразолов и данных рентгеноструктурного анализа, а также изучения ИК спектров и спектров ЯМР триазепинов и продуктов кислотного гидролиза этих соединений.
1.3. Получение 1,4-диарил-ЗН-нафто[2,1-е][1,2,4]триазепина Нафто[2,1-е][1,2,4]триазепины получаются аналогично нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинам. Однако элекгроциклизация промежуточно-образующегося имидоилнитрилимина может происходить по двум направлениям.
__10
Таким образом возможно образование изомерных триазепинов, идентификация которых связана с определенными трудностями. Существует несколько вариантов решения этой проблемы, самый распространенный из них - это исследование продуктов реакции кислотного гидролиза. Как будет подтверждено далее, при 1,7-электроциклизации имидоилнитрилимина в триазепин реализуется путь «А».
/ \ 1. ЧА^ П , СНС13 - водн. КаОН, 10% мае, Ви^Вг
ч,
Н -
II 1Г 2. РЬМе, 110 °С
2. Химические свойства 1,3,4-триазепинов 2.1. Алкилироваиие
Алкилирование 1,3,4-триазепинов может рассматриваться как эффективный метод функционализации этих соединений. Однако успешное исследование этой реакции невозможно без рассмотрения таких проблем, как таутомерия 1,3,4-триазепинов и двойственная реакционная способность гетероанионов, образующихся при их депротонировании. Теоретически 1,3,4-триазепины могут существовать в следующих таутомерных формах:
а
б
в
Таутомерия 1,3,4-триазепинов практически не исследовалась. На основании результатов, полученных при изучении кристаллической структуры некоторых 2,5-дизамещенных-1,3,4-триазепинов показано, что эти соединения в твердом состоянии существуют в форме 1Н- или ЗН-таутомеров. В то же время отмечается, что в растворе 4,5-дигидро-[1,2,4]триазепины находятся в форме 1 Н-таутомеров. По косвенным данным можно также предположить, что таутомерное равновесие —— сдвинуто в сторону 1Н- и ЗН-таутомеров, так как до сих пор отсутствуют какие-либо сведения о С5-замещенных 1,3,4-триазепинах, полученных прямым алкилированием (арилированием).
Депротонироваше таутомеров (а) и (б) приводит к соответствующим анионам, которые могут быть представлены в виде следующих таутомерных форм:
В реакциях таких анионов с алкилирующими реагентами возможно образование Ы1- и Ы3-изомеров. Однако, параметры, определяющие региоселективность этих реакций до настоящего времени вообще не обсуждались.
Из-за ограниченности информации об алкилировании 1,3,4-триазепинов выбор оптимальных условий проведения этой реакции связан с определенными трудностями.
Так, наши многочисленные попытки алкилирования 1,3,4-триазепинов алкилиодидами и диметилсульфатом в присутствии гидроксида натрия или таких органических оснований как триэтиламин и пиридин оказались безуспешными.
Отрицательные результаты также были получены при проведении этой реакции в условиях межфазного катализа в системе хлористый метилен (хлороформ) - водный гидроксид натрия в присутствии катализатора межфазного переноса тетрабутиламмоний
а
б
Схема 9
бромида.
Возможная причина этих неудач заключается в том, что 1,3,4-триазспины, являющиеся очень слабыми кислотами, не дспротонируготся под действием гидроксида натрия и органических оснований.
Действительно, при последовательной обработке 1,3,4-бензотриазепинов и пиридо[6,7-Ь]- 1,3,4-триазепинов таким сильным основанием как трет-буткпал калия и соответствующими алкилгалогенидами в ТГФ образуются И-алкилтриазепины с высоким выходом.
III, Х=СН; Я'=РЬ, Я2=Я3=Н, Я4=Ме (а); Я^РЬ, Я2=Я3=Н, Я*=Е1 (б); Я1=РЬ, Я2=Я3=Н, Я*=Ви (в); Я'=РЬ, Я2=4-Вг, Я3=Н, Я4-Ме (г); К'-РЬ, Я2=4-М02) Я3=Н, К4=Ме (д); К'=РЬ, Я2=4-Вг, Я3=С1, Я*=Ме (е); Я'=4-пиридил, Я2=Я3=Н, Я"=Ме (ж);
Х=М; Я'=РЬ, Я2=Я3=Н, Я*=Ме (з); Я^РЬ, Я2=4-Ме, Я^Н, Я4=Ме (и); Я'=РЬ, Я2=Я3=Н, Я"=Е1 (к), У=Н1ё.
Схема 10
В случае нафто[1,2-е]- и нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов реакция протекает аналогично.
Алкилирование указанных выше субстратов протекает региоселективно и во всех
алкилпроизводные (Ша-к), строение которых было доказано превращением их в соответствующие аминокетоны при кислотном гидролизе.
Таким образом показано, что природа алкилирующего реагента и строение заместителей в субстрате не оказывают влияния на направление конкурентного апеллирования амбидентных триазепинат-анионов.
Из-за отсутствия каких-либо сведений о электронном строении таких анионов трудно дать строгое объяснение наблюдаемым явлениям. Однако, можно предположить,
Ша-к
случаях, по данным ЯМР, в продуктах реакции обнаруживаются только Ы1
что в триазепинат-анионах электронная плотность максимальна у атома азота в положении 1 гетерокольца, что и определяет место атаки электрофильного реагента.
2.2. Кислотный гидролиз Из всех реакций 1,3,4-бензотриазепинов наиболее подробно изучены превращения этих соединений под действием кислот и оснований. Поведение 1,3,4-бензотриазепинов в кислой среде определяется природой заместителей и их положением в триазепиновом кольце. В большинстве случаев при обработке этих соединений растворами минеральных кислот происходит раскрытие или сужение гетероцикла, в некоторых случаях такие превращения сопровождаются перегруппировкой. Обычными продуктами таких реакций являются соответствующие хиназолины, о-аминобензофеноны или бензофенонсемикарбазоны.
При нагревании 2,5-диарил-1,3,4-бензотриазепинов в концентрированной соляной кислоте образуются соответствующие бензойные кислоты и аминобензофеноны.
Аг
Н+
о + АгСООН
Схема 11
Кислотный гидролиз М'-алкилированных 1,3,4-бензотриазепинов, а также пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов и их М'-алкилпроизводных протекает аналогично. Я4
Схема 12
Нафто[1,2-е][1,2,4]триазепины при кислотном гидролизе ведут себя так же.
РЬ
N
ЫН2 о
л
РЪ
+ РЬСООН
РЬ
Схема 13
Полученные таким образом бензойные кислоты и ароматические о-алкиламинокетоны легко идентифицируются и служат надежным доказательством строения исходных триазепинов.
Следовательно есть основание считать, что гидролиз бензо- и пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов, а также 2,5-дифенил-ЗН-нафто[1,2-е][1,2,4]триазепина протекает по одному и тому же механизму.
