Новые реакции алкинов с реагентами на основе триоксида серы и новые методы получения и синтетического использования сультонов и сультамов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

003463484

РОГАЧЕВ ВИКТОР ОЛЕГОВИЧ

Новые реакции апкинов с реагентами на основе триоксида серы и новые методы получения и синтетического использования сультонов и

сультамов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Томск-2009

003463484

Работа выполнена на кафедре органической химии и технологии органического синтеза в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Томский политехнический университет»

Научный консультант доктор химических наук, профессор

Филимонов Виктор Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Василевский Сергей Францевич

доктор химических наук, профессор Мин Раиса Сергеевна

доктор химических наук, доцент Тихонов Алексей Яковлевич

Ведущая организация Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского

Сибирского отделения РАН

Защита состоится «15» апреля 2009 года в 14 ч 30 мин, на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.269.04 при Томском политехническом университете по адресу. 634050, Томск, пр. Ленина 43а, 2-й корпус ТПУ, Малая химическая аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке Томского политехнического университета по адресу 634050, г. Томск, ул. Белинского 53.

Автореферат разослан

200 -7 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

кандидат химических наук, доцент Гиндуллина Т.М.

Общая характеристика работы Актуальность темы диссертации.

Ацетилены, диены, сультоны, сулыамы, изоксазолы, ди- и поликарбонильные соединения, получение и синтетическое использование которых рассматриваются в представленной работе, находят широкое применение в органическом синтезе, медицине и технике. Эти вещества используют как биологические активные препараты и субстраты для их получения, билдинг-блоки, мономеры для термостабильных полимеров, лиганды для создания асимметрической индукции в асимметрическом синтезе и др. Синтетические возможности ацетиленов и алкенов в получении различных классов органических субстратов трудно переоценить, поскольку зачастую они незаменимы при осуществлении важнейших превращений -формировании С-С-связей и гетероциклических систем. В то же время, среди огромного количества химических превращений алкинов реакции их сульфирования и селективного окисления с формированием вицинальных ди- и поликарбонильных функций являются одними из наименее исследованных. В то время как сульфирование алкенов и особенно аренов изучено достаточно хорошо, о реакциях серного ангидрида и других сульфирующих агентов с ацетиленами известно довольно мало, а имеющиеся часто противоречивые сведения трудно систематизировать. Серный ангидрид потенциально может проявлять как окислительную, так и сульфирующую активность, а также известен как компонент многих электрофильных реагентов. Об окислительной же способности Б03 по отношению к кратным связям неизвестно практически ничего. Серная кислота как источник серного ангидрида общепризнанно рассматривалась по отношению к ацетиленам только как кислотный гидратирующий агент. Однако уже в первых экспериментах с фенилацетиленом и серной кислотой мы обнаружили ранее неизвестную реакцию образования нового непредельного б-сультона - 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида. Дальнейшее исследование взаимодействия ацетиленов с носителями серного ангидрида при выполнении данной работы привело к открытию нескольких новых реакций и реагентов, позволяющих получать органические соединения различных классов и существенно расширяющих представления о химии ацетиленов. Наряду с уникальными возможностями Б03 как электрофильного реагента, он является одним из наиболее доступных для практического применения продуктом химической промышленности, в связи с чем исследования в данной области представляются особенно актуальными.

Разработка стереоселективных методов синтеза, позволяющих получать различные хиральные продукты исходя из доступных исходных соединений, является одной из важнейших проблем современной синтетической органической химии. Недостатком многих методов синтеза является необходимость использования труднодоступных и дорогих реагентов либо ограниченная область применения. Таким образом, важными требованиями к предлагаемым новым методам является их доступность и возможность общего практического применения для широкого круга соединений. Одной из наиболее часто встречающихся в различных природных и биологически активных соединениях структурных единиц является функционализированный циклогексеновый фрагмент. Самые распространенные и универсальные методы синтеза подобных соединений основаны на реакции Дильса-Апьдера в двух основных модификациях: межмолекулярная и внутримолекулярная.

Внутримолекулярный вариант этого [4+2]-циклоприсоединения, в котором исходные диен и диенофил связаны между собой в одной молекуле и заранее определенным образом ориентированы в пространстве, имеет существенные преимущества по сравнению с межмолекулярным циклоприсоединением: реакция протекает более регио- и стереоселективно, т.к. количество пространственных изомеров, образование которых реально возможно, сильно ограничено, а также, как правило, более проста в

аппаратурном оформлении. В ряде работ данный метод успешно использован, в частности, для получения хиральных сультонов, которые нашли разностороннее применение в органическом синтезе. Поскольку в этой области были достигнуты значительные успехи, одним из дальнейших направлений исследований стал синтез сультамов, являющихся ближайшими структурными аналогами сультонов, и дальнейшее изучение возможностей их использования в органическом синтезе. Таким образом, проведенные исследования представляют как теоретический, так и прикладной интерес для органической химии.

Диссертация выполнялась на кафедре органической химии и технологии органического синтеза Томского политехнического университета по программам, поддержанным проектами Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 96-03-033054, № 00-03-32812а, 01-03-06138, 02-03-06577), программами Министерства образования и науки РФ (гранты Д3031/2459 «Интеграция», PD02-1.3-451, Э02-2.0-4), Министерства образования и науки Германии (грант № RUS02/044), стипендиями Немецкой академической службы обменов (DAAD) (1999-2000 и 2004 г., Дрезденский технический университет), а также в рамках госбюджетной темы Томского политехнического университета (ЕЗН 5.29.06).

Цель работы.

1. Изучение взаимодействия моно- и дизамещенных ацетиленов с реагентами на основе S03.

2. Разработка методов синтеза хиральных у- и 5-сультамов в энантиомерно чистой форме путем внутримолекулярного циклоприсодинения винилсульфониламидов, имеющих в своей структуре диеновые фрагменты различного строения.

3. Исследование новых областей применения энантиомерно чистых сультамов в органическом синтезе.

Научная новизна.

> Открыта и исследована новая реакция образования диеновых 5-сультонов из терминальных алкинов в результате [2+2+2] гетероциклизации с триоксидом серы. Предложена схема механизма реакции, включающая промежуточную стадию образования ß-сультона путем циклоприсоединения серного ангидрида к тройной связи с последующим расширением цикла.

> Впервые показано, что б-сультоны диенового строения вступают в реакцию Дильса-Альдера с ацетиленами, при этом в результате отщепления S03 образуются производные бензола.

> Впервые показано, что диоксансульфотриоксид является доступным, эффективным и селективным реагентом окисления 1,2-дизамещенных алкинов до 1,2-дикетонов.

> Впервые показано, что терминальные ацетилены в уксусной кислоте под действием нитратов щелочных металлов или аммония и диоксансульфотриоксида или некоторых солей в мягких условиях подвергаются гетероциклизации с образованием З-ацил-5-арил- или алкилизоксазолов. Предложен и экспериментально подтвержден механизм этой новой реакции.

> Открыта неожиданная реакция функционализации дизамещенных алкинов до 1-хлор-2-метилтио- и 1,2-диметилтиоалкенов в смеси ДМСО и галогенуглеводородов под действием SO3.

> Исследована внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера амидов винилсульфоновой кислоты, содержащих 1,3-диеновый ациклический и семициклический фрагменты, а также фурановый и цикпогексадиеновый циклы в качестве диеновой функции. Показано, что активация циклизации высоким

давлением (13 кбар) позволяет повысить выход продуктов и стереоселективность по сравнению с традиционной термической активацией. Введение в молекулу субстрата (8)-1-метилбензильного заместителя в качестве внешнего асимметрического центра позволило получить новые циклические винилсульфониламиды (у- и б-сультамы) в энантиомерно чистой форме.

> Исследована реакция восстановительного расщепления связи N - СН(СН3)РЬ М-фенилэтилсультамов концентрированной муравьиной кислотой. Показано, что данная реакция протекает по механизму Эм1.

> Впервые исследован процесс депротонирования сультамов алкиллитием в а-положение к атому серы и последующего алкилирования алкилгалогенидом. Установлено, что депротонирование сопровождается образованием полярных продуктов (предположительно сульфенов), что приводит к разрушению цикла сультама и делает невозможным дальнейшее алкилирование. Стабилизация цикла достигается путем тетрагидропирановой или метоксиметильной защиты атома азота и связана с образованием хелатных связей О-Ц в результате чего становится возможной дальнейшая функционализация.

> Впервые исследованы процессы десульфуризации сультамов под действием фторида тетрабутиламмония и надкислот и показано, что эти реакции являются стереоспецифичным методом синтеза функционализированных вторичных аминов.

Практическая значимость.

> Предложен метод синтеза ранее неизвестного класса 5-сультонов диенового строения, представляющего общий интерес для органического синтеза.

> Найден новый подход к синтезу производных м-терфенила через реакцию Дильса-Альдера между диеновыми б-сультонами и ацетиленами.

> Впервые показано, что диоксансульфотриоксид может быть успешно применен для препаративного окисления дизамещенных ацетиленов до 1,2- и бис-1,2-дикетонов, являющихся ценными синтонами в органическом синтезе. Реагент отличается высокой селективностью по отношению к ацетиленовой связи, высокой скоростью окисления, простотой аппаратурного оформления процесса и другими достоинствами.

> Найден наиболее простой синтетический подход к З-ацил-б-арил(алкил)-изоксазолам - реакция гетероциклизации терминальных ацетиленов с нитратами в присутствии серного ангидрида.

> Предложен новый простой метод синтеза 1,2-диарил-1-метилтио-2-хлорэтенов, в результате этот класс соединений становится доступным для практического использования.

> Найден достаточно простой общий метод синтеза энантиомерно чистых сультамов, представляющих разносторонний интерес для органического синтеза.

> Разработан новый хемоселективный подход к восстановительной функционализации 5-сультамов концентрированной муравьиной кислотой или гидрированием на палладиевом катализаторе, что открывает возможность применения их в качестве перспективных хиральных лигандов для создания асимметрической индукции в стереоселективном органическом синтезе.

> Полученные соединения успешно применены для создания асимметрической индукции в стереоселективном синтезе а,(3-эпоксикарбоновых кислот методом окисления производных акриловой кислоты комплексом пероксида водорода с карбамидом. При этом была достигнута существенно более высокая стереоселективность по сравнению с известными хиральными индукторами.

> Впервые найден способ предотвращения разрушения цикла сультама при а-депротонировании алкиллитием. Решение данной проблемы позволяет вводить заместители в а-положение к атому серы путем алкилирования, что существенно расширяет возможности синтетического использования сультамов.

Апробация работы и публикации.

Результаты настоящей работы представлены на следующих российских и международных конференциях по органической химии: 2nd German French Congress in organic chemistry and biomolecular chemistry (Calvi, France, 2007); KORUS 2004 (the 8"1 russian-korean international symposium, 2004); Стратегия и тактика органического синтеза (третий всероссийский симпозиум по органической химии. Ярославль, 2001); Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов (первая международная конференция, Москва 2001); Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий (Томск, 2000, два доклада); KORUS-98 (the second russian-korean international symposium of science and technology, Tomsk, 1998); Фарберовские чтения-96 (первая научно-техническая конференция, Ярославль, 1996); Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry (the second Eurasian meeting on heterocyclic chemistry Novgorod the Great, Russia, 2002); Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов (Новокузнецк, 2002); Органическая химия - упадок или возрождение? (четвертый всероссийский симпозиум по органической химии, Москва-Углич, 2003); Органический синтез и комбинаторная химия (международная научная конференция. Ярославль, 1999). По материалам диссертации опубликовано 15 статей в центральных российских и международных реферируемых журналах по органической химии, а также материалы 12 докладов на конференциях.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 276 страницах. В литературном обзоре анализируются сведения по реакциям непредельных соединений с триоксидом серы и его производными, а также приводятся данные о различных модификациях реакции диенового синтеза, в частности, о влиянии давления на подобные процессы. Далее приводятся общие сведения о технике эксперимента, реактивах и оборудовании, применявшихся при выполнении синтеза и анализа в ходе выполнения экспериментальной части работы. В следующих четырех гпавах представлены результаты проведенных исследований, экспериментальные данные, а также кратко приводятся необходимые дополнительные литературные данные. Диссертация завершается выводами и списком цитированной литературы. В приложении приводятся данные рентгеноструктурного анализа некоторых впервые попученных соединений.

Положения, выносимые на защиту

1. Четыре новые реакции ацетиленов с S03 и его производными.

2. Первый пример реакции Дильса-Альдера между сультоном и ацетиленом.

3. Новые методы синтеза сультонов, 1,2-дикетонов, виниловых тиоэфиров, изоксазолов, производных /и-терфенила.

4. Новый стереоселективный метод синтеза энантиомерно чистых у- и 5-сультамов.

5. Новые методы асимметрического синтеза с применением энантиомерно чистых сультамов.

Основное содержание работы 1. Реакция гетероциклизации монозамещенных алкинов с серной кислотой или серным ангидридом.

Впервые показано, что при нагревании фенилацетилена 1а в уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты, наряду с ожидаемым продуктом гидратации фенилацетилена 1а - ацетофеноном 2 (выход 38%), образуется ранее не описанный в литературе б-сультон 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксид За с выходом по фенилацетилену 20% (схема 1, рис.1).

РЬ

За

Схема 1. Реакция фенилацетилена 1а с серной кислотой

При мольном соотношении субстрата и реагента, равном 4.4:1, выход продукта За максимален. Наряду с ацетофеноном 2 отмечено образование дипнона 4 и 1,3,5-трифенилбензола 5 (известных продуктов кислотной конденсации ацетофенона 2) в количествах не более 5%. Показано, что реакция образования сультона За очень чувствительна к присутствию воды в исходных компонен-Рис. 1. X-ray сультона За

тах. При использовании недостаточно обезвоженных исходных веществ выход продукта За снижается до следовых количеств, а выход продукта гидратации 2 -увеличивается. При добавлении в реакционную смесь таких водоотнимающих агентов как уксусный ангидрид и оксид фосфора (V), а также свободного серного ангидрида, наблюдается увеличение и стабилизация выхода б-сультона За (26-30%). Результаты этих исследований представлены на рис. 2.

