Конденсация карбонильных соединений с гидразином и диаминами и их смесями

Джассим Аднан А.

Конденсация карбонильных соединений с гидразином и диаминами и их смесями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Джассим Аднан А. АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Конденсация карбонильных соединений с гидразином и диаминами и их смесями»

Автореферат диссертации на тему "Конденсация карбонильных соединений с гидразином и диаминами и их смесями"

На правах рукописи

ДЖАССИМ АДНАНА.

КОНДЕНСАЦИЯ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ГИДРАЗИНОМ И ДИАМИНАМИ И ИХ СМЕСЯМИ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Кузнецов Анатолий Иванович

Официальные оппоненты :

доктор химических наук Степанов Александр Евгеньевич кандидат химических наук Полянский Кирилл Борисович

Ведущая организация : Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится " 22 " Мая 2006 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова по адресу 119571, г. Москва, пр. Вернадского, д. 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан апреля 2006 г. Учёный секретарь диссертационного Совета:

С.Н.С., к.х.н.

Лютик А. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Исследования в области азотсодержащих каркасных соединений со структурой адамантана являются перспективным направлением синтетической органической химии. Первым соединением этого класса был синтезированный в 1856 г. А. М. Бутлеровым гексаметилентетрамин - уротропин или 1,3,5,7-тетраазаадамантан.

Аналоги уротропина с уменьшающимся количеством атомов азота составляют специфический ряд азаадамантанов с атомами азота в узловых положениях. Наряду с 1,3,5,7-тетраазаадамантаном он включает 1,3,5-триазаадамантан, 1,3 -диазаадамантан и 1-азаадамантан.

Уротропин в этом ряду занимает особое положение. На его основе разработаны методы получения остальных азаадамантанов и их производных с заместителями в узловых и мостиковых положениях заданного строения.

В кислой среде уротропин способен распадаться на исходные формальдегид и аммиак, что обусловливает его дезинфицирующие свойства.

Дезинфицирующим действием обладает и структурный аналог уротропина - продукт конденсации формальдегида с этилендиамином тетраметилендиэтилентетрамин. На его основе был создан препарат «теотропин», применяемый в ветеринарии в качестве дезинфектанта и дезактиватора вирусов при изготовлении вакцин.

В связи с увеличением в последнее время интереса к дезинфицирующим средствам, в нашей лаборатории разрабатывается общий метод получения структурных аналогов уротропина, основанный на конденсации формальдегида с диаминами.

Характерным свойством структурных аналогов уротропина является наличие у них антибактериальной, противовирусной и противогрибковой активности.

Целью исследования структурных аналогов уротропина является разработка и внедрение на их основе дезинфектантов нового поколения, эффективных против споровой формы сибирской язвы.

Настоящая работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, по ведомственной научной программе " Развитие научного потенциала высшей школы" код проекта 30109.

Основной целью нашей работы является изучение возможности использования при получении структурных аналогов уротропина гидразина в качестве диамина и других альдегидов и дикарбонильных соединений вместо формальдегида. На основе наиболее перспективных соединений предполагается разработка новых дезинфицирующих и лекарственных препаратов.

Научная новизна 1. Показано, что конденсация формальдегида со смесями гидразина с 1,2-диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина - нортетраазаадамантанов. 2. При взаимодействии гидразина с глутаровым альдегидом образуется продукт конденсации двух молекул диальдегида с тремя молекулами гидразина. 3. Рентгеноструктурным анализом установлено строение продуктов конденсации гидразина с формальдегидом и глутаровым альдегидом. 4. Показано, что при синтезе структурных аналогов уротропина кроме формальдегида могут использоваться другие альдегиды. 5. Показано, что конденсация этилендиамина с кротоновым альдегидом сопровождается ретроальдольным расщеплением. 6. Методом рентгеноструктурного анализа установлено строение продукта конденсации гексаметилендиамина с ацетил ацетоном.

Практическая значимость работы. Разработанные методики конденсации формальдегида, уксусного альдегида, глутарового альдегида с гидразином и диаминами и их смесями могут служить основой для создания новых дезинфицирующих препаратов.

Положения, выносимые на защиту. Конденсация гидразина с глутаровым альдегидом. Конденсация формальдегида со смесями гидразина с 1,2-диаминами. Ретроальдольное расщепление при конденсации этилендиамина с кротоновым альдегидом. Конденсация диаминов с ацетилацетоном. Конденсация аминоадамантанов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 2 статьи и 1 тезис докладов на международной научной конференции.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 5 рисунков, 21 таблицу и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 80 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Конденсация формальдегида с гидразином и его смесями с диаминами

Структурные аналоги уротропина образуются в результате конденсации формальдегида с двумя молекулами диаминов:

Н2ШЖ2 + Н2^'МН2 сн2°» {¡Цк Я = Я = СНг, СН2СН2

Молекула уротропина Я=Я'=СН2 состоит из шестичленных циклов, его структурного аналога теотропина с 1*=К'=СН2СН2 - из семичленных циклов. Для того чтобы получать структурные аналоги уротропина, молекулы которых состоят из пятичленных циклов, в качестве исходного продукта или одного из исходных продуктов следует использовать гидразин:

Нг^ЫНг + Н2МН2 СН2°» ¿Ом

К — СН2, СН2СН2

Известно, что при конденсации формальдегида с гидразином могут образовываться разные продукты. Один из таких продуктов 1,3,5,6,8,10-гексаазабицикло[4.4.0]декан (тетраформальтрисазин) 1 образуется с выходом 56% при смешивании гидразингидрата с параформальдегидом при обычной температуре. Он представляет собой продукт циклизации двух молекул гидразона формальдегида с одной молекулой азина формальдегида. Его строение установлено нами впервые методом рентгеноструктурного анализа (рис. 1 и 2).

ЗН2М—Ж2 + 4СН2=0

Тетраформальтрисазин 1 в кристаллах образует густую, насыщенную сеть водородных связей - 10 связей на молекулу (рис. 2, табл. 1). Возможно, именно это понижает растворимость вещества и ускоряет кристаллизацию, поэтому вырастить монокристаллы оказалось невозможно, всегда выпадал порошок.

