Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации

Кравченко, Наталья Станиславовна

Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Кравченко, Наталья Станиславовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Владивосток МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации»

Автореферат диссертации на тему "Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации"

На правах рукописи

□03466534

Кравченко Наталья Станиславовна

АЛИЦИКЛИЧЕСКИЙ 1,5,9-ТРИКЕТОН-2,6-БИС[(2-ОКСОЦИКЛОГЕКСИЛ)МЕТИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНОН И ЕГО ЦИКЛИЧЕСКАЯ ФОРМА. РЕАКЦИИ ДЕЦИКЛИЗАЦИИ, ДЕГИДРАТАЦИИ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

о 9 Д|)р ¿иЛ

Владивосток - 2009

003466534

Работа выполнена в Дальневосточном государственном университете

доктор химических наук, профессор Акимова Таисия Ивановна

доктор химических наук, старший научный сотрудник Макарьева Татьяна Николаевна

кандидат химических наук, доцент Ростовская Марина Феликсовна

Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского

Защита состоится «24» апреля 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д. 005.005.01 в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (4232) 314-050, e-mail: science@piboc.dvo.ru

С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеки ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН). Текст автореферата размещен на сайте совета http://www.piboc.dvo.ru

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Автореферат разослан « 2D у, марта 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, старший научный сотрудник АЬ^6^ Авилов С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Алициклические 1,5-дикетоны- хорошо изученный класс соединений. Основной их особенностью, связанной с взаимным расположением карбонильных- групп, является легкость циклизации с образованием полициклических карбо- и гетероструктур, труднодоступных иными методами синтеза. Другой особенностью 1,5-дикетонов, содержащих шестичленные циклы, является легкость протекания внутримолекулярной альдольной конденсации, приводящей к образованию трициклических мостиковых систем, которые являются основным структурным фрагментом природных веществ- лимоноидов. 1,5-Дикетоны используют также для построения полициклических соединений типа алкалоидов, стероидов. Среди

1.5-дикетонов выявлены вещества, проявляющие разные виды биологической активности (антиоксидантную, антифаговую, антимикробную).

Введение в структуру 1,5-дикетона дополнительного заместителя с функциональной группой расширяет синтетические возможности дикетонов и приводит к новому типу соединений. К числу таких соединений относятся алициклические 1,5,9-трикетоны, которые можно рассматривать как а-С-замещенные 1,5-дикетоны с 2-оксоциклоапкилметнльным заместителем. Свойства таких соединений практически не исследованы, кроме описанной способности к внутримолекулярной циклизации, приводящей к сложным каркасным структурам. В то же время наличие дополнительного карбонильного фрагмента позволяет предполагать гетероциклизацию, дополняемую участием третьей карбонильной группы, и образование новых полициклических каркасных структур, интересных, в том числе, в стереохимическом отношении. В связи с этим изучение реакций алициклических 1,5,9-трикетонов является актуальной задачей.

Данная работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Дальневосточного госуниверситета по теме «Развитие тонкого органического синтеза и поиск новых физиологически активных веществ на основе 1,5-дикарбонильных соединений» (№ Госрегистрации 01200302938).

2.6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона и продукта его внутримолекулярной циклизации, выявление их реакционной способности при взаимодействии с Ы-.моно- и Н,Ы(0)-бинуклеофильными реагентами, установление строения и стереохимии полученных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• температурной дециклизации и кислотной дегидратации циклической формы

1,5,9-трикетона - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона;

• восстановительному аминированию 1,5,9-трикетона в условиях реакции

Лейкарта и под действием гидридных восстановителей;

• реакциям 1,5,9-трикетона и продукта его внутримолекулярной циклизации с N-моно- и Ы,М(0)-бинуклеофилами (ацетатом аммония, гидроксиламином, о-аминофенолом, о-фенилендиамином);

• установлению стереохимии впервые синтезированных Ы,М(0)-содержащих полициклических соединений, объяснению путей и механизмов их образования.

Научная новизна.

Впервые изучены свойства алициклических 1,5,9-трикетонов на примере 2,6-бис((2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона и продукта его внутримолекулярной циклизации: способность стереоизомерной смеси данного трикетона к стереоселективному превращению в циклическую форму, взаимодействие с азотсодержащими нуклеофилами (в реакции Лейкарта, под действием гидридных реагентов, в реакции Чичибабина, с гидроксиламином, о-аминофенолом, о-фенилендиамином). Найдено, что с 1,5,9-трикетоном первоначально в реакцию вовлекается 1,5-дикетонный фрагмент молекулы, а полученная форма, в зависимости от нуклеофила, может вступать в дальнейшее взаимодействие с третьей карбонильной группой. Установлено, что циклическая и дегидратированная форма 1,5,9-трикетона образуют продукты частичной дециклизации с последующим их взаимодействием с введенными в реакцию реагентами. Установлена стереохимия продуктов реакций. Практическая значимость.

Практическое значение данного исследования состоит в разработке на основе доступного алициклического 1,5,9-трикетона

2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона способов получения М,(0)-гюлициклических соединений, являющихся примером нового типа конденсированных гетероциклических систем, труднодоступных иными методами синтеза. Разработан одностадийный способ получения 2,3,5,6-бистетраметиленгексагидроюлолидина, фрагмент которого является основой хинолизидиновых алкалоидов ряда матрина и ликоподиума. Предложена методика установления стереохимии его семи стереоизомеров на основе 1D-, 2D-JIMP спектроскопии.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на X Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), The Younger European Chemists' Conference (Brno, Czech Republic, 2005),

1 Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), VII Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry» (Kyoto, Japan, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), III, IV Международных симпозиумах «Химия и химическое образование» (Владивосток, 2003, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ:

2 статьи в журнале «Tetrahedron», 3 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 8 докладов на конференциях и симпозиумах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включающего введение, литературный обзор, обсуждение экспериментальных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы (116 ссылок); содержит 19 таблиц, 39 рисунков и 10 схем.

Используемые специальные термины и сокращения. ГЖХ/МС-газожидкостная хроматография/масс-спектрометрия, m/z— отношение массы иона к его заряду, ТСХ- тонкослойная хроматография, КССВ- константа спин-спинового взаимодействия, YJ\ ~ сумма КССВ, COSY - корреляционная спектроскопия, НМВС- гетероядерная корреляция через много связей, HSQC- гетероядерная одноквантовая корреляция, NOESY— спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера (NOE).

Благодарность. Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю, профессору, д.х.н. Акимовой Т.И., сотруднику группы ЯМР спектроскопии ТИБОХ ДВО РАН к.х.н. Денисенко В.А и сотрудникам лаборатории молекулярного анализа ДВГУ за оказанную помощь в работе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Децнклнзацня и дегидратация 3,22-диоксагексацикло[9.7.3.1','и.01'г.04'9.0 ]докозан-2-ола (4)

1.1. Температурная децнклнзацня полуацеталя (4).

Исследование состава стереонзомерной смеси 1,5,9-трикетона (1)

Трикетон 1 легко получается в виде циклической формы 4 конденсацией циклогексанона с формальдегидом. Из литературных данных было известно, что при плавлении последняя переходит в открытую трикетонную форму 1; трикетон, в свою очередь, вновь способен под действием щелочи легко циклизоваться по типу домино реакции в исходную каркасную структуру 4 (Схема 1). Было установлено, что первой стадией циклизации трикетона I является внутримолекулярная альдольная конденсация между циклами А и В. Образующийся кетол 2 последовательно превращается сначала в полуацеталь 3, а затем в конечный продукт циклизации — полуацеталь 4 (формы 2 и 3 мы называем промежуточными циклическими формами, в отличие от конечной циклической формы 4).

Схема 1

Продолжая изучение свойств трикетона 1, методом ГЖХ/МС мы исследовали расплав формы 4 с целью установления его состава, числа стереоизомеров трикетона 1, возможности их взаимопревращения в зависимости от условий (температуры и времени выдержки расплава), а также, ожидая обнаружить в нем, кроме трикетонной формы 1, промежуточные циклические формы 2 и 3.

Дециклизацию полуацеталя 4 провели при температуре его плавления 193-194 °С и при 210 °С, оставляя расплав при указанных температурах на 5,10 и 30 мин. Опыт показал, что уже через 5 мин расплав представляет собой смесь шести стереоизомеров трикетона 1. Два из них (I и IV) преобладают и в сумме составляют 67-70%. Промежуточных продуктов 2 и 3 не обнаружено. При увеличении времени выдержки расплава понижается содержание преобладающих стереоизомеров, увеличивается содержание других и устанавливается относительно стабильное соотношение изомеров в смеси 1:11:Ш:1У:У:У1=0.6:1.2:1.5:2.8:1:1 (в соответствии с временами удерживания).

При обработке расплава Ш спиртовым раствором ИаОН (20 °С) с количественным выходом выкристаллизовывался полуацеталь 4 в индивидуальном виде. Это означает, что циклизация стереоселективна, все шесть стереоизомеров трикетона превращаются в одну и ту же циклическую форму 4.

Ранее, методом рентгеноструктурного анализа была установлена относительная конфигурация хирадьных центров в соединении 4: пять хиральных атомов имеют конфигурацию 5 и два- конфигурацию Д (для энантиомера). Как следует из Схемы 1, при циклизации трикетона 1 три из четырех хиральных С-атомов не затрагиваются реакцией. Можно предположить, что внутримолекулярная циклизация протекает на основе двух стереоизомеров с конфигурацией асимметрических центров ЛЯЛЯ (5555) и НБЯЯ (5Я55). Эти стереоизомеры отличаются конфигурацией только того хирального центра, который участвует во внутримолекулярной альдольной конденсации. Возможно, именно эти два стереоизомера преобладают в расплаве сразу после дециклизации полуацеталя 4. По-видимому, остальные четыре изомеризуются посредством кето-енольной таутомерии в указанные стереоизомеры в процессе циклизации. Для этого каждому из них требуется поменять конфигурацию только одного из хиральных центров.

1.2. Кислотная дегидратация полуацеталя (4)

При кипячении в уксусной кислоте протекает дегидратация полуацеталя 4 с количественным превращением в кетон 6. Образование соединения 6 является результатом превращения 4—» 3 с последующей дегидратацией (Схема2).

