Реакции электрофильной гетероциклизации функционализированных арилгидразонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Зверева, Екатерина Евгеньевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЗВЕРЕВА Екатерина Евгеньевна
I
РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХАРИЛГИДРАЗОНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург-2000
Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза Уральского государственного технического университета - УПИ.
Научные руководители: профессор, доктор химических наук
Бакулев В. Л.; старший научный сотрудник, кандидат химических наук Бельская Н. П.
Официальные оппоненты: профессор, доктор химических наук
Масливец А. Н.;
профессор, доктор химических наук Салоутин В. И.
Ведущая организация Уральский государственный университет
Защита состоится 25 декабря 2000 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 063. 14. 09 в Уральском государственном техническом университете- УПИ по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х- 420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета - УПИ.
Автореферат разослан 24 ноября 2000 г.
Ученый секретарь диссертационного совета ст. науч. сотр., канд. хим. наук Кокшарова Т.Г.
Г 2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Арилгидразоны известны уже более 100 лет, но до сих пор они привлекают внимание химиков-синтетиков. Такой интерес связан не только с их доступностью в синтетическом плане, но и с теми интересными химическими, физическими и биологическими свойствами, которыми они обладают. Известно, что гидразоны способны вступать в реакции с электрофильными, нуклеофильными агентами и радикалами, а также в реакции циклоприсоеди-нения. Они являются удобными синтонами в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Но, несмотря на многообразие превращений, которые использовались для модификации гидразонов, а также синтеза гетероциклических производных на их основе, реакции с такими эффективными электрофильными агентами, как ортоэфиры, галогенокетоны и галогенопириднны, для них практически не использовались.
Особый интерес в плане синтеза новых гетероциклов представляют функционализированные гидразонопроизводные, содержащие наряду с гид-разонной группой еще один или несколько нуклеофильных центров. При исследовании их реакций с биэлектрофилами возможна реализация различных направлений реакции циклизации с участием разных комбинаций нуклеофильных центров в зависимости от их реакционной способности, условий проведения реакции и природы используемого реагента. При этом последовательная защита наиболее реакционноспособных функциональных групп позволит изменять направление электрофильной атаки в исследуемых взаимодействиях и, в конечном счете, не только прогнозировать структуру образующихся продуктов, но и в некоторой степени управлять процессом гетеро-циклизации.
Таким образом, функционализированные гидразоны являются перспективными исходными соединениями для синтеза азотсодержащих гетероциклических систем.
Работа проведена при финансовой поддержке Минобразования РФ (С-Петербург, грант 97-0-9.4235). Цель работы
Настоящая работа посвящена исследованию реакций производных 2-арил-гидразоноуксусной кислоты, содержащих дополнительные функциональные
группы, в том числе проявляющих нуклеофильные свойства, с электрофиль-ными агентами с целью изучения как фундаментальных аспектов реакционной способности функционализированных гидразонов, так и разработки новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклических систем. Научная новизна
В результате проведенных исследований арилгидразонов, содержащих дополнительные функциональные группы (амидную, циано, этоксикарбо-нильную, амидоксимную, азидную и фрагмент аминопиразолона) с биэлек-трофильными агентами, нами было показано, что строение полученных продуктов определяется как природой исходного гидразона, так и типом используемого реагента.
Систематическое исследование реакции арилгидразоноацетамидов с ортоэфирами с использованием различных растворителей, катализаторов и температурных условий позволило идентифицировать ранее не описанный в литературе промежуточный циклический продукт этого взаимодействия.
Синтезирован широкий ряд новых 2,5-дигидро-1#-(1,2,3)-триазолов, 2,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-5-онов, /V-гидрокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазинов, арилгидразоно-1,2,4-оксадиазолил-ацетамидов и 2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазин-7-онов.
Показано, что наиболее реакционноспособным центром в реакции исследуемых соединений с электрофильными агентами является амидоксимная группа. Образующиеся при взаимодействии таких гидразонопроизводных с ортоэфирами 1,2,4-оксадиазолы уже при комнатной температуре претерпевают перегруппировку Боултона-Катрицкого с участием аминного атома азота гидразонной группы.
Впервые показано, что при нагревании гидразонопроизводных, содержащих О-замещенную амидоксимную группу, происходит образование 1,2,3-триазолов.
Впервые исследована реакционная способность 2-арилгидразоно-2-цианокарбоксазидов в условиях перегруппировки Курциуса и реакции Штау-дингера. Показано, что введение гидразонной группировки приводит к снижению реакционной способности азидной и фосфоралиденамидной групп. Практическая ценность
Синтезированы новые гидразонопроизводные, содержащие азидную,
фосфоралиденамидную и амидоксимную группы.
В результате проведенного исследования предложены новые удобные методы синтеза 1,2,4-дигидро- и тетрагидротриазинов, 5-амино- и 5-оксо-2,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазолов и 2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазинонов, которые могут представлять интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений. Публикации и апробация работы
По материалам диссертации опубликовано три статьи. Результаты работы доложены на четырех международных (International Memorial I. Postovsky, Екатеринбург-1998; ICOS-12, Венеция-1998; ECHC-XVIII, Руан-1998; ICOS-13, Варшава-2000) и шести российских (Екатеринбург-1998, 1999, 2000; Санкт-Петербург-1999, Байкальские чтения-2000, Суздаль-2000) конференциях по органическому синтезу. Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, а также содержит 34 таблицы и 7 рисунков. Список цитируемой литературы включает 175 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Первая глава представляет собой аналитический обзор литературы по реакциям гидразонов с электрофильными реагентами, на основании которого сделан выбор объекта исследования.
Во второй главе описаны результаты собственных исследований автора.
2.1. Синтез функционалнзпрованпых арилгидразонов
Основным методом синтеза гидразонов является конденсация карбонильных соединений с различными гидразинопроизводными. Подобные гид-разоны обычно содержат в своей структуре алкильный, арильный или гете-роарильный радикал, и дополнительная функционализация возможна лишь с помощью дальнейшей модификации различными агентами.
Классическим методом получения гидразонов, позволяющим сразу ввести в молекулу одну или даже несколько различных функциональных групп (карбонильную, амидную, эфирную, цианогруппу и т. д.), является со-
четание солей диазония в нейтральной среде с 1,3-дикарбонильными соединениями по активной метиленовой группе.
^ Хсг кг ^ » ?
" 1 г" ^ 3-9
3-6 II2 = СОШЯ (3 Я= Н, 4 К=СН3, Я= С2Н5, Я= С2Н4ОСН3, я= С4Н9) к= СН2С6Н5, 5 Я= С6Н5,6 СбНп); 7 К2= СООС2Н5, 8 К2= СЫ, 9 Я2=СОШСО>Ш2 Я'= 4-ОС2Н5, 4-ОСНз, 4-СНз, Н, 4-С1, 3-С1, 2-Р, 2-СН3-3-С1, 4-Р, 2,4-ди-С1, 4-СООН, 3-СР3-4-С1, 2-СРз, 3-СР3, 4-СООС2Н5, 3,5-ДИ-СР3, 4-К02
Таким образом, нами были получены арилгидразоноцианацетами-ды 3- 6, арилгидразоноцианацетоацетаты 7, арилгидразономалононитрилы 8 и арилгидразоноцианоацетилкарбамиды 9 с выходами от 80 до 100%.
Синтез арилгидразоноамидоксимов 10 и гидразонокарбоксазидов 11 осуществлен аналогично соответствующим производным циануксусной кислоты, полученным либо взаимодействием гидроксиламина с цианоуксусным эфиром, либо диазотированием цианоацетгидразида.
V )г о
ин ™,0н ¿н , а
^ОАс Ч \ Аг
¿у* —— ,-={
о ¡чон о 110 м12 1
4- 6 10 12
12а-д: а Л'= СН3, 6 Я'КУЪ, в 1*'= С4Н9, г С6Нц, д С6Н5; 10а-е: а Аг= 4-С6Н.,С1, СНз, б Аг= 4-С6а,С1, С2Н5, в Аг= 4-С6Н4С1, Я - С4Н9, г Аг= 4-С6Н4С1, С6Н„. Л Лг= 4-С6ЩСООС2Н5, Л'= СНз, е Аг= 4-С6Н4а, К'= С6Н5
N
II
♦ / ^ОАС Х А Ж. . . Й . »
о N. К ^^ 11 0 14 о
1 С1 13 к
11а-и: а К- 4-ОСНз, б Я- 4-СН3, в К'= Н, г Я'=4-С1, д Я'^-СРз, е И'=3-СР3. ж Я'=4-СООН, з R1=4-COOC2H5, и ЯМ-ХО,
N11,МШ1 \ /
м—( н, сн3 1
ос,н
'2 5
15а-с: а Я2= СН3, Я1- 4-ОСН3; б К2= СН3, Н; в Я2= СН3, 1*'= 4-С1; г Я:= СН,. 4-СООС2Н5; д Я2= С6Н5, 4-С1; е Я2= Н, Л1-" 2-СООН
о
Для получения арилгидразонов 15, содержащих в молекуле гетероциклический фрагмент, удобным является использование реакции гидразо-нов 7,11 с гидразином и его производными.
Таким образом, реакциями азосочетания ароматических солей диазо-ния с производными малоновой кислоты и модификацией циано, сложно-эфирной и карбоксазидной групп производных 2-арилгидразоноуксусной кислоты получены разнообразные по структуре функционализированные арил-гидразоны- исходные соединения для проведения дальнейших исследований.
2.2. Реакции гетероциклизации арилгидразоноцианоацетамидов Гидразоны вступают в реакции с различными электрофильными агентами, в том числе и с образованием гетероциклических производных. Однако, несмотря на обширность проведенных исследований, в литературе не представлены реакции с одновременным участием аминного атома азота гидразонной и амидной групп с такими электрофильными циклизующими агентами, как ортоэфиры, а также с биэлектрофильными агентами (галогено-кетоны и пентафторпиридин). 2.2.1. Реакции (шкалирования и арилироеаиия
С целью определения направления реакции алкилирования 2-арилгидразонопроизводных уксусной кислоты галоидпроизводными нами было изучено взаимодействие арилгидразонов 4 и 7 с йодистым метилом и йодистым этилом с использованием различных растворителей, основных агентов и температурных режимов. При этом было установлено, что оптимальными условиями протекания взаимодействия является нагревание от 40 до 80°С в диметилформамиде в присутствие триэтиламина. Во всех случаях, несмотря на наличие в молекуле нескольких реакционных центров, образуются продукты алкилирования по аминному атому азота гидразонного фрагмента молекулы 16.
7а Я'= 4-СООС2Н5, Я2= ОС2Н5, 4з, г: з 4-СООС2Н5, Я2= ЫНСН3, г 4-С1, Я2= ШСНз, 16а-в: а 4-СООС2Н5, Я2= ОС2Н5, К3- СН3; б К = 4-СООС2Н5, К2- МНСН3, Л3= СН3; в Я'= 4-С1, Л2= ЫНСЫз, Я3= С2Н5
Использование в этой реакции этилхлорацетата, содержащего два электрофильных центра, также привело к образованию продуктов алкилиро-вания по аминному атому азота 17.
агх ^ г^к
с1снгс00с2п5 о " 1 дмфа.тэа " "у о^и'
° к' / с.нг° 17а'6
"•зг л
о м-
аг
n
Тт -ЧС »г-
17а Аг= 4-СбН4СООС2Н5, Я - ОС2Н5, Зг, 176 Аг= 4-С6Н4СООС2Н5, Ш2
Попытки интенсифицировать процесс с использованием более жестких оснований и повышения температуры к успеху не привели.
