Синтез, строение и свойства несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и гексагидроиндазолов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

щ/

БУГАЕВ АЛЕКСЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НЕСИММЕТРИЧНЫХ СОПРЯЖЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ И ГЕКСАГИДРОИНДАЗОЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ.

О2.ОО.ОЗ-ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2006

Работа выполнена в Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского на кафедре органической и биоорганической химии.

Научный руководитель: заслуженный работник Высшей школы РФ,

доктор химических наук, профессор Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Губина Тамара Ивановна доктор химических наук, профессор Решетов Павел Владимирович

Ведущая организация: Московский государственный университет

им.М.В. Ломоносова

Защита состоится 28 сентября 2006 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени

H.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, корп.

I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан 28 збгуЯД 2006г. Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор химических наук, профессор

Штыков С.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последнее десятилетие значительно возросло число работ, посвященных синтезу и свойствам циклических а,Р-диенонов. Интерес к данным системам, наряду с вопросами теоретической химии, обусловлен обширными возможностями их практического применения в качестве биологически активных веществ, в оптике, ракетной технике, при создании новых полимерных материалов. Доступность и высокая реакционная способность цик-лодиенонов делает их удобными синтонами для построения различных гетероциклических систем, в том числе и практически значимых. Среди последних следует выделить гексагидроиндазолы, обладающие люминесцентными и биоактивными свойствами.

К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диарилмети-ленцикланонов симметричного строения, вероятно, всвязи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Несимметричные сопряженные цикло-гексадиеноны изучены мало. Введение в структуру последних гетероциклических фрагментов создает дополнительные электрофильные и нуклеофильные центры, что позволяет протекать комплексообразованию, солеобразованию и иным реакциям, что определяет актуальность исследований в данном направлении.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по госбюджетной теме "Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами." (per. № 3.4.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ "Университеты России" (05.01.019), гранта Министерства образования и науки РФ "Развитие научного потенциала Высшей школы" (№45166), стипендии президента РФ для аспирантов (2005 г.).

Цель работы заключалась в синтезе сопряженных циклогексадиенонов несимметричного строения, содержащих в своей структуре арильные и гета-рильные (фурильный, тиенильный, пиридильные) заместители в различных сочетаниях, построении на их основе полизамещенных гексагидроиндазолов, изучении стереохимии, свойств и биологической активности новых соединений.

Научная новизна. Синтезированы новые несимметричные сопряженные циклогексадиеноны, содержащие ароматические и гетероциклические заместители в различных комбинациях (арилфурил, а- или Р-пиридиларил, а- или р-пиридилфурил, а- или р-пиридилтиенил). Найдены условия синтеза для каждого типа циклогексадиенонов. С помощью спектральных данных и РСтА определена их конфигурация (Е,Е). Установлено, что в зависимости от природы гетероа-роматических заместителей, реакции циклогексадиенонов с гидразинами протекают региоспецифично (для фурилсодержащих систем) или региоселективно (при наличии арильных и пиридильных заместителей) с образованием ЫН- и Ы-фенилгексагидроиндазолов транс-конфигурации. С помощью ЯМР-1Н- спектров установлены соотношения региоизомерных гексагидроиндазолов. При ацилировании N11-незамещенных систем получены транс-Ы-ацетил- и Ы-малеинилгексагидроиндазолы. Особенностью трехкомпонентного синтеза (дие-нон, гидразингидрат, уксусная кислота) является образование смесей цис- и транс-гексагидроиндазолов. Стереохимия полученных соединений исследована спектральными методами и рентгеноструктурным анализом Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных циклогексадиенонов несимметриного строения и полизамещенных гексагидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фурановый, пиридиновый, пиразолиновый циклы, Ы02, ОМе, ЫМе2, С1, Р-заместители. Среди исследуемых соединений выделены нитрофурилсодержа-щие гексагидроиндазолы, обладающие антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов, применяемых в настоящее время- фураци-лина, фуразолидона и цефатоксима, получена заявка на патент РФ.

На защиту выносятся результаты исследований по: -синтезу новых сопряженных циклогексадиенонов несимметричного строения, содержащих в своей структуре гетероциклические и арильные фрагменты.

-изучению реакций циклогексадиенонов с гидразинами и выявлению их региоспецифичности и региоселективности.

-синтезу гетарилзамещенных гексагидроиндазолов. -изучению стереохимии полученных новых соединений, -изучению биологической активности рядов новых соединений. Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Луга, 2001), Международной научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 2002), Международной научной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), VII Всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), IX и X Всероссийских конференциях "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов,2000, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва,2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), III, IV, V конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001, 2003, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ: из них 6 статей в центральной печати, 11 статей в сборниках научных трудов, 11 тезисов докладов, 1 заявка на патент.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 184 наименований, 20 таблиц, 12 рисунков. Приложения содержат 39 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.

Кандидату химических наук, докторанту кафедры органической и биоор-

Д. м. н. проф. Шубу Г.М., к.м.н. Райковой C.B. и асп. Шаповал О.Г. (каф. микробиологии с вирусологией и иммунологией СГМУ) за выполнение исследований антимикробной активности.

Проф. Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. A.B. Николаева

1. Синтез и конфигурация несимметричных циклогексадиенопов.

Впервые получены несимметричные циклогексадиеноны, содержащие в качестве гетероциклических фрагментов фурановый, тиофеновый и пиридиновый циклы.

Сигнтез 6-арилметилен-2-фурилметиленциклогексанонов 1-14 осуществлен посредством кротоновой конденсации 2-фурилметиленциклогексанонов с ароматическими альдегидами, содержащими в бензольном кольце электроно-донорные (4-ОМе, 4-^тМе2) и электроиоакцепторные (4-Ы02, 3-Ы02, 2-Вг, 2-С1, 2-Р) заместители в условиях основного катализа (20%-раствор ЫаОН) при комнатной температуре (схема 1).

ганической химии СГУ Голикову А.Г. за совместную работу.

СО РАН, г. Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Схема 1

R

■С''и -i

I i-PrOH

ОН-

R

R'

О

H

О

1-14; 60-92%.

R=H: R'=H(1); 4-ОМе(2); 4-NMe2(3); 4-Вг(4); 4-N02(5); 3-N02(6); 2-CI(7); 2-F(8); R=Me: R'=II(9); 4-OMe(10); 4-NMe2(ll); 4-Br(12); 3-N02(13); 2-Cl(14).

Выявлено, что природа заместителя существенно влияет на активность альдегида, а следовательно, и на выходы кетонов (52-92%). С наиболее высокими выходами (79-92%) получены диеноны 1,9, не содержащие заместителя в бензольном кольце, и 4-8, 12-14 с электроноакцепторными группами (4-Вг, 4-N02, 3-Ы02, 2-С1, 2-Р). Ниже (52-68%) выходы диенонов 2-3, 10-11, имеющих электронодонорные группы (4-ОМе, 4-ЫМе2), причем для синтеза соединений 3,11 (К'=4-ЫМе2) потребовалось использование 40%-ЫаС)Н в качестве катализатора.

Особенностью синтеза кетонов 15,16, с фармакофорным 5-нитрофурановым циклом является кислый катализ (схема 2).

Схема 2

Х>СР_^ о2к

о2н О н

о

К=Н(15), 4-ОМе(16).

Взаимодействием 2-фенил- и 2-гетарилметиленциклогексанонов с а- и Р-пиридиновыми альдегидами в основной среде получены циклогексадиеноны 17,18, сочетающие в своей структуре бензольный и пиридиновый циклы и 1922, содержащие два гетероциклических фрагмента (пиридильный и фурильный или тиенильный) (схема 3).

Схема 3

(НеОАг^Д^) + РУ"С.н —

о О

17-22; 71-87%.

Аг=РЬ: Ру=2-Ру(17); 3-Ру(18); Нег=1-и: Ру=2-Ру(19); 3-Ру(20); Нс^ТИ; Ру=2-Ру(21); 3-Ру(22).

Полученные циклогексадиеноны могут иметь Е,Е-; Е,г-; г,Е-; 2,2-конфигурацию. Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют о получении одного изомера.

В ИК-спектрах диенонов 1-22 полоса валентных колебаний карбонильной группы (1664-1651см"') смещена в область низких частот вследствие сопряжения. Большая интенсивность валентных колебаний связи С=С (1610-1526 см" ')по сравнению с С=0 является аналитическим признаком 8-цис-расположения карбонильной и виниленовой групп. Наличие полос внеплоскостных деформационных колебаний связи С=СН при 984-968 см"1 свидетельствует о Е,Е-конфигурации диенонов, при которой гетарильный и арильный заместители находятся с карбонильной группой по разные стороны олефииовой связи.

Строение диенонов 1-22 подтверждены ЯМР-'Н и ЯМР-1ЭС-спектрами. Рентгеноструктурное исследование диенонов 1,17(рис.1.1, 1.2) свидетельствует о их Е,Е-конфигурации. В структуре соединения 1 фурановый цикл расположен в одной плоскости с соседней виниленовой связью. Бензольное кольцо и связь С10=С12 некомпланарны и находятся под углом 36,32°.

В молекуле циклогексадиенона 17 пиридиновый цикл и бензольное кольцо отклоняются от плоскости С=С-С(=0)-С=С-связей на 21,22° и 28,86° соответственно. Карбонильная группа и атом азота пиридинового кольца направлены в противоположные стороны.

тГ

£) Г'р' У1?

ас«

Т' ""

Рис. 1.1 Общий вид молекулы 6-фенилметилен-2-фурилметиленциклогексанона(1).

Рис.2 Общий вид молекулы 2-(2-. пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексанона(17).

2. Реакции циклогексадиенонов с гидразинами.

2.1. Реакции с гидразином.

В последние годы появилось большое число публикаций, посвященных реакциям а,Р-диенонов, в частности, с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами. Однако реакции несимметричных циклогексадиенонов практически не изучены. Вследствие неравноценности виниленовых фрагментов, возникает проблема их регионаправленности.

