Кросс-сопряженные диеноновые производные циклогекса(пента)нона и соединения на их основе в реакциях С С- и N-нуклеофильными реагентами

Морозова, Анастасия Александровна

Кросс-сопряженные диеноновые производные циклогекса(пента)нона и соединения на их основе в реакциях С С- и N-нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Морозова, Анастасия Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Кросс-сопряженные диеноновые производные циклогекса(пента)нона и соединения на их основе в реакциях С С- и N-нуклеофильными реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Кросс-сопряженные диеноновые производные циклогекса(пента)нона и соединения на их основе в реакциях С С- и N-нуклеофильными реагентами"

На правах рукописи

МОРОЗОВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КРОСС-СОПРЯЖЕННЫЕ ДИЕНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСА(ПЕНТА)НОНА И СОЕДИНЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ В РЕАКЦИЯХ С С- И1Ч-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1Ш11ВР

Саратов - 2008

Работа выполнена в Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского на кафедре органической и биоорганической

химии

Научный руководитель: заслуженный работник Высшей школы РФ,

доктор химических наук, профессор Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Решетев Павел Владимирович (Саратовский государственный медицинский университет);

доктор химических наук, профессор Древко Борис Иванович

(Саратовский военный институт радиационной, химической и биологической защиты).

Ведущая организация: Дальневосточный государственный

университет

Защита состоится 21 февраля 2008 года в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан 10 января 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Неослабевающий интерес к химии кросс-сопряженных производных циклических кетонов (диенонов) обусловлен, прежде всего, их доступностью, высокой реакционной способностью, что играет исключительную роль в органическом синтезе, а так же возможностью их практического применения в различных областях (медицина, оптика, ракетная техника и др ) Из многочисленных реакций диенонов наиболее изучены реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами Значительно меньше, и только на примере субстратов симметричного строения, представлены в литературе реакции с донорами Михаэля, имеющими высокую СН-кислотность Практически не изученными до наших исследований оставались реакции несимметричных диенонов, содержащих дополнительные и неравноценные активные центры, что требует решения вопросов региоселективности и региоспецифичности реакций и создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза на их основе конденсированных карбо- и гетероциклических соединений.

В русле решения указанных проблем выполнена настоящая работа, направленная на изучение реакций кросс-сопряженных диеноновых производных циклопентанона и циклогексанона, разработку на их основе путей синтеза полифункциональнозамещенных карбо- и гетероциклических систем, в том числе и содержащих фармакофорные фрагменты и группы.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per № 3 4 03), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02 513 11 3028)

Цель работы.

Изучение реакций с С-нуклеофильными реагентами диарил(гетарил)метиленциклопентанонов и -гексанонов симметричного и несимметричного строения, выявление их избирательной реакционной способности, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений.

Научная новизна.

Впервые изучены реакции циклогекса(пента)диенонов, содержащих ароматические и фурильный заместители в различных комбинациях, с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром).

Направление реакций определяется природой заместителей, размером алицикла, симметричностью строения субстрата и типом нуклеофильного реагента.

На основе симметричных диенонов, содержащих фенилметиленовый фрагмент, синтезированы новые карбоциклические соединения гидроксизамещенные пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты, имеющие транс-сочленение циклов, аксиальную ориентацию гидроксильной группы и экваториальное расположение других заместителей

Диеноны, содержащие акцепторный м-нитрофенильный заместитель, реагируют с ацетоуксусным эфиром с образованием продуктов О-гетероциклизации - смеси изомерных

гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся

положением кратной связи и гидроксильной группы.

В несимметричных диенонах нуклеофильные атаки протекают по фенилметиленовому фрагменту (для фенилметилен-

фурилметиленцикланонов) - региоселективно (для производных циклогексанона) и региоспецифично (для производных циклопентанона), либо с участием 3-нитрофенилметиленового заместителя. При этом получены гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты и смеси изомерных гидроксипергидронафтапин(индан)- и

гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов Как и в случае симметричных аналогов наличие акцепторной нитрофенильной группировки обеспечивает протекание О-гетероциклизации, а донорный фурильный и фенильный заместители - карбоциклизации.

Под действием кислот гидроксипергидронафтапин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклической оксогруппы В зависимости от размера аннелированного цикла образуются енолы - бициклодекадиенилэтаноны, -карбоксилаты (для производных циклогексанона) или смесь изомеров -бициклононадиенилэтанонов, -карбоксилатов (для производных циклопентанона), отличающихся положением кратной связи На основании РСтА установлена полная конфигурация енолов - циклогексадиеновое кольцо существует в конформации «ванна», что сводит к минимуму скошенное взаимодействие объемных заместителей и объясняет енолизацию

Реакции ацетилнафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации-енолизации с гидразином протекают с участием 1,3-диоксофрагмента как азациклизация с образованием новых конденсированных гетероциклов -замещенных циклогекса(пента)индазолов Под действием гидроксиламина этоксикарбонилзамещенные системы претерпевают нуклеофильное замещение алициклической карбонильной группы с образованием оксимов, в случае ацетилсодержащих аналогов протекает гетероциклизация, приводящая к циклогекса(пента)изоксазолам Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, гидронафталинил(инденил)этанонов, -карбоксилатов,

гексагидроцикпопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, циклопента(гекса) индазолов, -изоксазолов с фармакофорными фрагментами и группами По результатам компьютерного скрининга с использованием программы PASS,

среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие с большой вероятностью различными видами биоактивности На защиту выносятся результаты исследований по

- изучению взаимодействия кросс-сопряженных диенонов С5,С6 алициклического ряда с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром),

- выявлению стерео- и регионаправленности реакций,

построению новых карбоциклических систем на основе дифенилметилен- и фенилметиленфурилметиленциклопентанонов и -гексанонов,

- построению новых О-гетероциклических систем на основе ¡щ-м-нитрофенилметилен- и л!-нитрофенилметиленфенил(фурил)метилен циклопента(гекса)нонов,

изучению превращений синтезированных гидрокси пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов под действием кислот и азотсодержащих нуклеофильных реагентов (гидразина, гидроксиламина); - изучению (стерео)строения полученных новых соединений

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007), I Международном форуме (6 Международной конференции молодых ученых и студентов) "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), X Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2005"(Москва, 2005), VI Международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", (Санкт-Петербург, 2005) VI Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии,

ИОХ РАН (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ из них 11 статей, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах, 9 статей в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 164 наименований, 27 таблиц, 4 рисунка Приложение содержит 64 стр

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне.

Кандидату химических наук, доценту кафедры органической и биоорганической химии СГУ Голикову А Г за научные консультации, помощь в интерпретации спектральных данных

Проф Солодовникову С Ф (Институт неорг химии им А В Николаева СО РАН, г Новосибирск) за сотрудничество и выполнение рентгеноструктурных исследований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции диенонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром)

В качестве объектов исследования нами были выбраны известные диенон овые производные циклопентанона и циклогексанона 1-12, содержащие фурилметиленовый и арилметиленовые заместители, в том числе с донорными (п-М(СН3)2, п-ОМе) и акцепторной (м-Ж)2) группировками

9-12 13,14

Н (1,2,9,10), 3-Ы02 (3,4,11,12), 4-К(Ме)2 (5), 4-ОМе (6), п= 1 (1,3,7,9,11,13), п = 2(2,4-6,10,12,14)

В качестве С-нуклеофильного реагента использовались ацетилацетон и ацетоуксусный эфир Выбор С-нукпеофилов определялся их доступностью и высокой С-Н кислотностью

1.1 Реакции симметричных диенонов

Нами впервые изучено взаимодействие с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром симметричных диенонов 1-4 Реакции осуществлялись в растворе диметилформамида в условиях основного катализа (пиперидин), при соотношении субстрат реагент= 1 2 и выдерживании реакционной смеси в течение 7 суток.