Кислотный гидролиз нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов протекает по другому механизму. При изучении кислотного гидролиза нафтотриазепина, полученного из 5-фенилтетразола и М-(2-нафтил)бензимидоилхлорида, было установлено, что в продуктах реакции, наряду с бензойной кислотой, содержится соединение, которое по своим характеристикам (ИК спектр, спектр ЯМР, молекулярная масса, температура плавления и данные элементного анализа) полностью совпадает с З-фенилбснзоВДиндазолом, полученным ранее из 2-азидо-З-бензоилнафталина. На этом основании был сделан вывод о том, что нафтотриазепины, полученные из 5-арилтетразолов и N-(2-нафтил)бензимидоилхлорида имеют строение, соответствующее изомеру Б (схема 6).
Однако в дальнейшем, при изучении строения продуктов кислотного гидролиза нафтотриазепинов методом рентгеноструктурного анализа, было показано, что соединение, которое ранее идентифицировалось как З-фенилбензо^индазол в действительности является его изомером - 3-фенилбензо[е]индазолом. Из этого следует, что нафто[2,1-е][1,2,4]триазепины имеют строение соответствующее изомеру А, так как только при гидролизе изомеров А возможно образование 3-фенилбенз[е]индазолов.
V, Н
// ^РЬ
л*
н+
РЬСООН
Аг-РЪ (а); Аг = 4-СН3ОС6Н4 (б); Аг = 3-пиридил (в) Схема 14
Рис. 1. Молекулярная структура 3-фенилбензо[е]индазола С целью более подробного изучения этой реакции мы синтезировали 1,4-дифенил-ЗН-нафто[2,1-е][1,2,4]триазепин, содержащий изотоп 13К в положении 5 гетерокольца. Выяснилось, что полученный после его гидролиза 3-фенилбензо[е]индазол, по данным масс-спектрометрического анализа, изотопа "И не содержит. Следовательно, сужение гетерокольца при кислотном гидролизе нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов, очевидно, происходит через стадию элиминирования фрагмента М5-С4-Р11.
.ш2
РЬСОС!
* Н
РС1;
О
1)МФК
2) термолиз
РЬ.
т/г: 348 [М]
1+
т/г: 244 [М]
Схема 15
Вероятно "аномальное" течение гидролиза нафтотриазепинов, полученных из 5-аршггетразолов и К-(2-нафтил)бензимидоилхлорида, связано с отличиями в электронном и пространственном строении этих соединений по сравнению с аналогичными бензо- и пиридопроизводными.
Кислотный гидролиз 5-алкил-1,4-дифенил-ЗН-нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов также приводит к получению незамещенного 3-фенилбензо[е]индазола, что является надежным доказательством того, что алкилирование нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов протекает в то же положение гетерокольца и по тому же механизму, что и алкилирование других аннелированных триазепинов, рассмотренных в данной работе.
Следует отметить, что в ИК спектре 1-амино-2-бензоилнафталина, вероятно, из за сильного водородного связывания, не наблюдается полосы поглощения, характерной для аминогруппы, что затрудняет идентификацию данного соединения. Для подтверждения его строения мы использовали метод рентгеноструктурного анализа.
N-14
РЬ,
,мн
Схема 16
Рис. 2. Молекулярная структура и структура водородных связей в кристалле 1 -амино-2-бензоилнафталина.
Кислотный гидролиз триазепинов, полученных из 5-арилтетразолов и N-(2-нафтил)бензимидоилхлорида, может рассматриваться как метод получения ранее неизвестных 3-замещенных бензо[е]индазолов.
3. Физико-химические свойства 1,3,4-триазепинов
Исследование физико-химических свойств 1,3,4-триазепинов, таких как спектры ИК, ЯМР и масс-спектры является надежным путем идентификации этих соединений. В ИК спектрах всех полученных нами триазепинов наблюдается полоса валентных колебаний связи N-11 в районе 3200 см'1. В спектрах ЯМР, в отличие от триазолов, мы наблюдали синглетный сигнал протона Ы-Н. В зависимости от свойств заместителей и строения аннелированного с триазеииновым циклом кольца, сигнал наблюдался в диапазоне 8.3 - 9.5 мд.
В ЯМР спектре 1,4-дифенилнафто[2,1-е][1,2,4]триазепина, меченого изотопом азота 15Ы в положении 5 гетерокольца нами было обнаружено расщепление сигнала протона N-11.
8,50С(1Н,МН) 8,50 Д (1Н, Ш), 1=83 Гц
Схема 17
Этот факт позволяет утверждать, что данный триазепин, по крайней мере в растворе хлороформа, существует в виде 5Н-таутомера.
Также мы сняли масс-спектры ряда полученных нами триазепинов. К сожалению, эти вещества не дают никакой специфической фрагментации при ионизации методом электронного удара (70 эВ), поэтому использовать масс-спектрометрию для надежной идентификации 1,3,4-триазепинов довольно затруднительно.
Выводы
1. Установлено, что имидоилирование 5-арил(гетарил)тетразолов бензимидоилхлоридами в условиях межфазного катализа с последующим термолизом полученных имидоилтетразолов в толуоле при 110°С - универсальный метод получения 2,5-диарил(гетарил) замещенных 1,3,4-триазепинов, аннелированных с различными ароматическим (гетероароматическими) системами.
2. Термолиз имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и №(м-пиридил)бензимидоил хлорида приводит к образованию пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов.
3. При термолизе имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и И-(п-пиридил)- и М-(о-пиридил)бензимидоилхлоридов образуются соответствующие триазолы.
4. Показано, что термолиз имидоилтетразолов в условиях микроволнового облучения позволяет существенно сократить температуру и время протекания реакции при увеличении выхода триазепина. Также уменьшается образование побочных продуктов.
5. Алкилирование 1,3,4-триазепинов иодистыми алкилами в присутствии трет-бутилата калия в среде абсолютного ТГФ приводит к получению исключительно монозамещенных в положение К1 (Ы3 в случае нафто[2Д-е][1,2,4]триазепинов) алкилпроизводных.
6. Кислотный гидролиз бензо- и пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов, а также нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов протекает по единому механизму и позволяет получить о-аминокетоны и соответствующие бензойные кислоты.
7. Установлено, что при кислотном гидролизе нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов образуются ранее неизвестные 3-фенилбензо[е]индазолы. Таким образом данную реакцию можно рекомендовать как способ получения 3-арилбензо[е]индазолов.
8. Исследование спектров ЯМР 1Н триазепинов, меченых изотопом азота 15К -удобный метод исследования таутомерного равновесия этих соединений.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. ЗН-Пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов // ЖОрХ - 2003. - Т. 39, Вып. 4. - С. 647-648.
2. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. Тетразолы ХЬУ1. ЗН-1,3,4-Бензо- и пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов. Получение и химические свойства // ЖОрХ - 2003. - Т. 39, Вып. 10. - С. 1591 -1594.