Реакции 6-арилметилен-2-фурилметиленциклогексанонов 1-9,13,15,16 с гидразингидратом при соотношении 1:5 протекают региоспецифично. Из возможных альтернативных направлений азациклизации реализуется путь с участием арилметиленового фрагмента и образованием З-арил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 23-34 с выходами 44-89% (схема 4).

Схема 4

1 2*н

23-34,44-89%

Я=Н: К'=Н(23); 4-ОМе(24); 4-ЫМе2(25); 4-Вг(26); 4-М02(27); 3-И02(28); 2-С1(29); 2-Р(30); Я=Ме: К'=Н(31); 3->Ю2(32); Я=М02: Я=Н(33); 4-ОМе(34).

На основании ЯМР-'Н-спектров установлена транс-конфигурация протонов Н3,Н3а. Положение химического сдвига протона Н3 (соединения 23-34) существенно зависит от типа заместителя в ароматическом кольце. Электронодо-норные группы (4-ОМе, 4-ЫМс2) вызывают смещение сигнала в сильное поле (4,30-4,35 м.д.), а электроноакцепторные (3-Ы02, 4-Ы02, 2-С1, 2-Р) в слабое поле (4,54-5,10 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом незамещенного в бензольном кольце гексагидроиндазола 23 (4,44 м.д.). Такое сильное влияние на химический сдвиг протона Нэ можно объяснить только в случае гетероциклиза-ции с участием арилметиленового фрагмента и образования З-арил-7-фурилметилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолов.

2-(2- и 3-Пиридилметилен)-6-фурилметиленциклогексаноны 19,20 гидра-зинируются (подобно арилметиленфурилметиленциклогексанонам) региоспе-цифично с участием пиридилметиленового фрагмента (схема 5).

Схема 5

Ру=2-Ру(35); З-Ру(Зб). 35,36 53-55% "

И лишь наличие в структуре циклогсксадиенонов тс-акцепторного 2-или 3-пиридинового цикла, наряду с фенильным заместителем, приводит к образованию смесей региоизомерных транс-гексагидроиндазолов 37а,37Ь (3:1) и 38а,38Ь (1:2) с суммарными выходами 62-86% (схема 6).

Схема 6

Ру=2-Ру(37); 3-Ру(38). 37а,38а 37Ь,38Ь

На основании интегральных интенсивностей сигналов Н3 в спектрах ЯМР-'Н было определено содержание региоизомерных ЫН-гексагидро-индазолов.

С целью введения в молекулу гексагидроиндазола двух фармакофорных 5-нитрофурановых фрагментов нами осуществлено гидразинирование симметричного 2,6-(5-нитрофурилметилен)-циклогексанона, приводящее к образованию /яра«с-3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурилметилен)-3,За,4,5,б,7-гексагидроиндазола 39 с выходом 60%.

ИК-спектры N11-гексагидроиндазолов содержат колебания вторичной аминогруппы (3348-3235) см"1 в виде одной узкой полосы (соед.23-36,39) или двух полос (смеси региоизомеров 37а,38а и 37Ь,38Ь).

В ЯМР-'Н-спектрах изомеров 23-36, 39 виниленовые протоны имеют синглет при 6,32-6,94 м.д., а для смесей региоизомеров 37,38 два синглета ви-

И

ниленовых протонов (6,48-7,60 м.д.). Ключевыми являются сигналы метановых протонов Н3 (4,30-5,10 м.д.; д. ^>3а=14-15Гц) и Н3а (3,09-3,24 м.д.; м). Сигнал Н3 проявляется для индивидуальных региоизомеров в виде одного, а для смесей региоизомеров- в виде двух дублетов.

Отнесение сигналов для соединений 36-41 было сделано на основании сравнения их спектров со спектрами ЫН-гексагидроиндазолов, содержащих только фенильные или фурильные фрагменты. Сигналы Н3 3-(2-пиридил)-замещенных гексагидроиндазолов 35, 37а находятся при 4,62-4,65 м.д. Для 3-(3-пиридил)-гексагидроиндазолов 36, 38а данный сигнал находится при 4,44-4,50 м д., а для 3-фенил-замещенных аналогов (37Ь,38Ь) при 4,47-4,50 м.д.

При установлении конфигурации протонов Н3 и Н3а мы использовали собственные и литературные данные. Отнесение изомеров сделано на основе химических сдвигов протонов Н3 (4,30-5,10 м.д.), НЗа (2,94-3,25 м.д.) Н4о(1,35-1,75 м.д.).

Данные РСтА транс-3-(4-бромфенил)-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гекса-гидро-2Н-индазола(26) (рис.2.1) позволяют определить особенности геометрии ЫН-гексагидроиндазолов.

Рис.2.1. Общий вид молекулы транс-3-(4-бромфенил)-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола(26).

2.2. Реакции с фенилгидразином.

Введение в молекулу гидразина фенильного заместителя существенно понижает нуклеофильность, что могло привести к повышению региоселективно-

сти в реакциях азациклизации. Известно, что 2-фенилзамещенные гексагидро-индазолы обладают люминесцентными свойствами.

Нами установлено, что реакции 6-арилметилен-2-фурилметиленциклогек-санонов 1,2,4,6-9,13,15 с фенилгидразином протекают региоспецифично в том же направлении, что и гидразинирование, с образованием транс-З-арил-2-фенил-7-фу-рилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 40-48 с выходами 5589% (схема 7).

Схема 7

Ш2-Ш-РЬ

¡-РгОН

11=11: Я'=Н(40); 4-ОМе (41); 4-Вг(42); 3-Ы02(43); 2-С1(44); 2-Р(45); Я=Ме: Я'=Н(46); 3-Ы02(47); Я=Ы02; Я'=Н(48).

Замена арилыюго заместителя на а- или р-пиридильный цикл (диеноны 19,20) не влияет на направление азациклизации (схема 8).

Схема 8

Ри

Ру

О

КИ2-ЫН-РЬ

1-РгОН

Ру

N—N "

РЬ

Ру=2-Ру(49); 3-Ру(50). 49.50, 53-64%

2- (2- и 3-Пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексаноны(17,18) с фенилгидразином (как и в случае гидразинирования)образуют смеси региоизо-мерных гексагидроиндазолов 51а,51Ь (2:1) и 52а-52Ь (1:6) (схема 9).

Схема 9

РЬ

N112-КН-Р11 Ру-РЬ

О

Ру=2-Ру(51); 3-Ру(52)

Содержание региоизомерных гексагидроиндазолов установлено на основании сравнения интегральных интенсивностей сигналов Н3 в спектрах ЯМР-'Н (табл. 2.3 стр15).

Состав и строение соединений 40-52 установлено с помощью элементного анализа, ИК-, ЯМР-1Н,ЯМР-13С(соед.40,41,43) и РСтА(соед.41). ЯМР-'Н -спектры- ЫН- и Ы-фспилгсксагидроипдазолов аналогичны, следует отметить лишь некоторое смещение сигнала Н3 в слабое поле (4,52-5,20 м.д.) под влиянием фенильного заместителя. Сигналы протонов Н3а (2,97-3,26 м.д.) и Н4" (1,48-1,60 м.д.) также свидетельствуют о транс-конфигурации протонов пира-золинового цикла. С помощью рентгеноструктурного анализа определена геометрия молекулы /и/?а«с-2,3-дифенил-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола(41) (рис. 2.2).

Рисунок 2.2. Общий вид молекулы /ира«с-2-фенил-3-(4-метоксифенил)-7-фурилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола (41).

2.3. О регионаправлениости азациклизации несимметричных циклогекса-диенонов в реакциях с гидразинами.

На основании приведенных выше данных можно предложить схему реак-циий циклогексадиенонов с гидразинами: на первой стадии аминогруппа атакует наиболее электрофильный карбонильный атом углерода с последующей дегидратацией и образованием гидразона. Затем протекает внутримолекулярная

нуклеофильная атака аминогруппы гидразона олефинового атома углерода арил(гетарил)метиленового фрагмента, имеющего наибольший положительный заряд, с образованием плоского карбаниона, и стабилизируется за счет 1,3-внутримолекулярного переноса протона. При этом образуется гетероцикл с псевдоэкваториальным транс-расположением заместителей большого стериче-ского объема и псевдоаксиальным расположением протонов при С3 и С3а-атомах (схема 10).

Схема 10

КН2-КН2 Аг'--

н но № н -н2о н ''к. /н

ми. ИН,

н N-

н

©

Влияние на регионаправленность азациклизации оказывают электронный и пространственный факторы. При наличии в молекуле исходного кетона я-избыточного фуранового цикла, независимо от характера иных замещающих групп (арил, а-пиридил, Р-пиридил) азациклизация протекает без участия фу-рилметиленового фрагмента. Ситуация не меняется при введении электронодо-норных и электроноакцепторных заместителей в циклы. По данным РСтА в 6-фенилметилен-2-фурилметиленциклогексаноне(1) бензольное кольцо расположено под углом 36,3° по отношению к системе С-С-С=0-связей,что способствует появлению частичного положительного заряда на бензилиденовом атоме углерода и нуклеофильной атаке. Фурилметиленовый фрагмент плоский.

При наличии в молекуле исходного диенона фенильного и а- или р-пиридильного заместителей реакции протекают по двум возможным направлениям с образованием смесей региоизомеров, причем в случае 6-фенилметилен-2-(2-пиридилметилен)-циклогексанона 17 предпочтительна азациклизация с участием наиболее акцепторного 2-пиридилметиленового фрагмента (соед. 37а,

51). Значения диэдральных углов, характеризующих отклонение пиридинового и бензольного колец от плоскости С=С-С=0-связей имеют близкие значения и составляют 21,22° и 28,86° соответственно.

