Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе

Фомина, Юлия Андреевна

Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Фомина, Юлия Андреевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе"

На правах рукописи

ФОМИНА ЮЛИЯ АНДРЕЕВНА

003455509

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ ТИЕНИЛСОДЕРЖАЩИХ КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ДИЕНОНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНА И СОЕДИНЕНИЙ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

О 5 ДЕК 2008

Саратов - 2008

003455509

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель-. доктор химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Пурыгин Петр Петрович (Самарский государственный университет);

доктор химических наук, профессор Решетов Павел Владимирович (Саратовский государственный медицинский университет).

Ведущая организация: Кубанский государственный технологичес-

кий университет (г. Краснодар)

Защита состоится 18 декабря 2008 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан 14 ноября 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

—

Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Синтез, исследование строения и свойств кросс-сопряженных диеноновых производных циклических кетонов (далее диенонов) является одним из перспективных направлений современной органической химии. Эти соединения широко используются при построении различных конденсированных гетероциклических систем, в создании новых практически полезных веществ, в том числе и биологически активных.

Внимание исследователей к соединениям указанного типа не ослабевает до сих пор. В этой области успешно работают химики Московского государственного университета, Санкт-Петербургского государственного университета, Харьковского национального университета, представители зарубежья. По химии кросс-сопряженных диеноновых производных циклических кетонов недавно появилась обзорная статья, обобщающая достижения последних лет.

Большая часть работ посвящена симметрично построенным системам, что объясняется их доступностью и однозначностью химического поведения. Аналоги несимметричного строения достаточно хорошо изучены на примере соединений, содержащих периферические фурильный и арильные заместители (Саратовский государственный университет). Решены вопросы их синтеза, стереохимии, регионаправленности реакций с нуклеофильными реагентами. Реакции с электрофилами не изучались. Тиенилзамещенные диеноны указанного типа до наших исследований систематически не рассматривались. Введение в молекулу диенона близких по ароматичности колец (бензольного и тиофенового) могло оказать существенное влияние на направление нуклеофильных и электрофильных атак, стереохимию продуктов, привести к построению новых гетероциклов, биоактивных веществ. Известно, что тиофеновое кольцо является фрагментом полусинтетических антибиотиков, противокашлевых препаратов, средств для лечения печени, компонентом природных соединений и других практически значимых веществ.

В связи с указанным изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана, их реакций с нуклеофильными и электрофильными реагентами является актуальным.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 6035509), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028).

Цель работы. Синтез несимметричных кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана, содержащих тиенильный

заместитель, изучение регионаправленности их реакций с нуклеофильными и электрофильными реагентами, установление строения полученных соединений и изучение их биологической активности.

Научная новизна. Синтезированы ранее неизвестные кросс-сопряженные диеноновые производные циклогексана, содержащие, наряду с тиенильным, фурильный либо арильный заместители, а также фурилзамещенные три- и тетраеноны. На основании спектральных данных и РСтА установлена их £,£-конфигурация.

Диеноны, содержащие тиофеновый цикл в отличие от их фурилсодержащих аналогов реагируют с гидразином по двум возможным направлениям с образованием региоизомерных ЫН-гексагидроиндазолов, соотношение которых определяется наличием и природой замещающих групп в периферических заместителях. Для диенона, сочетающего два гетероциклических заместителя (фурильный и тиенильный), установлена принципиальная возможность азациклизации с участием фурилметиленового фрагмента.

Реакции с фенилгидразином независимо от природы гетероциклического заместителя протекают региоспецифично с образованием одного типа региоизомерных гексагидроиндазолов -тиенилзамещенных ИРЬ-гексагидроиндазов.

При взаимодействии диенонов с гидразинами получены новые гетероциклические ансамбли, включающие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы, установлено их строение (транс-, щс-конфигурация) и изучены реакции с участием ИИ атома (ацилирование) и экзоциклической двойной связи (окислительное присоединение аминофталимида). При ацилировании ЛН-гексагидроиндазолов получены транс-К-малеинилпроизводные, существующие в виде внутренних солей. Окислительное присоединение 1Я-аминофталимида к ИРЬ-гексагидро-индазолам в зависимости от строения илиденового заместителя протекает с сохранением гетерокольца (для тиенилметилензамещенных), либо с раскрытием (для фурилметилензамещенных).

При бромировании тиенилметиленарилметиленциклогексанонов в зависимости от соотношения реагентов получены продукты присоединения брома по одной, либо по двум экзоциклическим двойным связям, причем дибромирование протекает избирательно по арилметиленовому фрагменту, что является первым примером электрофильных реакций в ряду несимметричных диенонов.

Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных тиенилсодержащих диеноновых производных циклогексана несимметричного строения и полизамещенных гидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фрагменты и группы. Установлено, что диеноны и тетраенон с нитрогруппой в гетерокольце обладают антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу кросс-сопряженных тиенилсодержащих диеноновых производных циклогексана несимметричного строения.

• синтезу фурилсодержащих три- и тетраенонов ряда циклогексана.

• изучению реакций диенонов с нуклеофильными (гидразингидрат, фенилгидразин) и электрофильным (бром) реагентами, выявлению их региоспецифичности и региоселективности.

• синтезу замещенных гекса(тетра)гидроиндазолов, содержащих тиофеновый цикл, изучению их реакций (ацилирование, окислительное присоединение N-аминофталимида).

• изучению стереостроения полученных соединений.

• изучению биологической активности синтезированных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), VII всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006), VI Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (Астрахань, 2006), International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles "CNCH-20G6" (Kharkiv, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии, ИОХ РАН (Москва, 2006), XVII Российской молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Российской научно-практической конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 работа: из них 4 статьи в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 10 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 154 наименований, 23 таблицы, 11 рисунков. Приложение содержит 43 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне; к.х.н., доценту Голикову А.Г. за помощь в интерпретации спектральных данных; д.м.н.,

проф. Шубу Г.М., к.м.н., асс. Шаповал О.Г. (кафедра микробиологии с вирусологией и иммунологией СГМУ) за выполнение исследований антимикробной активности; проф. Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. A.B. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за сотрудничество при выполнении рентгеноструктурных исследований.

Осуществлен синтез тиенилсодержащих диеноновых производных циклогексана, не содержащих замещающих групп в перифирических циклах (1; здесь и далее нумерация соединений соответствует нумерации в диссертационной работе), отличающихся природой замещающих групп в бензольном (ОМе, ]чЮ2) (2, 3), и в тиофеновом (М02) (5, 6) циклах; диенона (4) с двумя различными гетероциклическими фрагментами (тиенильный и фурильный), диенона симметричного строения с 5-нитротиенильными заместителями (7), и фурилсодержащих три- и тетраеноновых производных циклогексана (8-13) с протяженной системой сопряженных двойных связей. Диеноны 1, 2, ранее описанные в литературе, получены для выявления закономерностей в реакционной способности и спектральных отнесений в ряду однотипнопостроенных соединений при различной вариантности заместителей.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и строение ди- й полиенонов

О 4

R = Н (1), 4-ОМе (2), 3-N02 (3)

R = Н (5), ОМе (6)

R=H R'=Ph (8), 4-ОМеС6Н4 (9), Fu (10); R= N02: R'=Ph (II), 4-OMeC6H4(12)

Кетоны 1-4, 8-10 получены кротоновой конденсацией (гет)арилметиленциклогексанонов с 2-тиофенкарбальдегидом (3-нитро-бензальдегидом) или фурилакролеином в условиях основного катализа.

1-4 85-92%

Я =РЬ (1), 4-ОМеС6Н4 (2), 3-Ш2С6Н4 (3), Ги (4)

О 58-80%

8-10

Я = РЬ (8), 4-ОМеС6Н4 (9), Ри (10)

Синтез кетонов с 5-нитротиенильным (соед. 5-7) и 5-нитрофурильным (соед. 11-13) заместителями осуществлен в условиях кислотного катализа (ледяная уксусная кислота с добавлением конц. Н2804). В качестве карбонильной компоненты использовались диацетат 5-нитро-2-тиофенкарбальдегида и 5-нитро-2-фурилакролеин.