Схема 2

Н'

Строение соединения 6 было установлено на основании данных ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Данные ЯМР 13С позволяют приписать полученному продукту структуру 6, а не альтернативную структуру 5. Наиболее характеристичными являются сигналы четырех четвертичных (2Бр2 и 25р3) С-атомов: С-3, С-8 и С-1, С-10. Два из них- С-1 82.0 м.д.) и С-3 (<5 142.6 м.д.) связаны с атомом кислорода. Такие атомы углерода отсутствуют в структуре 5.

В спектре ЯМР 1Н соединения 6 в слабом поле находятся сигналы двух протонов при третичных атомах углерода. Мультиплетный сигнал Н-12 протона при <5 2.48 м.д. имеет £./¡=14.5 Гц, а мультиплетный сигнал Н-14 протона при <5 2.37 м.д. имеет £//=33.4 Гц (при равном количестве вицинальных протонов), что соответствует экваториальному положению первого из них и аксиальному положению второго. Эти данные говорят о сохранении стереохимии циклов А, В, О по сравнению с исходной молекулой 4.

2. Реакции алициклического 1,5,9-трикетона (1), полуацеталя (4) и продукта дегидратации (6) с 1Ч-моно- и 1Ч,1Ч(0)-бинукдеофиламн

Нами впервые изучены реакции алициклического 1,5,9-трикетона 1 и его циклической формы 4 с азотсодержащими нуклеофилами. Можно было предполагать, что реакции открытой трикетонной формы будут начинаться с 1,5-дикетонного фрагмента с последующим вовлечением дополнительного циклогексанонового кольца. О конечных продуктах взаимодействия циклической формы 4 с нуклеофилами заранее сказать было сложно. С одной стороны, можно было предполагать, что в условиях реакций она будет претерпевать дециклизацию в исходный трикетон 1 и давать те же продукты (по аналогии с циклической формой родственного 1,5-дикетона). С другой стороны, учитывая многоступенчатое превращение 4 —* 1, в реакции могли бы вступать и промежуточные продукты циклизации 2 и 3 (Схема 1).

Раствор расплава трикетона 1 в муравьиной кислоте нагревали с формамидом при 160 °С. В результате было получено пентациклическое соединение 8 (Схема 3) в виде смеси восьми стереоизомеров. Колоночной хроматографией в индивидуальном виде выделено семь стереоизомеров а^ со следующими выходами (%): 8а (12.4), 8Ь (14.0), 8с (3.0), 8с1 (7.5), 8е (6.0), 8Г(3.3), ^ё (7.9). Два изомера 8а,Ь преобладают. Реакция восстановительного аминирования трикетона 1 идет, по-видимому, через промежуточную форму 7.

2.1. 1,5,9-Трикетон (1) в реакции Лейкарта. Установление стереохимии продуктов реакции

Схема 3

нсо2н

НС(ЖН2

8а-г

Формально, соединение 8 состоит из двух пергидроакридиновых фрагментов с общим циклом С. Его можно рассматривать также и как пергидроакридин (циклы А-В-С), конъюгированный с пергидрохинолином (циклы E-D). С другой стороны, соединение 8 содержит структуру гексагидроюлолидина (циклы B-C-D), являющуюся основой хинолизидиновых алкалоидов группы матрина и ликоподиума. Интерес к ним стимулировал развитие синтетических методов и изучение стереохимии гексагидроюлолидина. Эти структурные аналогии позволяют использовать для установления пространственного строения полученных стереоизомеров 8a-g известные в литературе сведения о стереохимии гексагидроюлолидина, пергидроакридинов и пергидрохинолинов.

Устанавливая стереохимию соединений 8a-g, мы исходили из следующих рассуждений. Рассмотрение стереохимических моделей показывает, что стереохимически устойчивое сочленение циклов B-C-D с кресловидными конформациями может быть трех типов: I, II, III. Это отмечалось и ранее при установлении стереохимии гексагидроюлолидина химическими методами.

О сочленении циклов B-C-D можно судить, в первую очередь, по положению и характеру расщепления в спектре ЯМР 'Н сигнала метинового протона Н-4а. Он находится в соседнем положении с атомом азота, а потому наблюдается в слабом поле. При сочленении I типа аксиальный Н-4а протон при взаимодействии с двумя аксиальными метановыми Н-4 и Н-9а протонами, должен давать триплет с двумя большими КССВ. В случае сочленения II типа аксиальный Н-4а протон взаимодействует с двумя экваториальными Н-4 и Н-9а протонами, и его триплетный сигнал должен находиться в более слабом поле и иметь малые КССВ. В случае сочленения III типа сигнал Н-4а протона должен проявляться в виде дублета дублетов с большой КССВ с Н-4 протоном и малой КССВ с Н-9а протоном.

При сочленении с циклами А и Е структуры I и II типов, содержащие симметричные B-C-D фрагменты, образуют двенадцать стереоизомеров, а несимметричный фрагмент III типа - девять стереоизомеров. В табл. 1 и 2 приведены структуры изомеров I и II типов. Каждый тип изомеров имеет одинаковое сочленение циклов B-C-D и отличается только сочленением циклов А и Е.

н II 1 1 5 12 л н 8а н н

Н II и / н II

Таблица 2. Стереоизомеры II типа

н / н ф

н / н ¿-У 88 н

Отнесение сигналов третичных атомов углерода и присоединенных к ним протонов в спектрах ЯМР *Н и 13С сделано с применением двумерных гетероядерных экспериментов НМВС и ГО(ЗС.

В спектрах ЯМР 'Н изомеров 8а^ сигнал Н-4а протона имеет вид триплета, что позволяет предположить, что изомеры имеют либо I, либо II тип сочленения циклов В-С-Б. Для четырех изомеров 8а-с1 триплетный сигнал Н-4а протона находится в области ¿ 1.46-2.16 м.д. и имеет большие КССВ (/^,^=7^,^=9.3-10.0 Гц), т.е. эти изомеры относятся к I типу сочленения циклов В-С-Э. У трех оставшихся изомеров 8е-^ триплетный сигнал Н-4а протона проявляется в области ё 2.21-2.78 м.д. и имеет малые КССВ (/4аг/я,Уа=2.9-3.3 Гц), т.е. эти изомеры относятся ко II типу.

Число сигналов атомов углерода в спектрах ЯМР ЬС трех изомеров 8а,с,е уменьшено вдвое- для двадцати атомов наблюдаются только одиннадцать сигналов, что говорит о симметричности структур этих изомеров. О типе сочленения циклов А-В и Б-Е в симметричных изомерах 8а,с,е можно судить по положению и характеру расщепления в спектрах ЯМР 'Н общего сигнала Н-10а

и Н-10Ь протонов, расположенных в сс-положении к атому азота. В спектре ЯМР 'Н изомера 8а сигнал Н-10а и Н-ЮЬ протонов проявляется триплетом дублетов в области 8 1.86 м.д. с двумя большими и одной малой КССВ (^10а,8а~^юи.}акс=9Я Гц, J|oa.5жв~2A Гц). Это свидетельствует о транс-сачпененин циклов А-В и О-Е (сигнал аксиального Н-10а протона расщепляется в результате спин-спинового взаимодействия последнего с двумя аксиальными Н-8а и Н-5 и одним экваториальным Н-5 протонами). Аналогичная картина наблюдается в спектре ЯМР'Н изомера 8е: триплет-дублетный сигнал Н-10а и Н-10Ь протонов находится в области <51.71 м.д. 9.6 Гц, 1ць.5хв=2.8 Гц) и также

соответствует /и/занс-сочленению циклов А-В и Б-Е. В спектре ЯМР !Н изомера 8с сигнал Н-10а и Н-ЮЬ протонов проявляется дублетом триплетов в области 5 2.82 м.д. с одной большой (-Уююакс^т. \/жс= 10.0 Гц) и двумя малыми гош- КССВ (-//о«о«ът^кл,/л=-Лгл№«¡=5.5 Гц). Такая картина возможна только при г/ыс-сочленении циклов А-В и Б-Е (например, для цикла Е сигнал аксиального Н-ЮЬ протона расщепляется в результате взаимодействия последнего с двумя экваториальными Н-11, Н-14а и одним аксиальным Н-11 протонами).

В спектрах ЯМР 13С изомеров 8Ь,сЦ,§ присутствуют все двадцать сигналов атомов углерода, показывая несимметричность этих структур. Сигнал Н-10а протона в спектрах ЯМР 'Н изомеров 8Ь,Г имеет ту же картину расщепления, что и общий сигнал Н-10а и Н-ЮЬ протонов в спектрах симметричных изомеров 8а,е: он проявляется в виде триплета дублетов в области д 1.91 м.д. (Ло«*а=./уво,5<жс=10.0 Гц, J|,k^5жя=ЗЛ Гц) для изомера 8Ь и в области 6 1.75 м.д. ^юа.8а^юа.5акс= 10.0 Гц, Л»Ч5акв=3.0 Гц) для изомера 8Г. Это означает, что циклы А-В в изомерах 8Ь,£ находятся в транс-сочленении. Сигнал другого протона-Н-ЮЬ в изомерах 8Ь,Г имеет такой же вид, как и общий сигнал Н-Юа и Н-ЮЬ протонов в спектре изомера 8с: дублет триплетов в области ё 2.63 м.д. (¿ЮЫ1ахс= 12.0 Гц, к/10Ь, //эм*=4.7 Гц) И 6 2.50 М.д. Ут.Иакс= 11-8 Гц, •¡т,14а=Люь,пэюг=4.7 Гц), соответственно. Эти данные свидетельствуют о г/мс-сочленении циклов Б-Е в этих изомерах. Такой же тип сочленения циклов Б-Е наблюдается в изомерах 8с1^: сигнал Н-ЮЬ протона проявляется дублетом триплетов в области ¿2.85 м.д. (//¡».//»¿=11.0 Гц, Зтъ.ы^юь.ижв=4.5 Гц) и д 3.12 м.д. (¡¡1йь,пакс~ 12.0 Гц, J¡ob,l4cгJlob.llэюГ'^■Q Гц) соответственно.