* 3. В. В. Никулин, Г. И. Колдобский. ЗН-Пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов // Тез. докл. на IV всероссийской научно-практической конференция студентов, аспирантов, докторантов и молодых ученых "Наука - XXI веку", 2-5 декабря 2003 г. - Майкоп 2003. - С. 290.
4. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. ЗН-Пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов // Тез. докл. на X международной научно-
р- 77 2 §
___20
технической конференции "Наукоемкие химические технологии - 2004", 7-10 сентября 2004 г. - Волгоград 2004. - С. 306.
5. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. ЗН-Нафто[2,3-е]-1,2,4-триазепины // ЖОрХ - 2004. - Т. 40, Вып. 11. - С. 1751-1752.
6. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. Тетразолы ХЬУШ. ЗН-Нафто[2,1-е]- и ЗН-нафто[1,2-е]-[1,2,4]триазепины из 5-арилтетразолов. Физико-химические свойства. // ЖОрХ - 2005. - Т. 41, Вып. 3. - С. 451-456.
РНБ Русский фонд
2006-4 5989
18.04.05г. Зак. 51-75 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26
Введение.
1 Литературный обзор.
1.1 Методы получения 1,3,4-бензотриазепинов.
1.1.1 Получение 5-незамещенных 1,3,4-бензотриазепинов.
1.1.2 Получение 2-оксо(тиоксо)-1,3,4-бензотриазепинов.
1.1.3 Получение 5-оксо(тиоксо)- и 2,5-диоксо(тиоксо)-1,3,4-бензотриазепинов.
1.1.4 Получение 5-арилзамещенных 1,3,4-бензотриазепинов.
1.1.5 Получение 2,5-диарилзамещенных 1,3,4-бензотриазепинов.
1.1.6 Получение аннелированных 1,3,4-бензотриазепинов.
1.2 Физико-химические свойства 1,3,4-бензотриазепинов.
1.2.1 Кристаллическая структура.
1.2.2 Электронные и колебательные спектры.
1.2.3 Спектры ЯМР и масс-спектры.
1.2.4 Кислотно-основные свойства.
1.2.5 Таутомерные равновесия.
1.3 Химические свойства 1,3,4-бензотриазепинов.
1.3.1 Действие кислот и оснований.
1.3.2 Алкилирование и ацилирование.
1.3.3 Нуклеофильное и электрофильное замещение.
1.3.4 Действие окислителей и восстановителей.
1.3.5 Другие реакции.
1.4 Биологическая активность.
1,3,4-триазепины - семичленные гетероциклы с тремя атомами азота в кольце впервые были получены Бушем в 1894 г [1]. Однако только спустя почти 70 лет начинаются интенсивные исследования методов получения, физико-химических свойств и биологической активности этих соединений. В первую очередь это связано с попытками найти среди них лекарственные препараты, обладающие высоким транквилизирующим действием, которые могут применяться при лечении различных заболеваний, связанных с расстройством нервной системы.
Бензо-1,3,4-триазепины обладают достаточно высокой биологической активностью [2,3], в этом ряду найдены соединения, сопоставимые по терапевтическому действию с такими структурными аналогами, как диазепам и элениум. Уже в ранних работах было показано, что ряд производных этих соединений обладает мягким седативным эффектом, а некоторые из них и антиконвульсивным действием [4]. Также отмечается, что различные бензо-1,3,4-триазепины проявляют противоопухолевую активность непосредственно, а также как селективно действующие носители цитотоксических агентов [5]. Сравнительно недавно было обнаружено, что 2-амино-5-фенил-7-хлорбензо-1,3,4-триазепин и его 2-алкиламиноаналоги вызывают понижение уровня сахара в крови [6]. Биологическая активность бензо-1,3,4-триазепинов так же, как и в ряду 1,4-бензодиазепинов, в значительной мере определяется природой арильного заместителя в положении 5 гетерокольца [7, 8].
Однако 1,3,4-триазепины сегодня это не только биологически активные вещества, но и важные промежуточные продукты сложного органического синтеза. К сожалению, методы получения и химические свойства этих соединений изучены совершенно недостаточно. Задача дополнительно усложняется тем, что для построения триазепинового цикла не существует единых универсальных подходов.
Настоящая диссертация посвящена изучению методов получения 2,5 диарилзамещенных 1,3,4-триазепинов. Подробно рассмотрены химические свойства и, в частности, реакции алкилирования и кислотного гидролиза полученных соединений. Кроме этого изучены физико-химические свойства ряда полученных 1,3,4-триазепинов, такие как спектры ИК, ЯМР и масс-спектры.
Показано, что метод синтеза 1,3,4-триазепинов путем термолиза имидоилтетразолов позволяет получать субстраты, аннелированные с различными ароматическими и гетероароматическими фрагментами.
Исследована реакция алкилирования 1,3,4-триазепинов алкилгалогенидами в безводной среде в присутствии wpem-бутилата калия. Показано, что алкилирование протекает селективно по атому азота в первом положении триазепинового кольца.
Обнаружено, что кислотный гидролиз 1,4-диарил-нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов приводит к образованию ранее недоступных 3-арилбензо[е]индазолов, что позволяет рекомендовать данную реакцию как удобный метод синтеза этих соединений. Строение последних доказано при помощи рентгеноструктурного анализа.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. В связи с тем, что методы получения и физико-химические свойства 1,3,4-триазепинов изучены недостаточно, в литературном обзоре приводятся самые последние сведения по данным вопросам.
Выводы
1. Установлено, что имидоилирование 5-арил(гетарил)тетразолов бензимидоилхлоридами в условиях межфазного катализа с последующим термолизом полученных имидоилтетразолов в толуоле при 110°С универсальный метод получения 2,5-диарил(гетарил) замещенных 1,3,4-триазепинов, аннелированных с различными ароматическим (гетероароматическими) системами.
2. Термолиз имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и N-(m-пиридил)бензимидоил хлорида приводит к образованию пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов.
3. При термолизе имидоилтетразолов, полученных из 5-арилтетразолов и N-(n-пиридил)- и Ы-(о-пиридил)бензимидоилхлоридов образуются соответствующие триазолы.
4. Показано, что термолиз имидоилтетразолов в условиях микроволнового облучения позволяет существенно сократить температуру и время протекания реакции при увеличении выхода триазепина. Также уменьшается образование побочных продуктов.
5. Алкилирование 1,3,4-триазепинов иодистыми алкилами в присутствии трет-бутилата калия в среде абсолютного ТГФ приводит к получению исключительно монозамещенных в положение N1 (N5 в случае нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов) алкилпроизводных.
6. Кислотный гидролиз бензо- и пиридо[6,7-Ь]-1,3,4-триазепинов, а также нафто[1,2-е][1,2,4]триазепинов протекает по единому механизму и позволяет получить труднодоступные о-аминокетоны и соответствующие бензойные кислоты.
