Методы синтеза и химические свойства азаполицикланов

Сенан Ибрагим Мохаммед Хасан

Методы синтеза и химические свойства азаполицикланов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сенан Ибрагим Мохаммед Хасан АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Методы синтеза и химические свойства азаполицикланов»

Автореферат диссертации на тему "Методы синтеза и химические свойства азаполицикланов"

На правах рукописи

Сенан Ибрагим Мохаммед Хасан

МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЗАПОЛИЦИКЛАНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О МАЙ 2013

Москва - 2013

005060230

Работа выполнена на кафедре органической химии Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Кузнецов Анатолий Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Вацадзе Сергей Зурабович

(Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова, ведущий научный сотрудник кафедры органической химии)

доктор химических наук, профессор Степанов Александр Евгеньевич

(Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова, ведущий научный сотрудник кафедры общей химической технологии)

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов.

Защита состоится «17» июня 2013 года в 14:00 на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова по адресу 119571, г. Москва, пр. Вернадского, д. 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М. В. Ломоносова. Автореферат разослан «17» мая 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета: кандидат химических наук, ,

старший научный сотрудник у/

Лютик А. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Настоящая работа выполнена в области химии азаадамантанов. Достигнутый уровень ее развития и разнообразие синтезированных соединений этого класса позволяет перейти к новому этапу исследований -конструированию из молекул азаадамантанов молекулярных ансамблей заданной архитектуры.

Разработка эффективных методов построения молекулярных ансамблей с использованием азаадамантанов является важной и актуальной задачей. В первую очередь речь идет о биологической активности укрупненных наноразмерных молекул с двумя и более фармакофорными фрагментами, что может расширить возможности разработки на их основе инновационных лекарств.

Использование в качестве строительных блоков недорогих и доступных азаадамантанов позволяет разрабатывать недорогие лекарственные средства с соотношением цена-активность, приемлемым не только для медицины, но и для ветеринарии.

Работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова по ведомственной научной программе «Развитие научного потенциала высшей школы» код проекта 30109 и выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ, грант № 1В-18-329 (2005 г).

Цель работы. Целью исследования является разработка методов сборки молекулярных конструкций из молекул адамантанов. Для достижения поставленной цели изучались реакции синтеза биспидинов и конструирования из них молекулярных ансамблей из двух и более адамантановых каркасов, разрабатывались методы получения производных азаадамантанов с

функциональными группами, позволяющими использовать их в качестве строительных блоков для сборки молекулярных конструкций.

На основе конденсации кетонов с триазациклогексанами разработана улучшенная методика получения биспидинонов.

Впервые показано, что при конденсации формальдегида и первичных аминов с ацетоном и метилкетонами участвуют все подвижные атомы водорода и образуются ранее неизвестные А', ¿V'-д и (ал к и л) -1,5 - б и с [ (а л к и л а м и [ (о) мет и л ] биспидин-9-оны и Л^,А^'-ди(алкил)-1-[(1-алкиламино) метил]биспидин-9-оны.

На основе конденсациии кетонов с триазациклогексанами предложен новый способ получения пиперидонов с заместителями у атомов С(3) и С(5).

Осуществлен синтез ранее недоступных аминометилдиазаадамантанонов из биспидинов.

Практическая значимость результатов работы состоит в возможности разработки на основе молекулярных конструкций сдвоенных лекарств и молекулярных переключателей. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие биологической активностью и представляющие интерес для практического применения. На основе результатов исследования в Институте ветеринарной вирусологии и микробиологии доказано, что сдвоенные азаадамантаны обладают антивирусным и антибактериальным действием, а также в Институте физиологически активных веществ установлено, что они обладают высокой нейропротекторной активностью.

Публикации. Основное содержание диссертационного исследования отражено в 11 работах, в том числе 2 статьях, опубликованных в журналах, включенных в перечень научных изданий ВАК РФ, 2 патентах и 7 тезисах докладов на международных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на российских и международных конференциях: XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009» (Москва, 2009); XVIII Международной научной

конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2011» (Москва, 2011); Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011); XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2012» (Москва, 2012); Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), XX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013» (Москва, 2013).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, списка обозначений и сокращений, трех глав, выводов и библиографии. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц, 24 схемы и 9 рисунков. Список литературы включает 128 наименований.

Молекулярные конструкции могут быть собраны из молекул 1,3-диазаадамантана (1,3-диазатрицикло[3.3.1.13'7]декана) и биспидина (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана). В последнее время к химии этих соединений возобновился повышенный интерес исследователей.

Это объясняется обнаружением у них разнообразной физиологической активности и координационными возможностями производных биспидина, в частности в реакциях с солями различных металлов. Недавно были выделены три биологически активных алкалоида: акосмин (асозтте), ацетат акосмина

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез производных биспидина

1,3-диазаадамантан

биспидин

(acosmine acetate) и панакосмин (panacosmine) из семян acosmium panamense со структурой 1,3-диазаадамантана.