При замене а-пиридинового цикла на менее электроноакцепторный р-пиридиновый протекает азациклизация предпочтительно с участием фенилме-тиленового фрагмента (образование изомеров 38b, 52Ь).

Соотношения региоизомерных гексагидроиндазолов приведены в таблице 2.3.

Таблица 2.3

Содержание региоизомерных гексагидроиндазолов.

Аг Py R Изомер Содержание,% Соотношение

региоизомеров

Fu 2-Py H 35a 100 -

Fu 3-Py H 36a 100 -

Ph 2-Py H 37a 75 3:1

37b 25

Ph 3-Py H 38a 33 1:2

38b 67

Fu 2-Py Ph 49a 100 -

Fu 3-Py Ph 50a 100 -

Ph 2-Py Ph 51a 67 2:1

51b 33

Ph 3-Py Ph 52a 14 1:6

52b 86

3. Реакции ГЧН-гексагидроиндазолов. Синтез Г^-ацетил и малеинилгексагидроиндазолов.

Наличие в гексагидроиндазолах вторичной аминогруппы предопределяет возможность протекания реакций с электрофилами, в частности, с ацилирую-щими агентами, что часто применяется для стабилизации ЫН-гсксагидроинда-золов.

Нами установлено, что при реакциях ЫН-гексагидроиндазолов 23,33 с уксусным ангидридом в среде пиридина образуются 2-ацетил-3-фенил-7-фурилметиленгексагидроиндазолы 53-54 с сохранением транс-конфигурации исходных >Щ-систем (схема 11). Аналогично протекает и малеинирование (схема 12).

Схема 11

(СПЗСО)20^ J

H

j"'H

\f Ме

R=H(53); N02(54).

HC н

HC-

-c.

•.o

Схема 12

"J

K"

H

C->

О

Ii W'i -N.

H

c=c-cC

H H OH

55-59,68-90%

Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон 15, гидразингидрат, уксусная кислота) является образование смеси цис- и транс-изомеров 2-ацетил-З-фенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 54-транс и 54-цис в соотношении 1:1 (по данным ЯМР-Ш-спетров).

Схема 13

снзсоон

■ O2N-

-о

о

+ R-

н,

О'

о

ii

N—N

с*о

Ме

-с-.о

Мс

54-транс 54-цис

Отнесение изомеров было сделано на основе сравнения химических сдвигов

протонов Н3,Н3а, Н4а. В ЯМР 'Н-спектрах гексагидроиндазолов 57,58-транс наблюдаются сигналы протонов Н3(4,83-4,91 м.д.) и НЭа(3,17-3,34 м.д.) с КССВ 13,3а=9,5-10 Гц и протона Н4а (1,51-1,54) м.д. В спектре 58-цис сигналы Н3 (5,64 м.д.) и Н3а (3,80 м.д.) смещены в слабое поле(1з,за=11,4 Гц), а сигнал Н4а сильно смещен в сильное поле до 0,75 м.д.

Спектры /яраис-Ы-малеинилгексагидроиндазолов 55-58 содержат сигналы Н3 (4,95-5,08), Н3' ( 3,28-3,40 мл.) с КССВ Jj.3^8,5 Гц и И41 при 1,53-1,59 м.д.

4. Биологическая активность синтезированных соединений.

Синтезированные нами циклогексадиеноны 1-4,6,8,12,13,15 и гексагид-роиндазолы 25,26,28,30,35,42-45,49,50 (21 соединение) были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам.

Из серии диенонов следует выделить наиболее активные б-(4-метокси-фенилметилен)-2-фурилметиленциклогексанон(2) (МИК 50 мкг/мл по отношению к Ps. aeruginosa, E-coli и S. aureus) и 6-(3-нитрофенилметилен)-2-(5-метилфурилметилен)-циклогексаноп(13) (МИК 50 мкг/мл по отношению к Ps. aeruginosa).

Среди гексагидроиндазолов наибольшей активностью обладают соединения 35,51, содержащие в своей структуре нитрофурановый цикл, МИК по отношению к стандартным штаммам S. aureus для 2,3-дифенилметилен-7-(5-иитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазола(51) 1,25 мкг/мл, а для 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурилметилен)-3,За,4,5,6,7-гсксагидро-2Н-индазола(35)- 0,62 мкг/мл, что превышает активность препаратов сравнения нитрофуранового ряда- фурацилина и фуразолидона. Исследования на клинических штаммах стафилококков соединения 35, показали высокую активность (МИК50 1,17 мкг/мл), что превышает активность фуразолидона (в 2,3 раза), фурацилина (в 16 раз), цефатоксима в (1,5 раза) при низкой токсичности (LD50 500мкг/мл).

Выводы.

1. Получены ранее неизвестные несимметричные сопряженные циклогексадиеноны циклогексанового ряда, содержащие арильные и гетарильные заместители при различной вариантности их ароматичности, размера гетерокольца,

природы гетероатома (фурил, тиенил, а-, р-пиридил). Найдены условия синтеза для каждого типа гетарилдиенонов; установлена их Е,Е-конфигурация.

2. Взаимодействие бис-илиденцикланонов с гидразинами протекает реги-оспецифично или региоселективно по сопряженной системе С=С-С=0-связей и приводит к образованию полизамещенных №1- и М-РЬ-гексагидроиндазолов. Спектральными методами и с помощью РСтА установлена их трансконфигурация и особенности геометрии.

3. Региоспецифичность и региоселективность гидразинирования бисили-денциклогексанонов обусловлена несимметричностью их строения, геометрией, природой гетероциклических заместителей (тс-избыточные, я-дефицитныс).

-при наличии в структуре субстрата фуранового цикла, независимо от характера иных заместителей, реакции протекают региоспецифично с их участием.

- при замене фурильного заместителя на иной (а- или Р-пиридильный, арильный) реализуются оба возможных направления гетероциклизации с образованием региоизомерных транс-гексагидроиндазолов.

- соотношения региоизомерных гексагидроиндазолов установлены на основе ЯМР-'Н-спектроскопии. Предложены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.

4. Ацилирование МН-гексагидроиндазолов (ацетилирование, малеиниро-вание) протекает с сохранением транс-конфигурации. В условиях трехкомпо-нентного синтеза (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) образуется смесь цис- и транс-Ы-ацетилгексагидроиндазолов. Ключевыми сигналами для отнесения изомеров к цис- и транс-формам являются химические сдвиги протонов Н3 и Н3а пиразолинового и Н4а циклогексанового колец в спектрах ЯМР-'Н .

8. Среди синтезированных веществ выделены нитрофурилсодержащие гексагидроиндазолы, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения, при низкой токсичности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: Статьи в реферируемых журналах:

1. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация б-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. // ХГС.-2005.-№2.-С.191 -195.

2.Бугаев A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагид-роиндазолов. // ХГС.-2005.-№7.-С.986-990.

3. Бугаев A.A., Голиков А.Г., Фомина Ю.А., Егоров C.B. Региоселективное гидразинирование 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. Синтез З-арил-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов. //Изв. ВУЗов. Химия «химическая технология.-2005.-т.48, №4.-С.84-87.

4. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Солодовников С.Ф. Стерео-строение полизамещенных гексагидроиндазолов. // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология.-2005.-т.48, №9.-С.44-48.

5. Голиков А.Г., Райкова C.B., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиден-содержащих гексагидроиндазолов. // Хим.-фарм. журнал.-2005.-т.39, №2.-С.22-24.

6. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиденциклогексанона. // Журнал структурной химии.-2006.-т.47, №1.-0.104-107.

Статьи в сборниках научных трудов:

7. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Татарников A.M. Синтез, строение и реакции с гидразинами 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. // Сб. науч. тр. "Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений" под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: Изд.-во Сарат. ун-та.-2000.-С.85-87.

8. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Семенова H.H. Реакции 2-фурфурилиден-6-бензилиденциклогексанона с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами. // материалы I международ, конф. "Современные проблемы органической химии, экологии, биотехнологии" под ред. Я.В. Звягинцева. Луга: Изд.-во Крестьянского гос. ун.-таим. Кирилла и Мефодия.-2001.-С.10-11.

9. Бугаев A.A., Голиков А.Г. Гексагидроиндазолы на основе арилидсн-фурфурилиденциклогексанонов и фенилгидразина: строение и путь образования. //

Материалы Международ, науч. конф. "Молодежь и химия". Красноярск.- 2002,-С.194-197.

10. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Фурфурили-денарилиденцикланоны. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами с сохранением и раскрытием фуранового цикла. // Сб. трудов конф. "Кислород-и серусодержащие гетероциклы " под ред. В.Г. Карцева. Москва: "IBS-PRESS".-2003 .-т. 1 .-С.315-318.

11. Бугаев A.A., Райкова C.B., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Антибактериальная активность арилиден(гет)арилиденциклогексанонов и гексагид-роиндазолов на их основе. // Сб. науч. тр. "Карбонильные соединения в синтезе ге-тероциклов". Под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: "Научная книга".-2004,-С.62-64.

12. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Мысник Л.В., Кривенько А.П. Исследование региоселективности реакции азациклизации фурфурилиденарилиденциклогекса-нонов и фенилгидразина. // Сб. науч. тр. "Карбонильные соединения в синтезе ге-тероциклов". Под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: "Научная книга".-2004,-С.79-83.

13. Бугаев A.A., Горбунова Т.И., Мысник Л.В., Голиков А.Г. Синтез и строение 6-арилиден (гетарилидеи)-2-(5-нитро-фурфурилиден)-цикланонов. // Сб. науч. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф.-таСГУ. Саратов: "Научная книга".-2004.-С. 14-17.

14. Морозова О.В., Бугаев A.A., Егоров C.B., Голиков А.Г. Синтез NH-незамещенных гексагидроиндазолов и их ароматизация. // Сб. науч. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф.-та СГУ. Саратов: "Научная книга".-2004.-С.54-58.