Вероятный механизм образования сультона За включает стадию циклоприсоединения SO3 к фенилацетилену 1а с образованием соответствующего р-сультона, который в результате последующих превращений дает целевой продукт За. Для доказательства такого предположения нами было иследовано взаимодействие фенилацетилена с комплексом серного ангидрида и диоксана (диоксансульфотриоксидом). Сультон За получен при этом с выходом до 65%. Установлено, что реакция образования 5-сультонов в реакции с диоксансульфотриоксидом характерна и для других монозамещенных алкинов, таких

как л-толилацетилен 1Ь и л-хлорфенипацетилен 1с (схема 3). При этом были получены соответствующие 5-сультоны ЗЬ (выход 40%) и Зс (выход 38%) (схема 2). Гептин-1 1с1 также вступает в реакцию с диоксансульфотриоксидом, однако в этом случае не удалось выделить устойчивого б-сультона (Зс1). При проведении реакции и последующего выделения продукта в безводных условиях с использованием для колоночной хроматографии дезактивированного триэтиламином силикагеля (элюент с содержанием 0.5 % триэтиламина) было выделено соединение, которому в соответствии с полученными спектрами ЯМР 1Н, 13С и ЕБМИБ можно приписать структуру 6 (схема 3).

Серная кислота (олеум), мл

Фенилацетилен 1а 5 мл (45.6 ммоль), ледяная уксусная кислота 20 мл, серная кислота с)=1.836 г/мл (1)\ добавка уксусного ангидрида 0.4 мл (2); добавка оксида фосфора (V) 200 мг (3); замена серной кислоты 15%-ным олеумом (4). Рис. 2. Зависимость выхода сультона За от количества серной кислоты или олеума в реакционной смеси

503*С4Н802

1а 1Ь 1с

a: R = Ph b: R = 4-МеС6Н4 с: R = 4-С1-С6Н4

За (15-66%) ЗЬ (40%) Зс (38%)

Схема 2. Реакция фенилацетиленов 1а-1с с диоксансульфотриоксидом

Спектр ЯМР 1Н полученного продукта наряду с сигналами алифатических заместителей содержит синглет метильной группы при 1.90 м.д., а также синглет при 5.44 м.д., соответствующий одному олефиновому протону. В спектре ЯМР "С присутствуют сигналы одного третичного (при 107 м.д.) и трех четвертичных (при 128, 138 и 157 м.д.) атомов углерода, а также сигналы трех метильных и семи метиленовых групп в области 13-33 м.д. ESI масс-спектр содержит сигналы m/z 273 [М +Н]* и 290 [M+NH4]\ которые соответствуют как молекулярной массе 5-сультона 3d, так и изомерного продукта 6.

п-С5Н„—=

1с1

Схема 3.

30з*С4Н802

п-С5 Н

П-С5Н1

О.?

л-С4Нэ

Сулыон За легко бромируется действием брома в бензоле, при этом образуется 4,6-дифенил-5-бром-1,2-оксатиин-2,2 диоксид 7 с выходом 85 %. (схема 4).

Р|1

г>

к/0

РЬ За

Вг2( СбНб

НВг

85%

Схема 4.

Нагревание сультона За в кислотной среде в присутствии воды приводит к гидролитическому распаду исходного соединения до ацетофенона, в то время как в основной среде (метанол, ЫаОН) при комнатной температуре происходит раскрытие цикла сультона с образованием соответствующего сульфоната.

2. Окисление 1,2-дизамещенных алкинов до 1,2-дикетонов действием диоксансульфотриоксида.

503/С4Н802

+ эо2

8а4

9аЛ

а: И1 = И2 = Н Ь: Я1 = Н2 = Ме с: = Я2 = ОМе &. (Ч1 = И2 = С1 е: Я1 = Н, Я2 = Ме I. Я1 = Н, Р?2 = N02

Схема 5. Реакция 1,2-дизамещенных ацетиленов с диоксансульфотриоксидом

В отличие от терминальных алкинов, реакция 1,2-дизамещенных производных ацетилена с диоксансульфотриоксидом не приводит к образованию стабильных сультонов. В настоящей работе впервые показано, что при взаимодействии интернальных алкинов 8а-8Г с диоксансульфотриоксидом последний неожиданно проявил высокую окислительную активность, и в качестве продуктов реакции были выделены 1,2-дикетоны (схема 5).

Реакция окисления толана 8а до бензила 9а протекает в мягких условиях (15 минут, 60 °С) и с высоким выходом, что делает ее интересной с практической точки зрения (табл. 1). Установлено, что реакция дает высокий выход продукта при двукратном избытке диоксансульфотриоксида по сравнению с теоретически необходимым

(мольное соотношение 8а : Б03 = 1:4). При этом серный ангидрид восстанавливается до диоксида серы (выделение ЭОг было зафиксировано с помощью стандартной качественной реакции по обесцвечиванию иода в подкисленном водном растворе). Высокую реакционную способность проявили также 4,4'-диметилтолан 8Ь, 4,4'-диметокситолан 8с и 4-метилтолан 8е: скорость реакции и выходы продуктов ЭЬ, 9с и 9е остаются высокими. Небольшое снижение выходов по сравнению с бензилом 9а можно объяснить протеканием побочной реакции сульфирования в ароматическое кольцо активированных субстратов 8Ь, 8с и 8е. Для окисления 4,4'-дихлортолана 8с1 требуется большее время при более высокой температуре, при этом выход продукта составляет лишь 43%, в то время как при более низкой температуре реакция идет с неполной конверсией исходного ацетилена. 4-Нитротолан 8f окисляется также существенно медленнее алкина 8а и с низким выходом продукта окисления 9f (см. табл. 1). Эти результаты свидетельствуют об электрофильной природе взаимодействия диоксансульфотриоксида с алкинами.

Аналогично окисляются диоксансульфотриоксидом диацетиленовые производные 8д-к (схема 6). При этом, в зависимости от условий реакции, могут быть получены продукты окисления как одной, так и двух ацетиленовых связей, 9дч и 10д-к, соответственно.

Р(1

Аг =

з!

Г"У а IV/

ЭОз / С4Н802 А А У" V

сАРЬ

Аг -- О Аг + О Аг. + БО;

РЬ

8д-к 109"к '

I

Схема 6. Окисление бис-фенилэтиниларенов 8д-8к диоксансульфотриоксидом с образованием 1,2-дикетонов 9д-9] или бис-1,2-дикетонов 10д-10к.

Так, соединения 8|-8к под действием двукратного избытка диоксансульфотриоксида количественно окисляются до соответствующих бис-1,2-дикетонов 91-9к. Если ацетиленовые группы в молекуле субстрата расположены достаточно близко друг к другу, то эффективность окисления диацетиленового соединения диоксансульфотриоксидом до бис-1,2-дикетона существенно снижается. Так, 1,4-бис-(фенилэтинил)бензол 8д не окисляется полностью до соответствующего бис-1,2-дикетона, а всегда образуются смеси продуктов окисления как одной, так и двух ацетиленовых групп 9д и 10д при низком общем выходе этих продуктов. Аналогично ведет себя и производное дибензофурана 8Ь. Это явление можно объяснить дезактивирующим влиянием электроноакцепторной дикетогруппы, образующейся при окислении одной из тройных связей. Образующийся электроноакцепторный заместитель понижает электронную плотность на второй ацетиленовой группе через сопряженную систему центрального ароматического фрагмента, что препятствует дальнейшему окислению.

Тем не менее, при определенных условиях могут быть получены с достаточно высокими выходами продукты окисления только одной из двух ацетиленовых связей.

Так, при недостатке серного ангидрида соединение 8д окисляется до 1-(фенилглиоксалоил)-4-(фенилэтинил)бензола 9д с выходом 70%, С более низкими выходами продукты окисления одной из двух ацетиленовых связей 9h-9j были получены при действии серного ангидрида на бис-фенилэтинильные производные 8h-8j. Это связано, по-видимому, с ослаблением влияния образующихся дикетогрупп и как следствие с облегчением полного окисления диацетиленовых производных до бис-1,2-дикетонов.

Преимуществами новой реакции являются не только мягкие условия окисления, высокие выходы и доступность реагентов, но и селективность окисления ацетиленовой связи. Так, система серный ангидрид/диоксан, обладающая высокой окислительной активностью по отношению к ацетиленовой связи, не затрагивает такие чувствительные к окислению центры как активированная метиленовая группа дифенилметана и этиленовая связь. Например, (EJ-стильбен устойчив к действию реагента в условиях окисления толана 8а и выделяется из реакционной смеси в неизменном виде.

Полученные данные и литературные сведения позволяют предположить, что первой стадией взаимодействия серного ангидрида с монозамещенными и 1,2-дизамещенными алкинами является образование соответствующего ß-сультона, обладающего высокой реакционной способностью и претерпевающего в зависимости от строения ацетиленового производного и условий проведения реакции дальнейшие превращения. В результате могут быть получены различные продукты превращения ß-сультонов: сульфокислоты [Домбровский A.B., Прилуцкий Г.М. ЖОХ 1955], циклические сульфаты [Ballester М. et al. J. Org. Chem. 1986], а также 5-сультоны или 1,2-дикетоны, как было показано в данной работе.

Таблица 1.

Окисление 1,2-дизамещенных ацетиленов диоксансулы Ь отриоксидом.

Суб-страт Темпе- Соотноше-ние Время р- Продукт Выход,

ратура БОз/ ции, мин. %

°C субстрат,

моль/моль

8а 20 4 150 9а 57

8а 60 2 120 9а 48

8а 60 4 15 9а 99

8а 100 4 5 9а 76

8Ь 60 4 5 9Ь 90

8с 60 4 5 9с 88

8d 100 4 9d 43

8е 60 4 10 9е 92

8f 60 4 120 9f 19

8g 60 2 90 9g 70

10g 5

8h 60 2 90 9h 37

10h 16

8i 60 8 30 10i 97

8i 60 2 90 9i 26

101 12

8j 60 8 30 10j 98

8j 60 2 90 9j 40

10j 7

8k 60 8 30 10k 95

13

14

15

Схема 7. Схема механизма образования сультонов из монозамещенных ацетиленов.

РЬ

рь & _ (Р

Ph

сР &

Ph 8а

Ph

Ш4

so2

О Q0

Ph

Ph

O—S02

16

Ph Ph

- ©^^f

so2 .

S0

17

Ph

Ph

SO,

Ph

Ph

02 -

18

Ph

\} O

У /

o—- so.

-so2

19

20

21

O—so,

-so2

Ph

Ph

22

9a

Схема 8. Схема предполагаемого механизма образования 1,2-дикетонов из дизамещенных ацетиленов.

Так, в соответствии с предлагаемой схемой, при взаимодействии фенилацетилена 1а с триоксидом серы в диоксане образуется |3-сультон 11/12, который в результате циклоприсоединения второй молекулы фенилацетилена превращается далее в 5-сультон За. При этом нельзя исключить как непосредственное расширение цикла р-сультона 11/12 в результате циклоприсоединения второй молекулы фенилацетилена

1а, так и промежуточное образование пиросультона 13/14 (схема 7). В случае 1,2-дизамещенных ацетиленов (например, толана 8а) образование 5-сультона затруднено, по-видимому, стерическими факторами, поэтому при избытке серного ангидрида вероятно циклоприсоединение по ацетиленовой связи двух молекул БОз с образованием из р-сультона 16/17 соответствующего пиросультона 18. Разложение пиросультона с выделением диоксида серы приводит к конечному продукту -1,2-дикетону 9а через промежуточное образование циклического сульфата (18 —» 19/20 - 21 - 22 — 9а) (схема 8).

3. Первый пример реакции Дильса-Альдера с Б-сультоном в качестве диена и ацетилена в качестве диенофила.1

Строение сультонов За-Зс дает основания полагать, что они могут вступать в реакцию Дильса-Альдера в качестве эквивалента 1,3-дифенилбутадиена. Поэтому представлялось целесообразным исследовать возможность подобных превращений как в классических условиях, так и с применением таких современных методов активации химических реакций как микроволновое облучение и высокое давление. Как показали предварительные эксперименты, реакция сультона За с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 23 в качестве диенофила в толуоле в условиях микроволновой активации при 120°С не идет. Однако в отсутствие растворителя в условиях термической активации реакция проходит с полной конверсией исходного сультона За за 18 ч при 150 °С. В качестве продуктов были получены производные м-терфенила: диметиловый эфир 3,5-дифенил-1,2-бензолдикарбоновой кислоты 24, а также ангидрид 3,5-дифенил-1,2-бензолдикарбоновой кислоты 25 с общим выходом 55% (схема 9, табл. 2). Проведение процесса в условиях микроволнового облучения позволило сократить время реакции до 20 мин и повысить выход диэфира 24 по отношению к ангидриду 25. Увеличение времени реакции до 30 мин сопровождается понижением выхода с 54% до 44% при том же соотношении продуктов, что связано с протеканием побочных реакций. Наиболее высокий выход диэфира 24 был получен при проведении реакции под высоким давлением (13 кбар). В этом случае образования ангидрида 25 не наблюдается (см. табл.2).

Реакция сультона За с ацетиленом 23 с образованием бензольного цикла является первым примером реакции Дильса-Альдера между сультоном диенового строения и ацетиленом в качестве диенофила. По нашим данным, до сих пор в литературе описан только один пример реакции Дильса-Альдера с участием сультона, которую вряд ли можно использовать практически, где одно и то же соединение является источником как диена, так и диенофила [Kilway K.V. et al. Tetrahedron, 2004].

