Бромирование кросс-сопряжённых диилиденцикланонов

Андреев, Илья Евгеньевич

Бромирование кросс-сопряжённых диилиденцикланонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Андреев, Илья Евгеньевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Бромирование кросс-сопряжённых диилиденцикланонов»

Автореферат диссертации на тему "Бромирование кросс-сопряжённых диилиденцикланонов"

На правах рукописи

АНДРЕЕВ ИЛЬЯ ЕВГЕНЬЕВИЧ

БРОМИРОВАНИЕ КРОСС-СОПРЯЖЁННЫХ ДИИЛИДЕНЦИКЛАНОНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

18 дпр

005052260

Саратов-2013

005052260

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель'. доктор химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: Древко Борис Иванович, профессор, доктор

химических наук, ФБГОУ ВПО «Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова», заведующий кафедрой химии.

Решетов Павел Владимирович, профессор, доктор химических наук, ФБГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского», заведующий кафедрой общей и биоорганической химии.

Ведущая организация: ФБГОУ ВПО Воронежский государственный

университет (г. Воронеж)

Защита состоится 25 апреля 2013 г. в 1600 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук Д 212.243.07 по химическим наукам на базе ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» по адресу: 410012, Россия, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, Институт химии.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Кросс-сопряженные диеноновые производные цнклоалканов (далее диенонов) широко используются при построении гетероциклических систем, в создании новых биологически активных и иных практически полезных веществ. Недоступные на основе диенонов гетероциклы синтезированы исходя из их бромаддуктов. Примером является образование азиридинов, проявляющих противоопухолевую и противовирусную активность. Попытки перехода от диенонов к изоксазолам при их взаимодействии с гидроксиламином привели вместо ожидаемой гетероциклизации к продуктам нуклеофильного замещения и присоединения - гидроксиламинооксимам. Можно полагать, что способность атомов брома к нуклеофильному замещению в бромаддуктах диенонов позволит синтезировать изоксазолы, которые обладают широким спектром биологической активности (противоопухолевая, антибактериальная).

Диеноны как объект исследования обладают двойственной природой, проявляя сродство как к нуклеофильным, так и к электрофильным реагентам. Наиболее широко рассматривались ранее их реакции с динуклеофильными реагентами. Электрофильные реакции, в частности бромирование, оставались несоизмеримо менее изученными. Имеются единичные сведения об образовании ди- и тетрабромаддуктов симметричнопостроенных диенонов циклогексанового и циклогептанового рядов и отдельных представителей аналогов несимметричного строения. К настоящему времени оставались практически неизученными вопросы направленности, селективности бромирования диенонов несимметричного строения в зависимости от природы периферических заместителей, размера алицикла, а также разработки специфичных реакций. Выявление конкурентного влияния неравноценных реакционных центров а,р-непредельных оксосоединений является важнейшим вопросом теоретической органической химии, а диеноны, в свою очередь, удобными моделями для их изучения, в том числе, и в реакциях бромирования, что и определяет актуальность настоящей работы.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Выявление направления, селективности, специфичности реакций бромирования кросс-сопряжённых диеноновых производных цнклоалканов в зависимости от строения замещающих групп и размера алицикла. Синтез бромаддуктов диенонов.

Научная новизна. Бромирование диилиденциклогекса(пента)нонов несимметричного строения в зависимости от соотношения реагентов

протекает с образованием тетрабромаддуктов или изомерных дибромаддуктов, соотношение (от 3 : 1 до 1 : 0) и выходы которых определяются строением терминальных арильных, гетарильных заместителей и размером алицикла. Дибромирование 2-тиенилиден-б-бензилиденциклогексанона происходит преимущественно с участием двойной связи бензилиденового фрагмента. Введение электронодонорного заместителя (4-ОМе) в бензольное кольцо сохраняет направление реакции и увеличивает её селективность, а наличие электронакцепторных групп (m-N02 и особенно 0-NO2) приводит к противоположному эффекту. Аналогичная закономерность, хотя и менее выраженная вследствие частичного вывода бензольных колец из сопряжения, наблюдается и для диарилзамещённых субстратов. Особенно ярко влияние сопряжения прослеживается на примере несимметричных субстратов, содержащих электронакцепторный 5-нитрофурильный (5-нитротиениЛьный) заместитель, что позволяет проводить бромирование полностью селективно с образованием 2-бром-2-(бромарилметил)-6-(5-нитрогетарилметилиден)-циклогексанонов.

При тетрабромировании дитиенилиденциклоалканонов (С5-С7) происходит сильное осмоление, вероятно, вследствие исчезновения стабилизирующего влияния сопряжённой системы связей.

С помощью спектральных данных (ЯМР 'н, 13С, COSY, NOESY) и квантовохимических расчётов электронной плотности на реакционных центрах диенонов подтверждена и обоснована селективность дибромирования. Установлены спектральные критерии отнесения изомерных дибромаддуктов.

Наряду с дибромированием диилиденцикланонов С5,Св побочно протекает бромирование с миграцией двойной связи в алицикл.

Бромирование 2,7-дитиенилиденциклогептанона в отличие от циклопентанового и циклогексанового аналогов протекает как «бромирование с сохранением двойной связи» и образованием с высоким выходом винилбромида с экзоциклической двойной связью, что обусловлено конформационными факторами.

Полученные новые данные расширяют имеющиеся в литературе представления о малоизученных электрофильных реакциях (на примере бромирования) кросс-сопряжённых диеноновых производных циклоалканов.

Практическая значимость заключается в получении ранее неизвестных ди- и тетрабромаддуктов диилиденцикланонов, содержащих фармакофорные фрагменты (арильный, тиенильный, 5-нитротиенильный, 5-нитрофурильный), перспективных для получения на их основе биологически активных веществ. С помощью предикт-программы PASS прогнозирована с высокой вероятностью биологическая активность полученных соединений (противоопухолевая, антибактериальная, противовирусная).

