Окислительное фталимидоазиридинирование алкенилзамещенных пятичленных азотсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Игнатенко Олег Александрович

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ФТАЛИМИДОАЗИРИДИНИРОВАНИЕ АЛКЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПЯТИЧЛЕННЫХ АЗОТСОДЕРЖА1ЦИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

на правах рукописи

Санкт-Пегер^ург 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Кузнецов Михаил Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович

кандидат химических наук, с.н.с. Петров Александр Анатольевич

Ведущая организация:

Ростовский Государственный Университет

Защита состоится "30" ноября 2006 г. в f^ часов на заседании диссертационного совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук в Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д.41/43.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского госуниверситета (Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9).

Автореферат разослан " октября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Актуальность темы

Окисление N - аминогетероц иклических соединений теграацетатом свинца в присутствии соединений с двойной углерод-углеродной связью является общим методом синтеза производных ТЧ-аминоазириднна, малодоступных другими путями. Идущая в тех же условиях реакция с азосоединениями дает новый класс полиазотистых 1,3-диполей - ами-ноазимины. Оба типа соединений интересны как с синтетической и теоретической точек зрения, так и вследствие их потенциальной биологической активности.

Вместе с тем, сведений об окислительном присоединении Ы-аминогетероциклов по связи С=Ы в литературе практически нет, Более того, оказывается, что в соединениях с фрагментом С=С-С=Ы инертна не только связь но и обычно высокоактивная сопряженная связь С=С. Поэтому выяснение возможности аз н р идин ирования алкенилзамещенных гетероциклов как перспективною метода построения линейно связанных полигетероциклических систем представляется весьма актуальным.

Цель диссертационной работы Целью диссертационной работы стало изучение окислительного фталимидоазиридинирования алкенилазолов как потенциального метода синтеза азиридинилазолов, исследование влияния на протекание реакции включения связи С=Ы в состав ароматических и неароматических гетероциклов, а также исследование возможности координации реакцион неспособного иктермедиата по НП азота и его перехвата пространственно близкой связью С=С.

Научная помп па исследования

1. Показано, что окислительное присоединение М-аминофталимида к ароматическим алкенилазолам - стирилзамещенным пиразолам, 1,3,4-оксадиазолам и 1,2,4-оксадиазолам - протекает по экзоциклической связи С=С, а не по кратным связям или по неподеленным парам гетероатомов гетероциклического фрагмента, давая соответствующие 1Ч-фталимидо-азиридинилазолы..

2. Установлено, что та же реакция с дистирил и бутадиенилазолами протекает с образованием бисаддуктов с высокой степенью диастереоселективности.

3. На примере арилиденгексагидроиндазолов впервые показано, что при пространственном сближении связей С=С и С^Ы окислительное присоединение М-аминофталимида к неароматическим соединениям с фрагментом С=С-С=К уже идет, но приводит не к спироазиридинам , а к изомерным им непредельным фталоилгидразинам.

Практическая ценность работы

1. Предложен общий метод синтеза и получены первые представители трех рядов нового класса линейно связанных гетероциклов - азиридинилазолов.

2. Показана высокая диастереоселективность образования разнообразных бис(азиридинил)азолов в реакции с дистирил и фенилбутадиенилазолами.

3. В результате присоединения К-аминофталимида к неароматическим соединениям с пространственно сближенными связями С=С и С^И получены непредельные фталоил гидразины.

Лостоеери ость и надежность результат ой Достоверность и надежность экспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений, включая двумерные методы спектроскопии ЯМР и данные РСА. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальных данных.

Лнччмй нк.шд автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, выработке методологии исследования и интерпретации полученных результатов, а также в участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы.

Апробация работы Основные результаты диссертационной работы представлялись на конференциях: Третья молодежная школа-конференция по органическому синтезу. Санкт-Петербург. июнь 2002 г., Молодежная конференция по органическому синтезу. Санкт-Петербург, июнь 2004 г., Четвертая молодежная конференция по органическому синтезу. Санкт-Петербург, июнь 2004 г. Вторая международная конференция по химии гетероциклических соединений памяти Коста А.Н., Москва, МГУ, октябрь 2005г., и опубликованы в статье ЖОрХ, 2005г.

Структура и объем работы, Диссертация состоит из введения, обзора современных литературных данных по окислительному аминоазиридинированию соединений с разнообразными связями С=С, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на /09страницах и включает приложений, список литературы содержит %% наименования.

Основное содержание работы

Синтез исходных алкенилаюлов. К-Фенилзамещенные стирил пиразол ины (Па-е) получены с выходами 19-75% путем добавления фенилгидразина к раствору соответствующего а,р-непредельного кетона (1а-е) в уксусной кислоте:

О

4-R'

PhNHNH2 АсОН

1 а-е На-е

R=R- Ph(a, 69%); 4-С1С6Н4 (б, 72%); 4-МеОСбНл (в, 45%), R-Ph, R> Ph-СН=СН- (г, 31%); R=R'= Ph-CH=CH- (д, 19%); R=Ph, R'= 4-02NC6H4 (e, 75%). В реакции фенилгидразина с 1,5-дифеиил-2,4-пентадиен-1-оном (1ж) выделить 2-пиразолин не удалось. В соответствии с литературными данными, образующийся в ходе реакции фенилгидразон циклизуется, а затем, вероятно, в результате окисления кислородом воздуха с выходом 31% образуется пиразол (Шж):

N-Nv Ph

1 ж 111 ж

Арилиденгексагидроиндазолы (IIi-к) получены из соответствующих диарилидеи-циклогексанонов (1з-к):

PhNHNH2

W---хс«н<

ЕЮН

1з,и,к Нз,и,к II л,м

Х=Н (з) 32%, 4-МеО (и) 52%, 4-С1 (к) 45%; Y = S <л), О (м)

Соединения (IIji,м) с гетероциклическими заместителями, любезно предоставлены нам коллегами из Саратовского Государственного Университета:

Стирилпиразолы (Ша-е) гладко образуются при обработке растворов соответствующих пиразолинов (11а-е) в хлористом метилене 50% избытком тетраацетага свинца при комнатной температуре:

РЦОАС) ^ г РЬ^.