При реакции дифенилметилензамещенных диенонов 1,2 были выделены продукты карбоциклизации - 6-ацетил-З-фенилметилен-За-

гидрокси-7-фенил-гексагидро-1Н-индан-5-он (15), З-ацетил-8-фенилметилен-8а-гидрокси-4-фенил-октагидронафталин-2-он (16) и этил-1-фенилметилен-7а-гидрокси-4-фенил-6-оксо-октагидро-1Н-индан-5-карбоксилат (17), этил-5-фенилметилен-4а-гидрокси-3-оксо-1 -фенил-декагидронафталин-2-карбоксилат (18) с выходами 65-70 %, как результат конденсации Михаэля и последующей внутримолекулярной альдолизации

п=1 (1,15,17), п=2 (2,16,18), R=Me (15,16),OEt (17,18)

Соединения 15-18, по данным ЯМР [Н, 13С-спектров существуют в кетонной форме Енольная форма присутствует в следовых количествах, о чем свидетельствуют данные ТСХ и малоинтенсивные сигналы енольного протона в ЯМР 'Н - спектрах

С целью изучения влияния заместителей на направление реакции нами было исследовано взаимодействие диенонов, содержащих электроноакцепторный (3-N02C6H4-) и электронодонорные (4-N(Me)2C6H4-, 4-ОМеСбН4-, Fu-) заместители в ароматическом цикле

Конденсация бис(3-нитрофенилметилен)циклоалканонов 3,4 в аналогичных условиях (диметилформамид, пиперидин) привела к иному результату - образованию смеси изомерных продуктов О-гетероциклизации -гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов (19а,20а), (19b,20b), а не ожидаемых карбоциклов

N02 О;

I Г п(Н2С)' _Ме_0Еи_ I

О 3,4

п=1 (3,19а, 20а), 2 (4,19Ь ,20Ь)

В спектрах ЯМР 13С присутствует удвоенное количество сигналов ер3 гибридных атомов углерода -8(9), что подтверждает наличие изомерной смеси Наряду с сигналами изомеров 19а,Ь (С-7а(8а) 97 10 м д, С-3' 170 40 м д, С-2' 20.09 м д, С-4 43 83 м д), присутствуют сигналы, соответствующие изомерам 20а,Ь (С-2 - 94.55 мд, С-3'- 171 20 мд, С-2' -22 30 м д, С-4 - 47 85 м д), причем последние более интенсивны, что свидетельствует о преимущественном образовании соединений 20а,Ь, с кратной связью, сопряженной с илиденовым заместителем. Реакции хапконов 5-8, содержащих электронодонорные группы (4-К(Ме)2С6Н4-, 4-ОМеСвН4-, Би-) с ацетоуксусным эфиром не протекают, вероятно, из-за уменьшения частичного положительного заряда на реакционном центре ф-центре)

Направление взаимодействия симметричных диенонов с ацетоуксусным эфиром (ацетилацетоном) определяется характером арилметиленовых фрагментов и может протекать через 1,5-дикетоновый интермедиат (адцукт конденсации Михаэля)

В случае фенилметиленовых заместителей имеет место внутримолекулярная альдолизация, продуктами реакции являются гидроксизамещенные пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты (направление А) Введение электроноакцепторной нитро-группы в фенильное кольцо способствует енолизации, что приводит к реализации пути В и образованию продуктов гетероциклизации гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов

1.2 Реакции несимметричных диенонов

В несимметричных диенонах, в отличие от симметричных аналогов, для атаки С-нуклеофила появляются две «мишени» и возможность протекания реакций в альтернативных направлениях

Реакции хапконов 9-14 с ацетоуксусным эфиром и ацетилацетоном осуществлялись в тех же условиях, что и для симметричных аналогов 1-8 (диметилформамид, пиперидин, соотношение реагентов=1'2, выдерживание реакционной смеси в течение 7 суток)

Реакции диенонов 9,10 протекали региоселективно по фенилметиленовому фрагменту (по р-центру) для соед 10 и региоспецифично для циклопентанового аналога (9) В результате с высокими выходами (70-75%) были получены продукты карбоциклизации -

пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты 21-23 Минорные аддукты нуклеофильной атаки фурилметиленового ß'-углеродного атома (соед 21А,

п=1 (9,21,22,21А,22А), 2 (10,23), R= Ме(21,21А), OEt (22,22А,23)

В спектрах ЯМР 13С сигналы атомов С-5 практически совпадают с аналогичными сигналами соединений 15,16,18 (49 91-50 95 м.д., А ~0.2 - 0.5 м.д), в отличие от резонансных сигналов атомов С-9' (для соед 21,22) и С-Ю'(для соед 23) (120.64 - 121 31 м д), отличающихся на ~ 12-13 м д. (108 05 - 109 44 м д для соединений 15-18) В спектрах циклопентаноновых систем кроме того регистрируются так же ключевые сигналы атомов С-5(59 55, 60 21м д ), С-9'(119 71-119 75м д) изомеров 21А, 22А

На основании данных ЯМР 13С-спектроскопии соединениям 21-23, 21А,22А приписано транс-сочленение циклов, аксиальное расположение гидроксильной группы и экваториальная ориентация остальных заместителей

Реакции с ацетоуксусным эфиром диенонов 11-14, содержащих акцепторный нитрофенильный заместитель протекают региоселективно с участием последнего (по ß-центру)

22А) зарегистрированы при помощи ЯМР13С- спектров

Продуктами являлись смеси изомеров карбо- и гетероциклического

строения- циклопента[Ь]пиран(хромен)- (25а-с1) и инданон(нафтапинон) карбоксилатов (24а-<1) с преобладанием последних

п=1(11, 13,24а,с, 25а,с), 2(12,14, 24М, 25М)Д=РЬ (13,14,24а,Ь, 25а,Ь), 2-Ри(11, 12, 24с,й, 25с,а)

Таким образом, взаимодействие несимметричных халконов с ацетоуксусным эфиром в зависимости от строения ароматических заместителей протекает как карбо-, либо гетероциклизация.

2. Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов,

-карбоксилатов 2.1 Превращения под действием кислот С целью изучения свойств впервые синтезированных нами веществ исследована реакция дегидратации гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов 15,16,21 и -карбоксилатов 17,18,22,23

Наличие в данных соединениях атомов водорода в а-положениях относительно гидроксильной группы предполагает возможность протекания реакции в двух альтернативных направлениях или их одновременной реализации

Установлено, что во всех случаях при дегидратации протекает полная енолизация с участием оксогруппы алицикла При этом в зависимости от размера аннелированного цикла образуются смеси изомеров 26а-(1, 27а-<1 (для производных циклопентанона), отличающиеся положением двойных

Я вхю1)

24а-(1

25 а-й

связей в цикле, либо индивидуальные соединения 28а-с (для производных циклогексанона)

п=1 (15,17,21,22,26а-й, 27а-<1), п=2 (16,18,23,28 а-с, Аа-с), И'^РЬ (15-18,26а,Ь, 27а,Ь, 28а,Ь), Ри (21-23,26с,Й, 27с,а, 28с);К2=Ме(15Д6,21,26а,с, 27а,с, 28а), ОЕ1 (22,23,26Ь,с1, 27М, 28Ь,с)

