Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Соколов Виктор Владимирович

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ НЕАРОМАТИЧЕСКИХ СЕРО- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1 8 ИАР 2015

Санкт-Петербург 2014

005560500

005560500

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Научный консультант:

Доктор химических наук, профессор Кузнецов Михаил Анатольевич

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович, ФГБОУ ВПО СПбГТИ (ТУ)

Доктор химических наук, профессор Тришин Юрий Георгиевич, ФГБОУ ВПО СПбГТУРП

Доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна, ФГОУ ВПО МГУ им. М. В. Ломоносова

Ведущая организация:

ФГАОУ ВПО Южный федеральный университет (Ростов-на-Дону)

Защита состоится 16 апреля 2015 г. в 15 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Санкт-Петербургского государственного университета, Университетская наб., д. 7/9.

Автореферат разослан « Ал» марта 2015 года

Учёный секретарь диссертационного Совета

(Сорокоумов В. Н.)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей синтетической органической химии всегда был поиск новых реакций, а также новых реагентов и методик, совершенствующих арсенал, находящийся в распоряжении химиков-синтетиков. Новые знания, полученные в этой области, используются затем в многостадийных синтезах природных соединений и востребованы медицинской и сельскохозяйственной химией, поскольку для большинства классов соединений находятся представители, обладающие полезной биологической активностью.

В химии неароматических гетероциклических соединений наши интересы были сосредоточены в области серо- и азотсодержащих представителей. Так, присоединение тииранов по связи С=Ы азометинов, приводящее к образованию производных тиазолидина, представляло собой новую реакцию, актуальность изучения которой была очевидна. Иное направление работы связано с химией (хлорметил)тиирана, где даже простейшие гомологи были неизвестны и отсутствовали данные о механизме формального замещения атома хлора. В последние годы наши усилия сконцентрировались в области химии сультамов, способы получения которых разнообразны и сложны. Поэтому разработка новых методов синтеза сультамов яшхяется актуальной задачей.

Цель работы заключалась в поиске новых эффективных методов синтеза неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений, а также в систематическом исследовании обнаруженных на этом пути новых или ранее не изученных превращений.

Научная новизна работы.

Систематически изучена новая реакция присоединения тииранов по связи С=И азометинов и некоторых их аналогов, приводящая к получению тиазолидинов. Выявлены границы применимости этой реакции, в том числе, в сравнении с подходом, связанным с меркаптоалкилированием у- и 8-аминоацеталей (кеталей). Доказана региоселективностъ присоединения несимметричных алкилтииранов в соответствии с их промежуточным раскрытием по правилу Красуского. Показано, что на ключевой стадии механизма превращения происходит нуклеофильное раскрытие тииранов иминами или а-алкоксиаминами. Исследована диастереоселективность присоединения тииранов к циклическим иминам, которая во многих случаях оказывается достаточно высокой.

Впервые показано, что формальное нуклеофильное замещение галогена в (хлорметил)- и (бромметил)тииране происходит преимущественно, если не нацело, путём раскрытия-перемыкания тииранового цикла. Впервые синтезирован ряд простейших гомологов эпитиохлоргидрина и изучено их поведение в реакциях с нуклеофилами, приводящих к продуктам замещения хлора или тииран-тиетановой перегруппировки. Изучено взаимодействие (а-хлоралкил)тииранов с АуУ-диметил-этилендиамином, приводящее к конкурентному образованию производных пиперазин-2-метантиола и гексагидро-1,4-диазепин-6-тиола. Предложены эффективные методики Л^-тиетанилирования изатинов, арилцианамидов и сульфонамидов. Разработан путь получения не описанных ранее Аг-(тиетан-3-ил)анилинов. Найдена и исследована новая реакция (а-галогеналкил)тииранов с литийорганическими реагентами, приводящая к соответствующим аллилсульфидам или их гомологам.

• Разработан простой и общий метод синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, состоящий в циклоалкилировании а-замещённых метансульфонанилидов 1,2-дибромэтаном или 1-бром-3-хлорпропаном в системе К2С03-ВМР или №Н-ВМ80. Показано, что внутримолекулярное циклоалкилирование Лг-(2,3-дибромпропильных) и А'-(3,4-ди-бромбутильных) производных 1-метоксикарбонилметансульфонанилидов и а-толуол-сульфонанилидов является удобным путём получения 2-тиа-3-азабицикло[и. 1.0]алкан-2,2-диоксидов. Разработан новый эффективный метод получения бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонилыюй группой в мостике наименьшего размера, состоящий в циклоалкилировании вторичных сультамов с а-метоксикарбонильной группой.

• Обнаружена новая общая и стереоселективная внутримолекулярная реакция Михаэля /я/>епг-бутил-2-[1-(метоксикарбонилметил)сульфониламино]-циннаматов, ведущая к образованию шестичленных бензоаннелированных сультамов. Выявлено ускоряющее влияние активных алкилгалогенидов на суммарный процесс, позволяющее осуществить его в варианте домино-реакции Л'-алкилирования-циклизации с участием алкилгалогенидов, и допускающее введение в молекулу продукта одной или двух алкильных групп. Исследована стереоселективность превращений и установлены конфигурации образующихся сультамов. Показана возможность синтеза этим способом мостиковых бензоаннелированных сультамов.

• Найдена новая реакция внутримолекулярного арилирования активной метиленовой группы Л-(2-иодарил)-1-мстоксикарбонилметансульфоианилидов при катализе комплексами палладия или меди, ведущая к образованию метил-1-алкил-1,3-ДИГидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов. Показана принципиальная возможность получения этим способом метил-3-арил-3,4-дигидро-[1Я][2,3]-бензотиазин-1-карбоксилат-2,2-диоксидов.

• Обнаружена новая крайне необычная реакция образования 2-(4-метокси-фенил)-3-фенил-1Я-индола из Лг-(2-иодфенил)-Л?-(4-метоксибензил)-1-фенилметан-сульфонамида в системе МаН-Рс1(ОАс)2-РРЬ3.

Предложен новый простой метод окислительного удаления 4-метокси-фенилыюй группы с атома азота сульфонамидов действием аммоний цсрий(1У) нитрата в крайне мягких условиях, делающий её удобной защитно-активирующей группой в химии сульфонамидов.

Практическая значимость работы заключается

• в разработке нового общего метода получения производных тиазолидина на основе присоединения тииранов по связи СЖ азометинов, особенно эффективного для получения би- и трициклических аналогов с атомом азота в узловом положении. В некоторых случаях эффективен альтернативный путь меркаптоалкилирования у- и 5-аминоацеталей (кеталей) с последующим деблокированием карбонильной группы и внутримолекулярной циклоконденсацией;

• в установлении закономерностей взаимодействия (а-хлоралкил)тииранов с нуклеофильными агентами, приводящего к образованию проду ктов замещения хлора, раскрытия тииранового цикла и тииран-тиетановой перегруппировки, на основе чего предложены эффективные методики тУ-тиетанилирования изатинов, арилцианамидов и вторичных сульфонамидов, а также найден путь получения АЧтиетан-З-ил)анилинов.

в разработке простого общего метода синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, 2-тиа-З-азаби-цикло[м. 1,0]алкан-2,2-диоксидов, а также бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера, заключающегося в меж- или внутримолекулярном циклоалкилировании метан-сульфонанилидов, имеющих дополнительную акцепторную группу в а-положении;

в разработке метода синтеза бензоаннелированных сультамов на основе внутримолекулярной реакции Михаэля п/;;^-бутил-2-[1-(мстоксикарбошшмстил)-сульфониламиио]циннаматов, особенно эффективной в «one-pot» варианте N-алкилирования-циклизации с участием алкилгалогенидов;

• в разработке нового способа получения 1-алкил-1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-З-карбоксилат-2,2-диоксидов из А-(2-иодарил)-1 -метоксикарбонил-метаисульфюнанилидов при катализе комплексами палладия или меди;

во введении в синтетическую практику 4-метоксифенильной группы в качестве защитно-активирующей для атома азота сульфонамидов благодаря удобному методу деблокирования путём обработки аммоний церий(1У) нитратом. На защиту выносятся

методология новых путей синтеза неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений на основе превращений тииранов и сульфонамидов,

механизмы исследованных реакций и выявленные свойства синтезированных соединений;

установленные закономерности и сделанные на их основе обобщения.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждались на 16 Конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефгей (Рига, 1984), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу «Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе» (Москва, 1988), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), Международном симпозиуме «Напряжённые циклы: синтез и свойства» (Санкт-Петербург, 1996), 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста (Суздаль, 2000), Международной конференции «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004), Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009), Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011), Ш Всероссийской конференции по органической химии «Оргхим-2013» (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 27 публикациях (18 статей, тезисы 9 докладов) в отечественных и международных изданиях.

Объём и структура публикации. Диссертационная работа состоит из введения, краткого обзора литературы по синтезу серосодержащих гетероциклов с участием тииранов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (307 наименований) и приложений. Она изложена на 274 страницах текста (не считая приложений), содержит 11 таблиц и 12 рисунков.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ-

1. Пропзводпые тиазолпдипа пз тппрапов н азометипов, их апалогов или эквивалентов

Присоединение тииранов по двойной связи С=Ы, приводящее к образованию производных тиазолидина, обнаружено в конце 1970-х годов на единичных примерах. Ключевыми вопросами при изучении этого превращения стали выявление его синтетического потенциала и границ применимости, регио- и стереоселективности, а также вероятного механизма. В качестве объектов исследования были выбраны простейшие тиираны: этиленсульфид (1а), метил- (1Ь) и 2,2-диметилтииран (1с), а также циклогексенсульфид (Ы).

1.1. Ациклические имииы

Поскольку алифатичекие альдимины обычно малостабильны, в качестве простейших иминов мы выбрали кетимины 2а и 2Ь. По аналогии с условиями меркаптоалкилирования алифатических аминов, вначале мы использовали нагревание смеси реагентов в бензоле. Тиираны 1а-с медленно взаимодействуют с имином 2а при 100 °С в закрытом сосуде, образуя тиазолидины За-с с выходом до 50%. Затем на примере соединения ЗЬ было обнаружено, что выход можно повысить до 60%, используя в качестве растворителя безводную смесь СбНб-ЕЮН.

Циклогексенсульфид (1с1) присоединяется и имину 2Ь с образованием производного транс-октагидробензотиазола 3(1 с невысоким выходом. к С6Н6 ,Е{

/ 100'С, 15-20 И р м_ 1,За:[? = Р{' = Н

+ >=N£1 --Ч. V Ь^ = Ме,^ = Н

Б м/ 30-50% к/ Э хМе с^=Н,^ = Ме

1 а-с 2а За-с

_ .. и Ме

С6Н6 п »

М\ 100 "С, 20 И

Р + )=ММе -- I IX

Ч/^ и/ 24% Ч^ф-Э ме

гь н за

Устойчивые, но довольно инертные Л-бснзилидсиотиламины в чистом бензоле с тииранами не реагируют. В смеси СбН^-ЕЮН (1:1) взаимодействие идет медленно, но использование чистого ЕЮН приводит лишь к полимеризации тииранов. Тиазолидины Зс-п получены с умеренными выходами, причём аддукты метилтиирана образуются в виде смеси примерно равных количеств цис- и ш/шнс-изомероп.

Я

э

1а-с

* Номера соединений в автореферате соответствуют их номерам в тексте диссертации

Х,<=

СН=ЫЕ1

С6Н6, ЕЮН (1:1) 100 °С, 20 И

10 ехатр1ез, 25-53%

Электронодонорные заместители ускоряют, а акцепторные - замедляют эту реакцию, причём относительные константы скоростей линейно коррелируют с ст-константами заместителей в ароматическом ядре (р = -1.2; г = 0.98). Это означает, что на лимитирующей стадии происходит нуклеофильное раскрытие тииранового цикла и формально имеет место необычное электрофилъное присоединение по связи С=Ы имина. На самом деле, конечно, идет нуклеофильное присоединение к иминному (иммониевому) фрагменту, однако эта стадия не является лимитирующей.