На защиту выносятся результаты исследований по: • направленному синезу ди-, тетрабромаддуков диенонов;

• выявлению соотношения изомерных дибромаддуктов несимметричных диилиденциклоалканонов в зависимости от строения терминальных заместителей;

• спектральному отнесению изомерных дибромадуктов;

• подтверждению и обоснованию селективности бромирования с помощью спектральных методов и квантово-химических расчетов;

• выявлению побочных реакций бромирования диенонов;

• особенностям бромирования дитиенилиденциклоалканонов в зависимости от размера алицикла (С5-С7).

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных» (Астрахань, 2006), Всероссийской молодёжной выставке-конкурсе прикладных исследований, изобретений и инноваций (Саратов, 2009), XX Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2009), VII, VIII Всероссийских интерактивных (с международным участием) конференциях молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химий» (Саратов, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включая введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводы, список использованных источников из 115 наименований, 14 таблиц, 18 рисунков; приложение содержит 10 стр.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и строение диенонов

В качестве исходных соединений для изучения бромирования нами были выбраны ранее известные диеноны с различным размером алицикла (С5-С7), не содержащие замещающих групп в периферических циклах (1, 8, 13), а также отличающиеся их типом и положением (о-, м-, п-) в бензольном (ОМе, N02, N(CH3)2) (2-7, 9, 10, 12, 14-16), фурановом и тиофеновом (N02) (11, 12, 17) циклах; диеноны симметричного строения, содержащие два тиенильных фрагмента (18-20). Диеноны указанного типа были использованы для выявления закономерностей в реакционной способности и спектральных отнесений продуктов бромирования в ряду однотипно

построенных соединений при различной вариантности заместителей и размера алицикла.

Я = Н: Я' = Н (1), 3-Ж>2 (2), 4-ОМе (3), 4-К(СН3)2 (4); Я = Я' = 3-М02 (5), 4-ОМе (6); Я = 3-Ш2, Я' = 4-ОМе (7)

11-17

X = Б, Я = N02: Я' = Н (11), 4-ОМе (12); Я = Н: Я' = Н (13), 4-ОМе (14), 2-Ш2(15), 3-Ш2(16); Х = 0,Я = Ш2, Я' = Н (17)

Я = Н: Я' = Н(8), 3-К02(9); Я = Я' = 3->ГО2(10)

18-20

п= 1(18), 2 (19), 3(20)

С целью выявления влияния положения заместителя в бензольном кольце на направленность бромирования нами осуществлен синтез ранее неописанного несимметричного диенона - 2-тиенилиден-6-(2-нитрофенилметилиден)циклогексанона (15).

Синтез осуществлён кротоновой конденсацией 2-(2-нитрофенилметилиден)циклогексанона с 2-тиофенкарбальдегидом в условиях щелочного катализа (20%-ный водный раствор КаОН) с выходом 79%.

В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения сопряжённой карбонильной группы (1667 см'1), связи С=С (1557 см"1); наличие полос внеплоскостных деформационных колебаний связи С=СН (968 см"1) свидетельствует о Е,Е-конфигурации.

ЯМР'Н-спектр содержит сигналы винильных протонов =СНАг и =СНТЬ в виде синглетов при 7,78 и 8,09 м.д., протонов СН2 - групп (1,87-3,20 м.д., м), тиофенового (6,88-7,21 м.д.) и бензольного колец (7,68-7,77 м.д., м).

2. Бромирование диенонов 2.1. Синтез дибромаддуктов

Бромирование (гет)арилметилиденцикланонов 1-19 проводилось по типичной методике бромирования симметричных диенонов при выдерживании эквимольных количеств диенона и брома при 0°С в хлороформе или четырёххлористом углероде (охлаждение льдом). При этом

с суммарными выходами 48-89% получены смеси изомерных дибромаддуктов 21а,б-30а,б, 33а,б,-36а,б, 38, 39 как результат присоединения брома по экзоциклическим двойным связям. При переходе от циклогексановых к циклопентановым системам наблюдалось значительное уменьшение выходов. Так, суммарный выход 2-бром-2-(бром-3-нитрофенилметил)-5-бензилиденциклопентанона (29а) и 2-бром-2-(бромфенилметил)-5-(3-нитрофенилметилиден)циклопентанона (296)

составляет 48%, а циклогексановых аналогов 22а и 226 — 72%, что, вероятно, обусловлено регибридизацией атомов углерода в субстрате и образованием невыгодных заслонённых конформаций бромзамещённых циклопентана.

О Вг 21а-30а

lcquiv. Ur2, 0"С

C1ICI,

1-10

48-89 % 226-246, 276,296

п 2,R II: R' n(U2n..í-NO:(2,r2,ñ),4-OVIc<.i,:.ía,6),4-\íCn3b(4,:4a,ól; R = R' = 3-N02 (5,25), 4-ОМе (6, 26); R = 3-\0¡, R* - 4-ОМе (7, 27а,б); п-1, R- II: R' = 11(8. Ж 3-NO, (9,29а,й); R = R' = 3-NO, (10, 30).

-Ar(Hct)

Icquiv, Нг,. о"с

33а-36а, 38,39

CIICI

13-16,18,19

L4-_/Ar(llct)

53-73 %

336-366

11 1, Ar(IIet) 2-тиснил (18, 38); п-2, ЛЦН«)- Ph(13. ЗЗа.б),4-OMcCeili(14,34а.б).2-N<>C<,H4 (15, 35а.б), 3-NO:C,,H4(16, Зйа,С). 2-чиенмл (19,3')).

Полученные дибромаддукты 21а,б-30а,б, 33а,б,-36а,б, 38, 39 отнесены к т/?анс-конформерам. В программном пакете PC HyperChem 808 методом ССП МО J1KAO с параметризацией РМЗ нами показано, что из возможных

конформаций дибромидов А, В, С энергетически наиболее выгодна конформация А (АНобр. = - 352,116 кДж/моль).