В спектрах ЯМР 'Н гидронафтапинилэтанонов, -карбоксилатов 28 а-с наиболее характеристичными являются сигналы магнитнонеэквивалентных метиленовых протонов Н4 (3 23-3 40 м д, 1На, д и 3 51-3 54 м д, 1Не, д), взаимодействующих с КССВ 20 5-22 2 Гц, присутствуют также сигналы винильных протонов илиденового заместителя (6 31-6 52 мд, 1Н, с), енольной гидроксильной группы (12 25-16 01 мд,1Н, с), протонов бензильного типа Н1 (4 11-4 37 м д, 1Н, с )

В спектрах изомерных смесей, наряду с сигналами протонов изомеров 26 а-«1 Н7 (1На 2 76-3 21 м д, д и 1Не 2 83-3 37 м д, д ) 192-222 Гц), Н4 (4 09-4 15 мд, 1Н, с), енольных протонов (11 06- 16 51м д, 1Н, с), присутствуют сигналы, соответствующие изомерам 27 синглет протона Н7 (6 48-6 90 м д, 1Н), дублет протонов Н4 (3 98-4 18 м.д, 1Н, 1 8 5-8.8 Гц), синглет протона ОН-группы (11 52-16 72 м д, 1Н)

Для объяснения направления дегидратации и причины енолизации нами проведен расчет теплот образования предполагаемых интермедиатов (В, С), соединений 26 а-«1, 27 а-<1,28 а-с, А а-с (МОРАС, РМЗ). Для бициклодеканонов термодинамически наиболее выгодным оказалось

образование интермедиатов В (п=2, ДАНГ (В-С) = 2.3-3.75 ккал/моль), для бициклононанов образование интермедиатов В и С равновероятно (п=1, АДНГ (В-С) =10-11 ккал/моль)

Бнолизация приводит к выигрышу в энергии на 2 7-6 ккал/моль, вероятно за счет образования ВВС

Для гидронафталинилэтанона 28а и -карбоксилата 28с были проведены рентгеноструктурные исследования (рис. 2 1 1,2 12, нумерация автономная).

Рис.2.1.1 Общий вид молекулы 1-(5-фенилметилен-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-ил)этанона (28Ь) (по данным РСтА)

Рис.2.1.2 Общий вид молекулы этил 5-(2-фурилметилен)-3 -гидрокси-1 -фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилата (28с) (по данным РСтА)

Длины связей С(4А)-С(8А), С(3)-С(2) 1 338, 1.340 Â (соед 28Ь), С(10> С(11),С(13)-С(14) 1 348, 1 351 Â (соед 28с) подтверждают енольное строение и положение двойной связи 0=С Приконденсированное циклогексеновое кольцо имеет конформацию искаженного "кресла", циклогексадиеновый цикл стабилизирован в конформации "ванна", о чем свидетельствуют координаты атомов С(12) й С(15), выходящие из плоскости атомов С(10)-С(11)-С(13)-С(14). Все заместители расположены псевдоэкваториально, а фенильное кольцо псевдоаксиально, что сводит к минимуму скошенное взаимодействие с объемным оксосодержащим заместителем В молекулах 28Ь,28с присутствуют внутримолекулярные водородные связи Н(30). O(l) и Н(4). 0(2) с расстоянием 1.68Â, 1.72 Â

2.2. Реакции с гидразином и гидроксиламином

Синтезированные нами гидроксизамещенные

пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты, продукты их дегидратации-енолизации содержат в своей структуре 1,3-диоксофрагмент, что предполагает их возможную гетероциклизацию под действием бинуклеофильных реагентов (гидразина, гидроксиламина)

Установлено, что реакции гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов 16-18,21 с гидразином протекают как азациклизация и приводят к образованию ранее неизвестных гидроксизамещенных циклогекса(пента)индазолов 29-32

п(Н2С)'

Чг^К^о

РЬ к3

+ Н2Ы—Ш2 ■

Д, 20 мин П№С)

ЕЮН

II он

Щ 16-18,21

п=1 (17,21,29,30), п=2 (16,18,31,32), Я^РЬ (29), Ии (30-32)Д2=К3=Ме(21,29,16,31), ^С®, Я3=ОН (17,30,18,32)

В тех же условиях аналогично реагируют и продукты дегидратации 28а, 28Ь с образованием циклогексаиндазолов 33,34

РЬ" 28а,Ь РЬ

Ме (28а), СЖ(28Ь), Я2=Ме (33), ОН(34)

Замена гидразина на менее нуклеофильный реагент — гидроксиламин, резко дифференцирует поведение субстратов, содержащих ацетильный и этоксикарбонильный заместители

На основе этоксикарбонилзамещенных пергидронафталин(индан)онов 17,18,22 получены соответствующие оксимы 35-37. Ацетилзамещенные бициклоалканоны (соед 15,16) претерпевают гетероциклизацию с образованием гидронафто(индено[5,6-с])изоксазолов 38,39.

n=l (15,17,22,35,36,38), 2 (16,18,37,39), R=Me( 15,16,38,39), OEt (17,18,22,35-37)

Строение продуктов 29-39 установлено на основании данных ИК-, ЯМР'Н, 13С -спектроскопии

3. Результаты виртуального скрининга биоактивности полученных

веществ

При помощи компьютерной программы PASS нами произведена оценка возможной биологической активности синтезированных новых гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов 15-18, 21-23, 24a-d, продуктов их дегидратации-енолизации 26a-d, 26a-d, 28а-с, О-гетероциклов 19а,b, 20а,b, 25a-d и азотсодержащих систем - индазолов 29-34, изоксазолов 38,39, оксимов 35-37

Для соединений 15-18 прогнозируется токолитическое (70-54%), для енолов 26a-d, 27a-d - противораковое (78-85%), изоксазолов 39,38 анальгетическое (82-51%) действия Для замещенных гидрохроменов 19а,b возможно проявление высокой антиишемической (85-86%) активности, их изомеры 20а,Ь, отличающиеся положением кратной связи и ОН-группы, такими видами активности не обладают.

Компьютерный скрининг позволил прогнозировать с высокой вероятностью (90%>Ра>50%) проявление биологически ценных свойств, что создает перспективу их дальнейшего изучения в указанных направлениях

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены реакции диарил(фурил)метиленциклопентанонов и -гексанонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром)

В зависимости от природы замещающих групп, размера алицикла, симметричности строения субстратов реакции протекают по связям С=С-С=Окак карбо-, либо гетероциклизация -

- реакции симметричных диенонов С5, С6, содержащих фенилметиленовый фрагмент протекают с его участием, как конденсация Михаэля и альдолизация, с образованием продуктов карбоциклизации гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов,

несимметричные диеноны (фенилметиленфурипметиленцикло-гекса(пента)ноны) избирательно реагируют с участием

фенилметиленового фрагмента так же претерпевая карбоциклизацию В случае несимметричных производных циклопентанона образуются минорные продукты альтернативной карбоциклизации, -для симметричных халконов с 3-нитрофенилметиленовым заместителем наблюдается О-гетероциклизация, приводящая к смеси изомерных гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы, -для несимметричных 3-нитрофенилзамещенных диенонов характерно образование смеси продуктов карбо- и гетероциклизации

2. Под действием кислот гидроксизамещенные пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклической оксогруппы Для систем с пятичленным приконденсированным фрагментом реализуются оба возможных направления дегидратации, для их шестичленных аналогов - только одно с участием ангулярных атомов водорода.

3 Реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных гидроксипергидронафталин(индан)онов и продуктов их дегидратации с гидразином протекают по 1,3-диоксофрагменту, что приводит к соответствующим циклогекса(пента)индазолам.