Уо

акосмин (R=H), ацетат акосмина (R=Ac)

панакосмин

1.1. Синтез Лг,Дг'-ди(1-адамантил)бііспидин-9-онов

Синтетически доступными производными биспидина являются биспидин-9-оны с заместителями в узловых 1 и 5 положениях, получаемые конденсацией кетонов с формальдегидом и первичными аминами по типу реакции Манниха (схема 1).

Чтобы связать химию азаадамантанов с химией самого адамантана, в качестве исходного амина для этой реакции был выбран 1-аминоадамантан. Его гидрохлорид является известным лекарством амантадин (мидантан). Известно, что производные адамантана являются веществами широкого спектра биологической активности, в том числе противовирусной.

Конденсацией 1-аминоадамантана с диэтилкетоном и формальдегидом в кипящем Ви"ОН в присутствии АсОН синтезирован А^,Аг'-ди(1-адамантил)-1,5-диметилбиспидин-9-он 1а и его аналоги 1Ь,с, восстановленые далее боргидридом натрия в спирты 2а-с.

Схема 1

Успешному синтезу диадамантилбиспидинонов 1а-с способствовала модификация реакции Манниха, заключающаяся в том, что синтез проводится в одном реакторе в два этапа. Сначала мы получаем продукт конденсации 1-аминоадаматана с формальдегидом, а затем этот продукт без выделения в том же растворителе конденсируют с кетоном в присутствии уксусной кислоты.

Схема 2

1а-с

ОН

2а-с

1, 2: Я = Ме (а), Еі (Ь), Рг (с)

1.2. Синтез Лг,Лг'-ди(/?;/;еиг-бутил)биспидии-9-онов

Эта же модификация использовалась и при синтезе Ы^'-офпрет-бутил)биспидин-9-онов 4 (схема 4), но в этом случае продукт конденсации формальдегида с /иреот-бутиламином 1,3,5-три(/я/?е/я-бутил)-1,3,5-триазациклогексан За перед использованием выделялся и идентифицировался (схема 3).

Схема 3

Ви1

ЗВи'-ЫН2 + ЗСН20 -»► I, 1

Ви ^^ Ви1 За

Выбор дареот-бутильной группы в качестве заместителя у атомов азота обусловлен возможностью ее дальнейшего удаления. При использовании в

конденсации с триазациклогексаном За кетонов, содержащих четыре подвижных атома водорода, с выходом 58—88% образуются Ы,!\Г-ци(трет-бутил)биспидин-9-оны 4а-е с соответствующими заместителями у атомов С(1) и С(5) биспидинового каркаса (схема 4).

Восстановлением кетонов 4а,с боргидридом натрия получены спирты 5а,с. Кетон 4е с двумя фенильными группами в узловых положениях восстанавливается в соответствующий биспидинол 9е только алюмогидридом лития в тетрагидрофуране.

Схема 4

14 Г №ВН4 (а,с)

1 дсОН „ Г/ огА11лН4(е) г"Г

О^Ч + I I -»► /"[—_

А ВипОН у^У ЕЮН

За 4а-е 5а,с,е

4, 5: Я = Ме (а), Е1 (Ь), Рг (с), Вп (с!), РЬ (е)

Синтезированный нами с выходом 72% диметилбиспидинон 4а был получен ранее конденсацией диэтилкетона с /н/;е/я-бутиламином и формальдегидом (схема 1) с выходом всего 30%.

Для синтеза биспидинонов 4 мы протестировали различные условия проведения реакции. В качестве растворителя был выбран Ви"ОН. Наибольший выход продуктов достигался при мольном соотношении кетон : триазациклогексан : АсОН, равном 1 : 1.3 : 2.8, соответственно.

1.3. Синтез биспидин-9-онов из циклододеканона

В качестве исходного кетона использовался также циклододеканон -наименьший из цикланонов, способный принять при конденсации с 1-аминоадамантаном и формальдегидом указанную на схеме 5 конформацию, обеспечивающую условие, необходимое для образования Ы,Ы'-дн(1-адамантил)-1,5-нонаметиленбиспидин-9-она 6а.

Схема 5

NH2

+ 4СН20 +

R = Bu' (За, 6b), Bn (3b, 6c)

Производные циклододеканона 6a-c представляют собой уникальные структуры с конфигурационно закрепленным положением карбонильной группы внутри циклододеканового кольца, что исключает ее участие в каких-либо реакциях.

В ИК спектрах биспидинонов 1, 4 и 6 в области 1705-1710 см'1 присутствует интенсивная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы.

Спектры ЯМР 'Н характеризуются наличием АВ-системы в области 2.72 -4.41м.д., являющейся результатом взаимодействия геминальных протонов при атомах С(2), С(4), С(6) и С(8). Заместители при атомах C(l), С(5), N-3 и N-7 проявляются в спектрах в виде сигналов соответствующей мультиплетности.

В спектрах ЯМР 13С биспидин-9-онов наиболее типичны сигналы атома углерода карбонильной группы, наблюдающиеся при 211.3, 216.0 м.д., атомов углерода метиленовых групп при 58.1, 58.4 м.д. и углеродных атомов в узловых положениях при 58.7 и 46.8 м.д.