Д1Ц>, = -352,116 кДж'маль ЛН,,^. - -333,254 кДж'моль Д11„-,р. = -310,156 кДж'мап,

Конформация В менее выгодна (ДН0бР. = - 333,254 кДж/моль) из-за сближения карбонильной группы и (гет)арильного заместителя; конформация С дестабилизирована, кроме указанного фактора, заслонением атомов брома и их отталкиванием (ДНобр. = -310,156 кДж/моль).

Ключевыми для отнесения дибромаддуктов к изомерам «а» и «б» являются сигналы метановых протонов СНВг в спектрах ЯМР'Н. Симметричнопостроенные дибромаддукты 21, 25, 26, 28, 30, 38, 39 содержат один сигнал в виде синглета (6,07-6,40 м.д.), а также сигналы винильных протонов =СНАг и =CHTh (7,77-8,10 м.д. и 8,35-8,46 м.д.). В смеси изомерных дибромаддуктов 22а,б-24а,б; 27а,б; 29а,б; 33а,б-36а,б присутствуют 2 сигнала метановых протонов, причём в тиенилзамещенных дибромидах 33-36 этот сигнал находится в более слабом поле (6,37-6,40 м.д.), чем в арилзамещенных 21-30 (6,06-6,15 м.д.).

ЯМР 13С-спектры соответствуют строению полученных соединений. Анализ спектра COSY Н-Н для соединения 21 (рис. 2.1.1) позволил выделить сигналы протонов циклогексанового кольца (кросс-пики Н5/Н4, (1,84 / 3,13 м.д./м.д.) Н3/Н4, (2,34 / 3,53 м.д./м.д.)).

и»1д I

2.2. Синтез тетрабромаддуктов

Тетрабромаддукты диилиденцикланонов симметричного строения были получены ранее и показана способность атомов брома (особенно в Р-положении к карбонильной группе) к нуклеофильному замещению. Несимметричные аналоги ранее в реакцию тетрабромирования не вводиилсь. Для получения их тетрабромидов, отнесения сигналов в спектрах ЯМР 1П и определения изомерной принадлежности дибромаддуктов к формам «а» и «б» нами синтезированы соединения 41-53 (0°С, хлороформ) при соотношении субстрат : реагент = 1:2 с выходами 30-80%:

55-М) %

¡г 2: К Н: Я' = Н (1,41), 3-Ш, (2,42), 4-ОМс (3, 43); Я-Я'-(5, 44), 4-ОМе (6, 45); К = 3-К02, Д' - 4-ОМс (7, 46);

зо-т;,

Я - Н (13, 50), 4-ОМс (14, 51), 2-КО:(15. 52), 3-ЫО,(16, 53)

При переходе от циклогексановых к циклопентановым системам выходы тетрабромидов уменьшаются (с 80% до 30%). Аналогичная закономерность наблюдалась и для дибромаддуктов.

Дитиенилиденцикланоны 18-20 в условиях реакции осмоляются, вероятно, из-за исчезновения стабилизирующего влияния сопряжённой системы связей.

В ИК-спектрах продуктов тетрабромирования имеются полосы поглощения несопряженной карбонильной группы (1737-1754 см'1), связей С-Вг (625-640 см"1), отсутствуют полосы валентных колебаний этиленовых связей. В ЯМР !Н спектрах выделены синглеты метановых протонов, связанных с арильным (5,57-6,08 м.д.) и тиенильным (6,40 м.д.) заместителями, которые являлись ключевыми для отнесения изомерных форм «а» и «б».

Тетрабромиды представляют собой бесцветные кристаллы (в отличие от окрашенных дибромадцуктов) из-за отсутствия хромофорной цепи сопряжения.

2.3. Специфичное бромирование

Образование смеси изомерных дибромадцуктов поставило задачу получения индивидуальных соединений. Варьирование природы замещающих групп в несимметричных диенонах позволило нам найти субстраты, способные к специфичному бромированию. Такое течение реакции, как и ожидалось, оказалось возможным при введении нитрогруппы в фурановый или тиофеновый цикл 6-бензилиден-2-гетарилметилиденциклогексанонов.

При выдерживании эквимольных количеств 5-нитрофурил(5-нитротиенил)содержащих кетонов 11, 12, 17 и брома в хлороформе при 0°С протекает избирательное присоединение брома по двойной связи стирильного заместителя с образованием 2-бром-2-(бромфенилметил)-6-(5-нитротиенилметилиден)циклогексанона (31), 2-бром-2-(бром-4-

метоксифенилметил)-6-(5-нитротиенилметилиден)циклогексанона (32) и 2-бром-2-(бромфенилметил)-6-(5-нитрофурилметилиден)циклогексанона (37) с хорошими выходами (53-73%). При использовании диенонов, содержащих фурильный заместитель, происходит сильное осмоление. Тетрабромиды 5-нитро(гет)арилметилиденциклогексанонов 11, 12, 17 и 2,6-ди-(5-нитро-2-тиенилметилиден)циклогексанона не образуются.

В ЯМР'Н спектрах 5-нитрофурил(5-нитротиенил)содержащих дибромидов 31, 32, 37 присутствуют сигналы протонов СНВг (6,05-6,04 м.д.) и винильных протонов гетарилметилиденовых фрагментов (8,15-8,45 м.д.).

В спектре ЬЮЕБУ Н-Н 2-бром-2-(бромфенилметил)-6-(5-нитротиенилметилиден)циклогексанона (31) кросс-пик 6,04 / 7,35 м.д., характеризует взаимодействие метинового протона СНВг с о-протоном бензольного кольца, что подтверждает специфичность бромирования (рис 2.3.1).

juUMJL

Рис. 2.3.1 COSY-спектр 2-бром-2-(бромфенилметил)-6-(5-нитрофурилметилиден)циклогексанона (37)

Таким образом, введение в гетерокольцо несимметричных диенонов электронакцепторной нитрогруппы позволяет проводить бромирование полностью селективно и прогнозировать направленный синтез дибромидов диилиденцикланонов.

2.4. Влияние замещающих групп на направление бромирования.