4 Под действием гидроксиламина реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных гидроксипергидронафталин(индан)онов в зависимости от заместителя протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов, либо как N,0-гетероциклизация с образованием конденсированных изоксазолов

5 С помощью компьютерного скрининга (PASS) среди вновь синтезированных веществ выделены соединения с высокой степенью вероятности проявления биологической активности различного типа

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1 Голиков А Г, Кривенько А П, Морозова А А Синтез и строение полизамещенных декалонов-2 // Вестник Самарского государственного университета Естественнонаучная серия (Химия) 2005 № 3(37) С 159-164

2 Морозова А А, Голиков А Г, Кривенько А П Синтез гетероциклов на основе 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло[4 4 0]декана // Известия ВУЗов Химия и химическая технология 2006 Т49, вып 2 С 123-124

3 Голиков А Г, Морозова А А Синтез конденсированных циклогексанолонов на основе а,Р-непредельных кетонов II "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" сб науч статей молодых ученых, посвященный 75-ти летию химического факулетета СГУ Саратов Научная книга 2004 С 24-28

4 Голиков А Г, Морозова А А, Истоков Д П, Мажукин А В , Антонов А О Особенности дегидратации 3-этоксикарбонил-4-фенил-8-бензилиден-8а-гидроксидекалона-2 // "Актуальные проблемы современной науки" Труды 1-го Междунар форума (6-й Междунар конф молодых ученых и студентов) Естественные науки Ч 9 Органическая химия Самара 2005 С 23-25

5 Морозова А А , Слепченков Н В ,Голиков А Г Синтез фурфурилидензамещенных бициклических Р-кетолов конденсацией Михаэля а,Р-диенонов с ацетоуксусным эфиром // Сб науч трудов Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты, вып 5 Саратов изд-во СВИРХБЗ 2005 С 69-72

6 Морозова А А, Зюряева М В , Голиков А Г, Кривенько А П Особенности взаимодействия бис(3-нитробензилиден)циклогексанона с ацетоуксусным эфиром // Межвузовский сб научи трудов V Всеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов изд-во Сарат ун-та 2005 С 74-76

7 Морозова А А, Голиков А Г, Ислюков Д.П Синтез и особенности строения бициклических р -кетолов и продуктов их дегидратации И Материалы 4-ой Междунар конф молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» Санкт-Петербург 2005 С 195

8 Морозова А А, Антонов А О, Мажукин А В , Слепченков Н В , Голиков А Г О направлении взаимодействия бензилиденфурфурилиденциклоапканонов с ацетоуксусным эфиром // Материалы X Междунар конф студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2005" Москва изд-во Московского ун-та. 2005 С 100

9 Слепченков НВ, Морозова А А, Чапурина ЕА Синтез З-гидрокси-4-

ацетил(этоксикарбонил)-5-фенил-10-бензилиден(фурфурилиден)бицикло[4 4 0] декадиенов-1,3 // «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» материалы Междуцар науч. конф Астрахань Изд. дом «Астраханский университет» 2006 С.101

10 Мажукин А В , Морозова А А, Голиков А Г Оценка реакционной способности диеноновых производных циклопента(гекса)нонов в реакциях с С- и Ы-нуклеофильными реагентами // Межвузовский сб науч трудов VI Всеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов изд-во Сарат ун-та 2007 С 74-76

11 Морозова А А, Козлова Ю С Превращения под действием кислот За-гидрокси-6-ацетил-7-фенил-3-фурилметипенгексагидроиндан-5(6Н)-она и этил 7а-гидрокси-6-оксо-4-фенил-1-фурилметиленоктагидро-1Н-индан-5-карбоксилата // Межвузовский сб науч трудов VI Всеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов Научная книга 2007 С 127-128

12 Морозова А А, Ильинова М , Голиков А Г Взаимодействие 1-гидрокси-З-оксо-4-ацетип-5-фенил-10-бензилцден-бицикло[4 4 0]декана с гидразином и гидроксиламином // Тез докл V Всеросс конф молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» Саратов изд-во Сарат ун-та 2005 С 30

13 Морозова А А, Козлова ЮС, Голиков А Г Особенности дегидратации 1-гндрокси-3-оксо-4-ацетал(этоксикарбонш()-5-фенил-9-бензилиденбицикло[4 3 0]нонанов // Тез докл IX науч школы-конф по органической химии, ИОХ РАН М изд-во Эльзевир 2006 С 251

14 Голиков АГ, Бугаев А А, Морозова А А, Фомина ЮА, Егоров СВ, Кривенько А П Несимметричные диеноновые производные циклических кетонов в реакциях с С- и К-нукпеофильными реагентами // Тез докл XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии Москва 2007 С 178

МОРОЗОВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КРОСС-СОПРЯЖЕННЫЕ ДИЕНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСА(ПЕНТА)НОНА И СОЕДИНЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ В РЕАКЦИЯХ С С- И N-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И.Н.

Подписано в печать 08.01. 08 Формат 60x84/16 Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Печ. JI. 1,5. Тираж 120 экз. Заказ № 01-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Морозова, Анастасия Александровна

Введение.

Глава 1. Реакции диарилметилен(гетарилметилен)циклоалканонов с С-нуклеофильными реагентами

Литературный обзор).

1.1. Реакции с циклическими кетонами.

1.1.1 Конденсация.

1.1.2 Димеризация.

1.2. Взаимодействие с енаминами и инаминами.

1.3. Реакции с динитрилом малоновой кислоты.

1.4. Взаимодействие с циано(тио)ацетамидом и алкил 2-цианоацетатом.

1.5. Взаимодействие с 1,3-диоксосоединениями - производными ацетоуксусной и малоновой кислот.

1.6. Взаимодействие с другуми СН-кислотами.

Глава 2. Реакции диарил(гетарил)метиленциклопентанонов, -гексанонов (диенонов) с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром)

Обсуждение результатов).

2.1. Синтез диенонов.

2.2. Реакции диенонов с С-нуклеофилами: ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром.

2.2.1. Реакции симметричных диенонов.

2.2.1.1 Реакции дифенилметиленциклогекса(пента)нонов. Синтез гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов.

2.2.1.2 Кето-енольная таутомерия гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов.

2.2.1.3 Реакции симметричных диенонов с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями. Синтез О-гетероциклов.

2.2.2 Реакции несимметричных диенонов.

2.2.2.1 Прогноз направления нуклеофильных атак с помощью расчетных методов.

2.2.2.2 Фенилметиленфурилметиленциклогекса(пента)ноны в реакциях с С-нуклеофилами. Синтез гидроксипергидронафталин (индан)онов, -карбоксилатов.

2.2.2.33 -Нитрофенилметиленфенил(фурил)метиленциклогекса (пента)ноны в реакциях с ацетоуксусным эфиром. Синтез О-гетеро- и карбоциклов.

2.3. Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов.

2.3.1. Превращения в условиях кислотной дегидратации.

2.3.2. Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации - енолизации с гидразином и гидроксиламином.

2.4. Результаты виртуального скрининга биологической активности полученных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

3.2. Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов.

3.3. Реакции диенонов с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром.

3.4 Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов,

-карбоксилатов.

3.4.1. Реакции дегидратации-енолизации.

3.4.2. Реакции с гидразином и гидроксиламином.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Кросс-сопряженные диеноновые производные циклогекса(пента)нона и соединения на их основе в реакциях С С- и N-нуклеофильными реагентами"

Актуальность работы. Неослабевающий интерес к химии кросс-сопряженных производных циклических кетонов (диенонов) обусловлен, прежде всего, их доступностью, высокой реакционной способностью, что играет исключительную роль в органическом синтезе, а так же возможностью «их практического применения в различных областях (медицина, оптика, ракетная техника и др.). Из многочисленных реакций диенонов наиболее изучены реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Значительно меньше, и только на примере субстратов симметричного строения, представлены в литературе реакции с донорами Михаэля, имеющими высокую СН-кислотность. Практически не изученными до наших исследований оставались реакции несимметричных диенонов, содержащих дополнительные и неравноценные активные центры, что требует решения вопросов региоселективности и региоспецифичности реакций и создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза на их основе конденсированных карбо- и гетероциклических соединений.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (per. № 3.4.03), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028).