В масс-спектрах всех полученных биспидинонов имеются сигналы молекулярных ионов. Молекулярные ионы далее отщепляют заместитель Ad (135) у атома азота с образованием ионов (M — Ad). Вторым направлением

распада является отщепление фрагмента Ас1М(СНз)СН2 с потерей одного из циклов и образованием иона (М - АёК(СН3)СН2).

В результате проведенного исследования разработана улучшенная методика получения биспидинонов, основанная на конденсации кетонов с триазациклогексанами.

1.4. Синтез биспидин-9-онов из метилкетонов

Метилкетоны типа ЯСН2СОСНз в синтезе биспидинонов ранее не использовались. Изучение конденсации метилэтилкетона с 1-аминоадамантаном и формальдегидом привело нас к разработке метода получения ДЛ?'-ди(1-адамантил)-1-[(1-адамантиламино)метил]биспидин-9-она 7 - молекулярного ансамбля, состоящего из биспидинового каркаса и трех адамантановых фрагментов (схема 7).

Схема 7

Они'

■ чЛ

АсОН

ВипОН

Конденсацией метилкетонов, содержащих пять подвижных атомов водорода, с триазациклогексаном За получен ряд ранее неизвестных 5-замещенных 7^,Аг'-ди(»?рет-бутил)-1-[(/иреот-бутиламино)метил]биспидин-9-онов 8а-с1 с выходом 50—70% (схема 8).

Схема 8

Ви1

АсОН

„ і Ви' Ви.. і

Я Ви'*Н^""КВи' ЕЮН

сГъ

-ТЧ-Ви'

За 8а-е

8: Я = Ме (а), Вп (Ь), БРЬ (с), Рг' (<1), Ме2С=СНСН2 (е)

Строение 3,7-ди(отрет-бутил)-1 -(т/?еда-бутиламино)метил-5-

метилбиспидин-9-она 8а определено методом РСА. Тепловые эллипсоиды атомов представлены на уровне Р=50% (рис 1а). Конформация циклов "ванна" и "кресло", расстояние ЫЗ...И7 3.564(1 )А и слабая водородная связь, расстояние 01 ...Н20Ы 2.35А (рис 1Ь).

Рис.1. Строение молекулы биспидинона 8а, определенное методом РСА

Впервые показано, что конденсация метилкетонов с формальдегидом и 1-аминоадамантаном приводит к образованию Аг,Аг'-ди(1-адамантил)-1-[(1-адамантиламино)метил]биспидин-9-онов.

1.5. Синтез биспидин-9-онов из ацетона

Ацетон в синтезе биспидинонов ранее не использовался. Проведенное нами исследование показало, что в конденсации ацетона с формальдегидом и первичными аминами участвуют все 6 атомов водорода ацетона. Так, при использовании в конденсации 1-аминоадамантана получен N,N'-/1,4(1-адамантил)-1,5-бис[( 1 -адамантиламино)метил]биспидин-9-он 9а

молекулярный ансамбль из молекулы биспидинона и присоединенных к ней четырех молекул адамантана (схема 9).

Схема 9

АсОН

ВипОН

N110 НИ

N N 9а

Аналогичным образом по схеме 10 были получены биспидиноны 9Ь,с.

Схема 10

О *

X + г^ .

ІГ^К За,Ь

Я = Ви' (За, 9Ь), Вп (ЗЬ, 9с)

N N. Я Я

9Ь,с

ЕЮН

Строение биспидинона 9Ь определено методом РСА. На рис.2, представлены независимые молекулы А и В, тепловые эллипсоиды атомов молекулы биспидинона 9Ь на уровне Р=50%. Независимые молекулы А и В имеют одинаковое строение, они связаны некристаллографическим псевдоцентром симметрии.

Рис.2. Тепловые эллипсоиды атомов молекулы биспидинона 9Ь.

На рис.За показаны внутримолекулярные и межмолекулярные водородные связи в молекуле биспидинона 9Ь с участием атомов водорода Н-Ы. Конформация "ванна-кресло", расстояния 3.601 (1) N3 - N7, 3.606 (1) N3' - N7'. Молекулы А и В соединены слабыми водородными связями в цепи (рис.ЗЬ).

Рис.3. Строение молекулы биспидинона 9Ь, определенное методом РСА.

В результате проведенного исследования разработан способ построения молекулярных конструкций из двух, трех и четырех молекул адамантана, скрепленных между собой биспидиновым каркасом.

Возможные стадии реакции 1,3,5-триазациклогексанов с кетонами представлены на схеме 11. На первой стадии АсОН протонирует триазациклогексан За с образованием карбений-иммониевого катиона А, который далее реагирует с исходным кетоном. Образующийся при этом аддукт В. отщепляя метилендиаминовый фрагмент —СН2—ЫНЯ, превращается через интермедиат С в пиперидон 1). Пиперидон О аналогичным образом может реагировать со следующей молекулой триазациклогексана с образованием в конечном итоге биспидинона Е. На схеме приведены лишь некоторые из возможных интермедиатов.

1.6. Механизм образования биспидинонов

я.

Ш1"

я.

я і

Схема 11

Яі

я,

-ЯНЫ ыня

н Н7С

я с

я, Я|

-Н

я.