Ph

у *

C02Me Ph

DA / RDA

Ph

3a

C02Me

Ph

23 24 25

Схема 9. Реакция сультона За с диметил ацетилендикарбоксилатом 23 (ОА = реакция Дильса-Альдера, ИйА = обратная реакция Дильса-Альдера). Поскольку б-сультоны типа За-Зс в результате исследований, проведенных в данной работе, становятся доступными для синтеза соединениями, их использование в

1 Данная часть работы выполнена совместно с Йенсом Гатчем (Jens Gaitzsch), технический университет, г. Дрезден, Германия

качестве диеновых синтонов может стать альтернативой методам, основанным на реакции Дильса-Альдера с участием лактонов диенового характера, в частности, в синтезе высокозамещенных м-терфенилов.

Таблица 2. Реакция Дильса-Альдера сультона За

диметил

Соотноше-ние Температура Время Раство- Выход

3а:23 °С реакции ритель 24+25 24:25

моль/моль % моль/моль

1 1:5 120а 30 мин толуол 0 -

2 1:5 150а 30 мин - 44 73:27

3 1:8 150а 20 мин - 54 74:26

4 1:8 150 18 ч - 55 60:40

5 1:8 25" 72 ч СН2С12 67 100:0

Примечания:а Микроволны, 100 Вт." Давление 13 кЬаг.

4. Новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами в уксусной кислоте в присутствии серного ангидрида.2

Известно, что нитраты щелочных металлов в присутствии иода или К1 приводят к иоднитрованию тройных связей [Юсубов М.С. и др. ЖОрХ 1999]. В настоящей работе впервые показано, что при совместном действии серного ангидрида и нитратов щелочных металлов или аммония на терминальные ацетилены 1а, 1с1, 27а^ образуются производные изоксазола 26, 28а^ с выходами до 60% (схема 10). В качестве модельного соединения для исследования этой новой трансформации алкинов использовался фенилацетилен 1а. Оптимальными условиями образования изоксазола 26 из фенилацетилена 1а являются проведение реакции в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 3 ч. Выход продукта 26 в этих условиях достигает 55% (табл. 3). Дальнейшее увеличение времени реакции не влияет на выход целевого продукта.

1а, Ы, 27а ^ 26, 28а^

1а, 26: Я = С6Н5, 27а, 28а: И = н-С3Н7, 27Ь, 28Ь: К = н-С4Н9, 27с, 28с: И = цикло-С5Н9-СН2,1с), 28с1: К = н-С5Н„, 27е, 28е: В = С6Н5СООСН2, 271, 281 Я = СбН5СООСН2СН2 Схема 10. Реакция терминальных ацетиленов с образованием З-ацил-5-арил(алкил)изоксазолов. (а)Алкины 1а, 1 с1,27а^ Юммоль, диоксансульфо-триоксид 10 ммоль, ЫаЫОз 20 ммоль, ледяная уксусная кислота 10 мл, 25-60 °С.

Образование изоксазола 26 происходит под действием не только диоксансульфотриоксида, но также и некоторых других соединений, например, таких солей как хлорид калия, гидросульфат натрия и фторид натрия. Таблица 3. Синтез 3-ацил-5-алкил(арил)изоксазолов 26, 28а^ из терминальных алкинов 1а, 1с1,27а-Га

2 Данная часть работы выполнялась совместно с Ю.Ю. Кулманаковой.

No Субстрат Темпера тура,°С Нитрат Реагент Время р-ции, ч Продукт Выход%

1 1а 25 NaNOa S03-диоксан 3 26 55

2 1а 25 КЫОз S03-диоксан 3 26 48

3 1а 25 NH4NO3 S03-диоксан 3 26 50

4 1а 110 NaN03 Олеум6 3.5 26 44

5е 1а 100 NaNOs NaF 10 26 15

6е 1а 45 NaN03 KCl 30 26 11

7е 1а 100 NaN03 KCl 30 26 30

8е 1а 100 NaN03 NaHSOi 2 26 48

9d 1а 25-100 NaN02 S03-диоксан 3-20 26 следы

10 1а 25-118 NaN02 - 3-20 26 следы

11 1а 70 NaN02 Олеум 3 26 23

12 27а 25 NaN03 S03-диоксан 3 28а 35

13 27Ь 25 NaN03 Олеум 3.5 28Ь 26

14 27Ь 25 NaN03 S03-диоксан 3 28Ь 53

15 27с 25 NaN03 S03-диоксан 3 28с 31

16 1d 25 NaN03 S03-диоксан 3 28d 54

17 27е 60 NaN03 S03-диоксан 3 28е 60

18 27f 60 NaN03 S03-диоксан 3 28f 58

Примечания:

а Субстрат 1а, 1d, 27a-f 10 ммопь, диоксансульфотриоксид 10 ммоль, NaN03, KN03, NH4NO3, NaN02 20 ммоль, ледяная уксусная кислота 10 мл. "Олеум (15%) 0.1 мл

с1а (1 ммоль), NaN03 2 ммоль, KCl, NaF, NaHSÖ41 ммоль, уксусная кислота 6 мл. d Растворитель диоксан (10 мл).

При замене диоксансульфотриоксида на олеум и повышении температуры реакции до 118 °С продукт 26 был получен с выходом 44%. При использовании серной кислоты соединение 26 образуется лишь в следовых количествах. Из полученных данных видно, что диоксансульфотриоксид является оптимальным реагентом в рассматриваемой реакции, в то время как катион в составе нитрата не оказывает существенного влияния на выход продуктов.

Ph

Ph

nq2*. ''"v^N^m

~ ® II ~ I II

О ОН О

Ph

N

б О

33 26

Схема 11. Схема механизма реакции образования изоксазолов из терминальных ацетиленов на примере фенилацетилена 1а.

Уксусная кислота является средой, обеспечивающей оптимальные условия для образования изоксазолов, однако не является необходимым компонентом реакционной смеси. Это подтверждается тем, что продукт 26 был получен с выходом 30% также в смеси диоксана с хлороформом под действием диоксансульфотриоксида на фенилацетилен и нитрат натрия.

Изоксазол 26 образуется как из нитрата, так и из нитрита натрия, однако в последнем случае выходы целевого изоксазола не превышают 23% (см. табл. 3). Образование продукта 26 в данном случае может протекать через окисление нитрита до нитрата. Полученные данные позволяют предположить, что механизм образования производных изоксазола из терминальных ацетиленов под действием системы MNO3/SO3 (М = Na, К, NH4) включает в себя стадию нитрилоксида 32, который, в свою очередь, вступает в реакцию 1,3-циклоприсоединения со следующей молекулой ацетилена с образованием изоксазольного цикла (схема 11).

Первой стадией процесса является атака ацетиленовой группы катионом нитрония, генерируемым из нитрата под действием диоксансульфотриоксида (либо другого реагента, обладающего сходным действием). Образующийся катион 29 в результате присоединения группы ОН" превращается в енол 30 и далее в нитроацетофенон 31. Источником ОН" может быть уксусная кислота либо каталитические количества воды, так что формально этот процесс можно представить как присоединение азотной кислоты по ацетиленовой связи. Из литературы известно, что нитрилоксид 32 может генерироваться из нитроацетофенона 31 в результате дегидратации в кислотной среде [Itoh K.-i. et al. Tetrahedron Lett. 2002]. Последующее [3+2] циклоприсоединение молекулы ацетилена 1а к нитрилоксиду 32 приводит к изоксазолу 26. Побочной реакцией является димеризация нитрилоксида с образованием 3,4-дибензоил-1,2,5-оксадиазол-2-оксида 33.

В подтверждение этой гипотезы, в реакционных смесях методом ХМС было зафиксировано присутствие небольших количеств промежуточных соединений -нитрилоксидов, а также продуктов их димеризации - 1,2,5-оксадиазол-2-оксидов. 5. Новая многокомпонентная реакция 1,2-дизамещенных алкинов с диалкилсульфоксидами в присутствии серного ангидрида и

галогенуглеводородов.

Известно, что Б03 образует комплексы с ДМСО, наряду с другими нуклеофилами. Можно было бы ожидать, что при действии активированного серным ангидридом диметилсульфоксида на ацетилены будет протекать окисление тройной связи до 1,2-дикетонов, подобно тому, как это происходит в системах Ь/ДМСО, РсЮ12/ДМСО, а также в описанной выше новой окислительной системе ЭОз/диоксан. Однако при попытке окисления толана 8а серным ангидридом в смеси ДМСО и ССЦ при 70°С использованный как разбавитель серного ангидрида четыреххлористый углерод проявил неожиданную активность, и наряду с ожидаемым продуктом окисления - бензилом 9а (26%) в качестве основного продукта был получен (ЕМ ,2-дифенил-1-метилтио-2-хлорэтен 34а с выходом 68% (схема 12). Далее, было установлено, что на состав продуктов реакции большое влияние оказывает соотношение ДМСО и ССЦ в реакционной смеси. Увеличение количества ДМСО относительно четыреххлористого углерода ведет к увеличению выхода продукта окисления 9а. Напротив, при избытке ССЦ преобладает образование продукта присоединения 34а, а процесс окисления удается подавить (табл. 4). 4,4'-Диметилтолан 8Ь и 4,4'-диметокситолан 8с дают в результате реакции смеси (Е)-и (^-изомеров, соответственно 72:28 (34Ь:35Ь) и 62:38 (34с:35с), в то время как в качестве продукта трансформации толана 8а наблюдается образование лишь следов (^-изомера 35а (34а:35а = 95:5).

R

8а-с a: R = Ph 34а-с 35а-с 9а-с

Ь: R = 4-Ме-С6Н4 с: R = 4-МеО-С6Н4

Схема 12. Реакция дизамещенных алкинов с диметилсульфоксидом и CCU под действием S03. (а) 8а-8с 1 ммоль, S03 3 ммоль, ДМСО 14 ммоль, ССЦ 10 мл, 70°С, 3 ч.

Известно, что ДМСО в присутствии многих электрофильных агентов, в том числе и S03, способен распадаться до CH3SH и СН20. Тиолы под действием окислителей способны превращаться в дисульфиды, однако и для тиолов, и для дисульфидов характерны процессы свободнорадикального присоединения к ацетиленам. В связи с вышеизложенным, есть все основания предположить, что ключевая стадия найденной новой трансформации ацетиленов имеет свободнорадикальную природу. То, что процесс присоединения к ацетиленовой связи в данной реакции не носит электрофильного характера, подтверждается тем, что (EJ-стильбен остается в условиях реакции инертным, а повышение температуры до 100°С приводит лишь к его окислению с образованием бензила 9а (выход 51%). В случае электрофильного присоединения с участием CH3SCI, стильбен должен был бы проявить в рассматриваемой реакции более высокую реакционную способность, чем алкины. Согласно расчетам по методу DFT B3LYP/6-311G*, термодинамическая стабильность (Е)- и (2)-\лзомеров 34а и 35а как в газовой фазе, так и в полярном растворителе (модель РСМ) практически одинакова, однако анти-атака свободного радикала Ph(SMe)C=CPh должна быть предпочтительной по сравнению с син-атакой. Следовательно, стерический фактор в данной реакции очень важен и определяет ее стереохимический результат. Рассматриваемая реакция характерна не только для

диарилацетиленов. Так, в случае 1-фенилгептина-1 36 в реакционной смеси были идентифицированы три изомера целевого продукта 37 в соотношении 6:84:10 с общим выходом 64% (данные ГХ-МС) (схема 14).

о, в

Vе

/ЬО-н - он

0

1

О

-О©

Vе

эЛ

\

ГУ

)

^ в: О \\ О

о II

сн2

эн I

СН3

\ о

■Н3С'

/

БН

Э03

СН3

2

^ Н3СГ

Н3С'

Н3С—э

к

ссц

+ сцс»

н3с—э

СНС13

С1

С13С.

Н3С Н3С'

Схема 13. Механизм реакции алкинов с сульфоксидами и ССи под действием БОз.

РЬ

п-СаН,, 36

у.

С1

37а/Ь/с

Схема 14. (а) 36 1 ммоль, Б03 3 ммоль, ДМСО 14 ммоль, ССЦ 10 мл, 70 °С, 3 ч, 37а/Ь/с: 64%.

Дальнейшие исследования показали, что данная реакция носит общий характер, т.е. характерна также для других галогенметанов и сульфоксидов. В данной работе было исследовано действие на толан 8а систем ЭОз/ДМСО/СНСЬ, БОз/ДМСО/СНВгз, ЗОз/ВПгБО/ССЦ, и БОз/ВпгЭО/СНВгз.

В результате реакции 8а с ДМСО и Э03 в хлороформе продукты 34а и 35а были получены при температуре кипения реакционной смеси при атмосферном давлении в соотношении 64:36 соответственно, с общим выходом 87%. Однако в герметично закрытом сосуде при 70 °С те же продукты образуются в обратном соотношении (34:66, общий препаративный выход смеси 90%). бос-(4-Хлорфенил)ацетилен 8с1 не реагирует с ССЦ и ДМСО в присутствии Б03, однако при замене ССЦ на хлороформ продукты 34с1 и 35с1 были получены с выходом 94%. Таблица 4. Реакция алкинов с галогенуглеводородами, ДМСО и З03.а

N2 Субстрат Галоген-метан дмсо/ галогенметан, моль/моль) Продукты Выход, %

1 8а ССЦ 6:1 34а+35а (95:5)ь 9а 52 23

2 8а ССЦ 1:1 34а+35а (95:5)ь 9а 68 26

3 8а ССЦ 1:7 34а+35а (95:5)ь 9а 77 <5

4 8Ь ССЦ 1:7 34Ь+35Ь(72:28)" 9Ь 78 <5

5 8с ССЦ 1:7 34с+35с (62:38)ь 9с 84 <5

6е 8с1 СНСЬ 1:9 34с1+35с1 (78:22)" 9(1 94

7 36 ССЦ 1:7 37а/Ь/с (6:84:10)° 64

8" 8а СНСЬ 1:9 34а+35а (64:36)ь 9а 87 5

9е 8а СНСЬ 1:9 34а+35а (34:66)ь 9а 90 7

10' 8а СНВгз 1:5 38+39 (42:58)ь 9а 40 34

а Алкины 8а-8с), 36 1 ммоль, ЭОз 3 ммоль, ОМБО 14 ммоль, ССЦ или СНСЬ 10 мл, время реакции 3 ч, температура реакции 70 "С. ь Данные ЯМР1Н,

с Смесь трех стерео- и региоизомеров 6:84:10 (ГХ-МС), " Температура реакции 61 °С, "Реакция в закрытом сосуде при 70"С,

'8а 1 ммоль, диоксансульфотриоксид 6 ммоль, СНВг317.70 г, температура 110°С.