Соотношение изомерных дибромаддуктов

С помощью квантовохимических расчетов электронной плотности диенонового фрагмента в программном пакете PC HyperChem 808 методом ССП МО JIKAO с параметризацией РМЗ нами подтверждена и обоснована селективность бромирования в зависимости от электронной плотности на реакционных центрах диенонов 11,13-17 (табл. 2.4.1.).

Таблица 2.4.1.

Значения электронной плотности на ВЗМО на ключевых атомах несимметричных диенонов (PC HyperChem 808, ССП МО ЛКАО, РМЗ)

Направление

№ соед. Диенон Атом углерода ВЗМО предпочтительной атаки электрофила

1 2 3 4 5

Р 0,156

11 a 0,050 только р, a

Р' í р a' 0,003

(3' 0,007

(3 0,285

13 a 0,344 Р, a

a' 0,013

о P' 0,027

P 0,382

14 Г~\ аТ J" Г Т a 0,356 Р, a

a' 0,007

P' 0,008

P 0,005

15 a 0,004 P',a'

^ О ^ no2 a' 0,235

P' 0,156

P 0,009

16 ¡ \ «Г Ja Г 1 a 0,008 Р\ a'

a' 0,084

P' 0,077

P 0,142

17 Р' i Р a 0,065 только Р, а

a' 0,004

P' 0,007

Согласно расчётам, для 2-тиенилиден-6-бензилиденциклогексанона (13) предпочтительна атака электрофила по этиленовой связи стирильного заместителя (а не со стороны тиенилметилиденового заместителя как предполагалось), где электронная плотность на ВЗМО, вследствие сопряжения и донорного эффекта ^-избыточного тиофенового кольца максимальна. Соотношение форм 33а:33б составляет 3,0 : 1,0. Введение донорного заместителя (п-ОМе) в бензольное кольцо сохраняет направление реакции и повышает выход изомера а (соотношение форм 34а:34б = 5,0 : 1,0), а электронакцепторного заместителя (N02) изменяет его на альтернативное как для м-нитро (соотношение форм 36а:36б = 1,0 : 3,0), так

и особенно для о-нитрофенштзамещённого субстрата (соотношение форм 35а:35б = 1,0 : 5,0) за счёт орто-эффекта - стерического и электронакцепторного влияния нитрогруппы. Аналогичная тенденция наблюдается и для несимметричных диарилзамещённых диенонов 2,3,7,9 (соотношение меняется от 1,0 : 1,5 до 1,2 : 1,0). Вследствие частичного выхода бензольных колец из сопряжения в этом случае определяющее влияние на направление бромирования оказывает индукционный эффект заместителя (табл. 2.4.2).

Таблица 2.4.2

Соотношение изомерных дибромаддуктов (по данным ЯМР 'Н спектров)

О Вг

Вг О

22-23а, 27а, 29а

22-236, 276, 296 Д

Вг О

31-37а

31-376

Х = 5 (31-36); О (37)

№ соединения И Я' п Соотношение изомеров

33а,б н н 2 33а : 336 = 3,0 : 1,0

34а,б 4-ОМе н 2 34а: 346 = 5,0: 1,0

36а,б 3-Ж)2 н 2 36а: 366 = 1,0: 3,0

35а,б 2-Ж)2 н 2 35а: 356 = 1,0: 5,0

22а,б з-жь_ н 2 22а: 226= 1,0 : 1,5

23а,6 4-ОМе н 2 23а: 236 = 1,2: 1,0

27а,б 4-ОМе з-ж>2 2 27а: 276 = 2,0 : 1,0

29а,б з-ко2 н 1 29а: 296 = 1,0: 3,0

31а,б Н N02 2 31а: 316= 1,0: 0,0

32а,б 4-ОМе N02 2 32а: 326 = 1,0: 0,0

37а,6 Н N02 2 37а : 376= 1,0 : 0,0

Объяснение селективности бромирования 2-бензилиден-6-тиенилиденциклогексанона следует из его геометрии: тиофеновое кольцо по данным РСтА, в отличие от бензольного, располагается копланарно со связями С=С-С=0, и его донорное влияние распространяется на стирильный фрагмент (более «олефиновый» характер связи С=С), что и определяет

направление электрофильной атаки. Аналогичную структуру имеет и 2-бензилиден-6-(5-нитрофурилметилиден)циклогексанон (17). Данные РСтА показали некопланарность бензольного цикла и связи С=С и расположение 5-нитрофурильного заместителя в одной плоскости с этиленовой связью. На рис. 2.4.1 приведены значения двугранных углов (ф) плоскости циклов и связи С=С.

Рис. 2.4.1. Общий вид молекулы 2-бензилиден-6-(5-нитрофурилметилиден)циклогексанона (17) (по данным РСтА)*

Таким образом, селективность и полную селективность (специфичность) бромирования диенонов определяют вклад замещающих групп в систему сопряжения, электронные эффекты заместителей и геометрия субстратов.

2.5. Побочные реакции бромирования диенонов и их направление

Анализ ЯМР 'Н спектров дибромаддуктов позволил установить, что при бромировании диилиденцикло(пента)гексанонов 1-10, 13, 16, 18, 19 наряду с присоединением брома побочно протекает элиминирование с образованием бромидов 21в-30в, ЗЗв-Збв, содержащих двойную связь в алицикле.

R = R" = 3-NO; (25в), 4-ОМе (26в); R = 3-NO,. R" = 4-ОМе (27в): n=L R= И: R' = II (28в), З-NOj (29в); R = R' = З-NOj (ЗОв)

* Автор признателен к.х.н. Бушмаринову И.С. (ИНЭОС, г. Москва) за выполнение РСтА

Q-Ç1

tcquiv. Br> 0°С f~~\ Г 1 [|

V^Ar -( .„ , 33a-36a + 336-366 » i^KJ^ Д-^Ar

II О Br

i-5"16 33в-36в

Ar = Ph (33B), 4-OMcC6H4 (34B), 2-N02C6H4 (35a), 3-N02C„H4 (36b)

В спектрах ЯМР ]H продуктов бромирования диенонов наряду с сигналами, характерными для дибромидов, присутствуют сигналы побочно образующихся бромидов 21в-30в, ЗЗв-Збв: метинового протона, связанного с арильным и циклоалкеновым заместителями (4,65-4,85 м.д.) и винильного протона алицикла (7,89-8,60 м.д.), который можно выделить среди мультиплета ароматических протонов.