II а-е,з -N—N w /

/ * ™ М-ы Ph ™ кп Ph

III a-« 111 3

R=R* = Ph (a, 89%); 4-С1С6Н4 (б, 69%); 4-МеОС6Н4 (в, 85%); R=Ph, R* = Ph-CH=CH- (г, 70%); R=R* = Ph-CH=CH- (д, 71%); R=Ph, R'= 4--02NC6H4 (e, 75%); 1Ш (67%).

Окисление по той же методике соединения (Hi) дает соответствующий бициклический пиразол (lib).

Алкенилзамещениые 1,3,4-оксадиазолы (Va-r) получены циклизацией диацил-гидразинов (IVa-г) по известным прописям.

о N-N

IVa-д Va-д

R = Ph, R' = Ph (а, 83%), 4-MeOC6H4 (б, 64%), 4-02NC6H4 (в, 75%); R = PhCH=CH-, R' = Ph (г, 70%); R = Ph, R' = PhCH=CH- (д, 20%)

Диацилгидразины (IVa-в) предварительно синтезированы из гидразида бензойной кислоты и хлорангидридов соответствующих коричных кислот, а соединение IVr - из хлор-

ангидрида коричной кислоты и гидразин-гидрата, Оксадиазол Уд получен по этой же схеме из 5-фенилпента-2,4-диеновой кислоты и гидразида бензойной кислоты без выделения промежуточных соединений,

Алкенил-1,2,4-оксадиазолы (Vlla-д) получены по обычной схеме из хлорангидридов непредельных карбоновых кислот и амидоксимов (Via,б) которые, в свою очередь, синтезированы из нитрилов п-толуиловой и (£)-коричной кислот Из n-толуиламидокснма (Via) получены оксадиазолы (VIIa-в):

Via

>

кро,

он к'

-О-Г

N-O

Г

рь-сн.

y-^R

Ñ-O VII м

R Ph (а, 75%), 4-МсОС6Н4 (б, 53%), 4-02NC6H4 (в, 40%) Из (£)-цинамоннтрiша приготовлен амидоксим (VI6), который далее использован для

получения оксадиазолов (У11г,д): Ph.

+ С|

N ОН

VI6

Ph

nh2

N-O

Ph-CH, \V N

—- NT V

Д N-O

VII Г,Д

R = 4-McCéII, (г, 53%), Ph-CH=CH- (д, 56%)

Окислительное присоединение N-аминофталнмида к аикенилаюлам

Окислительное фталимидоазиридинирование стирилазолов вели по стандартной методике, поочередно добавляя к раствору непредельного субстрата в хлористом метилене при охлаждении до -15*С небольшими порциями тетраацетат свинца (TAC) и N-аминофталимид (АФИ). Однако в реакции с алкенил-1,3,4-оксадиазолами (V) в этих условиях наблюдался большой возврат исходных непредельных соединений, а выход аддуктов не превышал 1520%. Проведение реакции при комнатной температуре (18-23°С) позволило существенно повысить конверсию с™ рил оке ади ai оло в и выход продуктов (1Ха-в). Вместе с тем, реакция с алкен и л-1,2,4 - о ксад и азол а ми (VIIa-iM) протекает с высокой конверсией исходного субстрата и при -15°С, что говорит о различном влиянии изомерных гетероциклов на активность кратной связи при оксадиазольном кольце, хотя, как 1,2,4-оксадиазолы, так и 1,3,4-оксадиазолы являются ^-акцепторными гетероциклами.

Het'

PhthNNH,

РЬ(ОАс)4,

N

NPhth Vlll-X

Таблица 1

Выходы продуктов окислительного фталимидоазиридшшрования стирилазолов и соотношение инвертомеров в растворах

Нс1\Я РЬ 4-МеОС6Н4 4-02МС6Н4 4-С1С6Н4

ы-ы РЬ УШа 74% (80:20) УШв 77% (73:27) УШе* 68% (90:10) У1116 77% (77:23)

"ЧУ РЬ УШж 55% (85:15) - - -

1М-М 1Ха 44% <89:11) 1X6 46% (85:15) 1Хв 42% (96:4) -

N-0 Ха 69% (88:12) 1X6 64% (82:18) 1Хв 34% (91:9) -

О—N Хг 66% (85:15) - - -

* В соединении (УШж) при гетероциклическом фрагменте II = РЬ

Вне зависимости от структуры гетероцикла, окислительное присоединение Ы-амино-фталимнда к алкенилазолам (III,V,VII) протекает по экзоциклической связи С-С, а не по гетероциклическому фрагменту, и с выходом 34-77% приводит к соответствующим азиридинилазолам (VIII-X), которые являются первыми представителями этих новых классов полиазотистых гетероциклических соединений. Таким образом, данная реакция может служить общим методом синтеза азирндинилазолов.

Структура азирндинилазолов (УШ-Х), как и всех остальных впервые полученных нами соединений, подтверждена их спектрами ЯМР 'Н и 13С, а также масс-спектрами, а состав полученных препаратов - данными элементного анализа. Характерной особенностью производных М-аминоазиридина является медленная в шкале времени ЯМР инверсия эндоциклического атома азота. В результате, в средней области спектров ЯМР 'Н полученных соединений (8 3.9-5.5 м.д.) наблюдаются четыре дублета, соответствующие протонам азирйдинового цикла основного (73-96%) и минорного (27-4%) инвертомеров. При этом сигналы основного инвертомера располагаются в более сильных полях, чем сигналы минорного инвертомера. Поскольку эффективный объем пятичленного гетероцикла явно меньше, чем арильной группы, можно полагать, что главными в растворах являются инвертомеры с ¿•ии-орнентации гетероцикла и фталимидного остатка.