Конечным продуктом реакции в бромоформе оказался не ожидаемый аналог продукта 34а - 1-бром-2-метилтио-1,2-дифенилэтен, а продукт присоединения к толану двух метилтиогрупп - смесь (Е)- и ^-изомеров 1,2-диметилтио-1,2-дифенилэтена 38 и 39 в соотношении 42:58 и с общим выходом 40% (схема 15). В этом случае серный ангидрид использовался в форме менее реакционноспособного комплекса с диоксаном, т.к. растворение свободного серного ангидрида в бромоформе вызывает разложение, а реакция протекала при более высокой температуре (110°С). Поскольку продукты 38 и 39 в отсутствие бромоформа не образуются, можно предположить, что метилтиорадикал вытесняет более подвижный бром в промежуточном 1-бром-2-метилтио-1,2-дифенилэтене, что приводит к диметилтиозамещенному производному. Аналогичные превращения наблюдаются с участием дибензипсульфоксида (схема 15). Среди продуктов реакции толана с дибензилсульфоксидом (ВпгЭО) и Э03 в ССЦ были идентифицированы 1-бензилтио-2-хлор-1,2-дифенилэтен 40 (аналитический выход 35%), а также бензил 8а, бензальдегид, дибензилсульфид, дибензилдисульфид и дибензилдисульфид-3,3-диоксид. При использовании бромоформа среди продуктов реакции был найден 1,2-дибензилтио-1,2-дифенилэтен 41 (аналитический выход 11%). Продукты 40 и 41 образует препаративно неразделимую смесь с дибензилсульфидами.

SBn

40

SMe

SMe

SMe

SMe

38

39

Ph-

8a

-Ph

SBn

SBn

41

Схема 15. (a) 8a 1 ммоль, диоксансульфотриоксид 6 ммоль, ДМСО 14 ммоль, СНВг3 17.70 г, 110 °С, 6 ч, 38+39: 40% (42:58). (Ь) 8а 1 ммоль, S03 2 ммоль, Bn2SO 3 ммоль, CCI4 5 мл, 70 °С, 6 ч, 40: 35% (аналитический выход), (с) 8а 1 ммоль, диоксансульфотриоксид 2 ммоль, Bn2SO 3 ммоль, СНВг317.70 г, 110 °С, 6 ч, 41: 11% (аналитический выход).

6. Новые методы получения и синтетического использования циклических сульфониламидов.

Сультамы (циклические амиды сульфокислот) - гетероциклические соединения, находящие разносторонне применение в современном органическом синтезе. Для их получения используют различные методы, основанные на внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера, радикальной циклизации, метатезисе с замыканием цикла, внутримолекулярной реакции Хека и др. В данной работе разработан новый стереоселективный подход к синтезу у- и 5-сультамов. Метод основан на внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера винилсупьфонамидов, содержащих различные диеновые заместители. Главной особенностью метода является введение в структуру исходного амида «внешнего» вспомогательного хирального центра определенной конфигурации (5-(-)-1-фенилэтильный заместитель), что позволяет получать циклические продукты в виде легко разделяемых смесей диастереомеров и выделять их в энантиомерно чистой форме, а также непосредственно влияет на стереоселективность процесса циклизации. Также уделено внимание диастереоселективному синтезу N-бензилзамещенных у-сультамов. Рассматривается влияние строения субстрата, температуры и давления на реакцию Дильса-Альдера в винилсульфонамидах.

Винилсульфониламиды 43а-43с, где диен и диенофил связаны цепью из трех атомов, были получены из соответствующих вторичных Л/-бензил-Л/-диениламинов 42а-42с и винилсульфонилхлорида 42 или хлорэтансульфохлорида 43 в присутствии триэтиламина.

При нагревании в толуоле соединений 45а-45с происходит циклизация с образованием соответствующих диастереомерно чистых продуктов гас-46а-гзс-46с (схема 16).

Под действием высокого давления (13 kbar) при комнатной температуре на амиды 45а-45с циклические продукты гас-46а - гас-46с были получены с более высокими выходами.

Л/-[5-(-)-1-фенилэтил]-замещенные винилсульфониламиды 45d-45k получены из соответствующих аминов 44d-44k, синтезированных по аналогии с опубликованными методами с использованием энантиомерно чистого 3-(-)-1-фенилэтиламина.

Результаты синтеза и внутримолекулярной циклизации винилсульфониламидов 45с1-45к представлены схемами 17, 18 и табл. 5-7.

При термической активации внутримолекулярной циклизации фурановых производных 45сМ5д образуются равновесные смеси исходного амида и двух циклических экзо-продуктов 46с)-46д и 47с1-47д, в то время как при активации процесса высоким давлением (13 кЬаг) равновесие полностью сдвигается в сторону образования циклических продуктов.

Так, в случае внутримолекулярной циклизации соединения 45<1, где диен и диенофил связаны цепью из трех атомов и в молекуле присутствует «внешний», то есть не включенный в цепь атомов, образующих цикл, хиральный центр, процесс под высоким давлением идет более стереоселективно и с более высоким выходом, чем при термической активации. Диастереомерные у-сультамы 46с1 и 47с1 легко разделяются методом колоночной хроматографии и выделяются в энантиомерно чистой форме. При циклизации соединения 45е с четырехатомной цепью между диеном и диенофилом и «внешним» вспомогательным хиральным центром были выделены с высокими выходами энантиомерно чистые 5-сультамы 46е и 46е. В этом случае циклизация под давлением протекает нестереоселективно, а при термической активации наблюдается слабая асимметрическая индукция (см. табл. 6, 7).

N

I

Вп

• 44b:R = Н

-45а : R = S02-CH=CH2 45Ь : R = S02-CH=CH2a

С

b или с

Схема 16. (a) CH2=CHS02CI (42) или CI(CH2)2S02CI (43), Et3N, CH2CI2, 0°С, 1-2 ч (табл. 5); (Ь) толуол, 110 °С, 1 bar (табл. 6); (с) CH2CI2, 25°С, 13кЬаг(табл. 7).

В следующей серии экспериментов было изучено совместное влияние на процесс внутримолекулярного циклоприслединения внешнего и внутреннего хиральных центров, где «внутренний хиральный центр» - асимметрический атом углерода, непосредственно входящий в цепь, соединяющую диен и диенофил и образующую цикл в конечном продукте.

Так, при циклизации сульфониламида 45f наблюдается высокая стереоселективность, в особенности под высоким давлением (46f : 47f = 93 : 7) в то время как циклизация диастереомера 45д сопровождается существенно более низким стереоконтролем, а при термической активации стереоселективность практически отсутствует (46д : 47д = 54 : 46). Очевидно, что стереоцентры воздействуют не независимо один от другого,

т.е. имеет место взаимодействие метильной группы при цикле сультама и внешнего (3]-1-фенипзтипьного фрагмента. Из этого можно сделать вывод, что в случае соединения 45f имеет место согласованное, а в случае сульфамида 45д -противоположное влияние стереоцентров, причем эти факторы сравнимы по эффективности воздействия.

OJ

b или с /L

Г

о

и

Ph

C44d:R = H

45d : R = S02-CH=CH2

-N

Л

0--s,

•c

R JL

^N^^Ph b или с

Ph" 46d

Ph'

Л

Wo

47d

X-ray 46d

<Л

44e : R = H

45e : R = SO,-CH=CH2

Ph"

46e

О©'

47e

v. С

X-ray 47e

.JL

N Ph

b или с

I-44f:

I—»-45f:

44f: R = H

45f : R = S02-CH=CH2

R JL

/v 1 A

Ph

■c

44g : R = H

45g : R = S02-CH=CH2

46g

X-ray 46g

Схема 17. (a) CI(CH2)2S02CI (43), Et3N, CH2CI2,0°C, 1-2 ч (табл. 5); (b) толуол, 110 °C, 1 bar (табл. 6); (с) CH2CI2, 25°C, 13 kbar (табл. 7).

В отличие от производных фурана, циклизация которых протекает при термодинамическом контроле реакции и приводит к термодинамически предпочтительным циклическим эюо-продуктам, аналогичные винилсульфониламиды - производные цикпогексадиена цикпизуются с образованием исключительно эндо-

продуктов. В этом случае имеет место кинетический контроль процесса и циклоприсоединение необратимо, однако скорость реакции существенно ниже, чем в случае фурановых производных (см. табл. 6,7). Так, циклизация винилсульфонамида 45И, имеющего в своей структуре «внешний» хиральный центр при атоме азота, сопровождается слабой асимметрической индукцией, причем при активации давлением влияние стереоцентра противоположно его влиянию в случае термической циклизации.

При циклизации диастереомеров 451 и 45^ с «внешним» и «внутренним» хиральными центрами, на стереохимический результат реакции, очевидно, влияет в основном внутренний стереоцентр, т.е. преобладает продукт с конформацией «кресла» и с экваториально расположенной метильной группой. В отличие от аналогичного процесса с производными фурана 45! и 45д, рассмотренного выше, диастереоселективность в случае циклизации субстратов 45|" и 45], существенно не зависит от внешнего (5^-1-фенилэтильного заместителя.

Таблица 5. Синтез винилсульфониламидов 45а-45к.а

Амин Время реакции, ч Продукт Выход, %

44а 1 45а 92

44Ь 1 45Ь 95

44с 2 45с 96

44с! 2 45с1 98

44е 2 45е 96

Л41 3 451 84

44р 3 45д 82

44И 1 45И 77

44! 3 451 76

44| 3 45] 79

44к 3 45к 90

а 1.1 экв. С1-(СН2)2-302С1 (43), 3 экв. ЕЩ СН2С12, 0°С.

Внутримолекулярная циклизация сульфониламида 45к с ациклической 1,3-диеновой функцией приводит к неразделимой смеси четырех диастереомеров 46к-49к. Отмечается существенное отличие в соотношении изомеров, полученных при термической активации и активации высоким давлением (табл. 6, 7). 2-(Триметилсилил)винилсульфонилхлорид 51, полученный при действии фосфорилхлорида на 2-(триметилсилил)винилсульфонат натрия 50, в реакциях с вторичными аминами в присутствии триэтиламина показал существенно более низкую реакционную способность, чем сульфонилхлориды 42 и 43, что проявилось в более низких выходах целевых продуктов и увеличении времени реакции (схема 19, табл.8).

При циклизации амида гас-53 был получен единственный циклический продукт гас-54, что свидетельствует о высокой диастереоселективности реакции циклоприсоединения (схема 19, табл. 9, 10). Это обусловлено, по-видимому, не только наличием «внутреннего» хирального центра, но и строением диенофила. Как и в случае сульфониламидов 45е и 45И, при циклизации субстратов 55 и 58, имеющих «внешний» хиральный центр, асимметрическая индукция отсутствует либо наблюдается в незначительной степени.

с

44h : R = H 46h

45h : R = S02-CH=CH2

o^iS,

хЛ?

47h

X-ray 47h

b или с

rr

Ph

|-44i : R = H 46i

al—>45i:

: R = S02-CH=CH2

Yr

1 Ph

44j: R = H

3r J

I—»45j: R =

46j

45j: R = S02-CH=CH2

47j

X-ray 46j

■c

44k : R = H

45k : R = S02-CH=CH2

46k-49k

Схема 18. (a) 1.1 экв. CI(CH2)2S02CI (43), 3 экв. Et3N, CH2CI2, 0°C, 1-2 ч (табл. 5); (b) толуол, 110 °C, 1 bar (табл. 6); (с) CH2CI2, 25°C, 13 kbar (табл. 7).

При активации внутримолекулярного циклоприсоединения соединений 55 и 58 высоким давлением выходы циклических продуктов оказались существенно выше, чем при термической активации, в то время как на стереоселективность давление практически не влияет (табл. 9, 10). В целом отмечается существенное дезактивирующее влияние на диенофил группы SiMe3.

Таким образом, в результате проведенных исследований разработан новый подход к синтезу энантиомерно чистых сультамов, а также получены новые данные о зависимости стереоселективности внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера винилсульфониламидов, ее скорости и выходе продуктов от следующих факторов: длины цепи между диеном и диенофилом, наличия «внешних» и «внутренних» хиральных центров в молекуле субстрата, строения диена и диенофила, температуры, давления.

Таблица 6. Внутримолекулярная циклизация винилсульфониламидов 45а-45к (термическая активация).а_

Винил- Время Циклические Выход, % Соотношение

сульфониламид реакции,ч продукты диастереомеровь

45а 22 гас-Аба 70 -

45Ь 8 гас-46Ь 79 -

45с 16 гас-46с 71 -

45d 16 46d + 47d 73 58:42

45е 10 46е + 47е 80 62:38

45f 16 + М 87 79:21

45g 16 46д + 47д 85 54:46

45h 17 46 И + 47 И 58 53:47

45 i 24 461 + 471 44 70:30

45j 24 46] + 47] 36 73:27

45k 16 46к-49к 70 35:15:35:15е

8 Толуол, 110°С, 1 bar. 6 Данные Я MP 1Н 500 MHz. сДанные ХМС.