Цель работы.

Изучение реакций с С-нуклеофильными реагентами диарил(гетарил)метиленциклопентанонов и -гексаноиов симметричного и несимметричного строения, выявление их избирательной реакционной способности, синтез новых карбо-, гетероциклических соединений на их основе, установление строения полученных соединений.

Научная новизна.

На основе симметричных диенонов, содержащих фенилметиленовый фрагмент, синтезированы новые карбоциклические соединения гидроксизамещенные пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты, имеющие трсшс-сочленение циклов, аксиальную ориентацию гидроксильной группы и экваториальное расположение других заместителей.

Диеноны, содержащие акцепторный м-нитрофенильный заместитель, реагируют с ацетоуксусным эфиром с образованием продуктов О-гстеро циклизации - смеси изомерных гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы.

В несимметричных диенонах нуклеофильные атаки протекают по фенилметиленовому фрагменту (для фенилметиленфурилметиленцикланонов) - региоселективно (для производных циклогексанона) и региоспецифично (для производных циклопентанона), либо с участием 3-нитрофенилметиленового заместителя. При этом получены гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты и смеси изомерных гидроксипергидронафталин(индан)- и гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов. Как и в случае симметричных аналогов наличие акцепторной нитрофенильной группировки обеспечивает протекание О-гетероциклизации, а донорный фурильный и фенильный заместители - карбоциклизации.

Под действием кислот гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклической оксогруппы. В зависимости от размера аннелированного цикла образуются енолы - бициклодекадиенилэтаноны, -карбоксилаты (для производных циклогексанона) или смесь изомеров -бициклононадиенилэтанонов, -карбоксилатов (для производных циклопентанона), отличающихся положением кратной связи. На основании РСтА установлена полная конфигурация енолов - циклогексадиеновое кольцо существует в конформации «ванна», что сводит к минимуму скошенное взаимодействие объемных заместителей и объясняет енолизацию.

Под действием гидроксиламина этоксикарбонилзамещенные системы претерпевают нуклеофильное замещение алициклической карбонильной группы с образованием оксимов, в случае ацетилсодержащих аналогов протекает гетероциклизация, приводящая к циклогекса(пента)изоксазолам.

Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, гидронафталинил(инденил)этанонов, -карбоксилатов, гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, циклопента(гекса) индазолов, -изоксазолов с фармакофорными фрагментами и группами. По результатам компьютерного скрининга с использованием программы PASS, среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие с большой вероятностью различными видами биоактивности.

На защиту выносятся результаты исследований по: изучению взаимодействия кросс-сопряженных диенонов С5,С6 алициклического ряда с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром);

- выявлению стерео- и регионаправленности реакций; построению новых карбоциклических систем на основе дифенилметилен- и фенилметиленфурилметиленциклопентанонов и -гексанонов;

- построению новых О-гетероциклических систем на основе ди-м-нитрофенилметилен- и л/-нитрофенилметиленфенил(фурил)метилен циклопента(гекса)нонов; изучению превращений синтезированных гидрокси пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации под действием кислот и азотсодержащих нуклеофильных реагентов (гидразина, гидроксиламина); - изучению (стерео)строения полученных новых соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: из них 11 статей, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах, 9 статей в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Впервые изучены реакции диарил(фурил)метиленциклопентанонов и •гексанонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром).В зависимости от природы замещающих групп, размера алицикла, симметричности строения субстратов реакции протекают по связям С=С С=0 как карбо-, либо гетероциклизация: • реакции симметричных диенонов С5, Сб, содержащих фенилметиленовый фрагмент протекают с его участием, как конденсация Михаэля и альдолизация, с образованием продуктов карбоциклизации гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов; несимметричные диеноны (фенилметиленфурилметиленцикло гекса(пента)ноны) избирательно реагируют с участием фенилметиленового фрагмента так же претерпевая карбоциклизацию. В случае несимметричных производных циклопентанона образуются минорные продукты альтернативной карбоциклизации; •для симметричных халконов с 3-нитрофенилметиленовым заместителем наблюдается О-гетероциклизация, приводящая к смеси изомерных

гексагидроциклопента[Ь]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы; •для несимметричных 3-нитрофенилзамещенных диенонов характерно образование смеси продуктов карбо- и гетероциклизации.Под действием кислот гидроксизамещенные

пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклическои оксогруппы. Для систем с пятичленным приконденсированным фрагментом реализуются оба возможных направления дегидратации, для их шестичленных аналогов - только одно с участием ангулярных атомов водорода.3. Реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных

гидроксипергидронафталин(индан)онов и продуктов их дегидратации с гидразином протекают по 1,3-диоксофрагменту, что приводит к соответствующим циклогекса(пента)индазолам.4. Под действием гидроксиламина реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных гидроксипергидронафталин(индан)онов в зависимости от заместителя протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов, либо как N,0-

гетероциклизация с образованием конденсированных изоксазолов.5. С помощью компьютерного скрининга (PASS) среди вновь синтезированных веществ выделены соединения с высокой степенью вероятности проявления биологической активности различного типа.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Морозова, Анастасия Александровна, Саратов

1.Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Синтез алициклических 1,5-дикетонов на основе моно- и диарилиденцикланонов //ДАН СССР. 1956. Т.110, №2. С.226-229.

2. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. IV Явление фурфуролиза при щелочной конденсации кетолов и 1,5-дикетона с фурфуролом // ЖОХ. 1959. Т. 29, вып.6. С. 1911-1914.

3. Тиличенко М.Н., Харченко B.F., Крупина 'Г.И. Конденсация альдегидов и кетонов. XII Переход от бензилиденбензальциклогексанона к 4-бензаль-9-фенилоктагидроакридину//ЖОХ. 1964. Т. 34, вып.8. С. 2721-2722.

4. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. О структуре бензилиденбензальдициклогексанона // ХГС. 1971. № 3. С. 299-300.

5. Высоцкий В.И., Вершинина Н.В., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов X. Синтез 4-кетогидроксантенов ( новый вид изомеризации 1,5-дикетонов)// ХГС. 1974. № 6. С. 746-749.

6. Высоцкий В.И., Вершинина Н.В., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов XV Циклополуацетали- 5-бицикланонов // ХГС. 1975. № 7. С. 898902.

7. Влияние структурных факторов на обратимое превращение 1,5-дикетон-оксидигидропиран / Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н., Вершинина Н.В, Еремеева Л.М., Каминский В.А. // ХГС. 1977. № 10. С. 1315-1319.

8. Высоцкий В.И. Структуры-призраки // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7, № 4. С. 59-62.

9. Oszbach Gy., Szabo D., Vitai M. E. The base-catalyzed dimerization of 2-arylidenecyclohexanones. Acta Chim. Acad. Sc. Hung. 1976. T. 90, № 1. P. 51-57.

10. Тиличенко M.H., Минаева H.H. Необычное протекание реакции циклопентанона с 2,5- дибензилиденциклопентаноном в щелочной среде // ЖОрХ. 1986. Т.22,вып.5. С.1108-1109.

11. Необычное протекание реакции циклопентанона с 2,5-дибензилиденциклопентаноном в щелочной среде /Минаева Н. Н., Тиличенко М.Н., Решетняк М. В., Ильин С. Г., Яновский А. И., Стручков Ю.Т// ЖОрХ. 1990. Т.26, вып.9. С. 1913-1919.