нон,

•СН(ОСОМе)2 д

диэ"

02№

5,6

Я = Н (5), ОМе (6)

02Ы

° 61-64% 11,12

)*. = Н(11), ОМе(12)

Симметрично построенные кетоны 7, 13 получены с целью использования в качестве модельных для интерпретации спектров ЯМР'Н соединений несимметричного строения, содержащих 5-нитротиофеновый (соед. 5, 6) и 5-нитрофурановый (соед. 11, 12) циклы, и изучения их биоактивности.

нон, н^

СН(ОСОМе)2

02Н

н+ о,ы-

Н О О 41%

В ИК-спектрах диенонов 1-7 и полиенонов 8-13 полоса валентных колебаний карбонильной группы смещена в область низких частот вследствие сопряжения и проявляется в области 1662-1645 см"1. Большая интенсивность валентных колебаний этиленовой связи (1600-1543 см"1) по сравнению с поглощением связи С=0 является аналитическим признаком их Б-цис-расположения. Наличие полос внеплоскостных деформационных колебаний связи С=СН (968-984 см"1) свидетельствует о ¿^-конфигурации кетонов, при которой тиенильный(фурильный) и арильный заместители находятся с карбонильной группой по разные стороны этиленовой связи.

Следует отметить близкие значения винильных протонов в спектрах ЯМР'Н. Однако анализ спектральных данных широкого круга полученных нами диенонов позволил выделить химические сдвиги тиенилметиленового (=СНТЬ) и арилметиленового (=СНАг) протонов, находящихся в области 7,82-8,02 м.д. и 7,77-7,81 м.д. соответственно. Положение химических сдвигов винильных протонов (7,77-8,02 м.д.) свидетельствует о ¿реконфигурации кетонов.

Такой вывод подтвержден рентгеноструктурным анализом одного из представителей ряда - 2-(2-тиенилметилен)-6-(2-фурилметилен)циклогекса-нона (4), выделенного в виде хорошо образованных кристаллов (рис. 1.).

<р = 2,1° ф = 2,6° Рис. 1. Молекулярная структура 2-(2-тиенилметилен)-6-(2-фурил-метилен)циклогексанона (4) (по данным РСтА).

Тиенилметиленовый заместитель имеет в-транс, а фурилметиленовый -в-цис-конфигурацию. Двугранные углы С(2)-С(7)-С(8)-С(9) и С(6)-С(12)-С(13)-0(2) равны соответственно 2,1° и 2,6°, т.е. тиенилметиленовый фрагмент более плоский, чем фурилметиленовый.

2. Реакции тиенилсодержащих диенонов с N-нуклеофильными

реагентами 2.1. Реакции с гидразингидратом

Синтезированные нами диеноны несимметричного строения содержат несколько реакционных центров, способных воспринимать нуклеофильные атаки, что предполагает образование индивидуальных, либо смесей региоизомерных продуктов азациклизации при их взаимодействии с гидразингидратом.

Квантовохимические расчеты зарядов и электронной плотности диенонового фрагмента соединений 1, 3, 4, 7 (программный пакет PC Gaussian 03W, метод ССП МО JIKAO с параметризацией РМЗ) показали, что нуклеофильная атака кетонов типа 1, 3 предпочтительна со стороны арилметиленового фрагмента (атом (3). В случае диенона 4, содержащего два гетарильных заместителя, направление реакции (по атому Р') определяет менее л-донорный тиенильный заместитель.

Нами установлено, что во всех рассмотренных случаях реакции протекают с участием сопряженной системы связей С=С-С=0, при этом реализуются оба альтернативных направления при атаке нуклеофила по Р и Р' атомам углерода диенона с образованием смесей региоизомерных гексагидро-2Н-индазолов 14-16 с суммарными препаративными выходами 67-82%.

67-82%

Ы=Н (1,14а+14б), 4-ОМе (2,15а+15б), 3-Ш2 (3,16а+16б);

Предпочтительным является путь азациклизации со стороны арилметиленового заместителя (по Р-атому углерода). Так, по данным ЯМР'Н спектров соотношение изомеров в смесях составляет 10 : 1 (для 14а : 146); 15:1 (для 15а : 156); 30 : 1 (для 16а : 166).

Следует отметить тенденцию к увеличению доли тиенилметиленсодержащих изомеров (а) независимо от электронного характера заместителей в ароматическом кольце, что возможно связано с геометрией субстрата - выведением арилметиленового фрагмента из сопряжения и увеличением за счет этого положительного заряда на реакционном центре (атоме углерода Р).

В масс-спектре смеси региоизомерных гексагидроиндазолов (14а,б) отсутствует пик молекулярного иона, а наблюдается сигнал [М-1], что обусловлено легкостью отщепления атома водорода от атома азота пиразолинового цикла и содержатся осколочные ионы, соответствующие фенил- и тиенилметиленовым фрагментам.

Полученные результаты являются первым примером возможности альтернативной азациклизации в ряду несимметричных диенонов и имеют принципиальное значение.

Пытаясь повысить содержание минорного продукта, мы изучили в реакциях с гидразингидратом диеноны 5, 6, содержащие электроноакцепторную нитрогруппу в тиофеновом цикле.

52 - 62%

И = Н (5,17 а+17 б), ОМе (6,18 а+18 б)

Предполагаемая активация, реакционного центра Р' за счет нитрогруппы тиофенового кольца не имела места; наблюдалось повышение региоселективности нуклеофильных атак по арилметиленовому атому углерода ф), по сравнению с аналогом 14а,б, не содержащим нитрогруппу, что можно объяснить плоскостным строением фрагмента 5-М02Т11-С=С-С0-С=С и сопряжением. Соотношение региоизомеров в смесях составило 18 : 1 для 5-нитротиенилсодержащих (17а :17б и 18а : 186) в отличие от 10 : 1 и 15 : 1 для тиенилсодержащих (14а :14б и 15а : 156).

Таким образом, в общем случае наличие в молекуле диенона двух близких по химическому характеру тиофенового и бензольного колец (в отличие от фурилзамещенных аналогов) вносит свои коррективы и приводит к реализации обоих путей азациклизации. Несимметричные диеноны с фурильными и арильными группами реагируют с гидразингидратом региоспецифично только по арилметиленовому фрагменту.

Логичным было введение в реакцию диенона (4), содержащего 2 различных я-избыточных пятичленных гетероцикла (фурановый и тиофеновый). Установлено, что последний реагировал с гидразингидратом по двум реакционным центрам (предпочтительно по Р' атому углерода) также с образованием региоизомерных гексагидроиндазолов. Соотношение изомеров 20а : 206 составляет 1:5. При этом, наряду с транс- (20а,6) спектрально зафиксированы минорные цис- (20а',б') гексагидроиндазолы в соотношении 0,3 :0,5.

Полученные данные являются первым примером азациклизации фурилзамещенных несимметричных диенонов в сторону фуранового цикла, что, вероятно, возможно при наличии сравнимых по активности реакционных центров (Р, Р') и особенностей геометрии.

г~\ nh2 - NH2 . н2о

20а' N—N

206'

•ц

н'

85%

Триенон 11 взаимодействует с гидразингидратом с образованием /и/?ш/с-3-фенил-7-[3-(5-нитро-(2-фурил)аллилиден)]-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола (21).

Ключевыми для установления строения региоизомеров являются сигналы протонов Н3, Н 3 и Н4ах. Для региоизомерных смесей 14 а,6-18 а,б протон Н3 проявляется в виде двух дублетов различной интенсивности при 4,28-4,54 м.д. и 4,60-5,0 м.д., а положение протонов Н3 (4,28-5,00 м.д.), Н3а (2,73-2,83 м.д.), Н4ах (1,41-1,54 м.д.) свидетельствует о транс- расположении атомов Нэ и Н3а.

Анализ спектров двойного резонанса (COSY Н-Н) позволил полностью расшифровать алициклическую часть спектра и однозначно определить положение протона Н3а.

Для смеси транс- и г/ис-гексагидроиндазолов 20а,б; 20а',б' протоны Н3 присутствуют в виде четырех дублетов, два для транс (20а,б) и два для цис (20а',б') изомеров, причем для последних этот сигнал сдвинут в слабое поле (5,05 м.д. для 206', 4,91 м.д. для 20а').

Отнесение изомеров к транс-а и к транс-б формам сделано на основании сравнительного анализа спектров ЯМР'Н полученных гексагидроиндазолоп и аналогично построенных систем, содержащих только тиенильные и только фенильные заместители.