Известно, что высокой реакционной способностью по отношению к нуклеофильным реагентам обладают перфторпиридины. Для исследуемых нами гидразонов можно ожидать взаимодействия с образованием как линейного продукта замещения по одному из нуклеофильных центров, так и циклического продукта с участием одновременно двух Е1уклеофильных центров 23. Нами было показано, что при проведении реакции гидразонов 7, 8 с пентафторпиридином образуются соответствующие производные 2-арил-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридил-4-ил)-гидразономалоновой кислоты 21.
аг
дмфа, тэа см, соос.н, \_/ ^
^ 60- 80 'С _____Л р ¿'
и' "Р \ СОМН,, СО!ЧНСН3 N=/ 21а-е
СМ и
н I'
8а-в, 7г, а, е, Зв, 4ж
n
1 11 ^
,n11 о у^/ аг р \
22а' 6 К1- н, сн3
8а-в, 7г, е, 21а-е: а СИ, Аг= З-ОДА 6 СИ, Аг= 4-С6Н4СООН, в Я-СЫ, Аг= 2-СбН(Р; г СООС2Н5, Аг= 4-С6Н4С1, д Я'= СООС2Н5, Аг= 4-С6Н4СООС2Н5) с =СООС2Н5, Лг=2-С6Н4Р; Зв, 22а Я2= Н, Аг= 4-С6Н4С1,4ж, 226 Л2= СЫ3) Лг= 2,4-С6Н,-ди С1
Использование в этой реакции арилгидразоноцианоацетамидов 3, 4 привело к образованию продуктов взаимодействия по атому азота амидной
функции. Проведение реакции в более жестких условиях для реализации дальнейшей гетероциклизации с образованием конденсированной системы с участием гидразонной группы не дало желаемого результата.
Таким образом, исследование реакций алкилирования и арилирования арилгидразонов фторпиридином показало, что строение образующихся продуктов зависит как от строения исходных гидразонопроизводных, так и от типа используемого агента. Так, реакция алкилирования галоидными алки-лами протекает только по гидразонной функции. Для реакции арилирования пентафторпиридином возможно как образование М-гшридиниевых гидразонопроизводных, так и продуктов арилирования по карбамоильной группе в случае арилгидразоноцианацетамидов. 2.2.2, Реакции с ортоэфирами
С целью синтеза новых триазинопроизводных нами была изучена реакция 2-арилгидразоноацетамидов с такими высокореакционноспособными циклизующими агентами, как ортоэфиры. Взаимодействие арилгидразоноцианацетамидов 3 с триэтилортоформиатом и триэтилортоацетатом проводилось с использованием различных растворителей и температурных условий, а также с использованием каталитических добавок различных кислот. При кипячении 3 в течение 20 часов в уксусном ангидриде нами были получены гидразоноацетациламиды 24, которые могли быть продуктами гидролиза первоначально образующихся 2,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов 25.
о оо
За-ж: а Я!= 4-ОСН3, б Л1-- Н, в 4-С1, г Я'= 4-СООС2Н5, д К - 4-К1СЪ, е К1- 3-СТ.,, ж Я'= 3,5-диСРз; 24а-е: Я2= Н, а Я'= 4-ОСН3, б Я'= Н, в Я'= 4-С1, г Я'= 4-СООС2Н5, д Я!= 4-Ш2, с Л'= З-СРз; 24ж-к: Я2= СН3> ж Я.'= 4-С1, з Я'= 4-СООС2Н5, и я'= 4-Ш2, к Я'= 3,5-диСРз: 25а-е: Я2= Н, а 1*'= 4-ОСН3, б Я'= Н, в Я'= 4-С1, г Я'= 4-С00С?Н,. д 4->Ю2, е З-СРз; 25ж, з: Я2= СН3, ж Я'= Н, з Я'= 4-Ы02; 25п И2= С2Н5, К1" 11.
Кипячение 3 в сухом л/-ксилоле с отгонкой образующегося в ходе реакции этилового спирта позволило получить в качестве единственного конечного продукта исследуемой реакции '2,5-дигидро-2-арил-5-оксо-1,2,4-триазинкарбонитрилы 25.
При исследовании реакции арилгидразона Зг с этилортоформиатом при кипячении в диметилформамиде через 2 часа, а также в толуоле через 20 часов с помощью ТСХ было зафиксировано исчезновение исходного гидразона, и полученная смесь была исследована с помощью спектроскопии ПМР. Анализ полученного спектра (см. рисунок) показал наличие трех соединений, последовательно образующихся в ходе реакции.
| 26 г
30-34%
I
лх
н,сло'ц
9-13%. ЕХ
I Ьг
Тг°4г
53-61%
11
А
1
1
А
л-1
ш
_II
Спектр ПМР продуктов, образующихся в реакции арилгидразоноцианоацегамида Зг с триэтилортоформиатом.
Так, были выделены сигналы ранее полученных в индивидуальном виде соединений 24 и 25. Триазинон 25, содержание которого в смеси минимально (9-13%), хорошо идентифицируется по присутствию в спектре ПМР синглета в области 9.5 м.д. Наибольшее количество 24 (53-61%) подтверждает, что реакция смещена в сторону образования более устойчивого линейного продукта 24. Следует также отметить, что в ходе этого эксперимента нам удалось установить, что одним из промежуточных продуктов является
5-оксо-3-этокси-2-(4-этоксикарбонилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триа-зин-6-карбонитрил (26г). Причем процентное содержание циклического 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила 26г более высокое (30-34%), чем для 2,5-дигидропроизводного 25г. По-видимому, в форме тетрагидро-производного триазиноновая структура более устойчива.
Для подтверждения сделанного предположения нами была проведена реакция ортоформиата с Ы-замещенными арилгидразоноцианоацетамида-ми 4, для которых становится невозможным отщепление третьей молекулы этилового спирта, и единственными продуктами взаимодействия являются 2-арил-5-оксо-3-этокси-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]-триазин-6-карбонитрилы 27, содержащие в положении 4 триазинового цикла алкильный заместитель.
]1с(осгн5),
-с^он
4,27 а-к: Я2= СН3, а !*'= 4-ОСН3, б 4-СН3, в Н, г 4-С1, д Я'= 4-Р, с Я'= 3-СР3, ж Я'= 2,4-ди-С1, з Я'= 4-СООС2Н5, и Я1- 4-К02, к АгЯ'= р-Нафтил; 4, 27 л-н: 1Г= С2Н5, л 4-СНз, м Я'= 4-С1, н Я'= З-СБз; 4, 27 о-р: Я2= С2Н4ОСН3, о Я1- 4-ОСН3, и II1- 4-С1, р И1 =4-М02; 4, 27 с-ф: И2= С4Н9, с Я'= 4-ОСН3) т я'= 4-СН3, у Я = 4-С1, ф Я1- 4-МО:: 4,27 х-ч:Я2= СН2С6Н5, х Я'= 4-ОСН3, ц И'= 4-С1, ч Л'= 4-К02
Строение продуктов 27 было подтверждено данными ИК- спектроскопии, масс- спектрометрии, спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, а также элементного анализа. Следует отметить, что в этой реакции не исключается возможность циклизации с участием другого нуклеофильного центра - атома кислорода карбоксамидной группы. Такое направление циклизации предполагает в качестве продукта реакции образование оксадиазина 29.
111 см
.С' N ^
нс_'г'0/>Ло
изс я, н i „
снз 27в
Н.С-С, Н
N ^ ■ и ° ^ »
29в
Однако характер наблюдаемых сигналов в спектре ЯМР '"С для атома С(1) (дублет квартетов), а также наличие соответствующих констант спин-спинового взаимодействия (^с(П)-Н(1)= 2,0 Гц, ^/цц-ноз)- 3,3 Гц) однозначно
говорит об образовании именно триазинового, а не оксадиазинового циклического продукта.
Известно, что 1,2,4-триазин-5-оны устойчивы к действию кислот и оснований. Синтезированные нами триазиноны 25 являются более лабильными соединениями. Выделить их в индивидуальном виде оказалось возможным только в специальных условиях, предполагающих полное отсутствие влаги: присоединение молекулы воды немедленно приводит к разрыву связи Ы(2)-С(3) и образованию 1^-ацилпроизводных 24, причем добавление кислоты ускоряет процесс расщепления цикла. Триазиноны 27 являются более устойчивыми соединениями. При их кипячении в спирте в присутствии экви-молярных количеств серной кислоты происходит распад с образованием исходных гидразонов 4.
В отличие от реакций гидразонов 4, замещенных по атому азота амид-ной группы алкилами нормального строения, взаимодействие Ы-фенил- и Ы-циклогексилкарбоксамидопроизводных 5 и 6 с триэтилортоформиатом привело к образованию 2-(арилэтилгидразоно)-2-цианоацетамидов 16г-е.
О НС(0С2Н5)з
л'
n N11
н'=с.н„с.н„
НзСаОС,!^), ^N-(-'¡11,
5г, 6д, С Аг -- АГ
4г-'-и К!= СН3 16в-з
5г, 6д, ii, 16 г-е: г Аг= 4-С6Н4С1, К1- С6Н5; д Аг= 4-С6Н4СООС2Н5, Я2- С6Нц. е Лг= 4- СбН4ОС2Н5, Я2= С6Нц; 16 ж, з: 11= СН3, ж Аг= 4-С6Н4СООС2Н5, з Аг= 4-С6К|МО:
Использование в этой реакции в качестве исходных соединений гидра-зонопроизводных мочевины 9 привело к образованию триазиндионов 32. При этом ортоэфиры участвуют в реакции только как алкилирующие агенты, поскольку быстрее проходит реакция внутримолекулярной конденсации.
Лг.
о 9
й' о 30
н,о N чх^сч —:—V3 ?
" у \\—-». у
«. О^Д О^Д
но / о
31 32
9а-м, 32а-м: а Аг= 4-С6Н40С2Н5, б 4-С6Н4ОСН3, в С6Н5, г 4-С6Н4СН3, д 4-С6Н,С1.
с 4-С6Н4Р, ж 2-СН3,3-С1-С6Н3, з 2,4-диС1-С6Н3, и 2-0^1 ГдСРз, к 4-С6Н4СООС2Н,, л 3-СР3,4-С1-С6Н3, м 4-С6Н4Ы02;
Я= Н, СН3
Таким образом, направление реакции производных 2-арилгидразоно-ацетамида с ортоэфирами определяется природой обоих реагентов. В результате спектрального исследования реакции 4-этоксикарбонил-фенилгидразоноцианоацет&мида с триэтилортоформиатом был идентифицирован промежуточный продукт исследуемой реакции - 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-5-он и подтвержден механизм циклизации различных диами-нопроизводных с ортоэфирами. 2.2.3. Реакции арилгидразоноциапоацетамидов с Н^-дгтетилформамидодимстилацеталем
С целью определения границ применения метода синтеза 1,2,4-триазин-5-онов мы исследовали реакцию арилгидразоноциапоацетамидов с диметил-формамидодиметилацеталем. Наличие в этом реагенте только двух (в отличие от ортоэфиров) алкоксильных групп предполагает возможность получения продукта, характерного для одной из промежуточных стадий исследуемого процесса гетероциклизации арилгидразонов с ортоэфирами.
Было показано, что продуктами реакции арилгидразоноциапоацетамидов 3 с диметилформамидодиметилацеталем являются арилгидразопо-Ы-диметиламинометилен-2-цианацетамиды 33.
В случае использования в этой реакции Ы-алкилкарбамоилзамещенных арилгидразонов 4 образование азометинов типа 16 с диметилацеталями невозможно. Поэтому мы предполагали, что для этой реакции, так же как и для реакции с ортоэфирами, можно ожидать образования циклических продуктов с участием обеих ИН-групп. Однако выделенный с 57 %-ньш выходом продукт представлял собой л-толилгидразоно-М-этилацетамид 16и.