7. Установлено, что при кислотном гидролизе нафто[2,1-е][1,2,4]триазепинов образуются ранее неизвестные 3-фенилбензо[е]индазолы. Таким образом данную реакцию можно рекомендовать как способ получения 3-арилбензо[е]индазолов.
8. Исследование спектров ЯМР 1Н триазепинов, меченых изотопом азота 15N -удобный метод исследования таутомерного равновесия этих соединений.
1.5 Заключение
Несмотря на значительные достижения в химии 1,3,4-бензотриазепинов, многие очень важные проблемы, связанные с изучением этих соединений, по I прежнему требуют разрешения. Методы получения 1,3,4-бензотриазепинов разработаны недостаточно и нуждаются в усовершенствовании. Отсутствуют сведения об электронном строении, дипольных моментах, способности к комплексообразованию. В ряду 1,3,4-бензотриазепинов практически не изучены реакции электрофильного замещения. Фотохимия и микроволновая химия этих соединений не изучались вообще.
2 Обсуждение результатов
2.1 Получение 1,3,4-триазепинов
Термолиз Ы-имидоил-5 -арилтетразолов, полученных в условиях межфазного катализа является наиболее эффективным методом получения 2,5-диарилзамещенных-1,3,4-триазепинов. В отличие от других способов синтеза, данный метод позволяет получать 1,3,4-триазепины с высоким выходом и не требует использования исходных реагентов сложной структуры. Основная задача данной работы - определение возможности использования этого синтетического пути для получения 1,3,4-триазепинов сложной структуры, в которых триазепиновый цикл аннелирован с различными ароматическими и гетероароматическими фрагментами.
Использование межфазного катализа для проведения реакции имидоилирования 5-арилтетразолов является ключевым моментом этого процесса. Применение МФК позволяет проводить реакцию в мягких условиях и получать смесь имидоилтетразолов с преобладанием Z-изомеров, что определяет дальнейшее получение 1,3,4-триазепина с высоким выходом. Межфазно-катализируемые реакции очень часто применяются в химии тетразолов, поэтому следует остановиться подробнее на этом методе.
2.2 Основы межфазного катализа
Концепция метода межфазного катализа (МФК) была сформулирована в середине 60-х - начале 70-х годов в работах Старкса [90], Макоши [91, 92] и Бренстрема [93, 94]. Межфазный катализ - это метод органического синтеза, позволяющий эффективно осуществлять взаимодействие между органическими субстратами, растворимыми в неполярных органических растворителях, и неорганическими или органическими ионными реагентами, нерастворимыми в этих средах. Взаимодействие с субстратом становится возможным благодаря переносу иона реагента с помощью катализатора межфазного переноса из водной в неполярную органическую фазу, где и происходит реакция.
Существует два основных варианта метода межфазного катализа -проведение реакций в двухфазных системах жидкость - жидкость и жидкость -твердое тело. Для процессов, происходящих в первом случае, Старксом была предложена следующая схема: qx + ry А rx + qy
QX
V* «V
QY органическая фаза водная фаза Y
QY
Где Q+ - липофильный катион - катализатор межфазного переноса; RY -субстрат.
Роль катализатора Q+ сводится к переносу аниона X* из водной фазы в органическую. В случае межфазного катализа в системе жидкость - твердое тело функция катализатора межфазного переноса заключается в переносе аниона X* из твёрдой фазы в органическую.
К межфазнокатализируемым реакциям относятся также процессы, в которых в органической фазе протекает взаимодействие между реагентом и анионом, генерированным на границе раздела фаз жидкость - жидкость или жидкость - твёрдое тело. В этом случае катализатор переносит анион от границы раздела фаз в объём органической фазы. Наиболее широко используются такие катализаторы межфазного переноса, как четвертичные ониевые соли, краун-эфиры и криптанды. Самыми распространёнными представителями ониевых солей являются третичные аммониевые и фосфониевые соли, однако используются и арсониевые, антимониевые, висмутониевые и третичные сульфониевые соли [ 95 ], а также кватернизированные азотсодержащие гетероциклы.
Хотя в литературе приводятся сравнения характеристик некоторых катализаторов, эти оценки не пригодны для обобщений, так как они получены в различных условиях. Важным фактором, влияющим на эффективность катализатора, является липофильность его катиона. Катион катализатора должен быть достаточно липофильным, чтобы обеспечить как достаточною растворимость экстрагируемой ионной пары, так и высокую степень экстрагируемости её в органическую фазу. Для получения благоприятной константы экстракции необходимо, чтобы взятый первоначально анион катализатора и анион, образующийся в ходе реакции, были как можно более гидрофильны. При этом увеличение числа атомов углерода, окружающих центральный атом азота аммониевых катионов, будет увеличивать их липофильность, повышая тем самым константу экстракции.
Число атомов углерода не является единственным фактором, контролирующим константу экстракции. Например, бензильные группы менее липофильны, чем бутильные группы. Так, хлорид триэтилбензиламмония находится, главным образом в водной фазе, если отсутствует "эффект высаливания", который возникает под действием концентрированного раствора гидроксида натрия.
Величина константы экстракции зависит от присутствия других солей. Большинство констант экстракции, приведенных в литературе, было определено при постоянной ионной силе. Однако при определенных условиях может иметь место очень сильный эффект высаливания. Были изучены относительные константы экстракции тетрабутиламмоний хлорида и тетрабутиламмоний бромида в системе вода - дихлорметан в присутствии карбоната калия. Было обнаружено, что величины констант изменяются одинаково и находятся в линейной зависимости от моляльности карбоната калия. Конкурентная экстракция карбоната или гидрокарбоната не наблюдается, поэтому происходит истинное высаливание. Добавление 2 молей карбоната калия на 1 л приводило к увеличению константы экстракции почти в 1000 раз. Этот эффект высаливания имеет важное значение для МФК, особенно в случае реакций с концентрированным (50%-ным) водным раствором гидроксида натрия. В такой среде почти все соли четвертичного аммония малорастворимы и легко экстрагируются. В более разбавленных растворах солей или щелочей эффект высаливания менее заметен и зависит от катиона катализатора.
Однако при работе в неполярных растворителях даже с самыми липофильными катионами их растворимость и способность к экстракции являются только предварительно необходимым условием успешного проведения реакции. При сравнении различных катализаторов видно, что прямая связь между их растворимостью, экстрактивными свойствами и скоростью реакции отсутствует. Следует учитывать наряду с равновесиями, также и другие факторы. Особенно важными среди них являются взаимодействие аниона и катиона в ионной паре и количество гидратной воды, переносимое в органический слой. Поэтому неудивительно, что в гомологическом ряду, например для симметричных тетраалкиламмонийных солей, при переходе от очень гидрофильных к липофильным ионам активность возрастает чрезвычайно резко, а затем, когда начинают сказываться эти "другие факторы", она медленно уменьшается.