Вицынальные константы спин-спинового взаимодействия протонов азиридинового фрагмента (5 5.3-6.2 Гц) характерны для их транс-расположения, что согласуется с сохранением конфигурация двойной связи при окислительном аминоазирндинировании. Присоединение ¡У-амннофталнмида к днстирвлоксадиазолам (Уг) н (УНг) В реакции с 2,5-д истирил -1,3,4-оксадиазолом (Уд) при эквимолярном соотношении реагентов выделен только моноаддукт (1Хд) (46%), но при использовании трех эквивалентов АФИ и окислителя удается с выходом 37% получить и диадцукт (1Хе):

Спектральные характеристики продуктов (1Хд,е) аналогичны рассмотренным выше для азиридинилоксадиазолов (1Ха-в), но в спектре ЯМР ]Н соединения (1Хе) видны уже, по меньшей мере, три пары дублетов азиридиновых протонов в соотношении -84:8:8. При этом во всех случаях КССВ для них не превышают 6 Гц, что говорит о /и/юис-расположении протонов в трехчленных циклах. Поэтому наличие нескольких форм не связано с нарушением цш-стереоспецифичности присоединения, а наблюдаемая картина может быть следствием двух причин. Во-первых - образования двух диастереомерных диаддуктов, во-вторых - замедленной инверсии атомов азота азиридиновых циклов. В результате, для каждого из двух диастереомеров, в принципе, возможно существование трех инвертомеров, которые, в соответствии с относительной ориентацией гетероцнкла и фталимидных групп, можно обозначить как анти-аити, анти-син и син-син.

Маши попытки хроматографического разделения препарата (1Хе) в нескольких системах растворителей на пару возможных диастереомеров не увенчались успехом. Поэтому казалось более вероятным, что в данном случае речь идет не о смеси диастереомеров, а о смеси инвертомеров одного из них. Это нашло подтверждение в результатах двумерного эксперимента ЯМР 'Н методом ЕХЗУ-ЫОЕБУ для раствора образца бисазиридина (1Хе) в СБСЬ при 45°С. Этот метод позволил нам проследить соответствие между сигналами протонов разных форм, переходящих друг в друга в результате инверсии.

Из полученных методом ЕХЗУ-ЫОЕБУ данных следует следующее отнесение сигналов инвертомеров бисазиридина (1Хе):

р№Ы-ЫНз/РЬ(0Ас)ч

NPhth

1Хе 37%

_ 4.70(5.5) 4.28(5.8) _ N 4.81(5.5)

Р1"> Н Н РЯ РЬ Н Н Р11

4.14 (5.5) N 5 26 (5 в) 4-22 (5.5)

сан-сон (84%) *нти~син (16%)

Вместе с тем, в спектре

ЯМР ]н препарата (1Хе) в средних полях имеются слабые сигналы, которые в спектре ЕХЗУ^ОЕБУ не коррелируют с остальными сигналами азиридиновых протонов. Мы полагаем, что они относятся к -форме второго

диастереомера, содержание которого не превышает 1%.

В реакции с 3,5-дистирил-1,2,4-оксадиазолом (УНд) с общим выходом 35% получена смесь двух региоизомерных адцуктов в соотношении 84:16 (по спектру ЯМР ]Н реакционной смеси);

N-0 ¥ 100

— РС|«^Н2 Хд

N-O Pb(OAc)^

NPhth

V"fl Phi^NY^Ph 0.19

N-O Xe

Так как их спектры ЯМР очень близки и не дают оснований для отнесения структур главного и минорного продукта, мы провели модельный опыт со смесью 3-стирил и 5-сти рил -1,2,4-оксад иазол о в (Vila н Vllr), в котором к эквимолярной смеси (Vllr) и (Vila) добавили десятикратный недостаток азиридинирующих реагентов. По соотношению интенсивностей сигналов азиридиновых протонов основных инвертомеров (Хг - 4.20 м.д., доля инвертомера - 85%, Ха - 4.24 м.д., доля инвергомера - 85%) определено соотношение продуктов - Ха.Хг = 1.00:0.29. Поэтому на основании результатов модельного опыта мы полагаем, что основным продуктом реакции является азиридинилоксадиазол Хд.

Действие на дистмрилоксадиазол (УНд) избытка азиридинирующих реагентов приводит к образованию бисаддукта (Хж).

NPhth

D, В. PhthNNH, N__ N ' „

Ph——i- хж

Ы—П PbfOAck W J м-"^

N-O РЬ(ОАс)^ N

VJIfl

N-O

NPhth

69%

В его спектрах ЯМР хорошо видны сигналы только одной основной формы, и уже на этом основании мы вправе считать, что образование бисаддукта протекает с высокой степенью диастереоселективности. Вместе с тем,в спектре ЕХБУ-ЫОЕЗУ кросс-пики между некоторыми сигналами и сигналами основной формы отсутствуют, а в спектре ЯМР 13С

имеются дополнительные сигналы атомов углерода гетероциклического фрагмента. Это показывает, что данный образец является смесью диастереомеров, причем содержание минорного изомера составляет около 20%. Однако разделить их хроматографически или путем перекристаллизации нам не удалось вследствие разрушения продукта.

Присоединение 2 и более эквивалентов ГЧ-а м и нофтал н м н д а к бутадиен и л азолам В результате окислительного фталимидоазиридинирования азолов, содержащих диеновый фрагмент, нами выделены только продукты присоединения сразу по обеим сопряженным кратным связям. Этот результат представлялся весьма необычным, так как ранее в этой реакции образования бисаддуктов с сопряженными диенами не наблюдали. Поскольку выделить или даже зафиксировать спектральными методами моноаддукты в реакционной смеси нам ни в одном случае не удалось, мы полагаем, что такой результат связан с низкой стабильностью моноаддуктов в условиях проведения реакции.

В реакции с фенилбутадиенилпиразолом (Шг) выход бисаддукта (УШг) при использовании 1 эквивалента азиридинирующих реагентов составил всего 4%. С двойным избытком азиридинирующих реагентов он возрастает уже до 25%:

В сильнопольной области спектра ПМР бисаддукта (УШг) видны четыре комплекта сигналов азиридиновых протонов общей интенсивности, соответствующей не двум, а четырем протонам. Соотношение форм составляет ~40:40:10:10. При этом во всех дублетах константы спин-спинового взаимодействия лежат в пределах 5.0-6.5 Гц, что говорит о т/ясшс-расположении протонов в азиридиновых циклах. Следовательно, так же как и для дистирилазолов, наличие нескольких форм связано не с нарушением стереоспецифнчности образования трехчленных циклов, а с возможностью образования двух диастереомерных аддуктов и/или с замедленной инверсией азиридиновых атомов азота.