15. Мысник Л.В., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г., Буров М.К. Исследование направления реакции азациклизации 6-(м-нитробензилиден)-2-тиенилиденциклогексанона с гидразином с помощью хромато-масс-спектроскопии. // Сб. науч. тр. Саратовского военного института РХБЗ.-вып.5. Саратов: 2005.-С.54-56.

16. Мысник Л.В., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г., Фомина Ю.А. Особенности взаимодействия 6-арилиден-2-тиенилиденциклогексанона с гидразинами. // Сб. науч. тр. Саратовского военного института РХБЗ.-вып.5. Саратов: 2005.-С.47-49.

17. Бугаев А.А., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пири-динсодержаших диенонов циклогексанового ряда. // Межвуз. сб. науч. тр. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Научная книга".-2005.-С.42-44.

Заявка на патент:

18. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Шуб Г.М., Райкова С.В. 3-(5-Нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол, проявляющий антимикробную активность в отношении бактерий рода staphylococcus. // Заявка на патент РФ № RU 205100679 А, опубл. 10.09.2005. Бюл. №25.

Тезисы докладов:

19. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Морозова О.В., Кривоносое А.А., Широков А.А. Синтез З-арил-7-фурфурилиденгексагидроиндазолов на основе 2-фурфурилиден-6-арилиденциклогексанонов. // Тез. докл. III Всерос. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд.-во Сарат. ун.-та.-2001.-С.85.

20. Бугаев А.А., Горбунова Т.И., Голиков А.Г. Синтез и свойства бис-5-нитрофурфурилиден(бензилиден)-цикланонов. // Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Юл".-2003.-С.61.

21. Бугаев А.А., Егоров С.В., Зубарев А.В., Голиков А.Г. Синтез 2-(5-метилфурилфурилиден)-6-арилиденциклогексанонов и их реакции с гидразинами. // Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Юл".-2003.-С.62.

22. Бугаев А.А., Морозова О.В., Голиков А.Г. Стереостроение З-арил-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их ароматизация. / Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Юл".-2003.-С.63.

23. Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных диарилиденциклопентанонов. //Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Юл".-2003.-С.64.

24. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Мысник Л.В. Синтез исте-реостроение несимметричных арилиденфурфурилиденциклогексанонов и цикло-пентанонов. // Тез. докл. Международной иаучно-техн. конф. "Перспективы развития химии ипрактического применения алициклических соединений". Самара: 2004.-С.165.

25. Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Морозова О-В. Синтез и реакции арилиден-гетарилиденциклогексанонов с гидразинами. // Тез. докл. VII Всерос. школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: 2004.-С.356.

26. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Гетарилзамещенные индазо-лы. Синтез и строение. // Сб. тез. Международ, конф. по химии гетероциклических соединений, поев. 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. Москва: 2005.-С.214.

27. Бугаев A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Несимметричные бисилиден-циклогексаноны в реакциях с NH-и С-нуклеофильными реагентами. // Сб. тез. докл. I Молодежная конф. ИОХ РАН Москва: "МАКС-Пресс".-2005.-С.31-33.

28. Шаповал О.Г., Бугаев A.A., Попадюк Л.А. Изучение антимикробной активности оригинальных серу- азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений методом серийных разведений. // Материалы III осенней научно-практич. конф. студентов и молодых ученых "Молодежь и наука: итоги и перспективы". Саратов: Изд.-во СГМУ.-2005.-С.56.

29. Шаповал О.Г., Бугаев A.A., Попадюк Л.А. Изучение антимикробной активности оригинальных серу-, азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений методом серийных разведений в отношении штаммов стафилококка. / Материалы III осенней научно-практич. конф. студентов и молодых ученых "Молодежь и наука: итоги и перспективы". Саратов: Изд.-во СГМУ.-2005.-С.49.

БУГАЕВ АЛЕКСЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НЕСИММЕТРИЧНЫХ СОПРЯЖЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ И ГЕКСАГИДРОИНДАЗОЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат

Огветственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И.Н.

Подписано в печать 3.08.06. Формат 60x84 1/16. Объем 1,5 п. л. Тираж 150 экз. Заказ 22-?

Типография Издательства Саратовского университета. 410012, Саратов, Астраханская, 83.

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Синтез и строение диарилметиленцикланонов.

1.1.1. Синтез симметричных диарилметиленцикланонов.

1.1.2. Синтез несимметричных диарилметиленцикланонов.

1.1.3. Спектральные характеристики и строение. диарилметиленцикланонов.

1.1.4. Практическое применение диарилметиленцикланонов.

1.2. Реакции диарилметиленцикланонов.

1.2.1. Реакции с гидразинами.

1.2.2. Реакции с гидроксиламином.

1.2.3. Реакции с мочевинами;тиомочевинами и гуанидинами.

1.2.4. Реакции с аминами.

1.2.5. Реакции с диазосоединениями.

1.2.6. Биологическая активность гексагидроиндазолов и родственных соединений.

2. Обсуждение результатов. Синтез, строение и биологическая активность несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и продуктов их гидразинирования.

2.1. Синтез и стереостроение несимметричных а,(3-циклогексадиенонов, содержащих гетероциклические (фурановый, пиридиновый, тиофеновый) фрагменты.

2.1.1. Синтез 6-арилметилен-2-фурилметиленциклогексанонов.

2.1.2. Синтез 6-арил(гетарил)метилен-2-пиридилметиленциклогекса-нонов.

2.1.3. Спектральные характеристики и стереостроение циклогексадиенонов.

2.1.3.1. ИК-спектры.

2.1.3.2. ЯМР-'Н-спектры.

2.1.3.3. ЯМР-13С-спектры.

2.1.3.4. Рентгеноструктурный анализ. Особенности кристаллической структуры.

2.2. Реакции а,(3-циклогексадиенонов с гидразинами. Синтез и строение гексагидроиндазолов.

2.2.1. Реакции с гидразином. Синтез NH-гексагидроиндазолов.

2.2.1.1. Синтез транс-3-арил(гетарил)-7-гетарил(арил)метилен

3,3 а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол ов.

2.2.1.2. ИК-спектры.

2.2.1.3. ЯМР-'Н-спектры.

2.2.1.4. ЯМР-13С-спектры.

2.2.1.5. Масс-спектры.

2.2.1.6. Рентгеноструктурный анализ.

2.2.2. Реакции с фенилгидразином.

2.2.2.1. Синтез транс-3-арил(гетарил)-7-гетарил(арил)метилен-2-фенил

3 ,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов.

2.2.2.2. ИК-спектры.

2.2.2.3. ЯМР-'Н-спектры.

2.2.2.4. ЯМР-13С-спектры.

2.2.2.5. Рентгеноструктурный анализ. Особенности кристаллической структуры.

2.2.3. О регионаправленности азациклизации несимметричных а,|3-диенонов с гидразинами.

2.3. Реакции NH-гексагидроиндазолов. Ацилирование.

2.3.1. Синтез N-ацетил- и N-малеинилгексагидроиндазолов.

2.3.1.1. Синтез 2-ацетилгексагидроиндазолов.

2.3.1.2. Синтез 2-малеинилгексагидроиндазолов.

2.3.2. ИК-спектры.

2.3.3. ЯМР-'Н-спектры.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

3.2. Синтез моно- и диенонов.

3.3. Синтез NH-гексагидроиндазолов.

3.4. Синтез N-фенилгексагидроиндазолов.

3.5. Синтез N-ацилгексагидроиндазолов.

Выводы.

В последнее десятилетие значительно возросло число работ, посвященных синтезу и свойствам циклических а,р-диенонов. Интерес к данным системам наряду с вопросами теоретической химии, обусловлен обширными возможностями их практического применения в качестве биологически активных веществ (антиандрогенные, антилейкемийные, жаропонижающие, антимикробные свойства, холеретическая и противовоспалительная активность), в оптике, ракетной технике, при создании новых полимерных материалов. В последние годы активно изучается возможность использования антиоксидантных свойств циклических диенонов- аналогов природного антиоксиданта куркумина в экологических целях. Доступность и высокая реакционная способность циклодиенонов делает их удобными синтонами в препаративном органическом синтезе и прежде всего для построения различных гетероциклических систем, в том числе и практически значимых. Среди последних следует выделить гексагидроиндазолы, обладающие противовоспалительными, антибактериальными, депрессантными свойствами.

К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диарилметиленцикланонов симметричного строения, вероятно, вевязи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Несимметричные сопряженные циклогексадиеноны изучены мало. Введение в структуру последних гетероциклических фрагментов создает дополнительные электрофильные и нуклеофильные центры, что предопределяет возможность протекания реакций комплексообразования, солеобразования и имеет большое практическое значение, что определяет актуальность исследований в данном направлении.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по госбюджетной теме "Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами." (per. № 30403), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ "Университеты России" (05.01.019), гранта Министерства образования и науки РФ "Развитие научного потенциала Высшей школы" №45166 "Создание новых наноструктурных материалов и композитов с заданными физико-химическими свойствами", стипендии президента РФ для аспирантов (2005г.).

Цель работы заключалась в синтезе сопряженных циклогексадиенонов несимметричного строения, содержащих в своей структуре арильные и гетарильные (фурильный, тиенильный, пиридильные) заместители в различных сочетаниях, построении на их основе полизамещенных гексагидроиндазолов, изучении стереохимии, свойств и биологической активности новых рядов соединений.