Для проведения реакций в условиях МФК в присутствие щелочей, прежде всего, рекомендуют применять тетрабутиламмониевые соли или соли триэтилбензиламмония. Достоинство триэтилбензиламмониевых солей -легкость приготовления в лабораторных условиях.
Широкое распространение межфазного катализа в органическом синтезе обусловлено его значительными преимуществами перед традиционным способом проведения химических реакций и принципиально иными возможностями. Основными из них являются следующие:
- применение МФК позволяет использовать неполярные или малополярные органические растворители вместо дорогих высококипящих апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО и других), которые сложно получить в безводном состоянии и работа с которыми затрудняет выделение продуктов реакции;
- при проведении реакций в качестве оснований используются водные растворы щелочей или твердые щелочи вместо пожароопасных и чувствительных к влаге алкоксидов, гидридов и амидов щелочных металлов;
- применение этого метода часто позволяет увеличить выход продукта, уменьшить продолжительность процесса, снизить температуру, повысить регио- и стереоселективность по сравнению с традиционными методами;
- в условиях межфазного катализа часто удается осуществлять реакции, которые в иных условиях не проходят.
Метод межфазного катализа позволяет проводить практически все виды химических взаимодействий. В этих условиях происходят реакции алкилирования (арилирования), ацилирования, восстановления, окисления, молекулярные перегруппировки, причем во многих случаях более гладко, чем в гомогенных условиях. Алкилирование является одним из наиболее доступных методов построения С-С, C-N, С-0 и других связей в гетероциклах, поэтому из многочисленных реакций гетероциклов, протекающих в условиях межфазного катализа, алкилирование является наиболее распространенным.
Благодаря простоте межфазнокатализируемые реакции получили широкое распространение в химии тетразолов. Основное применение этого метода - алкилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов. Кроме алкилирования МФК применяется при окислении 5-алкил- 5-арилтиотетразолов и в некоторых других реакциях.
2.3 Получение 1,3,4-бензотриазепинов Изучение термической трансформации N-имидоилтетразолов, генерируемых в условиях межфазного катализа из 5-замещенных тетразолов и N-арилбензимидоилхлоридов, привело к созданию нового метода получения ранее труднодоступных 1,3,4-бензотриазепинов.
Продолжая работы в этом направлении мы синтезировали ряд новых, ранее неизвестных 2,5-диарилзамещенных-1,3,4-бензотриазепинов.
Механизм образования 1-й 2-(КГ-арилбензимидоил)-5-К-тетразолов и их термолиз до 2,5-дизамещенных бензо-1,3,4-триазепинов может быть представлен следующим образом: R „ й с] ^ СНС13 -водн.NaOH, 1%мае. н -
NVN N-Ar Bu4NBr
Ar—N n-At
H = Vn
N^N — %,N
R R
N Y\ VN h
Ar—N N-Aj.
Z b
При взаимодействии 5-R тетразолов с имидоилхлоридами в условиях межфазного катализа образуются 1- и 2-(Ы-арилбензимидоил)-5-К-тетразолы в виде смеси Z и Е изомеров. Далее, во время термолиза N1 -имидоилтетразолы изомеризуются в термодинамически более стабильные N -изомеры. Превращение последних в триазепины происходит в результате последовательного расщепления тетразольного цикла, элиминирования молекулы азота и образования соответствующего 1,3-диполя имидоилнитрилимина. Процесс завершается 1,7-электроциклизацией имидоилнитрилимина в триазепин.
Реакция проводилась в двухфазной системе хлороформ (или хлористый метилен) - водный гидроксид натрия, 10% мае. Такая концентрация раствора щелочи позволила нам эффективно провести реакцию имидоилирования тетразола, избегая при этом преждевременного гидролиза имидоилхлорида. Синтез проводился с хроматографическим контролем, полное исчезновение в системе имидоилхлорида наблюдалось через 4 часа.
Аг1
В качестве растворителя для проведения термолиза имидоилтетразолов нами был выбран толуол. Его выбор обоснован тем, что этот растворитель в достаточной степени химически инертен и не активизирует протекание побочных реакций. Кроме того толуол имеет температуру кипения 110°С, что необходимо для эффективного проведения термолиза. Во время проведения реакции наблюдали выделение молекулярного азота, ход реакции контролировался хроматографически. Основное количество имидоилтетразола вступало в реакцию уже спустя 30-40 мин от начала термолиза, максимальный выход триазепина был достигнут при проведении термолиза 2,5-3 часа. Увеличение времени проведения реакции сверх этого предела приводило к снижению выхода триазепина из-за его осмоления.
Следует отметить, что, так как имидоилтетразолы фактически получаются в виде смеси 4-х изомеров (1-Z, 1-Е, 2-Z, 2-Е), синтезируемые таким образом триазепины могут содержать примесь соответствующих триазолов, если в реакцию термолиза вступает Е-изомер. В этом случае процесс завершается 1,5-электроциклизацией.
Ак
N II
С*
Аг
-Аг"
-N N Л
Аг, N
С II
N.
Ar
Аг" Л
-N,
Ai з
C=N4 xAr N—С II
N4 2 Ar
Ar
N 2
II N-Ar N
Ar
При термическом проведении термолиза всегда наблюдалось образование 3,4,5-тризамещенного триазола в количестве 3-5% от количества полученного триазепина. Отделение его примеси путем перекристаллизации оказалось трудноосуществимо, вероятно, из-за сходства физико-химических характеристик этих веществ. Эффективное отделение триазола от триазепина было достигнуто нами лишь при применении метода препаративной хроматографии.
Выходы, температуры плавления и спектральные характеристики соединений (1а-ж) представлены в таблице 1.
1. М. Bush. Ueber o-Aminobenzylhydrazine. Synthese von siebengliedrigen Stickstoffkohlenstoffringen // Ber. -1894. -Bd. 27. -N 3. -S. 2897-2904.
2. O. Morgenstern. Chemistry and biological activity of 1,3,4-benzotriazepines, part3 // Pharmazie -2000. -V. 55. -N 12. -P. 871-890.
3. Г. И. Колдобский, С. Э. Иванова. 1,3,4-Бензотриазепины // ЖОрХ 1995. -Т.31.-Вып. 11.-С. 1601-1616.
4. Н. Kohl, P. D. Desai, А. N. Dohadwalla, N. J. de Souza. Synthesis and centralnervous system activity of 3-substituted-7-chloro-5-phenyl-1,3,4-benzotriazepin-2-ones. // J. Phar. Sci. 1974. - Vol. 63. - N 6. - P. 838-841.
5. S. H. Kim, J. E. Taylor. 2H-l,3,4-benzotriazepin-2-ones. // Pat. 5091381 (USA)1992. C. A. 1992. - Vol. 116.214542г.
6. О. Morgenstern, P. H. Richter. Chemistry and biological activity of 1,3,4benzotriazepines. Part 2. // Pharmazie. 1992. - Bd. 47. -N 9. - S. 655-677.