Таблица 7. Внутримолекулярная циклизация винилсульфониламидов 45а-45к (активация высоким давлением).а_

Винил- Время Циклические Выход, % Соотношение

сульфониламид реакции, ч продукты диастереомеров*

45а 29 гас- 46а 71 -

45Ь 10 гас-АбЪ 93 -

45с 12 rac-Л 6с 90 -

45d 14 46d + 47d 94 66:34

45е 12 46е + 47е 98 50:50

45f 14 46f+ 47f 98 93:7

45g 14 46g + 47g 98 85:15

45h 17 46h + 47h 64 45:55

45i 82 46i + 47 i 68 94:6

45j 82 46j + 47] 66 96:4

45k 17 46k-49k 77 17:32:29:22"

а СНгСЬ, 25°с, 13 кЬаг; * Данные ЯМР1Н 500 МГц; ** Данные ХМС.

Таблица 8. Синтез винилсульфониламидов гас-53, 55, 58.а

Амин Время реакции, ч Продукт Выход, %

гас-52 26 гас-53 74

44е 60 55 38

44h 72 58 52

44i 72 - 0

а 1.1 экв. Me3Si-CH=CH-S02CI (51), 3 экв. Et3N, CH2CI2, 0-25°С.

Таблица 9. Внутримолекулярная циклизация 2-(триметилсилил)-винилсульфониламидов гас-53, 58 (термическая активация).а

Винил- Время Циклические Выход, % Соотношение сульфониламид реакции,ч_продукты_диастереомеров*

гас-53 72 гас-54 29

58 72 59+60 17 55:45

Таблица 10. Внутримолекулярная циклизация 2-(триметилсилил)-винилсульфониламидов гас-53, 55, 58 (активация высоким давлением).ь

Винил- Время Циклические Выход, % Соотношение сульфониламид реакции, ч_продукты_диастереомеров*

гас-53 168 гас-54 36

55 168 56+57 61 50:50

58 168 59+60 35 55:45

58** 168 59+60 38 55:45

Примечания к табл. 9 и 10:а Толуол, 110°С, 1 bar;" СНгСЬ, 25°С, 13 kbar; * Данные ЯМР1Н 500 МГц; ** Реакция при 40 °С

b или с

• гас-52 : R = Н гас-54

al

SiMe3

С

гас-53: R = S02-CH=CH-SiMe3

О О

Ph^ Ph^

СЗОе : R = H 56 57

55 : R = !

S02-CH=CH-SiMe3 b, с или d

SiMe3 Me3Si

|— 30h : R = H

58 : R = S02-CH=CH-SiMe3

Схема 19. (a) 1.1 экв. 51, 3 экв. NEta, CH2CI2, 25°C (табл.8); (b) толуол, 110 °C, 1 bar (табл. 9); (с) CH2CI2, 25°C, 13 kbar (табл. 10); (d) CH2CI2, 40°C, 13 kbar, 59+60: 38% (55:45).

Восстановительная функционализация /У-фенилэтилзамещенных 5-сультамов.

Одним из важных направлений применения энантиомерно чистых сультамов в стереоселективном органическом синтезе является их использование в качестве хиральных лигандов для передачи стереохимической информации. Суть подобных методов состоит во введении энантиомерно чистого лиганда в молекулу субстрата, так что при дальнейших трансформациях, приводящих в общем случае к рацемическим продуктам, под действием лиганда преимущественно образуется определенный оптический изомер, т.е. имеет место асимметрическая индукция. Для использования в подобных трансформациях сультамов, полученных в настоящей работе, необходимо удалить вспомогательный ^-1-фенилэтильный заместитель, в результате чего становятся возможными различные функционализации по атому азота.

Таблица 11. Дебензилирование Ы-фенилэтилзамещенных 5-сультамов мурвьиной кислотой ___

Субстрат Время реакции, ч Продукт Выход, %

?\ „

46е 4 и* Н 61 93

47е 4 ел(-61 96

о

461 4 ^Гй 62 95

9

471 4 оД^ н 63 93

46д 4 еШ-62 96

46Ь| 1.5 ни 64 98

47Ь 1.5 eлí-64 97

461 1.5 нм7 65 97

461 1.5 елГ-65 97

46к-49к 1.5 66 92

59 2.5 Ц^^ЯМвз 67 98

60 2.5 eлf-67 98

еп(-62

46д

и

70

ел?-69

Схема 20. Реагенты и условия реакции: (а) НС02Н, 25°С, 4 ч, еп(-62: 96%; (Ь) Рс1/С, МеОН, 25°С, 24 ч, е^-69: 96%; (с) Рс1/С, МеОН, 25°С, 2.5 ч, 70: 64%, епШ: 29%.

Таблица 12. Гидрирование Ы-фенилэтилзамещенных б-сультамов на палладиевом

Субстрат Время реакции, ч Продукт Выход, %

46е 24 н 68 95

47е 24 елГ-68 96

461 24 1н 69 97

46я 24 елГ-69 96

46д 3 р^ 70 64

46Ь 24 т 71 98

47Ь 24 ел<- 71 98

46И 2.5 °4г> иА 72 67

Для отщепления бензильных и 1-фенилэтильных заместителей при атоме азота чаще всего используется гидрирование на палладиевом катализаторе, причем в большинстве подобных методов гидрированию подвергаются третичные N-1-

фенилэтиламины. Кроме того, известен способ удаления 1-фенилэтильного заместителя при атоме азота сультама действием концентрированной муравьиной кислоты.

Эксперименты по дебензилированию соединения 46f по известному методу, состоящему в обработке субстрата муравьиной кислотой при 70°С с последующим гидролизом водным КОН при комнатной температуре оказались безуспешными. Однако при перемешивании растворов б-сультамов в муравьиной кислоте при комнатной температуре и последующем удалении растворителя в вакууме были получены с высокими выходами соответствующие целевые продукты (схема 20, табл. 11). В качестве второго продукта был получен рацемический 1-фенилэтилформиат, из чего можно сделать вывод, что реакция идет по механизму SN1. Метод оказался неприменим для дебензилирования у-сультамов 46a-d и 47d.

Если обработка муравьиной кислотой позволяет отщепить 1-фенилэтильный заместитель с сохранением кратной связи, то при гидрировании N-фенилэтилзамещенных сультамов типа 32 или 33 на палладиевом катализаторе может быть хемоселективно восстановлена кратная связь. В зависимости от условий проведения реакции, может быть также удален 1-фенилэтильный заместитель. Это было продемонстрировано на примере сультамов 46е, 47е, 46f, 46g, 46h и 47h (схема 20, таблица 12).

Таким образом, показана возможность управления процессом восстановления при модификации молекулы сультама в зависимости от конкретной синтетической задачи.

Десульфуризация сультамов. В наиболее удобных и малостадийных из известных стереоселективных синтезов таких природных соединений как эриоланин, эриолангин и ивангулин, десульфуризация сультонов с одновременным метиленированием является ключевой стадией. При этом сультон алкилируется в а-положение к атому серы иодметилтриметилсиланом. Затем промежуточный продукт обрабатывается раствором фторида тетрабутиламмония, и с высоким выходом образуется соответствующий спирт. Этот подход к синтезу высокозамещенных спиртов известен как „temporary sulfur connection" [Plietker В. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001]. Очевидно, что сультамы, являясь ближайшими структурными аналогами сультонов, также представляют большой интерес с этой точки зрения и могут быть использованы в синтезе высокозамещенных аминов, однако до сих пор таких исследований не проводилось.

В настоящей работе впервые исследованы процессы десульфуризации сультамов под действием фторид-аниона, а также некоторые другие подобные превращения сультамов.

При действии раствора фторида аммония в ТГФ на супьтам лас-46Ь, в структуре которого присутствует триметипсилильная группа в (J-положении к атому серы, с высоким выходом образуется амин 73.

В случае трициклических сультамов гас-54 и 56/57 вместо ожидаемых продуктов десульфуризации образуются продукты протолитического отщепления триметилсилильной группы гас-74, 46е и 47е соответственно (схема 21).

Для десульфуризации сультамов типа 116 и 117 необходима предварительная модификация молекулы субстрата, в результате чего становится возможным генерирование соответствующего аниона типа I. Распад этого аниона приводит к желаемой трансформации, конечным продуктом которой является амин типа II.

Однако попытки а-алкилирования у- или б-сультамов по стандартной методике,

У?

X = СН2, О

включающей депротонирование алкиллитием с последующим прибавлением алкилгалогенида, оказались безуспешными. Например, в случае сультама 4711 вместо целевого продукта 75 из реакционной смеси были выделены исходное соединение 47(1 (22%) и продукт изомеризации 76 (25%) (схема 22), а также неидентифицированные гидрофильные соединения, представляющие собой, по-видимому, продукты раскрытия цикла сультама вследствие образования сульфена при делротонировании и последующих необратимых трансформаций.

^¡Ме,

оЦ* О

\ I Вп

гас-54 О

рЛГ3

56

1

Ме381

рк

и

С-N

57

РК 46е

Л

0,$

Рй

N

Л

47е

Схема 21. (а) п-ВщМР, ТГФ, мол. сито ЗА, 0°С 15 мин, кипение 2 ч, 73: 94%, лас-74: 49%, 46е + 47е: 64%.

Данная проблема была решена путем защиты атома азота стабилизирующей тетрагидропирановой группой (ТНР). Для сультама 64 этот процесс представлен на схеме 23. Депротонирование Л/-ТНР-замещенных субстратов типа 77 не сопровождается разрушением цикла сультама, что связано, вероятно, с образованием хелатных комплексов 79а и 79Ь (схема 24).

ЭМез

а, Ь

чн

а, Ь

75

47Ь

76

Схема 22. (а) 1.2 экв. МеЫ, ТГФ, -78°С — 25°С. (Ь) 3 экв. 1-СН2-51Ме3, -78°С 25°С, 76: 25%.

Схема 23. (а) 3,4-дигидро-2/-/-пиран (1.5 экв.), пиридин-лара-толуолсульфонат (ППТС), СН2С12, 25°С, 48 ч, 77+78:100% (80:20).

77

"0 ТЬ — о^г ¡5го и

^ Ао

79а

79 Ь

° ^¡Ме3 "О

80

Ме381

Схема 24. (а) 1.2 экв. Меи, ТГФ, -78°С -> 25°С. (Ь) 3 экв. 1-СН2-81Ме3, -78°С — 0°С —» 25°С; 80, 36%, 81, 11%.

Основным продуктом при алкилировании (иодметил)триметилсиланом неожиданно оказался сультам 80, а не 81. Это можно объяснить меньшей пространственной затрудненностью атаки реагента в случае 79Ь по сравнению с 79а, а также с большей термодинамической стабильностью экзо-аддукта 80 (схема 25). После алкилирования тетрагидропирановая защита может быть удалена и заменена другой функциональной группой, например бензильной (схема 25). При обработке полученных субстратов 80 или 83 раствором фторида тетрабутиламмония с высоким выходом были получены соответствующие энантиомерно чистые амины 84 и 85.

84: К = ТНР 85: Р = Вп

83: К = Вп

Схема 25. (а) ЕЮН, ППТС, 60°С, 24 ч, 82: 98%. (Ь) 1.2 экв. №Н 0°С -> кипение, затем ВпВг, 0°С -» кипение, 83: 98%. (с) 5 экв. л-Ви,.^, ТГФ, МБ ЗА, 0°С кипение, 84 из 80: 97%, 85 из 83: 93%.

В следующей серии экспериментов были проведены исследования по

десульфуризации сультама 66 (схема 26). После алкилирования (иодметил)триметилсиланом тетрагидропиранового производного (86 —> 87) защитная группа была удалена (87 —» 88) и заменена на бензильную (88 89) или аллильную (88 —> 90). При последующей обработке продуктов раствором тетрабутиламмония в ТГФ были получены соответствующие амины 91 и 92.

Как было установлено, в качестве альтернативы тетрагидропирановой защите атома азота при алкилировании сультамов может быть применена метоксиметильная защитная группа (MOM).

TMS

С

66: R = Н 86: R = ТНР

91: R = Вп 92: R = Allyl

90: R = Allyl -

Схема 26. (а) 3,4-дигидро-2Н-пиран, ППТС, CH2CI2, 25°С, 48 ч, 86: 92%. (Ь) 1.2 экв. MeLi, ТГФ, -78°С 25°С, -» 3 экв. (иодметил)триметилсилана, -78°С 0°С -> 25°С, 87: 48%. (с) ЕЮН, ППТС, 60°С, 24 ч, 88: 93%. (d) 1.2 экв. NaH 0°С ->■ кипение, ->■ ВпВг, 0°С -» кипение, 89: 92%. (е) 1.2 экв. NaH 0°С -> 55°С, аллилиодид, 0°С -> 55°С, 90: 91%. (f) 5 экв. n-Bu4NF, ТГФ, мол. сито ЗА, 0°С -> кипение, 91 из 89: 94%, 92 из 90: 34%.

Окислительная десульфуризация сультамов. Окислительный вариант десульфуризации сультамов был впервые осуществлен в настоящей работе через борилирование а-литиированного сультама ent-77 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с последующим хемоселективным окислением борпроизводного 93 /иета-хлорпербензойной кислотой (м-ХПБК) в присутствии карбоната натрия. При этом целевой аминокетон 95 образуется с выходом до 11%. Низкая конверсия исходного бороната 93 в этом случае, по-видимому, связана с недостаточной активностью окислительной системы по отношению к субстрату в условиях гетерогенной реакции.

Ранее эта методология была применена для окислительной десульфурирования сультонов [Metz P. et al. Tetrahedron 1995].

a,b

ent-77 93 94 95

Схема 27. (a) MeLi, ТГФ, 0-25°С, 3 ч. (Ь) 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 50°С, 12 ч, 93: 44%. (с) ТГФ, м-ХПБК, Na2C03, 18-краун-6, 19 ч, 25°С, 95:11%.

Применение супьтамов в стереоселективном эпоксидировании.3

96-109 110а-123а 110b-123b

Схема 28. Диастереоселективное эпоксидирование еноилсультамов. (а) Комплекс пероксида водорода с карбамидом (UHP) 20 экв., трифторуксусный ангидрид (TFAA) 20 экв.,СН2С12, 25°С.