12. McElvain S. М., Rorig К. Piperidine Derivatives. XVIII The Condensation of Aromatic Aldehydes with l-Methyl-4-piperidone // J. Am. Chem. Soc. 1948. V. 70. P.1820-1825.

13. McElvain S. M., McMachon R.E. Piperidine Derivatives. XIX The Condensation of Aromatic Aldehydes with l-Methyl-4-piperidone // J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 71.P.1949.

14. McElvain S. M., Parker P.H . XXIV The Condensation of Aromatic Aldehydes with l-Methyl-4-piperidone // J. Am. Chem. Soc. 1955. V. 77. P.492.

15. Structure of a dimeric piperidone-aldehyde condensation product/ Lyle G. G., Dziark J. J., Connor J., Huber Saunderson. С.// Tetrahedron. 1973. V. 29. P. 4039-4044.

16. Mahgoub S. A., Yanni A. S. Synthesis of some chromandione derivatives //Bulletin of the Faculty of Science. 1991. Vol.20, № 1. P. 9-13.

17. Reversible dimerization of 2,6-dibenzilydenecyclohexanone / Yen P.Y., Chen C.T., Ro S.Y., Wang C.H. // J. Am. Chem. Soc. 1955. V. 77. P.3415-3416.

18. House H.O., Hortmann A.G. The structure of 2,6-dibenzilydenecyclohexanone dimer // J. Am. Chem. Soc. 1960. V. 26. P.2190-2194.

19. Bheemasankara Rao С., Narasimha Raju P.V. Synthesis and pyrolysis of some a,a'-Bisspiro(4- aryl-l-pyrazoline).cycloalkanones// Indian J. Chem. 1984. Vol.23B. P.321-327.

20. Kaupp G., Zimmermann I. First detection of a Tt-coupled 1,5-diradical by cycloaddition // Angew. Chem. 1981. Vol. 93, № 12. P.l 107-1108.

21. Kaupp G., Plagmann M. Atomic force microscopy and solid' state photolyses: phase rebuilding // J. Photochem. Photobiol. A. 1994. № 80. P.399-407.

22. Theocharis C. R., Jones W., Thomas J. M. The photodimerization of crystalline 2,5-dibenzylidenecyclopentanone//Mol. Cryst. Liquid Cryst. 1983. №93. P. 53-60.

23. Frey H., Behmann G., Kaupp G. Selektivitatsstudien bei Festkorperphotolysen von 2,5-Bis(methylen)cyclopentanonen// Chem. Ber. 1987. Bd.120. S. 387-393.

24. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones. / Piantadoshy C., Hall I.H., Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem. 1973. v. 16, №7. P.770-775.

25. Nakano Т., Migita T. A convenient synthesis of a,a-bis(benzylidene) cycloalkanones. // Chem. Lett. 1993. P.2157-2158.

26. Cross-condensation reactions of cycloalcanones with aldehydes and primary alcohols under the influence of zirconocene complex. / Nakano Т., Irifune S., Umano S. и др. // J. Org. Chem. 1987. v.52. P.2239-2244.

27. The preparation of a,a'-bis(substituted benzylidene) cycloalkanones. / Li H.-Y., Yang W.-Z., Yang J.-B, Huang S.-S. // J. Chem. Res. 2004. №11. P.744-746.

28. Cytotoxic 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones and related compounds. / Dimmock J.R., Kumar P., Nasarali A.J. и др. // Eur. J. Med. Chem. 2000. v.35. 967-977.

29. Tieme P. Notiz zur Darstellung von 2,4-Dibenzyliden-cyclobutanonen// Chem. Ber. 1968. Bd.101. S. 378-380.

30. Demjanov N. J., Dojarenko M. Darstellung von Cyclobutanon durch pyrochemishe Zersetzung der 1-Oxy-cyclobutan-l-carbonsaure// Chem. Ber. 1922. Bd.55. S. 2737-2743.

31. Conia J.-M., Sandre J.-P. Compounds with small rings. III. Alkaline condensation of cyclobutanone with several compounds containing carbonyl groups // Bull. Soc. Chim. Fr. 1963. №4. 744.

32. Birkofer L., Kim S.M., Engels H.D. Reactions of enamines // Chem. Ber. 1962. Bd.95. S. 1495.

33. Lewis J. W., Myers P. L., Readhead M. J. Reactions of enamines with benzaldehyde and benzylidenecyclohexanone// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1970. № 6. P.771-774.

34. Oszbach G., Szabo D., Vitai M. E. Dihydropyran cycloadducts. II Reactions of l-metyl-4-piperidone enamines with benzylidene ketones // Acta Chim. Acad. Sc. Hung. 1977. T.95, №2-3. P.273-283.

35. Oszbach G., Szabo D., Vitai M. E. Dihydropyran cycloadducts. Ill Reactions of cyclopentanone enamines with benzylidene ketones // Acta Chim. Acad. Sc. Hung. 1979. T.101, №1-2. P. 119-125.

36. Prasad K.K. Reactions of enamines with dibenzylidenecyclohexanone // Indian J. Chem. 1971. Vol.9, №11. P.1239-1240.

37. Balaji Rao R., Bhide G.V. Cyclo-addition of enamines to a,(3-unsaturated carbonyl compounds // Chem. and Ind. № 32. p. 1095

38. Assy M.G, Youssif Sh.A, Ouf N.H. Synthesis of new and fused pyrans and pyridine ring systems // Polish. J. Chem. 1995. 69. P.896-901.

39. New preparation of pyridines from enaminonitriles /Robinson J.M, Brent L.W, Chau C, Floyd K.A. // // J. Org. Chem.-1992.-v.57.-P.7352-7355.

40. Myers P. L, Lewis J. W. Reaction of 1,1-diethylaminoprop-l-yne with benzylidene ketones // J. Heterocyclic Chem. 1973. Vol.10, №2. P.165-166.

41. Яновская JI.A, Крышталь Г.В, Кульганек B.B. Нуклеофильное присоединение СН- кислот к а,р- непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии .1984. Т.53, вып. 8. С.1280-1303.

42. Otto H.-H. Zur Darstellung einiger cycloalkab.pyridinderivate.6.Mitt. Reaktionen von l,4-pentadien-3-onen // Arch. Paim. 1974. Bd.307, № 6. S. 422426.

43. Synthesis of novel pyrindine derivatives from a facile reaction of 2,5-bisarylidenecyclopentanone and malononitrile/ Al-Arab M, Al-Saleh M, Fowzia S., Mayoof S. MM J. Heterocyclic Chem. 1998. Vol.35, № 6. P.1473-1476.

44. Tyndall D.V, Nakib T.A1, Meegan M.G. A novel synthetic route to phenyl-substituted pyridines. Synthesis of l.benzopyrano[4,3-b]pyridines and pyrido[3,2-b][l,4] benzothiazines(l-azaphenothiazines) // Tetrahed. Lett. 1988. Vol.29, No. 22. P.2703-2706.

45. Elgemeie G. E. H, Abdelaal F. A, Abou K. a,P-Unsaturated nitriles in heterocyclic synthesis: a new synthetic route to condensed 2-alkoxy-4-aryl-3-cyanopyridines//J. Chem. Research (S). 1991. P. 128-129.

46. Studies on ciannamonitriles: the reaction of ciannamonitriles with cyclopentanone/ Sofan Mamdouh A, El-Taweel Fathy M, Elagamey Abdel Ghani A, Elnagdi Mohamed H.// Lieb. Ann. Chem. 1989. Bd. 9. S. 935-936.