16и Л'= С2Н5, Аг= 4-С6Н4СН3; 33 а, б, г: а Аг= 4-С6114ОСНз, б Аг= С,ЛЬ. г Аг= 4-С6Н4СООС2115
Таким образом, как и для реакции с ортоэфирами, продукты, образующиеся при взаимодействии с диметилацеталем, определяются строением используемых гидразонов, и, в случае отсутствия заместителя в амидпом фрагменте, атака электрофильного агента происходит по амидному атому азота. Это косвенно подтверждает возможность взаимодействия ортоэфиров в первую очередь с образованием прожуточного имидоэфира с участием именно амидной группы. Для замещенных по амидной функции гидразонов не реализуется процесс гетероциклизации вследствие малой реакционной способности используемого реагента и, как и в реакции с триэтилортоацета-том, наблюдается исключительно алкилирование (метилирование) гидразон-ного атома азота.
2.3. Реакции гетероциклизации арилгидразоноамидоксимов
Синтез соединений, содержащих К-ОН группу, является одним из путей получения новых потенциальных биологически активных соединений. Соединения, которые имеют в структуре наряду с гидразонной группой такие активные группировки, как амидная и амидоксимная, в литературе не представлены.
2.3.1. Взаимодействие арилгидразоноамидоксимов с ортоэфирами
Наличие в молекуле арилгидразоноамидоксимов нескольких нуклео-фильных центров предполагает образование в их реакциях с электрофильны-ми циклизующими агентами нескольких циклических продуктов в зависимости от реакционной способности функциональных групп. Согласно литературным данным, наиболее вероятным является образование 1,2,4-оксадиазолов, которое возможно уже при комнатной температуре.
Реакцию арилгидразонокарбамидоксимов 10 с триэтилортоформиатом проводили в диметилформамиде при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора. С помощью ТСХ было зафиксировано образование двух соединений, которые удалось разделить методом дробной кристаллизации из этилового спирта.
На основании анализа данных ИК-, ПМР- и масс-спектров для одного из них была предложена структура 2-арилгидразоно-М-алкил-2-( 1,2,4)-оксадиазол-3-ил-ацетамида 36 - продукта гетероциклизации с участием нук-леофильных центров только амидоксимной группы (МН2 и М-ОН). Образование в этих условиях второго продукта - 2-арил-5-формилимино-2,5-дигидро-1#-[1,2,3]триазолкарбоксамида 37, выделенного с выходом 25%, можно объ-
яснить как результат перегруппировки Боултона-Катрицкого, сопровождающейся 1,5-сдвигом протона.
o^.nhr'
Z-нюмер ^ О
36 а,6,1 NUR'
^ N
I Ч)
Е-томер
37 а,б,г
36а, б, г, 37а, б: а Аг= 4-С6Н4С1, СН3, б Аг= 4-С6Н4С1, С2Н5, г Аг= 4-С6Н4С1, К'=С6Ни
Следует отметить, что в перегруппировке участвует лишь Е-изомер соединения 36, поскольку только для него может реализоваться пространственно благоприятная структура для образования пенталеновой системы 39С с линейной трехцентровой четырехэлектронной О-М-Ы связью. 7-Изомср в процессе перегруппировки не участвует и, по-видимому, в этих условиях выделяется в виде гидразоноизоксазола 36. При кипячении в высококипящем растворителе процесс перегруппировки завершается полностью, вероятно, благодаря возможности перехода 7-изомера 36 при повышенной температуре в более выгодный для трансформации в триазольный цикл Е-изомер.
Использование в исследуемой реакции арилгидразоноамидоксима 1 Оа с триэтилортоацетатом в качестве электрофильного агента приводит к образованию единственного конечного продукта 40.
н
Ar N
NHCH, СН3С(0С2Н5), N в^О(С:115)г
он
NH,
10а
Ar» 4-CtH4-CI
н
Ar N
NHCH,
41
N^,OC,ll, СИ,
O.
► ^ . Ar N
40
NHCH,
,NS , "o
N=/ \
CII,
При этом наряду с гетероциклизацией произошло этилирование гидра-зонного атома азота исходного соединения 10а. В этом случае описанная
выше перегруппировка становится невозможной, и единственным конечным гетероциклическим производным является оксадиазол 40.
Проведенное исследование показало, что основным продуктом в реакции арилгидразоноамидоксимов с ортоэфирами при комнатной температуре являются арилгидразоно-Лг-алкил-2-(1,2,4)-оксадиазол-3-ил-ацетамиды, и реакция затрагивает лишь амидоксимную группу. Полученные продукты 36 в форме Е-изомера подвергаются перегруппировке Боултона-Катрицкого в 2-арил-5-формилимино-(1,2,3)-триазол-4-алкилкарбоксамиды даже при комнатной температуре; при кипячении в ортоэфире перегруппировка происходит быстрее, чем циклизация с ортоэфирами. В случае использования в качестве циклизующего агента ортоацетата продуктом реакции являются более стабильные 2-арилэтилгидразоно-1Ч-алкил-2-(5-метил-(1,2,4)-оксадиазол)-3-ил-ацетамиды.
2.3.2. Реакции гетероциклизации О-замещенных гидразоноамидоксимов с ортоэфирами
Проведенные исследования реакции амидоксимов 10 с ортоэфирами показали, что в первую очередь в циклизации участвует амидоксимный фрагмент. С целью ограничения числа реакционых центров и изменения направления взаимодействия с этилортоэфирами нами была исследована возможность предварительной защиты одного из нуклеофильных центров гид-разонопроизводных 10. Для этого в реакции с алкилиодидами и хлорангид-ридами были получены их О-алкил- и О-ацилпроизводные 42.
n о
У< -
н^-^ ГШк
я
N11
Р
НС(0С2Н,)з
- 2 С^ОН
НО
10 а,вд
42 а-д
аг
О N. О
«чм ,
n—^ n118
N / О
44 б,в, е V
аг
Г "
-С,Н5ОН
о
мни'
К 43 б,в,с
¡= ЙЧ^аОН, С3Н5ОН; ¡¡= Н^С-С.Н.-СОО-л, ТГФ
42а-с, 436, в, е: а Аг= 4-С6Н4С1, СН3, Я2= СН3, б Аг= 4-С6И4С1, СН3, К2- С2Н5. в Аг= 4-С6Н4С1, К'= СН3, Я2= 4-СОС6Н4СН3, г Аг= 4-СбИ.С!, II1- С4Н9, К2= СН3.
д Аг= 4-С6Н4СООС2Н5, 11'= СН3, 1Г= С2Н5, е Аг= 4-С6Н4С1, К.'= С6Н5, И--С2Н5
Исследование реакции О-замещенных арилгидразоноамидоксимов 42 с триэтилортоформиатом проводили в диметилформамиде при в при-
сутствии эфирата трехфтористого бора. На основании данных ИК, ПМР и
о
масс-слектров полученным продуктам предложена структура 2-арил-5-Л/-гидроксизамещенных-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрилов 43.
Механизм образования триазинов 43, вероятно, включает первоначальное образование иминоэфира 44 с последующей гетероциклизацией и отщеплением еще одной молекулы этилового спирта.
Исследование реакции 2-(Ы-(я-толуилацетокси)-амидино)-2-((4-хлорфенил)-гидразоно)-Ы-метилацстамида (42в) с триэтилортоацетатом в диметилформамиде в присутствие эфирата трехфтористого бора при 70 "С привело к образованию не триазинов типа 45, как в случае реакции с три-этилортоформиатом, а 5-амино-1,2,3-триазола 46а.
сн, аг' аг
аг-гДм vAr'Аг> т"1 г° л
I 1 — М А1=4-С6Н4С1
Т 14 1 >=° Дг'=4-С61ЦСНз
п^кнпг 0 1ЧПС"1 гчнс:,Ь
о 45 мнсн, 42в 46а
Таким образом, введение алкильных и ацильных заместителей в N01I-группу амидоксимного фрагмента позволило нам изменить направление реакции циклизации гидразонов 10 в реакции с ортоэфирами и разработать новый метод получения К-окситриазинопроизводных 43. Следует отметить, что образование триазинового цикла для М-алкил-2-арилгидразоно-2-1М-оксизамещенных амидоксимов 42 проходит в более мягких условиях в присутствии катализатора кислотного характера, что было невозможно для арил-гидразоноцианацетамидов 3. Введение оксимной группы и замена циано-группы на карбоксамидную в структуре 2,5-дигидротриазин-5-онов 25 приводит к образованию более стабильных циклических триазинопроизводньтх по сравнению с ранее синтезированными нами соединениями типа 25. 2.3.3. Взаимодействие арилгидразоно-№гидроксиалидинов с пентафторпиридином
С целью получения новых гетероциклических производных нами была исследована реакция с пентафторпиридином.
Взаимодействие амидоксимов 10 с пентафторпиридином проводили в диметилформамиде, в присутствии эквимолярного количества триэтиламипа при 90°С. Данные физико-химических анализов позволили предложить для продуктов исследуемой реакции строение 4-амино-2-арил-1,2,3-триазол-5-карбоксамидов 46. Образование таких соединений можно объяснить перво-
начальным арилированием К-гидроксигруппы с последующим протеканием реакции 1,5-электроциклизации через промежуточное образование цвитте-рионов 47 А, 47 В с локализацией отрицательного заряда на атомах 3 и 5 в случае линейных форм 47 А и 47 В и на атомах 2 и 4 для циклических форм 47 С и 47
I- 47 А 47В 47 С 471) _1
Для подтверждения строения 1,2,3-триазола 466, нами была проведена характерная для аминогруппы реакция диазотирования аминогруппы нитритом натрия в смеси соляной и уксусной кислот. Соль диазония, образование которой фиксировали с помощью реакции с л<-фенилендиамином, быстро циклизовалась с образованием 2-(4-хлорфенил)-6-алкил-2,6-дигидро-( 1,2,3 )-триазоло[4,5-(1][ 1,2,3]-триазин-7-она (496).
Таким образом, реакция арилгидразоно-М-гидроксиамидинов с пентаф-торпиридином через промежуточное образование О-арилированных производных 48 приводит к трансформации в триазольный цикл и 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ол.
2.4. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе
арилгидразонов
С целью расширения сферы применения предложенного нами метода синтеза 1,2,4-триазинонов реакцией гадразонопроизводных с ортоэфирами и получения конденсированных пиразоло[3,4-е][1,2,4]триазинов (близких структурных аналогов пуриновых оснований) нами было проведено исследование реакций арилгидразоноаминопиразолонов 15 с электрофильными цик-лизующими агентами.
Реакции 3-амино-4-(арилгидразоно)-2,4-дигидро-пиразол-5-онов 15
с хлорацетоном и пентафторпиридином в диметилформамиде в присутствии триэтиламина приводят к образованию продуктов взаимодействия только по гидразонному фрагменту - соединений 50 и 51. Попытки осуществить их дальнейшую гетероциклизацию к успеху не привели.
о
Лг=4-С,Н(С1 С1СН,СОСН,
' ' N=4 I -
Аг_к" уч ТЭА.ДМФА
II ' с-
,5д ? н,с
Аг Г—т^^-гу
1 -Л±- II С,™ N X
Взаимодействие пиразолонов 15 с Ы,М-диметилформамидодиметилаце-
талем, в отличие от других электрофильных агентов, протекает по аминному,
а не по гидразонному, атому азота и приводит к азометинам 54.