Все четыре атомы водорода тетраформальтрисазина 1, связанные с атомами азота, находятся в аксиальных положениях. Очевидно, это

необходимо для образования водородных связей, поскольку повышает доступность атомов азота и как акцепторов, и как доноров.

Рис. 1. Молекулярная структура 1,3,5,6,8,10-гексаазабицикло [4.4.0]декана (тетраформальтрисазина) 1 по данным рентгеноструктурного анализа.

Рис. 2. Образование водородных связей в кристаллах тетраформальтрисазина 1.

Таблица 1. Параметры водородной связи в структуре 1.

D-H </(fl-H) d(D...A) &DHA А i

Nl-Hl 0.85(4) 3.209(9) 2.40(4) 159(3) N2' (0.5-ж, 0.5+y, 0.5-z)

N2-ffi 0.85(2) 3.271(8) 2.44(3) 165(3) ГО1 (x,y-l,z)

Примечание. D - атом-донор; А - атом-акцептор; Н - атом водорода; d - расстояние, А; ю - угол, град.; i - операция симметрии.

Наличие большого количества прочных водородных связей объясняет и его высокую температуру плавления 215-217°С и хорошую растворимость в воде.

В масс-спектре тетраформальтрисазина 1 наблюдается пик молекулярного иона М* с m/z 144 высокой (50%) интенсивности, соответствующий его молекулярной массе.

В его спектре ЯМР 'Н наблюдается два синглета в области 8 3.6 м. д. и 3.8 м. д. от 8 протонов метиленовых мостиков NCH2N и синглет от 4 протонов при 5 4.2 м. д. N-H групп.

При взаимодействии гидразингидрата с уксусным альдегидом в условиях получения 1 образуется с выходом 46% димер гидразона уксусного альдегида 2.

СН3 HN NH

СН3СНО + NH,NH2 -► I |

сн3

В его масс-спектре регистрируется пик молекулярного иона М1" с m/z 116 (18) средней интенсивности, соответствующий его молекулярной массе.

В спектре ЯМР 'Н 3,6-диметил-1,2,4,5-тетразина 2 наблюдается дублет от 6 протонов метальных групп в области 5 0.95 м. д., квадруплет от двух протонов NCH(CH3)N при 3.65 м. д. и синглет от четырех протонов N-H при 3.05 м. д.

Склонность азинов формальдегида к циклизации позволяет использовать его в смеси с диаминами для получения нортетраазаадамантанов. Трёхкомпонентной конденсацией формальдегида со смесью гидразина и 1,2-диаминопропана с выходом 28% получен 2-метил-1,4,6,7-тетраазатрицикло-[4.2.1.13'8]декан 3.

(—N-^-N

NH2CH2CH(CH3)NH2 + NH2NH2 + 4СН20 -1_х/ \| + 4Н20

Индивидуальность соединения 3 подтверждена методом ТСХ, а его строение данными ПМР и масс-спектров. В масс-спектре соединения 3 регистрируется пик молекулярного иона М* с m/z 154 (17) средней интенсивности, соответствующий его молекулярной массе. Максимальными по интенсивности являются пики фрагментов с m/z 56 (100) и 99 (93), соответствующие распаду молекулярного иона на два характерных для спектров структурных аналогов урутропина фрагмента.

В спектре ЯМР 'Н 2 -метил-1,4,6,7-тетраазатрицикло[4.2.1.13,8]декана 3 три протона метальной группы регистрируются в виде дублета в области 8 1.4 м. д, Метановый протон дает мультиплет при 5 3.25 м. д. Протоны NCH2C проявляются в виде дублета при 2.9 м. д. Аминальные протоны проявляются в виде дублета дублетов AB - системы от 8 протонов с центром при 8 3.7 м. д.

Аналогичная конденсация формальдегида со смесью гидразина с 1,2-диаминоциклогексаном приводит к образованию с выходом 28% 1,3,4,6-тетраазатетрацикло[8.2.1.13'12]тетрадекана 4.

В масс-спектре соединения 4 наблюдается пик молекулярного иона М4 с m/z 194 (5) малой интенсивности, что подтверждает его молекулярной массе, и пики ионов с m/z 139 (52), 138 (13), 137 (20) соответствующие Уг М\ характерные для структурных аналогов уротропина.

Таким образом, установлено, что конденсация формальдегида со смесями гидразина с диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина - норгомотетраазаадамантанов.

Антисептическое действие структурных аналогов уротропина обусловлено тем, что в кислой среде они генерируют формальдегид. Хорошо известным антисептиком является глутаровый альдегид. В связи с этим представлялось интересным изучить конденсацию глутарового альдегида с диаминами и гидразином.

При смешивании водных растворов гидразина и глутарового альдегида с выходом 44% образуется тетрадекашдро-4,5,9,10,10Ь,10с-гексаазапирен 5 -продукт взаимодействия двух молекул глутарового альдегида с тремя молекулами гидразина.

2. Конденсация глутарового альдегида с гидразином

Его строение установлено рентгеноструктурным анализом (рис. 3).

Рис. 3. Молекулярная структура тетрадекагидро-4,5,9,10,10Ь,10с-гексаазапирена 5 по данным рентгеноструктурного анализа.

В масс-спектре соединения 5 наблюдается молекулярного иона М* с m/z 224 (35) высокой интенсивности, соответствующий его молекулярной массе.

В его спектре ЯМР 'Н наблюдается два синглета от 12 протонов СН2 групп при 6 1.4 м. д. и 1.85 м. д., синглет от 4 протонов метановых групп при 5 1.95 м. д. и синглет от 4 протонов N-H групп в области 8 4.4 м. д.

В его спектре ЯМР 13С аминальные углероды дают два сигнала в области 70.24 и 58.22 м. д. Атомы углерода этиленового мостика дают три сигнала в области 25.83, 24.91 и 14.9 м. д.

Таблица 2. Аналитические данные для соединений 1-5.