47. Wang X.-S.,Shi D.-Q., Tu S.-J: Michael-Addition Reaction of Malononitrile with a,p-Unsaturated Cycloketones Catalyzed by KF/AI203// Chin.J. Chem. 2004. Vol.22. P.122-125.

48. Synthesis of 2-aminopyran derivatives and 3-arylpropionitrile derivatives Catalyzed by KF/AI203/ Wang X.-S.,Shi D.-Q., Tu S.-J., Zhou J.-F. // Synth. Commun. 2004. Vol. 34, № 8. P. 1425-1432.

49. Zhou J.-F., Tu S.-J., Fend J.-C. One-step synthesis of pyridine derivatives from malononitrile with bisarylidenecycloalkanone under microwave irradiation //J. Chem. Research (S). 2001. P.268-269.

50. Zhou J.-F. One-step synthesis of pyridine and 4H-pyran derivatives from bisarylidenecyclohexanone and malononitrile under microwave irradiation// Synth. Commun. 2003. Vol. 33, № 1. P.99-103.

51. Sen-Gupta H.K. The Formation of Heterocyclic Compounds from Cyanoacetamide and Нуdroxymethylene Ketones. Part I. // J. Chem. Soc. 1915. Vol.107. P. 1347-1367.

52. Synthesis and reactions of some 3-cyano-2(lH)pyridones / Jahine H., Zaher H.A., Sayed A.A., Sherif O. // Indian J. Chem. 1973. Vol.11, № 11. P.l 122-1125.

53. Jain R., Roschangar F., Ciufolini M.A. One-step preparation of fimctionalized 3-cyano-2-pyridones // Tetrahed. Lett. 1995. Vol.36, No. 19. P. 3307-3310.

54. Otto H.-H. Zur Darstellung 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromenen. Reaktionen von l,4-Pentadien-3-onen. 3. Mitt.// Arch. Parm. 1973. Bd.306, №> 6. S. 463-469.

55. Abd-Alla M.A., Isman M.T., El-Khawaga A.M. Studies on substituted diarylidenecycloheptanones // Rev. roum. Chim. 1985. Vol. 30, №4. P. 343-347.

56. Sammour A., Marei A., Hussein M.H.M. Reactions with diarylidenecyclohexanones // J. Chem.UAR. 1969. Vol.16, №3. P.451-460.

57. Synthesis and reactions of some new cyclic р-ketoanilides/ Abd El-Gawad I.I., Khalil A. M., Habib O.M.O., Etman H.A.// Rev. roum. Chim. 1985. Vol. 30, №6. P. 499-505.

58. Synthesis and some reactions of р-ketoanilides/ El-Hossini M. S., Khalil A. M., Osman A. I., El-Ablac F. Z. // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65, № 9. P.636-639.

59. Synthesis of phenantrene, naphthothiazine, naphthalene and benzothiazine derivatives/ Yousif M. Y., Sofan M.A., Etman H.A., Metwally M.A. // J. Indian Chem. Soc. 1990. Vol.67, № 1. P.55-57.

60. Some reactions with hhe Michael adducts of chalcones with benzyl ketones / Sammour A., Selim M.J., Essavy A., Elkasaby M. // Egipt. J. Chem. 1973. Vol.16, №3.P.197-208.

61. Ciufolini M. A., Byrne N.E. Synthetic studies cystodytin A: The preparation of novel cystodytincongeners // Tetrahed. Lett. 1989. Vol.30, № 41. P.5559-5562.

62. Ciufolini M. A., Byrne N.E. The Total Synthesis of Cystodytins// J., Am. Chem. Soc. 1991. Vol. 113, № 21. P.8016-8024.

63. Магдесиева Н. Н., Сергеева Т. А., Аверина Н. В. Взаимодействие селенониевого кетоилида с дибензилиденовыми производными кетонов // ЖОрХ. 1986. Т. 22, вып. 10. С. 2114-2119.

64. Магдесиева Н. Н., Сергеева Т. А., Кянджециан Р.А.Селенониевые кетиоилиды в синтезе изоксазолин-Ы-оксидов // ЖОрХ. 1985. Т. 21, вып.9. С. 1980-1983.

65. Магдесиева Н. Н., Jle Нгуен Нги, Колоскова Н.М. Илиды селена в синтезе гетероароилциклопропанов // ЖОрХ. 1977. Т. 13, вып.5. С. 10101012.

66. X. Guo, W. Shen, М. Zheng, Q. Zhong. A facile synthesis of dispiro-ring compounds via telluronium ylides, Synthetic Commun. 2000. 30, 18. 3363-3367.

67. Iodine as novel reagent for the 1,2-addition of trimethylsilyl cyanide to ketones including a,p-unsaturated ketones / Yadav J. S., Reddy В. V. S., Reddy M. Sridhar , Prasad A. R. // Tetrahed. Lett. 2002. Vol.43. P. 9703-9706.

68. Ла Z., Quail J., Dimmock J. Structures of 2, 6- bic-(benzyliden) cyclohexnone and 3,5-(4- dimetilaminobenzyliden)-l-metyl-4-piperidine// Acta Cristalogy. 1989. vol. 45, №2. p.285-289.

69. Maccioni A., Maronqui E. Su alcuni derivati del ciclopentanone. // Ann. Chimica.-1958. v.48, №8-9. P.557-564.

70. Vieweg H., Wagner G. Synthese von a,a'-Bisbenzylidencycloalkanonen // Pharmazie.-1979. v.34, №12. P.785-787.

71. Орлов В.Д., Тищенко В.Н., Лаврушин В.Ф. Монозамещенные дибензилиденциклогексаноны. //Укр. хим. журн. 1975. №8. С.862-865.

72. Пономарев А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ.: Саратов: Изд-во Сарат. Гос. ун-та, 1960. С. 243.

73. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. //ХГС. 2005. №2. С.191-195.

74. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитрофурфурилиден)-цикланонов. Бугаев А.А., Горбунова Т.И., Мысник JI.B., Голиков А.Г. / Сб. науч. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф-та СГУ.Саратов: "Научная книга".2004. С. 14-17.

75. Бугаев А.А., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пиридинсодержащих диенонов циклогексанового ряда. / Межвуз. сб. науч. тр. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: "Научная книга".2005. С.42-44.

76. Взаимодействие а-илидензамещенных енаминов циклических кетонов с электрофильными реагентами. / Костюк А.Н., Лысенко Н.В., Кукля А.С. и др. // Укр. хим. журн.-2002.-т.68, №1.-С.31-39.

77. Харченко В.Г. Получение монобензилиден- и монофурфурилиденциклогексанонов // Учёные записки СГУ. 1962. Т. 75. С. 71-72.

78. А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, А.А. Морозова Синтез и строение полизамещенных декалонов-2 // Вестник СамГУ-Естественнонаучная серия (Химия). 2005. № 3(37). С.159-164.

79. Johnson Le Roy F., Jankovski W.C. Carbon C-13 NMR-Spektra.A. Collection of Assigned, Coded and Indexed Spectra. Printed in the USA. 1972.

80. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э.А. Григорьева, А.П. Кривенько, В.В.Сорокин, А.К. Рамазанов, О.А. Иноземцева // Изв.Высш.уч.зав. Химия и химическая технология. 2004. Т.47. вып. 4. С. 108-111.

81. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны Учеб. пособ. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. 53с.

82. Рамазанов А. К. Синтез, строение и свойства 3-opTO-R-Ar-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 2003. 128 с.

83. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиденциклогексанона. / Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. // Журн. структ. химии. 2006. Т.47, №1. С.104-105.

84. Бугаев А.А, Голиков А.Г, Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов. // ХГС. 2005. №7. С.986-990.