Сравнение интегральной интенсивности пиков протонов Н3 позволило установить соотношение региоизомеров в смесях (табл. 1.).

20%

Таблица 1.

Соотношение региоизомерных >Ш-гексагидроиндазолов (по данным ЯМР'Н)

14-206

Соединение Не! Аг Соотношение изомеров а: б

транс-14 ТЬ РЬ 10:1

транс-И ть 4-ОМеСбЕ, 15: 1

транс-16 ть з-ыо2е6н4 30 1

транс-\1 5-Ы02ТЬ РЬ 18 : 1

транс-18 5-Ы02ТЬ 4-ОМеС6К, 18: 1

транс- 20* ТЬ Би 1 :5

транс- 21 1 :0

* цис-20 а': б' = 0,3 : 0,5

Схема образования гексагидроиндазолов предполагает первоначальное возникновение гидразона (Бк) с последующим конкурентным присоединением аминогруппы гидразона по двойным связям тиенилметиленового и арилметиленового (предпочтительно) фрагментов с образованием биполярного карбоиона, стабилизирующегося за счет N11-0 1,3-внутримолекулярного переноса протона.

Возможно также, что в процессе реакции образуются изомерные гидразоны, имеющие аминогруппу сближенную с арильным (А), либо тиенильным (Б) заместителем, что в конечном итоге и определяет направление азациклизации. Образование интермедиата (Б) менее выгодно из-за сближения нуклеофильного центра (ЫН2) с я-донорным тиофеновым кольцом. Образующийся гетероцикл имеет псевдоэкваториальное расположение заместителей большого стерического объема (арил, связь С3а-С4) и псевдоаксиальное расположение протонов Н3 и Н3а, что соответствует их »г/?анс-конфигурации.

2.2. Реакции с фенилгидразином

При замене гидразина на менее нуклеофильный фенилгидразин возникают региоизомеры только одного типа.

Так 2-арилметилен-6-(2-тиенилметилен)циклогексаноны 1-3, 5, 6 реагируют с фенилгидразином однозначно по арилметиленовому фрагменту с образованием т/?а«с-3-арил-2-фенил-7-(2-тиенилметилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 22-26 с выходами 46-65 %.

2-(2-Тиенилметилен)-6-(2-фурилметилен)циклогексанон (4) в данных условиях не вступает в реакцию, вероятно из-за делокализации электронной плотности по сопряженной системе связей, вследствие более плоскостного строения субстрата (РСтА) и меньшей нуклеофильной силы реагента.

Наличие в спектрах ЯМР'Н одного сигнала протона Н свидетельствует об образовании только одного из возможных региоизомеров, а положение протонов Н3 (4,60-4,94 мл), Н3а (2,87-3,01 м.д.) и Н4ах (1,50-1,62 м.д.) - о транс-конфигурации гексагидроиндазолов 22-26.

Таким образом, изучены реакции несимметричных диенонов с гидразинами, выявлена их регионаправленность. При этом синтезированы ранее неизвестные гетероциклические ансамбли, сочетающие Б, О, Ы-содержащие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы.

Электрофильные реакции диенонов мало изучены. Имеются единичные сведения о бромировании только симметрично построенных диенонов циклогептанового ряда.

Нами впервые осуществлено бромирование несимметричных диенонов на примере кетонов 1, 2, 27. Установлено, что при соотношении субстрат : реагент =1:2 протекает присоединение брома к двум этиленовым связям, что приводит к образованию продуктов тетрабромирования 28-30 с выходами

46-65%

Я' = Н: Я = Н (1,22), 4-ОМе (2, 23), 3-Ы02 (3,24); Я' = N0:: Я = Н (5,25), 4-ОМе (6,26)

3. Бромирование диенонов

66-80%.

1,2,27 28-30

НеКАг) = ТЬ: Аг' = РЬ (1, 28), Аг' = 4-ОМеС6Н4 (2,29); Не1(Аг) = РЬ, Аг' = РЬ (27,30)

При эквимольном соотношении реагентов образуются продукты дибромирования 31,32 с выходами 67-76%.

1,2 31,32

11 = Н(1,31), ОМе (2,32)

В этом случае реакция протекает региоспецифично и присоединение брома происходит по этиленовой связи арилметиленового заместителя.

Такую региоспецифичность можно объяснить образованием при электрофильной атаке Вг+ наиболее устойчивого катиона бензильного типа, оценить стабильность которого можно набором четырех резонансных структур (для тиенилметильного катиона таких структур три).

Общую схему реакции можно представить как электрофильное присоединение по одной из этиленовых связей диенона с образованием наиболее устойчивого катиона, последующую стабилизацию за счет присоединения бром-аниона:

В ИК-спектрах продуктов тетрабромирования 28-30 отсутствуют полосы валентных колебаний этиленовых связей, имеются полосы С-Вг (620634 см"1), несопряженной карбонильной группы (1716-1720 см"1). Для продуктов дибромирования 31, 32 характерно наличие полос поглощения связи С=С (1558-1561 см"1), С-Вг (619-625 см"1) и сопряженной карбонильной группы (1666-1670 см"1).

ЯМР'Н-спектры соединений 28-32 содержат сигналы метановых протонов (СНВг), которые проявляются в виде дублетов (6,07-6,35 м.д.). В продуктах дибромирования 31, 32 присутствуют винильные протоны (=СШЪ) при 8,07-8,09 м.д.

Спектры ЯМР13С соответствуют предложенному строению

синтезированных соединений.

Полученные данные являются первым примером реакций электрофильного присоединения в ряду кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана несимметричного строения, а продукты бромирования могут быть использованы для построения новых систем.

Наличие в ИН-гексагидроиндазолах вторичной аминогруппы предопределяет возможность протекания реакций ацилирования, что часто применяется для их стабилизации.

Нами при ацилировании смесей региоизомерных гексагидроиндазолов (14а,б; 15а,б; 17а,б; 18а,б; 20а,б,а',б') малеиновым ангидридом получены т/?а«с-3-(гет)арил-2-малеинил-7-(2-тиенилметилен)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-индазолы 33-37 с выходами 71-90%:

Я= Н: Я' = РЬ (14а,б; 33), 4-ОМеС6Н4 (15а,б; 34);

Я = Ы02: Я' = РЬ (17а,б; 35), 4-ОМеС6Н4 (18а,б; 36); Я = Н, Я' = Ии (20а,а',б,б'; 37)

Продукты ацилирования минорных гексагидроиндазолов типа б и а', б' не выделены, что очевидно связано с их потерей при очистке.

В спектрах ЯМР'Н сигнал протона Нэ наблюдается в виде одного дублета (4,95-5,32 м.д.), отсутствует сигнал протона гидроксильной группы. В ИК спектрах имеется широкая полоса при 2600-2264 см'1, соответствующая колебаниям ЫН+, что свидетельствует в пользу существования полученных Ы-малеинилгексагидроиндазолов в виде внутренних солей.

Полученные соединения представляют собой кристаллы, устойчивые при хранении, в отличие от исходных ЫН-гексагидроиндазолов, осмоляющихся при хранении через 2-3 месяца, их перекристаллизация также затруднена.

4. Реакции гексагидроиндазолов 4.1.Синтез ГЧ-малеинилгсксагндроиндазолов

186,206,6'

4.2. Реакции с участием гетарилметиленового фрагмента Окислительное присоединение 1Ч-аминофталимида к ОТЬ-гексагидроиндазолам

Окислительное присоединение Ы-аминогетероциклов по связи С=С (окислительное аминоазиридинирование) известно уже более сорока лет. Эту реакцию использовали в синтезах биоактивных веществ, оптически активных аминокислот. К настоящему времени разработано много модификаций этой реакции с раскрытием и сохранением азиридинового цикла, что позволило перейти к новым классам органических соединений.

В литературе имеются примеры успешного окислительного аминоазиридинирования соединений с фрагментом С=С-С=М, в которых связь С=К включена в ароматический гетероцикл.