Результаты эксперимента ЯМР 'Н ЕХЭУ-ЬЮЕЗУ для раствора бисаддукта (УШг) в СОСЬ при +40°С позволяют утверждать, что две основные формы являются инвертомерами по отношению друг к другу. Более того, сигналы минорных форм коррелируют не только между собой, но и с сигналами основных форм. В конечном итоге, отсюда следует, что нами выделен только один из двух возможных диастереомеров бисаддукта (УШг), который в растворе существует в виде смеси всех четырех возможных инвертомеров.

Если считать, что эффективный объем плоского 3-пиразолильного фрагмента, не имеющего заместителей в "орто-положениях", меньше, чем дизамещенного азиридинильного заместителя, то две основные формы бисаддукта (УШг) следует отнести к син-син- и син-анщи-формам (показаны ниже), а минорные - к анти-син и анти-анти-\

/

р^ РМИ N N РЫЬ VIII г 25%

р11

(II г

NPhth

Руг,

NPhth

NPhth

N

син-син син-анти

Для фенилбутадиенилоксадиазола (Уг), как и в предыдущем случае, при экви-молярном соотношении реагентов удалось с низким выходом выделить только продукт аминоазиридинирования не одной, а сразу обеих связей С=С. С двумя эквивалентами азиридинирующих реагентов выход диадцукта (1Хг) возрастает до 32%:

PhthN-NH3 РЬ(ОАс)4

Л // N

N—N Г PhthN

Vr

IXr 32%

В спектре ЯМР !Н соединения (IXr) отчетливо видны сигналы двух основных форм в соотношении -1:1, а также можно различить сигналы двух минорных форм, суммарное содержание которых составляет -1%. Величины вицинальных констант спин-спинового взаимодействия 5.0 - 6.5 Гц свидетельствуют о траис-р асположе н и и протонов во всех азиридиновых циклах. Использование метода EXSY-NOESY позволило установить, что и здесь две основные формы переходят друг в друга при инверсии, причем', аналогично предыдущему случаю, можно полагать, что они являются син-син- и син-анти~ инвертомерами:

Phth N ЛАА Ох. / ' 4 45 Phth N

4-13 /%!

(ЛЗ

4.20 V Ph PhthN

4.26

N 2.88

3.78 NPhth 4 57

N Ph

син-син сим-анти

Кроме кросс-пиков, соответствующих обмену между двумя основными формами, в спектре ЕХБУ-ЬЮЕЗУ присутствуют и кросс-пики, соответствующие обмену между минорными компонентами и основными формами, что говорит о полной диастерео-селективносги данной реакции и позволяет отнести минорные компоненты к анти-анти и анти-син-и нвертомерам.

Поскольку характер замещения в пиразоле (Шд) имеет сходство как с соединением (Шг), так и с (Ше), для него можно было ожидать окислительного присоединения АФИ как по стирильному, так и по сопряженному диеновому фрагменту. Однако при проведении реакции с эквимолярным соотношением реагентов с выходом 24% был выделен только моноаддукт (УШд):

\

РМЬЫМН.

'2

РИ

РЬ(ОАс),

'4

РИ

Р(1

Й1Д

VIII Д 24%

В спектре ЯМР 'Н азиридинилпиразола (УШд) наблюдаются характерные дублеты азиридиновых протонов двух инвертомеров (при 3.8-5.1 м.д.) в соотношении 85:15. Величина КССВ 5.5-5.8 Гц подтверждает т/вдиоконфигурацию азиридинового цикла, а отсутствие дополнительного расщепления сигналов однозначно определяет место присоединения. Таким образом, в реакцию с нитреноидом вступает не диеновая система, а стирильньш фрагмент молекулы, аналогичный фрагменту соединения (Н1д) (формально, это система связей С=С-С=С-С=М). Учитывая, что аналогичная диеновая система в соединении Шд все же вступала в реакцию, мы попытались и здесь добиться этого путем увеличения количества азиридинирующих реагентов до 2 и 3 эквивалентов в расчете на исходный пиразол. При этом в спектрах Г1МР реакционных смесей в области, характерной для азиридиновых протонов (3-5.5 м.д.), помимо сигналов моноаддукта (УШд) наблюдались сигналы других продуктов реакции, также содержащих 2,3-дизамещенные азиридиновые фрагменты. Однако выделить из этих смесей индивидуальные соединения путем перекристаллизации или хроматографическими методами нам не удалось, что связано с их низкой стабильностью в условиях выделения и очистки.

Во всех реакциях, приводящих к диаддуктам, преимущественное образование только одного из двух возможных диастереомеров, по-видимому, является следствием стерических препятствий, создаваемых фталимидной группой для подхода нитреноида в промежуточно образующемся моноадцукте, хотя в случае дистирилазолов два реакционных центра заметно удалены друг от друга.

Окислительное присоединение 1Ч-амнноф1алнмида к ТЧ-феншпамещенным алкен нлп и разол н нам

Поскольку из литературы известно, что окислительное присоединение АФИ к 2-пиразолину (Па) не идет, мы попытались ввести в эту реакцию 2-пиразолины (Нг,д), содержащих иные системы сопряженных кратных связей. Опыты с ними мы проводили по стандартной методике. Однако ни в одном случае обнаружить при обработке реакционных смесей фталимидоазиридины нам не удалось - нами были выделены только исходные соединения и фталимид, являющийся обычным продуктом при окислительном фталимидо-азиридинировании малореакционноспособных субстратов.

С учетом этих и более ранних отрицательных результатов окислительного фталими-доазиридинирования разнообразных соединений со связью С=Ы, не включенной в ароматическую систему, мы предположили, что в этих случаях вначале происходит образование нестабильного аддукта промежуточного нитрена или нитреноида по неподеленной паре атома азота этой связи, либо по ее п-системе. Распадаясь, этот аддукт дает исходный имин и уже "дезактивированный" интермедиат, неспособный к образованию производных азири-дина. Однако мы рассчитывали, что при переходе к арилидензамещенным бициклическим

пиразол инам (Пэ-м), в которых система связей С=С-С=М фиксирована в л-сю-конформации, станут возможными какие-то внутримолекулярные превращения этого аддукта с участием пространственно сближенной связи С-С.