Один из минорных продуктов (ЗЗв) выделен методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент - гексан : хлороформ = 1:1) из смеси продуктов бромирования (33а,б,в) 2-бензилиден-6-

тиенилиденциклогексанона (13).

2.6. Бромирование дитиенилиденцикланоиов. Синтез 2-(бромтиенилметилиден)-7-тиенилиденциклогептанона

При бромировании 2,7-дитиенилиденциклогептанона (20), в- отличие от его циклопентанового (18) и циклогексанового (19) аналогов, неожиданно с высоким выходом (74%) был получен продукт присоединения-отщепления -2-(бромтиенилметилиден)-7-тиенилиденциклогептанон (40):

40 74%

ИК-спектр винилбромида 40 содержит полосы поглощения связей С=С (1555 см"1), сопряженной карбонильной группы (1665 см"1), =С-Вг (725 см"1). В ЯМР 'Н спектре регистрируется сигнал винильного протона (7,89 м.д.), отсутствует сигнал метинового протона, характерный для дибромаддукта. Подтверждением образования экзоциклической двойной связи служит сохранение в ЯМР 13С спектре сигналов эр -гибридных атомов углерода алицикла.

Такое направление реакции, которое можно рассматривать как присоединение-отщепление (галогенирование с сохранением двойной связи), вероятно, объясняется выгодностью образования протяжённой сопряжённой системы, чему способствует расположение тиофеновых колец в плоскости С=С-С=0 связей. Кроме того, введение двойной связи в циклогептановое кольцо крайне невыгодно, т.к. приводит к жёсткой структуре, исключающей псевдовращение. Образования дибромаддукта не происходит вследствие реализации невыгодных заслоненных конформаций (транс-аннулярное взаимодействие).

Таким образом, в зависимости от размера алицикла в дитиенилиденциклоалканонах протекает бромирование с миграцией либо сохранением положения двойной связи.

2.7. Вероятная схема образования продуктов бромирования диенонов

На основе теоретических представлений, литературных и полученных нами данных можно предложить вероятные пути образования продуктов бромирования диенонов.

Реакция протекает как Ас1е транс-присоединение брома по этиленовым связям субстрата с возникновением бромониевых ионов А, В, их распад с образованием карбкатионов А', В', С, Б разной стабильности (что определяет селективность) и дальнейшее присоединение аниона брома.

Я = Аг(Н«), й' = Аг + Вг;

При бромировании 5-нитрогетарилзамещённых диенонов 11, 12, 17 возникают устойчивые катионы бензильного типа А'; образование катионов

С и Б невыгодно из-за близкого расположения электронакцепторного заместителя.

Известно, что реакции электрофильного присоединения по двойной связи сопровождаются элиминированием, поскольку стабилизация карбкатионного интермедиата протекает как посредством присоединения аниона, так и выброса электрофильной частицы (протона).

При бромировании диенонов циклопентанового и циклогексанового ряда, в соответствии с предложенной схемой, наряду с присоединением бром-аниона к карбкатиону протекает депротонирование с участием алицикла и образованием замещённых циклопентена (циклогексена), близких по устойчивости к их насыщенным изологам. Имеет место «бромирование с миграцией двойной связи».

В случае диенона 20, содержащего семичленный цикл, присоединение бром-аниона к катионам Е и Г не происходит из-за возникновения невыгодных транс-аннулярных взаимодействий. Основным направлением реакции является депротонирование с образованием экзоциклической двойной связи, так как альтернативный путь крайне не выгоден (циклогептен неустойчив).

Выводы

1. Выявлены закономерности и особенности бромирования кросс-сопряженных диеноновых производных алициклического ряда в зависимости от типа терминальных заместителей и размера алицикла (С5-С7). При использовании эквимольных соотношений реагентов (диенон : бром) получены дибромаддукты диилиденциклопента(гекса)нонов; при соотношении 1:2 - соответствующие тетрабромаддукты. Из-за конформационных особенностей алициклов выходы бромаддуктов диилиденциклопентанонов ниже по сравнению с их циклогексановыми аналогами.

2. Для диенонов с различными терминальными заместителями (арильный, тиенильный) реализуются оба конкурентных направления присоединения брома с образованием изомерных дибромаддуктов, соотношение которых колеблется от 1,0 : 5,0 до 3,0 : 1,0, что определяется природой и положением замещающих групп в бензольном, гетерокольце и геометрией молекулы. Аналогичные закономерности, хотя и менее выраженные вследствие вывода из сопряжения обоих бензольных колец, наблюдаются и для диарилзамещённых диенонов.

3. Бромирование 5-нитрофурил (5-нитротиенил) содержащих диенонов несимметричного строения протекает специфично с образованием продуктов присоединения брома по двойной связи стирильного заместителя.

4. С помощью квантовохимических расчётов и спектральных данных подтверждена и обоснована селективность бромирования диенонов.

5. Дибромирование диенонов циклопентанового и циклогексанового рядов сопровождается реакцией бромирования с миграцией двойной связи в алицикл, что подтверждается спектрально и выделением одного из минорных продуктов методом колоночной хроматографии.

6. Направление бромирования симметричных дитиенилиденцикланонов С5-С7 определяется размером алицикла. Для субстрата С7 реакция протекает как присоединение-отщепление с сохранением положения двойной связи и образованием с высоким выходом винилбромида. Аналоги циклопентанового и циклогексанового ряда бромируются по обычной схеме Аёв транс-присоединения с образованием дибромаддуктов и побочных бромидов, содержащих двойную связь в алицикле.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Бромирование несимметричных кросс-сопряжённых диенонов ряда циклогексана. Синтез региоизомерных дибромаддуктов / Андреев И.Е., Фомина Ю.А., Кривенько А.П. // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81. - Вып. 4. - С.695-696.