Нами впервые изучено окислительное присоединение >1-амино-фталимида к тиенилметилен- и фурилметилензамещенным ОТЬ-гексагидроиндазолам с жестко фиксированной Б-ем-конф игу рацией С=С-С=Ы фрагмента (совместно с проф. М.А. Кузнецовым, Санкт-Петербургский государственный университет). В качестве окислителя использовался тетраацетат свинца. При этом установлено, что в зависимости от природы периферического гетероциклического заместителя реакция протекает с сохранением или раскрытием гетерокольца. Так, исходя из тиенилметилензамещенного гексагидроиндазола 22 получен замещенный тетрагидроиндазол 39, как результат окисления и присоединения реагента по экзоциклической двойной связи.

В случае фурилметилензамещенного гексагидроиндазола 38 получены кристаллы кирпично-красного цвета. Продукту по данным ЯМР'Н-спектроскопии приписано строение замещенного тетрагидроиндазола 40, образующегося при раскрытии фуранового кольца:

В ЯМР'Н спектре тетрагидроиндазола 39 в ароматической части имеются сигналы фтапимидного фрагмента (7,60-7,80 м.д.), р-, о- и т-протонов фенильного кольца при атоме азота (6,77 м.д., 6,95 м.д., 7,10 м.д.), винильного протона (6,77 м.д.) и системы СН-ЫН (5,93 м.д.), дублет протона Н3 (4,40 м.д.) с КССВ 12,3 Гц и мультиплет Н3а (3,09 м.д.).

Для соединения 40 наблюдается характеристичный дублет протона Н3 при 4,63 м.д. с КССВ 12,4 Гц, появляются синглет протона гидроксильной группы (12,38 м.д.) енольной формы, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью и сопряжением. Дублет при 10,44 м.д. (КССВ 9,3 Гц), а также дублет дублетов при 6,30 м.д. (КССВ 9,3 Гц и 11,6 Гц) характерны для фталимидогидразонов, образующихся из алкенилфуранов.

С учетом литературных данных, образование тетрагидроиндазола 39 можно трактовать как результат атаки фталимидонитрена (образующегося из Ы-аминофталимида при окислении тетраацетатом свинца) по атому азота с последующим внутримолекулярным переносом аминофталимидного остатка к соседней связи С=С. Возникающий при этом спироциклический фталимидоазиридин А при протонировании раскрывает трехчленный цикл с образованием карбкатиона, который стабилизируется выбросом протона от соседнего атома углерода алицикла.

Реакция фурилметилензамещенного гексагидроиндазола протекает по фурановому циклу (как более я-донорному) по незамещенной связи С=С и приводит к продукту его раскрытия.

Таким образом, в реакции окислительного присоединения аминофталимида тиенилзамещенные гексагидроиндазолы ведут себя аналогично фенилзамещенным аналогам (описанным в литературе) вследствие сходности их химического характера. Особенностью фурилметилензамещенных систем является я-избыточность фуранового цикла и вследствие этого его раскрытие. Литературные аналоги имеются.

5. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные нами ди- и полиеноны были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по . отношению к стандартным штаммам грамположительных (Sthaphylococcus aureus АТСС 29213, Bacillus subtilis 534) и грамотрицательных (Esherichia coli АТСС 25992 (M-17), Proteus mirabilis 20) микроорганизмов на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Саратовского государственного медицинского университета.

Использован метод двухкратных серийных разведений в мясо-пептонном бульоне (рН 7,2-7,4; 37°С) с концентрациями веществ от 100 до 0,3 мкг/мл.

Установлено, что диеноны 5, 7 и триенон 13 проявляют высокую антимикробную активность в отношении штамма S. Aureus (МЗК 1,25 мкг/мл) и споровых форм штамма Bacillus subtilis 534 (МЗК 0,31 мкг/мл), превышающую активность препаратов сравнения (фурамаг, фурацилин, цефтриаксон), используемых в терапии гнойно-воспалительных заболеваний.

В отношении 68 клинических штаммов стафилококков диеноны 5, 7 проявляют антимикробную активность, которая существенно (более чем в 2 раза) превосходит активность цефтриаксона.

Выводы

1. Впервые получены ранее неизвестные несимметричные кросс-сопряженные диеноны ряда циклогексана, содержащие тиенильный и (гет)арильные заместители при различной вариантности. Найдены условия синтеза для каждого типа диенонов. Спектральными данными и РСтА установлена их ^¿-конфигурация.

2. При взаимодействии тиенилметиленарилметиленциклогексанонов с гидразингидратом реализуются оба возможных направления азациклизации с образованием смеси региоизомерных тиранс-гексагидроиндазолов, соотношения которых установлены с помощью ЯМР'Н-спектров. При замене гидразингидрата на менее нуклеофильный фенилгидразин, реакции протекают региоспецифично с образованием региоизомеров только одного типа - тиенилметилензамещенных ОТИ-гексагидроиндазолов.

3. Впервые изучен в реакциях с гидразинами диенон, содержащий в периферических заместителях два гетероцикла (фурановый и тиофеновый). При этом установлена возможность азациклизации в обоих альтернативных направлениях с участием тиенил- и фурилметиленовых фрагментов. Получены замещенные гексагидроиндазолы транс- и цис- (минорные продукты) конфигурации.

4. Синтезированы ранее неизвестные гетероциклические ансамбли, сочетающие Б, О, >1-содержащие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы. Изучены реакции гексагидроиндазолов с участием активного

атома водорода (NH) и экзоциклической двойной связи. При этом получены замещенные /яранс-И-малеинилгексагидроиндазолы. Показано, что в условиях окислительного присоединения к NPh-гексагидроиндазолам N-аминофталимида в зависимости от типа гетероциклического заместителя образуются продукты присоединения по экзоциклической этиленовой связи (для тиенилзамещенных), либо раскрытия гетерокольца (для фурил замещенных).

5. Впервые на примере бромирования изучены реакции электрофильного присоединения в ряду несимметричных диеноновых производных циклогексана. Получены аддукты тетра- и дибромирования. Установлена (регио)направленность реакций.

6. Среди синтезированных веществ выделены диеноны и тетраенон содержащие нитрогруппу в гетерокольце, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Бугаев A.A., Голиков А.Г., Фомина Ю.А., Егоров C.B., Кривенько А.П. Региоселективное гидразинирование б-арилиден-2-фурфурилиден-циклогексанонов. Синтез З-арил-7-фурфурилиден-З,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов // Известия ВУЗов. 2005. Т. 48, вып. 4. С. 84-87.

2. Шаповал О.Г., Попадюк Л.А., Фомина Ю.А., Голиков А.Г. Антимикробная активность производных циклогексанона и 5-нитротиофенового альдегида // Саратовский научно-медицинский журнал. 2006. №2. С. 63-65.

3. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура 3-(4-бромфенил)-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола // Журнал структурной химии. 2007. Т.48, № 3. С. 63-65.

4. Фомина Ю.А,, Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных кросс-сопряженных диенонов с тиенильными заместителями // ЖОрХ. 2008. Вып. 5. С. 715-717.

5. Мысник Л.В., Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г., Фомина Ю.А. Особенности взаимодействия б-арилиден-2-тиенилиденциклогексанона с гидразинами // Сб. науч. трудов СВИРХБЗ. Саратов. 2005. Вып. 5. С. 4749.

6. Фомина Ю.А., Мысник Л.В., Кривенько А.П. Синтез а,р-непредельных кетонов циклогексанового ряда и гексагидроиндазола, содержащих 5-нитротиофеновый фрагмент // Сб. материалов V Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: изд-во "Научная книга". 2005. С.90-93.

7. Фомина Ю.А., Бугаев A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение тиенилидензамещенных гексагидроиндазолов // Сб. науч. трудов СВИРХБЗ. Саратов. 2006. Вып. 6. С. 41-43.

8. Фомина Ю.А., Егоров C.B., Кривенько А.П. Направленный синтез тиенилметилен-КН(РЬ)гексагидроиндазолов // Материалы Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности". Санкт-Петербург. 2006. С. 362-363.

9. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шаповал О.Г., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность новых 5-нитрофурил(тиенил)метиленциклогексанонов и гексагидроиндазолов на их основе // Сб. материалов Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых". Астрахань. 2006. С. 36-37.

Ю.Фомина Ю.А., Андреев И.Е., Кривенько А.П. Бромирование сопряженных циклогексадиенонов // Сб. материалов Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых". Астрахань. 2006. С. 106-107.