В соответствии с этим, окислительное фталимидоазиридинирование гексагидроин-дазолов (11з-л) уже идет, и в результате реакции с выходами 12-52% образуются изомерные фталимидоазиридинам непредельные фталоилгидразины (ХЬ-л):

PhthNNH,

n-n

Pb{OAc)^

PhthN

Ph

II з-л XI з-л

Я = Я' « РЬ (з) 35%, л-МеОСбН4 (и) 12%, л-С1С6Н4 (к) 52%; Я = 2-ТЫепу1, Я' = РЬ (л) 16%

Образование соединений (Х1з-л) мы трактуем как итог внутримолекулярных превращений первоначальных аддуктов фталимидонитрена или соответствующего нитреноида с гексагидроиндазолами (Нэ-л). Ниже приведены некоторые из возможных вариантов их протекания:

Состав и строение соединений Х1з-л подтверждается данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 'Н ипС и масс-спекгроскопии. Для соединения Х1з снят спектр COSY Н-Н, полностью подтвердивший предложенную структуру, а затем его строение, в частности, /ира«с*-расположение протонов Н3 и HJ* однозначно подтверждено методом РСА.

В реакции с фурилиденовым производным гексагидроиндазола (111м) получены кристаллы кирпичио-красного цвета, плохо растворимые в хлористом метилене. По данным

спектроскопии ЯМР !Н это соединение имеет структуру (XII) продукта раскрытия первоначально, вероятно, образующегося фталимидоазиридина (XIII):

PhthNNH,

РЬ(ОАс)4

Им

PhthN

Ph J

XIII

Окислительное присоединение АФИ к бициклическому пиразолу IIb, в принципе, может служить косвенным доказательством предложенного нами механизма образования фталоилгидразинов типа (XI). Так как из стирилзамещенных пиразолов (Ша-в,е,ж) мы получали соответствующие азиридины (УШа-в,ерк), то и в данном случае мы были вправе ожидать образования из пиразола (IIb) аналогичного спироазиридина, однако при окислительном фталимидоазиридинировании пиразола (IIb) по стандартной методике с выходом 7% образуется соединение (XIII):

PhthNNH,

РЬ(ОАс)4

PhthN

III з

XIII

Вероятно, и в данном случае, как и доя ранее рассмотренных гексагидроиндазолов, образующийся спироазиридин раскрывается следами уксусной кислоты с образованием соответствующих фталоилгидразинов.

Выводы

1. Двойная связь С=С, сопряженная со связью С=>4, включенной в ароматический фрагмент азола, вступает в реакцию окислительного фтал и м ид оазири динирован и я, давая соответствующие азиридины, вне зависимости от характера гетероцикла.

2. Окислительное фтал имид оазирид ин иро в ание бутад и енил азо лов и д исти рил азол о в протекает с образованием бис-аддуктов с высокой степенью диастереоселективности.

3. Стирилзамещенные 2-пиразолины не вступают в реакцию окислительного фталими-доазиридинирования, однако при пространственном сближении связей С=С и 0=14,

реализующемся в арилиденгексагидроиндазолах, реакция уже идет, хотя приводит не к спироазиридинам , а к изомерным им непредельным фталоилгидразинам.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Игнатенко O.A., Ботвинник Е.В., Бландов А.Н., Кузнецов М.А. Окисление N-ами-нофталимида в присутствии соединений, содержащих связи C=N И Тезисы третьей молодежной школы-конференции по органическому синтезу. Санкт-Петербург. 24-27 июня 2002 г. С. 111-112

2. Игнатенко O.A., Бландов А.Н., Кузнецов М.А. Окислительное присоединение N-амн-нофталимида к замещенным алкенилпиразолам // Тезисы молодежной конференции по органическому синтезу. Санкт-Петербург, 15-17 июня 2004 г., С. 88-89

3. Белецкий Е.В., Игнатенко O.A. Окислительное присоединение N-аминофталимида к 5-аткенил-1,2,4-оксациазолам // Тезисы четвертой молодежной конференции по органическому синтезу, Санкт-Петербург, 27-30 июня 2005 г. С. 107-108.

4. Игнатенко O.A., Кузнецов М.А. Окислительное присоединение N-аминофталимида к алкенид-1,3,4-оксадиазолам // Тезисы второй международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти Коста А.Н., Москва, МГУ, 17-21 октября 2005г. С. 184

5. Тищенко A.B., Игнатенко O.A., Кузнецов М.А. Окислительное присоединение N-аминофталимида к алкенилпиразолинам // Тезисы второй международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти Коста А.Н., Москва, МГУ, 17-21 октября 2005г. С. 319

6. Игнатенко О.А, Бландов А.Н., Кузнецов М.А. Окислительное присоединение N-ами-нофталимида к алкенил-2-пиразолинам и алкенилпиразолам. Синтез азиридннилпиразолов // ЖОрХ, 2005, №41 (12), С. 1830-1837

ЛР № 040815 от 22.05.97 Подписано к печати 25. 10. 2006 г. Формат бумаги 60x84 1/16.

Бумага офсетная. Печать ризографическая. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 3866. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ с оригинал-макета заказчика. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26.

9 С-

1. Введение

2. Окислительное аминоазиридинирование непредельных соединений. Обзор литературы

2.1 1Ч-аминогетероциклы, используемые в реакции окислительного аминоазиридинирования

2.2 Окислители

2.3 Непредельные субстраты

2.4 Факторы, влияющие на ход окислительного аминоазиридинирования

3. Обсуждение результатов

3.1 Синтез исходных алкенилазолов

3.2 Окислительное присоединение ]Ч-аминофталимида к алкенилазолам

4. Экспериаментальная часть

4.1 Синтез исходных и вспомагательных веществ

4.2 Синтез алкенилазолов

4.3 Окислительное присоединение ]Ч-аминофталимида к алкенилазолам

5. Выводы

Выводы

1. Двойная связь С=С, сопряженная со связью С=]М, включенной в ароматический фрагмент азола, вступает в реакцию окислительного фталимидоазиридинирования, давая соответствующие азиридины, вне зависимости от характера гетероцикла.

2. Окислительное фталимидоазиридинирование бутадиенилазолов и дистирилазолов протекает с образованием бис-аддуктов с высокой степенью диастереоселективности.