№ Вых .% Т.пл.Т Формула Найдено, % Вычислено, %

С Н N С Н N

1 56 215-217 с4н12гч6 32.8 8.27 57.3 33.31 8.40 58.28

2 42 55-56 40.7 9.76 49.1 41.43 10.4 48.22

4 27 144-145 СцДО4 60.9 10.1 27.8 61.77 9.35 28.83

5 44 204-205 СиНгМОг 46.4 9.25 32.8 46.14 9.28 32.28

Показано, что при конденсации гидразина с формальдегидом и глутаровым альдегидом образуются продукты конденсации трёх молекул гидразина с четырьмя молекулами формальдегида или двумя молекулами глутарового альдегида.

3. Конденсация диаминов с уксусным и другими альдегидами

Второй целью нашей работы является изучение возможности использования при получении структурных аналогов уротропина вместо формальдегида других альдегидов. До сих пор структурные аналоги уротропина тетраазаадамантаны получали лишь конденсацией формальдегида с диаминами.

С целью изучения возможности синтеза производных тетраазабисгомоадамантана с заместителями у аминальных атомов углерода нами изучена конденсация этилендиамина с уксусным, масляным и изомасляным альдегидами. Этим способом с выходами 59-65% были получены продукты, которым на основании спектральных данных могут быть приписаны структуры 6-8 (табл. 3).

Ш2СН2СН2Ш2 + 2ЯСНО -- | | + 4Н20

6 Я = СН3; 7 Я = СН2СН2СН3; 8 Я = СН(СН3)2

Продукты, полученные конденсацией диаминов с уксусным альдегидом, в организме в кислой среде будут высвобождать не муравьиный, а менее токсичный для человека уксусный альдегид. На основании таких структурных аналогов уротропина могут быть созданы лекарственные средства нового поколения. Наиболее перспективным для разработки нового

препарата является продукт конденсации уксусного альдегида с этиленди амином 6.

В масс-спектре соединения 6 наблюдается пик молекулярного иона М^ с m/z 224 (33) высокой интенсивности, соответствующий его молекулярной массе, и триада пиков ионов с m/z 113 (39), 112 (30), 111 (55), соответствующая продуктам распада молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. Брутто-формулы полученных соединений 7 и 8 были установлены по их масс-спектрам, в которых наблюдаются пики молекулярных ионов М* с m/z 336 (12) и (55) соответственно.

Таблица 3. Данные 'Н- ЯМР спектроскопии соединений 6-8.

№ соединения nch2ch2n nchn (4н) R и прочие

6 3.15 д 3.75 кв 1.2 д, 1.3 д (12н, сн3)

7 3.3 с 3.8 д 0.9 т, 1.15 т (12н, сн3); 1.65 ма (8н, сн2); 2.5 ма (8н, сн2)

8 3.05 с 3.65 д 1.0 д, 1.15 д (24н, сн3); 2.3 ма (4н, сн)

-центр мультиплета

В спектре ЯМР 13С соединения 6 аминальные углероды дают один сигнал в области 68.35 м. д. Атомы углерода этиленового мостика также дают один сигнал в области 46.56 м. д., а метальные атомы углерода дают два сигнала в области 27.88 и 23.69 м. д.

Аналогичным образом конденсацией 1,2-диаминопропана с уксусным, масляным и изомасляным альдегидами получены продукты 9 - И с выходами 55%, 69% и 48% соответственно.

NH2CH2CH(CH3)NH2 + 2RCHO

N\r>N"

+ 4H20

9 R = CH3; 10 R = CH2CH2CH3; 11 R = CH(CH3)2

В масс-спектре соединения 9 наблюдается пик молекулярного иона М+ с

m/z 252 (10), соответствующий его молекулярной массе, и триада пиков

ионов с m/z 127 (68), 126 (72), 125 (29), соответствующих продуктам распада

молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. В масс-спектрах полученных продуктов 10 - 11

наблюдаются пики молекулярных ионов М4" с m/z 364 (14) и (15) соответственно.

Таблица 4. Данные 'Н- ЯМР спектроскопии соединений 9 - 11.

№ соединения NCH2C(C)N (4Н) NCH(C)CN (2Н) Щ R и прочие

9 3.25 д 2.8 ма 3.8 кв 0.95 д, 1.1 д, 1.25 д (18Н, СНз)

10 3.4 д 2.75 ма 3.85 ма 0.9 т, 1.05 т (12Н,СН3); 1.25 д(6Н,СН3); 1.65 м", 2.15 ма(16Н, СН2)

11 3.3 д 2.85 ма 3.75 д 0.95 д, 1.1 д , 1.2 д (ЗОН, СНз); 2.4 ма (4Н, СН)

"-центр мультиплета

Таким образом, показано, что при синтезе структурных аналогов уротропина вместо формальдегида можно использовать другие альдегиды. На основе продукта конденсации уксусного альдегида с этилендиамином может быть разработан новый дезинфектант.

4. Конденсация изомасляного альдегида с о-фенилендиамином

С целью получения твёрдых структурных аналогов уротропина была изучена конденсации о-фенилендиамина с различными альдегидами. Оказалось, что эти реакции осложняются процессами окисления.

Конденсация изомасляного альдегида с о-фенилендиамином приводит к образованью с выходом 27% 2-изопропилбензимидазола 12. Это подтверждается данными 'Н-ЯМР и масс-спектров.

(f"V\ .СНз !^L-NH2 +2(СНЛСНСН0-Д. / СН-СН3+(СНз)2СНСН2°П

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М* с m/z 160 (75), соответствующий его молекулярной массе. В спектре ЯМР 'Н наблюдается дублет от 6 протонов метальных групп в области 5 1.35 м. д., мультиплет от одного протона при 5 3.15 м. д., 2 дублета от 4 протонов

ароматического кольца при б 7.1 и 7.48 м. д. и синглет от N-11 в области 12.1 м. д.

Таким образом, показано, что конденсация о-фенилендиамина с изомасляным альдегидам привода1 к образованью 2-изопропилбензимидазола. Можно предположить, что оксилителым в этой реакции является изомасляный альдегид преврашающеся в изобутанол.