П.Фомина Ю.А., Милькин A.C., Кривенько А.П. Синтез 5-нитрофурилаллилиденсодержащих триеноновых производных циклогексанона // Сб. материалов VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов. 2007. С. 152-153.

12.Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шаповал О.Г., Шуб Г.М. Синтез и антибактериальная активность 5-нитротиенилметилен-содержащих циклогексанонов и гексагидроиндазолов // Сб. материалов конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств". Пермь. 2007. С. 141-144.

13.Попадюк JI.A., Фомина Ю.А. Исследование биологической активности новых производных 5-нитрофурфурола // Сб. материалов межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Молодежь и наука: итоги и перспективы". СГМУ, Саратов. 2007. С. 151-152.

14.Фомина Ю.А., Кривенько А.П. О регионаправленности реакций 2-арилметилен-6-тиенилметиленциклогексанов с гидразинами // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов: Изд-во "Научная книга". 2008. С. 289-291.

15.Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных диарилиденциклопентанонов // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во "Юл". 2003. С. 64.

16.Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Морозова О.В. Взаимодействие арилиден-гетарилиденциклогексанонов с гидразином // Тез. докл. VII всероссийской школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 356.

17.Kriven'ko A.P., Golykov A.G., Bugaev A.A., Fomina Y.A. Synthesis, structure and biological activiti of heteroarylmethylene-NH(R)-hexahydroindazoles // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles "CNCH-2006". Kharkiv. P. 39.

18.Бугаев A.A., Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Регионаправленность азациклизации несимметричных a,ß-циклогексадиенонов с гидразинами // Тез. докл. IX научной школы-конференции по органической химии. ИОХ РАН, Москва: Изд-во "Эльзевир". 2006. С. 377.

19.Фомина Ю.А., Кривенько А.П. Об особенностях химического поведения гетарилзамещенных диеноновых производных циклогексанона под действием гидразинов // Тез. докл. XVII Российской молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург. 2007. С. 327.

20.Голиков А.Г., Бугаев A.A., Морозова A.A., Фомина Ю.А., Егоров C.B., Кривенько А.П. Несимметричные диеноновые производные циклических кетонов в реакциях с N- и С- нуклеофильными реагентами // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. С. 178.

21.Голиков А.Г., Фомина Ю.А., Морозова A.A., Егоров C.B., Варшаломидзе И.Э., Кривенько А.П. Диеновые производные циклических кетонов С5-С7 в реакциях с N- и С- нуклеофильными реагентами // Тез. докл. XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Волгоград: Изд-во "Темплан". 2008. С. 57.

ФОМИНА ЮЛИЯ АНДРЕЕВНА

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Егорова А.Ю.

Подписано в печать 12.11.08

Объем - 1 печ. л. Тираж 120. Заказ № 227-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Фомина, Юлия Андреевна

Введение.

Глава 1. Синтез и реакции тиенилсодержащих а,Р-непредельных кетонов (Литературный обзор).

1.1. Синтез тиенилсодержащих а,|3-непредельных кетонов.

1.1.1. Синтез и строение кетонов алифатического ряда.

1.1.2. Синтез и строение моно- и диеноновых производных циклических кетонов.

1.1.2.1. Синтез и строение моноенонов.

1.1.2.2. Синтез и строение диенонов.

1.1.2.2.1. Синтез и строение симметричных диенонов.

1.1.2.2.2. Синтез и строение несимметричных диенонов.

1.1.3. Синтез и строение триеноновых производных.

1.2. Реакции а,(3-непредельных кетонов.

1.2.1. Реакции с N-нуклеофильными реагентами.

1.2.1.1. Взаимодействие с гидразинами.

1.2.1.2. Взаимодействие с гуанидинами.

1.2.1.3. Взаимодействие с тиомочевинной.

1.2.1.4. Взаимодействие с аминами.

1.2.2. Реакции с С-нуклеофильными реагентами.

1.2.2.1. Взаимодействие с малонодинитрилом.

1.2.1.5. Взаимодействие с циано(тио)ацетамидом.

1.3. Биологическая активность тиенилсодержащих а,Р~непредельных кетонов и соединений, полученных на их основе.

Глава 2. Синтез, строение тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана и соединений на их основе

Обсуяедение результатов).

2.1 Синтез и строение ди- и полиенонов.

2.1.1. Синтез ди- и полиенонов.

2.1.2. Спектральные характеристики и стереостроение ди- и полиенонов

2.2. Реакции с N-нуклеофильными реагентами.

2.2.1. Прогноз направления нуклеофильных атак с помощью расчетных методов.

2.2.2. Реакции с гидразинами.

2.2.2.1. Тиенилметилен(гет)арилметиленциклогексаноны в реакциях с гидразингидратом. Синтез и строение NH-гексагидроиндазолов.

2.2.2.2. Реакции с фенилгидразином. Синтез и строение NPh-гексагидроиндазолов.

2.3. Бромирование диенонов.

2.4. Реакции гексагидроиндазолов.:.

2.4.1. Синтез N-малеинилгексагидроиндазолов.

2.4.2. Реакции с участием гетарилметиленового фрагмента. Окислительное присоединение N-аминофталимида к NPh-гексагидроиндазолам.

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1. Исследование антимикробной активности.

3.2. Результаты виртуального скрининга биологической активности полученных веществ.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез моно-, ди- и полиенонов ряда циклогексана.

4.3. Синтез NH-гексагидроиндазолов.

4.4. Синтез NPh-гексагидроиндазолов.

4.5. Бромирование диенонов.

4.6. Синтез N-малеинилгексагидроиндазолов.

4.7. Реакции NPh-гексагидроиндазолов с N-аминофталимидом.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе"

Цель работы. Синтез несимметричных кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана, содержащих тиенильный заместитель, изучение регионаправленности их реакций с нуклеофильными и электрофильными реагентами, установление строения полученных соединений и изучение их биологической активности.

Диеноны, содержащие тиофеновый цикл в отличие от их фурилсодержащих аналогов реагируют с гидразином по двум возможным направлениям с образованием региоизомерных NH-гексагидроиндазолов, соотношение которых определяется наличием и природой замещающих групп в периферических заместителях. Для диенона, сочетающего два гетероциклических заместителя (фурильный и тиенильный), установлена принципиальная возможность азациклизации с участием' фурилметиленового фрагмента.

При взаимодействии диенонов с гидразинами получены новые гетероциклические ансамбли, включающие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы, установлено их строение {транс-, цис-конфигурация) и изучены реакции с участием NH атома (ацилирование) и экзоциклической двойной связи (окислительное присоединение N-аминофталимида). При ацилировании NH-гексагидроиндазолов получены m/wwc-N-малеинилпроизводные, существующие в виде внутренних солей. -Окислительное присоединение N-аминофталимида к NPh-гексагидро-индазолам в зависимости от строения илиденового заместителя протекает с сохранением гетерокольца (для тиенилметилензамещенных), либо с раскрытием (для фурилметилензамещенных).

Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу фурилсодержащих три- и тетраенонов ряда циклогексана.

• изучению стереостроения полученных соединений.

• изучению биологической активности синтезированных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), VII всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006), VI Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (Астрахань, 2006), International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles "CNCH-2006" (Kharkiv, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии, ИОХ РАН (Москва, 2006), XVII Российской молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2007), XVTII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Российской научно-практической конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI

Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алицикличёских соединений" (Волгоград, 2008), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

1. Впервые получены ранее неизвестные несимметричные кросс сопряженные диеноны ряда циклогексана, содержащие тиенильныи и

(гет)арильные заместители при различной вариантности. Найдены условия синтеза для каждого типа диенонов. Спектральными данными и РСтА установлена их ДЕ'-конфигурация.2. При взаимодействии тиенилметиленарилметиленциклогексанонов с гидразингидратом реализуются оба возможных направления азациклизации с образованием смеси региоизомерных гаранс-гексагидроиндазолов, соотношения которых установлены с помощью ЯМР^-спектров. При замене гидразингидрата на менее нуклеофильный фенилгидразин, реакции протекают региоспецифично с образованием региоизомеров только одного типа — тиенилметилензамещенных NPh-гексагидроиндазолов.3. Впервые изучен в реакциях с гидразинами диенон, содержащий в периферических заместителях два гетероцикла (фурановый и тиофеновый).При этом установлена возможность азациклизации в обоих альтернативных направлениях с участием тиенил- и фурилметиленовых фрагментов.Получены замещенные гексагидроиндазолы транс- и цис- (минорные