J Данная часть работы выполнялась совместно с A. W. М. Lee, W. У. Wong, W. Н. Chan (Hong Kong Baptist University), S. J. Zhang (Dalian University), Китай.

Стереоселективный синтез хиральных веществ, управляемый хиральными лигандами, является одной из приоритетных стратегий в современной органической химии. Хиральные эпоксиды - важные строительные блоки в органическом синтезе, т.к. стерео- и региоселективное раскрытие эпоксидного цикла различными нуклеофи-лами открывает доступ к широкому спектру целевых продуктов. Поэтому разработка эффективных методов стереоселективного эпоксидирования представляет значительный интерес. В последние годы в большом числе работ для управления многими видами асимметрических реакций был успешно применен D-(-)-2,10-камфорсультам, известный также как «сультам Оппольцера». Имеет также место применение в этом качестве и других синтетических хиральных сультамов, однако до настоящего времени асимметрическому эпоксидированию с их применением не уделялось внимания.

В настоящей работе проведен синтез новых Л/-еноилсультамов 96-109 на основе сультама Оппольцера, соединений 68, 69, 71 и некоторых других лигандов, и исследовано их эпоксидирование при действии комплекса мочевины с перекисью водорода (UHP) в присутствии трифторуксусного ангидрида (TFAA) (схема 28, табл. 13). При этом с умеренными или высокими выходами были получены смеси диастереомерных продуктов. Диастереоселективность реакции зависит как от наличия заместителей при кратной вязи, так и от структуры лигандов. При эпоксидировании a.ß-замещенных производных достигается более высокая диастереоселективность по сравнению с монозамещенными субстратами. Субстраты с трициклическими лигандами эпоксидируются с более высокой диастереоселективностью, чем их бициклические и моноциклические аналоги. При эпоксидировании субстратов на основе сультамов 68, 69 и 71 наблюдается сравнимая или более высокая стереоселективность, чем в случае производных сультама Оппольцера, которые можно рассматривать как эталонные субстраты. В частности, при эпоксидировании соединения 107 была достигнута наиболее высокая диастереоселективность (15:85).

Выводы

1. Открыта новая реакция (2+2+2)-циклоприсоединения триоксида серы к фенилацетилену с образованием ранее не известного непредельного 5-сультона (циклического сульфоната) - 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида. Показан общий характер этой новой реакции S03 с терминальными ацетиленами.

2. Впервые продемонстрирована возможность применения реакции Дильса-Альдера 5-сультонов диенового строения с ацетиленами в синтезе производных м-терфенила. Показана возможность как термической, так и микроволновой активации реакции циклоприсоединения, а также активации высоким давлением при комнатной температуре.

3. Впервые показано, что при действии комплекса триоксида серы и диоксана (диоксансульфотриоксида) на дизамещенные ацетилены образования устойчивых сультонов не происходит, а в качестве конечных продуктов реакции образуются 1,2- или бис-1,2-дикетоны. Очевидно, что диоксансульфотриоксид является наиболее доступным и экономичным окислителем ацетиленовой связи до а-дикетонной функции, и, кроме того, позволяет селективно окислять ацетиленовые связи, не затрагивая другие легко окисляющиеся группы.

4. Впервые предложена и экспериментально подтверждена общая схема механизма сульфирования ацетиленовых производных, включающая в себя стадию (2+2)-циклоприсоединения триоксида серы к тройной связи с образованием в качестве неустойчивого интермедиата ß-сультона, претерпевающего в зависимости от условий реакции и природы субстрата последующие превращения, что объясняет противоречивость литературных сведений в этой области.

5. Открыта новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами под действием диоксансульфотриоксида, приводящая к 3-ацил-5-арил(алкил)производным изоксазола. Детально изучены факторы, влияющие на протекание реакции, и установлен ее общий характер. Предложенный одностадийный метод синтеза изоксазольного цикла из ацетиленов под действием серного ангидрида обладает рядом преимуществ по сравнению с другими известными методами синтеза. Предложена и экспериментально доказана схема механизма реакции.

6. Открыта многокомпонентная реакция ацетиленов с галогенуглеводородами (СС14, СНС13, СНВгз), сульфоксидами (ДМСО, дибензилсульфоксид) и БОз. Продуктами реакции являются 1-хпор-2-алкилтиостильбены в случае проведения реакции в СС14 или СНС1з либо 1,2-бис-(метилтио)стильбены в случае реакции с бромоформом. Получены данные о стереохимической направленности реакции в различных ее модификациях, а также ее свободнорадикальном характере.

7. Исследована внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера винилсульфониламидов. В случае циклогексадиеновых производных имеет место кинетический контроль циклоприсоединения с образованием эндо-изомеров, в то время как производные фурана циклизуются под термодинамическим контролем, в результате чего образуются термодинамически предпочтительные эюо-изомеры. Активация циклизации высоким давлением (13 кбар) позволяет повысить выходы целевых продуктов и стереоселективность по сравнению с традиционной термической активацией. Введение в молекулу субстрата (5^-1-метилбензильного заместителя в качестве внешнего асимметрического центра позволило получить диастереомерные продукты - новые циклические винилсульфонамиды (у- и 5-сультамы) - и выделить их в энинтиомерно чистой форме.

8. Разработан общий подход к хемоселективному восстановлению полученных новых 5-сультамов. При действии концентрированной муравьиной кислоты в мягких условиях может быть отщеплен (^-1-фенилэтильный заместитель при атоме азота с сохранением олефиновой связи, в то время как под действием водорода на палладиевом катализаторе, напротив, может быть восстановлена кратная связь с сохранением (3)-1-фенилэтильного заместителя, либо осуществлено гидрирование олефиновой связи и дебензилирование. Энантиомерно чистые продукты дебензилирования представляют большой интерес для асимметрического синтеза.

9. Полученные энантиомерно чистые соединения успешно применены в диастереоселективном синтезе а,[3-эпоксикарбоновых кислот методом окисления производных акриловой кислоты комплексом пероксида водорода с карбамидом. При этом была достигнута существенно более высокая стереоселективность по сравнению с традиционно применяемыми в подобных синтезах хиральными лигандами.

ю. Исследован процесс а-алкилирования б-сультамов. Впервые показано, что депротонирование при а-углеродном атоме относительно ЭОг-группы может приводить к разрушению цикла сультама, что исключает возможность его функционализации подобными методами. Найден эффективный метод стабилизации цикла путем введения тетрагидропирановой или метоксиметильной защиты по атому азота, в результате чего становится возможным дальнейшее алкилирование.

11. Впервые исследованы различные варианты десульфуризации сультамов, индуцируемой фторидами или окислителями (надкислотами). Данный синтетический подход позволяет стереоспецифично получать высокозамещенные вторичные амины и представляет интерес в области синтеза хиральных природных и биологически активных соединений.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Юсубов М.С., Филимонов В.Д., Рогачев В.О. Новая реакция фенилацетилена с серной кислотой - гетероциклизация с образованием 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида. ЖОрХ 1996, 32, 1272-1273.

2. Филимонов В.Д., Юсубов М.С., Краснокутская Е.А. Передирина И.А., Рогачев В.О. Реагенты на основе ДМСО, серной кислоты, нитратов в новых синтезах поликарбонильных соединений, нитроолефинов, сультонов. «Фаберовские чтения-96». Материалы Первой научно-технической конф. Ярославль 1996, 64-66.

3. Rogachev V.O., Yusubov M.S., Filimonov V.D. New Reactions of Acetylenes. «KORUS'98». Proceedings of the 2nd Russian-Korean international symposium on science and technology. Tomsk 1998,126.

4. Рогачев В.О., Юсубов M.С., Филимонов В.Д. Реакция фенилацетилена с серной кислотой или серным ангидридом как метод синтеза 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида. ЖОрХ 1999, 35, 439-442.

5. Филимонов В.Д., Юсубов М.С., Краснокутская Е.А., Кулманакова Ю.Ю., Передерина И.А., Рогачев В.О. Новые методы функционализации алкенов, алкинов, вицинальных диолов, дигалогенидов, эпоксидов, аренов. «Органический синтез и комбинаторная химия». Материалы международной конф. Москва, Звенигород 1999, Л-19.

6. Рогачев В.О., Кулманакова Ю.Ю., Юсубов М.С., Филимонов В.Д., Бибик Е.С. Новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами как метод синтеза 3-ацил-5-арил (алкил)-производных изоксазола. «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий». Материалы научно-практической конф. Томск 2000, 92-95.

7. Рогачев В.О., Юсубов М.С., Филимонов В.Д., Огородников В.Д. Неожиданное образование (Е)-метилтио-1,2-дифенил-2-хлорэтена в реакции дифенилацетилена с ДМСО в присутствии серного ангидрида и ССЦ. ЖОрХ 2000, 36, 312-313.

8. Рогачев В.О., Метц П. Интрамолекулярная реакция Дильса-Альдера амидов винилсульфоновой кислоты как метод синтеза новых хиральных сультамов. «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий». Материалы научно-практической конф. Томск 2000, 96-99.

9. Рогачев В.О., Филимонов В.Д., Юсубов М.С. Новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами в присутствии серного ангидрида - гетероциклизация до 3-ацил-5-арил(алкил)-изоксазолов. ЖОрХ 2001, 37,1250-1251.

ю. Рогачев В.О., Метц П. Интрамолекулярная реакция Дильса-Альдера в амидах винилсульфоновой кислоты как стереоселективный метод синтеза новых хиральных сультамов. «Стратегия и тактика органического синтеза». Материалы III всероссийского симпозиума по органической химии. Яроспавль 2001,90.

п. Рогачев В.О., Кулманакова Ю.Ю., Филимонов В.Д., Тимощенко Л.В., Юсубов М.С. Новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами щелочных металлов как удобный метод синтеза З-ацил-5-арил (алкил)-изоксазолов. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Материалы Первой международной конф. Москва 2001, 252.

12. Rogatchov V. О., Filimonov V. D., Yusubov M. S. A Novel Practical Reaction of Diarylalkynes With Sulfur Trioxide: Oxidation to 1,2-Diketones. Synthesis 2001, 7, 1001-1003.

13. Рогачев В.О., Метц П. Интрамолекулярная реакция Дильса-Альдера амидов винилсульфоновой кислоты, содержащих фурановый цикл, как метод синтеза

новых энантиомерно чистых сультамов. «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов». Материалы нучно-практической конференции. Новокузнецк 2002, 106-109.

И. Rogatchov V.O., Bernsmann Н., Schwab P., Froehlich R„ Wibbeling В., Metz P. Preparation of enantiopure sultams by intramolecular Diels-Alder reaction of furan-containing vinylsulfonamides. Tetrahedron Lett. 2002, 43,4753-4756.

15. Rogatchov V. O., Filimonov V. D., Yusubov M. S., Bender W. New reaction of terminal acetylenes with nitrates as a method for synthesis of 3-acyl-5-aryl(alkyl)isoxazo!e derivatives. «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry». Proceedings of the Second Eurasian meeting on heterocyclic chemistry Novgorod the Great 2002,42.

16. Рогачев В.О. Новая реакция ацетиленов с сульфоксидами и галогенметанами под действием триоксида серы с образованием алкилтиоэтенов. «Органическая химия - упадок или возрождение?» Материалы IV межунардного симпозиума по органическому синтезу. Москва-Углич 2003,175.

п. Rogachev V.O., Metz P. Preparation of enantiopure sultams by intramolecular Diels-Alder reaction of 1,3-cyclohexadiene-containing vinylsulfonamides. «KORUS-2004». Proceedings of the 8th Russian-Korean international symposium. Tomsk 2004, 2, 76-79.

18. Rogachev V. O., Filimonov V. D., Kulmanakova J. Yu., Yusubov M. S., Bender W. Simple synthesis of 3-acyl-5-alkyl(aryl)isoxazoles from terminal alkynes and nitrates of alkaline metals or ammonium. Centr. Eur. J. Chem. 2005, 3, 370-376.

is. Zhang S. J., Chan W. H„ Lee A. W. M., Wong W.-Y., Rogatchov V. 0., Metz P. Asymmetric epoxidation of N-enoylsultams with urea-hydrogen peroxide/trifluoroacetic anhydride. J. Chem. Res. 2005, 12, 755-756.

20. Rogachev V. O., Filimonov V. D., Fröhlich R., Kataeva O., Metz P. Stereoselective synthesis of у - and б -sultams by intramolecular Diels-Alder reaction of vinylsulfonamides possessing an acyclic or carbocyclic 1,3-diene moiety. Heterocycles 2006, 67, 589-595.

21. Rogachev V.O., Metz P. Thermal and high pressure intramolecular Diels-Alder reaction of vinylsulfonamides. Nature Protocols 2006, 6, 3076-3087.

22. Zhang S.-J., Chen Y.-K., Li H.-M., Huang W.-Y., Rogatchov V., Metz P. Diastereoselective epoxidation of N-enoylsultams with different chlral sultams as auxiliaries. Chin. J. Chem. 2006, 24, 681-688.

23. Rogachev V.O., Metz P. Stereoselective preparation of y- and 5-sultams by thermal and high pressure intramolecular Diels-Alder reaction of vinylsulfonamides. ARKIVOC 2007, 5, 167-190.

24. Rogachev V., Metz P. Desulfurization of sultams with simultaneous methylenation. «GFC-2». Proceedings of the 2nd German French Congress in organic and biomolecular chemistry. France, Calvi 2007, 41.

25. Gaitzsch J., Rogachev V. O., Metz P., Yusubov M. S., Filimonov V. D., Kataeva O. The first example of a domino Diels-Alder/retro-Diels-Alder reaction of 1,3-dienic 5-sultones with alkynes: a simple synthesis of m-terphenyl dicarboxy derivatives from 4,6-diphenyl-[1,2]oxathiine 2,2-dioxide. J. Sulf. Chem. 2008, 29,

26. Rogachev V. O., Merten S., Seiser Т., Kataeva O., Metz P. Desulfurization of sultams with simultaneous methylenation. Tetrahedron Lett. 2008, 49,133-136.