р> »/; Н.С-\ Аг^ N С",
у-ОСНз N11 «„2
Аг—N N11, . \/ IV—к N _ | I ! —Х- + (СН,) МСН(ОСН,)—Н \\_/
. > "р Я '
56 О СН, 55 О чсн, 15 54 снз
54 а-г: а Аг= 4-С6Н4ОСН3, б Аг= С6Н5, в Аг= 4-С6Н4С1, г Аг= 4-С6И4СООС2Н5
Ацилирование соединения 15в хлорангидридом гс-толуиловой кислоты при кипячении в течение часа в пиридине привело к образованию М'-(3-амино-1-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден)-А^-(4-хлорфенил)-гидра-зида и-толуиловой кислоты (57). И только длительное кипячение ниразолона 15е в уксусном ангидриде привело к циклизации в 2-арил-3-метил-2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазин-7-он 58.
Аг-N Г А г N [
н / 1 \ i
15в, с ".К <К С0>'° „А ,
(
57 Аг= 4-С6Н4С1, Я2= СН3; Я - 4-С6Н4СН3; 58 Аг= 3-С6Н4СООН, Я2= СОСН3. СН3
о к' / 58
Реакдия пиразолонов 15 с триэтилортоформиатом при кйпячепии в сухом ¿«-ксилоле дает с хорошими выходами подобные 2-арил-2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазин-7-оны 59.
Аг Аг .
/ / Аг
К-С(0С,Н,), уГЙ ОСгН! ^ °У-/Л-.Н
59а-в: а Аг= 4-С6Н4С1, б Аг= 4-С6Н4ОСН3, в Аг= 4-С6Н4СООС2Н5; 60г, д: г Аг= 4-С6Н4СООС2Н5, Я - СН3, д Аг= 4-С6И4СООС2115, Я - С2Н5
Предложенный механизм реакции гидразонопиразолов 15 с этилорто-формиатом, включающий первоначальное образование азометина 60 по аминогруппе пиразольного цикла, подтверждается при использовании в данной реакции менее активных триэтилортоацетата и триэтилортопропионата. При этом единственными продуктами исследуемого взаимодействия были имино-эфиры 60г, д, дальнейшая циклизация которых в пиразолотриазины типа 59 в этих условиях не происходит.
2.5. Реакции гетероциклизации карбоксазидогидразонов и их производных
Успешный синтез и наработка в достаточных количествах цианоарил-гидразонов 11, содержащих в молекуле карбоксазидную группу, позволили приступить к изучению характерных для карбоксазидов реакций, например перегруппировки Курциуса. В зависимости от условий проведения этой перегруппировки для арилгидразоноацетамидов можно было ожидать получения широкого ряда производных 1,2,4-триазола. Однако, как показали проведенные исследования, арилгидразоноцианоацетазиды 11 практически не подвергаются трансформациям при кипячении в абсолютном этиловом спирте с этилатом натрия и во влажных инертных растворителях с карбоновыми кислотами или алифатическими аминами.
Только при кипячении карбоксазидов 11 в уксусном ангидриде в течение 30 минут или в толуоле с эквимолярным количеством ацилирующего агента в течение 8 часов образуются 2-арил-1-ацил-5-оксо-2,5-дигидро-1//-1,2,3-триазол-4-карбонитрилы 61.
Механизм этого взаимодействия включает атаку ацилирующего агента по а-атому азота азидной группы с последующим взаимодействием с амин-ным атомом гидразона и отщеплением молекулы азота.
Лгч
n cn ar^ncn
» L . . H I«'
n'^O
11
n o
lt n III n
coci
или (1*'со)го
- т
BVr°
CfO N к'соо N
62
7 v-cn
— O^W
-hc1 \ o или CH3
-r'cooh 61
61а-д: а Аг= 4-С6Н4СН3, СН3, б Аг= 4-С6Н4СН3, СР3, в Аг= 4-С6Н4СН3, С6Н,: г Аг = С6Н5, я'=СН3;дЛг = 4-С6Н4С1,1*'= С6Н5.
Другим путем вовлечения азидопроизводных в реакции циклизации является получение фосфоралиденамидов в реакции с трифенилфосфинами с дальнейшим взаимодействием с карбонильными соединениями.
При взаимодействии арилгидразоноцианоацетазидов 11 с трифенил-фосфином в инертном растворителе (эфире, хлороформе, хлористом метилене) при комнатной температуре образуются соответствующие арилгидразоноциантрифенилфосфоралиденамиды циануксусной кислоты 63, представляющие собой желтые кристаллические вещества с высокой температурой плавления.
аА*
CN
pph.
11
ii
Ar^' V
CN
O 64
Wh
ph
"Ar N
CN
N4 ,Ph O l'l.
63
63а-е а Аг= 4-С6Н4ОСН3, б Аг= 4-С6Н4С1, в Аг= 4-С6Н4СООС2Н5, г Аг= 4-С6Н1СООН. д Аг= 2-С6Н4СР3, е Аг= 3-С6Н4СР3
Изучение реакций с изоцианатами и альдегидами показало, что полученные нами фосфоралиденамиды 63 мало активны и не вступают во взаимодействие с карбонильными соединениями даже при кипячении в высоко-кипящих растворителях. И лишь при кипячении 63 в ксилоле с хлорангидри-дами удалось выделить новые продукты, которым на основании спектральных данных и элементного анализа было предложено строение дикарбониль-ных соединений 65.
Вероятно, первоначально образующийся Л'-(хлорарилметилен)-арилгидразоноацетамид 67 циклизуется с отщеплением молекулы хлорово-дорода в 1,2,4-триазин-5-оксо-6-карбонитрил 68. Однако, как было нами показано ранее, такие триазинопроизводные очень лабильны и легко гидроли-зуются с образованием гидразонов типа 65.
Аг^ ,14. ХМ,
N КСОС1
и ----
"А.
№ I и 63 рь
CN
а-^к'
ТнсГк,Л^0
ОуР. рь'
\ ™
68
66 "" гл 67
65а,б: а Аг= 4-СбН4С1, К1- С6Н5,б Аг= 4-С«Н4С1, 11'= С5Н4СН3
К.» X
HN ^О
о^к' 65
Таким образом, проведенные нами исследования по изучению реакционной способности гидразонокарбоксазидов 11 и фосфоралиденамидов 63 показали, что синтезированные нами азиды типа 11 и их производные 63 являются малореакционными соединениями, способными вступать только в реакции с ангидридами и хлорангидридами кислот с образованием 5-оксо-2,5-дигидро-1 Я-1,2,3 -триазол-4-карбонитрилов либо М-(2-циано-2-
арилгидразоноацетил)-бензамидов.
В третьей главе приводятся методики синтеза описанных соединений.
ВЫВОДЫ
1. С целью изучения реакций функционализированных гидразонов с электрофильными реагентами нами были синтезированы новые гидразоно-производные уксусной кислоты, содержащие амидоксимную, карбоксазид-ную и фосфоралиденамидную группы.
2. Систематическое исследование реакции 2-арилгидразоноацетамидов с триэтилортоформиатом и триэтилортоацетатом позволило идентифицировать промежуточный продукт - 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин, образующийся в реакциях диаминопроизводных с ортоэфирами, и подтвердить предложенный ранее в литературе механизм этой реакции.
3. Предложен новый метод синтеза 1,2,4-триазинового цикла, представляющий собой редко используемую (5+1) комбинацию атомных фрагментов исходных реагентов.
4. Синтезирован широкий ряд неописанных в литературе 2,5-дигидро-, 2,3,4,5-тетрагидро- и дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазинов, которые как азааналоги пуриновых и пиримидиновых оснований могут представлять интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений.
-235. Проведено исследование реакции производных 2-арилгидразоноук-сусной кислоты с такими электрофильными агентами, как алкилгалогениды, хлоруксусный эфир и пентафторпиридин. Показано, что алкилирование протекает с участием аминного атома азота гидразонной группы, для арилирова-ния в случае отсутствия дополнительных нуклеофильных центров также характерно образование продуктов взаимодействия по гидразонному фрагменту. При введении амидной группы (замещенной или без заместителя) в реакции участвует только второй нуклеофильный центр (амидная группа).
6. Изучена реакция арилгидразонопроизводных, содержащих амидок-симный и амидный фрагменты, с ортоэфирами, и показано, что наиболее ре-акционноспособной в этом взаимодействии является амидоксимная группа. Для таких гидразонов уже при комнатной температуре происходит образование арилгидразоно-1,2,4-оксадиазолилкарбоксамидов, Е-изомер которых в этих условиях подвергается перегруппировке Боултона-Катрицкого в 1,2,3-триазолы.
7. Показано, что использование О-ацил- или О-алкил производных арилгидразоноамидоксимов в реакции с ортоформиатом делает невозможным участие ОН-группы и при этом образуются Ы-гидроксиимино-1,2,4-триазины, являющиеся продуктами взаимодействия других нуклеофильных центров, аминогруппы амидоксимного фрагмента и МН-гидразонной группы. Таким образом, модификация одного реакционного центра позволила нам изменить направление исследуемой реакции и получить не 1,2,4-оксадиазолы, а 1,2,4-триазины, содержащие оксимную группу в 5-м положении цикла.
8. Впервые показано, что даже незначительное нагревание О-ацил- и О-пиридиларилгидразоноамидоксимов приводит к трансформации в 5-амино-2-арил-2#-1,2,3-триазол-4-карбоксамиды.
9. Изучены реакции арилгидразонокарбоксазидов и фосфоралиденами-дов при взаимодействии с альдегидами, изоцианатами и хлорангидр идами карбоновых кислот, и показано, что введение арилгидразонного фрагмента приводит к снижению реакционной способности карбоксазидной группы в условиях перегруппировки Курциуса и реакции Штаудингера. На основании проведенного исследования арилгидразонокарбоксазидов с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот предложен новый метод синтеза 2-арил-1 -ацил-5-оксо-2,5-дигидро- \Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Реакции 2-арилгидразоноацетамидов с ортоэфирами. Синтез новых тетрагидро-1,2,4-триазинов / Н.П. Вельская, Е.Е. Зверева, JI.A. Бабушкина, В.А. Бакулев И ХГС. 2000. № 9. С. 1224-1234.
2. Зверева Е.Е., Вельская Н.П., Бакулев В.А. Новый метод синтеза 1,2,4-триазин-5-онов. И ХГС. 1998. № 12. С. 1698.
3. Synthesis of novel 2,5-dihydro- and 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazine-5-ones from 2-arylhydrazonoacetamides and orthoesters / N.P. Belskaia, E.E. Zver-eva, W. Dehaen and V.A. Bakulev II J. Chem. Res. 2000. № 12. P. 576-578.
4. Belskaya N.P., Zvereva E.E., Bakulev V.A. Synthesis and Properties of l,2,4-Triazin-5-ones // International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry: Abstracts. USTU, 1998. P. 48.
5. Belskaia N.P., Zvereva E.E. Synthesis 2-Aryl-2,3-dihydrotriazine-5-ones // 12th International Conference on Organic Synthesis. (ICOS-12): Book of Abstracts. Venezia (Italy), 1998. P. 413.
6. Belskaia N.P., Zvereva E.E., Bakulev V.A. Synthesis of l,2,4-Triazin-5-ones from Arylhydrazones and Orthoesters // XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry: Book of Abstracts. Rouen (France), 1998. P.101.
7. Synthesis of Novel Triazines and Thiadiazines / N.P. Belskaia, E.E. Zvereva, I.V. Paramonov, V.A. Bakulev. // 13'" International Conference on Organic Synthesis. (ICOS-13): Book of Abstracts. Warsaw (Poland), 2000. P.158.