5. Конденсация кротонового альдегида с диаминами

Особого внимания заслуживает конденсация кротонового альдегида с диаминами. Эта реакция изучалась с целью синтеза структурных аналогов уротропина с непредельными заместителями.

Оказалось, что конденсация кротонового альдегида с диаминами происходит с одновременным ретроальдольным расщеплением. Так, из кротонового альдегида и этилендиамина образуется продукт конденсации этилендиамина с уксусным альдегидом с выходом 36%, а не кротоновым альдегидом 6а.

Образование такого продукта может быть объяснено прохождением реакции типа ретроальдольного расщепления одного из промежуточных продуктов реакции кротонового альдегида с этилендиамином.

2СН3СН=СНСНО + 2МН2(СН2)2Ш2

СП!]

6а

В масс-спектре соединения 6а наблюдаются те же пики, что и в спектре продукта конденсации уксусного альдегида с этилендиамином 6.

В спектре ЯМР 'Н тетраметилтетрааза-1,5-бисгомоадамантана 6а наблюдается два дублета от 12 протонов метальных групп в области 8 1.2 и 1.3 м. д., квардуплет при 8 3.75 м. д. от 4 протонов каркаса и дублет от 8 протонов этиленовых мостиков с 8 3.15 м. д.

Такое же расщепление наблюдается и в реакции кротонового альдегида с 1,2-диаминопропаном. В результате этой реакции образуется с выходом 30% продукт конденсации 1,2-диаминопропана с уксусным альдегидом 9а.

2СН3СН=СНСНО + 2КН2СН2СН(СН3)Ш2 -- 1 I

—1-N. Ун-'—

-И.

9а

В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М* с m/z 252 (13), что подтверждает его молекулярной массе, и триада пиков ионов 127 (21), 126 (18), 125 (22), соответствующих продуктам распада молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. В спектре ЯМР 'Н продукта 9а наблюдается три дублета от 18 протонов метальных групп в области 8 0.95, 1.1 и 1.25 м. д., четыре протона двух метиленовых групп этиленового мостика NCH2C(C)N дают дублет в области 3.25 м. д., два метановых протона у атомов углерода, к которым присоединены метальные группы с 8 2.8 м. д. и квартет от 4 протонов каркаса при 8 3.8 м. д.

Таким образом, обнаружено новое расщепление. В этом расщеплении осуществляется ретроальдольная конденсация с превращением продукта конденсации этилендиамина с кротоновым альдегидом, в продукт конденсации этилендиамина с уксусным альдегидом.

Изучая конденсацию этилендиамина с ацетилацетоном с целью получения продуктов конденсации двух молекул диамина с двумя молекулами ацетил ацетона, мы обнаружили, что при любом соотношении реагентов и при различных условиях проведения реакции образуется один и тот же продукт конденсации двух молекул .щетилацетона с одной молекулой этилендиамина с выходом 89% - 5,8-диаза-4,9-диметилдодека-3,9-диен-2,11-дион 13.

Этот продукт привлек внимание исследователей тем, что его комплексные соединения с солями различных металлов могут использоваться для селективного выделения металлов и как модели органометаллических соединений типа витамина В^ и при изучении механизма ряда биологически важных процессов.

В последнее время биологами было показано, что внутрикомплексное соединение 13 с кобальтом является одним из самых перспективных на сегодня противораковых препаратов. Это побудило нас синтезировать и изучить еще не описанные продукты конденсации ацетилацетона с другими диаминами.

6. Конденсация диаминов с ацетилацетоном

О о

Проведенные нами исследования показали, что и при конденсации ацетилацетона с 1,3-диаминопропаном при любых соотношениях реагентов с выходом 88% также образуется продукт конденсации одной молекулы диамина с двумя молекулами ацетилацетона 5,9-диаза-4,10-диметилтридека-3,10-диен-2,12-дион 14:

о о

Аналогичным образом конденсацией ацетилацетона с 1,4-диаминобутаном и 1,6-диаминогексаном нами с выходами 85% и 92% соответственно впервые были получены 5,10-диаза-4,11-диметилтетрадека-3,11-диен-2,13-дион 15 и 5,12-диаза-4,12-диметилгексадека-3,12-диен-2,14-дион 16.

Молекулярные масси полученных соединений 13 -16 были установлены по их масс-спектрам, в которых наблюдаются пики молекулярных ионов М+ с т/г 224 (5) 13, 238 (44) 14, 252 (10) 15 и 280 (14) 16 малой и средней интенсивности. Характерным направлением распада всех четырех молекулярных ионов является отщепление частицы с массой 100. Особенно информативны их спектры ЯМР 'Н. Четыре протона этиленового мостика КСН2СН2К в соединении 13 резонируют в виде слегка уширенного синглета при 3.45 м. д. Протоны пропиленового КСН2СН2СРШ мостика соединения

14 дают квадруплет от четырех протонов КСН2С при 3.35 м. д. и мультиплет от двух протонов ССН2С при 2.88 м. д.

Строение продукта конденсации гексаметилентетрамина с ацетилацетоном 16 было определено рентгеноструктурным анализом (рис. 4).

В элементарной ячейке соединения 16 находятся две молекулы, причем кристаллографическим независимы только половины каждой молекулы. Молекулы в упаковке представляют собой правильные зигзагообразные цепи, причем все неводородные атомы лежат в одной плоскости, а плоскости всех молекул параллельны (рис. 4,5). В молекулах присутствуют внутримолекулярные водородные связи (рис. 4, табл. 5),

Рис. 4. Образование внутримолекулярных водородных связей в 5,12-диаза-4,12-диметилгексадека-3,12-диен-2,14-дионе 16.

Рис. 5. Упаковка молекул 5,12-диаза-4,12-диметилгексадека-3,12-диен-2,14-

диона 16 в кристаллах.

Таблица 5. Параметры водородной связи в структуре 16.