продукты) конфигурации.4. Синтезированы ранее неизвестные гетероциклические ансамбли, сочетающие S, О, N-содержащие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы. Изучены реакции гексагидроиндазолов с участием активного атома водорода (NH) и экзоциклической двойной связи. При этом получены замещенные /я/7яне-№-малеинилгексагидроиндазолы. Показано, что в условиях окислительного присоединения к NPh-гексагидроиндазолам N-

аминофталимида в зависимости от типа гетероциклического заместителя образуются продукты присоединения по экзоциклической этиленовой связи (для тиенилзамещенных), либо раскрытия гетерокольца (для

фурилзамещенных).5. Впервые на примере бромирования изучены реакции электрофильного присоединения в ряду несимметричных диеноновых производных циклогексана. Получены аддукты тетра- и дибромирования.Установлена (регио)направленность реакций.6. Среди синтезированных веществ выделены диеноны и тетраенон содержащие нитрогруппу в гетерокольце, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Фомина, Юлия Андреевна, Саратов

1. Химия кросс-сопряженных диенонов и их производных / Вацадзе С.З., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. // Успехи химии. 2008. Т. 77. № 8. С.707-727.

2. Чуркин Ю.Д., Панфилова JI.B. Синтез некоторых тиофеновых а,р-непредельных кетонов, содержащих нитрогруппу // ХГС. 1980. № 8. С. 10481049.

3. Цукерман С.В., Никитченко В.М., Лаврушин В.Ф. Синтез нитропроизводных а,Р-ненасыщенных кетонов, содержащих ядра бензола и тиофена // ЖОХ. 1961. Т. 32. вып. 7. С. 2325-2330.

4. Solvent-free crossed aldol condensation of ketones with aromatic aldehydes mediated by magnesium hydrogensulfate / Salehi P., Khodoei M.M., Zolfigol M.A., Keyvan A. // Monatshefte fur Chemie. 2002. Vol. 133. № 10. P. 1291-1295.

5. Microvave assisted synthesis of a,a'-bis(bensylidene) ketones in dry media / Yadav J.S., Reddy B.V.S., Nagaragi A.Sarma J.A.R.P. // Synth.Commun. 2002. Vol. 32. №6. P. 893-896.

6. The preparation of a,a'-bis(substituted benzylidene) cycloalkanones / Li H.-Y., Yang W.-Z., Yang J.-B., Huang S.-S. // J. Chem. Res. 2004. №11. P. 744746.i

7. A Convenient Synthesis of a,a'-Bis(substituted benzylidene)cycloalkanones Catalyzed by Yb(OTf)3 Under Solvent-Free Conditions / Wang L., Sheng J., Tian H., Han J., Fan Z., Qian C. // Synthesis. 2004. № 18. P. 3060-6064.

8. The reaction of ketones with bensaldehyde catalyzed by TiCl4*2THF / Tao X., Liu R., Meng Q. etc. // J. Molecular. Catalysis A: Chemical. 2005. Vol. 225. №2. P. 239-243.

9. Huang D.F., Wang J.X., Hu Y.L. A new solvent-free synthesis of a,a'-dibensylidenecycloalkanones from acetals and cycloalkanones under microwave irradiation // Chinese Chem. Lett. 2003. Vol.14. №4. P. 333-334.

10. Zheng X., Zhang Y. Sml3 catalysed condensation of aliphatic cycloketones and aldehydes in ionic liquid // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. №1. P. 161-165.

11. A facile synthesis of a,a-bis(substituted bensylidene) cycloalkanones catalyzed by KF/A1203 under ultrasound irradiation / Li J.-T., Yang W.-Z., Chen G.-F., Li T.-S. // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. №15. P. 2619-2625.

12. Wang S.-X., Li J.-T., Geng L.-J. Synthesis of a,a-bis(substituted-benzylidene) cycloalkanones by a grinding method // J. Chem. Res. Synop. 2003. №6. P. 370-371.

13. Kannan P., Gadgadhara, Kishore K. Novel photo-crosslincable flame retardant polyvanilydene arylphosphate esters // Polymer. 1997. Vol. 38. №17. P. 4349-4355.

14. Synthesis of bis(substituted bensylidene) cycloalkanones from aldehydes and ketals under microwave irradiation / Wang J.-X., Kang L., Hu Y., Huang D. //J. Chem. Res. Synop. 2002. №3. P. 128-130. . .

15. Scanlon W.B. Arylidene cyclanones inhibiting androgen action. Eli Lilly and Со. Пат США, кл. 424-331, (A 61 k 27/00), № 3857953, заявл. 18.12.72, опубл. 31.12.74. (РЖХим. 20 О 22 П, 1975).

16. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones / Piantadoshy C., Hall I.H., Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem. 1973. Vol. 16. №7. P. 770-775.

17. A facile synthesis of a,a'-bis(substituted bensylidene) cycloalkanones catalyzed by bis(ethoxyphenyl) telluroxide (BMPTO) under microwave irradiation / Zheng M., Wang L., Shao J., Zhong Q. // Synth. Commun. 1997. Vol. 27. №2. P. 351-354.

18. Bao W., Zhang Y., Ying T.A. A facile route to synthesize a,a'-bis(substituted-benzylidene) cycloalkanones promoted by Sml3 // Synth. Commun. 1996. Vol. 26. №3. P. 503-507.

19. Zhu Y., Pan Y. A new Lewis acid system palladium / TMSC1 for catalytic aldol condensation of aldehydes with ketones // Chem. Lett. 2004. Vol. 33. №6. P. 161-162.

20. Цукерман C.B., Кутуля JT.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов // ЖОХ. 1964. Т. 34. Вып. 11. С. 3597-3605.

21. Чуркин В.Д., Короткова Л.В. Синтез и исследование диарилиденциклопентанонов // Сб. науч. тр. "Физико-химические исследования в области органических и некоторых неорганических соединений". Куйбышев: 1974. С. 47-51.

22. Synthese et proprietes des cyanoformyl thiophenes et selenophenes / Dubus P., Decroix В., Morel J., Pastour P. // Bull. Soc. Chim. France. 1976. P. 628-634.г

23. Pallaud R., Delaveau F. Etudes de quelques thenylidenes cetones, comparaison avec les furfurylidenes cetones analogues // Bull. Soc. Chim. France. 1955. № 10. P. 1220-1223.

24. Peet N.P., Sunder S., Barbuch R.J. Mechanistic Obcervations in the Gewald Syntheses of 2-Aminothiophenes // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. P. 129-133.

25. Birkofer L., Kim S.M., Engels H.D. Aldehydaddition an Enamine // Chem. Ber. 1962. Vol. 95. № 6. P. 1495-1504.

26. Свириденкова H.B. Кросс-сопряженные диеноны в реакциях гетероциклизации и получения координационных полимеров: синтетическое и структурное исследование: Дис.канд.хим.наук. Москва. 2006. 183с.

27. Levai A. Synthesis of exocyclic а,(3-unsaturated ketones // ARKIVOC. 2004. Vol. VII. P. 15-33.

28. Rayyes N. R., Al-Jawhary A. Heterocycles. Part VIII. Synthesis of New Substituted Benzg.indazoles // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. P. 135-140.

29. El-Rayyes N.R., Bahtiti N.H. Heterocycles. Part XVII. Synthesis of New Substituted 2,3,3a,4,5,6-Hexahydrobenzo6,7.cyclohepta[l ,2-c]pyrazoles and Related Compounds // J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol. 26. P. 209-214.

30. Asymmetric aldol reactions catalyzed by tryptophan in water / Jiang Z., Liang Z., Wu X., Lu Y. // Chem. Commun. 2006. P. 2801-2803.

31. Fused heterocycles. Part 4. Synthesis and stereochemistry of hexahydrobenzo6,7.cyclohepta[l,2-c]pyrazoles / Szollosy A., Toth G., Lorand Т., Konya Т., Aradi F., Levai A. // J. Chem. Soc. Perk. Trans. II. 1991. P. 489-495.

32. Aly M.I., Hammam A.E.G., Reaction with (arylmethylen) cyclohexanones // J. Chem. and Eng. Data. 1978. Vol. 23. №4. P. 154-157.