К К

і і Яі ЫН Ґ 1

Я Я[

к I

хг

■ Я

о'

Яі

Схема предполагает возможность синтеза пиперидонов в условиях синтеза биспидинонов, что и было подтверждено экспериментально на примере синтеза 1-т/?еш-бутил-3-[(треот-бутиламино)метил]-5-(фенилтио)пиперидин-4-она 10 (схема 12).

Схема 12

РЬБ^Л.

Ви* т^__.Ви1

N N Ас0Н

і , ЕЮІІ

Ви'

РЬ8

N і , Ви'

За

В результате проведенного исследования разработан новый способ получения пиперидонов, заключающийся в конденсации кетонов с триазациклогексанами.

1.7. Получение биспидинов без заместителей у атомов азота

Разрабатывая методы синтеза /ЧЛг'-ди-трет-бути л биспидинов, мы имели в виду дальнейшее отщепление их трет-бутильных групп с целью получения трудно доступных биспидинов без заместителей у атомов азота. Наиболее доступным биспидином с ш/>е/и-бутильными заместителями у атомов азота является диметилбиспидинон 4а. При его нагревании с бромистоводородной

кислотой и подщелачивании гидробромида биспидинона 10%-ным водным раствором ИаОН наряду с ожидаемым основанием 1,5-диметилбиспидин-9-она 11а образуется 1,5-диметил-1,3-диазаадамантан-6-он 12. Для его удаления из этой смеси оказалось достаточно перекристаллизации из н-гексана.

Схема 13

Ви'

11а lib

В ИК спектре диметилбиспидинона 11а имеется полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы при 1715 см"1, а в области 3020-3260 см"1 широкая полоса поглощения, принадлежащая валентным колебаниям связей N-H.

Спектр 'Н ЯМР соединения 11а состоит из следующих групп сигналов: синглета протонов метильных групп при 1,13 м.д., восьми протонов биспидинового скелета, образующих в спектре АВ-систему с центром при 3,14 м.д. (2Jaв 12Гц).

Диметилбиспидинон 11а был восстановлен боргидридом натрия в диметилбиспидин-9-ол lib.

1.8. Получение 5-/и/?е/и-бутилами110метил-1,3-диазаадамантанонов

Способность биспидинонов без заместителей у атомов азота рекомбинироваться в диазаадамантаноны использовалась нами для разработки способа получения ранее недоступных производных 1,3-диазаадамантан-6-она с ш/>ет-бутиламинометильным заместителем 14а (схема 14).

При нагревании биспидинонов 8а-с с концентрированной бромистоводородной кислотой и подщелачивания гидробромидов образуются

их смеси с 1,3-Диазаадамантаионами 14а-с. Прибавление к реакционной смеси формальдегида приводит к полному превращению биспидинонов 8а-с в 5-(/т?/>еАи-бутиламино)метил-7-метил-1,3-диазаадамантан-6-он 14а, 7-бензил-5-(/я/?е/и-бутиламино)метил-1,3-диазаадамантан-6-он 14Ь и 5-{трет-бутиламино)метил-7-фенилтио-1,3-диазаадамантан-6-он 14с (схема 14).

Схема 14

^ t Ви1

BuWA

l.HBr

,N_But 2. NaOH

8a-c

4LL-NH +

СГ R

О R

'Ви.

сн,о

NH^N^, ( I •N

13a-c 14a-c

8,13,14: R = Me (a), Bn (b), SPh (c)

O' R 14a-c

В результате проведенного исследования разработан способ получения ранее недоступных 5-(и?/?ете-бутиламино)метил-1,3-диазаадамантанонов.

2. Синтез бидиазаадамантанов 2.1. Синтез би-1,3-Диазаадамантанов

Роль строительных блоков для сборки молекулярных конструкций из молекул 1,3-диазаадамананов могут выполнять производные биспидина без заместителей у атомов азота благодаря способности реагировать с карбонильными соединениями. Для жестких конструкций использовались ароматические диальдегиды. Так, при конденсации диметилбиспидинона 11а и диметилбиспидинола lib с терефталевым альдегидом образуются 1,4-бис(5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантил)бензол 15а и 1,4-бис(5,7-диметил-6-гидрокси-1,3-диазаадамантил)бензол 15Ь линейного строения.

Схема 15

2 Ме^^ -" Me^N

Па'Ь 11,15: X = С=0 (а), СНОН (Ь) 15й,Ь 16

Изогнутое строение имеют продукты конденсации биспидинов 11а и lib с фталевым альдегидом 1,2-бис(5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантил)бензол 16а и 1,2-бис(5,7-диметил-6-гидрокси-1,3-диазаадамантил)бензол 16Ь.

Схема 16

ОНС сно

N-

•N-

-N N-

^—1 su

11,16: X = С=0 (a), CHOH (Ь)

Me 16а,b Me

Примером конструкции из двух молекул 1,3-диазаадамантана, соединенных гибким спейсером, являются продукты конденсации биспидинов 11а и lib с глутаровым альдегидом 1,3-бис(5,7-диметил-6-оксо-1,3-

диазаадамантил)пропан 17а диазаадамантил)пропан 17Ь.