2. Регионаправленные реакции несимметричных диилиденциклогекса-нонов с электрофильными и нуклеофильными реагентами / Андреев И.Е., Варшаломидзе И.Э., Фомина Ю.А., Кривенько А.П. // Известия Саратовского университета. Серия «Химия. Биология. Экология». - 2011. - Т. 11. - С. 3-7.

3. Бромирование сопряжённых циклогексадиенонов / Фомина Ю.А., Андреев И.Е., Кривенько А.П. // Сб. материалов Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных». - Астрахань. - 2006. - С. 106-107.

4. Новые преспективные соединения нитрофуранового(тиофенового) рядов антистафилококкового действия / Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Андреев И.Е., Шаповал О.Г. // Сб. материалов Всероссийской молодёжной выставки-конкурса прикладных исследований, изобретений и инноваций. - Саратов: Изд-во Сарат. унта-. 2009.-С. 130.

5. Бромирование диилиденциклогексанонов. Синтез ди- и тетрабромаддуктов / Андреев И.Е., Фомина Ю.А. // Тезисы докл. XX Российской молодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та. — 2009. -С. 130-131.

6. Бромирование кросс-сопряжённых диенонов ряда циклопента(гекса)на / Вальковская К.А., Андреев И.Е. // Сб. тезисов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». - Спб.: ВВМ. - 2011. -С. 308-309.

7. Регионаправленное дибромирование несимметричных диилиденциклогексанонов / Андреев И.Е., Вальковская К.А., Кривенько А.П. // Сб. тезисов Всеросс. конф. (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» Российского университета дружбы народов. - Москва. -Апрель 2011. - С.120-121.

8. Особенности бромирования диилиденциклогексанонов / Андреев И.Е., Фомина Ю.А., Кривенько А.П. // Межвузовский сборник научн. тр. VIII Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов: Изд-во «КуБик». - 2011. - С. 295-297.

9. Синтез тетрабромаддуктов диилиденцикланонов / Андреев И.Е., Кривенько А.П. // Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ». - Саратов: Изд-во «КУБиК». -2012.-С. 34-35.

Работы №1,2 опубликованы в журналах, отвечающих перечню ВАК РФ.

Подписано в печать 22.03.2013. Формат 60x84 i/i6. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Объем 1.5 печ. л. Тираж 120 экз. Заказ № 60-Т

Типография СГУ г. Саратов, ул. Б. Казачья 112а тел.: (845-2) 27-33-85

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Андреев, Илья Евгеньевич, Саратов

ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н. Г.ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

04201356770 АНДРЕЕВ Илья Евгеньевич

БРОМИРОВАНИЕ КРОСС-СОПРЯЖЁННЫХ ДИИЛИДЕНЦИКЛАНОНОВ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: Заслуженный работник Высшей школы РФ,

доктор химических наук, профессор КРИВЕНЬКО А.П.

Саратов - 2013

Оглавление

Введение 4

1. Бромирование а,р-непредельных кетонов (литературный обзор) 8

1.1 Бромирование кросс-сопряжённых диеноновых

производных циклических кетонов 8

1.2 Бромирование а,(3-непредельных кетонов арилалифатического ряда 12

1.3 Иные реакции, протекающие с участием С=С связей диилиденциклоалканонов. Окисление 18

1.4 Реакции бромаддуктов 19

1.4.1 Реакции с нуклеофильными реагентами 19

1.4.1.1 Реакции тетрабромаддуктов 19

1.4.1.2 Реакции дибромаддуктов 23

1.4.1.3 Реакции дибромаддуктов ациклических кетонов 25

1.4.2 Реакции элимирования 34

1.4.2.1 Дебромирование 34

1.4.2.2 Дегидробромирование 37

1.5 Реакции диенонов с участием карбонильной группы 38 Глава 2. Синтез и строение тетра- и изомерных дибромаддуктов диилиденцикланонов (обсуждение результатов) 43 2.1 Синтез и строение диенонов 43

2.1.1 Синтез диенонов 43

2.1.2 УФ-спектры диенонов 45

2.1.3 Квантовохимические расчеты электронной плотности на реакционных центрах диенонов 50

2.1.4 Хромато-масс спектры диенонов 53 2.2. Бромирование диилиденцикланонов. Синтез и строение ди- и тетрабромаддуктов 54

2.2.1. Синтез дибромаддуктов 55

2.2.2. Синтез тетрабромаддуктов 74

2.2.3 Специфичное бромирование 84

2.2.4 Влияние замещающих групп на направление бромирования Соотношение изомерных дибромаддуктов. 91

2.2.5 Побочные реакции при бромировании диенонов

и их направление 93

2.2.6 Бромирование дитиенилиденцикланонов. Синтез 2-(бромтиен ил метил иден)-7-тиенилиденциклогептанона 96

2.2.7 Вероятная схема образования продуктов

бромирования диенонов 98

2.3. Опыты по взаимодействию дибромаддуктов с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами 99

2.4 Результаты виртуального скрининга биологической активности полученных веществ 102

Глава 3. Экспериментальная часть 107

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе 107

3.2. Синтез моно-и диенонов 109

3.3. Бромирование диенонов 110

3.3.1 Синтез дибромаддуктов 110

3.3.2 Синтез тетрабромаддуктов 121

3.3.3 Синтез 2-(бромтиенилметилиден)-7-тиенилиденциклогептанона 124 Заключение (выводы) 125 Список использованных источников 127 Приложение 140

Введение

Актуальность работы. Кросс-сопряженные диеноновые производные циклоалканов (далее диенонов) широко используются при построении гетероциклических систем, в создании новых биологически активных и иных практически полезных веществ. Недоступные на основе диенонов гетероциклы синтезированы исходя из их бромаддуктов. Примером является образование азиридинов, проявляющих противоопухолевую и противовирусную активность. Попытки перехода от диенонов к изоксазолам при их взаимодействии с гидроксиламином привели вместо ожидаемой гетероциклизации к продуктам нуклеофильного замещения и присоединения - гидроксиламиноксимам. Можно полагать, что способность атомов брома к нуклеофильному замещению в бромаддуктах диенонов позволит синтезировать изоксазолы, которые обладают широким спектром биологической активности (противоопухолевая, антибактериальная).