Вид сигнала Н-Юа протона в спектре изомера 8(1 не похож ни на картину расщепления сигнала Н-Юа протона в изомерах 8а,Ь,е,Г, ни на картину расщепления сигнала Н-ЮЬ протона в изомерах 8Ь,с,Г. Он находится в области 3 2.53 м.д. и имеет вид квартета с тремя малыми КССВ (3 Гц) в результате спин-спинового взаимодействия с тремя гокг-вицинальными протонами. Это, по-видимому, объясняется одинаковыми двугранными углами Н-(С-10а)-(С-5)-НаКс, Н-(С-10а)-(С-5)-Нэкв и Н-(С-10а)-(С-8а)-Н. Известно, что пергидроакридины имеют два типа г/ис-сочленения - цисоидное и трансоидное. Из оставшихся неидентифицированных несимметричных структур в табл. 1 и 2

такой вид сигнала Н-10а протона с малыми КССВ может быть в случае цис-анти-транс сочленения циклов А-В-С в изомере 8с1 и цис-син-цис сочленения этих циклов в изомере 8g. Сигнал Н-10а протона в изомере 8g не имеет четкого вида из-за перекрывания сигналом протона СНл-группы. Поэтому выбор его структуры, как и структуры изомера 8(3, был сделан на основе анализа спектров ЯМР 13С всех стереоизомеров. Обращает на себя внимание тот факт, что при транс-сочпенстш циклов А-В и Б-Е сигналы С-10а и С-10Ь атомов имеют большие значения химических сдвигов (3 69-71 м.д.). Такая картина наблюдается в спектрах изомеров 8а,Ь,е,Г. Однако в случае »/ис-сочленения величины химических сдвигов сигналов этих атомов углерода меньше (<5 55.8 - 63.7 м.д.) для изомеров 8Ь,с,Г.

Спектры ЯМР 13С изомеров 8а,е, имеющих транс-сочленения циклов А-В и О-Е, не имеют сильнопольных сигналов атомов углерода метиленовых групп. Наоборот, при наличии в изомере 1/мс-сочленения этих циклов, в спектрах появляются сигналы атомов углерода, лежащие в более сильном поле (в области значений химического сдвига меньших, чем <5 25 м.д.). Так, по одному сильнопольному сигналу имеется в спектрах изомеров с одним типом г/мс-сочленения (циклы Б-Е в изомерах 8Ь,с,Г: ё 20.2-20.5 м.д.), и по два-три сильнопольных сигнала имеются в спектрах изомеров с двумя типами цис-сочленения циклов А-В и Б-Е (изомеры 8(1^: 3 14.8-21.3 м.д.). Все эти данные согласуются с литературными данными о стереохимии пергидроакридинов и пергидрохинолинов.

Расчеты полуэмпирическим аддитивным методом Бейербека и Саундерса показали те же тенденции поведения химических сдвигов в изомерах 8а^, которые наблюдаются и в экспериментальных спектрах.

Таким образом, для стереоизомеров 2,3,5,6-бистетраметиленгексагидро-юлолидина 8а-£ была установлена относительная конфигурация асимметрических атомов углерода (как показано в Табл. 1 и 2).

2.2. Гидридное аминирование 1,5,9-трикетона (1)

Нами было исследовано восстановительное аминирование трикетона 1 под действием гидридных реагентов для сравнения с результатами, полученными в условиях реакции Лейкарта. Гидроминирования трикетона 1 под действием аммиака (или КН4Вг) и ЫаВН( в этаноле не происходит. В ходе реакции идет восстановление карбонильных групп до спиртовых с образованием изомерной смеси триолов. Однако при действии на него мягкого и селективного реагента NaBHзCN с МН»Вг (20 "С, метанол) было получено соединение 8 в виде смеси трех стереоизомеров Ь,Г,«1 с выходом 68, 25 и 7% соответственно. При замене ЫН»Вг на МЬ^ОАс продуктами реакции являлись уже четыре изомера (Ь,Г^,с1), но содержание 8Ь существенно не менялось и оставалось преимущественным (60%). Выходы оставшихся трех изомеров составляли: 8Г (22%), 8g (10.5%) и 8с1 (7.5%).

Как следует из всех опытов по восстановительному аминированию трикетона 1, преобладающим оказывается Ьбразование изомера 8Ь, в котором один из циклов находится в г/ис-сочленении, а не изомера 8а, имеющего все циклы в л1/?анс-сочленении. По-видимому, причиной этого является существование в структуре последнего стерического взаимодействия между протонами двух метиленовых групп при С-5 и С-11 атомах углеродах, что делает эту структуру менее выгодной в энергетическом отношении.

2.3. Полуацеталь (4) и продукт дегидратации (6) в реакции Лейкарта

В результате реакции Лейкарта с полуацеталем 4 была получена смесь соединений 8,11 и 13 в соотношении 1:2:1 соответственно.

Образование соединения 11 происходит, по-видимому, на основе промежуточной формы 3 через Ы-формильное производное 9 (Схема 4). Соединение 11 является также основным продуктом при проведении реакции Лейкарта с кетоном 6 (выход более 60%). Помимо него, в продуктах реакции присутствуют соединения 8, 13 и 16 (два стереоизомера а,Ь, см. далее гл. 2.4.). Можно предположить два пути превращения 6—»11 (Схема 4): а) сначала соединение 6 гидратируется в полуацеталь 3, а далее реакция протекает по пути а; б) возможно также, что кетон 6 по аналогии с продуктом дегидратации родственного 1,5-дикетона, сначала образует И-формильное производное 10, которое далее циклизуется в 11 (путь Ь). Не исключено также, что в процессе реакции реализуются оба пути.

Схема 4

Вероятно, образование соединения 13 из полуацеталя 4 и кетона 6, а также соединения 16 из кетона 6 происходит на основе циклической формы 2 (Схема 5). Как известно, образование пергидроакридина из родственного 1,5-дикетона - 2-(2-оксоциклогексилметил)циклогексанона протекает через

промежуточную форму производного 1,4-дигидропиридина. Для соединения 2, содержащего четвертичный атом углерода С-11, а, следовательно, не имеющего возможности образовывать 1,4-дигидропиридины, эта стадия сопровождается образованием промежуточного 1,3-дигидропиридина 12. Последний в условиях реакции Лейкарта восстанавливается в производное пергидроакридина 13, либо в соединение 16 (в реакции с кетоном 6).

По-видимому, образование соединения 16 идет именно по этой схеме, а не в результате гидролиза его N-формильного производного 11 (который при кипячении в НСООН, HCl (конц), 37%-ной H2S04 и щелочи (2N и 4N NaOH) не превращается в продукт 16).

Данные ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии соединения И соответствуют предложенной структуре. В спектре ЯМР 'Н содержится синглетный сигнал формильного протона при S 8.38 м.д., дублетный сигнал Н-2 протона при 53.59 м.д. (7=3.4 Гц) и мультиплетный сигнал экваториального Н-1 протона при 8 2.56 м.д. (JJ,=22 Гц). В спектре ЯМР 13С содержится сигнал углерода формильной группы, сигналы трех четвертичных - С-4, С-11, С-12 и четырех третичных-С-1, С-2, С-9, С-17 атомов углерода.

Как показывают спектральные данные и стереохимические модели, в соединении 11 сохраняются стереохимические особенности исходного полуацеталя 4, а шестичленные циклы, содержащие N- и О-гетероатомы, находятся в конформации «ванна». Тршс-сочленение циклов по связи С-4-С-9 устанавливалось по значению химических сдвигов и величинам КССВ сигналов протонов при С-10 атоме углерода (по аналогии с соединениями 16а,Ь, см. далее).

Схема 5

В масс-спектре соединения 13 содержится пик молекулярного иона с m/z 303 [МГ и пик иона с m/z 193 [CI3H23N]+, соответствующий пергидроакридиновому фрагменту. ИК-спектр содержит широкую полосу поглощения при 3254.5 см"1, указывающую на наличие сильной внутримолекулярной водородной связи между ОН- и NH-группами. При 10-кратном разбавлении картина ИК-спектра не изменяется. Такая сильная внутримолекулярная водородная связь возможна только при пространственном сближении ОН и NH групп, что реализуется при стереохимии соединения 13, указанной в Схеме 5.

В спектре ЯМР 13С соединения 13 присутствуют сигналы двух четвертичных С-11, С-12 и пяти третичных С-1, С-2, С-4, С-9, С-17 атомов углерода. В спектре ЯМР 'Н дублетный сигнал Н-2 протона находится при 8 2.59 м.д. (J=3.4 Гц). Сигнал Н-4 протона имеет вид триплета дублетов при ö 2.22 м.д. 10.3 Гц, Л«,,„,=3.4 Гц), что свидетельствует о его

аксиальном положении. Мультиплетные сигналы протонов Н-9 при 8 2.14 м.д. и Н-17 при ё 1.90 м.д. имеют оба по £/¡=32 Гц (при одинаковом количестве вицинальных протонов), что также свидетельствует об их аксиальном положении и, как следствие, о транс-сочленении циклов по связям С-4 - С-9 и С-12 - С-17. Сочленение по связи С-4 - С-9 подтверждается также положением и характером расщепления сигналов протонов при вторичном С-10 атоме углерода: сигнал экваториального Н-10 протона, расщепляясь от взаимодействия с аксиальными Н-9 и Н-10 протонами, образует дублет-дублетов при 8 2.07 м.д. (Ла-Сзм!=4.5 Гц и 13.4 Гц), а сигнал аксиального Н-10 протона, расщепляясь от взаимодействия с Накс-9 и НЭ1а.-10 протонами, дает дублет дублетов при 8 0.5 м.д. (Лиг,«^l 1.7 Гц и 13.4 Гц). В NOESY спектре наблюдаются взаимодействия через пространство протона Н-2 с H-I, Н-4, Накс-10, Накс-21 протонами. На рис.1 также отмечены и другие ЯЭО корреляции:

Рис. 1. Ключевые ЯЭО корреляции для соединения 13 (ЫОЕБУ)

2.4. 1,5,9-Трикетон (1), полуацеталь (4) и продукт дегидратации (6) в реакции Чичибабина

Из трикетона 1 в условиях реакции Чичибабина СМН^ОАс, АсОН, кипячение) образуется производное октагидроакридина 15, что указывает на гетероциклизацию только 1,5-дикетонной части молекулы трикетона (Схема 5).

Полуацеталь 4 в тех же условиях превращается сначала в продукт дегидратации 6 (через 1 ч кипячения он является основным продуктом). Однако при нагревании в течение 4-4.5 ч образуются продукты N-гетероциклизации -соединения 15 (30%) и 16а,b (два стереоизомера) в соотношении 1:1:1. При введении в реакцию в качестве исходного соединения кетона 6, по данным ГЖХ/МС образуются те же продукты 15 (40%) и 16а,b (40%).