Параметры активации реакции тииранов 1а,Ь с РЬСН^ЫЕ! (2с) при избытке последнего [АН* (72±2 и 77±2 кДж/моль) и Д5* (-121±2 и -124±2 Дж/моль-К), соответственно] указывают на снижение скорости раскрытия тииранового цикла при введении алкильных заместителей за счет и знтальпийного, и энтропийного эффектов. Реакция весьма чувствительна к размеру заместителя на атоме азота. Так, замена 2с на Р11СН=ЫРг-г снижает скорость присоединения 1а на порядок.

1.2. Регноселектнвпость присоединения несимметрично замещёппых тнпрапов

Для доказательства строения продуктов присоединения метилтиирана (1Ь) к иминам мы получили аминотиол 4, структура которого следовала из известной региоселективности нуклеофилыюго раскрытия несимметрично замещённых алкилтииранов в соответствии с правилом Красуского. ^

Е1МН2, С6Не 100°С, 4 И

2 46% 5Н

1Ь 4

Последующая конденсация аминотиола 4 с Ме2СО и РЬСНО привела к тиазолидинам ЗЬ,1, идентичным полученным из тиирана 1Ъ и иминов 2а,с, причём продукт 31 также представлял собой смесь диастереомеров (1:1). Таким образом, раскрытие цикла 1Ь в процессе реакции с иминами тоже происходит по правилу Красуского. Очевидно, что для тиирана 1с это справедливо и подавно.

1.3. Механизм присоединения тпиранов по связи C=N

Предлагаемый механизм реакции представлен для простоты па примере незамещённого тиирана. В апротонных средах имеет место раскрытие тииранового цикла имином с образованием цвиттер-иопа А, циклизация которого в тиазолидин представляется быстрой и вряд ли обратимой, поскольку рециклизация возможна только при протонировании, улетающем нуклеофугные свойства атома серы.

Ускорение присоединения тииранов к иминам в присутствии ЕЮН, на наш взгляд, является следствием катализа, а не только сольватационных эффектов. Превращение имина в а-этоксиамин В увеличивает нуклеофильность атома азота вследствие регибридизации и тем самым ускоряет раскрытие тииранового цикла с образованием аминотиола С, который отщепляет молекулу ЕЮН, вновь давая цвиттер-ион А или его протежированный эквивалент.

Для активных иминов реакция может протекать по обоим путям параллельно. По-видимому, интермедиат А или его протонированный эквивалент возникает и при

/—N

К^СО, геПих, 10 И /

-- Ме \

ЗЬ: Я = 14' = Ме (пеа!, 50%) э ^

31: Р = РИ, № =Н (¡п С6Н6, 50%) ЗЬ|

получении тиазолидинов конденсацией аминотиолов с карбонильными соединениями. Именно поэтому для соединения 31, полученного двумя разными путями, соотношение дистереомеров одинаково. Вероятно, диастереомерный состав тиазолидинов, полученных обоими способами, формируется при термодинамическом контроле.

ЕЮН

/—N

От'

1.4. ил-Сопряжённые аналоги иминов

Стабилизирующее исходное состояние ил-сопряжение неблагоприятно отражается на процессе присоединения тииранов. Путем взаимодействия ацетальдоксима (5а) и ацетоксима (5Ь) с метилтиираном (1Ь) нам удалось получить с низким выходом лишь Л-гидрокситиазолидины 6а,Ь. Этот класс производных тиазолидина ранее не описан.

Р С Ме

ОН

+

Б

С6Н6, ЕЮН (1:1) Ме юо °С, 15-20 (1

5а,6а: Г* = Н; 5Ь,6Ь: Р = Ме

ОН

N

Ме

° Ме

5а,Ь 1Ь 6а (15%), 6Ь (12%)

Незамещённый тииран (1а) дает в реакции с этими оксимами лишь олигомерные продукты, а 2,2-диметилтииран (1с) реагирует слишком медленно. Ряд других »т-сопряжённых аналогов иминов (2-метокси-1-пирролин, 5-метил-1-этил-2-пира-золин и 1-ацетил-3,5,5-триметил-2-пиразолин) не реагируют с этиленсульфидом, а 2-пиразолины с незамещённым «аминным» атомом азота меркаптоалкилируются по этому атому.

1.5. Циклические пмппы

Реакции с ними наиболее интересны, поскольку нацелены на получение бицик-лических конденсированных производных тиазолидина с атомом азота в узловом положении или их более сложных аналогов, трудно доступных иными путями.

1.5.1. Спптез производных гексагпдротиазоло [3,2-я] пиридина

Циклические имины 21а-<1 гладко реагируют с тииранами 1а-с1, образуя гексагидротиазоло[3,2-я]пиридины и их более сложные аналоги 18а,еДД-п с выходами от умеренных до очень хороших.

R1

s

+

C6H6, EtOH (3:2) 100 "C, 20 h

R3 R3

1a-c

21a: R3 = R4 = H (trimer) 21b: R3 = Me, R4 = H 21c: R3 = R4 = Me

18a,e.f,l-m r2

O

S + 21b

C6H6, EtOH (3:2) 100 "C, 20 h ^

69%

1d

R1 R2 R3 R4 18 (yisld, %)

Н Н Н Н 18а (63)

Ме Н н Н 18е (67)

Ме Ме Н Н 18Í (50)

Н Н Ме н 181 (82)

Ме н Ме н 18j (90)

Ме Ме Ме н 18k (73)

Ме Н Ме Ме 181 (79)

Ме Ме Ме Ме 18m (37)

yt"

s 1b

Me

18n

C6H6, EtOH (3:2) 100 "C, 20 h

42%

21d

Видаю, что почти не играет роли мономерная или тримерная природа альдимина, а также то, что объёмистые заместители у иминного атома углерода не препятствуют протеканию реакции, в отличие от ситуации, когда они находятся на атоме азота. Приемлемый выход трициклического производного 19 получен даже при использовании сопряжённого кетимина 21d.

Адцукты метилтиирана получены в виде смесей диастереомеров в соотношении примерно 7:3 для 18е, 3:2 для 18j и 3:1 для 181. Таким образом, 2,3,4,5-тетрагидропиридины, в отличие от ациклических иминов, реагируют с Ib диастереоселективно. Для соединения 19 диастереоселективность настолько высока, что нам вообще не удалось наблюдать минорный эпимер, равно как и в случае соединения 18п, полученного из циклогексенсульфида.

1.5.2. Стереохимия образования п конформационпое поведение ироизводпых гексагпдротиазоло [3,2-а] пиридина

Известно, что гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины способны существовать в виде смеси конформеров А-С, состав которой зависит от типа замещения гетероциклического ядра.

R

RV т 7-s

R" Н

инверсия N

¿=7

конверсия цикла

Чнс-Сочлененная форма В менее выгодна по сравнению с лузалс-со члененным конформером А, в котором отсутствуют снн-аксиальные взаимодействия, а также конформером С, стабилизированным за счет аномерного эффекта, поэтому её вкладом в равновесие можно пренебречь во всех случаях.

Для соединений 18а,еД константа конформационного равновесия К = [С]/[А] может быть определена из спектров *Н ЯМР. Измеренная нами этим путём для соединения 18а величина К = 1.3 (С2С14, 303 К) практически совпадает с лите-

ратурными данными. В молекулах 18с1 и Ш неизбежно возникают дестабилизирующие конформер С несвязанные взаимодействия одной из метальных групп с аксиальным атомом водорода Н5, вследствие чего этот конформер практически исчезает. Эти же взаимодействия имеются для тираке-эпимеров соединений 18Ь,е (конфигурация здесь и далее определяется относительно ангулярного заместителя, в данном случае Н8а) и отсутствуют для г/г/с-эпимеров. Поскольку для основного эпимера соединения 18е К = 1.0, а для минорного К < 0.1, можно утверждать, что основной эпимер имеет :/ис-конфигурацию (Я =Н, Я' = Ме).

Для соединения Щ с соотношением эпимеров 3:2 г;ке-конфигурацию основного эпимера удалось доказать на основании ЯЭО. Мы полагаем, что при образовании аддуктов метилтиирана вследствие меньших дестабилизирующих взаимодействий между метальной группой и циклическим спейсером (в данном случае -пиперидиновм циклом) экзо-переходное состояние (сопуех-Т8) оказывается более выгодным, нежели экЭо-переходное состояние (сопст-е-Тъ).

Л

1

сопуех-ТЭ сопсауе- ТБ

Диастереоселективность должна быть тем меньше, чем больше подвижность этого спейсера и может быть достаточно высока для конформационно жёстких систем. С этой точки зрения основные эпимеры 181, 19 также должны иметь г(ис-конфигурацию. Соединение 18п получено в виде единственного диастереомера, (4аос,5ар,9аос)-конфигурация которого была доказана для его пикрата методом РСА. Катион протонированного 18п существует в кристалле в виде стереоизомера с транс-сочленением пиперидинового и тиазолидинового циклов.

1.5.3. Производные пирроло[2,1-6]тиазола

В1 кг С6нв, ЕЮН (3:2) Р2

У

'-Гг / /

в

1Ь,с

22а: Я2 = Н (Ытег) 22Ь: Я2 = Ме

Ме N^7

23а-с1

Я1 Я2 23 (уюШ, %)

н Н 23а (75)

Ме н 23Ь (58)

Н Ме 23с (72)

Ме Ме 23с] (35)

а

Э + 22а

С6Нв, ЕЮН (3:2) 100 "С, 20 И

54%

1(1

(3а<х,4ар,8аа)-23е

(Заа. 4аа, 8ар)-23 е (6:1)

В отличие от гексагидротиазоло[3,2-о|пиридинов, гексагидропирроло[2,1-Ь]тиа-золы до начала наших исследований не были описаны в литературе. Оказалось, что соединения 23а-е этого класса легко получаются из 1-пирролинов 22а,Ь. Аддукты метилтиирана 23b.il образуются со значительно большим (> 9:1) преобладанием изомера с цмс-раеположением 2-Ме группы и ангулярного заместителя по сравнению с тем, что имело место для соединений 18с,]Д - объяснение этому дано выше. Любопытно, что трициклический продукт 23е (в отличие от 18п) получен в виде смеси (3аа,4а(3,8аа)- и (Заа,4аа,8аР)-эпимеров в соотношении 6:1, конфигурации которых были отнесены при помощи комплекса у

методов спектроскопии ЯМР. Попытка О"/™

определения конфигурации основного изомера \ ~ ■<' •

23е путём РСА пикрата привела к весьма ^

неожиданному результату. Фракция, полученная двукратной кристаллизацией из ЕЮН, оказалась чЧ.

комплексом (3аа,4ар,8аа)-23с-(3аа,4аа,8ар)-гЗе-гСвНзКзОт, и, таким образом, вместо очистки основного изомера имело место обогащение образца минорным. Определить конфигурацию основного изомера это не позволило, но дало возможность увидеть геометрию обоих протонированных изомеров 23е. Подобное явление, по-видимому, представляет собой большую редкость.

Поскольку тример 1-пирролина (22с) термически нестабилен, простейший гексагидропирроло[2,1 -А]тиазол 231 получен нами путём меркаптоэтилирования аминоацеталя 24с, последующего кислотного деблокирования альдегидной функции в соединении 25с и самосборкой в 23( при подацелачивании.

ЕКХ .(СН2)ЛМН2 ЕЮ^/(СН2)„МНСН2СН2ЗН

60 «с, 24 Ь

ОЕ1

СО о

ОЕ4 24а-с ОИ 25а-с

1. 2 N НС1, 60 °С, 24 (1

2. К2СОэ

п 25 (уюМ, %)

1 25а (45)

2 25Ь (37)

3 25с (45)

57%

гы 22с

Мы пытались решить даже более общую задачу синтеза серии конденсированных тиазолидинов с аннелированными циклами разного размера, для чего получили аминотиолы 25а-с. Однако обнаружилось, что так получается лишь соединение 231, а в остальных случаях образуются только полимерные продукты.