Диеноны как объект исследования обладают двойственной природой, проявляя сродство как к нуклеофильным, так и к электрофильным реагентам. Наиболее широко рассматривались ранее их реакции с динуклеофильными реагентами. Электрофильные реакции, в частности бромирование, оставались несоизмеримо менее изученными. Имеются единичные сведения об образовании ди- и тетрабромаддуктов симметричнопостроенных диенонов циклогексанового и циклогептанового рядов и отдельных представителей аналогов несимметричного строения. К настоящему времени оставались практически неизученными вопросы направленности, селективности бромирования диенонов несимметричного строения в зависимости от природы периферических заместителей, размера алицикла, а также разработки специфичных реакций. Выявление конкурентного влияния неравноценных реакционных центров а,|3-непредельных оксосоединений является важнейшим вопросом теоретической органической химии, а диеноны, в свою очередь, удобными моделями для их изучения, в том числе,

и в реакциях бромирования, что и определяет актуальность настоящей работы.

Цель работы. Выявление направления, селективности, специфичности реакций бромирования кросс-сопряжённых диеноновых производных циклоалканов в зависимости от строения замещающих групп и размера алицикла. Синтез бромаддуктов диенонов.

Научная новизна. Бромирование диилиденциклогекса(пента)нонов несимметричного строения в зависимости от соотношения реагентов протекает с образованием тетрабромаддуктов или изомерных дибромаддуктов, соотношение (от 3 : 1 до 1 : 0) и выходы которых определяются строением терминальных арильных, гетарильных заместителей и размером алицикла. Дибромирование 2-тиенилиден-6-бензилиденциклогексанона происходит преимущественно с участием двойной связи бензилиденового фрагмента. Введение электронодонорного заместителя (4-ОМе) в бензольное кольцо сохраняет направление реакции и увеличивает её селективность, а наличие электронакцепторных групп (м-МОг и особенно о-КГСЬ) приводит к противоположному эффекту. Аналогичная закономерность, хотя и менее выраженная вследствие частичного вывода бензольных колец из сопряжения, наблюдается и для диарилзамещённых субстратов. Особенно ярко влияние сопряжения прослеживается на примере несимметричных субстратов, содержащих электронакцепторный 5-нитрофурильный (5-нитротиенильный) заместитель, что позволяет проводить бромирование полностью селективно с образованием 2-бром-2-(бромарилметил)-6-(5-нитрогетарилметилиден)-циклогексанонов.

При бромировании диенонов, содержащих фурильный заместитель, а также при тетрабромировании дитиенилиденциклоалканонов (С5-С7) происходит сильное осмоление, вероятно, вследствие исчезновения стабилизирующего влияния сопряжённой системы связей.

С помощью спектральных данных (ЯМР *Н, 13С, COSY, NOESY) и квантовохимических расчётов электронной плотности на реакционных центрах диенонов подтверждена и обоснована селективность дибромирования. Установлены спектральные критерии отнесения изомерных дибромаддуктов.

Наряду с дибромированием диилиденцикланонов С5,Сб побочно протекает бромирование с миграцией двойной связи в алицикл.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• направленному синезу ди-, тетрабромаддуков диенонов;

• спектральному отнесению изомерных дибромадуктов;

• выявлению побочных реакций бромирования диенонов;

• особенностям бромирования дитиенилиденциклоалканонов в зависимости от размера алицикла (С5-С7).

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных» (Астрахань 2006), Всероссийской молодёжной выставке-конкурсе прикладных исследований, изобретений и инноваций (Саратов, 2009), XX Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2009), VII, VIII Всероссийских интерактивных (с международным участием) конференциях молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

1. Бромирование а,Р-непредельных кетонов (литературный обзор)

1.1 Бромирование кросс-сопряжённых диеноновых производных циклических кетонов

Наиболее широко применяемым способом бромирования а,[3-непредельных кетонов является обработка субстрата молекулярным бромом при его медленном прибавлении при в хлороформе, четырёххлористом углероде или хлористом метилене. В качестве субстратов использовались симметричные диилиденциклогексаноны(гептаноны), содержащие арилметилиденовые заместители.

Симметричные бисарилметилиденциклоалканоны при обработке одним или двумя эквивалентами брома в хлороформе присоединяют бром по двойной связи с образованием ди- или тетрабромаддуктов [4]:

п = 2, 3; Я = Н, 4-ОМе, 4^Ме, 3^02

Присоединение брома (как одного, так и двух эквивалентов) к диеноноам происходит транс-стереоспецифично, что показано исследованием строения продуктов бромирования методом рентгеновской дифракции на примере дибромаддукта дибензилиденциклогексанона [5] (рис. 1.1.1):

IV »

Рис. 1.1.1 Молекулярная структура 2-бром-2-бромфенилметиил-6-бензнлидеи циклогексанона (РСтА)

Согласно данным РСтА, один фенильный заместитель расположен в одной плоскости с системой сопряжённых связей С=С-С=0, а другой частично выведен из сопряжения и находится под углом.

Известно [6, 7], что бромирование этиленов протекает как электрофильное присоединение через стадию образования мостикового карбкатиона, в котором положительный заряд распределён между тремя атомами (лимитирующая стадия) с его последующим распадом с образованием классического карбокатиона, стабилизация которого достигается дальнейшим транс-присоединением бром-аниона:

У + Вг2=, Уввг-1г Увг 1г-► У9-^* УВГ

А А А Вг?с\ 0 Вг?с\

Можно предположить, что присоединение брома по этиленовым связям диенонов происходит аналогично.

В работах [8, 9-11] описан синтез продуктов ди- и тетрабромирования симметричных диарилметилиденциклогекса(гепта)нонов, в том числе содержащих электронодонорные (ОМе, Ы(Ме)2) заместители в бензольном ядре и метальную группу в алицикле:

п = 1: Аг = РЬ, 3,4-02СН2С6Н3) 4-М(Ме)2С6Н4, а-нафтил, р-нафтил;

Я = Н, Ме.