Й-Н А йф-Щ с1ф...А) с*(Н ...А) соОНА А I

N6-116 01 0.92(2) 2.641(2) 1.87(2) 141(2) 01 (х, У, г)

N16-1116 02 0.90(2) 2.647(2) 1.90(2) 139.2(16) 02 (х, у, г)

Примечание. Б - атом-донор; А - атом-акцептор; Н - атом водорода; 3 -расстояние, А; со - угол, град.; / - операция симметрии.

В сопряженной цепочке атомов №-С2=СЗ-С4=01 наблюдается делокализация электронов и выравнивание длин связей (табл. 6), этому способствует плоское расположение фрагмента и образование водородной связи. Точно такая же картина наблюдается и в другой молекуле.

Таблица 6. Длины связей й (А) в структуре 16.

Связь й

С1-С2 1.505(2)

С2-Ш 1.329(2)

С2-СЗ 1.377(2)

СЗ-С4 1.416(2)

С4-01 1.250(2)

С4-С5 1.497(3)

Ш-С7 1.448(2)

С7-С8 1.511(2)

С8-С9 1.519(2)

С9-С9 1.525(3), 2.765

СГ-С2' 1.496(3)

1.327(2)

С2' - СЗ' 1.383(3)

С3'-С4' 1.397(3)

С4'-02 1.248(2)

С4' - С5' 1.504(3)

N6' - С7' 1.452(2)

СГ - С8' 1.504(2)

С8'-С9' 1.514(2)

С9,-С9' 1.503(3), 2.666

Конденсацией ацетилацетона с о-фенилендиамином с выходом 35% получен продукт конденсации одной молекулы ацетилацетона с одной молекулой о-фенилендиамина 17.

В масс-спектре 2,4-диметил-1,5-бензодиазепина 17 наблюдается пик молекулярного иона NT с m/z 172 (100) максимальной интенсивности.

7.28 м

Представлялось интересным изучить конденсацию этилендиамина с ацетоуксусным эфиром с целью установления реакционного центра кетоэфира в этой реакции. Проведённое изучение этой реакции показывает, что она проходит по карбонильной группе и полученный с выходом 33% продукт имеет строение 18, что подтверждается данными ИК спектроскопии, 'Н-ЯМР спектроскопии, и данными масс-спектрометрии.

В масс-спектре соединения 18 наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 284 (23) средней интенсивности. В его ИК спектре наблюдается интенсивная полоса поглощения карбонильной группы С=0 в области 1652 и группы С=С в области 1604 см"1 и группы N-H в области 3296 см'1. В спектре ЯМР *Н соединения 18 четыре протона этиленового мостика NCH2CH2N в резонируют в виде слегка уширенного синглета при 3,4 м. д., синглет и триплет от 6 протонов метальных групп в области 6 1.9 и 1.25 м. д. и синглет от 2 протона N-H при 5 8.6 м. д.

Таблица 7. Аналитические данные для соединений 13 -18.

№ Вых. % Т. пл., "С Формула Найдено, % Вычислено, %

С Н N С Н N

13 89 110-111 СпНм^Ог 63.63 09.30 12.24 64.24 9.00 12.50

14 88 50-51 С,3Н221^202 65.51 09.28 11.69 65.50 9.32 11.75

15 85 86-88 С.ДЫЧгОг 66.90 09.73 11.87 66.61 9.60 11.10

16 92 75-77 С161ЫЧ202 68.61 10.24 09.86 68.51 10.08 09.99

17 45 130-132 76.59 07.12 16.29 76.69 07.03 16.26

18 33 115-117 59.11 08.52 09.85 59.17 08.82 10.02

7. Конденсация 7-амино-1,3,5-триазаадамантана и 1-аминоадамантана с карбонильными соединениями

7-Амино-1,3,5-триазаадамантан обладает сходной с 1-аминоадамантаном противовирусной активностью. Его получают конденсацией нитрометана с гексаметилентетрамином с последующим восстановлением образующегося при этом 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана. С целью синтеза новых производных этих аминоадамантанов была изучена их конденсация с различными дикарбонильными соединениями.

Была изучена конденсация аминоадамантанов с ацетилацетоном. Оказалось, что при любых соотношениях между исходными продуктами в реакцию вступают лишь моль-эквивалентные количества реагентов 19, 20 с выходами 65% и 92% соответственно. Это подтверждалось данными ИК, !Н-ЯМР и масс-спектров.

"ГГ ^^

N._-К

/V т— / -" N—.—К

А 19

КН2

"ГГ

о о

В масс-спектрах полученных продуктов 19 и 20 наблюдаются интенсивные пики молекулярных ионов М* с m/z 236 (70) и 233 (40) соответственно. В спектре ЯМР *Н соединения 19 наблюдаются 2 синглета от 6 протонов метальных групп в области 5 2.1 м. д. и 2.3 м. д., синглет от одного протона N-H при 5 11.00 м. д., синглет от одного протона СН при 5 4.95 м. д., синглет от 6 протонов CCH2CN при 8 3.6 м. д. и дублет дублетов AB - системы от 6 протонов метиленовых мостиков с 8 4.01 м. д. В спектре ЯМР ]Н соединения 20 наблюдаются 2 синглета от 6 протонов метальных групп в области 8 2.1 м. д. и 2.3 м. д., синглет от 12 протонов этильных групп в области 8 2.8 м. д., синглет от одного протона N-H при 8 10.5 м. д., дублет дублетов AB - системы от 3 протонов СН при 8 1.8 м. д. и синглет от одного протона СН при 8 4.85 м. д.

Была также изучена конденсация аминоадамантанов с ацетоуксусным эфиром. Оказалось, что эти амины реагируют с ацетоуксусным эфиром по -разному: аминотриазаадамантан реагирует по карбонильной группе с образованием с выходом 23% соединения 21, а аминоадамантан в тех же условиях - по эфирной группе с образованием с выходом 37% N-адамантиламида ацетоуксусной кислоты 22. Строение соединений 21, 22 подтверждено данными ИК спектроскопии, 'Н-ЯМР спектроскопии, а также данными масс-спектрометрии.