Мы полагаем, что процесс превращения соединений 4 и 6 в 15 и 16 протекает на основе циклической формы 2 через то же промежуточное соединение 12, как и в реакции Лейкарта (Схема 5). Отличие состоит в том, что в условиях восстановительного аминирования форма 12 восстанавливается в соединения 13 и 16, а в условиях реакции Чичибабина (где отсутствует восстанавливающий реагент) она подвергается диспропорционированию в соединения 15 и 14, последнее из которых превращается в стереоизомерную смесь 16а,Ь. Не исключается и другой путь появления соединения 15 - в результате окисления формы 12. Оба эти пути имеют место при превращении 2-(2-оксоциклогексилметил)циклогексанона в октагидроакридин.

Строение соединения 15 было установлено на основании данных ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Спектры ЯМР 'Н и 13С стереоизомеров 16а,b схожи. Однако детальный анализ двумерных спектров HSQC, НМВС и NOESY показал отличие в положении и величинах КССВ сигналов протонов при вторичном С-10 атоме углерода. Это позволило утверждать, что разница в строении стереоизомеров заключается в сочленении циклов по связи С-4 - С-9.

По данным ЯМР 'Н, все О- и N-гетероциклы в структурах 16а,Ь находятся в конформации «ванна» (как было отмечено выше для соединения 11), следовательно, Н-9 протон и один из Нг-Ю протонов находятся в заслоненном положении. В спектре ЯМР *Н изомера 16а определить вид сигналов Нг-Ю протонов и их КССВ сложно, так как они попадают в область мультиплетных сигналов вторичных протонов. Однако нам удалось установить мультиплетность этих сигналов как дублеты дублетов, используя 1D эксперименты селективного COSY и разностного ЯЭО. Протон Н-9 является псевдоаксиальным в структуре 16а и находится в заслоненном положении с псевдоаксиальным Н-10 протоном. В результате, дублет-дублетный сигнал последнего при д 1.35 имеет КССВ Л«,скс=П-4 Гц и J?est-13.5 Гц. Дублет-дублетный сигнал псевдоэкваториального Н-10 протона при <5 1.43 м.д. имеет КССВ Jакс.ж<г^-1 Гц и 13.5 Гц. Протон Н-9 является псевдоэкваториальным в структуре 16Ь и находится в заслонении с псевдоэкваториальным Н-10 протоном. В результате последний в спектре ЯМР 'Н проявляется как дублет дублетов при 5 2.00 с КССВ ./,„„„,=10.5 Гц и JieM~ 13.2 Гц. Псевдоаксиальный Н-10 протон дает дублет-дублетный сигнал при S 0.58 м.д. с КССВ Лхо«,=6.6 Гц и ^«.„=13.2 Гц.

Стереохимию соединений 16а,Ь подтверждает также NOESY эксперимент: только для изомера 16а был обнаружен ЯЭО между протонами Н-2 и Н-9,

указывающий на их пространственную близость и на аксиальное положение Н-9. Обращает на себя внимание тот факт, что значения химических сдвигов и величины КССВ сигналов Нг-10 протонов в изомере 16а сходны со значениями соответствующих параметров для аналогичных протонов в соединении 11. Это свидетельствует об одинаковом (транс-) сочленении циклов по связи С-4 - С-9 в этих соединениях.

2.5. Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с гидроксиламином

В результате взаимодействия трикетона 1 с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия (2.5 ч) выкристаллизовывалось соединение 18 (27.5%) (Схема 6). В фильтрате по данным ТСХ и ИК-спектра оставались соединения 15 и 18. Их соотношение методом ГЖХ/МС установить невозможно, так как соединение 18 является термолабильным и в условиях проведения анализа превращается в 15. Предполагается, что процесс образования соединения 18 идет через промежуточную форму 17, являющуюся аналогом продукта реакции родственного 1,5-дикетона с гидроксиламином.

Схема 6

Отсутствие в ИК-спектре полос поглощения функциональных групп, наличие в спектре ЯМР ,3С всех двадцати сигналов С-атомов, а также данные ВЭЖХ/МС анализа подтверждают структуру соединения 18. В спектре ЯМР |3С содержатся сигналы трех четвертичных атомов углерода (ô, м.д.): С-22 (92.6), С-2 (103.0) и С-20 (104.6). Сигналы четырех третичных атомов -С-7, С-9, С-13, С-15 проявляются в области ô 39.8-37.5 м.д. Стереохимические модели показывают, что в соединении 18 три цикла А, В и С, жестко связанные двумя 5-членными циклами, могут находиться только в одном сочленении-транс-син-цис.

2.6. Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с о-аминофенолом и о-фенилеидиамином

При кипячении трикетона 1 с о-аминофенолом в л-ксилоле (2 ч) в присутствии jD-TsOH образуются соединения 20, 21а,Ь в отношении 1:1.3:2.2 соответственно (Схема 7). Соединение 21 представляет собой смесь двух стереоизомеров а и Ь, соединение 20 является их структурным изомером. В чистом виде были выделены соединения 20 и 21а, а изомер 21Ь- только в смеси с 21а.

Полученные соединения образуются в результате двойной циклизации, т.е. о-аминофенол реагирует только с 1,5-дикетонной частью молекулы трикетона 1, а третья кето-группа не вступает в реакцию. Взаимодействие трикетона 1 с о-фенилендиамином в тех же условиях не останавливается на стадии двойной циклизации. Образующийся интермедиат 23 взаимодействует нуклеофильным ЫН-центром с циклогексаноновым фрагментом, и при последующей дегидратации образуется соединение 24 (выход 80%) (Схема 7).

Обращает на себя внимание тот факт, что в реакции с о-аминофенолом промежуточное соединение 19 (Х=0) с равной вероятностью циклизуется по двум возможным направлениям дигидропиридинового цикла с образованием смеси структурных изомеров 20 и 21. Напротив, в случае с о-фенилендиамином получено только соединение 24. Это связано, по-видимому, со стадией превращения 23 —»24, смещающей равновесие между формой 19 (Х=>1Н) и структурными изомерами 22 и 23 в сторону формы 23, способной к последующей циклизации (Схема 7).

Спектры ЯМР 13С соединений 20 и 21а,Ь схожи. Структурное отличие между соединениями 20 и 21 а,Ь заключается в положении циклогексанонметиленового фрагмента при С-5 и С-4 атомах соответственно. Это доказывается на основе корреляций в НМВС и МОЕ ЗУ спектрах.

В НМВС спектре соединения 20 наблюдаются корреляции протона Н-5 с углеродами при двойной связи С-5а и С-8а, а также с вторичным С-11 углеродом. Протоны Н2-11, кроме корреляций с третичным С-12 углеродом и углеродом карбонильной группы С-13, имеют корреляции с С-5а и С-8а углеродами, что было бы невозможно при расположении циклогексанонметиленового фрагмента при С-4 атоме. В пользу структуры 20

Схема 7

21 а,Ь Х=0 ¡23 Х=М|)

говорят и другие НМВС корреляции, такие как Н-12/С-5а, С-11, С-13 и Н-9а/С-4а, С-8а, С-4, С-9. В NOESY спектре обнаруживаются корреляции между одним из ароматических (Н-3') протонов и Н-5, Н2-11, Н-12 протонами, что указывает на их пространственную близость.

Положение циклогексанонметиленового фрагмента с другой стороны азольного цикла (при С-4 атоме) в соединении 21а доказывается на основе следующих данных. В НМВС спектре протон Н-4 коррелирует с С-4а, С-9а, С-11 и С-12 углеродами. Протоны Н2-11 коррелируют с С-4а, С-9а, С-12 и С-13 углеродами. Протон Н-9а коррелирует с С-4а, С-8а, и С-9 углеродами. В NOESY спектре наблюдаются взаимодействия через пространство между ароматическим Н-3' протоном и протонами метиленовой группы Н2-5, а корреляции протона Н-3' с протонами циклогексанонметиленового фрагмента отсутствуют.

Интересной особенностью в 'Н ЯМР спектре соединения 21а является то, что сигнал одного из Н2-5 протонов выносится в область ö 2.63-2.72 м.д. Этот необычный слабопольный сдвиг сигнала алифатического протона объясняется анизотропией магнитной восприимчивости бензольного кольца. Как показывает модель, указанный протон лежит в плоскости ароматического цикла.

Соединение 21Ь является, по-видимому, стереоизомером соединения 21а: их масс-спектры полностью идентичны и отличаются от масс-спектра продукта 20 иной интенсивностью тех же пиков m/z ионов. При этом в масс-спектрах обоих стереоизомеров 21а,b самым интенсивным является не пик молекулярного иона [М]+, а пик иона [М-1]+, отсутствующий в масс-спектре соединения 20.

Для модельных соединений 25 и 26 мы получили 1D- и 2D-HMP спектры (ранее не описанные в литературе) и сравнили их с данными соединений 20 и 21а. В спектрах ЯМР 'Н сигнал одного из Н2-5 протонов находится в слабом поле, как и сигнал аналогичного протона в соединении 21а. NOESY спектры также сходны со спектром 21а и обнаруживают ЯЭО между ароматическим Н-3' и Н2-5 протонами. Этот результат еще раз подтвердил структуру 21, в которой циклогексанонметиленовый фрагмент находится при С-4 атоме.

Cßö сср

■д Ö

25 26

Нами была сделана попытка установить стереохимию соединений 20, 21а, 25 и 26 на основе ЯМР 'Н спектральных данных. Для родственных соединений типа 25 и 26 ранее уже было установлено цис-сочленение А-В циклов методом рентгеноструктурного анализа. Мы предполагали, что о сочленении этих циклов можно будет судить по величинам КССВ сигналов Н2-9 протонов. К сожалению, во всех 'Н ЯМР спектрах, даже полученных на спектрометре 500 МГц, сигналы Н2-9 протонов образуют настолько сильно

связанные спиновые системы второго порядка, что определить их КССВ не представляется возможным.

Структура соединения 24 подтверждена данными ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Число сигналов атомов углерода в спектре ЯМР 13С уменьшено приблизительно вдвое - для двадцати шести С-атомов наблюдается только четырнадцать сигналов. Эти данные говорят о симметрии молекулы, которая обусловлена наличием оси симметрии II порядка, проходящей через атомы С-11 и С-24. Это позволило однозначно определить конфигурацию двух третичных атомов углерода С-9 и С-13 как указано в Схеме 7.