1.5.4. Трпцпклическне и более сложные производные

Интересной выглядела проблема присоединения тииранов к бициклическим иминам со связью ОЫ в узловом положении, из которых мы хотели использовать известные гомологи 26а-с, а также не описанный ранее напряжённый имин 26(1.

Взаимодействие иминов 26а-с с тииранами 1а,Ь привело к трициклическим аддуктам 27а-Г с удовлетворительными выходами, которые наиболее высоки для 27еХ полученных из имина 26с с напряжённой связью С-М В реакции с самим

тиираном 1а продукты 27а,с выделены в виде единственных диастереомеров, а соединение 27е представляло собой смесь эпимеров в соотношении 5:1. Аддукты метилтии-рана 27b,d получены в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 5:1 и 10:1 соответственно, а соединение 27f оказалось смесью трёх диастереомеров в соотношении 15:3:1. По-видимому, стереоизомерия соединений 27b,d обусловлена различной ориентацией метальной группы, а не строением трициклического ядра.

(СН2),

-(СН2)„

26а: т = п = 2 26Ь:т= 1, п = 2 26с: т = 2, п= 1

vT

S

1а, Ь

С6Н6, ЕЮН (2:1) (СН2), 100 °С, 12 h

1. 3 N HCl, NH2 reflux, 1 h

2. КОН -X-»

~(CH2)„

J

m n R 27 (yield, %)

27a-f

CO

H Me H

Me H

Me

27a(46) 27b (52) 27c (50) 27d(51) 27e (80) 27f(87)

30a

26d

Получить имин 2бс1 стандартным способом из аминодиоксолана 30а нам не удалось и потому мы не смогли использовать его для синтеза соединений 27g,h с тремя пятичленными циклами. Но их все же удалось получить путём меркаптоалкили-рование аминокеталя 30а, причём соединение 27ц выделено в виде единственного диастереомера, а гомолог 271г - в виде смеси эпимеров в соотношении 3:2. Аналогично из соединения ЗОЬ, представляющего предшественник имина 26а, были вновь синтезированы продукты 27а,Ь.

(СН2),

(СН2)„МН2

V7"

S

1. C6He, reflux, 3 h

2. 3 N HCl,

100 °С, 30 min, then КОН

(CHJ,

m-1-^

У

(CHj),

т п R 30 27 (yield, %)

1 1 Н 30а 27д (30)

1 1 Ме 30а 27h (47)

2 2 Н ЗОЬ 27а (30)

2 2 Ме ЗОЬ 27Ь (35)

30а, Ь 1а,Ь 27а, Ь, д, И р

Выходы соединений 27а,Ь, полученных последним способом, уступали выходам тех же веществ, синтезированных из имина 26а. Однако диастереомерный состав 27Ь, полученного обоими способами, оказался идентичным. И хотя промежуточные продукты раскрытия тииранов 1а,Ь аминами 30а,Ь не выделяли, крайне маловероятно, что их образование из 1Ь и ЗОЬ протекает с таким же соотношением диастереомеров, что и присоединение 1Ь к 26а.

(7aR*,11aR*)-27a

(7a/?*,10aS*)-27c

(6aR*,9aS*)-27g

Конфигурации единственных стереоизомеров (7а/?*,11аЛ*)-27а и (6аУ<!*,11а5*)-27g определены из их спектров :Н ЯМР. Различие в конфигурациях 27а и 27g очевидно связано с тем, что в первом случае определяющим является транс-

сочленение декагидрохинолинового фрагмента, в то время как во втором явно выгодно 1/ис-сочленение пирролидинового цикла с каждым из остальных.

Определить конфигурацию соединения 27с из спектров ЯМР мы не смогли, однако это удалось сделать при помощи РСА пикрата, который довольно неожиданно показал, что речь идет об (6а7?*,11а5*)-изомере. Рациональным объяснением смены конфигурации при переходе от соединения 27а к весьма близкому аналогу 27с мы не располагаем. Из этого следует, что с точки зрения стереохимии присоединение тииранов к иминам может протекать сложнее, чем это представлялось в простых случаях.

В дополнение к приведенным выше примерам, из имина 37, полученного семистадийным синтезом из б-метокситетралин-1-она, нами были синтезированы (±)-8-г«о-3-метокси-17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триены38а,Ь. Я

V ] А/4

ш

су1(, нон 100 -с. 12 (1

38а: и = Н, 43*. Ое - 92% ЭЯЬ: И - Мо. 12%, <«9 > 90%

Диастереоселективность образования 38а,Ь весьма высока (с/е > 90%). Принадлежность основного диастереомера 38а к 8-ызоряду следует из данных РСА этого соединения.

2. (а-Галогепалкнл)тппрапы: синтезе

получепне, свойства н использование в

В отличие от эпихлоргидрина (39а), эпитиохлоргидрии (41а) реагирует с А'-, О- и 5-нуклеофилами, порой даже одними и теми же, с образованием продуктов двух разных типов - тииранов или (и) тиетанов, проявляя особый тип двойственной реакционной способности.

Б

-СГ

С1

ГМи"

-СГ

41а

Оба варианта были хорошо известны до начала наших исследований. Было понятно, что тиетаны получаются вследствие так называемой тииран-тиетановой перегруппировки, протекающей исключительно в водных средах через стадию сольволитического образования катиона 1-тиониабициклобутана (78) с последующим улавливанием его нуклеофилами. Но относительно образования продуктов с тиирановом циклом было неясно, идет ли оно путём прямого замещения хлора или посредством раскрытия-перемыкания тииранового цикла аналогично тому, как обычно реагирует эпихлоргидрин (39а).

Поэтому одной из задач данного раздела было исследование особенностей механизмов превращений 41а, однако не менее важными направлениями стали поиск новых представляющих синтетический интерес реакций, а также получение и исследование свойств совершенно не описанных в литературе гомологов 41а.

2.1. Получение (а-галогеналкпл)тпирапов

Эпитиогалогенгидрины 41а,Ь синтезированы нами из соответствующих эпигалогенгидринов 39а,Ь через сульфаты 5-(2-гидроксиалкил)изотиурония 40а,Ь.

(Ш2)2СЗ^. н2зо4

Х-^7 , ас,К2СОа-"-1-5",

° 40а (Х=С1): 72-81% он 0.5 505" 41 а (X = СО: 79-83% Э

39а,Ь 40Ь (X = Вг): 74% 40а,Ь 41Ь (X = Вг): 61% 41а,Ь

Эта известная методика достаточно универсальна и обеспечивает высокую чистоту тииранов, что является её важнейшим достоинством. Поэтому таким способом далее нами были получены и другие (ос-галогеналкил)тиираны.

х, ^СОС! ЦАГО4,Е12О Х-^Г^ССЬОН КОН

41а-с?г (X = С1): 45% 41Ь-сГ2(Х=Вг): 29% оуег 2 вТерв

О

X 43а (Х = СО: 79% X 39а-йг (X = С1): 63% О

42а,Ь 43Ь (X = Вг): 61 % 43а,Ь ЗЭЬ-с*2 (X = Вг): 80% 39а,Ь-<У2

а8Йэг41а,Ь

_ _ С12, СС14, -20 °С

Ме-^—ОН -

44а

С1 1. SC(NH2)2, Н2304, Н20

ад. КОН ма—\ 2. К2СОз, Н2Р

47% н° О 40% н^Э

46а н 47а (бе > 95%)

№ВН4, №(аАс)2-4Н20 м.

ЕЮН, Л | С12, СС14, -20 °С

А -^---Т он

48 44Ь 45Ь С|

С1 1. ЗССЫНгЬ Н2304, Н20 С|

нх; 41% ме^><1

46Ь 47Ь {бе 88%)

Важные для исследования механизмов дейтерированые аналоги 41а,Ы/2 синтезированы из 2,3-дигалогенпропионилхлоридов 42а, Ь, а диастереомерные (1-хлорэтил)тиираны 47а,Ь, которые оказались весьма удобными и удачными

объектами для исследования стереохимических аспектов превращений, получены по приведенной выше схеме. В её основе лежит «г/?яностереоспецифичное хлорирование диастереомерных кротиловых спиртов 44а,Ь, приведшее к индивидуальному диастереомеру э/гмт/ю-дихлоргидрина 45а и трео-изомсру 45Ь с с1е —75%. Дальнейшие превращения соединений 45а,Ь также стереоспецифичны и сопровождаются обращением конфигурации одного из центров хиральности на каждой стадии. Возрастание величины с!е при получении л)^ео(1-хлорэтил)тирана (47Ь) из дихлоргидрина 45Ь суть следствие очистки конечного продукта.

Наконец, гомологи 51 и 54 с иным типом замещения синтезированы следующим образом:

Me

49

Cl

"Y

Cl

ССЬМе

52

1. NBS, Н20

2. 50% NaOH

61%

1. MeMgl, Et20 -10 °C, 30 min

2. 50% KOH

40%

Me

о

50

Me

МеЛГ^С1

О

53

1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O

2. K2C03, H20

Me

26%

1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O

2. К2СОэ, H2P_

20%

ci

51

Me

Me-V^Cl

S

54

2.2. Взаимодействие (ос-галогеналкпл)тппранов с морфолином. Механизм замещения галогена

Известная ранее реакция эпитиохлоргидрина (41а) с морфолином было использовано как удобная модель для установления механизма замещения галогена в 41а и гомологах. Как оказалось, в результате из 41а-</2 образуется исключительно соединение 55а-d2 с перемещением метки, тогда как в случае 41b-di в незначительном количестве возникает и продукт прямого замещения брома 55Ь-^.

D morpholine, NaHC03 °\/D __ .D

Х'^гУ-о С6Не, reflux, 3 h

S 40% S l^i o^y s

41a-d2 (X = Cl) 55b-cf2/55a-rf2 = 0(X = CI)

41 b-d2 (X = Br) 55b-d2 / 55a-d2 = 0.1 (X = Br) 2 x>D-a2

Из этого следует, что взаимодействие 41а с морфолином протекает путём раскрытия-перемыкания тииранового цикла, а не прямого замещения хлора. Для 41Ь ситуация немного меняется, и здесь возникает реальная конкуренция двух механизмов замещения галогена.

Диастереомерные (1-хлорэтил)тиираны 47а,b в аналогичных условиях стерео-специфично дают диастереомеры 56а,Ь, в случае дизамещённого тиирана 51 требуется кипячение с обратным холодильником без растворителя, а тризамещённый гомолог 54 вообще не реагирует с морфолином даже в таких жёстких условиях.

morpholine, NaHC03

47a

47b

SH

57 S

2.3. Взаимодействие (а-галогепалкил)тиирапов с Л^Л^-дпметплэтилеп-диамином: единство и борьба противоположностей

Хорошо известно, что при взаимодействии эпихлоргидрина (39а) с вицинальными 1,2-бинуклеофилами после замещения галогена обычно следует внутримолекулярная циклизация интермедиата с образованием шести- или (и) семичленных гетероциклических продуктов. В то же время, для эпитиохлоргидрина (41а) подобные превращения вообще не были известны, в связи с чем мы изучили взаимодействие 41а и его гомологов с ЛУУ'-диметилэтилендиамином (68).

MeNHCH2CH2NHMe (68) N®

^ toluene, reflux, 8 h г"" 4 + S \

S 58% (69/70 = 2:1)

41a Me Me

<na 6g ivie 70

Реакция 41a с 68 в кипящем толуоле привела к смеси соединений 69 и 70 в соотношении 2:1. В терминах правил Болдуина образование продуктов 69 и 70 отражает конкуренцию б-exo-tet- и 7-e>i£fo-ie/-циклизаций соответственно. Ещё корректнее здесь рассматривать тип координации оксирановых атомов углерода как промежуточный между тетрагональным и тригональным, и для такого варианта правила предсказывают благоприятное образование продукта 6-едгоциклизации 69. В качестве противодействующего фактора, способствующего образованию изомера 70, выступает предпочтительность нуклеофилыюго раскрытия алкилтииранов у менее замещённого атома углерода в соответствии с правилом Красуского.