Научная новизна. Синтезированы новые несимметричные сопряженные циклогексадиеноны, содержащие ароматические и гетероциклические заместители в различных комбинациях (арилфурил, а-или Р-пиридиларил, а- или Р-пиридилфурил, а- или (З-пиридилтиенил). Найдены условия синтеза для каждого типа циклогексадиенонов. С помощью спектральных данных и РСтА определена их конфигурация (Е,Е). Установлено, что в зависимости от природы гетероароматических заместителей, реакции несимметричных циклогексадиенонов с гидразинами протекают региоспецифично (для фурилсодержащих систем) или региоселективно ( при наличии арильных и пиридильных заместителей) с образованием NH- и N-фенилгексагидроиндазолов транс-конфигурации. С помощью ЯМР-1Н- спектров установлены соотношения региоизомерных гексагидроиндазолов. При ацилировании NH-незамещенных систем получены транс-ЬГ-ацетил- и N-малеинилгексагидроиндазолы. Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон+гидразингидрат+уксусная кислота) является образование смесей цис- и транс- гексагидроиндазолов. Стереохимия полученных соединений исследована спектральными методами и рентгеноструктурным анализом. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных циклогексадиенонов несимметриного строения и полизамещенных гексагидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фурановый, пиридиновый, пиразолиновый циклы, NO2, ОМе, NMe2, CI, F-заместители. Среди исследуемых соединений выделены нитрофурилсодержащие гексагидроиндазолы, обладающие антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов, применяемых в настоящее время- фурацилина, фуразолидона и цефатоксима (заявка на патент РФ).

На защиту выносятся результаты исследований по: -синтезу новых сопряженных циклогексадиенонов несимметричного строения, содержащих в своей структуре гетероциклические и арильные фрагменты.

-изучению реакций циклогексадиенонов с гидразинами и выявлению их региоспецифичности и региоселективности.

-синтезу гетарилзамещенных гексагидроиндазолов. -изучению стереохимии полученных новых соединений, -изучению биологической активности новых соединений. Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Международной научной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Луга, 2001), Международной научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 2002), Международной научной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), VII Всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), IX и X Всероссийских конференциях

Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва,2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), III, IV, V конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001,2003,2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ: из них 6 статей в центральной печати, 11 статей в сборниках научных трудов, 11 тезисов докладов, 1 заявка на патент.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 184 наименований, 20 таблиц, 12 рисунков. Приложения содержат 39 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.

Кандидату химических наук, докторанту кафедры органической и биоорганической химии СГУ Голикову А.Г. за совместную работу.

Д. м. н. проф. Шубу Г.М., к.м.н. Райковой С.В. и асп. Шаповал О.Г. (каф. микробиологии с вирусологией и иммунологией СГМУ) за выполнение исследований антимикробной активности.

Проф. Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. А.В. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.

1. Литературный обзор

Выводы.

1. Получены ранее неизвестные несимметричные сопряженные циклогексадиеноны циклогексанового ряда, содержащие арильные и гетарильные заместители при различной вариантности их ароматичности, размера гетерокольца, природы гетероатома (фурил, тиенил, а-, р-пиридил). Найдены условия синтеза для каждого типа гетарилдиенонов; установлена их Е,Е-конфигурация.

2. Взаимодействие бис-илиденцикланонов с гидразинами протекает региоспецифично или региоселективно по сопряженной системе С=С-С=0-связей и приводит к образованию полизамещенных NH- и N-Ph-гексагидроиндазолов. Спектральными методами и с помощью РСтА установлена их транс-конфигурация и особенности геометрии.

3. Региоспецифичность и региоселективность гидразинирования бисилиденциклогексанонов обусловлена несимметричностью их строения, геометрией, природой гетероциклических заместителей (я-избыточные, л-дефицитные).

-при наличии в структуре субстрата фуранового цикла, независимо от характера иных заместителей, реакции протекают региоспецифично с их участием.

- при замене фурильного заместителя на иной (а- или Р-пиридильный, арильный) реализуются оба возможных направления гетероциклизации с образованием региоизомерных транс-гексагидроиндазолов.

- соотношения региоизомерных гексагидроиндазолов установлены на основе ЯМР-'Н -спектроскопии. Предложены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.

4. Ацилирование NH-гексагидроиндазолов (ацетилирование, малеинирование) протекает с сохранением транс-конфигурации. В условиях трехкомпонентного синтеза (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) образуется смесь цис- и транс-М-ацетилгексагидроиндазолов. Ключевыми сигналами для отнесения изомеров к цис- и транс-формам являются химические сдвиги протонов Н3 и Н3а пиразолинового и Н4а циклогексанового колец в спектрах ЯМР-'Н.

8. Среди синтезированных веществ выделены нитрофурилсодержащие гексагидроиндазолы, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения, при низкой токсичности.

1. Scanlon W.B. Arylidene cyclanones inhibitig androgen action Eli Lilly and Co. U.S. Pat., Кл. 424-331, (A 61k 27/00), № 3857953, заявл. 18.12.72, опубл. 31.12.74 (РЖХ 20 О 22П, 1975).

2. Crossed aldol condensation reactions in the presense of potassium fluoride supported on activated alumina-neutral. / Honda Т., Ikemoto J., Eda K., Kurata T. //Nihon Yakagakkaishi- 1997.- v.46, №1.- P.57-62.

3. Privett J.R., Miller R., Stidfole L. Preparation of dibenzylidenecycloalkanones and their Mixed hydrite reductions. // Proc. Iowa Acad. Sci.-1972.- v.79, №2.- P.53-57.

4. Frey H., Behmann G., Kaupp G. Selectiritatstudied bey Feskorperphitolusen von 2,5-Bis (methylen) cyclopentanonen. // Chem. Ber.-1987.-v.120, №3.-P.387-393.

5. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones. / Piantadoshy C., Hall I.H., Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem.- 1973.- v.16, №7. P.770-775.

6. Nakano Т., Migita T. A convenient synthesis of a,a-bis(benzylidene) cycloalkanones.//Chem. Lett.-1993.-P.2157-2158.

7. Razdan B.K., Suglen J.K. Some pH-indicators derived from cyclopentanone//Chem. and Ind.-1970.-№21.-P.685-686.

8. George H., Roth H.J. Photoisomerung und cyclo-l,2-addition a,(3-ungesattigen cyclanone. // Tetrahedron Lett.-1971 .-v.43 .-P.4057-4060.

9. Cross-condensation reactions of cycloalcanones with aldehydes and primary alcohols under the influence of zirconocene complex. / Nakano Т., Irifune S., Umano S. и др. // J. Org. Chem.-1987.-v.52.-P.2239-2244.

10. Solvent-free crossed aldol condensation of ketones with aromatic aldehydes mediated by magnesium hydrogensulfate. / Salehi P., Khodoei M.M.,Zolfigol M.A., Keyvan A. // Monatsh. Chem.-2002.-v.l33,№10.-P.1291-1295.

11. Synthesis of a,a'-bis(substituted benzylidene) ketones catalyzed by a SOCl2/EtOH reagent. / Hu Z.G., Liu J., Zeng P.L., Dong Z.B. // J. Chem. Res.-2004.-№l.-P.55-56.

12. Microvave assisted synthesis of a,a'-bis(bensylidene) ketones in dry media. / Yadav J.S., Reddy B.V.S., Nagaragi A.Sarma J.A.R.P. // Synth.Commun.-2002.-V32, №6.-P.893-896.

13. The preparation of a,a'-bis(substituted benzylidene) cycloalkanones. / Li H.-Y., Yang W.-Z, Yang J.-B., Huang S.-S. // J. Chem. Res.-2004.-№ll.-P.744-746.

14. A convenient synthesis of a,a'-bis(substituted benzylidene) cycloalkanones catalized by Yb(OTF)3 under solvent-free conditions. / Wang L., Sheng J., Tian H. и др. // Synthesis. -2004.-№18.-Р.3060-3064.

15. The reaction of ketones with bensaldehyde catalyzed by TiCl4*2THF. / Tao X., Liu R., Meng Q. и др. // J. Molecular. Catalysis A: Chemical.-2005.-v.225, №2.-P.23 9-243.

16. InCl3*4H20 /TMS-Cl-catalysed aldol reaction of aromatic aldehydes with cycloalkanones in ionic liquid medium. / Ни X., Fan X., Zhang X., Wang J. // J. Chem. Res.-2004.-№10.-P.684-686.

17. A facile synthesis of a,a-bis(substituted bensylidene) cycloalkanones catalyzed by KF/A1203 under ultrasound irradiation. / Li J.-T., Yang W.-Z., Chen G.-F., Li T.-S. // Synth. Commun.-2003.-v.33.-№ 15.-2619-2625.

18. Huang D.F., Wang J.X., Hu Y.L. A new solvent-free synthesis of a,a'-dibensylidenecycloalkanoijes from acetals and cycloalkanones under microwave irradiation.//Chinese Chem. Lett.-2003.-v.l4,№4.-P.333-334.

19. Zheng X., Zhang Y. Sml3 catalysed condensation of aliphatic cycloketones and aldehydes in ionic liquid. // Synth. Commun.-2003.-v.33, №1.-P.161-165.

20. Wang S.-X., Li J.-T., Geng L.-J. Synthesis of a,a-bis(substituted-benzylidene) cycloalkanones by a grinding method. // J. Chem. Res. Synop.-2003.-№6.-P.370-371.

21. Deng G.S., Ren T.G. 1пС1з*4Н20 catalyzed aldol condensation of cycloalcanones with aromatic aldehydes. // Chinese Chem. Lett.-2001.-v.12, №10.-P.859-860.

22. Improved synthesis of a,a'-dibenzylidenecycloalkanone. / Yang W., Li H., Wang S. и др. // Chemical J. on Internet.-2004.-v.6, №4.-№pp given.

23. Aldol condensations catalyzed by PEG 400 and anhydrous К2СОз without solvent. / Cao Y.-Q., Dai Z., Zhang R., Chen B.-H. // Synth. Commun.-2005.-v.35.-P. 1045-1049.

24. Kannan P., Gadgadhara, Kishore K. Novel photo-crosslincable flame retardant polyvanilydene arylphosphate esters. // Polymer.-1997.-v.3 8, №17.-4349-4355.