3. Стирилзамещенные 2-пиразолины не вступают в реакцию окислительного фталимидоазиридинирования, однако при пространственном сближении связей С=С и С=ТЧ, реализующемся в арилиден-гексагидроиндазолах, реакция уже идет, хотя приводит не к спироазиридинам , а к изомерным им непредельным фталоилгидразинам.

1. Atkinson R.S. Kelly B.J. Oxidation of N-aminoquinazolones in the presence of alkenes: evidence against involvement of N-nitrenes // J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1987, № 18, P. 1362-1363.

2. Atkinson R.S., Grimshire M.J., Kelly B.J. Aziridination by oxidative addition of N-aminoquinazolones to alkenes: evidence for non-involvement of N-nitrenes // Tetrahedron, 1989, Vol. 45, №10, p. 28752886.

3. Суворов В.А., Кузнецов M.A. Взаимодействие карбенов и нитренов с азосоединениями // Усп. Хим., 1987, Т. 56, Вып. 8, стр. 1324-1338.

4. Kumar P.R. Addition of phthalimidonitrene to isocyanates: a facile synthesis of diazo compounds // Indian J. Chem., 1985, Vol. 24B, № 6, P. 678-679.

5. Ботвинник E.B. Исследование возможности окислительного присоединения N-аминофталимида к соединениям, содержащим кумулированные или сопряженные связи C=N // Дипломная работа СПб, 1998,48с.

6. Batori S., Timari G., Koczka I., Hermecz I. Synthesis and biological evaluation of N-(l-aziridino)-6-fluoroquinoline-3-carboxylic acid // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, Vol. 6, № 13, P. 1507-1510.

7. Anderson D.J., Horwell D.C., Atkinson R.S. Substituent interactions in slow-inverting aziridines // J.Chem. Soc., C, 1971, №4, p. 624-628.

8. Anderson D.J., Gilchrist T.L., Gymer G.E., Rees C.W., Rees C.W. Reactive intermediates. Part XXII. Formation of 2#-azirines by oxidation of N-aminophthalimide in the presence of alkynes // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1., 1973, №6, P. 550-555.

9. Deshmukh M., Chavan P. Synthesis of some new aziridine derivatives // Ind. J. Chem, 1996, Vol. 35B, P. 471-474.

10. Иоффе Б.В., Кузнецов M.A., Потехин A.A., Химия органических производных гидразина // JL, «Химия», 1979г.

11. Siu Т., Yudin А.К. Electrochemical imination of sulfoxides using N-ami-nophthalimide // Org. Lett., 2002, Vol. 4, №11, P. 1839-1842.

12. Karabuga S., Kazaz C., Kilic H., Ulukani S., Celik A. Imination of sulfoxides using 3-acetoxyaminoquinazolinone as nitrogen source in the presence of hexamethyldisilazane // Tetrahedron Lett., 2005, Vol. 46, P. 5225-5227.

13. Atkinson R.S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines // Tetrahedron, 1999, №55,P. 1519-1559.

14. Зибинский M.B. Синтез аналогов N-аминофталимида и их использование в реакции окислительного аминоазиридинирования // Дипломная работа., СПб, 2004.

15. Li J., Liang J.-L., Chan P. W. H., Che C.-M. Aziridination of alkenes with N-substituted hydrazines mediated by iodobenzene diacetate // Tetrahedron Lett., 2004, Vol. 45, № 12, P. 2685-2688.

16. Krasnova L.B., Hili R.M., Chernoloz O.V., Yudin A.K. Phenyliodine (III) diacetate as a mild oxidant for aziridination of olefins and imination of sulfoxides with N-aminophthalimide // ARKIVOC, 2005, №4, P. 2638.

17. Li J., Liang J.-L., Chan P. W. H, Che C.-M. Aryl iodide mediated aziridination of alkenes // Org. Lett., 2005, Vol. 7, № 26, P. 5801-5804.

18. Singh S. Singh K.N. Superoxide-mediated synthesis of N-amino-aziridines from N-aminoheterocycles and olefins // Synthetic Comm., 2005, Vol. 35, P. 2597-2602.

19. Yudin A.K., Siu T. Practical olefin aziridination with a broad substrate scope 11 J. Am. Chem. Soc., 2002, Vol. 124, № 4, P. 530-531.

20. Yudin A.K., Siu T., Picard C.J. Development of electrochemical processes for nitrene generation and transfer // J. Org. Chem., 2005, Vol. 70, № 3, P. 932-937.

21. Krasnova L.B., Yudin A.K. Highly regioselective transformation of alkenyl bromides into a-bromoaziridines and a-bromohydrazones // Org. Lett, 2006, Vol. 8, № 10, P. 2011-2014.

22. Atkinson R.S, Barker E, Meades C.K, Albar H.A. Aziridination of naphtalene by 3-acetoxyaminoquinazolin-4(3/i)-ones // Chem. Comm., 1998, P. 29-30.

23. Albar H.A, Fawcett J, Russell D.R. Aziridination and 1,3-dipolar cycloaddition of 2,6-dibenzylidenecyclohexanone // Heterocycles, 1997, Vol. 45, №7, P. 1289-1297.

24. Atkinson R.S, Meades C.K. Diastereoselective aziridination of cyclic dienes with 3-acetoxyaminoquinazolin-4(3//)-ones: competitive formation of insertion product from cyclohexadienes // Tetrahedron Lett, 2000, Vol. 41, №40, P. 7769-7772.

25. Atkinson R.S, Meades C.K, Aziridination of cyclic dienes with enantiopure 3-acetoxyaminoquinazolin-4(3//)-ones // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,2001, № 13, P. 1518-1527.

26. Atkinson R.S, Meades C.K. Carbon-hydrogen bond insertion reactions of 3-acetoxyaminoquinazolin-4(3i7)-ones with cyclic dienes: stereochemistry and mechanism // Tetrahedron, 2002, № 58, P. 1415-1424.

27. Кузьмин А.В., Бландов А.Н. Азиридинирование непредельных производных фурана // Тезисы докладов на молодежной конференции по органическому синтезу, СПб, 2004, С. 103-104.