п = 2: Аг = РЬ, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4С1-4, С6Н4Вг-4.

Я = Н, Ме.

Состав и строение тетрабромидов подтверждены с помощью элементного анализа и спектральных данных. В ИК-спектрах продуктов реакции регистрируют колебания связей СН-Вг (620-640 см"1), сопряжённой (для дибромаддуктов при 1680-1688 см"1) и несопряжённой (для тетрабромаддуктов при 1700-1720 см"1) карбонильной группы. Выходы тетрабромпроизводных диилиденциклогептанонов несколько выше циклогексановых аналогов, что объясняется пространственным строением диилиденциклогептанона - меньшим сопряжением по сравнению с циклогексановым аналогом. Наличие объёмных периферических заместителей (а-нафтил, (3-нафтил) снижает выход продуктов, что можно объяснить стерическими факторами.

В работе [12] сообщается о получении ди- и тетрабромаддуктов диарилметилиденциклогептанонов симметричного строения с выходами 4588%. При медленном прибавлении брома в хлороформе к раствору диенонов в хлороформе (комнатная температура, эквимольное соотношение реагентов) происходит бромирование одной этиленовой связи с образованием

дибромаддуктов. В аналогичных условиях при соотношении субстрат:реагент = 1:2 получены тетрабромаддукты:

43-88% 35-79%

Я = Н, 4-ОМе, 3-Ш2

Электрондонорная группа (4-ОМе) в фенильном заместителе увеличивает выход бромаддуктов за счёт увеличения электронной плотности на С=С связях диенона; наличие электронакцепторной группы (З-ИСЬ) приводит к уменьшению выходов продуктов реакции.

Таким образом, присоединение брома к диенонам в мягких условиях и использовании свободного брома происходит по экзоциклическим двойным связям. Введение атома брома в аллильное положение алицикла осуществляется с помощью Ы-бромсукцинимида (N88). Последующее элиминирование брома под действием цинковой пыли приводит к триеноновым производным циклопентанона [13, 14]:

Аг = РИ, 4-С1С6Н,, 4-ОМеС6Н„.

Попытки получить с помощью ЫВБ триеноны, содержащие

пиридиновые заместители, не увенчалась успехом.

К сожалению, это единственный пример бромирования с участием алицикла.

1.2 Бромирование а,р-непредельных ке гонов арилалифатического ряда

Бромирование моноилиденциклоалканонов проводится тем же способом, который используется для получения ди- и тетрабромаддуктов диилиденцикланонов (молекулярный бром в хлороформе или дихлорметане) [15].

Вг

81-91%

Аг = РЬ, ТЬ;

Аг' = РЬ, СбН4СМ, С6Н4Вг-4, С6Н4СН3-4, С6Н4ОМе-4, ТЬ

Полученные дибромиды очищали перекристаллизацией из смеси дихлорметана и гексана. Строение дибромаддуктов устанавливалось на основании данных ЯМР 'Н спектроскопии (регистрирация характеристичного сигнала метинового протона связи СН-Вг при 5.80-6.04 м.д.).

Бромирование ациклических а,(3-непредельных кетонов в присутствии енолята цинка, комплекса меди Си(ОТ^2, ванадиевых катализаторов и хиральных фосфороамидных лигандов привело к получению а-бром-(3-алкилкетонов с высокими выходами [16, 17, 18]. Интермедиатами являлись дибромаддукты, которые далее претерпевали замещение (3-атома брома на алкильный радикал.

Cu(OTf)2/L

(Et0)2Zn/Et20 -30°C/2,5 hrs

Были использованы различные типы фосфороамидных лигандов.

L =

P-N

Р-Н

R=Ph: R'=(S)-Me;(R)-Et R=2-Napth, R'=(S)-Me

Таким путем были синтезированы ациклические а-бром-р-алкилкетоны с высокими выходами 60-99%.

При взаимодействии кетонов с бромидом калия и нитратом аммоний церия (CAN) в двухфазной системе, состоящей из воды и дихлорметана, получены дибромиды с высокими выходами [19].

.(X

CAN. К Br. Н,0. СЬЬСЬ 30 min

20 С

СН,

.Вг

Вг

75%

.О

Вг

79%

Вг О

81%

Бромирование кетонов в зависимости от строения субстрата протекает с различными выходами и временем (20-50 мин.) [19] (табл. 1.2.1).

Таблица 1.2.1

Условия реакции и выходы бромаддуктов

Субстрат Условия реакции Продукт Выход, %

Беизилыденацетои CAN, КВг, И20, CH2Ch, 20 min 3,4-Дибром-4-феиилбутан-2-он 81

4-Ацетоксифенилпропаноат CAN, КВг, Н20, СН2С12, 30 min (2,3-Дибромо)-4- ацетокси- фенилпропаноат 75

2-Ацетоксифенилпропаноат (2,3-Дибромо)-2- ацетокси- фенилпропаноат 79

Метилциннамат CAN, КВг, Н20, СН2С12, 50 min 2,3-Дибромо-3-фенилметилпропаноат 78

3,4-Диметоксиэтилциннамат CAN, КВг, Н20, СН2С12, 20 min 2,3-Дибромо-3-(3',4'- диметокси)- фенилэтилпропаноат 80

С недавнего времени одним из распространённых галогенирующих агентов стал 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2,2,2]октан бис(тетрафторборат) (селективный фтор, Р-ТЕБА-ВРД Это обусловлено тем, что он является мощным и удобным (не взрывоопасный и не токсичный) селективным (бромированию подвергается только олефиновая связь в а-положении к карбонильной группе), электрофильным галогенирующим агентом. Селективный фтор использован для генерации электрофильных частиц (СГ, Вг+, 8СМ+, и >Ю2+) из соответствующих солей натрия и калия в ацетонитриле [20].

Таким путем проведено бромирование а,р-непредельных кетонов и эфиров:

R = COR, C