2.7. Взаимодействие полуацеталя (4) и продукта дегидратации (6) с о-аминофенолом и о-феннлендиамином

При взаимодействии полуацеталя 4 с о-фенилендиамином с выходом 57.7% выкристаллизовывалось соединение 29. В качестве примеси (10%) содержалось соединение 24, которое, как было показано выше, образуется на основе трикетона 1. Следовательно, в процессе реакции происходит частичное превращение 4 —* 1. В реакции с о-аминофенолом получено соединение 28 в виде смеси двух стереоизомеров а и Ь (1:1). Предполагается, что образование соединений 28 и 29 происходит на основе промежуточной формы 3, которая в условиях реакций превращается в интермедиат 27 с последующей его циклизацией в конечные продукты (Схема 8).

Схема 8

29 Х=!ЧН

Продукт дегидратации 6, являющийся первоначальным продуктом в реакциях, проводимых с полуацеталем 4 и И-нуклеофилами в кислой среде при нагревании, также образуется и при взаимодействии с бинуклеофилами. Если его вводить в качестве исходного соединения в реакцию с о-фенилендиамином (5 ч), то результат реакции будет таким же, как и с полуацеталем 4: образуются соединения 29 и 24 (85% и 5%, соответственно, по данным ГЖХ/МС реакционной смеси). Однако реакция кетона 6 с о-аминофенолом требовала более продолжительного времени проведения (13 ч). При этом получен единственный стереоизомер 28а. Способность соединения 6 вступать в реакции с бинуклеофилами свидетельствует о том, что в реакционной смеси существует равновесие между 6 и промежуточной формой 3 (Схема 8).

ЯМР спектры соединений 28а,Ь и 29 подобны и имеют много общего со спектрами соединений 11,16а,Ь, в которых все О- и Ы-гетероциклы находятся в конформации «ванна». Отличие соединений 28а, 29 от 28Ь состоит в различном сочленении циклов по связи С-7 — С-12. Тип сочленения мы определяли по значениям химических сдвигов и величинам КССВ сигналов Н2-13 протонов: Н-12 протон и один из Нг-13 протонов находятся в заслоненном положении. При г/ис-сочленении циклов по связи С-12-С-13 (28а, 29), Н-12 протон находится в заслонении с псевдоэкваториальным Н-13 протоном, и дублет-дублетный сигнал последнего имеет две большие КССВ. В случае транс-сочленения (28Ь), Н-12 протон находится в заслонении с псевдоаксиальным Н-13 протоном 1.76 м.д.) (Табл. 3).

Таблица 3

ЯМР 'Н и |3С данные сигналов СН2-13 группы в соединениях 28а,Ь, 29 (У в Гц)

28а 28 b 29

<5 (С) ¿(Н) S (С) ¿(Н) ¿(С) <5(Н)

30.4 1.84 (дд, /Л0.7,14)* 34.6 2.35 (дд,/=4.8, 14.4) 31.9 2.05 (дд,/=11.2, 13.6)*

1.12 (дд,/=4.0, 14) 1.76 (дд, >10.7, 14.4)* 1.06 (дд, >4.4, 13.6)

*Мультиплетность и КССВ сигналов Н-атомов оценивались из 1D спектров селективного COSY и разностного ЯЭО

ВЫВОДЫ

1. Изучена температурная дециклизация (15*,2/г*,4Д*,95+,115*,125*,175*)-3,22-диоксагексацикло[ 9.7.3.14'12.01,2.04-9.01217]докозан-2-ола, являющегося циклической формой 1,5,9-трикетона 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]-циклогексанона. Установлено, что расплав представляет собой смесь шести стереоизомеров 1,5,9-трикетона, соотношение которых меняется в зависимости от времени реакции. Под действием щелочи стереоизомерная смесь сгереоселективно превращается в исходную циклическую форму.

2. Установлено, что циклическая форма 1,5,9-трикетона в кислой среде легко дегидратируется в 2-оксапентацикло[8.8.0.310 ,2.03'8.0|,14]генэйкоз-3(8)-ен-11-он с сохранением стереохимической основы углеродного скелета исходного соединения.

3. Впервые установлено, что продукты реакций открытой формы 1,5,9-трикетона с нуклеофилами существенно отличаются от продуктов, полученных с циклической формой трикетона. Последняя претерпевает частичную дециклизацию и образует продукты на основе промежуточных циклических форм.

4. Впервые изучены реакции 1,5,9-трикетона с N-мононуклеофилами. Обнаружено, что в условиях реакции Лейкарта трикетон превращается в смесь восьми стереоизомеров 2,3,5,6-бистетраметиленгексагидро-юлолидина. Для семи из них установлена стереохимия. Найдено, что при гидроаминировании 1,5,9-трикетона под действием стереоселективного реагента (ЫаВНзСИ) преимущественно образуется один изомер.

5. Установлено, что в реакции Чичибабина 1,5,9-трикетон образует производное октагидроакридина. В реакции с гидроксиламином трикетон претерпевает гетероциклизацию с образованием диазадиоксагептациклотетракозана.

6. Впервые показано, что в условиях реакции Лейкарта и Чичибабина циклическая форма 1,5,9-трикетона и продукт ее дегидратации образуют производные азапентациклогенэйкозана, сохраняющие стереохимическую основу исходных соединений.

7. 1,5,9-Трикетон в реакции с о-аминофенолом реагирует только

1.5-дикетонным фрагменом с образованием продуктов двойной циклизации, представляющих собой смесь структурных изомеров -производных гидрированных оксазолопиридинов. В реакции трикетона с о-фенилендиамином образуется продукт тройной циклизации. Циклическая форма 1,5,9-трикетона в реакциях с о-аминофенолом и о-фенилендиамином образует продукты двойной циклизации -производные оксаазабензогексациклопентакозана.

Основные публикации по теме диссертации:

1. Akimova Т. I., Kravchenko N. S., Denisenko V. A. Stereochemistry of the products of hydroamination reaction with alicyclic 1,5,9-triketone —

2.6-di(2-oxocyclohexylmethyl)cyclohexanone // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 4204-4208.

2. Akimova Т. I., Kravchenko N. S., Denisenko V. A. An alicyclic 1,5,9-triketone 2,6-bis[(2-oxocyclohexyl)methyl]cyclohexanone, its cyclic form and reactions with N-nucleophiles // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 9548-9554.

3. Кравченко H.C., Акимова Т.Н. Полициклический продукт конденсации циклогексанона с формальдегидом // Тез. докл. III Международного симпозиума «Химия и химическое образование». Владивосток: Изд-во ДВГУ, 2003. С. 94-95.

4. Кравченко Н.С., Акимова Т.И. Продукт циклизации 2,6-ди(2-оксоцикло-гексилметил)циклогексанона в реакции Лейкарта // Тез. докл. X Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений». Самара, 2004. С. 162.

5. Кравченко Н.С., Акимова Т.И. Исследование свойств продуктов циклизации шестичленного алициклического 1,5,9-трикетона И Тез. докл. Открытой молодежной научной конференции, ИХПЭ. Владивосток, 2004. С. 201-203.

6. Кравченко Н.С., Акимова Т.И. Некоторые реакции продукта циклизации шестичленного алициклического 1,5,9-трикетона // Сборник науч. тр. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: Изд-во «Научная книга», 2004. С. 154-156.

7. Кравченко Н.С., Акимова Т.И. Продукт циклизации алициклического 1,5,9-трикетона в реакциях с N-нуклеофилами И Тез. докл. VIII Дальневосточной школы-конференции по актуальным проблемам химии и биологии, МЭС ТИБОХ. Владивосток, 2004. С. 29.

8. Kravchenko N., Akimova Т. Synthesis of complex heteroalycyclic compounds from triketones utilizing new domino-reaction approach // The Younger European Chemists' Conference. Brno, Czech Republic, 2005. N. 48.

9. Кравченко H.C., Акимова Т.И. Получение каркасных гетероциклов на основе алициклического 1,5,9-трикетона // Труды 1-го Международного форума «Актуальные проблемы современной науки». Естественные науки. Ч. 9: Органическая химия. Самара, 2005. С. 52-55.

10. Kravchenko N.S., Akimova T.I. Heterocyclization of alicyclic 1,5,9-triketones // Seventh Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry». Kyoto, Japan, 2006. P. 191.

11. Кравченко H.C., Акимова Т.И., Денисенко B.A. Стереохимия диастереомеров пентациклического амина, полученного на основе 1,5,9-трикетона // Сб. науч. тр. IV Международного симпозиума «Химия и химическое образование». Владивосток: Изд-во ДВГУ, 2007. С. 23-24.

12. Кравченко Н.С., Акимова Т.И., Денисенко В.А. Стереохимия полициклических структур, полученных на основе алициклического 1,5,9-трикетона // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (секция Российско-индийского симпозиума по органической химии). Москва, 2007. Т. 5. С. 193.

13. Кравченко Н.С., Акимова Т.И. Реакция алициклического 1,5,9-трикетона 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циютогексанона с гидроксиламином // Тез. докл. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 2008. С. 172.

Соискатель

Кравченко Н.С.

Кравченко Наталья Станиславовна

АЛИЦИКЛИЧЕСКИЙ 1,5,9-ТРИКЕТОН -2,6-БИС|(2-ОКСОЦИКЛОГЕКСИЛ)МЕТИЛ]ЦИКЛОГЕКСАНОН И ЕГО ЦИКЛИЧЕСКАЯ ФОРМА. РЕАКЦИИ ДЕЦИКЛИЗАЦИИ, ДЕГИДРАТАЦИИ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

Автореферат

Подписано в печать 19.03.2009. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 01,40. Уч.-изд. л. 01,10. Тираж 100 экз. Заказ

Издательство Дальневосточного университета 690950, г. Владивосток, ул. Октябрьская, 27.

Отпечатано в типографии Издательско-полиграфического комплекса ДВГУ 690950, г. Владивосток, ул. Алеутская, 56.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Кравченко, Наталья Станиславовна

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1. Способы синтеза алициклических и арилалициклических 1,5,9-трикетонов.

2.1.1. Реакция дикетонной конденсации.

2.1.2. Реакция Михаэля.

2.1.3. Термическая реакция Михаэля.

2.1.4. Синтез через енамины.