В балансе сил, определяющих кинетику образования изомеров 69 и 70, имеются и энтальпийные (энергия напряжения при необходимых углах атаки нуклеофила, стерическая доступность), и энтропийные (размер цикла, конформационное поведение, сольватация) составляющие. Баланс этот весьма шаткий, и на соотношение изомеров может сильно влиять введение дополнительных заместителей.

Это видно на примере взаимодействия диамина 68 с тииранами 47а,b и 51, которое протекает, давая в каждом случае единственный продукт. В этих реакциях из тииранов 47а,b получаются исключительно производные пиперазина 72а,Ь, поскольку при внутримолекулярном раскрытии тииранового цикла в интермедиатах 71а,b правило Красуского утрачивает актуальность. Эти процессы стереоспецифичны, и конфигурации стереоизомеров 72а,b следуют из механизма их образования.

Ме

68

С1 Миепе, геЯих, 8 20%

NHMe

1ЧНМе

Ме

60% 'Ме

М6 ЗН "а Ме

51

N Ме

63%

Ме БН 73

^Ме

N

Ме ; 72 Ь

БН

В аналогичном превращении тиирана 51 нуклеофильная атака на четвертичный атом углерода тииранового цикла невозможна, и производное 1,4-диазепана 73 является единственным продуктом, хотя выход его невелик из-за преобладания межмолекулярных процессов. Тризамещённый тииран 54 с диамином 68, как и с морфолином, не реагирует.

2.4. Взаимодействие (а-галогеналкпл)тппранов с феполамп. Конкуренция замещения галогена и тппран-тпетановой перегруппировки

Известно, что взаимодействие эпитиохлоргидрина (41а) с фенолятами может приводить либо к арилтиоглицидиловым эфирам, либо к 3-арилокситиетанам, причём в определенных условиях оба процесса могут протекать конкурентно. Учитывая изложенное выше, механизмы обоих превращений по отдельности установлены. В дополнение, имея в распоряжении тииран 41а-</2, мы получили возможность проверить кинетическую независимость образования тиирана 77 и тиетана 79 из 41а и РЮЫа в условиях, когда они образуются одновременно, иными словами, вопрос о возможности раскрытия 1-тиониабициклобутана (78) не только по диагональной, но и по боковой связи С Э.

ОР1п

РИО

77 Ь-с/г

79-С<2 Б О

77а-сГ2

В смеси 77 и 79 (5:2), образующейся из 41а-йг и РЬСЖа в 85%-ном ЕЮ1 I, идентифицирован только изомер 77а-(/2, но не 77Ь-*/2- Этот результат исключает раскрытие катиона 78 по боковой связи С-Э, как того, наверное, и следовало ожидать.

Очень своеобразно реагируют с РЮ№ диастереомерные тиираны 47а,Ь. Так, в безводном ЕЮН из э/ш/я/?о-изомера 47а получается только тиетан 80а, в то время как продуктом реакции тя/гео-изомера 47Ь оказывается только тииран 81Ь.

С1

меЛ<1

н

47а

РМЭ

РЮЫа, ЕЮН геГ^, 2

28%

Ме

С1-

82а

РИСГ

РЮ№, ЕЮН геПих, 30 гшп

42%

и

81Ь

47Ь

80а 82Ь

Ме,,

'•^Т^орь Б

81а

РЬО"

ОРИ 80Ь

Ме

По сравнению с 41а, внутримолекулярное замещение хлора в 47а несколько облегчается вследствие потери части вращательных степеней свободы исходного состояния. С другой стороны, конфигурация образующегося при этом катиона 82а с псевдоэкваториальной Ме-группой благоприятна и содействует ионизации 47а. Последующая атака фенолята на 82а приводит к тиетану 80а, образование которого из 47а оказывается стереоспецифичным. На скорости межмолекулярной реакции 47а,Ь с РЫЖа присутствие метальной группы сильно сказываться не должно независимо от конфигурации. В результате склонность к тииран-тиетановой перегруппировке для 47а настолько больше, чем для 41а, что тиетан 80а оказывается доминирующим даже в ЕЮН, чего для 41а не наблюдалось никогда.

Для 47Ь резко сказывается невыгодность псевдоаксиалыюй ориентации Ме-группы в катионе 82Ь, вследствие чего в ЕЮН образуется только тииран 81Ь. Тиетан 80Ь е примесью около 10% 81Ь удалось получить только в 50%-ном водном МеОН.

Ме РИС^а, 96% ЕЮН

С1 геАих. 40 тт

ОРИ

Ме

Ме

Аг^с,

54

Тииран 51 реагирует с РЮЫа в ЕЮН, давая производное тиетана 83. Этот результат ожидаем, поскольку 2,2-дизамещённые тиираны раскрываются значительно труднее, чем монозамещённые, а внутримолекулярное замещение хлора в молекуле 51, наоборот, должно протекать легко из-за гам-диалкильного эффекта.

Тризамещённый тииран 54 реагирует с РЮЫа в водном ЕЮН с образованием смеси тиетана 84 и пренилдисульфида (85), соотношение которых мало зависит от состава растворителя. При этом отсутствие продукта с тиирановым циклом выглядит нормально, если иметь в виду пассивность тиирана 54 в реакциях с аминами, однако продукт 85 необычен, поскольку его образование отвечает формальному

восстановлению 54 в отсутствие явного восстановителя. Мы связываем это с гало(тио)фильной атакой основания на 54, однако детальным механизмом этого превращения не располагаем.

Препаративное значение взаимодействия (а-галогеналкил)тииранов с фенолами наиболее велико для синтеза 3-арилокситиетанов хотя бы по причине безальтернативное™. Этим путём из 41а и фенолов ранее была синтезирована серия подобных тиетанов, в которой, однако, практически отсутствовали представители с сильно акцепторной группой в ароматическом ядре. Вместе с тем, 3-арилокситиетаны с такими (СО^ СНО, МЭ2) заместителями в ядре являются перспективными билдинг-блоками для получения производных именно с участием этих групп. В связи с этим из 41а и соответствующих фенолов нами был синтезирован набор 3-арилокситиетанов указанного типа.

КОН, Н20, rt, 48 h or

HO ^ NaOH, aq. MeOH 0

С, + Y\x 45-55°C'2h . ГГ -X

S X = N02, СНО, C02Me

41a 19-69%, 8 examples 88

2.5. Взаимодействие (хлорметнл)тнирана с сульфонамидами. Синтез и снонсгва Лг-(ари.тамино)тиетанов

Сульфонамиды с NH-группами по свойствам напоминают фенолы, что определяется близкими значениями констант кислотности аналогичных представителей этих классов соединений. В целом, сульфонамиды и фенолы сходным образом ведут себя, например, в реакциях алкилирования, однако значительный объём сульфонилыюй группы способен порой создавать стерические помехи атаке атома азота.

Но, в отличие от взаимодействия с фенолами, реакции 41а с сульфонамидами в литературе вовсе не встречались и привлекли наше внимание. Предварительные опыты с сульфонамидом 89с в присутствии КОН и при нагревании показали, что в EtOH образуется тииран 90с, в воде - тиетан 91с, а в МеОН - их смесь в соотношении 1:5. Выход продуктов невысок из-за образования олигомеров, количество которых меньше при работе с разбавленным раствором КОН при комнатной температуре, и именно эти условия и были использованы далее.

rso2.

р. S «ОН, Н20 R_R1 Product (yield, %)

90a-f 1rt' 10 h Ph H 90a (0) 91a (25)

\ Ph Bn 90b (10) 91b (5)

KOH, EtOH V Ph 4-MeOC6H4 90c (38) 91c (62)

rt, 10 h./ 41a Ph 4-02NC6H4 90d (0) 91d (30)

R\ л jf + RSOzNHR' Me 4-MeOC6H4 90e (34) 91e(56)

89a-f Me Naphth-1-yl 90f (0) 91f(25)

ro2s

91a-f

Замена на атоме азота фенилсульфонильной группы на мезильную мало отражается на результате. Напротив, влияние другого заместителя сказывается резко, причём гораздо сильнее на выходе тииранов 90, чем тиетанов 91. Так, из первичного (89а) и Л'-бензилсульфонамида 89Ь продукты 90Ь и 91а,b удалось выделить лишь с небольшим выходом, а соединение 90а получить вообще не удалось. Роль электро1шых эффектов в «анилиновом» ядре велика: в то время как из производных п-анизидина 89с,е оба типа продуктов получаются успешно, из нитрозамещённого сульфонамида 89d тииран 90d не получается, хотя выход тистана 91d все ещё остается приемлемым. Аналогичная ведет себя сульфонамид 89f с 1-нафтильной группой, где стерические помехи гораздо сильнее отражаются на скорости раскрытия тииранового цикла 41а с нарастающей координацией в переходном состоянии, нежели на скорости рекомбинации с катионом 78 - стадии, которая не определяет скорость реакции в целом.

Судя по всему, зависимость скорости тиетанилирования сульфонамидов от их кислотности имеет колоколообразный характер в связи с тем, что по мере увеличения кислотности нарастает концентрация сульфониламидат-аниона, однако падает его нуклеофильность.

Сульфонамидная группа Л7-(тистан-3-ил)сульфопапилидов трудно подвержена дальнейшим превращениям, и её кислотный гидролиз, направленный на получение ранее не описанных Лг-(тиетан-3-ил)анилинов, требует слишком жёстких условий, несовместимых с присутствием тиетанового фрагмента. Тем не менее, идея синтеза последних оказалась вполне реализуемой благодаря известной методике расщепления 2-нитробензолсульфонамидов тиолятами (тиофенолятами) в крайне мягких условиях. Используя эту методологию, нам удалось синтезировать ряд Л-(тиетан-3-ил)анилинов 99, исходя из соответствующих 2-нитробензолсульфонанилидов .97.

PhSH or HSCH2C02H КОН, Н20 К2С03, DMF

Г—r^^CI rt, 48-72 h ,Аг 40D50 'С, 1-1.5 h /Ч

2-NsNHAr + \ / -Sv >—N -Sv >—NIHAr

s 26-44%, N/ xNs_2 60-86%, v

41a 6 examples g8 6 examples

2-№ = 2-02|\1С6Н4502

Сульфонамиды 98, за исключением производного 4-нитроанилина, кислотность которого, по-видимому, лежит выше интервала благоприятных значений, получены с приемлемыми выходами. Удаление 2-№-группы тиофенолятом протекало в целом гладко, за исключением производного 3-питроанилина, где потребовалось использование более активного тиогликолята калия. Данная схема пригодна для получения широкого круга Лг-(тиетан-3-ил)анилинов 99 вследствие экспериментальной простоты и доступности исходных соединений.

Сульфонамиды 98 легко окисляются 30%-ной Н2О2 в АсОН при катализе Ка2\У04, давая сульфоксиды 100 или сульфоны 101, в зависимости от условий. Сульфоксиды 1(ЮЬ,с1 получены в виде смеси диастереомеров в соотношении 7:3, где преобладает транс-изомер. Для синтеза сульфонов 101Ь,с1 требуется использование большего избытка окислителя при комнатной температуре и длительного времени, причём в качестве исходных могут быть взяты как тиетаны (98с1), так и сульфоксиды (100Ь).

ХСбНд

I

2-Ns

30% H202 (3 eq.), Na2W04, AcOH, 0-10'C, 1 h

100b,d

XC6H4

I

2-Ns

/N"V!