8. Зверева E.E., Вельская Н.П., Бакулев В.А. Синтез 2-арил-2,3-дигидро-триазинов. II I Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста: Сборник тезисов. Суздаль, 2000. С. 182
Подписано в печать 21.11.2000 Формат 60x84 1/16
Бумага типографская Офсетная печать Усл. печ. л. 1,39
Уч. - изд. л. 1,12 Тираж 100 Заказ 331 Бесплатно
Издательство УГТУ-УПИ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 19 Ризография НИЧ УГТУ-УПИ
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ГИДРАЗОНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Алкилирование.
1.2. арилирование.
1.3. Ацилирование.
1.4. Реакции гидразонов с другими карбонильными соединениями.
1.4.1. Реакции гидразонов с альдегидами и кетонами.
1.4.2. Реакции с ортоэфирами.
1.4.3. Реакции а-галогенокетонов.
1.4.4. Реакции с изоцианатами и изотиоцианатами.
1.4.5. Реакции конденсации гидразонов с нитрилами.
1.5. реакции функциональных групп гидразонов с электрофилами.
1.5.1. Реакции производных 2-арилгидразоноацетгидразида.
1.5.2. Амидины и гидроксиламины, сопряженные с арилгидразонной группой
1.5.3. Трифенилфосфоранилгидразоны.
ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛГИДРАЗОНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АГЕНТАМИ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).
2.1. синтез функционализированных арилгидразонов
2.2. реакции гетероциклизации. аршшидразоноцианоацетамидов.
2.2.1. Реакции алкилирования и арилирования.
2.2.2. Реакции с ортоэфирами.
2.2.3. Реакции арилгидразоноцианоацетамидов с 14,14диметилформамидодиметилацеталем.
2.3. Реакции гетероциклизации арилгидразоноамидоксимов.
2.3.1. Взаимодействие арилгидразоноамидоксимов с ортоэфирами.
2.3.2. Реакции гетероциклизации О-замещенных гидразоноамидоксимов с ортоэфирами.
2.3.3. Взаимодействие арилгидразоноамидоксимов с пентафторпиридином.
2.4. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе
АРИЛГИДРАЗОНОВ.
2.5. Реакции гетероциклизации карбоксазидогидразонов и их производных.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Синтез функционализированных арилгидразонов.1 Об
3.2. Реакции ажилирования и арилирования аршшидразоноцианоацетамидов.
3.3. реакции гетероциклизации арилгидразоноцианоацетамидов с ортоэфирамиидиметилацеталем.
3.4. Реакции гетероциклизации арилгидразоноамидоксимов.
3.5. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе арилгидразопиразолонов.
3.6. Реакции гетероциклизации карбоксазидогидразонов и их производных.
Арилгидразоны известны уже более 100 лет, но до сих пор они привлекают внимание химиков-синтетиков. Такой интерес связан не только с их доступностью в синтетическом плане, но и с теми интересными химическими, физическими и биологическими свойствами, которыми они обладают. Известно, что гидразоны способны вступать в реакции с электрофильными, нуклеофильными агентами и радикалами, а также в реакции циклоприсоединения. Они являются удобными синтонами в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Но, несмотря на многообразие превращений, которые использовались для модификации гидразонов, а также синтеза гетероциклических производных на их основе, реакции с такими эффективными электрофильными агентами, как ортоэфиры, галогенокетоны и галогенопиридины, для них практически не использовались.
Особый интерес в плане синтеза новых гетероциклов представляют функцио-нализированные гидразонопроизводные, содержащие наряду с гидразонной группой еще один или несколько нуклеофильных центров. При исследовании их реакций с би-элекгофилами возможна реализация различных направлений реакции циклизации с участием разных комбинаций нуклеофильных центров в зависимости от их реакционной способности, условий проведения реакции и природы используемого реагента. При этом последовательная защита наиболее реакционноспособных функциональных групп позволит изменять направление электрофильной атаки в исследуемых взаимодействиях и, в конечном счете, не только прогнозировать структуру образующихся продуктов, но и в некоторой степени управлять процессом гетероциклизации.
Все это делает актуальным исследование реакций функционализированных гидразонов с такими электрофильными агентами, как ортоэфиры, галогенокетоны и фторпиридин с целью синтеза новых азотсодержащих гетероциклических систем.
Новизна и научное значение работы заключается в том, что в результате проведенных исследований взаимодействия арилгидразонов, содержащих дополнительные функциональные группы (амидную, циано, этоксикарбонильную, амидок-симную, азидную и фрагмент аминопиразолона), с биэлектрофильными агентами, нами было показано, что в зависимости от строения используемого гидразона, природы реагента и условий проведения реакции могут быть получены как линейные структуры, так и продукты гетероциклизации.
Систематическое исследование реакции арилгидразоноацетамидов с ортоэфи-рами с использованием различных растворителей, катализаторов и температурных условий позволило идентифицировать ранее не описанный в литературе промежуточный циклический продукт этого взаимодействия для диаминопроизводных.
Синтезирован широкий ряд новых 2,5-дигидро-7//-1,2,3-триазолов, 2,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-5-онов, N-гидрокси
2.5-дигидротриази-1,2,4-триазинов, арилгидразоно-1,2,4-оксадиазолилацетамидов и
2.6-дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазин-7-онов.
Показано, что наиболее реакционноспособным центром в реакции исследуемых функционализированных гидразонов с электрофильными агентами является амидок-симная группа. Образующиеся в реакции таких гидразонопроизводных с ортоэфирами 1,2,4-оксадиазольные производные уже при комнатной температуре претерпевают перегруппировку Боултона-Катрицкого с участием аминного атома азота гидразонной группы.
Впервые показано, что при нагревании гидразонопроизводных, содержащих О-замещенную амидоксимную группу, происходит образование 1,2,3-триазолов.
Впервые исследована реакционная способность 2-арилгидразоно-2-цианацетазидов в условиях перегруппировки Курциуса и их фосфоралиденамидных производных в реакции с карбонильными соединениями. Показано, что введение гидразонной группировки приводит к снижению реакционной способности азидной и фосфоралиденамидной группы.
Практическое значение работы состоит в том, что в результате проведенного исследования предложены новые удобные методы синтеза 1,2,4-дигидро- и тетрагидротриазинов, 5-амино- и 5-оксо-2,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазолов и 2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазинонов, которые могут представлять интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений.
Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 175 наименований.
выводы
1. С целью изучения реакций функционализированных гидразонов с электрофильными реагентами нами были синтезированы новые гидразонопроизводные уксусной кислоты, содержащие амидоксимную, карбоксазидную и фосфоралиденамидную группы.
2. Систематическое исследование реакции 2-арилгидразоноацетамидов с триэтилорто-формиатом и триэтилортоацетатом позволило идентифицировать промежуточный продукт - 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин, образующийся в реакциях орто- , 1,2- и 1,3-диаминопроизводных с ортоэфирами, и подтвердить предложенный ранее в литературе механизм этой реакции.
3. Предложен новый метод синтеза 1,2,4-триазинового цикла, представляющий собой редко используемую (5+1) комбинацию атомных фрагментов исходных реагентов.
4. Синтезирован широкий ряд неописанных в литературе 2,5-дигидро-, 2,3,4,5-тетрагидро-и дигидропиразоло[3,4-<?][1,2,4]триазинов, которые как азааналоги пуриновых и пирими-диновых оснований могут представлять интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений.
5. Проведено исследование реакции производных 2-арилгидразоноуксусной кислоты с такими электрофильными агентами, как алкилгалогениды, хлоруксусный эфир и пента-фторпиридин. Показано, что алкилирование протекает с участием аминного атома азота гидразонной группы. Для реакции арилирования в случае отсутствия дополнительных нуклеофильных центров также характерно образование продуктов взаимодействия по гидразонному фрагменту. Тогда как введение амидной группы (замещенной или без заместителя) приводит к участию в реакции только второго нуклеофильного центра (амидной группы).
6. Изучена реакция арилгидразонопроизводных, содержащих амидоксимный и амидный фрагменты, с ортоэфирами, и показано, что наиболее реакционноспособной в этом взаимодействии является амидоксимная группа. Для таких гидразонов уже при комнатной температуре происходит образование арилгидразоно-1,2,4-оксадиазолилкарбоксамидов, Е-изомер которых в этих условиях подвергается перегруппировке Боултона-Катрицкого в 1,2,3-триазолы.
7. Показано, что использование О-ацил- или О-алкилпроизводных арилгидразоноамидок-симов в реакции с ортоформиатом делает невозможным участие ОН-группы, и при этом образуются М-гидроксиимино-1,2,4-триазины, являющиеся продуктами взаимодействия других нуклеофильных центров, аминогруппы амидоксимного фрагмента и 1\ГН-гидразонной группы. Таким образом, модификация одного реакционного центра позволила нам изменить направление исследуемой реакции и получить не 1,2,4-оксадиазолы, а
- 105
1,2,4-триазины, содержащие оксимную группу в 5-м положении цикла.
8. Впервые показано, что даже незначительное нагревание О-ацил- и 0-пиридиларилгидразоноамидоксимов приводит к трансформации в 5-амино-2-арил-2#-1,2,3-триазол-4-карбоксамиды.
9. Изучены реакции арилгидразонокарбоксазидов и фосфоралиденамидов при взаимодействии с альдегидами, изоцианатами и хлорангидридами карбоновых кислот. Показано, что введение арилгидразонного фрагмента приводит к снижению реакционной способности карбоксазидной группы в условиях перегруппировки Курциуса и реакции Штаудингера. На основании проведенного исследования арилгидразонокарбоксазидов с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот предложен новый метод синтеза 2-арил-1-ацил-5-оксо-2,5-дигидро-1#-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов.
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных соединений проводился при помощи тонкослойной хроматографии на пластинках "Silufol UV-254" в системах: хлороформ : этанол - 6 : 1, 10 : 1, 15 : 1; гексан : этилацетат- 6 : 1, 4: 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2. ИК-спектры измерены на спектрофотометре "UR-20" в таблетках КВг; спектры ПМР - на спектрофотометрах "Bruker" (80 МГц), "Bruker WM-250" (250 МГц) и "Bruker" (400 МГц) с внутренним стандартом ТМС; масс-спектры - на спектрометре "Varían МАТ 311 А" при ионизирующем напряжении 70 эВ с прямым вводом образца в источник. Физико-химические характеристики всех синтезированных соединений приведены в таблицах 25-34.
3.1. Синтез функционализированных арилгидразонов
Арилгидразоноцианоацетазиды 356. Общая методика. К раствору 0.99 г (10 ммол) цианоацетгидразида в 10 мл дистиллированной воды и 3.6 мл (30 ммол) концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом прйкапывают раствор 0.83 г (12 ммол) нитрита натрия в 5 мл дистиллированной воды. Полученный раствор объединяют с раствором 7 ммол соответствующей соли диазония и выливают на 10 мл ледяного раствора ацетата натрия. Перемешивают 1 час при 5 °С и рН 7. Выделившийся осадок фильтруют и промывают 10 мл дистиллированной воды.
2-(К-гидроксиамидино)-2-арилгидразоно-1Ч-алкилацетамиды (355)
Метод А. К суспензии 12.71 ммоль гидразона 107 в 50 мл пиридина добавляют раствор 15.50 ммоль солянокислого гидроксиламина и 15.50 ммоль ацетата натрия в 20 мл воды. Реакционную массу нагревают при 90 °С в течение 4.5 часов, охлаждают и разбавляют водой. Осадок фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из этилового спирта.
Метод Б. К раствору 10 ммол соответствующего N-гидроксиамидиноацетамида 357 в 10 мл дистиллированной воды добавляют 3 г ацетата натрия. В полученный раствор при охлаждении льдом приливают свежеприготовленный раствор 10 ммол соответствующей соли диазония. Перемешивают 6 часов при 5 °С и рН 6. Выделившийся осадок фильтруют и промывают 10 мл дистиллированной воды.
1. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны. М.: «Наука», 1974. 416с.
2. Греков А.П. Органическая химия гидразина. Киев. «Техника», 1966. 210с.
3. Smith P.A. The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds // Vol. 2. New York, Benjamin, 1965. P. 162-165.
4. Enders E. Arylhydrazine und Arilhydrazone // Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil). Bd. 10/2. Stuttgart, Georg Thieme Verlag. 1967. 169s.
5. Kandeel E.M., Sadek K.U., Elnagdi M.H. Reactions with the Arylhydrazones of some a-Cyanoketones // Z. Naturforsch.B. 1980. 35B. P. 91-94.
6. Reactions of Arylhedrazones of Some a-Cyanoketones with Grignard Reagents / M.H. Elnagdi, N.A.L. Kassab, M.E.E. Sobhy, M.R.Hamza, M.U. Wahby // J. pract. Chemie. 1972. Bd. 314. №5-6. S. 815-821.
7. Neidlein R., Lu Y. Alkylation of methano bridged quinone hydrazones // Chem. Ztg. 1990. Vol 114. № 10. S. 326-328.
8. Thangaraj K., Morgan L.R. N-Alkylation of aromatic and heteroaromatic 2,4-dinitrophenylhydrazones with potassium fluoride on alumina // Synth. Commun. 1994. Vol. 24. №14. P. 2063-2067.
9. Morrow D.F., Butler M.E., Huang E.C.Y. The Synthesys of 170-Amino- 17-isoprogesterone// J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. № 2. P. 579-783.
10. Грандберг И.И., Сибирякова Д.В., Бровкин JI.B. Индолы. Ш. Синтез индолов по Фишеру под действием алкилирующих агентов // ХГС. 1969. № 1. С. 94-96.
11. Овербергер Г.Дж., Анселм Ж.П., Ломбардино Дж.Т. Органические соединения со связями азот-азот//Под ред. Б.В. Иоффе. Л.: «Химия», 1970. 128 с.
12. Гетероциклические соединения. Под. ред. Р. Эльдерфилда. М.: ИЛ. 1961. 460с.
13. Patel H.V., Fernandes P.S. Synthesis of substituted lH-sulfonylpyrazoles and lH-sulfonyl-2-pyrazolines and their antibacterial activities II J. Indian. Soc. 1990. Vol. 67. № 4. P. 321-323.
14. Somogyi L. Addition and cyclization reactions of sugar phenylhydrazone derivatives via a 1,4-elimination process: preparation of 3-(2-acetamidopropyl)pyrazolo3,4-Ib.quinoxaline (flavazole) derivatives // Carbohydr. Res. 1992. Vol. 229. № 1. P. 89-102.
15. Takahashi M., Oshida T. Synthesis of l-aryl-5-(arylazo)-3-(phenylsulfonyl)pyrazol-4-ols from l-chloro-3-(phenylsulfonyl)-2-propanone //./. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29. № 2. P. 543-545.
16. Емелина Е.Е., Ермаков Н.В. Взаимодействие 2-этоксиметилен-1,3-дикетонов с гидразином и фенилгидразином //ЖОрХ. 1999. Т. 35. № 1. С. 130-134.
17. Heterocycles from carbohydrate precursors. Dehydrative cyclization of hydrazones: synthesis of pyrazolo and pyrazolyl quinoxalines / Mousaad, L. Awad, N. El Shimy, E. Ashry, H. El Sayed II J. Carbohydr. Chem. 1989. Vol. 8. №> 5. P. 773-784.
18. Dennler E.B., Frasca A.R. Synthesis ofIndazoles Using Polyphosphoric Acid- I // Tetrahedron. 1966. P. 3131-3143.
19. Stejskalova E., Slouka J. Cyclization reactions of hydrazones. XXIII. Synthesis of some 1-aryl-6-nitromdazole-3-carbonitriles // Acta Univ. Palacki. Olomnc., Fac. Rerum. Nat. 1991. Vol. 102. №30. P. 145-154.
20. A new and facile synthesis of l#-indazoles / Z. Zhong, T. Xu, X. Chen, Y. Qui, Z. Zhang, H. Hu // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. Vol. 12. P. 1279-1280.
21. Cyclization of 2-methoxy-6-(substituted benzyloxy)acetophenone hydrazones in the presence of polyphosphoric acid (PPA) / Y. Qiu, Z. Zhang, Z. Zhong, H. Hu // Chin. J. Chem. 1993. Vol. 11. №4. P. 335-339.
22. Cyclization of 2,6-dialkoxyacetophenone hydrazones in the presence of polyphosphoric acid (PPA) / Z. Qiu, Z. Zhang, Z. Zhong, H. Hu // Chin. J. Chem. 1992. Vol. 10. № 6. P. 556-560.
23. Fluorinated 2(3)-substituted di- and tricarbonyl compounds in synthesis fluoroheterocycles / Y.V. Burgart, O.G. Kuzueva, A.S. Fokin, V.I. Saloutin // ICOS- 12: Book of abstracts. Venezia (Italy), 1998. P. 439.
24. Joshi K., Dandia A., Bhagat S. Investigation on the reactions of fluorine-containing 1,3-dihydro-3-(2-phenyl-2-oxoethylidene)-2H-indol-2-ones with hydrazine derivatives // Indian J. Chem., Sect. B. 1992. Vol. 3 IB. № 2. P. 98-104.
25. Hydrazone derivatives and their manufacture / Y. Kimura, K. Umetsu, Y. Sakakibara, T. Yumita, R. Honami, M. Ozaki, A. Ikeda // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 07 33,731 95 33,731. (CI. C07C311/49), 03 Feb 1995, Appl. 93/200,381, 20 Jul 1993; 11 pp.
26. Gvozdjakova, Hrusovsky D. Synthesis of N-acetyl and N-benzoyl derivatives of N-(2-benzothiazolil)arenecarboxaldehyde hydrazones // Acta Fac. Rerum. Nat. Univ. Comenianae, Chim. 1987. Vol. 35. P. 17- 26.
27. Somogyi L. Acetylation of chelated hydrazone derivatives // Carbohydr. Res. 1985. Vol. 142. №2. P. 315-320.
28. Heschel H., Stein J., Dost J. Cyclization of ethyl oxalate NJ-acyl amidrazones to 5-substitutedl,4-triazole-3-carboxylic acid derivatives // Wiss. Z. Hochsch. "Karl Liebknecht", Potsdam. 1987. Bd. 31. № 1. S. 45-52.
29. Коршак B.B., Кронгауз E.C., Русанов A.JI. Синтез ароматических поли-1,2,4-триазолов // Изв. акад. наук СССР. 1968. №11. С. 2663.
30. Конденсация гидразонов замещенных 2-аминобензофенонов с ангидридами некоторых циклических дикарбоновых кислот / С.А. Андронати, А.С. Яворский, М.Л. Бондарев, М.С. Салахов, О.В. Заколодяжная, П.Б. Терентьев IIЖОХ. 1985. т. 55. № 4. С. 877-882.
31. Banks W.R., Hawi А.А., Digenis G.A. An anomalous reaction of 7-chloro-2-hydrazono-5-phenyl-l,2-dihydro-3#-l,4-benzodiazepine with sodium acetate and 1,1'-carbonyldiimidazole // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. № 2. P. 533-535.
32. LowrieH.S. 3-Phenylcinnolines. I. Some Reactions and Derivatives of 3-phenylcinnoline-4-carboxylic acid II J. Med. Chem. 1966. Vol. 9. P. 664-669.
33. Neunhoeffer H., Klein-Cullmann B. Chemistry of 1,2,4-triazines. XV. Synthesis of 1,2,4-\х\шт-6(\Н)-оъеъ II Liebigs Ann. Chem. 1992. № 12. S. 1271-1274.
34. A new and convenient synthesis of 3(2//)-pyridazinones by reacting carbanion of ethyl tri-methylsilylacetate with phenylhydrazones / H.V. Patel, K.A. Vyas, S.P. Pandey, F. Tavares, P.S. Fernandes // Synth. Commun. 1991. Vol. 21. № 18-19. P. 1935-1940.
35. Sharp D.V., Hamilton C.S. Derivatives of 1,2,4-Triazole and Pyrazole // J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol. 68. P. 588-591.
36. Slouka J. Aryl-6-azauracile, 9. Mitt.: Synthese von l-Aryl-6-azauracil-5-carbonsaurenitrilen under Benutzung von neuen Cyclisierungsmethoden // Monatsh. Chemie. 1968. № 99. S. 1808-1813.
37. Winternitz P. Über die Herstellung von substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitrilen und einige iher Abwandlungsreaktionen II Helv. Chim. Acta. 1978. Vol. 61. Fs. 3. № 113. S. 1175-1185.
38. Lange J., Tondys H. 6-Hydrazonohexahydropyridazin-3-one derivatives // Pol. PL 125, 777 (CI. C07D487/04), 30 Apr 1985, Appl. 218,923, 12 Oct 1979; 3 pp.
39. Яндовский В.Н., Заморина И.А. Синтезы на основе гидразина // ЖОрХ. 1976. Т. XII. №2. С. 457-461.
40. Taylor Е.С., Turchi I.J. 1,5-Dipolar Cyclizations И Chem. Rev. 1979. Vol. 79. № 2. P. 181-231.
41. El-Bahaie S. Reactions with 4-carbethoxymethylmercapto-5-acetylpyrimidines // Pharmazie. 1989. Vol. 44. № 7. P. 492-493.
42. Some 1,3,4-oxadiazoline derivatives prepared from benzylic acid hydrazide aryl hydrazones and their antimicrobial evaluation / S. Buyuktimkin, S. Rollas, M. Ulgen, G. Otuk // Pharmazie. 1990. Vol. 45. № 11. P. 865-86.
43. Enders E. Arylhydrazine und Arylhydrazone // Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil), Bd. 10/2. Stuttgart, Georg Thieme Verlag. 1967. 472s.
44. Szilaagyi G., Matyus P., Sohar P. Studies of pyridazine compounds. XXV. Reinvestigation of acilation of pyridazinylhydrazones// Tetrahedron. 1989. Vol. 45. №24. P. 7921-7928.
45. Hogale M.B., Pawar B.N. Synthesis and biological activity of some new azetidinones and bicyclic pyrazoles II J. Indian. Chem. Soc. 1989. Vol. 66. № 3. P. 208-209.
46. A convenient and facile synthetic method for 5-chloro-4-pyridazinones / Y. Kamitori, M. Hojo, R. Masuda, K. Kawasaki, S. Takata, J. Ida И Synthesis. 1990. Vol. 6. P. 467-468.
47. Electrophilic Substitution at Azomethine Carbon Atom. Reaction of Aromatic Aldehyde Hydrazones with Trifluoroacetic Anhydride / Y. Kamitori, M. Hojo, R. Masuda, T. Fujitani, S. Ohara, Т. Yokoyama//У. Org. Chem. 1988. Vol. 53. № 1. P. 129-135.
48. A convenient synthesis of 5-aryl-6-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-2#-l,3,4-oxadiazines. A silica gel catalyzed novel cyclization reaction / Y. Kamitori, M. Hojo, R. Masuda, T. Fuji-tani, S. Ohara, T: Yokoyama I I Synthesis. 1988. Vol. 3. P. 208-209.
49. A facile and convenient synthesys of 5-(trifluoromethyI)-4-pyridazinones from aldehyde di-alkylhydrazones / Y. Kamitori, M. Hojo, R. Masuda, T. Ikemura, Y. Mori // Tetrahedron Lett. 1993. Vol. 34. № 32. P. 5135-5138.