27. Rogachev V. O., Filimonov V. D., Yusubov M. S., Jäger A. The reaction of alkynes with dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons and sulfur trioxide. J. Sulf. Chem. 2008, 29, 511-519.

Подписано к печати 27.01.2009. формат 60x84/16. Бумага "Классика". Печать RISO. Усл.печл. 2,21. Уч.-изд.л. 2,0. _Заказ 22. Тираж 100 экз._

Томский политехнический университет Система менеджмента качества Томского политехнического университета сертифицирована NATIONAL QUALITY ASSURANCE по стандарту ISO 9001:2000

шлтимтво^'тш'. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30.

1. Введение.

1.1 Актуальность темы диссертации.

1.2 Цель работы.

1.3 Научная новизна.

1.4 Практическая значимость.

2. Литературный обзор.

2.1 Триоксид серы в реакциях с алкенами и ал кипами.

2.2 Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера как регио- и стереоселективный метод синтеза хиральных соединений.

2.2.1 Общие сведения о реакции Дильса-Альдера.

2.2.2 Регноселективность.

2.2.3 Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера.

2.2.4 Влияние высокого давления на внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера.

2.2.5 Применение внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера в асимметрическом органическом синтезе.

2.2.6 Винилсульфонилхлорид как синтетический эквивалент кетена и аллена - „temporary sulfur connection".

2.3 Реакция Дильса-Альдера как метод синтеза бензольного цикла.

3. Общие сведения о реактивах, оборудовании и технике эксперимента.

3.1 Методы анализа и аналитическое оборудование.

3.1.1 Тонкослойная хроматография.

3.1.2 Оптическая активность хиральных соединений.'.

3.1.3 Измерение температуры плавления.

3.1.4 ЯМР-снектрометрия.

3.1.5 Масснектроскония.

3.1.6 Элементный анализ.

3.1.7 ИК-спектроскопня.

3.1.8 Рентгеноструктурный анализ.

3.2 Препаративные методы и оборудование.

3.2.1 Общие сведении.

3.2.2 Колоночная хроматография.

3.2.3 Микроволновый синтез.

3.2.4 Реакции под высоким давлением.

3.3 Реактивы и растворители.

3.3.1 Общие сведения.

3.3.2 Получение серного ангидрида.

4. Алкины в реакциях с серной кислотой и диоксансульфотриоксидом.

4.1 Получение, химические свойства и синтетическое использование новых диеновых 5-сультонов 4,6- диарил

1,2]оксатиин-2,2-диоксидов.

4.1.1 HoBasi реакция гетероциклнзации терминальных алкннов с серной кислотой пли дпоксансульфогриоксидом.

4.1.2 Раскрытие цикла сультона За в кислой или основной средах.

4.1.3 Бромироваиис сультона За.

4.1.4 Первый пример реакции диенового синтеза с использованием 6-сультона в качестве эквивалента бутадиена и ацетилена в качестве дненофила.

4.2 Новая реакция 1,2-дизамещенных ацетиленов с диоксансульфотриоксидом - окисление до 1,2-дикетонов.

4.3 Экспериментальная часть.

4.3.1 Синтез сультонов За-Зс.

4.3.2 Синтез 4,6-днфенил-5-бром-1,2-оксатиин-2,2-диоксида 16.

4.3.3 Гидролитическое разложение 4,6-дифенил-1,2-оксатнин-2,2-днокснда

4.3.4 Реакция Днльса-Альдера сультона За с диметилацетилен-днкарбоксилагом 17.

4.3.5 Окисление дизамещенных алкинов 20a-20h до соответствующих 1,2и бис- 1,2-дикетонов.

5. Новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами с образованием З-ацил-5-алкил (арил)-изоксазолов.

5.1 Методы синтеза изоксазолов.

5.2 Новая реакция образования изоксазолов из терминальных ацетиленов.

5.3 Экспериментальная часть.

5.3.1 Общая методика синтеза 3-ацил-5-алкнл(арнл) изоксазолов 32,

ЗЗа-f.

5.3.2 Свойства продуктов и аналитические данные.

6. Новая многокомпонентная реакция ацетиленов с диалкилсульфоксидами, галогенуглеводородами и серным ангидридом.

6.1 Результаты и их обсуждение.

6.2. Экспериментальная часть.

6.2.1 Реакция алкинов с ДМСО, S03 и СС14 (или СНС13).

6.2.2 Реакция толана 20а с ДМСО, СНВг3 и S03.Ill

6.2.3. Реакция толана с дибензилсульфоксидом н ССЦ в присутствии серного ангидрида.

6.2.4. Реакция толана с дибензилсульфоксидом и СНВг3 в присутствии серного ангидрида. ПЗ

7. Новые методы синтеза и синтетического использования циклических сульфониламидов.

7.1 Стереоселективный синтез у- и 5-сультамов методом внутримолекулярной циклизации винилсульфониламидов.

7.1.1. Синтез исходных аминов.

7.1.2 Синтез и внутримолекулярная циклизация випнлеульфопиламидов.

7.1.3 Синтез и внутримолекулярная циклизация 2тримстнлс11лнл)винилсульфопиламидов.

7.2 Дебензилирование ТУ-фенилэтилзамещенных 5-сультамов.

7.3 Десульфуризация сультамов.

7.3.1 Десульфуризация сультамов, индуцируемая фторид-анионом.

7.3.2 Десульфуризация сультамов с одновременным метнленированнсм.

7.3.3 Окислительная десульфуризация сультамов.

7.4 Применение сультамов в стереоселективном синтезе на примере реакции эпоксидирования.

7.5 Экспериментальная часть.

7.5.1 Спирт гас-65 из сульфона гас-64.

7.5.2 ТНР-эфир гас-67 из спирта гас-65.

7.5.3 Диен гас-69 из ТНР-эфира гас-67.

7.5.4 Спирт 71 из диена гас-69.

7.5.5 Общая методика синтеза мезнлатов.

7.5.6 Общая методика синтеза аминов из мезнлатов.

7.5.7 Впннлсульфоиилхлорид 135 из сульфоиата 132.

7.5.8 Общая методика синтеза виннлеульфониламидов.

7.5.9 Внутримолекулярная реакция Днльса-Альдера (общая методика)

7.5.10 Дебензилирование N-метнлбензнлсультамов концентрированной муравьиной кислотой.

7.5.11 Гидрирование сультамов на налладиевом катализаторе.

7.5.12 Тетрагидроиирановая защита NH-группы сультамов.

7.5.13 MOM- или МЕМ-защита NH-группы.

7.5.14 а-Алкнлирование сультамов.

7.5.15 Снятие защитной группы.

7.5.16 N-алкилирование сультамов.

7.5.17 Десульфуризация сультамов, индуцируемая фторид-аниоиом.

7.5.18 Алкилированис сультама 168 иодметилмагнийхлоридом.

7.5.19 Борилированне сультама еп{-168.

7.5.20 Окислительная десульфуризация бороната 190.

7.5.21 Синтез еноилсультамов 192-205 (общая методика).

7.5.22 Эпоксидирование еноилсультамов 192-205.

7.5.23 Гидролиз эпоксида 206а в растворе LiOH.

7.5.24 Синтез амида 221.

8. Выводы.

1.1 Актуальность темы диссертации

Ацетилены, диены, сультоны, сультамы, изоксазолы, ди- и поликарбонильные соединения, получение и синтетическое использование которых рассматриваются в представленной работе, находят широкое применение в органическом синтезе, медицине и технике. Эти вещества используют как биологические активные препараты и субстраты для их получения, билдинг-блоки, мономеры для термостабильных полимеров, лиганды для создания асимметрической индукции в асимметрическом синтезе и др. Сиитетические возможности ацетиленов и алкенов в получении различных классов органических субстратов трудно переоценить, поскольку зачастую они незаменимы при осуществлении важнейших превращений - формировании С-С-связей и гетероциклических систем. В то же время, среди огромного количества химических превращений алкинов реакции их сульфирования и селективного окисления с формированием вицинальных ди- и поликарбонильных функций являются одними из наименее исследованных. В то время как сульфирование алкенов и особенно аренов изучено достаточно хорошо, о реакциях серного ангидрида и других сульфирующих агентов с ацетиленами известно довольно мало, а имеющиеся часто противоречивые сведения трудно систематизировать. Серный ангидрид потенциально может проявлять как окислительную, так и сульфирующую активность, а также известен как компонент многих электрофильных реагентов. Об окислительной же способности S03 по отношению к кратным связям неизвестно практически ничего. Серная кислота как источник серного ангидрида общепризнанно рассматривалась по отношению к ацетиленам только как кислотный гидратирующий агент. Однако уже в первых экспериментах с фен ил ацетиленом и серной кислотой мы обнаружили ранее неизвестную реакцию образования нового непредельного 8-сультона - 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида.

Дальнейшее исследование взаимодействия ацетиленов с носителями серного ангидрида при выполнении данной работы привело к открытию нескольких новых реакций и реагентов, позволяющих получать органические соединения различных классов и существенно расширяющих представления о химии ацетиленов.

Наряду с уникальными возможностями S03 как электрофильного реагента, он является одним из наиболее доступных для практического применения продуктом химической промышленности, в связи с чем исследования в дайной области представляются особенно актуальными.

Разработка стереоселективных методов синтеза, позволяющих получать различные хиральные продукты исходя из доступных исходных соединений, является одной из важнейших проблем современной синтетической органической химии. Недостатком многих методов синтеза является необходимость использования труднодоступных и дорогих реагентов либо ограниченная область применения. Таким образом, важными требованиями к предлагаемым новым методам является их доступность и возможность общего практического применения для широкого круга соединений. Одной из наиболее часто встречающихся в различных природных и биологически активных соединениях структурных единиц является функционализированный циклогексеновый фрагмент. Самые распространенные и универсальные методы синтеза подобных соединений основаны на реакции Дильса-Альдера в двух основных модификациях: межмолекулярная и внутримолекулярная.

Внутримолекулярный вариант этого [4+2]-циклоприсоединения, в котором исходные диен и диенофил связаны между собой в одной молекуле и заранее определенным образом ориентированы в пространстве, имеет существенные преимущества по сравнению с межмолекулярным циклоприсоединением: реакция протекает более регио- и стереоселективно, т.к. количество пространственных изомеров, образование которых реально возможно, сильно ограничено, а также, как правило, более проста в аппаратурном оформлении. В ряде работ данный метод успешно использован, в частности, для получения хиральных сультонов, которые нашли разностороннее применение в органическом синтезе. Поскольку в этой области были достигнуты значительные успехи, одним из дальнейших направлений исследований стал синтез сультамов, являющихся ближайшими структурными аналогами сультонов, и дальнейшее изучение возможностей их использования в органическом синтезе.

Таким образом, проведенные исследования представляют как теоретический, так и прикладной интерес для органической химии.

Диссертация выполнялась на кафедре органической химии и технологии органического синтеза Томского политехнического университета по программам, поддержанным проектами Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 96-03-033054, № 00-03-32812а, 01-03-06138, 02-0306577), программами Министерства образования и пауки РФ (гранты ДЗОЗ1/2459 «Интеграция», PD02-1.3-451, Э02-2.0-4), Министерства образования и науки Германии (грант № RUS02/044), стипендиями Немецкой академической службы обменов (DAAD) (1999-2000 и 2004 г., Дрезденский технический университет), а также в рамках госбюджетной темы Томского политехнического университета (ЕЗН 5.29.06).

1.2 Цель работы.

1. Изучение взаимодействия моно- и дизамещенных ацетиленов с реагентами на основе S03.

2. Разработка методов синтеза хиральных у- и 8-сультамов в энантиомерно чистой форме путем внутримолекулярного циклоприсодинения винилсульфониламидов, имеющих в своей структуре диеновые фрагменты различного строения.

3. Исследование новых областей применения энантиомерно чистых сультамов в органическом синтезе.

1.3 Научная новизна.

Открыта и исследована новая реакция образования диеновых 8-сультонов из терминальных алкинов в результате [2+2+2] гетероциклизации с триоксидом серы. Предложена схема механизма реакции, включающая промежуточную стадию образования Р-сультона путем циклоприсоединения серного ангидрида к тройной связи с последующим расширением цикла.

Впервые показано, что 8-сультоны диенового строения вступают в реакцию Дильса-Альдера с ацетиленами, при этом в результате отщепления S03 образуются производные бензола.

Впервые показано, что диоксансульфотриоксид является доступным, эффективным и селективным реагентом окисления 1,2-дизамещенных алкинов до 1,2-дикетонов.

Впервые показано, что терминальные ацетилены в уксусной кислоте под действием нитратов щелочных металлов или аммония и диоксансульфотриоксида или некоторых солей в мягких условиях подвергаются гетероциклизации с образованием З-ацил-5-арил- или алкилизоксазолов. Предложен и экспериментально подтвержден механизм этой новой реакции.

Открыта неожиданная реакция функционализации дизамещенных алкинов до 1-хлор-2-метилтио- и 1,2-диметилтиоалкенов в смеси ДМСО и галогенуглеводородов под действием S03.

Исследована внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера амидов винилсульфоновой кислоты, содержащих 1,3-диеновый ациклический и семициклический фрагменты, а также фурановый и циклогексадиеновый циклы в качестве диеновой функции. Показано, что активация циклизации высоким давлением (13 кбар) позволяет повысить выход продуктов и стереоселективность по сравнению с традиционной термической активацией. Введение в молекулу субстрата (5^-1-метилбензильного заместителя в качестве внешнего асимметрического центра позволило получить новые циклические винилсульфонамиды (у- и 8-сультамы) в энантиомерно чистой форме.