7. P. H. Richter, O. Morgenstern. Chemistry and biological activity of 1,3,4benzotriazepines. //Pharmazie.- 1984. Bd. 39. -N 5.-S. 301-314.
8. N. D. Heindel, W. P. Fives, T. F. Lemke, J. E. Rowe, H. W. Snady, R. A. Corrano.
9. Synthesis, transformation and general pharmacologic activity in 1,4-benzodiazepine-3,5-diones. // J. Med. Chem. 1971. - Vol. 14. - N 12. - P. 1233-1235.
10. R. Fusco, A. Marchesini, F. Sannicolo. Non Conventional Synthesis of Heterocyclic Compounds. 2. Synthesis of lH-4,5-Dihydro-l,3,4-Benzotriazepine Derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. -N 6. - P. 1795-1799.
11. R. Fusco, A. Machesini, F. Sannicolo. Non conventional syntheses of heterocyclic compounds. 2. Synthesis of lH-4,5-dihydro-l,3,4-benzotriazepine derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. - N 3. - P. 773-778.
12. С. Штанковский, M. Бодайла, К. Спиркова. Синтез производных 3,4-дигидро-(5Н)-1,3,4-бензотриазепинов. // ХГС 1995. - С. 1383.
13. P. Frohberg, С. Kupfer, P. Stenger, U. Baumeister, P. Nuhn. Synthese und Cyclisierungsreaktionen offenkettiger N'-arylsubstituierter Amidrazone. // Arch. Pharm. (Weinheim).- 1995. Vol. 328. -N 6. P. 505-516.
14. P. Frohberg, P. Nuhn. New syntheses of benzotriazepines by non-convenient cyclization reaction of Nl,N3-diarylamidrazones. // Heterocycles. 1996. - Vol. 43.-P. 2549.
15. P. H. Richter, O. Morgenstern, A. Besch. Synthesis of 5-phenyl-2-thioxo-l,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1988. -Bd. 43. -N 1. - S. 5-10.
16. J. Y. Merour. Specific synthesis of pyrimidines. Concurrent formation of pyrimidines and triazepines. // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - N 6. -P. 1425-1431.
17. N. P. Peet, S. Sunder. Synthesis of new l,2,4.triazolo- and [l,2,4]oxadiazolo[l,3,4]benzotriazepines. // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21.-N6.-P. 1807-1816.
18. R. W. Lieby. Synthesis of new triazepinethiones. // J. Heterocycl. Chem. 1984. -Vol. 21.-N 6.-P. 1825-1832.
19. JI. M. Коркодинова, В. JI. Гейн, М. И. Вахрин. Простой синтез модельных 1,4-дигидро-1Н-1,3,4-бензотриазепин-5-онов. // ЖОХ. 1993. - Т. 63. -Вып.З.-С. 699-700.
20. М. К. A. Ibrahim, М. S. El-Gharib, А. М. Faraq, М. R. Н. Elmoghayer. Reaction of ethyl chloroglyoxale arylhydrazone with heterocyclic amidine and difunction amino derivatives. // J. Indian Chem. Soc. 1988. - Vol. 65. - N 3. - P. 194196.
21. G. Shailaja, P. S. N. Reddy. Synthesis of some l,3,4-benzotriazepin-5(H)-one derivatives. // Indian J. Chem. 1994. - Vol. 33B. - N 4. - P. 321-325.
22. K. Pihlaja, M. F. Simeonov, F. Fulop. Conformational Complexity in Seven-Membered Cyclic Triazepinone/Open Hydrazones. 1. ID and 2D Variable Temperature NMR Study. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - N 15. - P. 50805088.
23. С. K. Reddy, P. S. N. Reddy, С. V. Ratnam. Reaction of N-alkyl/aralkylisatoic anhydrides with aroyl hydrazines: formation of 1,3,4-oxadiazoles and 1,4-dihydro-5H-1,3,4-benzotriazepin-5-one. // Indian J. Chem. 1988. - Vol. 27B. N 6.-P. 568-569.
24. P. S. N. Reddy, P. P. Reddy. Reaction of 2-aminobenzoylhydrazines with carboxylic acids: formation of quinazolin-4(3H)-one, 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-benzotriazepin-5-one derivatives. // Indian J. Chem. 1988. - Vol. 27B. - N 2. -P. 135-139.
25. G. M. Karp. Synthesis and Alkylation of 3,4-Dihydro-lH-l,3,4-benzotriazepine-2,5-diones and Related Systems. // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. - P. 1131-1135.
26. G. V. Boyd, J. Cobb, P. F. Lindley, J. C. Mitchell, G. A. Nicolaou. 3H-1,3,4-Benzotriazepines from (N-arylbenzimidoyl)-5-(dimethylamino)tetrazoles: 1,7-vs. 1,5-cyclization of extended dipolar nitrile imines. // Chem. Commun. 1987. -N2.-P. 99-101.
27. Г. И. Колдобский, И. В. Никонова, А. Б. Живич, В. А. Островский, В. С. Поплавский. Тетразолы XXIX. Имидоилирование 5-арилтетразолов в условиях межфазного катализа; образование ЗН-1,3,4-бензотриазепинов. // ЖОХ.-1992.-Т. 62.-Вып. 1.-С. 194-198.
28. С. Э. Иванова, Г. И. Колдобский, В. А. Островский. Образование замещенных 1,2,4-триазолов и ЗН-1,3,4-бензотриазепинов из 5-арилтетразолов и N-арилбензимидоил хлоридов. // ХГС. 1993. - N 7. - С. 907-912.
29. G. Koldobskii, S. Ivanova, I. Nikonova, A. Zhivich, V. Ostrovskii. Synthesis of 3H-l,3,4-benzotriazepines from 5-Aryltetrazoles and N-Arylbenzimidoyl Chlorides. // Acta Chem. Scand. 1994 - Vol. 48. - N 7. - P. 596-599.
30. Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. Тетразолы XXXV. Получение ЗН-1,3,4-бензотриазепинов из 5-арилтетразолов. // ЖОрХ. 1997. - Т. 33. -Вып. 12.-С. 1850-1853.
31. P. Н. Richter, U. Scheefeldt. Synthesis and biological activity of 5-phenyl-1,3,4-benzotriazepines. Part 25. Synthesis of l,2,4.triazolo[4,3-a][l,3,4]benzotriazepines and related tricyclics. // Pharmazie. 1991. - Bd. 46. -N 10.-S. 701-705.
32. M. Gal, I. Pallagi, P. Sohar, V. Fulop, A. Kalman. Synthesis and isomerization of the 3,4,12,12a-tetrahydro-2,6- -l,3.oxazino[2,3-b] [l,3,4]benzotriazepin-7-one ring system. // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - N 11. - P. 3513-3522.