30% H202(>5 eq.), Na2W04,Ac0H,

rt, 48 h XCeH4

98b,d

2-Ns

/N~v4

101b,d

(yield, %)

4-MeO 100b (93) 101b (6S)a 4-CI 100d (97) 101d (82)

"РготЮОЬ, Л, 24 И

Удаление 2-№-группы с атома азота сульфоксидов ЮОЬ^ и сульфонов 101Ь^ оказалось успешным только для сульфонов. С сульфоксидами реакция протекала сложно, что, возможно, связано с восстановлением сульфоксидной функции тиолятами.

у\ «Р

N—< Ж

Conditions

ArNH

2-Ns

-О

Conditions

102 (yield, %)

101b,d

102b,d

PhSH, K2CO3, DMF 102b (79)

40-50 °C, 1 h HSCH2C02H, К2СОз, 102d (42) DMF, 70-80 °C, 4 h

К сожалению, предложенный нами подход остался пока безуспешным для синтеза ЛЦтиетан-З-илЭалкиламинов.

2.6. Тпетанилпрованпе других Д-нуклсофплов

Из пригодных для Л-тиетанилирования гетероциклических соединений следует отметить сравнительно кислотные изатины 103, которые дают приемлемый выход продуктов 104. За исключением чувствительного к щелочному гидролизу 5-нитроиза-тина, сопоставимые результаты получены из изатинов с заместителями различных типов.

RH

ci

КОН, НгО rt, 20 h

41а

22-34%, 4 examples

R-,

NH +

^С, S

NaHC03, H2O rt, 20 h

12%

О \\

105

41a

104

iO

ъ

>-o

106

Сильно кислотный сахарин (105) неожиданно также оказался способен давать продукт Л'-тиетанилирования 106, хотя и с низким выходом. Соединение 106 чувствительно к щелочам, расщепляющим связь CO-N, и для его получения потребовалось применение NaHC03.

кон, н2о

Г—-Г С\ rt, 48 h /Ч /

ArNHCN + V -S У N

ь 34-76%, 11 examples N/ 4CN

108

°s /4 !

X N

o* ^ \

107 41a 108

30% H202 (10 eq.)

108

Na2W04 (cat.)

AcOH, rt, 15 h n "

CN

109: Ar = Ph (86%)

Ar = 2,6-Me2C6H3 (75%)

Наконец, неплохие результаты дает тиетанилирование арилцианамидов 107, анионы которых легко генерируются в щелочных средах, и к тому же практически не имеют стерических помех алкилированию. Получены тиетаны 108 с разнообразными заместителями в арильном ядре, включая акцепторные и экранирующие. На двух примерах продемонстрирована возможность их гладкого окисления до сульфонов 109.

2.7. Взаимодействие (а-галогеналкпл)тииранов с литпнорганпческими соединениями - неожиданная новая реакция

Располагая информацией о том, что эпитиохлоргидрин (41а) дает в реакции с литийорганическими соединениями специальной природы продукты формального замещения атома хлора*, мы заинтересовались возможностью получения подобным способом широкого круга тииранов.

В связи с этим нами было изучено взаимодействие тииранов 41а,b с простейшими литийорганическими реагентами в Et20. Выяснилось, что n-BuLi (110а) и PhLi (110b) реагируют с 41а быстро при умеренном охлаждении, в то время как MeLi (110с) реагирует медленнее и только в присутствии DABCO. Единственными низкомолекулярными продуктами этих превращений совершенно неожиданно оказались соответствующие аллилсульфиды 111а-с, выход которых был невелик. Из (бромметил)тиирана (41Ь) сульфид 111b получался заметно лучше.

R (RLi) X conditions 111 (yield, %)

^—v* . л-Bu (110а) Cl -30 "С 111а (30)

^у^Х conditions^ Phciiob) ci -10-C 111b (30)

S Ph (110b) Br -10 °C 111b (60)

RLi

110a-c 41a,b 111a-c Me(110c) Cl DABCO, 0 °C 111c (37)

D

phLi ♦ ^^ +

110b

s

PhS

41 b-d2 111b-d2

Дейтерированый эпитиобромгидрин (41Ь-</2) реагирует с РШ с образованием смеси аллилсульфидов 111Ь-<1г и 111'Ь-</2 в соотношении 95:5. Это означает, что механизм образования 111Ь не является строго единственным, по крайней мере, в случае использования тиирана 41Ь, но побочный путь играет незначительную роль.

* Ongoka P., Mauzé В., Miginiac L. // Synthesis. 1985. P. 1069-1071. Шустова Т. В. Сшггез // Изв. АН КазССР, сер. хим. 1982. С. 62-64.

Диастереомерные тиираны 47а,Ь взаимодействуют с РШ стереоспецифично с образованием кротилфенилсульфидов 112а,Ь. Наблюдаемя стереоспецифичность указывает на вероятное формирование продуктов 112а,Ь из конформеров с анти-перипланарным расположением связей во фрагменте 8-С-С-С1. Правда, вопрос об обязательном участии ат-комплексов остается открытым, поскольку не исключен и полностью синхронный процесс и без их участия. Так или иначе, стереохимия превращения позволяет отвергнуть другой тип механизма, включающего циклическое переходное состояние. Возможность предварительного одноэлектронного восстановления молекулы (а-галогеналкил)тиирана, также не учитывается.

Cl

Me

47а H Cl

Cl

Me

47b H

110b, Et20, -25 °C 62%

110b, Et20, -25 °C 44%

^oi i i^a * ' 112b

Cl 47a ЛС1 47b

s v5Tu s

Me

112b

Единственным продуктом, выделенным из реакции тиирана 51 с PhLi, оказался металлилсульфид 113, а тризамещённый гомолог 54 вел себя и в этой реакции аномально, давая смесь сульфидов 114 и 115 с небольшим общим выходом. Образование соединений lll'b-d2 и 115 проще всего объяснить десульфированисм соответствующих (а-галогеналкил)тииранов с образованием пары тиолят-аллилгалогенид и последующим их взаимодействием.

Ме Ме

._I yCI 110b, Et20, -10 °С I

---- PhS^A.

s 45% ^

Me 51 113

S Me Me le

54 114(28%) 115(14%)

Хотя упомянутые выше аллилсульфиды были выделены препаративно, синтетическая значимость этого невелика, если иметь в виду тривиальные альтернативы, состоящие в алкилировании тиолятов аллилгалогенидами или во взаимодействии тех же литийорганических реагентов с аллилдисульфидами.

Продукты формального замещения хлора с сохранением тииранового цикла наблюдались при взаимодействии 41а с более ионным BnLi, а также с MeLi при катализе Cul, однако эти реакции протекали сложно и в них образовывались различные побочные продукты.

Таким образом, хотя первоначально намеченная цель разработки общего препаративного способа получения тииранов из 41а и его аналогов («тииранов из тииранов») не была достигнута, полученная при исследовании проблемы информация, на наш взгляд, представляет интерес.

3. Синтез сультамов на основе а-замещённых метансульфонампдов

3.1, 3.2. Общие положения и постановка задачи

Циклодиалкилирование вторичных сульфонамидов, имеющих дополнительный С-нуклеофильный центр за счет присутствия карбанион-стабилизирующей акцепторной (EWG) группы, алифатическими дигалогенидами, представлялся нам новым перспективным путём синтеза сультамов. Выбор подходящих для этого сульфонамидов определялся, главным образом, доступностью соответствующих предшественников - сульфонилхлоридов с EWG-гругшой в а-положении, в то время как выбор заместителя на атоме азота выглядел достаточно произвольным. В качестве диэлектрофилов предполагалось использовать дигалогениды простого строения с одинаковыми или различными атомами галогена.

3.3. Выбор объектов исследования и синтез исходных сульфонамидов

Сульфонамиды с EWG-группой в а-положении получены взаимодействием соответствующих сульфохлоридов с аминами. Наиболее доступные сульфохлориды подходящей структуры содержали сильно акцепторную сложноэфирную группу или слабо акцепторный арильный заместитель, конкретные представители синтезированы в соответствии с известными методиками. Для изучения циклоалкилирования изначально предполагалось использовать вторичные сульфонамиды разной природы. Однако выяснилось, что взаимодействие сульфохлорида Me0C0CH2S02Cl (134а) с аминами протекает без аминолиза сложноэфирной группы только в случае анилинов. Сульфонилирование последних обычно проводили с присутствии пиридина в MeCN или ЛГ-метилморфолина в СН2С12 при слабом нагревании. Некоторые осложнения возникали иногда при сульфонилировании пространственно затрудненных анилинов. Таким путём был синтезирован большой набор (более 30 представителей) сульфонанилидов с алкоксикарбонильной или арильной группой в а-положении.

3.4. Алкплпроваппе п циклоалкнлпровапие сульфонамидов с дополнительной СН-кпслотпой группой

В предварительных опытах по взаимодействию MeOCOCH2S02NHPh (136а) с бензилхлоридом или аллилбромидом в системе K2C03-DMF (условиях Уайта) установлено, что хотя jV-алкилирование 136а протекает быстрее, оно может сопровождаться и С-алкилированием.

Как мы и надеялись, реакция сульфонанилидов 136 и 137 с 1,2-дибромэтаном в системе K2C03-DMF действительно приводит к целевым сультамам 142 и 143 соответственно. Поскольку разбавление, как правило, благоприятствует обычным циклизациям, мы использовали низкую концентрацию 136 или 137 (порядка 0.07 М), однако при очень медленном добавлении 1,2-дибромэтана (более 3 ч при типичном масштабе опыта порядка 5 ммоль) её можно повысить в 2-3 раза без ущерба выходу.

ВгСН2СН2Вг

136 = Н, Н2 = Ме)

137 = Ме, Я.2 = Е1)

142 (Р1 = Н, И2 = Ме)

143 (I*1 = Ме, И2 = ЕО

В случае сульфонамидов 136 для завершения реакции в среднем требуется несколько часов, но процесс весьма чувствителен к электронным эффектам заместителей в анилиновом ядре: присутствие акцепторных групп (4-С02Е1) его сильно тормозит и ведет к резкому падению выхода сультама 142й, что очевидно связано с уменьшением нуклеофильности сульфонамидат-аниона. Донорные заместители, наоборот, способствуют протеканию реакции, и при их наличии выходы 142 обычно превышают 70%. Довольно неожиданно найдено, что заместители в орто-положениях не препятствуют реакции, более того, в случае 136с1 (Аг = 2,б-Мс2С6Н3) она протекает за минимальное время (1 ч) и с максимальным выходом сультама 142с1 (86%). Возможное объяснение состоит в том, что за счет потери части вращательных степеней свободы исходного состояния проигрыш в энтропии в результате циклизации здесь меньше, чем при отсутствии таких заместителей, что аналогично хорошо известному ускоряющему ге.м-диал [сильному эффекту в реакциях циклизации.

Циклоалкилирование сс-метилзамещеных сульфонанилидов 137 также приводит к сультамам 143, однако эти реакции протекают значительно медленнее, чем в случае сульфонанилидов 136, и требуется более медленное добавление 1,2-дибромэтана, в противном случае наблюдаются продукты межмолекулярной «сшивки» по атомам азота. Менее выражена чувствительность реакции к электронным и пространственным эффектам заместителей в ароматическом кольце. Несомненно, что лимитирующая стадия образования сультамов 143 - внутримолекулярное С-алкилирование (при образовании сультамов 142 эта стадия может быть быстрой), что способно нивелировать электронные эффекты.

При взаимодействии ЕЮСОС Е 12й 02№ Шп (1360 с 1,2-дибромэтаном получена многокомпонентная смесь, из которой целевой сультам (1421) был выделен с крайне низким выходом (1.5%). Такой результат мы связываем с относительно низкой ЫН-кислотностью 136!, что выводит на первый план процессы С-алкилирования. В более основной системе №Н-ТШ\ независимо от порядка прибавления реагентов, почти количественно получена кислота 145. Вероятно, данная реакция идет через промежуточное образование [3-лактама 144 с его последующим гидролизом в процессе обработки.