25. Aly K.I., Khalaf A.A., Alkskas I.A. New polymer syntheses. XII Polyketones based on diarylidenecycloalkanones. // Eur. Polym. J.-2003.-v.39.-P.1273-1279.

26. Цукерман C.B., Кутуля JI.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов. // ЖОХ.-1964.-№ 11 .-С.3597-3605.

27. Smith P.J., Dimmock J.R., Turner W.A. Mass-spectrometry of some substituted 2-benzylidenecyclohexanones and 2,6-bis-benzylidenecyclohexanones. //Canad. J. Chem., 1973.-v.51.-P.1458-1570.

28. Ionesky M., Makkay K. Das Verhalten einiger Oxazolidone-(4). //Rew. Roum. Chim.-1970.-v. 15.-265-272.

29. Abd-Alla M.A., Ismail M.T., El-Khawaga A.M. Studies on substituted diarylidenecycloheptanones. // Rew. Roum. Chim.-1985.-v.30, №4.-P.343-347.

30. Chuit С., Corriu R.J., Reye С. Aldol condensation promoted by a tetraalkoxylane in the presence of fluoride ions. // Synthesis (BRD).-1983.-№4.-P.294-297.

31. Catalyze heterogene par des sels sans solvent. III. Synthese de composes carbonyls a,(3-insatures a partir d'ethers silyles. / Boyer J., Corriu R.J., Perz R., Reye C. // J. Organometal. Chem.-1980.-v.184, №2.-P.157-166.

32. Le Gall E., Texier-Boulett F., Hamelin J. Simple access to a,{3-unsaturated ketones by acid-catalyzed solvent free reactions. // Synth.Commun.-1999.-v.29 (20).-P.3651-3657.

33. Iranpoor N., Zeynizadeh В., Aghapoor A. Aldol condensation of cycloalkanones with aromatic aldehydes catalysed with TiCl3*(S03CF3) J. Chem. Res. Synop.-1999.-№9.-P.554-555.

34. A facile synthesis of a,a'-bis (substituted bensylidene) cycloalkanones catalyzed by bis (ethoxyphenyl) telluroxide (BMPTO) under microwave irradiation. /Zheng M., Wang L., Shao J., Zhong Q. // Synth. Commun.-1997.-v.27, №2.-P.351-354.

35. Bhagan V.U., Renganathan P.S. Synthesis and structural assignment of 2,6-diarylidenecyclohexanones. // Acta Cienc. Indica, Chem.-1994.-v.19, №1.-P.3-4.

36. Bao W., Zhang Y., Ying T.A. A facile route to synthesize a,a'-bis (substituted-benzylidene) cycloalkanones promoted by Sml3 // Synth. Commun.-1996.-v.26, №3.-P.503-507.

37. Al-Salech F.S. Effect of ring size, electron donating is electron withdrawing groups en carbonyl frequency of diarylidene derivatives. // Mansoura Sci. Bull. A: Chem.-1994.-v.21, №1.-P. 17-23.

38. Microyannidis J.A. Unsaturated heat-curable polyamides and polyimides derived from 2,6-bis (3-aminobenzylidene) cyclohexanone. // Eur. Polym. J.-1992 v.28, №4.-P.439-448.

39. Bao W.-L., Zhang Y.-M. Convenient preparation of a,a'-bis (substituted-bensylidene) cycloalkanones promoted by SmI3. // Youji Huaxue.-1998.-v.18, №3.-P.272-274.

40. Iranpoor N., Kazemi F. r11ci3 catalyze aldol condensation of aldehydes and ketones. // Tetrahedron.-1998.-v.54, №32.-P.9475-9480.

41. Di Bella E.P. 2,6-Substituted cycloalcanones as incecticides, miticides, fungicides,nematocides and herbicides. Tenneco Chemicals, Inc. U.S. Pat., кл. 71-123, №3389986, заявл. 2.07.646 опубл. 25.06.68 (РЖХ 18 Н 628П (1969)).

42. The condensation reactions of bivalent sulfur compounds copper (II) complexes with nucleophiles. / Mikayama Т., Narasaka K., Maekawa K., Hokonoki H.,//Bull. Chem. Soc. Jap.-1970.-v.43, №8.-P.2549-2553.

43. Convenient preparation of 3,5-diarylisoxazoles. / Wei L., Fang J., Hu Y., Ни H. // Synthesis.-1992.-№12.-P.1205-1206.

44. Huitric A.C., Kumler W.D. The dipole moments, spectra and structure of some new 2-phenyl-, 2-benzyl-, 2-(p-halobenzylidene)- and 2,6- bis-(p-halobenzylidene)- cyclohexanones. //J. Amer. Chem. Soc.-1956.-v.78.-P. 615-623.

45. Арбузов Б.А., Юлдашева JI.K., Аршинова Р.П. О конформации бензилиденциклогексанона, дибензилиденциклогексанона и окиси бензилиденциклогексанона. // Изв. АН СССР. сер. Хим.-1969.-№5.-С.Ю11-1016.

46. Ene reactions of arylmethylenedihydropyrazoles with 4-phenyl-3H-l,2,4-triazole-3,5- (4H)- dione. / Klimova E. I., Martinez G.M., Klimova B.T. и др. // Synthesis.-2002.-№ 13 .-P. 1891-1897.

47. Еновый синтез бициклических арилметилендигидропиразолов с 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-дионом. / Мартинес М.Г., Климова-Берестнева Т., Дамиан-Зеа К. // ЖОХ.-2002.-т.72, №7.-С.1211-1219.

48. Synthesis of bis (substituted benzylidene) cycloalkanone using supported reagents and microwave irradiation. / Wang J.-X., Kang L., Hu Y., Wei B.G. // Synth. Commun.-2002.-v.32, №11.-P.1691-1696.

49. Synthesis of bis (substituted bensylidene) cycloalkanones from aldehydes and ketals under microwave irradiation. / Wang J.-X., Kang L., Hu Y., Huang D. // J. Chem. Res. Synop.-2002.-№3.-P.128-130.

50. Deng G., Ren T. Indium tricyloride catalyzed aldol -condensations of aldehydes and ketones. //Synth. Commun.-2003.-v.33, №17.-P.2995-3001.

51. An ionic liquid as a recyclable medium for the green preparation of a,a-bis (substituted bensylidene) cycloalkanones catalysed by FeCl3*6H20. Zhang X., Fan X., Niu H.,Wang J. // Green Chemistry.-2003.-v.5, №2.-P.262-269.

52. An novel green preparation of a,a-bis (substituted benzylidene)-cycloalcanones promoted by FeC13*6H20 in ionic liquid. / Zhang X.Y., Fan X.S., Niu H.Y., Wang J.J. // Chinese Chem. Lett.-2003.-v.14, №10.-P.l005-1007.

53. Green preparation of a,a'-bis (benzylidene) cycloketones in ionic liquid. / Hu X.-Y., Sun H., Fan X.-S., Wang J.J. // Henan Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban.-2004.-2004.-v.32, №l.-P.52-55.

54. Zhu Y., Pan Y. A new Lewis acid system palladium/TMSCl for catalytic aldol condensation of aldehydes with ketones. // Chem. Lett.-2004.-v.33, №6.-P.668-669.

55. Garland C.E., Emmet R.E. Some new derivatives of cyclohexanone. // J. Amer. Chem. Soc.-1925.-v.47, №9.-P.2333-2340.

56. Anti-oxidant activities of curcumin related enones. / Weber W.M., Hunsarev L.A., Abcouwer S.F. и др. // Bioorganic and Med. Chem.-2005.-v.13, №11.-P.3 811-3820.

57. Amarasekara A.S. Nitrosation of (3'-hydroxylamino-a,(3-unsaturated oximes: synthesis of l,7-dioxa-2,6-diaza-spyro 4,4. nona-2,8-diene ring system. // Tetrahedron Lett.-2005.-v.46.-P.2635-263 8.

58. Cytotoxic 2,6-bis (aiylidene) cyclohexanones and related compounds. / Dimmock J.R., Kumar P., Nasarali AJ. и др. // Eur. J. Med. Chem.-2000.-v.35.-967-977.

59. New aziridines & pyrazolines derived from diarylidenecycloalkanones / Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M., Khalaf A.A. // Indian J. Chem.-1986.-v.25B, №2.-P.152-156.

60. Aly M.I., Hammam A.-E.-G., Reaction with (arylmethylen) cyclohexanones. // J. Chem. and Eng. Data-1978.-v.23, №4.-P.154-157.

61. Cycloalkanones. 3. Structure-activity relationships of hypocholesterolemic derivatives. / Carlson G.L., Hall I.H., Abernethy G.S., Piantadoshy C. // J. Med. Chem.-1974.-v.17, №2.-P.154-157.

62. Buu-Hoi N.P., Xuong N.D.,Bac N.V. Sur les products de condensation des cyclanones aves les aminoaldehydes aromatiques et leur activite choleretique. // C. r. cad. Sci.,1964.-v.258, №4.-P.154-157.

63. Sarjiman S.S., Reksohadiprodjo M.S., Hakim L. 1,3-Dipheny 1-1,4-pentadiene-3-ones and cyclic anologues as antioxidative agents. Synthesis and structure-activity relationship. // Eur. J. Med. Chem.-1997.-v.32.-P.625-630.

64. Wang X.X., Zhang Y.M. Formation of a,a'-bis (substituted benzylidene) cycloalkanones from masked aldehydes promoted by samarium (III) triiodide. // Chinese Chem. Lett.-2004.-v.15, №5.-P.511-514.

65. Iodotrimethylsilane-mediated cross-aldol condensation. A facile synthesis of a,a-bis (substituted benzylidene) cycloalkanones. / Sabitha G., Reddy G.S.K.K., Reddy K.B., Yadav J.S. // Synthesis.-2004.-№2.-P.263-266.