1,3-бис(5,7-диметил-6-гидрокси-1,3-

Me 11а,b

11,17: X = С=0 (a), CHOH (Ь)

17а,b

Особый интерес представляет конденсация биспидинов 11а и lib с глиоксалем, так как она может проходить двумя путями. Один из способов реагирования с образованием 2,2'-бис(5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантил) 18а и 2,2'-бис(5,7-диметил-6-гидрокси-1,3-диазаадамантил) 18Ь показан на схеме 18.

Схема 18

Ме- Ме- Me

ОСНСНО

11а,b

11,18: X = С=0 (a), CHOH (Ь)

18а,Ь

В результате проведенного исследования разработана схема построения молекулярных конструкций из двух молекул 1,3-диазаадамантана путем конденсации биспидинов с различными диальдегидами.

2.2. Синтез бис-3,6-диазагомоадамантанов

Более доступными, чем производные 1,3-диаазаадамантана, являются производные 3,6-диазагомоадамантана. Их получают конденсацией кетонов с теотропином, приводящей к образованию 3,6-диазагомоадамантан-9-онов, в том числе с одним заместителем в узловом положении 19а-с. Мы установили, что нагревание последних с этилендиамином приводит к образованию Л'.А^'-бис(1-метил-3,6-диазагомоадамантан-9-илиден)-1,2-этандиамина 20а и его аналогов 20Ь,с.

Схема 19

■¿г

19а"с 19,20: Я = Ме (а), Вп (Ь), ЗРИ (с) 20а~с

Аналогичным образом, конденсацией диазагомоадамантанонов 19а-с с 1,3-пропандиамином были получены Лг,Аг-бис(1-метил-3,6-

диазагомоадамантан-9-илиден)-1,3-пропандиамин 21а и его аналоги 21Ь,с.

Схема 20

■ ¿г — ¿г°4

19а"С 19, 21: И. = Ме (а), Вп (Ь), БРЬ (с) 21а"с

В масс-спектрах бис-азометинов 20 и 21 имеются интенсивные пики молекулярных ионов, а в ИК спектрах в области 1629-1619 см"1 наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний азометиновых групп.

2.3. Синтез производных азобензола с двумя диазадамантановыми

заместителями

Производные азобензола обладают свойствами молекулярных переключателей. Поэтому представлялось интересным получить азобензолы с диазагомоадамантильными заместителями. С этой целью нитробензилдизагомоадамантан 22а восстанавливали в спирте цинком в щелочной среде. В результате был получен 4,4'-бис[1-(9-оксо-3.6-диазгомоадамантил)метил]азобензол 23а и далее восстановлен в диол 23Ь.

Схема 21

В ИК спектре азобензола 23а наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы в области 1707 см"1 и азогруппы в области 1603 см"1. В спектре продукта его восстановления 23Ь две полосы поглощения гидроксильных групп в области 3536 и 3560 см"1. В масс-спектрах азобензолов 23а,Ь имеются интенсивные пики молекулярных ионов (М*" 538) и (А/*" 542) соответственно.

Синтезированные /иранс-производные азобензола 23а и 23Ь при ультрафиолетовом облучении могут изомеризоваться в цис-изомеры и превращаться обратно в транс-изомеры при нагревании, то есть играть роль молекулярных переключателей.

2.4. Сннтез «двойных» адамантанов из аминоадамантанов

Наиболее близким к применению может оказаться Ы,Ы'-аи-1-адамантилэтилендиамин или его азотистые аналоги. Конденсацией 1-аминоадамантана и 7-амино-1,3,5-триазаадамантана с глиоксалем получены ¿ЧА?'-этан-1,2-диилидендиадамантан-1-амин 24а и его аналог 24Ь.

Азометины 24а,Ь восстановлены боргидридом натрия в диамины 25а,Ь. Их конденсацией с формальдегидом синтезированы 1,3-ди(1-адамантил)имидозалидин 26а и его аналог 26Ь.

Схема 22

X X X

2 {? X ОСНСНО X? 1 Г й N38114 2 ¿кг™*-----

X = СН2 (а), N (Ь) 24а,Ь

25а, Ь ' 26а,Ь

Аналогичным образом, используя вместо глиоксаля орто- или пара-фталевые альдегиды, получены азометины 27 и 28 (а,Ь), восстановленные боргидридом натрия в диамины 29 и 30 (а,Ь).

Схема 23

X = СН2 (а), N (Ь) 27, 28 (а,Ь) 29, 30 (а,Ь)

27, 28: Я = о -С6Н4-; 29, 30: Я =р -С6Н4-

В результате проведенного исследования разработана схема построения молекулярных конструкций из двух молекул адамантана путем конденсации 1-аминоадамантана и 7-амино-1,3,5-триазаадамантана с диальдегидами.

3. Биологическая активность полученных соединений

Ряд вновь синтезированных в настоящей работе сдвоенных азаадамантанов был исследован в Институте ветеринарной вирусологии и микробиологии (ГНУ ВНИИВВиМ) в г. Покров на биологическую активность.