33. A. B. N. Luheshi, S. M. Salem, R. K. Smalley, P. D. Kennewell. Heterocycles by intramolecular aza-Wittig reactions of iminophosphoranes obtained from 2-azidobenzoyl- and 2-azidobenzylidene derivatives. // Tetrahedron Lett. 1990. -Vol. 31.-P. 6561.
34. P. S. N. Reddy, Ch. Nagaraju. Synthesis of quinazolino 3,2-d.[l,3,4]benzotriazepin-9(7H)-one: A new azaheterocycle. // Ind. J. Chem. -1992. Vol. 3 IB.- N 11. - P. 648-652.
35. H. M. Moustafa. Synthesis and reactions of new fused heterocycles derived from 3-(o-aminophenyl)-4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazole. // Synth. Commun. -2001. Vol. 31. - N 1. - P. 97-109.
36. О. Morgenstern, P. Н. Richter. Synthesis and biological activity of 5-phenyl-1,3,4-benzotriazepines. Part 17 // Pharmazie. 1990. - Bd. 45. - N 10. - S. 694696.
37. O. Morgenstern, P. H. Richter. Preparation of 2-amino substituted 5-methyl-1,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1990. - Bd. 45. - N 6. - S. 434-435.
38. R. W. Leidy, H. D. Heindel. A Unique Rearrangements of 3,4-Dihydro-5H-l,3,4-benzotriazepine-5-ones to 3-Methylamino-4(3H)-quinazolinones. // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. -N 1. - P. 161-162.
39. E. Martin, O. Morgenstern, M. Schleuder, P. H. Richter. Synthesis and biological activity of 5-phenyl-l,3,4-benzotriazepines. Part 27. pKa values of 1,3,4-benzotriazepine derivatives. // Pharmazie. 1992. - Bd. 47. - N 6. - S. 420-422.
40. N. P. Peet, S. Sunder. Synthesis of 3,4-dihydro-lH-l,3,4-benzotriazepine-2,5-diones. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. -N 13. - P. 1909-1914.
41. С. K. Reddy, P. S. N. Reddy, С. V. Ratnam. A facile Synthesis of 2-Aryl-dihydro-5H-1,3,4-benzotriazepine-5-ones. // Synthesis. 1983. -N 10. - P. 842844.
42. L. L. Martin, M. N. Agnew, L. L. Setescak. Synthesis of 4,5-Dihydro-4-phenyl-3H-1,3,4-benzotriazepines. // J. Heterocycl. Chem. 1985. - Vol. 22. - N 4. - P. 1105-1107.
43. M. Schleuder, S. Butzki, P. H. Richter, A. Sokolov. Acid hydrolysis of 2-methylthio-7-chloro-5-phenyl- 1,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1987. — Bd.42.-N l.-S. 54-55.
44. N. P. Peet. The first authentic synthesis of the previously reported 2-phenyl-3,4-dihydro-5H-1,3,4-benzotriazepin-5-one. // Synthesis. 1984. -N 12. - P. 10651068.
45. P. Scheiner, L. Frank, J. Giusti, S. Arwin, S. A. Pearson, F. Excellent, A. P. Harper. 1,3,4-Benzotriazepinones. Formation and Rearrangement. // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. -N 6. - P. 1817-1824.
46. P. Vainiotalo, P. J. Malkonen, P. H. Richter, O. Morgenstern. Mass Spectral Study of Differently Substituted 2-Oxo- and 2-Thioxo-1,3,4-benzotriazepines. // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. - N 2. - P. 259-262.
47. P. Vainiotalo, P. Ottoila, O. Morgenstern, P. H. Richter. The Fragmentation Behavior of Differently Substituted 2-Amino-1,3,4-benzotriazepines. // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28. -N 12. -P. 1987-1991.
48. M. F. Simenov, F. Fulop, R. Sillanpaa, K. Pihlaja. Conformational Complexity in Seven-Membered Cyclic Triazepinone/Open Hydrazones. 2. Molecular Modelling and X-ray Study. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. P. 5089.
49. М. Ю. Захаров, В. С. Кочубей, О. Г. Родин. Новые производные в ряду ЗН(1Н)-1,3,4-бензо- и нафтоа.триазепинов. // Известия ТСХА. 2002. -Вып. 4.-С. 117-134.
50. А. М. Lamsabhi, Т. Е. Messaoudi, М. Esseffar, М. Alcami, М. Yanez. Prototropic tautomerism of 3,5-(oxo/thioxo) derivatives of 2,7-dimethyl-l,2,4-triazepines. // New J. Chem. 2002. - Vol. 26. - P. 711-719.
51. P. H. Richter, M. Schleuder, P. Stiebert. Acid and alkaline hydrolysis of 2-amino-7-chloro-5-phenyl-l,3,4-benzotriazepines. //Pharmazie. 1988. -Bd. 43. -N5.-S.362.
52. M. Schleuder, M. Patow, P. H. Richter. Alkaline hydrolysis of 5-phenyl-l,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1983. - Bd. 38. - N 4. - S. 269.
53. M. Schleuder, M. Patow, P. H. Richter. Alkaline hydrolysis of 5-phenyl-1,3,4-benzotriazepine. // Pharmazie. 1983. - Bd. 38. - N 12. - S. 882-883.
54. P. H. Richter, U. Scheefeldt. Synthesis and antibacterial activity of new 4H-pyrano3,2-h.quinolines and fused derivatives. // Pharmazie. 1991. - Bd. 46. -Nl.-S. 24-25.
55. S. Sunder, N. P. Peet. Alkylation and ring contraction reactions of 1,3,4-benzotriazepine-2,5-dione systems. // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. — N 15. -P. 2551-2556.
56. P. H. Richter, U. Scheefeldt, U. Piechotta. Reactions of 2-alkylthio-7-chloro-5-phenyI-3H-l ,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1983. - Bd. 38. - N 2. - S. 81-83.
57. O. Morgenstern, A. Besch, P. H. Richter. Synthesis of fused heterocyclic compounds and their inhibitory activities for squalene synthase. // Pharmazie. -1988. Bd. 43. - N 11. - S. 760-761.
58. O. Morgenstern, P. H. Richter, A. Besch. Pharmacological properties of 1,3,4-benzotriazepines containing different substituents. // Pharmazie. 1988. - Bd. 43.-N 10.-S. 679-681.
59. P. H. Richter, U. Scheefeldt. A new benzotriazepine-ruthenium(II) complexes: synthesis, crystal structure and NMR spectroscopic properties. // Pharmazie. -1991. Bd. 46. -N 9. - S. 633-636.
60. O. Morgenstern, P. H. Richter, H. Ahrens. Synthesis of 5-benzoyl-1,3,4-benzotriazepines from 2-isothiocyanatodeoxybenzoin. // Pharmazie. 1992. -Bd. 47. -N 1. - S. 25-28.