66. Poggi P., Maccioni A., Marongui E. Sopra la condensazione di alcuni ciclanoni con aldeidi eterocicliche. // Ann. Chimica.-1954.-№3.-P.528-535.

67. Gardner P.D., Wulfman C.E., Osborn C.L. Cyclohepta KLM. benz [e] indene.//J. Amer. Chem. Soc.-1958.-P.144-148.

68. Ultrasound promotes synthesis of a,a-difurfurilidenecyclohexanones. / Li J.-T., Chen C.-F., Wang J.-X., Li T.S. // Synth.Commun.-1999.-v.1999.-v.29, №6.-P.965-971.

69. Li H., Chang С., Zhang X. Preparation of difarfurilidenecyclohexanone. // Hebey Daxue Xuebao, Ziran Kexueban.-1991.-v.l 1, №2.-P.23-27.

70. Шапиро Ю.М. Реакции альдегидов фуранового ряда. 4. Окислительно-восстановительное взаимодействие фурфурола с одноатомными спиртами. //ХГС.-1993.-№1ю-С.25-28.

71. Получение дифурфурилиденциклогексанона. / Маматов Ю.М., Варламов Г.,Д., Миндалиев Ш.А., Бекбулатов И.А. // Хим. пром-сть.-1980.-№6.-С.340-341.

72. Babu G., Perumal Р.Т. Convenient synthesis of a,a'-bis (substituted furfurilidene) cycloalkanones and-chalcones under microwave irradiation. // Synth. Commun.-1997.-v.27.-P.3677-3682.

73. Li H., Wang Y. Получение 2,6-бис (5-нитро-2-фурфурилиден)-циклогексанона. //Heaxue shiji = Chem. Reagents.- 1994,-v.l6, №4.-P.246-247.

74. Mc Elvain S.M., Rorig K. Piperidine derivatives. XVIII. The condensation of aromatic aldehydes with l-methyl-4-piperidone. // J. Amer. Chem. Soc.-1948.-v.70, №5.-P.1820-1825.

75. Postupak za dobivanje 7-supstituisanih 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-supstituanih-2H-pirazolo 4,3-е. piridina. / Krapcho J., Turk C.F.; E.R. Squibb & Sons Inc. Пат. 37167, СФРЮ. Заявл. 12.06.74, №1636/74.

76. Rovnyak G., Shu V., Shcwartz J. Triciclic triazolo 3,2-a.-thiapyrano-[4,3-d]-pyrimidines and related analogs as potential antiinflammatory agents. // J. Heterocycl. Chem.-1981.-v. 18, №2.-327-331.

77. Evaluation of some N-acyl analogs of 3,5-bis (arylidene)-4-pyperidones for cytotoxycactivity. / Dimmock J.R., Arora V.K., Duffy M.J. и др. // Drug des Discovery.-1992.-v.8, №4.-P.291-299.

78. El-Chanam M. Synthesis, reactions and spectral properties of 2,6-diaryl-4H-thiopyran-4-one and their derivatives. // Afinidad.-1994.-v.51(453).-P.386-390.

79. Synthesis and biological evaluation of certain a,p-unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviral and cytotoxyc agents. / El-Subbagh H.I., Abu-Zaid S.M., Mahran M.A. и др. // J. Med. Chem.-2000.-v.43, №15.-P.2915-2921.

80. A conformational and structure-activity relationship study of cytotoxyc 3,5-bis-(arylidene)-4-piperidones and related N-acryloil analoques. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Puthucode R.N., Nazarali A.J. // J. Med. Chem.-2001.-v.44.-P.586-593.

81. Leonard N.J., Choudhury D. Pyrones by isomerisation. Substituted 3,5-dibensyl-4H-pyran-4-ones. //J. Amer. Chem. Soc.-1957.-v.79, №5.-P. 157-160.

82. Synthesis and anti-inflammatory activity of hexahydrothyopyrano 4,3-c.-pyrasoles and related analogues. / Rovnyak G.C., Millonig R.C., Schwartz J., Shu V.//J. Med. Chem.-1982.-v.25, №12.-1482-1488.

83. Orientation of the sulfoxide bond as a stereochemical probe. Synthesis and 1H and 13C-NMR of substituted thiopyrano 4,3-е. pyrazoles. / Puar M.S., Rovnyak G.C., Cohen A.I. и др. // J. Org. Chem.-1979.-v.44, №4.-P.2513-2518.

84. Орлов В.Д., Тищенко В.Н., Лаврушин В.Ф. Монозамещенные дибензилиденциклогексаноны. //Укр. хим. журн.-1975.-№8.-С.862-865.

85. Орлов В.Д., Троян В.Н. Циклические непредельные кетоны. II. 4-Метил-2,6-диарилиден-1-циклогексаноны. // Вестник Харьков, ун-та.-1980.-№202.-С.30-33.

86. Vieweg Н., Wagner G. Synthese von a,a'-Bisbenzylidencycloalkanonen mit einer Amidinofunction. // Pharmazie.-1979.-v.34, №12.-P.785-787.

87. Чуркин В.Д., Короткова JI.B. Синтез и исследование диарилиденциклопентанонов. // Сб. науч. тр. "Физ.-хим. исследования в области органических и некоторых неорганических соединений." Куйбышев: 1974.-С.47-51.

88. Maccioni A., Maronqui Е. Su alcuni derivati del ciclopentanone. // Ann. Chimica.-1958.-v.48, №8-9.-P.557-564.

89. Взаимодействие а-илидензамещенных енаминов циклических кетонов с электрофильными реагентами. / Костюк А.Н., Лысенко Н.В., Кукля А.С. и др.//Укр. хим. журн.-2002.-т.68, №1.-С.31-39.

90. Синтез испектры поглощения производных бензилидентиенилиденацетона, циклогексанона и соответствующих ненасыщенных спиртов. / Лаврушин В.Ф., Погонина Р.И., Извеков В.П., Пивненко B.C.//ЖОрХ.-1970.-т.6, №12.-С.2554-2558.

91. Новые несимметричные диеновые производные циклопентанона./ Свириденкова Н.В., Семашко B.C., Медведько А.В. и др. // Материалы IV Международ, конф. молодых ученых по органической химии, Санкт-Петербург: 2005.-С.225.

92. Синтез несимметричных диенонов с гетероароматическими заместителями. / Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М.А. и др. // Изв. РАН. Сер. Хим.-2005.-№9.-С.2156-2158.

93. Cytotoxic anoloques of 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Zello G.A. и др. // Eur. J. Med. Chem.-2003.-v.38, №2.-P.169-177.

94. Rovnyak G.C., Shu V. Preparation of thiopyrano-and pyrano 4,3-е. pyrazoles, structure elucidation of dehydro compounds. // J. Org. Chem.-1979.-v.44,№14.-P.2518-2522.

95. Biologic evaluation of curcumin and structural derivatives in cancer chemoprevention model systems. / Gafner S., Lee S.L., Cuendet M. и др. // Phytochemistry (Elsevier).-2004.-v.65, №21.-P.2849-2859.

96. New organic material of bis (bensylidene) cycloalkanone derivatives for efficient optical second-harmonic generation. / Kawamata J., Inoue K., Kasatani H.,Terauchi H. // Jpn. J. Appl. Phys., Part.l.-1992.-v.31(2A).-P.254-258.

97. Gargadhara K.K. Novel photocrosslincable liquid-crystalline polymers: poly bis (bensylidene). esters. // Macromolecules.-1993.-v.26, №12.-P.2995-3003.

98. Kaji M., Akimoto Т., Okamoto T. Nonlinear optical material containing bis-bensalcyclohexanone. Jpn. Kokai Tokkio Koho. Jap. Pat. №04.358.133[92.358.133] (CI G. 02 Fl/35), заявл. 11.12.1992, опубл. 05. 06.91, №91/134.095.05.

99. Светочувствительная композиция. / Нобухико С., Акихико И., Хидео А. Асахи касэй коге к.к. Заявка 61-118423, Япония. Заявл. 14.11.84,i, ■ '17559.238545, опубл. 5.06.86. МКИ С 08 G 73.06. С 08 F 2/48 (РЖХ 8 Н 332П, 1988).

100. Panda S.P., Kulkarni S.G. Furfurilidene ketones- a new class of hybrid rocket fuels with red fuming nitric acid (RFNA) as oxidizer. // Combust and Flame.-1977.-v.28, № 1 .-P.25-31.

101. Kulkarni S.G., Panda S.P. Role of thermal degradation of hybrid rocket fuels in hypergolic ignition and burning with RFNA as oxidizer. // 1980.-v.39,2.-P.123-132.

102. Oszbach G., Szabo D. Reaction of vinyl- and divinyl ketones with hydrasine.//ActaChim. Acad. sci. Hung.-1975.-v.86.-№4.-P.449-458.

103. Khalaf A.A., El-Shafei A.K., El-Sayed A.M. Synthesis of some new bicyclic pyrazoline derivatives. //J. Heterocycl. Chem.-1982.-v.l9.-P.609-612.

104. New aziridines & pyrazolines derived from diarilidenecycloalkanones. / Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M., Khalaf A.A. // Indian J. Chem.-1986.-v.25B.-P.152-156.i 114. Qi C., Wang X., Synthesis of 2,3,7-tri-substituted indazole derivatives.

105. Beijing Shifan Xuebao, Ziran Kexueban.-1996.-v.32, №4.-P.524-528.

106. Lorand Т., Szabo D. Synthesis and stereochemistry of substituted bi-and tri-cyclic 4,5-dihydropyrasoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans., I.-1985.-P.481-486.

107. Synthesis and *H and 13C NMR study of the stereochemistry of (E)-2-acetyl-3-aryl-7-arylidene-3,3a,4,5,6,7-hexahydroindasoles. / Vijayabaskar V., Perumal S., Selveray S., Hewlins M.J.E. // Magn. Res. Chem.-1999.-v.37.-P.65-68.