Шестичленные сультамы 146, 147 образуются при циклоалкилировании сульфонамидов 136, 137 1-бром-З-хлорпропаном в той же системе К2С03-0МР. Это происходит медленнее, чем при участии 1,2-дибромэтана, и требует более медленного добавления алкилирующего агента, иначе образуется больше побочных продуктов.

ЫаН,ТНР,П Вп О

(вгсн2сн2вг) чм-э=о н2о

По аналогии с пятичленным сультамом 142с1, соединение 146с1 (Аг = 2,6-Ме2С6Н3) получается наиболее быстро и гладко. Использование 1,3-дибромпропана также возможно, однако результаты при этом несколько хуже. Как и при получении пятичленных сультамов, наличие дополнительной метальной группы в сульфонамидах 137 существенно замедляет реакцию, а времена превращений и выходы сультамов 147 сходным образом нивелируются.

О О , ВГ(СН2)„+2Х СО^2

Аг^ „Э^^СС^2 К2СОэ, РМР, 70 °С

'N'V

Н '

№

r1 л = 1:Х = С1, Br

1«ш1-н B2-MM n = 2:X=Br 146 (л = 1, R1 = Н, R2 = Me), 45-84%, 3 examples «7 " r2 - In 147 (л = 1, R1 = Me, R2 = Et), 53-81 %, 5 examples 137 (R -Me, К -tt) 148(rt = 2,R1 = H, R^Me.A^.e-Me^eH^^/f-

1,2-C6H4(CH2Br)2 ' 2

О ,0 K2C03, DM F, 65 °C, 4 h

Ph„ „S^C02Me

2 53%

H

136a 149

Единственный семичленный сультам 148 удалось выделить с небольшим выходом при алкилировании сульфонамида 136d 1,4-дибромбутаном - эта реакция идет медленно и сложно. Однако при использовании более конформационно жёсткого 1,2-ди(бромметил)бензола бензоаннелированный семичленный сультам 149 удалось получить из сульфонамида 136а относительно быстро и с неплохим выходом.

Метоксикарбонильная группа сультамов 142а и 146а (Аг = Ph) может быть гладко гидролизована водно-спиртовой щёлочью с образованием соответствующих кислот, которые не проявляют склонности к декарбоксилированию и плавятся без разложения.

При попытке циклоалкилирования а-толуолсульфонанилидов 138 1,2-дибром-этаном в системе K2CO3-DMF из-за их слишком низкой СН-кислотности образования сультамов 154 вообще не наблюдалось. Эти сультамы удалось получить с умеренными выходами в системе 50%-ный NaOH-толуол с добавкой НМРА и ТВАВ -условиях, использованных ранее при С-алкилировании бензилсульфонов и третичных а-толуолсульфонамидов. Однако процесс в этих условиях протекает медленно и со значительным осмолением.

Вг(СН2)2Вг А: 50% NaOH, НМРА, ТВАВ,

Н Conditions: ,-у PhMe, 60 °С, 18 h,

/v. .N^ A or В У м 45-64%, 4 examples

АГ о'Дчо -" Ar,sC ^ В: NaH,DMSO, rt, 0.5 h,

138 154 с/ чО 65-78%, 5 examples

Br(CH2)3CI, 50% NaOH, H НМРА, ТВАВ,

ph-">-%h PhMe, 60 °С, 23 h-^ ph/4s.N

о О 24% Ph AN ph

138a 1S5 ° °

Однако в системе NaH-DMSO образование сультамов 154 протекало быстро при комнатной температуре и при этом с лучшими выходами. Правда, в этих условиях для полной конверсии сульфонамидов 138 требуется порядка 10 экв. NaH и 1,2-дибром-этана, поскольку последний в значительной степени превращается в винилбромид. Ни та, ни другая методика не эффективны при наличии сильно акцепторных заместителей в арильных ядрах. Образование шестичленных аналогов (155) хотя и возможно, но протекает гораздо хуже.

3.5. Впутримолекулярнос цпклоалкилпрованпс а-замещённых метансульфонанилцдов как метод получения аннелированных бнциклических сультамов

Внутримолекулярное циклоалкилирование сульфонанилидов, имеющих С-нук-леофильный центр и Л-(со-1 ,о>дибромалкильный) заместитель, привело к бицикли-ческим конденсированным сультамам с аннелированым циклопропановым фрагментом. Непосредственные предшественники таких сультамов количественно получали in situ присоединением брома по связи С=С соответствующих jV-алкенилсульфон-анилидов и использовали далее без очистки. Для синтеза сульфонанилидов 141, 159, 160 необходимо сульфонилировать А-алкенилапилипы, поскольку альтернативное А'-алкенилирование вторичных сульфонамидов 136 протекает неселективно, затрагивая С-нуклеофильный центр.

1. Br2, CH2CI2, 0 "С, 30 min О^/? С02Ме

2. К2С03, DMF, 50 °С, 2-12 h /S ~ Аг' ^ "С02Ме --- Аг—

О О

141,159 (л =1) 165 (л = 1), 68-83%, 5 examples

160 (л = 2) 166 (л = 2), 54-84%, 5 examples

Этот приём оказался простым и универсальным путём получения бнциклических сультамов 165 и 166 с пяти- или шестичленным гетероциклом, хотя выявилась существенная разница в условиях образования этих двух типов продуктов. Так, дибромиды, полученные из сульфонанилидов с n = 1 циклизовались легко (в среднем около 4 ч при 50 °С, повышение температуры форсировало Ч

элиминирование НВг), а заместители в ядре не оказывали серьезного влияния на выходы.

Структура сультама 165 (Ar ~~ Ph) в кристалле исследована методом РСА. Его трёхчленный цикл не подвергался раскрытию при обработке PhSH и К2СОэ в DMF.

В случае и = 2 циклизация обычно протекала намного медленнее (15 ч), а выходы продуктов 166 были ниже. Исключение представляло соединение 166с (Аг = 2,6-Ме2С6Н3), для которого время реакции было минимальным (3 ч), а выход максимальным (84%) аналогично тому, как это имело место при синтезе сультамов 142,146.

При попытке циклизации дибромида, полученного из сульфонанилида 158 (я = 3, Аг = Ph) была получена сложная смесь, выделить из которой сультам с семичленным циклом не удалось.

Аналогичное образование еультамов 170 е двумя арильными заместителями из ЛГ-алкенилсульфонанилидов 168 (которые удобно получать именно Л-алкенили-рованием вторичных сульфонанилидов в стандартной системе К2С03-0МР) быстро и гладко идет в системе №1№М80, причём вне зависимости от электронных и пространственных эффектов заместителей в ароматических ядрах.

1. Вг2, СН2С12, О °С о '' Аг

2. NaH, DMSO, rt, 0.5 h

-:-—„ Ar.

Ar"' >v Ar // Л

o o

168 170, 44-88%, 14 examples

В противоположность успешному получению еультамов 166, попытка синтеза аналогов соединений 170 с шестичленным гетероциклом не увенчалась успехом, поскольку обработка дибромидов, полученных из А-арил-Л/-(бут-3-енил)сульфон-анилидов, NaH в DMSO привела к образованию сложных смесей, где преобладали продукты элиминирования НВг.

3.6. Окпслптельпое М-деарплироваппе - повыл путь синтеза вторичпых еультамов

Упомянутые выше реакции позволяют получать широкий круг третичных еультамов. Это структурное ограничение весьма существенно, поскольку последние с трудом подвержены дальнейшим превращениям, в отличие от аналогов со свободной NH-группой, которые, однако, цикпоалкилированием первичных сульфонамидов недосягаемы. Для решения этой проблемы интересной выглядела перспектива iV-деарилирования третичных еультамов.

Сначала мы надеялись на возможность удаления Лг-(4-метоксифенильной) (РМР) группы с помощью окислительных систем на основе рутения, где в качестве модели нами был выбран сультам 142е.

RuCI3nH20 (3 mol%),

ск/Яссуив ГИС^СЫНО oj' седле

CH2CI2 MeCN, Н20, Sg/ со Ме '

PMP-N' J> -^^-- HsN X + HN

л jo OLJiM

RuCI3-nH20 (3 mol%), 175 (30-50%) * 176(10-30%)

H5l0j(7-10eq.), CH2CI2, MeCN, H20, rt, 7-10 h

142e —--175

92%

Однако окисление сультама 142e реагентом, генерируемым из RuCl3 «H20 и NaI04, давало смесь сультама 176 и кислоты 175 с переменными выходами. Использование Н5Юб вместо NaI04 привело к получению только соединения 175, правда, с очень хорошим выходом.

В поисках решения мы использовали церий(1У) аммоний нитрат (CAN) в водном MeCN, как это было описано для jV-PMP-карбоксамидов, хотя в литературе имелись указания, что РМР-группа с атома азота еультамов этим реагентом не может быть удалена*.

*Giunder-Klotz Е., Ehrhardt J.-D. // Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32. P. 751-752.

28

Однако оказалось, что на самом деле это не так, и большой набор вторичных сультамов был получен нами из Л-РМР-замещённых предшественников.

onwo

PMP-N-SOC°2R

W)>

142е, 143d, 146е, 147d

О.

PMP-N

R

CAN, MeCN, H20, О °C, 1 h

CAN, MeCN, H2O, 0 "C, 1 h

O. .O ^ //

HN V

W)>1

176-179

165e, 166e, 170e,l-n,p

O.

- HN 180,181,182a-e

142e, 176 (75%): n: 143d, 177 (84%): n 146e, 178 (68%): n 147d, 179 (76%): n

165e, 180 (75%): n = 166e, 181 (89%): n = 170e, 182a (80%): n ■■ 1701,182b (67%): n = 170m, 182c (74%): n 170n, 182d (71%): n 170p, 182e (69%): n ■

■ 1, R1 = = 1. R1 = : 2, R1 = = 2, R1 =

■ 1, R = = 2, R = = 1, R

: 1, R = = 1, R = 1, R

= 1, R:

■ H, R2= Me = Me, R2= Et = H, R2=Me = Me, R2= Et

С02Ме C02Me = Ph

= 2-MeC6H4 4-MeCeH4 2-CIC6H4 4-NCC6H4

Последовательность превращений, ведущая к моноциклическим сультамам 176-179, эквивалентна Аг,С-циклоалкилированию первичных сульфонамидов.

3.7. Спптез и свойства мостиковых бициклическпх сультамов с атомом азота в узловом положении

Циклоапкилирование сультамов 176 и 178 дигалогенидами в системе К2СОэ-DMF привело к получению ряда необычных бициклических сультамов с узловым атомом азота, несмотря на то, что аналогичная реакция ациклического Л'-алкил-сульфонамида 136i была безуспешна.

MeOjC

о. о

ist

176: п = 2 178: л = 3

NH

Ме02С

уО

Ss'

Вг(СН2)2Вг or Вг(СН2)3С1 К2С03, DMF 70-80 °С, 22 -32 h

52-68%

S(CH2CI)2 К2С03, DUF 70-80 'С, 22 h

52%

V

Ме02С , v

183а,b: п=2, т = 2,3 184а,Ь: п=3,т = 2, 3

V

176

Me02C^/VN 186 s

Решающими факторами успеха стали метановая природа С-нуклеофильного центра и пространственная жёсткость 176 и 178, снижающая негативный энтропийный эффект циклизации, а также использование техники высокого разбавления.

Соединение 183Ь (н = 2, т = 3) получено двумя способами, из которых лучшие результаты дает взаимодействие сультама 176 с 1-бром-З-хлорпропаном по сравнению с реакцией сультама 178 с 1,2-дибромэтаном. При попытке циклоалкилирования 176 1,4-дибромбутаном удалось выделить лишь продукт «сшивки» двух молекул исходного сультама по атомам азота.

Сультам 189, имеющий в составе молекулы восьмичленный наибольший цикл, все же удалось получить с вполне приемлемым выходом по приведенной ниже схеме.