50. A convenient synthesys of 5-trifluoromethyl-3-thiazolines and 5-trifluoromethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazines / Y. Kamitori, M. Hojo, R. Masuda, T. Takahashi, M. Wada, T. Hiyama, Y. Mimura //Heterocycles. 1994. Vol. 38. № 4. P. 803-809.
51. Krohs W., Hensel O. Pyrazolone und Dioxopyrazolidine. Aulendorf, Editio Cantor, 1961. 198p.
52. Wiley R.H., Wiley P. Pyrazolones, Pyrazolidones and Derivatives. London, Intersci. Publ. 1964. 176p.
53. Weissberger, Porter H.D. Investigation of Pyrazole Compounds. I. The Reaction Product of Phenylhydrazine and Ethyl Cyanoacetate // J. Am. Chem. Soc. 1942. Vol. 64. P. 2133-2136.
54. Henning H.G., Koppe A. The aminolysis of ethyl a,a-dimethylbenzoylacetat // Z Chem. 1987. Vol. 27. № 10. P. 367-368.
55. Hogale M.B., Pawar B.N. Synthesis and biological activity of l-aroyl-5-(p-sulfamylphenylazo)-3,4-dimethylpyrano2,3-c.pyrazol-6(l#)-ones // J. Indian. Chem. Soc. 1989. Vol. 66. № 3. P. 206-207.
56. Синтез 3-амино-4-фтор-5-гидрокси-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразола и его ацильных производных/ А.В. Боголюбский, А.А. Скринникова, В.И. Попов, А.Я. Ильченко, ДМ. Ягупольский // Укр. Хим. Журн. 1989. Т. 55. № 4. С. 420-423.
57. Synthesis of novel substituted pyridazin-6(lH)-one / К. Gewald, M. Rehwald, H. Mueller, P. Bellmann, H. Schaefer IIMonatsh. Chem. 1995. Vol. 126. № 3.- P. 341-347.
58. Synthesis of hydrazone P-keto esters and their use in the preparation of carboxypyridazi-nones / A.S. Shah, J.D. Clark, Y. Ma, J.C. Peterson, L. Patelis // PCT Int. Appl. WO 98 08,807 (CI. C07C249/16), 5 Mar 1998, US Appl. 43,455, 10 Apr 1997: 25 pp.
59. Slouka J., Bekarek V. Cyclization reactions of hydrazones. XXI. Synthesis and cyclization of some N-oxides of 2-pyridylhydrazones of mesoxalic acid derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. 1988. Vol. 53. № 3. P. 626-632.
60. Slouka J., Bekarek V. l-Aryl-6-azauracils. XXXVII. Synthesis of some derivatives of 4-(6-azauracil-l-yl)hippuric acid // Acta Univ. Palacki. Olomnc., Fac. Rerum Nat. 1992. Vol. 108. №31. P. 89-93.
61. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XXXI. Реакция 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(третбутоксикарбонил)-3-пирролин-2-онов с производными гидразина / В.Л. Гейн, Е.В. Воронина, М.И. Вахрин, Ю.С. Андрейчиков //ЖОХ. 1993. Т. 63. № 10. С. 2324-2328.
62. Trinh T.A.N., Lamant M., Quiniou H. Synthesis from 2-oxocyclopentanecarbonitrile. Preparation of 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,2-diazepines // C. R. Acad. Sei., Ser. 2. 1984. Vol. 299. № 14. P. 929-931.
63. Reactions with 3-oxo-2-phenylhydrazonobutironitrile: new routes for the synthesis of pyrid-azines/ S.A.S. Ghozlan, M.H. Mohamed, A.Y. Soliman, H. Bakeer // Gazz. Chim. Ital. 1989. Vol. 119. №2. P. 95-97.
64. Bakeer H.M. Conversion of 2-arylhydrazon-3-oxobutyronitrile and 2-phenylhydrazonoethylbenzoylacetate into heterocyclic compounds // J. Serb. Chem. Soc. 1992. Vol. 57. №11. P. 725-730.
65. Kulkarni A.P., Dinkar D.S. Synthesis of some fused thiazolotriazepinone system // Pol. J. Chem. 1985. Vol. 59. № 1. P. 85-88.
66. Структура продуктов конденсации ацетилацетона с гидразонами о-ациланилина / С. А. Андронати, A.A. Дворкин, М.Л. Бондарев, Ю.А. Симонов, Т.Ш. Гифейсман, A.C. Яворский, Т.И. Малиновский IIЖОХ. 1987. Т. 57. № 1. С. 121-126.
67. Kibbel H.U., Schroeder J. N2-Benzylidenethiooxalamic acid hydrazide hydrazones // Ger. (East) DD 233,564 (CI. C07C153/057), 05 Mar 1986, Appl. 272,109, 29 Dec 1984.
68. Tweeddale HJ., Redmond J.W. Binding of carbohydrates to solid supports Part 3: Reaction of sugar hydrazones with polystyrene substituted with aromatic aldehydes // Glycoconjugate J. 1998. Vol. 15. № 9. P. 847-854.
69. Hassan K.M., El-Nagar G.M., Kamal A.M. Synthesis of some bicyclothiazolidinone derivatives II Bull. Fac. Sei., Assiut Univ. 1987. Vol. 16. № 1. P. 61-78.
70. Залесов В.В., Пулина H.A., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XVII. Синтез и свойства 2-гидразоно-5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов Н ЖОрХ. 1990. Т. 26. № 9. С. 2022-2026.
71. Begtrup М., Nytoft Н.Р. Reactions of glyoxals with hydrazones: a new route to 4-hydroxypyrazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1985. Vol. 1. P. 81-86.
72. Nalepa K., Slouka J. Cyclization reactions of hydrazones. 16. Simple synthesis of pyra-zolo4,3-e.-l,2,4-triazines //Pharmazie. 1984. Vol. 39. № 7. P. 504-505.
73. Synthesis of 4-hydroxy-3-trifluoromethylpyrazoles / S. Iwata, J. Namekata, K. Tanaka, K. Mitsuhashi II J. Het. Chem. 1991. Vol. 28. № 8. P. 1971-1976.
74. Reaction of 1-hydrazinophtalazine with phenyl(3-phenyloxiran-2-yl)methanone: a reinvestigation / Amer, A.M. El Massry, S. El Sadany, H. Zimmer II J. Chem. Res., Synop. 1988. Vol. 9. P. 298-299.
75. Lipoxygenase inhibitors. IV: Synthesis and cyclization reactions of open-chain N-aryl-substituted amidrazones / P. Frohberg, С. Kupfer, P. Stenger, U. Baumeister, P. Nuhn // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1995. Bd. 328. № 6. S. 505-516.
76. Paudler W.W., Chen T-K. 1,2,4-Triazines. III. A Convenient Synthesis of 1,2,4-Triazines and their Covalent Hydration II J. Het. Chem. 1970. Vol. 7. P. 767-771.
77. Ratz R., Schroeder H. Products from Reaction of Hydrazine and Thionooxamic Acid and Their Conversion into Heterocyclic Compounds // J. Org. Chem. 1958. Vol. 23. № 12. P. 1931-1934.
78. Ohsumi Т., Neunhoeffer H. Synthesis of 1,2,4-Triazines. XII. New Synthesis of 1,2,4-Triazines with a Functional Group in the 6-Position // Tetrahedron. 1992. Vol. 48. № 4. P. 651-662.
79. Daunis J., Jacquier R., Viallefont P. Recherches en serie triazine-1,2,4. // Bull. chim. Fran. 1967. №7. P. 2551-2555.
80. Synthese von 1,2,4-Triazinen, IV / H. Neunhoeffer, L. Motitschke, H. Hennig, K. Ostheimer II Lieb. Ann. Chem. 1972. Bd. 760. S. 88-101.
81. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения. М. «Наука», 1981. 356 с.
82. Gnichtel Н., Тоеррег В. Configuration of 1,2-diketone hydrazone oximes // Liebigs Ann. Chem. 1989. Vol. 11. P. 1071- 1074.
83. Abbass I.M., Sharaf M.A.F., El-Damaty A.A. Synthesis of pyrazolo4,5.pyridazine and isox-azolo[3,4-i/]pyridazine derivatives II Arch. Pharm. Res. 1992. Vol. 15 № 3. P. 224-228.
84. Shen J.K., Katayama H. Preparation of pyrazole and pyrazoline derivatives by intramolecular reaction of hydrazones // Chem. Lett. 1992. Vol. 3. P. 451-452.
85. Neunhoeffer H., Hennig H. Formamidrazon // Chem. Ber. 1968. Bd. 101. S. 3947-3951.
86. Ohsumi Т., Neunhoeffer H. Synthesis of 1,2,4-Triazines XIV. Regioselective Synthesis of Ethyl l,2,4-Triazine-5-carboxylates // Tetrahedron. 1992. Vol. 48. № 25. P. 5227-5234.
87. Hagedorn, Winnkelmann H-D. Amino-tetrazol // Chem. Ber. 1966. Bd. 99. № 3. S. 850855.
88. Reynolds G.A., VanAllan J.A. The Synthesis of Polyazaindenes and Related Compounds И J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. № 10. P. 1478-1486.
89. Гизатуллина E.M., Карцев В.Г. Аннелирвание 1,2,4-триазольного ядра на а-гидразинозамещенных гетероциклах и их гидразонах // ХГС. № 12. С. 1587-1613.
90. Liu К.С., Shih В.J., Chern J.W. Condensed 1,3-benzothiazinones. 3. Synthesis of 3-substituted l,2,4-triazolo3,4-Z>.[l,3]benzothiazin-5-ones II J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27. №2. P. 391-395.
91. Neunhoeffer H., Motitschke L. Die Synthese von Dihydro-1,2,4,5,8,9,11,12-octaaza-14.-annulenen II Tetrahedron Letters. 1970. № 9. P. 655-658.
92. Neunhoeffer H., Karafiat U., Vey M. Hydrazidine. VI. Synthesis of N\N2-dimethylhydrazidines and l,2-dihydro-l,2-dimethyl-l,2,4,5-tetrazines II Synthesis. 1992. Vol. 7. P. 637-638.
93. Ортоэфиры в органическом синтезе / B.B. Межерицкий, Е.П. Олехнович, С.М. Лукьянов, Г.Н. Дорофеенко // Издательство Ростовского университета, 1976. 176 с.
94. Paul Н., Hilgetag G., Jahnchen G. Zur Synthese einfacher aliphatisher Säureamidrazone und 3-alkylierter 1,2,4-Triazole // Chem. Ber. 1968. Bd. 101. № 6. S. 2033-2036.
95. Кожевников Д.Н., Русинов В.JI., Чупахин О.Н. 1,2,4-Триазин^-оксиды и их анне-лированные производные // Успехи химии. 1998. № 8. С. 707-722.
96. Bianchi М., Butti A., Perronnet J. A new heterocyclic structure. l,2,3.Triazolo[l,5-¿/][l,2,4]triazine II J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25. № 3. P. 743-750.
97. Freeman F. Reactions of malononitrile derivatives // Synthesis. 1981. № 12. P. 925-954.
98. Abd Allah S.O., Elmoghayar M.R.H., Ead H.A. Reactions with 2-(phenylhydrazono)-4-thiazolidinone И An. Quim. Ser. С 1984. Vol. 80. № 3. P. 232-233.
99. Abd Allah S.O., Hammouda H.A., Ali F.A. Heterodiene synthesis: syntheses of fused thiopyrano2,3-£/Jthiazole and thiazolo[3,4-c.triazine derivatives H Pharmazie. 1986. Vol. 41. №2. P. 101-103.