Исследована реакция восстановительного расщепления связи N - CH(CH3)Ph N-фепилэтилсультамов концентрированной муравьиной кислотой. Показано, что данная реакция протекает по механизму SN1.

Впервые исследован процесс депротонирования сультамов алкиллитием в соположение к атому серы и последующего алкилирования алкилгалогенидом. Установлено, что депротопировапие сопровождается образованием полярных продуктов (предположительно сульфенов), что приводит к разрушению цикла сультама и делает невозможным дальнейшее алкилировапие. Стабилизация цикла достигается путем тетрагидропирановой или метоксиметильной защиты атома азота и связана с образованием хелатных связей O-Li, в результате чего становится возможной дальнейшая функционализация.

Впервые исследованы процессы десульфуризации сультамов под действием фторида тетрабутиламмония и надкислот и показано, что эти реакции являются стереоспецифичным методом синтеза функционализированных вторичных аминов.

8. Выводы

1. Открыта новая реакция (2+2+2)-циклоприсоединения триоксида серы к фенилацетилену с образованием ранее не известного непредельного 5-сультона (циклического сульфоната) - 4,6-дифенил-1,2-оксатиин-2,2-диоксида. Показан общий характер этой новой реакции S03 с терминальными ацетиленами.

2. Впервые продемонстрирована возможность применения реакции Дильса-Альдера 5-сультонов диенового строения с ацетиленами в синтезе производных л*-терфенила. Показана возможность как термической, так и микроволновой активации реакции циклоприсоединения, а также активации высоким давлением при комнатной температуре.

3. Впервые показано, что при действии комплекса триоксида серы и диоксана (диоксансульфотриоксида) на дизамещенные ацетилены образования устойчивых сультонов не происходит, а в качестве конечных продуктов реакции образуются. 1,2- или бг/с-1,2-дикетоны. Очевидно, что диоксапсульфотриоксид является наиболее доступным и экономичным окислителем ацетиленовой связи до а-дикетонной функции, и, кроме того, позволяет селективно окислять ацетиленовые связи, не затрагивая другие легко окисляющиеся группы.

4. Впервые предложена и экспериментально подтверждена общая схема механизма сульфирования ацетиленовых производных, включающая в себя стадию (2+2)-циклоприсоединения триоксида серы к тройной связи с образованием в качестве неустойчивого интермедиата (3-сультона, претерпевающего в зависимости от условий реакции и природы субстрата последующие превращения, что объясняет противоречивость литературных сведений в этой области.

5. Открыта новая реакция терминальных ацетиленов с нитратами под действием диоксансульфотриоксида, приводящая к З-ацил-5-арил(алкил)производным изоксазола. Детально изучены факторы, влияющие на протекание реакции, и установлен ее общий характер. Предложенный одностадийный метод синтеза изоксазольного цикла из ацетиленов под действием серного ангидрида обладает рядом преимуществ по сравнению с другими известными методами синтеза. Предложена и экспериментально доказана схема механизма реакции.

6. Открыта многокомпонентная реакция ацетиленов с галогенуглеводородами (СС14, СНС13, СНВг3), сульфоксидами (ДМСО, дибензилсульфоксид) и S03. Продуктами реакции являются 1-хлор-2-алкилтиостильбены в случае проведения реакции в СС14 или СНС13 либо 1,2-бис-(метилтио)стильбены в случае реакции с бромоформом. Получены данные о стереохимической направленности реакции в различных ее модификациях, а также ее свободнорадикальном характере.

7. Исследована внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера винилсульфониламидов. В случае циклогексадиеновых производных имеет место кинетический контроль циклоприсоединения с образованием э/^Эо-изомеров, в то время как производные фурана циклизуются под термодинамическим контролем, в результате чего образуются термодинамически предпочтительные э/сзо-изомеры. Активация циклизации высоким давлением (13 кбар) позволяет повысить выходы целевых продуктов и стереоселективность по сравнению с традиционной термической активацией. Введение в молекулу субстрата (S)-l-фенилэтильного заместителя в качестве внешнего асимметрического центра позволило получить диастереомерные продукты - новые циклические винилсульфонамиды (у- и 8-сультамы) - и выделить их в энингиомерно чистой форме.

8. Разработан общий подход к хемоселективному восстановлению полученных новых 5-сультамов. При действии концентрированной муравьиной кислоты в мягких условиях может быть отщеплен (S)-\-фенилэтильный заместитель при атоме азота с сохранением олефиновой связи, в то время как под действием водорода на палладиевом катализаторе, напротив, может быть восстановлена кратная связь с сохранением (3^-1-фенилэтильного заместителя, либо осуществлено гидрирование олефиновой связи и дебензилирование. Энантиомерно чистые продукты дебензилирования представляют большой интерес для асимметрического синтеза.

9. Полученные энантиомерно чистые соединения успешно применены в диастереоселективном синтезе а,Р~эпоксикарбоновых кислот методом окисления производных акриловой кислоты комплексом пероксида водорода с карбамидом. При этом была достигнута существенно более высокая стереоселективность по сравнению с традиционно применяемыми в подобных синтезах хиральными лигандами.

10.Исследован процесс а-алкилирования 8-сультамов. Впервые показано, что депротонирование при а-углеродном атоме относительно SCb-группы может приводить к разрушению цикла сультама, что исключает возможность его функционализации подобными методами. Найден эффективный метод стабилизации цикла путем введения тетрагидропирановой или метоксиметильной защиты по атому азота, в результате чего становится возможным дальнейшее алкилирование.

11.Впервые исследованы различные варианты десульфуризации сультамов, индуцируемой фторидами или окислителями (надкислотами). Данный синтетический подход позволяет стереоспецифично получать высокозамещенные вторичные амины и представляет интерес в области синтеза хиральных природных и биологически активных соединений.

1. Gilbert Е.Е. "Sulfonation and Related Reactions". Interscience Publishers, John Wiley & Sons Ltd.: London, 1965, 530 c.

2. Зык H.B., Белоглазкина E.K., Зефиров H.C. Триоксид серы: реагент, кислота, катализатор. И ЖОрХ 1995, 31, 1283-1319.

3. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона, У. Д. Уоллиса. Т. 5. М: Химия, 1983, 720 с.

4. Auger Y., Delesalle G., Fisher J.S., Wartel M. Acidic behavior of sulfur trioxide with respect to basic solvents. // J. Electroanal. Chem. 1980, 106, 149-159.

5. Шустарева Т.К., Дружинина B.E. Кинетика и механизм сульфирования тиофена и его производных комплексами триоксида серы. // ХГС 1986, 1, 34-39.

6. Planche J.P., Revillon A., Guyot A. Chemical modification of polynorbornene. I. Sulfonation in dilute solution. // J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1988, 26, 429-444.

7. Shimura Т., Manda E. Sulfonation of naphthalene with sulfur trioxide-base adducts. // Nippon Kagaku Kaichi 1978, 11, 1532-1536.

8. Quaedvlieg M. In "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), ed. E.Mueller, Thieme Verlag: Stuttgart, 1955, Vol. IX, chapter 14.

9. Boyer J.L., Canselier J. P., Castro V. Analysis of sulfur trioxide sulfonation products of 1-alkenes by spectrometric methods. // J. Am. Oil Chem. Soc. 1982, 59, 458-464.

10. Безъязычная JI. А., Перов П. А. Сультоны промежуточные продукты сульфирования а-олефинов триоксидом серы. // Нефтеперер. Нефтехим. 1982, 4, 42-43.

11. Bordwell F. G., Suter С. М., Webber A. G. Sulfonation of 2-benzyl-l-propene. Mechanism for the reaction of dioxane sulfotrioxide with olefins. // J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 827-832.

12. Терентьев А. П., Домбровский А. В. Сульфирование ненасыщенных углеводородов. II ЖОХ 1949, 19, 1467-1471.

13. Терентьев А. П., Грачева Р. А. Сульфирование соединений R|R2C=CH2. Геометрическая изомерия ненасыщенных сульфокислот. // ЖОХ 1960, 30, 3663-3667.

14. Kelly К. К., Matthews J. С. Use of Lewis base sulphur trioxide complexes as reagents for the Beckmann rearrangement of ketoximes. // J. Org. Chem. 1971, 36,2159-2161.

15. Попкова Т. В., Шастин А. В., Балеикова Е. С. Двухстадийное сульфирование низших циклоалкилолефинов и ацетиленов. // ЖОрХ 1987, 23, 1796-1797.

16. Попкова Т. В., Шастин А. В., Баленкова Е. С. Реакция комплекса диметилсульфид-триоксид серы с диенами. // ЖОрХ, 1988, 24, 1160-1172.

17. Попкова Т. В., Шастин А. В., Лажко Э. И., Баленкова Е. С. Присоединение комплекса диметилсульфида с триоксидом серы к фенилацетилену и диметилацетилену. II ЖОрХ, 1986, 22, 2460-2461.

18. Bakker В. N., Cerfontain Н. Sulfonation of alkenes with sulfur trioxide. Stereospecific f3-sultone formation. // Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1699-1702.

19. Roberts D. W., Jackson P.S., Saul C.D., Clemett C.J. NMR evidence for f3-sultones as initial products in reactions of olefins with sulfur trioxide. // Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3383-3386.

20. Bakker B. N., Cerfontain H. Sulfonation of alkenes with sulfur trioxide: revesible stereospecific p-sultone formation. // Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5451-5454.

21. Nagayama M., Okumara O., Noda S., Mandai H., Mori A. Mechanism for the sulfonation of olefins with a sulfur trioxide-dioxane complex. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1974, 49, 2158-2161.

22. Knunyants I. L., Sokolski G. A. Fluorhaltige (3-Sultone. // Angew. Chem. 1972, 84, 623-635.

23. Мацулевич Ж. В., Борисов А. В., Бодриков И. В. Реагенты селективного сульфирования стирола в р-сультон. И ЖОрХ 1994, 30, 948-949.

24. Boyer J. L., Giot В., Canselier J. P. Primary and secondary products in the liquid phase sulfur trioxide-sulfonation of 1-alkenes. // Phosphorus, Sulfur. 1984, 20, 259-271.

25. Bordwell F. G., Rondestwedt J. C. S. Mechanism for the reaction of dioxane sulfotrioxide with olefins. II. Sulfonation of styrene. // J. Am. Chem. Soc. 1948, 70,2429-2433.

26. Bordwell F. G., Osborne С. E. Sulfonation of olefins. VIII. Formation of unsaturated sulfonic acids. II J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1995-2000.

27. Bordwell F. G., Peterson M. L. Sulfonation of olefins. VI. Stereochemistry of the reaction with cyclopentene and cyclohexene. // J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 3957-3961.

28. Roberts D.W., Williams D.L., Bethell D. Relative reactivity studies for olefin sulfonation with sulfur trioxide in dichloromethane: evidence for concerted 2s + 2s. cycloaddition. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1985, 389-394.

29. Джильберт Э.Е. Сульфирование органических соединений. М.: Химия, 1969. 415 с.

30. Breslow D.S., Hough R.R. Synthesis of sodium ethylenesulfonate from ethylene. II J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5000.5002.

31. Weinreich G. H., Jufresa M. Investigation of aliphatic polysulfonic derivatives. // Bull Soc. Chim. Franc. 1965, 787-794.

32. Sheehan J. C., Zoller U. Sulfonation of unsaturated compounds. II. Isolation and characterization of a carbyl sulfate. II J. Org. Chem. 1975, 40, 1179.

33. Weil J. K., Stirton A. J., Smith F. D. Sulfonation of 1-hexadecene and 1-octadecene. II J. Am. Oil Chem. Soc. 1965, 42, 873-875.

34. Bakker В. H., Cerfontain H. Aliphatic sulfonation. II. Sulfonation of alkenes with an excess of sulfur trioxide. Stereospecific formation of carbyl sulfates. // Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1703-1706.

35. Schonk R. M., Bakker В. II., Cerfontain H. Reactions of styrene and derivatives with sulfur trioxide; characterization and chemistry of the initial products. // Rec. Trav. Chim. 1992, 111, 49-55.

36. Truce W. E., Gunberg P. F. The reaction of certain substituted styrenes with dioxane sulfotrioxide. II J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2401-2403.

37. Bakker В. H., Schonk R. M., Cerfontain, H. Sulfonation of norbornene with sulfur trioxide. II Rec. Trav. Chim. 1990, 109, 485-486.

38. Домбровский А. В., Прилуцкий Г. M. Сульфирование ацетиленовых углеводородов. Механизм сульфирования диоксансульфотриоксидом. // ЖОХ 1955, 25, 1943-1947.

39. Шастин А. В., Вельский В. К., Бондарева Н. А., Попкова Т. В., Баленкова Е. С. Структура продуктов сульфирования ненасыщенных углеводородов комплексом серного ангидрида с диметилсульфидом. // Докл. АН СССР. 1988, 302, 1425-1428.

40. Шастин А. В., Попкова Т. В., Баленкова Е. С, Бельский В. К., Лажко Э. И. Реакция комплекса диметилсульфида и триоксида серы с олефинами и ацетиленами. IIЖОрХ 1987, 23, 2313-2319.

41. Ballester М., Castaner J., Riera J., Armet О. A new synthesis, chemical behavior, and spectra of perchlorodiphenylacetylene. // J. Org. Chem. 1986,57, 1100-1105.

42. Schenck G. O., Schmidt-Thomee G. A. Die Photosynthese von cyclischcn Schwefelsaureestern durch Addition von S02 an o-Chinone. // Liebigs Ann. Chem., 1953, 584, 199-220.

43. Diels O., Alder K. Syntheses in the hydroaromatic series. I. Addition of "diene" hydrocarbons. II Liebigs Ann. Chem. 1928, 460, 98-122.

44. Alder K, Stein G. The course of the diene synthesis. // Angew. Chem. 1937, 50, 510-519.

45. Woodward R.B., Hoffmann R. Conservation of orbital symmetry. // Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 781-853.46