В масс-спектрах полученных продуктов 21 и 22 наблюдаются интенсивные пики молекулярных ионов М* с m/z 266 (67) и 235 (8) соответственно.

21 22

Спектры ЯМР'Н 21 и 22

Таблица 8. Аналитические данные для соединение 19 - 22.

№ Вых % Т.пл. "С Формула Найдено % Вычислено, %

С Н N С Н N

19 65 87-89 СпНго^чО 58.5 8.63 22.8 60.9 8.54 23.7

20 92 185-187 С^НмШ 76.9 9.98 5.79 77.2 10.4 6.00

21 23 134-135 СиВЫЪОг 57.3 9.20 21.5 58.6 8.34 ТГ.оз

22 37 165-166 с,4Н21да2 72.2 8.77 5.44 71.4 9.01 5.95

Выводы

1. Конденсация формальдегида со смесями гидразина с 1,2-диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина -нортетраазаадамантанов.

2. Конденсация гидразина с карбонильными соединениями проходит таким образом, что три молекулы гидразина конденсируются с четырьмя карбонильными группами.

3. В конденсации с диаминами, с образованием тетраазаадамантанов, кроме формальдегида, могут использоваться другие альдегиды.

4. Конденсация кротонового альдегида с диаминами сопровождается ретроальдольным расщеплением. В результате ретроальдольного расщепления вместо продуктов конденсации диаминов с кротоновым альдегидом образуются продукты конденсации диаминов с уксусным альдегидом.

5. Показано, что при конденсации различных диаминов с р-дикарбонильными соединениями всегда образуются продукты конденсации одной молекулы диамина с двумя молекулами |3-дикарбонильных соединений.

Содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Джассим Аднан А., Кузнецов А. И., Конденсация ацетилацетона с диаминами // Ученые записки МИТХТ, выпуск. 1 , 2006, с. 69 - 72.

2. Albov D. V., Jassim Adnan A., Kuznetsov A. I., An independent refinement of hydrogen coordinates from X-ray powder data in tetraformaltrisazine II Acta Cryst., 2006, E62 , p. 1449 - 1451.

3. Джассим Аднан А., Альбов Д. В., Кузнецов А. И., Конденсация гидразина с формальдегидом // Тезисы докладов V Международной Молодежной Конференции " Биохимическая физика " ИБХФ РАН-ВУЗы. Москва 2005, с. 149.

к исполнению 18/04/2006 Исполнено 19/04/2006

Заказ № 278 Гираж. 75 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 www autoreferat.ru

7 9 9 2

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Джассим Аднан А.

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1 Азаадамантан с атомами азота в узловых положениях.

1.1.1 Синтез тетраазаадамантанов.

1.1.2. Реакции тетраазаадамантанов с С-Н-кислотами.

1.1.3. Синтез 1,3,5-триазаадаманана и его производных с заместителями узловом положении.

1.1.4. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана.

1.1.5. Синтез 1,3-диазаадамантана.

1.1.6. Конденсация уротропина с кетонами.

1.1.7. Реакции диазаадамантанонов по карбонильной группе.

1.1.8. Синтез 3,6-диазагомоадамантана и его производных.

1.1.9. Реакции 3,6-диазагомоадамантан-9-онов по карбонильной группе.

1.1.10. Конденсация 1,3,6,8-тетрааза-1,5-бис-гомоадамантана с диацетилом.

1.2. Конденсация гидразина и его производных с альдегидами и кетонами.

1.2.1. Реакции с карбонильными соединениями.

1.2.2. Другие конденсация с гидразином.

2. Обсуждение результатов

2.1. Конденсация формальдегида с гидразином и его смесями с диаминами.

2.1.1 Конденсация глутарового альдегида с гидразином.

2.2. Конденсация диаминов с уксусным и другими альдегидами.

2.2.1. Конденсация изомасляного альдегида с

0-фенилендиамино м.

2.2.2. Конденсация кротонового альдегида с диаминами.

2.3. Конденсация |3- дикетонов с диаминам.

2.3.1. Конденсация диаминов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром.

2.4. Конденсация 7-амино-1,3,5-триазаадамантана и

1-аминоадамантана с карбонильными соединениями.

2.5. Биологическая активность тетраазаадамантанов.

Ф 3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Конденсация карбонильных соединений с гидразином и диаминами и их смесями"

Исследования в области азотсодержащих каркасных соединений со структурой адамантана являются перспективным направлением синтетической органической химии. Первым соединением этого класса был синтезированный в 1856 г. А. М. Бутлеровым гексаметилентетрамин -уротропин или 1,3,5,7-тетраазаадамантан I.

Аналоги уротропина с уменьшающимся количеством атомов азота составляют специфический ряд азаадамантанов с атомами азота в узловых положениях. Наряду с тетраазаадамантаном I он включает 1,3,5

I II III IV V

Тетраазаадамантан I в этом ряду занимает особое положение. На его основе разработаны методы получения остальных азаадамантанов II - IV и их производных с заместителями в узловых и мостиковых положениях заданного строения.

Молекула уротропина построена из трёх шестичленных циклов в конфирмации кресла, а её скелет представляет собой структурную единицу кристаллической решётки алмаза.

В кислой среде уротропин I способен распадаться на исходные формальдегид и аммиак, что обусловливает его дезинфицирующие свойства.

Дезинфицирующим действием обладает и структурный аналог уротропина - продукт конденсации формальдегида с этилендиамином тетраметилендиэтилентетрамин V. На его основе был создан препарат теотропин», применяемый в ветеринарии в качестве дезинфектанта и дезактиватора вирусов при изготовлении вакцин.

Основной целыо нашей работы является изучение возможности использования при получении структурных аналогов уротропина гидразина в качестве диамина и других альдегидов и дикарбонильных соединений вместо формальдегида. На основе наиболее перспективных соединений предполагается разработка новых дезинфицирующих и лекарственных препаратов.

Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и списка исполльзованной литературы. Первая глава представляет обзор литературы. Вторая глава содержит изложение основных результатов собственных исследований. В третьей главе приведено описание проведенных экспериментов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

Конденсация формальдегида со смесями гидразина с 1,2-диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина -нортетраазаадамантанов.