28. Бучака С.М., Шантль Й.Г., Кузнецов М.А. Окислительное присоединение N-аминофталимида и 3-амино-2-метилхиназолин-4(3/^)-она к сопряженным азоциклопентенам и азоциклогексенам // ХГС, 2004, №7, С. 1043-1052.

29. Бучака С.М., Шантль И.Г., Кузнецов М.А. Превращение бицикли-ческих С-азоазиридинов в 2-замещенные 2Я-1,2,3-триазолы // ХГС, 2005, № 10, С. 1573-1578.

30. Koohang A., Coates R.M. Synthesis and evaluation of aziridineanalogues of presqualene diphosphate as squalene synthetase inhibitors // J.Org. Chem., 1999, Vol. 64, №1, P. 6-7.

31. Atkinson R.S., Barker E., Ulukanli S. Aziridination of alkenes with 3-acetoxyaminoquinazolinones in the presence of hexamethyldisilazane // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, P. 583-589.

32. Ulukanli S., Karabuga S., Celik A., Kazaz C. Substrate-controlled diastereoselective aziridination of alkenes using 3-acetoxyamino-quinazolinone in the presence of hexamethyldisilazane // Tetrahedron Lett., 2005, Vol. 46, № 2, P. 197-199.

33. Atkinson R.S., Kelly B.J. Aziridination of alkenes using 3-amino-2-ethylquinazolin-4(3//)-one and lead tetra-acetate-trifluoroacetic acid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, P. 1627-1630.

34. Atkinson R.S., Coogan M.P., Cornell C.L. Aziridination of alkenes using 3-acetoxyamino-2-trifluoromethylquinazolin-4(3//)-one // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, № 2, P. 157-166.

35. Atkinson R.S, Coogan M.P, Lochrie I.S.T. Preparation of N-H aziri-dines in high enantiomeric excess by in situ aziridine-azirine-aziridine interconversion//J. Chem. Soc, Chem. Commun, 1996, № 6, 789-790.

36. Atkinson R.S., Kelly B.J., McNicholas C. Aziridination of cyclohex-3-en-l-on // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, P. 562-564.

37. Marples B.A, Toon R.C. An investigation into the (3-cleavage of aziridinylcarbinyl radicals // Tetrahedron Lett, 1999, Vol. 40, № 26, P. 4873-4876.

38. Marples B.A, Toon R.C, Slawin A.M.Z. Acid-catalysed rearrangement of the N-quinazolinonyl- and N-phthalimido-aziridines derived from 3-phenylcyclohex-2-enol // Tetrahedron Lett, 1998, Vol. 39, № 51, P. 9571-9572.

39. Atkinson R.S, Ayscough A.P, Gattrell W.T, Raynham T.M. Reagentand chelation-controlled diastereoselective aziridination by 3-acetoxy-amino-2-( 1 -hydroxy-2,2-dimethylprop-1 -yl)-quinazolin-4(3f/)-one // Chem. Commun, 1996, № 16, P. 1935-1936.

40. Atkinson R.S., Ayscough A.P., Gatrell W.T., Raynham T.M. Ring-opening of chiral N-(3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)-substituted aziridines (Q*-substituted aziridines): access to Q*-free chirons // Tetrahedron Lett, 1998, Vol. 39, № 5/6, P. 497-500.

41. Atkinson R.S, Ayscough A.P, Gatrell W.T, Raynham T.M. Ring-opening of chiral N-(3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)-substituted aziridines: aziridine ring-opening with retention of configuration // Tetrahedron Lett, 1998, Vol. 39, № 24, P. 4377-4380.

42. Kapron J.T, Santarsiero B.D, Vederas J.C. N-Phthalimidoaziridines by diastereoselective addition to a,ß-unsaturated amides: a route to chiral ß-substituted a-hydrazino acid derivatives // J. Chem. Soc, Chem. Commun, 1993, P. 1074-1076.

43. Yang K.-S, Chen K. Enantioselective aziridination of alkenes with N-aminophthalimide in the presence of lead tetraacetate-mediated chiral ligand // Org. Lett, 2002, Vol. 4, № 7, P. 1107-1109.

44. Bauer N, Dieterle H. Beitrag zur Pyrazolin-Umlagerung ungesättigter Hydrazone //Ber, 1911, Bd. 44, S. 2697-2702.

45. Straus F. Über Luminiscenz-Erscheinungen bei Pyrazolin-Derivaten // Ber, 1918, Bd. 51, N 2, S. 1457-1477.

46. Цукерман C.B, Данильченко Э.В, Лаврушин В.Ф. А -Пиразолины из ароматических или гетероциклических полиеновых кетонов и фенилгидразина//Укр. хим. журнал, 1976, № 4, С. 383-388.

47. Grimshaw J., Trocha-Grimshaw J. Electrochemical reactions. Part XIII. Reduction of some styrylpyrazole derivatives 11 J.Chem.Soc., Perkin 1, 1973, P. 1275-1277.

48. Yeh P.Y., Chen C.T., Wang C.H., Chang P.K., Yang S.S. Side-reaction of dibenzylidencyclohexanone // J. Chin. chem. Soc.; 1957, Vol. 4, P. 82 -101.

49. Бугаев А.А."Синтез, строение и свойства несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и гексагидроиндазолов на их основе": Дисс. . канд. хим. наук, Саратов, 2006, 148 с.

50. Ушков А.В. Образование производных 1-(4,5,6,7-тетрагидро-2Я-индазол-5-ил)пропен-2-она-1 при взаимодействии ядернозамещён-ных дибензальацетонов с арилгидразинами // Дипломная работа, СПб, 2002, 32с.

51. Albar Н.А., Makki M.S.I., Faidallah Н.М. Synthesis of novel spiro and fused cyclopentac.-pyrazole and -pyrimidine derivatives // J. Chem. Res. (S), 1997, Vol. 2, P. 40-41.

52. Gladstone W.A.F., Norman R.O.C. Reactions of lead tetra-acetate. Part VII. Some reactions leading to pyrazoles //J. Chem. Soc.(C), 1966, P. 1536-1540.

53. Shah J.N., Shah C.K. Oxidative dehydrogenation of pyrazolines with cobalt(II) and oxygen// J. Org. Chem., 1978, Vol. 43, № 6, P. 1266 -1277.