108. Sammour A., Marei A., Hussein M.H.M. Reactions with diarylidenecyclohexanones. // "Маджаллат аль-кимия ли-ль джимхурийа аль-муггахида." J. Chem. UAR.-1969.-v.12, №4.-Р.451-460.

109. Взаимодействие сопряженных диенонов с фенил- и 2-пиридилгидразином. / Свириденкова Н.В., Вацадзе С.З., Манаенкова М.А., Зык Н.В. // Изв. РАН. Сер. Хим.-2005.-№11.-С.2509-2512.

110. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных арилиндазолов. / Вестник Харьков, нац. ун-та.-2001.-№532. Химия.-т.ЗО, №7.-С.103-111.

111. Десенко С.М., Орлов В. Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. / Харьков: "Фолио".-1998.-145с.

112. Полярографическое исследование кинетики взаимодействия а,Р~ ненасыщенных кетонов с фенилгидразином. / Бузуглый В.Д., Коток JI.A., Шиманская Н.А., Бондаренко В.Е. // ЖОХ.-1969.-т.39, №10.-С.2167-2175.

113. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия N-тиокарбамоил- и N-тиазолилзамещенных. / Гелла A.M., Амаду Разак Яя, Черкаев Г.В. и др. // ХГС.-1997.-№12.-С.1650-1654.

114. Nasr M.N.A., Said S.A. Novel 3,3a,4,5,6,7-hexahydroindazole and arylthiazoline derivatives and anti-inflammatory agents. // Arch. Pharm.-2003.-v.336, №12.-P.551-559.

115. Hassner A., Michelson M.J. N.m.r. Spectra and stereoisomerism in pyrazolines. //J. Org. Chem.-1962.-v.27.-P.3974-3976.

116. Тищенко A.B., Игнатенко О.А., Кузнецов M.A. Окислительное присоединение N-аминофталимида к алкенилпиразолинам. // Сб. тез. Международной конф. по химии гетероциклических соединений, поев. 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. Москва.-2005.-С.319.

117. Habashy М.М., Essawy A., Hamad М.М.М. Epoxydation of 2,6-diarylidenecyclohexanones and some reactions of the corresponding epoxides. // Rev. Roum. Chim.-1981.-v.26, №2.-P.283-290.

118. Essawy A., Habashy M.M., Hamad M.M. Some reactions of 2,6-diarylidene-cyclohexanones and their tetrabromides. // Egypt. J. Chem.-1980(1981).-v.23, №5.-P.367-374.

119. Albar Н.А., Makki M.S.I., Faidallah H.M. Synthesis of novel spiro and fused cyclopenta c.- pyrazole and pyrimidine derivatives. // J. Chem. Res. Synop.-1997.-P.40-41.

120. Synthesis and cytotoxyc evaluation of some 6-arylidene-2-(a-hydroxyamino-a-arylmethyl) cyclohexanone oximes and related compounds. / Dimmock J.R., Sidhu K.K., Quail J.W. и др. // J. Pharm. Sci.-1992.-v.81, №11.-P. 1059-1064.

121. House H.O., Hortmann A.G. The structure of 2,6-dibensalcyclohexanone dimer. //J. Org. Chem.-1961.-v.26, №5.-P.2190-2194.

122. Convenient preparation of 3,5-diarylisoxazoles. / Wei X., Fang J., Hu Y., Ни H. // Synthesis.-1992.-№12.-P. 1205-1206.

123. Reaction of dibensalcyclohexanone with hydroxylamine hydrochloride. 2D NMR elucidation of the structure of the structure of the products. / Diaz E., Barrios H., Ortiz В. и др. // Magn. Res. Chem.-1989.-v.27.-P.719-724.

124. Мамаев В.П., Вайс A.Jl. Пиримидины. XLII. Новый метод синтеза 2-аминопиримидинов. //ХГС.-1975.-№11.-С.1555.

125. Lorand Т., Szabo D., Neszmelyi A. Reactions of mono- and diarylidenecycloalkanones with thiourea and ammonium thyocyanate. // Acta Chim. Acad. sci. Hung.-1977.-v.93, №1.-P.51-65.

126. Ali H.I., Hammam A.-E.G. Reactions with (arylmethylene) cycloalkanones. 1. 2,6-Bis (arylmethylene) cyclohexanones. // J. Chem. Eng. Data.-1978.-v.23, №4.-P.351-352.

127. Кололейкина О.Д., Гелла И.М., Орлов В.Д. Взаимодействие частично гидрированных хиназолинтионов с амидами а-галогенуксусной кислоты. // Вестник Харьков, нац. ун-та.-2000.-№495. Химия, т.29, №6.-С.50-54.

128. Synthesis of 2-amino-8-bensylidene-4-phenyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-and 5,6,7,8- tetrahydroquinazoline derivatives. / Deli J., Lorand Т., Szabo D. и др. // Collection Czehoslovak. Chem. Commun.-1985.-v.50.-P.1602-1610.

129. Potentiell bioactive Pyrimidinderive. 1. Mittelung: 2-Amino-4-aryl-8-aryliden-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinazoline. / Deli J., Lorand Т., Szabo D., Foldesi A. // Pharmacie.-1984.-v.39, №8.-P.539-540.

130. Производные 1,2,4-триазоло 1,5-a. пиримидина, аннелированные карбоциклами. / Десенко С.М., Эстрада X., Орлов В.Д., Пономарев О.А. // ХГС.-1991.-№1.-С.105-108.

131. Конденсация 1-амино-4-азафлуорена с а-дикетонами и а,р-непредельными кетонами. / Варламов А.В., Левов А.Н., Тозе Ф., Чернышев А.И. // ХГС.-2004.-№4.-С.586-581.

132. Boukamcha N., Martin М.-Т., Khemiss A. Synthesis, structural•1investigation and pyrolysis of bis-spiro-A-pyrazolines and synthesis of spiro-A (1,3,4)-oxadiazolines. // J. Soc. Chim. Tunis.-2000.-v.4, №7.-P.659-670.

133. Rao Ch., Raju P.V.,Narasimla B. Syntheses of pyrazolines of some a,a'-bis spiro (4-aryl-l-pyrazoline). cycloalkanones. // Indian J. Chem.-1984.-v.23B, №4.-P.321-327.

134. Lin Tay-en, Cromwell N.A., Kingsburg C.A. The synthesis and chemistry of a bis-pyrazolinilketone and the structure determination. // J. Heterocycl. Chem.-1985.-v.22, №l.-P.21-24.

135. Манаенкова М.А. Дизайн, синтез и изучение экзо-дентатных лигандов на основе пиперидонов и сопряженных диенонов. / Автореферат дисс. канд. хим. наук. Москва: 2005.-23с.

136. Свириденкова Н.В. Кросс-сопряженные диеноны в реакциях гетероциклизации и получения координационных полимеров: синтетическое и структурное исследование. / Автореферат дисс. канд. хим. наук. Москва: 2006.-22с.

137. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. // ХГС.-2005 .-№2.-С. 191-195.

138. Dunkelblum Е., Hoffer D. Reaction of bensylidenecyclohexanone with borane. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.I.-1973.-№16.-P.1707-1709.

139. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитрофурфурилиден)-цикланонов. Бугаев А.А., Горбунова Т.И., Мысник JI.B., Голиков А.Г. / Сб. науч. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф-та СГУ.Саратов: "Научная книга".-2004.-С.14-17.

140. Бугаев А.А., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пиридинсодержащих диенонов циклогексанового ряда. / Межвуз. сб. науч. тр. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Научная книга".-2005.-С.42-44.

141. Белами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. / Москва: Изд.-во иностранной литературы.-1965.-216с.

142. Структурные исследования в ряду фурфуралькетонов. Молекулярная структура 2-(5-метил-2-фурфурилиден) циклопентанона. / Комягин Н.Т., Яновский А.И., Стручков Н.А., Кривенько А.П.7/ Ж.ОрХ.-т.З, №3.-С.551-555.

143. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений./Москва: "Мир".-1965.-216с.

144. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиденциклогексанона. / Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. // Журн. структ. химии.-2006.-т.47, №1.-С.104-105.

145. Сазонов А.А., Французов А.А., Клочкова И.Н. О взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиокарбамидами. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология.-2005.-№3 .-С. 127-128.

146. Сазонов А.А. Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ. / Автореферат дисс. канд. хим. наук. Саратов.-2005.-22с.

147. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов.//ХГС.-2005.-№7.-С.986-990.

148. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Солодовников С.Ф. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология.-2005.-т.48, №9.-С.44-48.

149. Levai A. Synthesis of pyrazolines by the reactions of a,p-enones with diazomethane and hydrazines. // ХГС.-1997.-№6.-С.741-759.

150. Кост A.H., Грандберг Альд-и кетазины. // Успехи химии.-1959.-т.28, №8.-С.921-940.

151. Белобородое В.Б., Митрохин С.Д. // Инфекции и антимикробная терапия.-2003 .-т.5, № 1 .-С. 12-15.

152. Алексеева JI.H. Антибактериальные препараты-производные 5-нитрофурана. Рига. Изд.-во АН Латв. ССР.-1963.-219с.

153. Крузметра JI.B. Нитрофурановые препараты в борьбе со стафилококковой инфекцией. Рига. Изд.-во АН Латв. ССР.-1964.-117с.

154. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / Москва: "Новая волна".-2003.-т.2.

155. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро) Фурфурилиден-содержащих гексагидроиндазолов. Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А.,Кривенько А.П., Шуб Г.М. // Хим.-фарм. журнал.-2005.-т.39,№2.-С.22-24.

156. Sheldrick G.M. SHELXS-97 / Release 97-2. University of Goetingen.1997.

157. Пономарев А.А. Синтезы фурановых веществ. / Саратов: Изд.-во Сарат. ун-та.-1960.-102с.