Конденсация гидразина с глутаровым альдегидом проходит таким образом, что три молекулы гидразина конденсируются с двумя глутарового альдегида.

В конденсации с диаминами, с образованием тетраазаадамантанов, кроме формальдегида, могут использоваться другие альдегиды. Конденсация кротонового альдегида с диаминами сопровождается ретроальдольным расщеплением. В результате ретроальдолыюго расщепления вместо продуктов конденсации диаминов с кротоновым альдегидом образуются продукты конденсации диаминов с уксусным альдегидом.

Показано, что при конденсации различных диаминов с ацетилацетоном всегда образуются продукты конденсации одной молекулы диамина с двумя молекулами ацетилацетона.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Джассим Аднан А., Москва

1. Кузнецов А. И., Зефиров Н. С. // Успехи химии 1989. Т.53. Вып.11.с. 1815-1843. Kuznetsov, A. I., Zefirov, N. S. И Russ. Chem. Rev. 1989, 58, 1033.

2. Arnold Т. N., Donald W. M., Marc D. O., Ronald L. A. II J. Org Chem. 1979. V.44. № 10. p. 1678-1683.

3. Blazevic U., Kolbah D. // Synthesis. 1979. № 3. p.161-176.

4. Кузнецов А. И., Бурделев О. Т., Унковский Б. В. // В сб. Тр.Юбилейной конференции, посвященной 70-летию МИТХТ им. М.В. Ломоносова.-М.\ 1970. с.163.

5. Кузнецов А. И., Космаков В. А., Закгейм А. Ю. П Изв. ВУЗов., Сер. Химия ихим.технология. 1985. Т.28. Вып.10. c.l 11-114.

6. Кузнецов А. И., Космаков В. А., Унковский Б. В. II Химия гетероцикл. соедин. 1985. № 6. с.837-840.

7. Кузнецов А. И., Тюриков В. А., Космаков В. А. // Химия гетероцикл. соедин. 1990. №6. с. 543-545.

8. Кузнецов А. И., Космаков В. А., Унковский Б. В. // А.с. 1414848 (СССР). Б. И. 1988. №29.

9. Кузнецов А. И., Космаков В. А., Московкин А. С. II Химия гетероцикл. соедин. 1990. № 5. с.681-684.

10. Ю.Кузнецов А. И., Романова К. И., Басаргин Е. Б., Московкин А. С. //

11. Химия гетероцикл. соедин. 1993. №2. с. 230-233. П.Кузнецов А. И., Романова К. И., Басаргин Е. Б., Московкин А. С.,

12. Унковский Б. И. IIХимия гетероцикл. соедин. 1990. №4. с. 538-542. 12.Cichra D.A., Adolph H.G. II J. Org. Chem. 1982. V 47, p. 2474 2476. 1 З.Кузнецов А. И., Басаргин E. Б., Унковский Б. В. // А.с. 1225843 (СССР) Б.И. 1986. №5.

13. И.Кузнецов А. И., Басаргин Е. Б. и др. //Журнал органической химии. 1985. Т.21. Вып.12. с.2607-2610.

14. Кузнецов А. И., Басаргин Е. Б., Московкин А. С. и др. ИХимия гетероцикл. соедин. 1985. № 12. с. 1679-1685.

15. Кузнецов А. И., Басаргин Е. Б. и др. //Химия гетерогщкл. соедин. 1989. № 5. с.647-653.

16. Кузнецов А. И., Серова Т. М. // Журнал органической химии. 1993. Т.29 Вып.7. с.1365-1367.

17. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Басаргин Е. Б., и др. II Химия гетероцикл. соедин. 1990. №5. с.675-680.

18. Кузнецов А. И., Владимирова И. А. //Химия гетероцикл. соедин. 1988. № 12 с. 700.

19. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Московкин А. С. // Химия гетероцикл. соедин. 1992. № 5. с. 653-657.

20. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Московкин А. С. // Химия гетероцикл. соедин. 1991. №6. с. 804-809.

21. Кузнецов А. И., Владимирова И. А., Серова Т. М., Московкин А. С. // Химия гетероцикл. соедин. 1992. № 5. с. 643-647.

22. Кузнецов А. И, Соколова Т. Д, Владимирова И. А, Серова Т. М, Дьяков М. Ю., Шудрин J1. А., Московкин А. С., Унковский Б. В. II Химия гетероцикл. соедин. 1992. №5. с. 648-652.

23. Кузнецов А. И., Серова Т. М., Чан Нги, Владимирова И. А., Московкин А. С. II Журнал органической химии. 1994. Т.30. Вып.З. с. 366-369.

24. Кузнецов А. И., Серова Т. М., Азжеурова И. А. //Журнал органической химии. 2003. Т. 39. Вып. 6.

25. Кузнецов А.И. ,Чан Нги. // Журнал органической химии. 1995. Т.31. Вып. 6. с. 944-946.

26. Кузнецов А. И., Барри Н., Мажед Г., Владимирова И. А. IIХимия гетероцикл. соедин. 1992. №9. с. 1257-1261.

27. Азжеурова И. А., Серова Т. М., Кузнецов А. И. Труды Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара 2004 г. с 57.

28. Иоффе Б. В., Кузнецов М. А., Потехин А. А., Химия Органических Производных Гидразина , Ленинград " Химия" 1978 , 224 с.

29. Custer Т. G., Kato S., Bierbaum V. М. et.al. II J. Am. Chem. Soc. 2004, V. 126. p. 2744-2754.

30. Sollenberger P. Y., Martin R. В., The Chemistry of the Amino Group, John Wiley & Sons, New York, 1968, V.l. p. 349 407.

31. Иоффе Б. В., Стопский В. С., Сергеева 3. И. //Журнал органической химии 1968, Т.4. с. 986-992.