61. С. K. Reddy, P. S. N. Reddy, С. V. Ratnam. Synthesis and structure elucidation of new thiazolotriazepines. // Indian J. Chem . 1985. - Vol. 24B. - N 7. - P. 695-696.
62. О. Hromatka, М. Knollmuller, F. Krenmuller. Synthesis of 1,3,4-benzotriazepine-2,5-dione. // Monatsh. Chem. 1969. - Bd. 100. - N 3. - S. 934-940.
63. O. Hromatka, M. Knollmuller, F. Krenmuller. Syntheses of derivatives of 1,3,4-benzotriazepine. // Monatsh. Chem. 1969. - Bd.l 00. - N 3. - S. 941-947.
64. P. Pflegel, Ch. Kuhmstedt, M. Mann, P. H. Richter. Polarography of 1,2-dihydrooxazolo- and l,2-dihydrothiazolo-l,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. — 1985. Bd. 40. -N 10. - S. 710-713.
65. P. Pflegel, Ch. Kuhmstedt, C. Stolpe, P. H. Richter, O. Morgenstern. Reactions between structure and polarographic reactivity of 2-amino-7-chloro-5-phenyl-1,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1989. - Bd. 44. - N 12. - S. 825-827.
66. P. H. Richter, F. Oertel. Ring opening reactions of 7-chloro-9-phenyl-l,2-dihydrooxazolo2,3-b.(l,3,4)benzotriazepine. // Pharmazie. 1985. - Bd. 40. -N4.-S.267.
67. S. H. Kim, J. E. Taylor. Preparation on nitrogen-containing heterocyclic compounds on apoptosis inhibition. // USP 5091381. 1992.
68. H. Yukimasa, R. Tozawa, Y. Sugiyama, M. Kori. Preparation of condensed seven-membered heterocyclic compounds useful as squalene synthetase inhibitors. // EP 645 378. 1995.
69. T. Miki, M. Kori, A. Fujishima, H. Mabuchi, R. Tozawa, M. Nakamura, Y. Sugiyama, H. Yukimasa. Syntheses of Fused Heterocyclic Compounds and Their Inhibitory Activities for Squalene Synthase. // Bioorganic & Medicinal Chem. -2002.-Vol. 10.-P. 385-400.
70. S. Pfeifer, С. Niepel, P. Franke. Pharmacokinetics and biotransformation of drugs. Part 75. Biotransformation of 5-phenyl-l,3,4-benzotriazepines. // Pharmazie. 1989. - Bd. 44. -N 1. - S. 51-55.
71. S. Pfeifer, C. Niepel, P. Franke. Stability of 5-phenyl-1,3,4-benzotriazepines in physiological media. // Pharmazie. 1989. - Bd. 44. - N 1. - S. 63-64.
72. T. Nakamura, Y. Koga, M. Shindo. Preparation of tricyclic triazepine derivative as hypocalcemic and osteoporosis remedy. // EP 0 792 880. 1996. (WO 9616062.-1996.).
73. Y. Yamamoto, M. Shindo, T. Nakamura. Preparation and formulation of triazepine derivatives as cytokine production inhibitors. // EP 0 934 940. 1999. (WO 9747622. - 1997. CA 2 258 053. - 1997.).
74. Starks С. M. Phase-Transfer Catalysis. I. Heterogeneous reaction invilving anion transfer by quaternaty ammoniun and phosphonium salts // J. Am. Chem. Soc. -1971.-V. 93, N1.-P. 195-199.
75. Makozsa M., Wawrzyniewicz W. Reaction of organic anions. XXIV. Catalytic method for preparation of dichloropropane derivatives in aqueous medium // Tetrahedron Lett. 1969. - N 53. - P. 4659-4662.
76. Makozsa M., Serafinova B. Reacije anionow organicznych. I. Katalityczne etylowanie fenyloacetonitrilu w spodowsky wodnym // Rocznikii Chem. 1965. -V. 39,N9.-P. 4659-4662.
77. Brandstrom A., Gustavii K. Ion pair extraction in preparative organic chemistry. Convenient method for the preparation of salts of amines // Acta Chem. Scand. -1969. V. 23, N 4. - P. 1215-1218.
78. Brandstrom A. Principles of phase-transfer catalysis by quaternary ammonium salts // Adv. Phys. Org. Chem. 1977. - V. 15, N 1. - P. 267-330.
79. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ. М.: Мир, 1987. 485 с.
80. M. Nuechter, В. Ondruschka, A. Jungnickel, U. Mueller. Organic processes initiated by non-classical energy sources // J. Phys. Org. Chem. 2000, - Vol. 13. - P. 579-586.
81. A. Schmaling, M. Metzger, M. Loechner. Instrumentation for microwave-assisted organic synthesis // American Laboratory. 1998. - P. 37-40.
82. A. K. Bose, M. S. Manhas, S. N. Ganguly, A. H. Sharma, В. K. Banik. More chemistry for less pollution: Applications for process development // Synthesis. -2002.-Nil.-P. 1578-1591.
83. C. Strauss. A Combinatorial Approach to the Development of Environmentally Benign Organic Chemical Preparations // Aust. J. Chem. 1999. - Vol. 52. - P. 83-96.
84. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. ЗН-Пиридо6,7-Ь.-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов // ЖОрХ 2003. - Т. 39, Вып. 4. - С. 647-648.
85. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. Тетразолы XLVI. ЗН-1,3,4-Бензо- и пиридо6,7-Ь.-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов. Получение и химические свойства // ЖОрХ 2003. - Т. 39, Вып. 10. - С. 1591-1594.
86. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. Тетразолы XLVIII. ЗН-Нафто2,1-е.- и ЗН-нафто[1,2-е]-[1,2,4]триазепины из 5-арилтетразолов. Физико-химические свойства. // ЖОрХ 2005. - Т. 41, Вып. 3. - С. 451-456.
87. В. В. Никулин, Т. В. Артамонова, Г. И. Колдобский. ЗН-Нафто2,3-е.-1,2,4-триазепины // ЖОрХ 2004. - Т. 40, Вып. 11. - С. 1751-1752.
88. F. R. Benson. The chemistry of the tetrazoles. // Chem. Rev. 1947. - V. 41, N l.-P. 1-63.
89. R. Littell, D. S. Allen. Hydrazinolysis of some substituted ethyl glycinate: New findings. // J. Med. Chem. 1965, - Vol. 8, - P. 722
90. G. Kempten, E. Schiewald. Reaction of 2-phenyl-3,l-benzoxazin-4(H)-one and 2-aminobenzoylhydrazine — reassignment of structure for the minor product. // J. Prakt. Chem. 1965, - Vol. 28, - P. 169
91. B. Rezessy, Z. Zubovics, J. Kovacs, G. Toth. Reaction of metformin with dicarbonyl compounds. // Tetrahedron Lett. 1969. - N 53. - P. 2306-2311.