Было изучено вирусстатическое действие соединений с вирусами гриппа А птиц (ВГП) подтип H5N1 на куриных эмбрионах (КЭ) и миксоматозана кроликов (ВМК) в культуре клеток РК-13 (КК).

В результате установлено, что производные сдвоенных азаадамантанов обладают антивирусным действием на вирусы гриппа А птиц на куриных эмбрионах и миксомы кроликов в культуре клеток РК-13, антибактериальным действием в отношении тест-микроорганизмов на МПА и в МПБ.

В Институте физиологически активных веществ установлено, что сдвоенные азаадамантаны обладают высокой нейропротекторной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Разработан и патентуется способ получения N,N'-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов конденсацией кетонов с 1-аминоадамантаном и формальдегидом.

2. Впервые показано, что при конденсации метилкетонов с формальдегидом и первичными аминами образуются Аг,А^'-ди(1-алкил)-1-[(1-алкиламино)метил]биспидин-9-оны.

3. Разработан и запатентован способ получения N,N'-jw(mpem-6yTim)-l,5-бис[(ш/}е/и-бутиламино)метил]биспидин-9-она конденсацией ацетона с триазациклогексаном.

4. На основе конденсациии кетонов с триазациклогексанами предложен новый способ получения пиперидонов с заместителями у атомов С(3) и С(5).

5. Осуществлен синтез ранее недоступных аминометилдиазаадамантанонов из биспидинов.

6. Синтезированы новые би(1,3-диазаадамантаны) конденсацией биспидинов без заместителей у атомов азота с диальдегидами, а так же би(1,3-диазагомоадамантаны) конденсацией диазагомоадамантанонов с диаминами или восстановлением нитробензилдиазагомоадамантанов цинком в щелочной среде.

7. На основе конденсации 1-аминоадамантана и 7-амино-1,3,5-триазаадамантана с диальдегидами разработана схема построения молекулярных конструкций из двух молекул адамантана.

8. Подтверждено строение соединений 8а и 9Ь методом рентгеноструктурного анализа и строение всех остальных соединений подтверждено методами ИК-, *Н- и 13С- ЯМР спекроскопии, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецов А.И., Сенан И.М., Шуккур А.Х., Азжеурова И.А., Серова Т.М. Синтез 3,6-диазагомоадамантана // Журнал органической химии,- 2012,- Т. 48, № 1,С.- 124-127.

2. Кузнецов А.И., Сенан И.М., Серова Т.М. Синтез N,N'-R\\{mpem-бутил)биспидин-9-онов // Известия академии наук. Серия химическая,-2012,-№2,- С. 307-311.

3. Кузнецов А.И., Сенан И.М. 1,5-бис[(/и/?е/«-бутиламино)метил]-Л',Л''-ди-/я£>е/и-бутилбиспидин-9-он и способ его получения // Патент РФ № 2472793 от 20.01.2013.

4. Кузнецов А.И., Сенан И.М. А',Л^'-Ди(1-адамантил)биспидин-9-оны и способ их получения // Заявка на патент РФ № 2013114202 от 01.04.2013.

5. Силантьева Е.А., Сенан И.М. Синтез 1-(3'-метил-2'-бутенил)-3,6-диазагомоадамантан-9-она и его производных // Тезисы докладов XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009», (Москва, МГУ имени М.В. Ломоносова, 13-18 апреля 2009).- С. 89.

6. Сенан И.М. Синтез производных биспидина и 2,2'-би(1,3-диазаадамантана) // Тезисы докладов XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2011», (Москва, МГУ имени М.В. Ломоносова, 11-15 апреля 2011), С. 289.

7. Сенан И.М., Серова Т.М., Кузнецов А.И. Синтез производных 2,2'-би(1,3-диазаадамантана) // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции (с международным участием). «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 18-22 апреля 2011).- С. 44.

8. Сенан И.М.. Серова Т.М., Кузнецов А.И. Синтез новых производных 3,7-ди-от/5е/и-бутил-биспидин-9-опов // Тезисы докладов XIV Молодежной конференции по органической химии 10-14 мая 2011 года, Екатеринбург,-С. 75.

9. Сенан И.М, Разенкова И.О. Синтез Л^7У'-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов // Тезисы докладов XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2012», (Москва, МГУ имени М.В. Ломоносова, 9-13 апреля 2012).- С. 379.

10. Сенан И.М., Карданов С.З., Серова Т.М., Кузнецов А.И. Синтез «двойных» 1,3,5-триазаадамантанов // Тезисы докладов 2-ой Всероссийской научной конференции (с международным участием). «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 23-27 апреля 2012).-С. 72.

11. Аласади Р.Т., Сенан И.М. Синтез 1-бензил-3,6-диазагомоадамантана и его производных // Тезисы докладов XX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013», (Москва, МГУ имени М.В. Ломоносова, 8-13 апреля 2013).- С. 136.

Сенан Ибрагим Мохаммед Хасан Методы синтеза и химические свойства азаполицикланов Формат 60x90/16 Тираж 100 экз. Подписано в печать 16.05.2013 Заказ № 95 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сенан Ибрагим Мохаммед Хасан, Москва

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ТОНКИХ ХИМИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМ. М. В. ЛОМОНОСОВА

04201357927

На правах рукописи

СЕНАН ИБРАГИМ МОХАММЕД ХАСАН

МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

АЗАПОЛИЦИКЛАНОВ

02.00.03 — Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Кузнецов А. И.