2.2. Реакции 1,5-ди- и 1,5,9-трикетонов.

2.2.1. Внутримолекулярная циклизация алициклических

1,5,9-трикетонов.

2.2.2. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами.

2.2.2.1. Реакции восстановительного аминирования.

А. Реакция Лейкарта.

Б. Гидридное аминирование.

2.2.2.2. Реакция Чичибабина.

2.2.2.3. Взаимодействие с гидроксиламином.

2.2.2.4. Взаимодействие с о-аминофенолом и о-фенилендиамином.

3. Обсуяедение результатов.

3.1. Синтез, дециклизация и дегидратация

3,22-диоксагекса-цикло[9.7.3.14'12.01,2.04'9.012'17]докозан-2-ола(41).

3.1.1. Исследование условий синтеза полуацеталя (41) конденсацией циклогексанона с формальдегидом.

3.1.2. Температурная дециклизация полуацеталя (41). Исследование состава и циклизации стереоизомерной смеси 1,5,9-трикетона-2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона (1).

3.1.3. Кислотная дегидратация полуацеталя (41).

3.2. Реакции 1,5,9-трикетона (1), полуацеталя (41) и продукта дегидратации (90) с N-моно- и 1Ч,1Ч(0)-бинуклеофилами.

3.2.1. 1,5,9-Трикетон (1) в реакции Лейкарта. Установление стереохимии продуктов реакции.

3.2.2. Гидридное аминирование 1,5,9-трикетона (1).

3.2.3. Полуацеталь (41) и продукт дегидратации (90) в реакции Лейкарта.

3.2.4. 1,5,9-Трикетон (1), полуацеталь (41) и продукт дегидратации (90) в реакции Чичибабина.

3.2.5. Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с гидроксиламином.

3.2.6. Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с о-аминофенолом и о-фенилендиамином.

3.2.7. Взаимодействие полуацеталя (41) и продукта дегидратации (90) с о-аминофенолом и о-фенилендиамином.

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.1276. Литература.

Введение диссертация по химии, на тему "Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации"

Актуальность работы. Алициклические 1,5-дикетоны - хорошо изученный класс соединений. Основной их особенностью, связанной с взаимным расположением карбонильных групп, является легкость циклизации с образованием полициклических карбо- и гетероструктур, труднодоступных иными методами синтеза. Другой особенностью 1,5-дикетонов, содержащих шестичленные циклы, является легкость протекания внутримолекулярной альдольной конденсации, приводящей к образованию трициклических мостиковых систем, которые являются основным структурным фрагментом природных веществ — лимоноидов. 1,5-Дикетоны используют также для построения полициклических соединений типа алкалоидов, стероидов. Среди 1,5-дикетонов выявлены вещества, проявляющие разные виды биологической активности (антиоксидантную, антифаговую, антимикробную).

Введение в структуру 1,5-дикетона дополнительного заместителя с функциональной группой расширяет синтетические возможности дикетонов и приводит к новому типу соединений. К числу таких соединений относятся алициклические 1,5,9-трикетоны, которые можно рассматривать как а-С-замещенные 1,5-дикетоны с 2-оксоциклоалкилметильным заместителем. Свойства таких соединений практически не исследованы, кроме описанной способности к внутримолекулярной циклизации, приводящей к сложным каркасным структурам. В то же время наличие дополнительного карбонильного фрагмента позволяет предполагать гетероциклизацию, дополняемую участием третьей карбонильной группы, и образование новых полициклических каркасных структур, интересных, в том числе, в стереохимическом отношении. В связи с этим изучение реакций алициклических 1,5,9-трикетонов является актуальной задачей.

Целью настоящей работы являлось изучение свойств ранее неисследованного типа карбонильных соединений - алициклических 1,5,9-трикетонов на примере одного из его представителей - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]-циклогексанона и продукта его внутримолекулярной циклизации, выявление их реакционной способности при взаимодействии с N-moho- . и 1Ч,1ч[(0)-бинуклеофильными реагентами, установление строения и стереохимии полученных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• температурной дециклизации и кислотной дегидратации циклической формы 1,5,9-трикетона - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона;

• восстановительному аминированию 1,5,9-трикетона в условиях реакции Лейкарта и под действием гидридных восстановителей; '

• реакциям 1,5,9-трикетона и продукта его внутримолекулярной циклизации с N-моно- и М,К(0)-бинуклеофилами (ацетатом аммония, гидроксилами-ном, о-аминофенолом, о-фенилендиамином);

• установлению стереохимии впервые синтезированных 1ч[,1ч[(0)-содержащих полициклических соединений, объяснению путей и механизмов их образования.

Научная новизна.

Впервые изучены свойства алициклических 1,5,9-трикетонов на примере 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона и продукта его внутримолекулярной циклизации: способность стереоизомерной смеси данного трикетона к стереоселективному превращению в циклическую форму, взаимодействие с азотсодержащими нуклеофилами (в реакции Лейкарта, под действием гидридных реагентов, в реакции Чичибабина, с гидроксиламином, о-аминофенолом, о-фенилендиамином). Найдено, что с 1,5,9-трикетоном первоначально в реакцию вовлекается 1,5-дикетонный фрагмент молекулы, а полученная форма, в зависимости от нуклеофила, может вступать в дальнейшее взаимодействие с третьей карбонильной группой. Установлено, что циклическая и дегидратированная форма 1,5,9-трикетона образуют продукты частичной де-циклизации с последующим их взаимодействием с введенными в реакцию реагентами.Установлена стереохимия продуктов реакций.

Практическая значимость^

Практическое значение данного исследования состоит в разработке на основе доступного алициклического 1,5,9-трикетона:

2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона способов получения К,(0)-полициклических соединений^ являющихся примером нового типа конденсированных гетероциклических систем, труднодоступных иными методами синтеза; Разработан одностадийный способ получения 2,3,5,6-бистетраметиленгексагидроюлолидина, фрагмент которого является основой хинолизидиновых алкалоидов ряда матрина и ликоподиума. Предложена методика установления стереохимии его семи стереоизомеров на основе 1D-, 2Б-ЯМР спектроскопии.

Апробация ■ работы; Основные результаты работы были представлены на X Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), The Younger European Chemists' Conference (Brno, Czech Republic, 2005)', I Международном форуме «Актуальные; проблемы современной науки» (Самара, 2005), VII Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry» (Kyoto, Japan- 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), III, IV Международных симпозиумах «Химия и химическое образование» (Владивосток, 2003; 2007), ХГ Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ: .2 статьи в журнале «Tetrahedron», 3 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 8 докладов на конференциях и симпозиумах.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. ВЫВОДЫ

1. Изучена температурная дециклизация (1S* ,2R*,4R*,9S*, 11, 12S*, 17S* )

-ола, являющегося циклической формой 1,5,9-трикетона 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]-циклогексанона. Установлено, что расплав представляет собой смесь шести стереоизомеров 1,5,9-трикетона, соотношение которых меняется в зависимости от времени реакции. Под действием щелочи стереоизомерная смесь стереоселективно превращается в исходную циклическую форму.

2. Установлено, что циклическая форма 1,5,9-трикетона в кислой среде легко дегидратируется в 2-оксапентацикло[8.8.0.310'12.03'8.01Л4]генэйкоз-3(8)-ен-11-он с сохранением стереохимической основы углеродного скелета исходного соединения.

4. Впервые изучены реакции 1,5,9-трикетона с N-мононуклеофилами. Обнаружено, что в условиях реакции Лейкарта трикетон превращается в смесь восьми стереоизомеров 2,3,5,6-бистетраметиленгексагидроюлолидина. Для семи из них установлена стереохимия. Найдено, что при гидроаминирова-нии 1,5,9-трикетона под действием стереоселективного реагента (NaBH3CN) преимущественно образуется один изомер.

7. 1,5,9-Трикетон в реакции с о-аминофенолом реагирует только 1,5-дикетонным фрагменом с образованием продуктов двойной циклизации, представляющих собой смесь структурных изомеров - производных гидрированных оксазолопиридинов. В реакции трикетона с о-фенилендиамином образуется продукт тройной циклизации. Циклическая форма 1,5,9-трикетона в реакциях с о-аминофенолом и о-фенилендиамином образует продукты двойной циклизации — производные оксаазабензогексациклопентакозана.

129

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Кравченко, Наталья Станиславовна, Владивосток

1. Харченко В.Г. Пчелинцева Н.В. Способы получения 1,5-дикетонов.- Саратов: Издат. Саратов. Унив. 1997. 104 с.

2. Тиличенко М.Н. I. Дикетонная конденсация циклогексанона с формальдегидом // Ежегодник Саратов. Унив. 1954. - С. 501-502.

3. Харченко В.Г. И. Конденсация циклогексанона с бензальдегидом и фурфуролом // Ежегодник Саратов. Унив. 1954. - С. 503-504

4. Colonge J., Dreux J., Deplace H. Sur les 8-diketones bicycliques. I. Preparation // Bull. Soc. Chim. Fr. 1956. - P. 1635-1640.

5. Plesek J., Munk P. Kondensationsreaktionen von aldoltypus IV. Reaktion des cyclohexanons mit alkoholyschen losungen von alkalyhydroxyden // Coll. Czech. Chem. Com. 1957. - V. 22. - № 5. - P. 1596-1602.

6. Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. XVI. О строении 8-трисцикланонов // ЖОрХ. 1966. - Т. 2. - С. 1615-1619.

7. Тиличенко М.Н., Зыкова JI.B. Химическое строение циклогексанонфор- " мальдегидных смол // Ж. Прикл. Химии. 1952. - Т. 25. - С. 64-69.

8. Тиличенко М.Н. Синтез и некоторые свойства полиметиленполициклогек- . . санона // Ж. Прикл. Химии. 1963. - Т. 36. - С. 192-197.

9. Иваненко Ж.А. Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. // Владивосток. 2002.

10. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Синтез алициклических 1,5-дикетонов на основе моно- и диарилиденцикланонов // Докл. АН СССР. 1956. - Т. 110.- № 2. С. 226-229.

11. Oszbach G., Szabo D., Vitai M.E. The base-catalyzed dimerization of 2-arilidenecyclohexanones // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1976. - V. 90. -№ 1.-P. 51-57.

12. Gill N.S., James K.B., Lions F., Potts K.T. P-Acylethylation with ketonic Man-nich bases. The syntesis of some diketones, ketonic sulfides, nitroketones and pyridines // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V. 74. - № 11. - P. 4923-4928.