187

О О Вг(СН2)4Вг О О

К2СОз.РМР,70°С,3^ Ме020,3^рмр

\_/ 56% Вг(СН2)4\_/

146е

К2СОз О^ ,р САМ, МеСМ

Ме02С /V DMF.70-C.32h Ме020^н Н20,0 °С, 1

Ч Вг(СН2)4/\_/

189

п

56%

76%

188

Поскольку мостиковые сультамы крайне редки и обладают своеобразной структурой, особенности строения соединений 183а,Ь, 184Ь и 189 были изучены методом РСА.

183а

184 Ь

Видно, что во всех четырех структурах ориентация группы МеОСО разная: в сультаме 183а связи 5-СЧ1иЪ в-Ы и С=0 лежат практически в одной плоскости, а в других аналогах связи 8-СЧ1М. и С-О почти ортогональны друг другу; торсионные углы Б-С-С-О в сультамах 183а,Ь, 184Ь и 189 составляют -3.2, 88.8, 102.3 и 129.3° соответственно. Связь С^-СО в сультаме 183а [1.506(1) А] намного короче, чем в остальных трёх соединениях (1.526-1.537 А), длины других связей почти не зависят от размера циклов. Из сравнения сумм углов при атоме азота для сультамов 183а,Ь, 184Ь и 189 (310.2, 325.3, 340.0 и 341.6° соответственно) следует, что степень пирамидальное™ атома азота уменьшается с увеличением длин углеродных мостиков.

3.8. Синтез бепзоаипелироваиных сультамов из 1-(метоксикарбоипл)-метапсульфопапнлидов путём внутримолекулярной реакции Михаэля

Задача синтеза бензоаннелированных шестичлепных сультамов озаглавленным способом была привлекательна для нас по причине трудной доступности сультамов подобной структуры со связью С^-К Ключевые предшественники 202а-с, 203Ь,с получены из оиоданилинов 198а-с, которые сперва превращены в (£>циннаматы 200а-с, 201а-с реакцией Хека с трето-бутилакрилатом. В этой реакции для получения соединения 200а ранее использовали три-о-толилфосфин, но как оказалось, и РРЬ3 обеспечил хорошие выходы, что является важным упрощением методики. Единственное осложнение возникло при синтезе соединен™ 201с, где наблюдалось образование трудноотделимого побочного продукта замещения атома хлора 199с.

Л

СН2=СНС02Ви-( РС1(ОАС)2, РРИз, ЫНЯ2 ЕЬЧ MeCN 70 "С, 10 И

СЮгЭСНгСОгМе (134а). Ру, MeCN, 60 °С, 20 Ь

198а-с 199а-с

198-203а: Я1 = Н, Ь: Р1 = Ме, 200-203а: Р1 = Н, Ь: К1 = Ме,

Р1

200а-с: Р2 201а-с: Р2

:: й' =С1 :: Р1 = С|

С02Ви-( ; Н (64-84%) РМВ (80-90%) РМВ = 4-МеОСеН4СН2

202а: Я1 = = Н (85%) Ь: Я1 = Ме, Р!2 = Н (60%) с: Я1 = С1. Р2 = Н (56%) 203Ь: Я1 = Ме, Я2 = РМВ (63%) с: Я1 = С1, Р2 = РМВ (48%)

Сульфонилирование аминоциннаматов гладко протекало по группе N112 соединений 200а-с, тогда как в случае Л-(4-метоксибензильных) (РМВ) аналогов 201а-с оно шло гораздо хуже, очевидно по стерическим причинам, так что соединение 203а получить в чистом виде вообще не удалось.

Сульфонамиды 202а-с и 203Ь,с циклизуются в стандартной системе К2С03-ВМР в сультамы 204а-с и 205Ь,с с удовлетворительными выходами. Реакция протекает довольно медленно (10-36 ч), причём соединения 203 реагируют быстрее, чем вторичные аналоги 202. Это объяснимо, поскольку для последних имеется возможность Л-депротонирования, которое должно тормозить присоединение по Михаэлю. Сультамы 204 и 205 образуются в виде смесей транс- и цис-диастереомеров в соотношении (4^6): 1. Таким образом, хотя реакция пригодна для получения как вторичных, так и третичных сультамов, для последних проблемной является стадия синтеза третичных сульфонамидов, в то время как циклизация идет относительно легко.

202а-с, 203Ь,с

С02Ме

204а-с, 205Ь,с СС^Ви-?

204а: Я1 = И2 = Н (65%) Ь: Я1 = Ме, Р2 = Н (64%) с: Р1 = С1. Я2 = Н (51 %) 205Ь: Р1 = Ме. Р2 = РМВ (70%) с: Я1 = С1, Р2 = РМВ (69%)

Поскольку в этой же системе легко протекает алкилирование сульфонанилидов типа 136, возникает перспектива реализации домино-процесса Л'-алкилирования-циклизации сульфонамидов 202а-с с участием алкилгалогенидов.

206а: Р1 = Н, Р2 = Ме (77%) Ь: Р1 = Р2 = Ме (56%) С02Ме 207а: Р1 = Н, Р2 = Вп (40%) Ь: Р1 = Ме, Р2 = Вп (47%)

Для проверки идеи были выбраны Mel и BnCl в эквивалентном количестве (во избежание дополнительного С-алкилирования). В результате из сульфонамидов 202а,b были получены с неплохими выходами третичные сультамы 206а,b и 207а,Ь, причём время реакции сократилось до 2-4 ч.

Соотношение транс- и ^мс-изомеров 206а,b и 207а,b (3+6): 1 оказалось близким к наблюдавшемуся при циклизации сульфонамидов 202а,b в отсутствие алкилирующих агентов. Для «

выделенного индивидуально транс-изомера 206а _

конфигурация доказана методом РСА. ' ™

Вместе с тем, при взаимодействии в тех же ^,

условиях Mel с 202с вместо аналога 206с неожи- *> , .

данно был выделен продукт 208с CyV-диметилн-

рования последнего, причём в виде единственного '" / "

диастереомера, который по аналогии с приве- >./'ч\,.

денными ниже другими продуктами сходного строения имеет (3/?*,45*)-конфигурацию.

Соединение 206с не удалось зарегистрировать в реакционной смеси, однако его все-таки удалось синтезировать путём Л'-метилировапия сультама 204с, и оно выделено в виде чистого транс-пзомера. Это означает, что Л'-ал копирование подобных вторичных сультамов может протекать вполне селективно, и что при получении сультама 208с соединение 206с важным интермедиатом не является.

Me

Mel, К2С03, DMF, ^ ,0

60-70 "С, 20 h (Г^ПГ" >S=°

С02Ме 74%

204с ^СОгВи-f 206с ^cC^Bu-f

Эти результаты открыли путь одностадийного получения аналогов 208с с другим набором заместителей просто путём использовании избытка алкилирующего агента в домино-реакции. Это подвердилось на примере взаимодействия сульфонамида 202а с Mel или BnCl, где с хорошими выходами и в диастереомерно чистом виде получены сультамы 208а и 209а. Их (ЗЛ*,45*)-конфигурации были установлены из спектров ЯМР 'Н и подтверждены методом РСА.

Me

Mel, К2С03, DMF, ' О

60-70 °С, 4 h

trans-206а ~^С02Ви-(

= Me (86% from 202а, 76% from trans-206a) = Bn (67%)

Сультам 208a получается и при С-метилировании транс-206а. После перекристаллизации он был выделен как (ЗЙ*,45*)-изомер, однако спектр ЯМР Н образца до очистки показал, что в реакции образуется смесь (3R*,4S*)- и (3R*,4R*)-изомеров в соотношении 7:1.

21Wa

JftSa

2f«a

21»

Во всех упомянутых циклизациях преимущественно, если не нацело, образуются сультамы с wipii/;с-рас положением i-BuOCOCHj-ipyinibi и большего по объёму заместителя, расположенного к ней вицинально, что, по-видимому, отвечает термодинамическому контролю.

Наконец, при взаимодействии сульфонамида 202а с 1,2-дибромэтаном в one-pot варианте с удовлетворительным для столь сложного превращения выходом образуется мостиковый трициклический сультам 210, притом в виде единственного диастереомера, экзо-конфигурация которого установлена методом РСА.

1. К2С03, DMF, 70 °С, 36 h

2. BrCH2CH2Br, К2С03, 70 °С, 30 h

СОоМе

29%

С02Ме

202а "C02Bu-i 210 ^C02Bu-f

3.9. Синтез бензоанпелпрованных сультамоп путём внутримолекулярного С-арплирования А'-(2-11одфеннл)- п Аг-(2-подбензпл)-1-(метоксп-карбош1л)метансульфонамидов

Для проверки озаглавленной идеи на основании литературных данных по арилированию классических СН-кислот мы выбрали известные каталитические системы на основе Pd и Cu(I). В качестве простейшего исходного соединения был взят сульфонамид 136h, который, однако, вступал в реакцию в системе Pd(OAc)2-PPh3-NaH в диоксане крайне неохотно, а сультам 211 был зафиксирован лишь спектрально. По-видимому, это связано с наличием кислотного NH-фрагмента в 136h, затрудняющего С-депротонирование.

н

да

S СО,Me // \\ " О

I

136h

Mel, К2СОз DMF, 50-60 'С

87%

Такой помехи нет в случае третичного сульфонамида 212, из которого сультам 213 получатся гладко и быстро. Эта реакция протекала и в системе Си1-Ь-пролин-

К2СОэ, однако с худшим выходом и гораздо медленнее, поэтому в дальнейшем мы отказались от её использования. Главная же проблема синтеза сультама 213 состояла в плохой воспроизводимости селективного Л-метилирования 136h, что затрудняло получение сульфонамида 212.

Поэтому в качестве исходных использованы сульфонамиды 214а-с, полученные из аминов 199а-с и избытка Me0C0CH2S02Cl (134а). И хотя сульфонилирование шло неохотно (как и аналогичные превращения о-аминоциннаматов 201), дальнейшая циклизация 214а-с в бензоаннелированные сультамы 215а-с протекала быстро и эффективно. Попытка синтезировать этим способом сультам с четвертичным атомом углерода из аналога 214а с дополнительной а-метильной группой осталась безуспешной.

CI02SCH2C02Me (134а) РМВ Pd(OAc)2, Ph3P. РМВ

л NHPMR Ру. MeCN, _ м ,9 NaH, dioxane,

^YNHPMB 40 С. 12 h a0'C.0.5hi

199a-R = H 214a: R = H (46%) 215a: R = H (65%) C°2Me

Ь: R = Me b: R = Me (52%) b: R = Me (71 %)

c: R = CI c: R = CI (62%) c: R = CI (76%)

С целью получения бензоаннелированных сультамов с шестичленным циклом нами был синтезирован сульфонамид 217 путём алкилирования сульфонамида 136е по Мицунобу. Сульфонамид 217 циклизовался в условиях, использованных при синтезе 215а-с, однако гораздо медленнее и с худшим выходом сультама 218. Попытка осуществить это превращение в системе Си1-Ь-пролин-К2СОз вообще не увенчалась успехом.

2-1СбН4СН2ОН Pd(OAc)2l Ph3P, С02Ме

„ „ Ph3P, DEAD, NaH, dioxane, j О

О. ^—,—s..--0^ an °r. 19 h A'

PMP.X THF, rt, 12 h [fV^N-^ 90 °C, 12 h < p^fep

И 1 82% PMP C°2Me 49%

COjMe

136е 217 218

РМР

Это, вроде бы, подтверждает известную тенденцию более быстрого образования пятичленных циклов по сравнению с шестичленными, однако следует иметь в виду, что механизм превращений в деталях не известен, и лимитирующей стадией может быть образование палладациклов, соответственно шести- и семичленных, или восстановительное элиминирование сультамов из последних.