100. Heterocyclizations of thiosemicarbazones with a-chloroacetyl chloride / S. Kabashima, Ya. Tomita, T. Ohkawara, T. Yamasaki, M. Furukawa tI Heterocycles. 1990. Vol. 31. № 12. P. 2139-2145.
101. Reaction of a-bromo carbonyl compounds with 2-(dialkylhydrazono)thioacetophenones. New synthesis of A4-thiazolines and of thiazoles / Reliquet, R. Besbes, F. Reliquet, J.C. Meslin // Sulfur Lett. 1992. Vol. 14. № 5. P. 223-225.
102. Schantl J. Oxidation von 3,3-Dimethyl-l-phenyl-l,2,4-triazolidin-5-thion // Monatsh. Chem. 1974. № 105. S. 427-440.
103. Schildknecht H., Renner G. Darstellung von l-Phenyl-3,3-dialkyl-l,2,4-triazolidin-5-thionen // Lieb. Ann. Chem. 1972. Bd. 761. S. 189-194.
104. L'abbe G., Allewaert K. Reinvestigation of the reactions of N-phenylhydrazones with isothiocyanates II Bull Soc. Chim. Belg. 1987. Vol. 96. № 10. P. 825-826.
105. Schantl J.G., Hebeisen P., Minach L. a-Arylazoalkyl isocyanates and isothiocyanates by potassium permanganate oxidation of 2,5,5-trisubstituted l,2,4-triazolidin-3-ones and 1,2,4-triazolidin-3-thiones // Synthesis. 1984. №4. P. 315-317.
106. О взаимодействии этанолгидразонов с изоцианатами / Г.Ю. Гаджиев, Э.Ю. Джали-лов, Ю.Ю. Самитов, Д. Нематоллахи //ЖОрХ. 1980. Т. XVII. № 8. С. 1784-1785.
107. Reactions with the Arylhydrazones of a-Cyanoketones: Utility of Arylhydrazonomes-oxalonitriles for the Synthesis of Azoles and Azines / E.A. A. Hafez, M.A.E. Khalifa, S.K.A. Guda, M.H. Elnagdi // Z Naturforsch. 1980. 35B. S. 485-489.
108. Preparation of dihydropyridinecarboxylic acid derivatives / K. Peseke, J. Qunicoces Su-ares, F. Napoles, M. Basilia // Ger. (East) DD. 272,840 (CI. C07D213/89), 25 Oct 1989, Appl. 316,536, 08 Jun 1988; 3 pp.
109. Sadek K.U., Abouhadid K., Elghandour A.H.H. A new route to pyrazolo3,4-e.-1,2,4-triazines //Liebigs Ann. Chem. 1989. Vol. 5. P. 501-502.
110. Гаджиев Г.Ю., Будагов В.А. Реакция гидроксиэтилгидразонов с 3-гидроксипропанонитрилом //ЖорХ. 1985. Т. 21. Ш 9. С. 2007-2008.
111. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. Novel syntheses of pyrimidines and pyridines / N.M. Abed, N.S. Ibrahim, S.M. Fahmy, M.H. Elnagdi // Org. Prep. Proced. Int. 1985. Vol. 17. №2. P. 107-114.
112. Nitriles in heterocyclic synthesis. Novel synthesis of pyridazine derivatives / N.S. Ibrahim, F.M. Abdel-Gali, R.M. Abdel-Motaleb, M.H. Elnagdi II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. Vol. 60. № 12. P. 4486-4488.
113. Syntheses with nitriles. XCI. Cyanoacetaldehyde new synthetic applications of an old compound / M. Jachak, U. Kriessmann, M. Mittelbach, H. Junek П Monatsh. Chem. 1993. Vol. 124. № 2. P. 199-207.
114. Арилгидразоны нитроформальдегида в реакции с а,Р-непредельными соединениями / Р.Г. Дубенко, А.И. Дьяченко, П.С. Пелькис, М.О. Лозинский // ЖОрХ. 1984. Т. XX. № 2. С. 416-420.
115. Дубенко Р.Г., Пелькис П.С. Исследования в ряду арилгидразонов замещенных гли-оксиловой кислоты. V. Синтез З-амино-4-арилазопроизводных пиразолона-5 // ЖОрХ. 1965. Т. 1. № 10. С. 215-220.
116. Elnagdi M.H. Reactions with ß-cyanoethylhydrazine-I. A Route for the Preparation of Pyrazolol,5-a.pyrimidines and Pyrrolo[l,2-£]pyrazoles // Tetrahedron. 1974. Vol. 30. P. 2791-2796.
117. Studies on 3,5-Diaminopyrazoles: New Routes for the Synthesis of New Pyrazoloazines and Pyrazoloazoles / H.A. Elfahham, G.E.H. Elgemeie, Y.R. Ibraheim, M.H. Elnagdi // Lieb. Ann. Chem. 1988. P. 819-822.
118. Studies on 3,5-diaminopyrazole derivatives / N.M. Abed, E.A.A. Hafez, N.S. Ibrahim, M.E. Mustafa HMonatsh. Chem. 1985. Bd. 116. № 2. P. 223-228.
119. Reactions with Heterocyclic Amidines VIII. Synthesis of some New Imidazol,2-¿jpyrazole Derivatives / M.H. Elnagdi, E.A.A. Hafez, H.A. El-Fahham, E.M. Kandeel // J. Het. Chem. 1980. Vol. 17. № 73. P. 73-76.
120. Richter E., Taylor E.C. Studies in Purine Chemistry. New Routes to Certain 2,1,3-Triazoles, Pyrimidines and 2,l,3-Triazolo4,5-c/jpyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. № 22. P. 5848-5852.
121. Reaction of 2-Arylhydrazono-3-oxonitriles with Hydroxylamine. Synthesis of 3-Amino-4-arylazoisoxazoles / M.H. Elnagdi, M.R.H. Elmoghayar, E.A.A. Hafez, H.H. Alnima // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 18. P. 2604-2607.
122. Белова H.B., Володарский JI.B., Тихонов А.Я. Образование 4,5-дигидро-1,2,4-триазолов в результате перегруппировки О-ацилированных 1,2-гидроксиламиногидразонов и тиосемикарбазонов //ХГС. 1986. № 3. С. 352-356.
123. Bruche L., Garanti L., Zecchi G. An improved synthesis of lH-l,2,4-triazoles from C-triphenylphosphiniminohydrazones// Synthesis. 1986. № 9. P. 772-775.
124. Bruche L., Garanti L., Zecchi G. A new route to 5-substituted l#-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid esters // Synthesis. 1985. Vol. 3. P. 304-305.
125. Enders E. Arilhydrazone durch Kupplung-reaktions // Methoden der Organischen Chemie- Weyl. Band X/3. Stickstoff- Verbindungen I. 1959. S. 490-530.
126. Пармертер С.М. Сочетание солей диазония с соединениями алифатического ряда. // Органические реакции. Т. 10:, М.: «Химия», 1963. 416 с.
127. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез 2-арилгидразонов алифатических фторсодержащих 1,2,3-трикарбонильных соединений алифатического ряда и их реакции с динуклеофилами // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 1998. № 4. С. 695-699.
128. Кадушкин А.В., Рындина С.А., Граник В.Г. Циклизация Торпа-Циглер в синтезе производных 3-аминопиррола // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероцик-лов: Сборник тезисов. Суздаль, 2000. С. 32.
129. Lawlor J.M. Metal Ion-catalysed Condensation of Acetic Acid with Hydroxylamine in Aqueous Solution // Chem. Commun. 1967. P. 404-405.
130. Pearse G.A., jr., Pflaum R.T. Interaction of Metal Ion with amidoximes II J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. P. 6505-6508.
131. Eloy F., Lenaers R. The Chemistry of Amidoximes and Related Compounds II Chem. Rev. 1962. Vol. 62. P. 155-183.
132. Bell C.L., Nambury C.N.V., Bauer L. The Structure of Amidoximes // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. P. 2873-2877.
133. Родионов П.П., Фурин Г.Г. Кинетика реакций нуклеофильного замещения в ряду полифторароматических соединений // Изв. сиб. от. акад. наук СССР. сер. хим. 1990. №4. С. 3-26.
134. Межерицкий В.В., Олехнович Е.П., Дорофеенко Г.Н. Свойства ортоэфиров и их применение в органическом синтезе // Успехи химии. 1973. Т. XLII. С. 896-940.
135. Newkome G.R., Baker G.R. The chemistry of methanetricarboxylic esters. A review // Organic preparations and procedures int. 1986. Vol. 18. № 2. P. 117-144.
136. NeunhoefFer H. 1,2,4-Triazines and their Benzo Derivatives // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. 1996. Vol. 6. Pergamon Press. P. 507-573.
137. NeunhoefFer H., Wiley P. Chemistry of 1,2,3-Triazines, 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines. N. Y.: J. Wiley, 1978, 1020 p.
138. Синтез 1,2,3-тиадиазоло5,4-£/.-пиримидинов / Ё.В. Тарасов, Ю.Ю. Моржерин, Н.Н. Волкова, В.А. Бакулев //ХГС 1996. № 8. С. 1124-1127.
139. Reiter J., Barkoczy J. On Triazoles XXXVTII 1. The Reaction of Isomeric 5-Amino-3-morpholino-lH-l,2,4-triazolylcarbothiohydrazides with Ortho Esters // J. Het. Chem. 1997. Vol. 34. P. 1575-1580.
140. Андрианов В.Г., Рожков E.H., Еремеев A.B. Реакции циклизации 4-аминофуразан-3-карбоксамидов 1/ХГС. 1994. №4. С. 534-538.
141. Зверева Е.Е., Вельская Н.П., Бакулев В.А. Новый метод синтеза 1,2,4-триазинонов. НХГС. 1998. № 12. С. 1698.
142. Реакции 2-арилгидразоноацетамидов с ортоэфирами. Синтез новых тетрагидро-1,2,4-триазинов / Н.П. Вельская, Е.Е. Зверева, JI.A. Бабушкина, В.А. Бакулев // ХГС. 2000. №9. С. 1224-1234.
143. G. L'abbe. Molecular Rearrangements of Five-Membered RingHeteromonocycles // J. Het. Chem. 1984. Vol. 21. P. 627-638.
144. P. Хьюзген. Важный принцип химии гетероциклов: Электроциклические реакции соединений типа пентадиенильного аниона. // ХГС. 1981. № 5. С. 579-598.
145. Bakulev V.A., Карре С.О., Padwa A. Application of the 1,5-electrocyclic reaction in heterocyclic synthesis // Organic synthesis. Theory and applications. Vol. 3. 1996, Jai press inc., P. 149-230.
146. Synthesis of Potential Anticancer Agents. XXIX. 5-Diazoimidazole-4-carboxamide and 5-Diazo-v-triazole-4-carboxamide / Y.F. Shealy, R.F. Struck, L.B. Holm and J. A. Montgomery // J. Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 26. P. 2396-2401.
147. Vattoly J.M., Paramasivan T.P. Intramolecular Cyclization of Azides by Iminium Species. A Novel Method for the Construction of Nitrogen Heterocycles under Vilsmeier Conditions// J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. № 21. P. 7136-7142.
148. Gololobov Yu.G., Zhmurova I.N., Kasukhin L.F. Sixty years of Staudinger reaction // Tetrahedron. 1981. Vol. 37. P. 437-472.
149. Molina P., Pastor A., Vilapana M.J. Unusual Reactivity of (Vinylimino)Phosphoranes and Their Utility in the Preparation of Pyridine and Dihydropyridine Derivatives // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. № 23. P. 8094-8098.
150. Масливец A.H., Берлинский И.С. З-Диарил- и диалкилгликолоилгидразоны замещенных изатинов НЖОрХ. 1983. Т. XIX. № 4. С. 853-858.