85. Григорьева Э.А, Сорокин В .В, Кривенько А.П. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексанонов с гидразином и гидроксиламином // Химия и компьютерное моделирование. 2002. №11. С.27-29.

86. Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Синтез циклогексав.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещённых циклогексанолонов // Тез. докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ. 2002. с. 367.

87. Синтез и антифаговая активность замещённых N-арилциклогексениламинов / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Н.А. Виноградова, О.П. Плотников // Хим. фарм. журн. 2001. Т.35. №9. С.24-25.

88. Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Синтез циклогексав.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещённых циклогексанолонов // Тез. докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ. 2002. С. 367.

89. Reacciones del benciltioacetaldehido у aldehidos derivados del glicolico con acetoacetato de etilo / F.J. Lopez Aparicio, P.G.Mendoza, F.Z.Benitez, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 80C. P.83-90.

90. Knoevenagel E. Ueber Condensacionsproducte von Acetylaceton mit Aldehyden // Ber. 1903., Bd.36. № 2., S. 2136-2144.

91. Rabe R., Spence D. Ueber cinen vermeintlichen vail von Desmotropie // Lieb. Ann. 1905. Bd. 342. S. 328-336.

92. Rabe R.,Rahm F.Ueber die Constitution des sogenannten Hagemasm'schenEsters //Ber. 1905. Bd.38. S.969-973.

93. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Dritte Mittheilung) // Lieb. Ann. 1898. Bd. 303. S.223-228.

94. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere ben-zylidenbisacetessigester//Lieb. Ann. 1906. Bd.313. S.176-183.

95. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action catalytique des echangeurs d'ions dans la condensation de Knoevenagel // Bull.Soc.chim. 1956. №5. P. 796798.

96. Bishop A.N., Claisen L. Uber den Oxymethylencampher // Ann. 1894. Bd.281.S.314-398.

97. Niwas, S. Kumar and A. P. Bhaduri The Reaction of unsaturated ketones and derivatives with amino compounds. // Indian J. Chem. 1985. Vol. 24B. №7. P.747-753.

98. Kingsbury C. A., Egan R. S., Perun T. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. № 9. P.2913-2918.

99. W.Dieckmann. Uber Isomerie and Desmotropie beim 3,5-Diphenyl-cyclohexenon-(l)-carbonsaureahylester-(4)//Chem. Ber.1911 Bd. 44, S 975-978

100. Щелочкова О. А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.н. Саратов. 2006. 167 с.

101. Noyse D.S., Weingarten H.J. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexanecarbonylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 3093-3098.

102. Особенности дегидратации 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил(этоксикарбонил)-5-фенил-9-бензилиденбицикло4.3.0.нонанов Морозова А.А., Козлова Ю.С, Голиков А.Г.// Тезисы докладов IX научной школы-конференции по органической химии, ИОХ РАН. Москва. 2006. С.251.

103. Sekiya М., Morimoto Т., Suzuki К. Ueber die isomeren Formen des Benzalbisacetessigesters // Chem. Pharm. Bull. 1973. Vol.21. № 6. P. 12131217.

104. Reacciones del 2-metilpropanal, benciltioacetaldehido у aldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / F.J.Lopez Aparicio, F.Z.Benitez, P.G.Mendoza, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1985. Vol. 81C. № 1. P.30-37.

105. Синтез 5-a4eTM(3T0KCHKap60HRn)-6-r^;p0KCH-6-MeTHn-3R-4R-индазолов / B.B. Сорокин, A.B. Григорьев, A.K. Рамазанов, А.П. Кривенько // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

106. Синтез и биологическая активность замещённых 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9. / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Н.А. Виноградова. О.П. Плотников, Н.О.Смирнова // Хим. фарм. журн. 1995. Т.35, №1. С.44-48.

107. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols//Indian J. Chem. 1984. Vol. B23.№7. P. 599-602.

108. А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, A.A. Морозова Синтез гетероциклов на основе 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло4.4.0.декана // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т.49, вып.2. С. 123-124.

109. Scanlon W.B. Arylidene cyclanones inhibitig androgen action Eli Lilly and Co. U.S. Pat., Кл. 424-331, (A 61k 27/00), № 3857953, заявл. 18.12.72, опубл. 31.12.74 (РЖХ 20 О 22ПД975).

110. Cytotoxic 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones and related compounds. / Dimmock J.R., Kumar P., Nasarali A.J. и др. // Eur. J. Med. Chem.-2000.-v.35.-967-977.

111. Cytotoxyc evaluation of some 3,5-diarylidene-4-pyperidones and various related guaternary ammonium compounds and analogs. / Dimmock J.R., Arora V.K., Quail J.W. и др. // J. Pharm. Sci. 1994. v.83, №8. P. 1124-1130.

112. Cytotoxic anoloques of 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Zello G.A. и др. // Eur. J. Med. Chem. 2003. v.38, №2. P. 169-177.

113. Biologic evaluation of curcumin and structural derivatives in cancer chemoprevention model systems. / Gafner S., Lee S.L., Cuendet M. и др. // Phytochemistry (Elsevier). 2004. v.65, №21. P.2849-2859.

114. Buu-Hoi N.P., Xuong N.D.,Bac N.V. Sur les products de condensation des cyclanones aves les aminoaldehydes aromatiques et leur activite choleretique. // C. r. cad. Sci.,1964. v.258, №4. P.154-157.

115. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones. / Piantadoshy C., Hall I.H., Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem. 1973. v. 16, №7. P.770-775.

116. Cycloalkanones. 3. Structure-activity relationships of hypocholesterolemic derivatives. / Carlson G.L., Hall I.H., Abernethy G.S., Piantadoshy C. // J. Med. Chem. 1974. v. 17, №2. P.154-157.

117. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N. Koji, G. Jones. (РЖХим. 1973, 24H. 492П).

118. Is there a difference between leads and drugs& A historical perspective. Oprea T.L., Davis A. M., Teague S.G., Leeson P.D //J. Chem.Inf. Comput. Set 2001.V.41. P. 1308-1315.

119. Поройков B.B. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. 2. С. 8-12.

120. Филимонов Д.А, Лагунин А.А, Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений//Хим.-фарм. журнал. 2002. №10. С.21-26.

121. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. №1. С.33-39.

122. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.В. Степанчикова и др. //Хим.-фарм. журнал. 1998. №9. С.20-23.

123. Паперно Т.Я, Поздняков В.П, Смирнова А.А, Елагин Л.М. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии. Учеб. пособие для студентов пед. ин-тов. М.: Просвещение, 1977. 37с.

124. Loev В, Ehrreich S.J, Tedeschi R.E. Dihydropyridines with potent hypotensive activity prepared by the Hantzsch reaction // J.Pharm.Pharmacol. 1972. Vol.24. P.917-918.

125. Stereospezifische 4J-Fernkopplungen von Hydroxylprotonen in gesattigten Systemen./ J.C. Jochims, W. Otting, A.S. Seeliger, G. Taigel // Chem.Ber. 1969. Bd.102. S.255-268.

126. Stereospecific long-range couplings of hydroxyl protons of pyranoses. / J.C. Jochims, A.S. Seeliger, G. Taigel, P. Lutz, H.E. ^Driesen // Tetrahed.Lett. 1967, №44. P.4363-4369.

127. Т. Кларк Компьютерная химия. Практическое руководство расчету структуры и энергии молекулы. М.: Мир. 1990. 383с.

128. G. М. Sheldrick, SHELX-97, Release 97-2, University of Goettingen, 1997.

129. В.В. Сорокин, A.K. Рамазанов, А.П. Кривенько. Синтез (3-циклокетолов ряда 3-(о-К-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С.129-132.

130. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.