Для получения бензоаннелированных сультамов из сульфонамидов с арильной активирующей группой было синтезировано соединение 219 путём алкилирования предшественника 13811. Сульфонамид 219 отличается от аналогов 214а-с гораздо меньшей СН-кислотностыо, а попытка его циклизации в стандартной системе совершенно неожиданно привела к индолу 220.

РМВ Рс1(ОАС)2, РЛ3Р

я РМВС1. К2С03 _ ЫаН. (Лохапе, Н

Сел

13811 219 Р!ч 220

В связи с тем, что 2,3-диарилиндолы хорошо известны, а также учитывая степень доступности 219 и выход 220, эту новую реакцию вряд ли стоит рассматривать как конкурентоспособный синтетический приём. Тем не менее, важно понимание если не её механизма в деталях, то хотя бы схемы её протекания. Если в этой реакции сультам все же образуется (по-видимому, в форме аниона 221 из-за того, что его СН-кислотность выше, чем для 219), то наиболее вероятной выглядит рециклизация 221 в аза-о-хинодиметан 222 с последующим 1,5-сдвигом водорода и рядом превращений интермедиата 223. Разумеется, этот механизм нельзя считать доказанным.

5. ВЫВОДЫ

1. Присоединение тииранов по связи С^ азометинов представляет собой общий метод синтеза соединений с тиазолидиновым циклом, наиболее эффективный для получения трудно доступных иными способами би- и полициклических систем с узловым атомом азота тиазолидинового цикла.

2. Реакция иминов с метил- и 2,2-димстилтиирапами отличается исключительной региоселектипностыо, отвечающей промежуточному раскрытию тииранового цикла по правилу Красуского. Присоединение тииранов к циклическим иминам может протекать с высокой диастереоселективностью вплоть до образования единственного диастереомера.

3. Взаимодействие (а-хлоралкил)тииранов с аминами, протекающее с замещением хлора и сохранением тииранового фрагмента, происходит путём раскрытия-перемыкания тииранового цикла. В случае (бромметил)тиирана с этим механизмом начинает конкурировать прямое замещение галогена. В реакции (а-хлоралкил)тииранов с Л^У-диметилэтилендиамином образуются, в зависимости от структуры тиирана, производные 1,4-диметил-2-пиперазинметантиола и (или) 1,4-диметил-1,4-диазспан-6-тиола вследствие конкуренции 6-экзо-тет- и 1-эндо-тет-процессов внутримолекулярного раскрытия тииранового цикла ключевых интермедиатов.

4. Реакция (хлорметил)тиирана с сульфонанилидами, изатинами и арилциан-амидами в водно-щелочных средах открывает путь к получению ранее не известных продуктов их Л'-тиетанилирования. Таким путём из 2-нитробензолсульфонанилидов и (хлорметил)тиирана с последующим удалением сульфонильной группы тиофенолятами или тиолятами впервые синтезированы „¥-(тиетан-3-ил)анилины. Окисление промежуточных Л:-(тиетан-3-ил)сульфонанилидов позволяет также получить ранее не известные 3-(ариламино)тиетан-1,1-диоксиды.

5. Разработан общий эффективный метод синтеза пяти- или шестичленных еультамов, содержащих ос-метоксикарбонильную группу, который состоит в циклоалкилировании а-метоксикарбонилметансульфонанилидов 1,2-дибромэтаном или 1 -бром-3-хлорпропаном в системе K2C03-DMF. Акцепторные заместители в анилиновом ядре сильно замедляют эту реакцию, а донорные - способствуют её протеканию. Заместители в орто-положениях также ускоряют процесс по причине энтропийной дестабилизации исходного состояния. Для получении пятичленных еультамов из а-толуолсульфонанилидов и 1,2-дибромэтапа удобной является система NaH-DMSO.

6. Внутримолекулярное циклоалкилирование jV-(2,3-fln6poMnponnnbHbix) и N-(3,4-дибромбутильных) производных 1-метоксикарбонилметансульфонанилидов и а-толуолсульфонанилвдов является удобным путём получения соответствующих 2-тиа-3-азабицикло[и.1.01алкан-2,2-диоксидов. Циклоалкилирование вторичных еультамов с а-метоксикарбонилыюй группой 1,2-дибромэтаном или 1-бром-З-хлорпропаном представляет собой эффективный способ получения труднодоступных бициклических еультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера.

7. Предложен новый простой метод окислительного удаления 4-метоксифенильного заместителя действием аммоний ucpnii(IV) нитрата в крайне мягких условиях, что даёт возможность использовать эту группу в качестве защитно-активирующей для сульфонамидного атома азота.

8. Внутримолекулярная реакция Михаэля трет-бутил 2-[1-(метоксикарбонил-метил)сульфониламино]щшнаматов в системе K2C03-DMF эффективна для получения не описанных ранее производных 3,4-дигидро-1#-бензо[с][1 Д]тиазин-3-карбоксилат-2,2-диоксидов. Эта циклизация протекает быстрее всего для третичных сульфонанилидов. Обнаружена возможность использования домино-реакций алкилирования-циклизации вторичных сульфонанилидов для одностадийного получения третичных еультамов. На примере использования 1.2-либромэтана показана возможность получения этим способом бензоаннелированных мостиковых трициклических еультамов.

9. Катализируемое комплексами палладия внутримолекулярное цикло-арилирование 7^-алкил-Лг-(2-иодарил)-1-метоксикарбонилметансульфонанилидов представляет собой перспективный метод синтеза метил-Л^-алкил-1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-З-карбоксилат-2,2-диоксидов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Соколов В. В., Оглоблин К. А., Потехин А. А., Есаков С. М. Присоединение тииранов к Д'-пиперидеинам и Д'-пирролинам // ХГС. 1983. - С. 776-783.

2. Соколов В. В., Потехин А. А. О структуре продуктов меркаптоалкилирования 2-пиразолинов // Тез. докл. XVI конф. по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. Рига, 1984. - С. 188.

3. Соколов В. В. Реакции присоединения насыщенных трёхчленных гетероциклов по полярным кратным связям // Современные проблемы органической химии. Л.: ЛГУ. 1986. - Вып. 8. - С. 109-134.

4. Sokolov V. V., Potekhin А. А. // Thiiranes in the synthesis of nitrogen-containing heterocycles. VI Internat. Conf. Org. Synthesis. Moscow, 1986. - P. 98.

5. Томашевский А. А., Соколов В. В., Потехин А. А. Взаимодействие (галогенметил)тииранов с металлоорганическими реагентами // Тез. докл. V Всесоюзн. симпозиума по органич. синтезу «Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе». М., 1988. - С. 9-10.

6. Соколов В. В., Потехин А. А., Бубнов Ю. Н., Гиндин В. А., Смирнов С. Н. Путь стереоселективного получения соединений ряда 17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триена // Тез. докл. V Всесоюзн. конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991. -Ч. I. - С. 75.

7. Потехин А. А., Соколов В. В., Овчинникова И. В., Гиндин В. А., Смирнов С. Н. Стереоселективный синтез полициклических соединений с конденсированным тиазолидиновым циклом // Тез. докл. V Всесоюзн. конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991. - Ч. I. - С. 76.

8. Томашевский А. А., Соколов В. В., Потехин А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами I. Реакция с морфолином // ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - С. 1528-1536.

9. Соколов В. В., Потехин А. А., Овчинникова И. В., Гиндин В. А., Смирнов С. Н. Стереоселективный синтез трициклических конденсированных производных тиазолидина //ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - С. 546-553.

10. Соколов В. В., Салфетникова Ю. Н., Потехин А. А. Стереоселективный синтез производных 17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триена // ЖОрХ. 1996. - Т. 32. - С. 870-878.

11. Томашевский А. А., Соколов В. В., Потехин А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами П. Реакция (а-хлоралкил)тииранов и зпигалогенгидринов с Л^У-димстидэтилеидиамином // ЖОрХ. 1998.-Т. 34.-С. 618-624.

12. Соколов В. В., Потехин А. А.. Внутри- и межмолекулярные циклизации с участием функционально замещённых трёхчленных циклов // Тез. докл. П научн. сессии УНЦХ, посвящённой 275-летию образования Санкт-Петербургского университета и 250-летию химии в России, С.-Петербург. 1998. - С. 103.

13. Потехин А. А., Соколов В. В., Томашевский А. А. Функционально замещённые насыщенные гетероциклы на основе тииранов и оксиранов. Тез. докл. 1 Всероссийской конф. по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста, Суздаль, 2000. — С. 20.

14. Томашевский А. А., Соколов В. В., Потехин А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами III. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпигалогснгидринов с фенолами // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - С. 249-257.

15. Соколов В. В., Буткевич А. Н., Юсковец В. Н., Томашевский А. А., Потехин А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами IV. Апкилирование сульфамидов (хлорметил)тиираном. Синтез и свойства 3-(ариламино)тиетанов //ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - С. 1046-1057.

16. Буткевич А. Н., Соколов В. В., Томашевский А. А., Потехин А. А. Реакция (хлорметил)тиирана с изатинами // ЖОрХ. 2006. - Т. 42. - С. 1261-1262.

17. Буткевич А. Н., Соколов В. В., Томашевский А. А., Потехин А. А. Методы синтеза производных 3-аминотистана // ХГС. 2007. - С. 655 682.

18. Рассадин В. А., Томашевский А. А., Соколов В. В., Потехин А. А. Синтез сультамов путём циклоалкилирования (алкоксикарбонил)метансульфанилидов // ХГС. 2008.-С. 605-617.

19. Rassadin V. A., Tomashevskiy A. A., Sokolov V. V., Ringe A., Magull J., de Meijere A. Facile access to bicyclic sultams with methyl 1-sulfonylcyclopropane-l-carboxylate moieties // Eur. J. Org. Chem. 2009. - P. 2635-2641.

20. Соколов В. В., Томашевский А. А., Потехин А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами V. Реакции (а-хлоралкил)тииранов с литийорганическими соединениями // ЖОрХ. 2010. - Т. 46. - С. 1812-1815.

21. Rassadin V. A., Grosheva D. S., Tomashevskiy A. A., Sokolov V. V., Yufit D. S., Kozhushkov S. I., de Meijere A. Bicyclic sultams with a nitrogen at the bridgehead and a sulfur atom in the apex position: facile preparation and conformational properties // Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 3481-3486.

22. Соколов В. В. Synthesis of sultams by cycloalkylation of a-substituted methanesulfonamides // Тез. докл. Междунар. конгресса по органич. химии, Казань. 2011.-С. 114.

23. Butkevich A. N., Zibinsky М., Sokolov V. V., Tomashevskii A. A. Alkylation of jV-arylcyanamides and electron-deficient phenols with (chloromethyl)thiirane // ХГС. 2011. -C. 1809-1815.

24. Rassadin V. A., Grosheva D. S., Arefeva I. A., Tomashevskiy A. A., Sokolov V. V., de Meijere A. Access to a wide range of sultams by cyclodialkylation of a-substituted methanesulfonanilides // Eur. J. Org. Chem. 2012. - P. 5028-5037.

25. Рассадин В. А., Трошева Д. С., Томашевский А. А., Соколов В. В. Методы синтеза сультамов // ХГС. 2013. - С. 47-74.

26. Соколов В. В. Тиираны в синтезе гетероциклических соединений // Тез. докл. Ш Всероссийской конф. по органической химии «0ргхим-2013», С.-Петербург, 2013.-С. 268-269.

27. Соколов В. В., Иванов А. Ю., Авдонцева М. С., Золотарев А. А. Стереохимия и спектры ЯМР некоторых трициклических конденсированных производных тиазолидина с узловым атомом азота // ХГС. 2014. - С. 599-606.

Подписано к печати 10.12.2014. Формат 60 х84 71б . Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать цифровая. Печ. л. 2,2. Тираж 120 экз. Заказ 6131.

Отпечатано в Отделе оперативной полиграфии Института химии СПбГУ. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26. Тел.: (812) 428-4043, 428-6919.