54. Bhatnagar I., George M.V. Oxidation with metal oxides-II: Oxidation of chalcone phenylhydrazones, pyrazolines, o-aminobenzylidine anils and o-hydroxy benzylidine anils with manganese dioxide // Tetrahedron, 1968, Vol. 24, №3, P. 1293-1298.

55. Smith L.I., Howard K.L. The action of aliphatic diazo compounds upon a,3-unsaturated ketones. II. 1 cis- and ¿rara-Dibenzoylethylene // J. Am. Chem. Soc., 1943, Vol. 65, P. 159-164.

56. Hayes F.N., Rogers B.S., Ott D.G. 2,5-Diaryloxazoles and 2,5-diaryl1.3,4-oxadiazoles //J. Am. Chem. Soc, 1955, P. Vol. 77, 1850-1852.

57. Clapp B.L. 1,2,4-Oxadiazoles // Adv. Het. Chem, 1976, Vol. 20, P. 65116.

58. Zheng Y, Zhuang J.-P, Zhang W.-Q, Leng X.-B, Weng L.-H. r-l,c-2,t-3 ,t-A-1,3 -Bis(4-methoxypheny l)-2,4-bis(5~pheny 1-1,3,4-oxadiazoI-2-yl)cyclobutane 1,4-dioxane solvate // Acta Cryst. (E), 2001, Vol. 57, №1., P. 1029-1031.

59. Dibiase S.A, Beadle J.R, Gokel G.W. Synthesis of a,(3-unsaturated nitriles from acetonitrile: Preparation of cyclohexylideneacetonitrile and cinnamonitrile // Org. Synth, 1984, Vol.62, P.179-185.

60. Atkinson R.S, Malpass J.R. Stereoselectivity in addition of N-nitrenes to olefins // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1977, № 20, P. 2242-2250.

61. Кузнецов M.A, Белов B.H, Виляцер А.Ю. Присоединение фталими-донитрена к метилзамещенным стиролам // Вестник ЛГУ, (Сер. физ. и хим.), 1984, Вып. 3, № 16, С. 63-67.

62. Hooft R. Kappa CCD Collect Software H Nonius BV, Delft, The Netherlands, 1999

63. Otwinowski Z, Minor W. Methods in Enzymology // Macromolecular Crystalography (A), Vol. 276, Academic Press, New York, 1997, P. 307326

64. Altomare A, Cascarano G, Giacovazzo C, Guagliardi A. Burla M.C, Polidori G, Camalli M. SIR92 // J. Appl. Crystallogr, 1994, Vol. 27, P. 435.

65. Maslen E.N, Fox A.G, O'Keefe M.A. International Tables for Crystallography // Ed. A.J.C. Wilson, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1992, Vol. C, Table 6.1.1.1, P. 477-486.

66. Stewart R.F, Davidson E.R, Simpson W.T, Coherent X-Ray Scattering for the Hydrogen Atom in the Hydrogen Molecule // J. Chem. Phys, 1965, Vol. 42, P. 3175-3187.

67. Ibers J.A, Hamilton W.C. Dispersion corrections and crystal structurerefinements // Acta Crystallogr. 1964, Vol. 17, № 6, P. 781-782.

68. Creagh D.C., McAuley W.J. International Tables for Crystallography // Ed. A.J.C. Wilson, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1992, Vol. C, Table 4.2.6.8, P. 219-222.

69. Creagh D.C., Hubbell J.H., International Tables for Crystallography // Ed. A.J.C. Wilson, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1992, Vol. C, Table 4.2.4.3, pp. 200-206.

70. Sheldrick G.M. SHELXL97 // Program for the Refinement of Crystal Structures, University of Göttingen, Germany, 1997.

71. Drew H.D.K., Hatt H.H. Isomeric simple and complex hydrazides of phthalic acid and mode of formation of phthalazine and iso-indole rings // J. Chem. Soc. 1937, P. 16-26.

72. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза. Т.З.-М.: Мир, 1970.208-209.

73. Голодников Г.В., Мандельштам Т.В. Практикум по органическому синтезу // Л.: ЛГУ, 1976, С. 358.

74. Rosenstein A., Levy W. Ueber die Verbindungen ungesättigter Ketone mit Metallchloriden // Ber., 1904. Bd 37, S. 3662-3671.

75. Willey R.H., Smith N.R. m-Nitrostyrene // Org. Syntheses, 1953, Vol. 33 P. 63-65.

76. Хиккинботтом В. Реакции органических соединений // ГОНТИ, М.: 1939, С. 265.

77. Sabitha G., Kiran G.S., Reddy К., Reddy К.В., Yadav J.S. Iodotri-methylsilane-mediated cross-aldol condensation: a facile synthesis of a,a'-bis(substituted benzylidene)cycloalkanones // Synthesis, 2004, № 2, P. 263-266.

78. Wang L., Sheng J., Tian H., Han J., Fan Z., Qian C. A convenient synthesis of a,a'-bis(substituted benzylidene)cycloalkanones catalyzed by Yb(OTf)3 under solvent-free conditions // Synthesis, 2004, №. 18, 30603064.

79. Li J., Su W., Li N., Friedel-Crafts copper triflate-catalyzed cross aldol condensation: A facile synthesis of a,a'-bis(substituted benzylidene) cycloalkanones // Synth. Comm., 2005, Vol. 35, № 23, P. 3037-3043.

80. Свойства органических соединений. Справочник // Под ред. А.А.Потехина. Л: Химия, 1984, С. 520.

81. Chao Q., Kurth М. Solid-Phase Synthesis of 5-Isoxazol-4-yl-l,2,4.-oxadiazoles // J. Org. Chem., 2004, Vol. 69, № 5, P. 1470-1474.

82. Wolff H. Ueber Phenylallenylamidoxim // Ber., Bd 19, 1886, S. 15071511.

83. Mitsubishi P.M., Jpn. Kokai Tokyo Koho, JP 82 45, 545; 15 March, 1982, (CA №97: P172430j).

84. Milcent R. // Ann. Chim., 1967, 169-81.

85. Patent Osaka Seika Industry Co, JP 7002765, 1966, C.A., 134169g, 1970, P. 72.