32. Hammerun S., II Acta Chem. Scand. 1973, V. 27. p. 799.

33. Shorianetz W., Kovats E. // Helv. Chim. Acta 1970, V. 53. p. 251.

34. Иоффе Б. В.,Стопский В. С. II ДАН СССР, 1967, Т. 175 с. 1064-1067.

35. Бойкий Н. Г., Бабушкина Т. А., Васильев А. М. и др. // Журнал органической химии 1975, Т.11 с. 996-1000.

36. Rabjoihn N., Havens Н. К., Rutter J. L. II J. Heterocycl. Chem., 1966, V. 3. p.413.

37. Иоффе Б. В.,Стопский В. С., Бурманова Н. Б. П Химия гетероцикл. соедин. 1969, с. 1066-1099.

38. Иоффе Б. В.,Цибульский В. В., Стопский В. С. и др. IIХимия гетероцикл. соедин. 1966, с.932- 937.

39. Иоффе Б. В.,Цибульский В. В. // Журнал органической химии, 1967, Т. 3. с. 1903.

40. Иоффе Б. В.,Цибульский В. В. // Журнал органической химии, 1968, Т.4. с.1679.

41. Иоффе Б. В.,Цибульский В. В. // Журнал органической химии 1969, Т. 5. с.1183-1187.

42. Иоффе Б. В.,Цибульский В. В. // Химия гетероцикл. соедин. 1969, с.1061-1065.

43. Иоффе Б. В.,Цибульский В. В. // Химия гетероцикл. соедин. 1970, с. 1249-1254.

44. Цибульский В. В. // Автореф. Канд. дисс. Л. , ЛГУ , 1969, 14. с.

45. Шабаров Ю. С., Органическая Химия , Москва " Химия " 2000, 848 с.

46. Shimizu Т., Haeashi Y., Miki М., Teremura К. II J. Org. Chem. 1987, V.52. P.2277- 2285.

47. Nielsen А. Т., Christian S. L., Moore D. W. H J. Org. Chem., 1987, V. 52. P.1656- 1662.

48. Zinner C., Kilwing W. II Arch. Pharm. 1973, V. 306, p. 134.

49. Baker V. J., Katritzky A. R., Majoral J., Martin A. R. II J. Am. Chem. Soc. 1976, V. 98. №19. p. 5748-5759.

50. Shvaika O. P., Artemov V. N. // Russ. Chem. Rev. 1972, V. 41, p.833. Швайка О. П. Артемов В. Н. // Успехи Химии, 1972, Т. 41., с. 1788

51. Махова Н. Н., Петухова В. Ю. IIИзв. Акад. Наук. Сер. Хим., 1993, № 9 с. 1665- 1666.

52. Хафизова С. Р., Ахметова В. Р. и др. // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2004, №8. с.1652 1656.

53. Степочкина Д. Г. // Дисс. . канд. хим. наук. Волгоград: ВолгГТУ, 2002, 157 с.

54. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. М., Химия, 1977, 319с.

55. Общая органическая химия. Т.З. Азотсодержащие соединения. — Пер. с англ.//Под ред. Кочеткова Н.К, Бакинского J1 В.- М., Химия, 1982, 736 с.

56. Козлов Н. С., Пак В. Д., Николаев А. Д. II Журнал органической химии, 1968, Т. 4. с. 1842-1846.

57. Чичерина Г. В. // Дисс. . канд. хим. наук. Волгоград: ВолгГТУ , 1998, 176 с.

58. Hofmann К. A., Storm D,// Вег., 1912, V 45, р. 1725.

59. NeureiterN. P. // J. Am. Chem. Soc., 1959, V. 81, p. 2910.

60. Пожарский А. Ф., Солдатенков А. Т. // Молекулы перстни, M.: Химия, 1993,256 с.tK

61. Smith М.В., March J. // Advanced Organic Chemistry, 5 ed., Wiley Interscience, New York, 2001, p. 1218 1223.

62. Heathcocle С. H. // Сотр. Org. Syn., 1991, V. 2, p. 133 179 (review).

63. Paterson I. // Chem. Ind., 1988, V. 12, p. 390 (review).

64. Агашкин О. В., Шустова Jl. М., Кузнецов А. И. и др. // ДАН СССР. 1988, Т. 303, №2, с.373 376.

65. Kwiatkowski Е., Klein М., Romanowski G. // Inorg. Chim. Acta, 1999, V.293 (1), p.l 15-122.

66. Martell A. E., Belford R. L., Calvin M. II J. Inorg. Nucl. Chem., 1955, V. 5. p. 170

67. Cros G., Costes J. P. I I Comptes Rend. Acad. Sci. Paris, 1982, V. 294 II, p. 173.

68. Kwiatkowski E., Kwiatkowski M. I I Inorg. Chem. Acta, 1984, V. 82. p. 101-109.

69. Crankshaw C. L., Marmion M., Luker G. D. II J. Nucl. Med., 1998, V. 39. p. 77-86.

70. Камара К., Кузнецов А. И. // Ученые записки МИТХТ, 2003, вып. 8, с. 74-75.

71. Камара К., Кузнецов А. И. // Ученые записки МИТХТ, 2003, вып. 8, с. 78 -79.

72. Гейн В. JI., Гейн Л. Ф., Цыплякова Е. П., Розова Е. А. // Журнал органической химии, 2003, Т.39, Вып.5, с.797-798.

73. Осинский С. П., Левитин И. Я., Сиган А. Л., и др. // Изв. Акад. Наук.Сер. Хим., 2003, №12, с. 2495-2504.

74. Сиган А. Л., Сургай В. В., Цикалова М. В., Якубовская Р. И. // Рос.Хим. Журн., 1998, Т. 42, с. 128 139.

75. Вичканова С. А., Горюнова Л. В., Кузнецов А. И., и др. // Фармакология итоксикология, 1974, Т. 37, с 76 — 79.

76. Обрасова Н. П., Пушкарская Н. JL, Кузнецов А. И., и др. //Вопросы вирусологии, 1976, №.6, с. 689-691.

77. Costa G., Mestroni G., Tauzher G., Stefani L. II J. Organomet. Chem., 1966, V. 6, p. 181.