33. Abaee M.S., Mojtahedi M.M., Zahedi M.M. An Efficient and Improved for the Synthesis of Bis(arylmethylidene)thiopyranones // Synlett. 2005. № 15. P. 2313-2316.

34. Bora Utpal, Saikia Anil, Boruah Romesh C. A new protocol for synthesis of a,P-unsaturated ketones using zirconium tetrachloride under microwave irradiation // Indian J. Chem. 2005. Vol. 44 B. № 12. P. 321-327.

35. InCl3-4H20/TMSCl-catalysed aldol reaction of aromatic aldehydes with cycloalkanones in ionic liquid medium / Ни X., Fan X., Zhang X., Wang J. // J. Chem. Res. 2004. № 10. P. 684-686.

36. Deng G., Ren T. Indium trichloride catalyzes aldol-condensations of aldehydes and ketones // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. № 17. P. 2995-3001.

37. Antitumor Agents. 250. Design and Synthesis of New Curcumin Analogues as Potential Anti-Prostate Cancer Agents / Lin L., Shi Q., Nyarko A.K., Bastov K.F., Wu C.-C., Su C.-Y., Shih C.C.-Y., Lee K.-H. // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. № 13. P. 3963-3972.

38. Синтез несимметричных диенонов с гетероароматическими заместителями / Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М.А.,Семашко B.C., Зык Н.В. // Изв. АН. Серия химическая. 2005. № 9. С. 21562157.

39. Новые несимметричные диеноновые производные циклопентанона / Свириденкова Н.В., Семашко B.C., Медведько А.В., Вацадзе С.З., Зык Н.В. // Материалы IV Международной конференции молодых ученных по органической химии, Санкт-Петербург: 2005. С. 225.

40. Синтез и спектры поглощения производных бензилидентиенилиденацетона, циклогексанона и соответствующих ненасыщенных спиртов / Лаврушин В.Ф., Погонина Р.И., Извеков В.П., Пивненко Н.С. // ЖОрХ. 1970. Т. 6. вып. 12. С. 2554-2558.

41. Бугаев А.А. Синтез, строение и свойства несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и гексагидроиндазолов на их основе: Дис.канд.хим.наук. Саратов. 2006. 183с.

42. Potentiell bioactive Pyrimidinderivate. 1. Mittelmig: 2-Amino-4-aryl-8-aryliden-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinazoline / Deli J., Lorand Т., Szabo D., Foldesi A. // Pharmacie. 1984. Vol. 39. № 8. P. 539-540.

43. Elgemeie G.H., Abdelmaksoud F., Hadeed K.A. a,p-Unsaturated Nitriles in Heterocyclic Synthesis: a New Synthetic Route to Condensed 2-Alkoxy-4-aryl-3-cyanopyridines // J. Chem. Res. (S). 1991. P. 128-129.

44. L6vai A., Jeko J. Synthesis' of 1-Substituted 3,5-Diaryl-2-pyrazolines by the Reaction of a,|3-Unsaturated Ketones with Hydrazines // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. P. 111-115.J 4

45. Parmar P.J., Rajput S. I., Doshi A.G. Synthesis of some pyrazolines and its derivatives // Asian J. Chem. 2005. Vol. 17. № 4. P. 2539-2542.

46. Десенко C.M., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / Харьков: Фолио. 1998. 145с.

47. Levai A. Synthesis of pyrazolines by the reactions of a,P-enones with diazomethane and hydrazines // ХГС. 1997. № 6. C. 747-759.

48. Полярографическое изучение реакции между производными гидразина и некоторымиа, (3-непредельными карбонильными соединениями / Лаврушин В.Ф., Безуглый В.Д., Белоус Г.Г., Тищенко В.Г. // ЖОХ. 1964. Т.ЗО. №1. С. 7-13.

49. El-Rayyes N.R. Heterocycles. Part I. New Route to the Synthsis of Substituted 2-Aminopyrimidines // J. Heterocyclic Chem. 1982. Vol. 19. P. 415419.

50. Synthesis of 2-Amino-2-aryl-5s6-dihydrobenzoh.quinazolines and their Derivatives / Deli J., Lorand Т., Foldesi A., Szabo D., Prokai L. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1984. Vol. 117. № 3. P. 293-305.

51. El-Rayyes N.R., Ramadan N.M. Heterocycles. Part XII. Synthesis of New Benzo6,7.cyclohepta[l,2-d]pyrimidine // J. Heterocyclic Chem. 1987. Vol. 24. P. 1141-1146.

52. Zimmerman R. Zur Reaktion a,(3-ungesattigter Ketone mit Thioharnstoff //Angew. Chem. 1963. Vol. 75. № 21. P. 1025.

53. The condensation of unsaturated ketones with thioureas / Sammour A., Selim M.I., El-Deen N., Ab-El-Halim M. // J. Chem. UAR. 1970. Vol. 13. P. 7-24.

54. Mirnyi A.V., Gella I.M., Orlov V.D. l,3-N,N-Binucleophiles in reactions with a-dithiomethylene-a'-arylidenecycloalkanones // Zhurnal Organichnoi ta Farmatsevtichnoi Khimii. 2003. Vol. 1. № 3-4. P. 55-58.

55. Мамаев В.П., Вайс A.JI. Пиримидины. XLII. Новый метод синтеза 2-аминопиримидинов // ХГС. 1975. №11. С. 1555-1559.

56. Lloyd D., Scheibelein W., Hideg К. Further Studies of the Mixtures obtained from Reactions between Conjugated Enones and Ethylenediamine, and from Conjugated Enones and 1-Aminopropane // J. Chem. Res. (M). 1981. P. 0837-0845.

57. Яновская Л.А., Крышталь Г.В., Кульганек В.В. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,Р-непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии. 1984. Т. 53. Вып. 8. С. 1280-1303.

58. Synthesis of novel pyrindine derivatives from a facile reaction of 2,5-bisarylidenecyclopentanone and malononitrile / Al-Arab M., Al-Saleh M., Fowzia S., Mayoof S. M. // J. Heterocyclic Chem. 1998. Vol.35. № 6. P.1473-1476.

59. Synthesis of 2-aminopyran derivatives and 3-arylpropionitrile derivatives Catalyzed by KF/AI203 / Wang X.-S., Shi D.-Q., Tu S.-J., Zhou J.-F. // Synth. Commun. 2004. Vol. 34. № 8. P. 1425-1432.

60. Elgemeie G.E.H., Attia A.M.E., Fathy N.M. Novel synthesis of a new class of strongly fluorescent phenanthridine analogues // J. Chem. Res. (S). 1997. P. 112-113.

61. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2005. 1200с.

62. Morley J.O., Matthews Т.Р. Structure-activity relationships in nitrothiophenes //Bioorg. & Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 23. P. 8099-8108.

63. Cytotoxic 2,6-bis(arylidene) cyclohexanones and related compounds / Dimmock J.R., Kumar P., Nasarali A.J. и др. // Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. P. 967-977.

64. Solankee A., Thakor I. Synthesis of pyrazolines, isoxazolines, and aminopyrimidines as biological potent agents // Indian J. Chem. 2006. Vol. 45B. №2. P. 517-522.

65. Synthesis and antibacterial activity of new pyrazoline and benzothiazepine derivatives / Vibhute Y., Bhusare S., Mokle S., Sayyed M., Pawar R. // Chemistry. 2005. Vol. 2. № 9. P. 302-305.

66. Mohammad S.Y., Anees A.S., Mohamed A.A. Synthesis and evaluation of phenoxy acetic acid derivatives as a anti-mycobacterial agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. P. 4571-4574.

67. Морозова A.A. Кросс-сопряженные диеноновые производныециклогекса(пента)нона и соединения на их основе: Дис.канд.хим.наук.Саратов. 2008. 160с.

68. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных кросс-сопряженных диенонов с тиенильными заместителями // ЖОрХ. 2008. Вып. 5. С. 715-717.

69. Dunkelblum Е., Hoffer D. Reaction of bensylidenecyclohexanone with borane. //J. Chem. Soc. Perkin Trans.I. 1973. №16. P. 1707-1709.

70. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитро-фурфурилиден)цикланонов. Бугаев А.А., Горбунова Т.Н., Мысник JI.B., Голиков А.Г. / Сб. науч. статей молодых ученых, посвящ. 75-летию химического ф-та СГУ. Саратов, "Научная книга". 2004. С. 14-17.

71. Бугаев А.А., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пиридинсодержащих диенонов циклогексанового ряда. / Сб. науч. тр. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов, "Научная книга". 2005. С. 42-44.

72. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов//ХГС. 2005. №2. С. 191-195.

73. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука, 1989. 104с.

74. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиден-фурфурилиденциклогексанона / Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. // Журн. структ. химии. 2006. Т.47. №1. С. 104-105.

75. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов // ХГС. 2005. №7. С. 986-990.

76. Фомина Ю.А., Егоров С.В., Кривенько А.П. Направленный синтез тиенилметилен-ЫН(Р11)гексагидроиндазолов // Материалы Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности". Санкт-Петербург. 2006. С. 362-363.

77. Synthesis, structure and biological activiti of heteroarylmethylene-NH(R)-hexahydroindazoles / Kriven'ko A.P., Golykov A.G., Bugaev A.A., Fomina Y.A. // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles "CNCH-2006". Kharkiv. P. 39.

78. Регионаправленность азациклизации несимметричных a,(3-циклогексадиенонов с гидразинами / Бугаев А.А., Фомина Ю.А., ГоликовА.Г., Кривенько А.П // Тез. докл. IX научной школы-конференции по органической химии. ИОХ РАН. Москва, "Эльзевир". 2006. С. 377.

79. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных N-арилиндазолов / Вестник Харьков, нац. ун-та. 2001. № 532. Химия. Т.ЗО. №7. С. 103-111.

80. Synthesis and !Н and 13С NMR study of the stereochemistry of (E)-2-acetyl-3-aryl-7-arylidene-3,3a,4,5,6,7-hexahydroindasoles / Vijayabaskar V., Perumal S., Selveray S., Hewlins M.J.E. // Magn. Res. Chem. 1999. Vol. 37. P. 6568.

81. Fused heterocycles. Part 3. Synthesis and stereochemistry of benzopyrano- and benzothiapyrano-4,3-c.pyrazoles / Toth G., Szollosy A., Lorand Т., Konya Т., Szabo D., Foldesi A., Levai A. // J. Chem. Soc., Perk. Trans. II. 1989. P. 319-323.

82. Abd-Alla M.A., Ismail M.T., El-Khawaga A.M. Studies on substituted diarylidenecycloheptanones //Rev. Roum. Chimie. 1985. Vol. 38. №4. P. 343-347.

83. Азиридинилкетоны и их циклические анилы / Орлов В.Д., Калуски 3., Воробьева Н.П. и др. // ХГС 1994. №8. С. 1117-1124.

84. Rao С.J., Reddy К.М., Murthy А.К. Fused Heterocycles: Part III -Attempted Synthesis of 4,5-Dihydro-3-arylnaphthl,2-c.isoxazoles // Indian J. Chem. 1981. Vol. 20 B. P. 282-284.

85. Фомина Ю.А., Андреев И.Е., Кривенько А.П. Бромирование сопряженных циклогексадиенонов // Сб. материалов Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых". Астрахань. 2006. С. 106-107.

86. Кузнецов М.А., Иоффе Б.В. Современное состояние химии амино-и оксинитренов // Успехи химии. 1989. Т. 58. № 8. С. 1271-1297.

87. Synthesis and Evaluation of Aziridine Analogues of Presqualene Diphosphate as Squalene Synthase Inhibitors / Koohang A., Coates R.M., Owen D., Pouiter D. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 6-7.

88. Synthesis of N-(l-aziridinyl)-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids / Batori S., Hermecz I., Messemer A., Podanyi В., Timari G. // Heterocycles. 1997. Vol. 45. № 6. P. 01097-01110.

89. Atkinson R.S., Grimshire M.J., Kelly B.J. Aziridination by oxidative addition of N-aminoquinazolones to alkenes: Evidence for non-involvement of N-nitrenes // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. №10. P. 2875-2886.

90. Atkinson R.S., Kelly BJ. Azides and Nitrenes. Reactivity and Utility // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. P. 1362-1363.

91. Белобородое В.Б., Митрохин С.Д. Стафилококковые инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. № 1. С. 12-18.

92. Руднов В.А. Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделений реанимации // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. № 6. С. 170-177.

93. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов / А.Г. Голиков, С.В. Райкова, А.А. Бугаев, А.П. Кривенько, Г.М. Шуб // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. №12. С. 73-75.

94. Падейская Е.Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. Т. 6. № 1. С. 1-16.

95. Страздинып В. Опыт применения производных нитрофурана в детской нефрологии // Doctus. 2004. № 6. Р. 28-29.

96. Алексеева JI.H. Антибактериальные препараты производные 5-нитрофурана. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1963. 219с.

97. Крузметра Л.В. Нитрофурановые препараты в борьбе со стафилококковой инфекцией. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1964. 117с.

98. Сидоренко С.В. Цефтриаксон: есть ли у него будущее? // Антибиотики и химиотерапия. 2006. Т. 51. № 8. С. 3-9.

99. Sammes P. Topics in antibiotic chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985. № 24. P. 180-202.

100. Антимикробная активность производных циклогексанона и 5-нитротиофенового альдегида / О.Г. Шаповал, JI.A. Попадюк, Ю.А. Фомина, А.Г. Голиков // Сарат. науч.-мед. журнал 2006. № 2. С. 63-65.

101. Cytotoxyc evaluation of some 3,5-diarylidene-4-pyperidones and various related guaternary ammonium compounds and analogs. / Dimmock J.R., Arora V.K., Quail J.W. и др. // J. Pharm. Sci. 1994. Vol. 83. №8. P. 1124-1130.

102. Buu-Hoi N.P., Xuong N.D.,Bac N.V. Sur les products de condensation des cyclanones aves les aminoaldehydes aromatiques et leur activite choleretique. // C. r. cad. Sci. 1964. Vol. 258. № 4. P. 154-157.

103. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. № 2. С. 812.

104. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 2002. № 10. С.21-26.

105. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 1.С. 33-39.

106. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.В. Степанчикова и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 9. С. 20-23.

107. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. журнал. 2006. Т. L. № 2. С. 66-75.

108. Poroikov V.V., Filimonov D.A. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction // J. Comput. Molec. Design. 2002. Vol. 16. P. 819-824.

109. PASS Biological Activty Spectrum Prediction in the Enhanced Open NCI Database Browser / Poroikov V.V., Filimonov D.A. Gloriozova T.A. etc. // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. P. 228-236.

110. Prediction of Biological Activty Spectra for Substances: Evaluation on the Diverse Sets of Drug-Like Structures / Stepanchikova A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. // Current Med. Chem. 2003. № 10. P. 225-233.

111. Stewart JJ.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods I-Method // J. Сотр. Chem. 1989. № 10. P. 209-220.

112. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчету структуры и энергии молекулы. М.: Мир. 1990. 383с.

113. Sheldrick G. М. SHELXS-97. Program for the Solution of Crystal Structures. Acta Crystallogr. 1990. A46. P. 467-473.

114. Sheldrick G. M. SHELX-97 (Release 97-2), Program for Crystal Structure Refinement from Diffraction Data, University of Goettingen, 1997.

115. Vieweg H., Wagner G. Synthese von a,a'-Bisbenzylidencycloalkanonen mit einer Amidinofunction // Pharmazie. 1979. Vol. 34. № 12. P. 785-787.

116. Пономарев А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1960. 243с.

117. New Aziridines & Pyrazolines Derived from Diarylidenecycloalkanones / Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M., Khalaf A.A. // Indian J. Chem. 1986. Vol. 25 B. P. 152-156.

118. Islam A.M., Khalaf A.A. Chemistry of Arylidene Derivatives: Part I -Some Displacement Reactions of Di- & Tetrabromides of Substituted Diarylidenecycloalkanones // Indian J. Chem. 1969. Vol. 7. P. 546-549.

119. H.D.K. Drew, H.H. Hatt. Chemiluminescent organic compounds. Part I. Isomeric simple and complex hydrazides of phthalic acid and mode of formation of phthalazine and isoindole rings // J. Chem. Soc. 1937. № 1. P. 16-26.