МОСКВА —2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................3

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................................4

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР................................................................................................6

1.1. АЗААДАМАНТАНЫ.....................................................................................................6

1.1.1. Структура и основные свойства Азаадамантанов..........................................6

1.1.2. Химический синтез азаадамантанов....................................................................7

1.1.3. Химические свойства азаадамантанов..............................................................21

1.1.4. Биологическая активность азаадамантанов.....................................................31

1.2. ПРОИЗВОДНЫЕ БИСПИДИНА................................................................................32

1.2.1. Структура и основные свойства биспидина......................................................32

1.2.2. Химический синтез биспидина и его производных.............................................33

1.2.3. Химические свойства производных биспидина...................................................43

1.2.4. Биологическая активность производных биспидина.........................................45

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...................................................................................46

2.1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ БИСПИДИНА..............................................................46

2.1.1. Синтез Н,Ы'-ди(1-адамантил)биспидин-9-онов.................................................47

2.1.2. Синтез Н,Н'-ди(трет-бутил)биспидин-9-онов..................................................50

2.1.3. Синтез биспидин-9-онов из циклододеканона....................................................52

2.1.4. Синтез биспидин-9-онов из метилкетонов........................................................54

2.1.5. Синтез биспидин-9-онов из ацетона...................................................................57

2.2. ИЗУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ БИСПИДИНА.......................................................63

2.2.1. Механизм образования биспидинонов.................................................................63

2.2.2. Получение биспидинов без заместителей у атомов азота..............................65

2.2.3. Получение 6-трет-бутиламиномети-1,3-диазаадамантанонов....................66

2.3. СИНТЕЗ БИДИАЗААДАМАНТАНОВ......................................................................67

2.3.1. Синтез би-1,3-диазаадамантанов.......................................................................67

2.3.2. Синтез би-3,6-диазагомоадамантанов...............................................................70

2.3.3. Синтез производных азобензола..........................................................................71

2.3.4. Синтез «двойных» адамантанов из аминоадамантанов..................................74

2.4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ..........78

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...............................................................................79

3.1. Получение исходных соединений..........................................................................80

3.2. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ БИСПИДИНА................................................................81

3.3. СИНТЕЗ «ДВОЙНЫХ» АЗААДАМАНТАНОВ........................................................97

ВЫВОДЫ..................................................................................................................................113

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................................114

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

тдт Тетраметилендиэтилентетрамин (теотропин)

РСА ЭА Рентгеноструктурный анализ Элементный анализ

тех ЯМР Тонкослойная хроматография Ядеоный магнитный оезонанс спекто

Е81 ТГФ Метод электрораепылительной ионизании (масс-спектр) ТетоагшгоосЬуоан

ИК Т.пл. Инфракрасный спектр Температура плавления Метил- :

Ме-Ег-

Ргп-Рг'- Пропил-

Вип-Ви1- Бутил- • Трап бухил

Вп-РЬ- Бензил-Фенил- як

Аё- Адамантил-Ацетил-

Ас-

МПА МПБ мясопегггонный агар мясопептонный бульон

ТЦД50 50%-тканевая цитопатическая доза

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В последнее время в синтетической органической химии наблюдается интерес к получению укрупненных молекулярных ансамблей путем их монтажа из двух и более молекул, служащих строительными блоками. Молекулярное конструирование из молекул адамантанов является одним из направлений молекулярной технологии. Настоящая работа выполнена в области химии азаадамантанов. Достигнутый уровень ее развития и разнообразие синтезированных соединений этого класса позволяет перейти к новому этапу исследований - конструированию из молекул азаадамантанов молекулярных ансамблей с использованием азаадамантанов является важной и актуальной задачей. В первую очередь речь идет о биологической активности укрупненных наноразмерных молекул с двумя и более фармакофорными фрагментами, что может расширить возможности разработки на их основе инновационных лекарств. Использование в качестве строительных блоков недорогих и доступных азаадамантанов позволяет разрабатывать недорогие лекарственные средства с соотношением цена-активность, приемлемым не только для медицины, но и для ветеринарии.

цель работы заключалась в разработке методов сборки молекулярных конъюгатов из молекул адамантанов. Для достижения поставленной цели решались ниже следующие задачи:

• Разработка методов получения новых азаадамантанов - структурных блоков

для построения молекулярных конъюгатов;

• Синтез новых биспидинов и изучение их строения;

• Разработка методов получения производных 3,6-диазагомоадамантана с

функциональными группами, позволяющими использовать их в качестве строительных блоков для сборки молекулярных конъюгатов;

• Разработка методов соединения молекул адамантанов между собой;

• Изучение реакционной способности и биологической активности полученных сложных молекул.