13. Акимова Т.И., Косенко С.В., Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и ке-тонов. XXV. О продуктах конденсации 2-диметиламинометилциклогек-санона с циклопентаноном // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. 12. - С. 2553-2560.

14. Иваненко Ж.А., Акимова Т.И., Герасименко А.В. Алициклические 1,5,9-трикетоны: синтез и внутримолекулярная циклизация // Электронный журнал "Исследовано в России". 2001. - № 130. - С. 1510-1524.http: // zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2001/130.pdf

15. Austin Е.М., Brown H.L., Buchanan G.L. The thermal Michael reaction I. Orientation features // Tetrahedron. - 1968. - V. 24. - № 12. - P. 4565-4571.

16. Austin E.M., Brown H.L., Buchanan G.L. The thermal Michael reaction III. The scope of the reaction // Tetrahedron. - 1969. - № 25. - P. 5529-5516.

17. Акимова Т.И., Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. XXIV. Синтез и некоторые реакции 1,5-дикетонов, полученных на основе 2-(1-циклогексенил)циклогексанона и 2-циклопентилиденциклопентанона // ЖОрХ. 1990. - Т. 26. - Вып. 6. - С. 1249-1257.

18. Birkofer L., Sung Man Kim, Engels H.D. Aldehyddation an enamine // Chem. Ber. 1962. -Bd. 95. - № 6. -P. 1495-1504.

19. Rao H.S.P., Jeyalakshmi K., Senthilkumar S.P. Novel domino products from the reaction of phenyl vinyl ketone and its derivatives with cyclic ketones // Tetrahedron. -2002. -№ 58. P. 2189-2199.

20. Rao H.S.P., Poonguzhali E., Senthilkumar S. P. Microwave-Mediated Facile Synthesis of Steroid-like 1,5-Diketones from Mannich Salts // Synth. Com. 2008. -V. 38. - №. 6. - P. 937-942.

21. Borioni A., Del Guidice M.R., Mustazza C., Gatta F. Synthesis of Bicyclic Azacompounds (3-Dimethylcarbamoyloxyphenyl) Substituted as Acetylcholinesterase Inhibitors // J. Heterocycl. Chem. 2000. - V. 37. - P. 799-810.

22. Rao T.V., Anandan L., Mathur H.H., Trivedi G.K. Reaction of enamines with dimenzylideneacetone solvent effect and electron impact study // Indian J. Chem., Sect. B. - 1983. - V. 22B. - P. 864-887.131 .

23. House Н.О/, Trost B.M., Magin R.W. By-products of the Robinson annelation reaction with cyclohexane, cyclopentanone, and cyclopentane-l,2-dione // J. Org. Chem. 1965.-V. 30. - P. 2513.

24. Акимова Т.И., Косенко C.B., Тиличенко M.H. Циклизация 2,5-бис(2-оксоциклогексил)циклопентанона под- действием щелочи // ЖОрХ. 1990. -Т. 26. - Вып. 11. - С. 2456-2457.

25. Pilato M.L., Catalano V.L., Bell T.W. Synthesis of l,2,3,4,5,6,7,8-(Ktahydroacridine via condensation of cyclohexanone with formaldehyde // J; Org. Chem. 2001. -V. 66.-№4.-P. 1525-1527. "

26. Акимова Т.Н., Иваненко Ж.А., Высоцкий В.И; Внутримолекулярная циклизация алициклических 1,5-ди- и 1,5,9-трикетонов // ЖОрХ. 2001. -Т. 37. -Вып. 8: -С.,1126-1132:

27. Lunazzi L., Mazzanti A., Rafi S., Rao H.S.P. Chair to boat interconversion and face to face interaction in isomeric aryl-substituted perhydrocyclopentaquinolizines // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. - P. 678-688.

28. Kharchenko V.G., Markova L.I., Fedotova O.V., Pchelintseva N.V. Reaction of 1,5-diketones with ammonia and its; derivatives' (review) // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 2003. - V. 39. - P. 1121-1141.

29. Кривенько А.П., Николаева Т.Е., Харченко B.E. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов (обзор) // ХГС. 1987. - №4. - С. 435-448.

30. Crossley F.S., Moore M.L., Studies on the Leuckart reaction // J. Org. Chem. -1944.-V. 9.-P. 529-536.33; Pollard C!B., Young-D.C. The mechanism of^^the Leuckart reaction//J. Org. Chem. -1951.-V. 16.-P. 661-672.

31. Lukasiewicz A. A study of the mechanism of certain chemical reactions-I. The mechanism of the Leuckart-Wallach reaction and of the reduction of schiff bases by formic acid // Tetrahedron. 1963. -V. 19. - P. 1789-1799.

32. Ito K., Oba H., Sekiya E.M. Studies on Leuckart-Wallach Reaction Paths // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. - V. 24. - № 49. - P. 2485-2490.

33. Agwada V.C., Awachie P.I. Intermediates in the Leuckart reaction of benzophenone with formamide // Tetrahedron lett. 1982. -V. 23. - P. 779-780.

34. Кост A.H, Терентьев А.П., Швехгеймер Г.А. Взаимодействие формамида с карбонилсодержащими соединениями в присутствии никелевого катализатора // Изв. Акад. Наук. 1951. - № 2. - С. 150-160.

35. Богословский Б.М. Реакция Лейкарта. // В кн. Реакции и методы исследования органических соединений. М., ГНТИХЛ. 1954. -Т.З. - С. 253-310.

36. Colonge J., Dreux J., Deplace H. Etude sur les 5-dicetones bicycliques. III. Pascage aux composes pyridiniques // Bull. Soc. Chim. France. 1957. — V. 3. - P: 447-449.

37. Тиличенко M.H., Харченко В.Г. Синтез 9-фенил-пергидроакридина действием формамида на фенилтрициклогексанолон // ЖОХ. 1959. - Т. 29. -С. 2370-2372.

38. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Переход от фенил- и фурилтрициклогекса-нолонов к 9-фенил- и фурилгидроакридинам // ЖОХ. 1960. - Т. 30. - Вып. 7. - С. 2283-2285.

39. Barbulescu N., Potmischil F. Синтез и исследование гидроакридинов. 1. Синтез сшш-октагидроакридина, а-пергидроакридина и Р-пергидроакридина // РЖХим. 1970. - Т. 17(1). - 17Ж 396 .

40. Barbulescu N., Potmischil F., Romer D. Получение и узучение гидроакридинов. IX. Синтез, конформация и конфигурация стереоизомеров а-, Р- и у-9-метилпергидроакридина // РЖХим. 1971. - Т. 12(1). - 12Ж 337 .

41. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Действие формамида на изомерные метилендициклогексанон и трициклогексанолон // Докл. АН СССР. 1958. -Т. 119.-№6.-С. 1162-1163.

42. Barbulescu N., Potmischil F. Uber die konformation des alfa und beta-perhydroacridins // Tetrahedron Lett. 1969. - V. 10. - № 27. - P. 2309-2312.

43. Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез и стереохимия пергидроакридинов (обзор) // ХГС. 1997. - № 7. - 867-886.

44. Chubb F., Hay A.S., Sandin R.B. The Leuckart reaction of some 1,5-diketones // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V. 75. - P. 6042-6044.

45. Высоцкий В .И., Тиличенко M.H. Гидроаминирование 2,T- метиленбисцикло-гексанона анилином и муравьиной кислотой // ХГС. 1971. - № 3. - С. 376-377.

46. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Реакция метилендииклогексанона и три-циклогексанолона с ацетатом аммония в уксусной кислоте // ХГС. 1969. -С. 751-752.

47. Тиличенко М.Н., Бэрбулеску Н.С., Высоцкий В.И. Переход от трицикло-гексенонов к трициклогексениламинам (новый тип мостиковых аминов) // ЖОрХ. 1965. - Т. 1. - С. 93-97.

48. Высоцкий В.И., Высоцкая Т.А., Свиридов В.Н., Тиличенко М.Н. Синтез и установление конфигурации стереоизомерных 1,3-амино-2,7-эпокситрицикло(7,3,1,0 ') тридеканов // Владивосток. 1974; Деп. ВИНИТИ.- № 982-74; РЖХим. 1974. - Т. 19(1). - 19Ж 14 .

49. Акимова Т.И., Иваненко Ж.А. Герасименко А.В., Высоцкий В.И. Три1. О 7цикло7.2.1.0 ' .додец-2(7)-ен-12-он. Синтез и некоторые реакции // ЖОрХ.- 2001. Т. 37. - Вып. 9. - С. 1300-1305.

50. Высоцкий В.И!, Патрушева О.В., Высоцкая Т.А., Исаков В.В. Трицикло 7.3.1.0.2'7.тридеканы с аминогруппой у мостикового углерода. Синтез и стереохимия // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - Вып. 8. - С. 1181-1186.

51. Loupy A., Monteux D., Petit A., Aizpurua L.M., Domonguez Е., Palomo С. Towards the Rehabilitation of the Leuckart Reductive Amination Reaction using Microwave Technology // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 8177-8180.

52. Семенов B.A., Скороваров Д.И. Применение реакции Лейкарта для синтеза высших первичных алифатических аминов // ЖОрХ. — 1968. Т. 58. - Вып. 1. -С. 41-43.

53. Borch R.F.; Bernstein M. D:; Durst H.D. The cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent // J. Am. Chem. Soc. 1971. - P. 2897-2904.

54. Lane C. F. Sodium cyanoborohydride — a highly selective reducing agent for organic Functional Groups // Synthesis. 1975. - P. 135-146.

55. Высоцкий В.И. Новый метод гидроаминирования 2,2'-метиленбисциклогексанона // ЖОрХ. — 1968. № 4. - С. 1494.

56. Высоцкий В.И. Гидроаминирование 2,2-метилен-дициклогексанона и его аналогов боргидридом калия и аммиаком (аминами) // ХГС. 1970. - № 9. -С. 1236-1238.

57. Potmischil F., Vierhapper F.W., Kalchhauser Н. Hydroacridines XVIII 1. Synthesis and NMR spectroscopic investigation of (4aa,8aP,9aa,10aP)-tetradecahydroacridine and some of its derivatives // Monatsh. Chem. — 1998. -V. 129.-P. 515-522.

58. Алексеев В.И., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. 9-фенил-10-алк(ар)илпергидроакридины из 9-фенил-10-алк(ар)илдекагидроакридинов // ХГС. 1976. - № 7. - С. 957-962.

59. Watanabe Y., Shim S. Ch., Mitsudo Т., Yamashita M., Takegami Y. The facile synthesis of N-substituted piperidines from glutaraldehyde using carbonylhydridoferrate as a reducing agent // Chem. Let. 1975. - № 9. - P. 995-996.

60. Weiss M. Acetic acid — ammonium acetate reactions. An improved Chichibabin pyridine synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V. 74. - P. 200-203.

61. Тиличенко M.H., Высоцкий В.И., Харченко В.Г. Синтез гидроакридиновых соединений на основе дикетонной конденсации циклогексанона с альдегидами //Учен. Зап. Саратов. Унив. 1959. - Т. 71. - С. 159-163.

62. Еремеева JI.M., Василенко Ю.В., Каминский, В.А., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов Сообщ. 27: Гидробенз[с]акридины и их аналоги на основе 1,5-дикетонов // ХГС. 1977. - № 10. - С. 1361-1364.

63. Каминский, В.А., Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Автоокисление А10-додекагидроакридина // ХГС. 1969. - № 2. - С. 373-374.

64. Cohen L.A., Witkop В. Transannular reaction of peptides. The peptide nitrogen in a 10-membered rings // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 6595-6600.

65. Каминский B.A., Тиличенко М.Н. О взаимодействии 2,2,-метилендициклогексанона с анилином // ЖОрХ. 1969. - Т. 5. - Вып. 1. -С. 186.

66. Каминский В.А., Саверченко А.Н., Тиличенко М.Н. Диспропорционирова-ние N-R декащдроакридинов и 14-UHaHO-N-R-А11(12)-додекагидроакридинов // ХГС. 1970.-№ 11.-С. 1538-1541.

67. Саверченко А.Н., Каминский В.А, Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов: сообщ. VII: Взаимодействие 2,3-тетраметилен-4-К-бицикло3,3.нонанон-9-олов-2 с анилином // ХГС. 1973. - С. 384-386.

68. Chubb F., Hay A.S., Sandin R.B. The Leuckart of some 1,5-diketones // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V. 75. - P. 6042-6044.

69. Bell T. W., Rothenderger S. D. Synthesis of annelated pyridines from 1,5-diketone equivalents using cupric acetate and ammonium acetate // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28. - № 41. - P. 4817-4820.

70. Hawkins E.J.E., Reactions of organic peroxides. Part X. Amino-peroxides from cyclohexanone // J. Chem. Soc. C. 1969. - P. 2663-2666.

71. Bell T.W., Firestone A. Construction of a soluble heptacyclic terpyridine // J. Org. Chem. 1986. -V. 51. -P. 764-765.

72. Павель Г.В, Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов: сообщ. XV : Синтез и аминометилирование 2,2-диметилгидро-4-пирона // ХГС. 1975. - № 2. - С. 243-245.

73. Гамов В.К., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. О структуре продуктов взаимодействия^ 1,5-дикетонов с гидроксиламином // ХГС. 1974. - № 11. -Р. 1525-1526.

74. Тиличенко М.Н. Дикетонная конденсация циклогексанона с гомологами формальдегида: сообщ. Ш // Учен. Зап. Саратов. Унив. 1962. - Т. 75. - С. 60-65.

75. Каминский В.А. Азотсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов // Диссертация на соискание ученой степени д.х.н. -Рига. 1986.

76. Алексеев В.И., Каминский В.А, Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. XIII. Строение продуктов взаимодействия алициклических 1,5-дикетонов с о-аминофенолом и о-фенилендиамином // ХГС. 1975. № 2. - С. 235-238.

77. Еремеева JI.M.', Московкина' Т.В., Василенко Ю.В, Саверченко А.Н!, Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5-дикетонов // ХГС. 1979. - № 2. - С. 202-207. :

78. Еремеева Л.М., Братчикова А.И., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 17. 10-замещенные 9,9-пентаметиленгидроакридины // ХГС. 1979. - № 9. - С. 1247-1250.

79. Каминский В.А., Степанченко И.В., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и» родственные соединения. 18. N-замещенные 2,3,5,6-бистриметиленпиридины и 2,3-триметиленгидрохинолины // ХГС. 1979. - № 9. - С. 1251-1254.

80. Минаева Н.Н., Каминский, В.А., Тиличенко М.Н. Арилиденгидроакридины» из ди(3-арилиден-2-оксоциклогексил)метанов // ХГС. 1984. - № 10: -С. 1393-1395.

81. Ермакова Н.А., Педанова Н.В., Шмулович В.Г., Гольденберг В.И., Каминский В.А., Дончак Л.Н., Саверченко А.Н., Тиличенко М.Н., Сыскин Г.А., Акулин В.Н., Березовская И.В. А. с. 1 245 582 СССР // Б. И. 1986. - № 27, -С. 68.

82. Слабко О.Ю., Каминский, В.А., Тиличенко М.Н. Окислительное сочетание в ряду 'производных 4а,9-диаза-1,2,4а,9а-тетрагидрофлуорена. Синтез многоядерных гетероциклических хинондииминов // ХГС. — 1989; № 11.-С. 1500-1504.

83. Слабко О.Ю., Меженная Л.В1, Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Окислительное сочетание в ряду производных 4а,9-диаза-1,2,4а,9а-тетрагидрофлуорена. 2: Синтез метиленхинониминов // ХГС. 1990. № 6;-С. 779-785.

84. Федотова О.В., Капитонова Е.В., Решетов П.В., Цимбаленко Д.А. Новые направления реакций конденсации циклогексанона и его основания Манниха // ХГС. 1997. - № 7. - - С. 887-892.89: , BeckF:, Wick К. Ger. Patent1,085,520; Chem. Abstr. 55,19827c.

85. Ferrard J., Popert R., Keravec M., Casals P.P. Etude en spectrometrie de mass de dicetones-S et de polycetone-8 // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. — 1974. -№ 23.-P. 957-960.

86. NMR suite processing. Reference manual. Germany: Bruker Biospin GmbH, 2002, P-157.

87. Wenkert, E., Chauncy, В., Dave, K. G., Jeffcoat, A.R., Schell, P.M., Schenk HP. Syntheses of Isosophoramine and Lycopodinoid Hydrojulolidines // J. Am. Chem. Soc. 1973. -V. 95. - P. 8427-8436.

88. Takayama, H., Katakawa, K., Kitajima, M., Yamaguchi K., Aimi N. Ten new lycopodium alkaloids having the lycopodane skeletone isolated from Lycopodium serratum Thunb // Chem. Pharm. Bull. Jpn.- 2003. V. 51.-P. 1163-1169.

89. Ma X., Gang D.R. The Lycopodium alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2004.-V. 21. -P. 752-772.

90. Кушмурадов Ю. К. Алкалоиды хинолизидинового ряда // Химия, стереохимия, биогенез, Mi, 1975. 292 с.

91. Saeki S. Quaternization of the ring nitrogen of hexahydrojulolidine and its related compounds. П.1-* Quaternization of the ring nitrogen of stereoisomers of perhydro-l#,5#-naphthol,2,3-ij.quinolizine // Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1961. - V. 9.-P. 226-233.

92. Mandell L., Piper J.U., Singh K.P. The synthesis of tricyclic systems with nitrogen at a bridgehead // J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - P. 3440-3442.

93. Crabb T.A., Newton R.F., Jackson D. Stereochemical studies of nitrogen bridgehead compounds by spectral means // Chemical Reviews. 1971. -V. 71. - P. 109-126.

94. Cai В., Pan Y., Dewas J.C., Wink D.J., Murphy R.B., Schuster D.I. Octahy-dronaphthoquinolizines, a new biologically active tetracyclic ring system // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P. 2067-2070.

95. Kouvarakis A., Katerinopoulos H.E. A diastereoselective synthesis of trans/cis oc-tahydronaphthoquinolizine // Synth. Com. 1995. -V. 25. -№. 19. - P. 3035-3044.

96. Николаева Т.Г., Юдович JI.M., Комягин H.T., Яновский А.И., Стручков А.П., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 16*. Каталитический синтез N-арилпергидроакридинов // ХГС. 1993. - № 8. - С. 1094-1100.1Q

97. Potmischil F., Kalchhauser Н. Hydroacridines. XIV* Carbon NMR spectra of three perhydroacridine stereoisomers // Magn. Reson. Chem. - 1994. - V. 32. -P. 563-564.

98. Eliel E.L., Vierhapper F.W. Carbon-13 nuclear Magnetic resonance spectra of saturated heterocycles. IV. Ггага-decahydroquinolines. J. Org. Chem. — 1976. — V. 41. -P. 199-208.

99. Vierhapper F. W., Eliel E.L. Conformation Analysis. 33.1 Carbon-13 nuclear Magnetic resonance spectra of saturated heterocycles. V.2 cw-decahydroquinolines // J. Org. Chem. 1977. -V. 42. - P. 51-62.

100. Tourwe D., Laus G., Binst G. BeQzo^nd indoloquinolizine derivatives. 13.1 Conformation of the perhydrobenzoc.quinolizines I I J. Org. Chem. — 1978. -V. 43.-P. 322-324.

101. Beierbeck H., Saunders J.K., Apsimon J.W. The semiempirical derivation of 13C nuclear magnetic resonance chemical shifts. Hydrocarbons, alcohols, amines, ketones, and olefins // Can. J. Chem. 1977. - V. 55. - P. 2813-2828.

102. Abe K., Tsugoshi Т., Nakamura N. A synthesis of <#-pumiliotoxin-C // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984. -V. 57. - P. 3351-3352.

103. Karplus M.V. Vicinal proton coupling in nuclear magnetic resonance // J. Am. Chem. Soc. 1963. -V. 85. - P. 2870-2871.

104. Джонстон P. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. M.: «Мир», 1975, с. 78-79.

105. Breitmaier Е. Structure elicidation by NMR in organic chemistry. Germany: «Wiley and Sons», 2002, p. 58-59.

106. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР спектроскопия в органической химии. JL: «Химия», 1983, с. 28.

107. Попл Дж., Шнейдер В., Бернстейн Г. Спектры ядерного магнитного резонанса высокого разрешения. М.: ИЛ, 1962, с. 224.