Научная новизна. Впервые в химии азаадамантанов сформировано новое направление исследований - конструирование из молекул адамантанов функциональных молекулярных ансамблей заданной архитектуры. На основе конденсации кетонов с триазациклогексанами разработана улучшенная методика получения биспидинонов. Впервые показано, что при конденсации формальдегида и первичных аминов с ацетоном и метилкетонами участвуют все подвижные атомы водорода и образуются ранее неизвестные биспидиноны. На основе конденсациии кетонов с триазациклогексанами предложен новый способ получения пиперидонов с заместителями у атомов С(3) и С(5). Осуществлен синтез ранее недоступных аминометилдиазаадамантанонов из биспидинов.

Практическая значимость результатов работы состоит в возможности разработки на основе молекулярных конструкций сдвоенных лекарств и молекулярных переключателей. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие биологической активностью и представляющие интерес для практического применения. На основе результатов исследования в Институте ветеринарной вирусологии и микробиологии доказано, что сдвоенные азаадамантаны обладают антивирусным и антибактериальным действием, а также установлено, что они обладают высокой нейропротекторной активностью.

В обзоре литературы представлены сведения о методах синтеза азаадамантаманов - перспективных блоков для молекулярных конструкций.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. АЗААДАМАНТАНЫ 1.1.1. Структура и основные свойства Азаадамантанов

Азотсодержащие полициклические соединения — азаполиццикланы являются целевыми или промежуточными продуктами для различных областей науки и техники: от лекарств до взрывчатых веществ и реактивных топлив.

Азаадамантаны являются одним из новых классов насыщенных гетероциклических соединений. Они заслуживают пристального внимания химиков не только структурным родством с уникальным углеводородом адамантаном, но и наличием комплекса специфических свойств, обусловленных присутствием атомов азота в адамантановом ядре. Опубликованные сведения по азаадамантанам обобщены в обзорах [1,2].

Первым известным органическим соединением, молекула которого имеет форму шара и структуру элементарной ячейки кристаллической решетки алмаза, был не углеводород адамантан, а его азотистый структурный аналог гексаметилентетрамин (уротропин) 1.

Вместе с другими азотистыми аналогами адамантана с уменьшающимся числом атомов азота в молекулах они составляет отдельный класс соединений -азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях [1].

гр гр

41_ЛМ N1_

N1_ЛМ

N1_-Ы

3 4 5

уротропин триазаадамантан диазаадамантан азаадамантан адамантан

К этому же классу мы относим и гомоазаадамантаны и биспидин.

гр гр

6 7

гомоуротропин триазагомо адамантан

0х7 8

диазагомоа дамантан

гомоадамантан

биспидин

1.1.2. Химический синтез азаадамантанов

А. Химический синтез адаманзанов

Особое место среди азаадамантанов заняли адаманзаны. В них между четырьмя атомами азота имеется шесть алкиленовых перемычек, по числу С-атомов, в которых и строится их классификация. Родоначальником ряда является уротропин 1, который по современной номенклатуре называется [16]адаманзаном.

I. Двухкомпонентные конденсации

Уротропин 1 является продуктом конденсации формальдегида с аммиаком. До последнего времени был известен лишь один структурный аналог уротропина -[14.22]адаманзан (ТДТ) 11 продукт конденсации формальдегида с

этилендиамином.

Схема 1

Г/4^ 4™3 п, 2Н2К(СН2)2™2 кЬн - (СН20)п -► N I,___N

1 11

Впервые он был получен еще в 1898 г, правда, первоначально ему приписывалось другое строение А (рис.1). Истинное его строение В (рис.1) было установлено позднее с появлением спектральных методов и рентгеноструктурного анализа (РСА) [3,4].

Рис. 1. Строение молекулы ТДТ 11.

Если при конденсации формальдегида с аммиаком образуется лишь один устойчивый продукт 1, то при конденсации этилендиамина с формальдегидом кроме 11 образуется, по крайней мере, еще два продукта: З-окса-1,5-диазабицикло[3.2.1]октан 12 [5] и 3,3'-этан-1,2-диилбис-1,3,5-триазабицикло [3.2.1]октан 13. В работе [6] разработаны методики их препротивного получения, а в работах [5] и [6] схемы их образования.

n]_-О

/-N-V 12

N|__N'

/-N—/

/"- N-7 .N^N

/ \ CH20

h2n nh2_*

Ni__N

/ \ " HN^NH

Схема 2a

CH2o

/ \

HN^N^

H,О

CH20

г~л

:N N:

' / \

OH OH

H,О

n1_-O

X>H

Гно-Л N^N.

N-___NH+ | ^ | -=

\_/ OH OH

Схема 2b -2H20

HO-

H0\Ji "2H20

_ -N N-д ¿-N HN

Изучалась конденсация формальдегида с 1,2-диаминопропаном. Однако, определенного продукта конденсации не было выделено. Высказывалось лишь предположение о том, что в этой реакции вместо диметильного аналога 11 образуются полициклические продукты типа 14, где п = 4 или 5.

Схема 3

NHo

NH-

сн2о

-N^N-

И n

NI___-О

12а

Среди продуктов реакции был обнаружен гомолог бициклооктана 12 6-метил-3-окса-1,5-диазабицикло[3.2.1]октан 12а и была разработана методика, при которой он образуется в значительных количествах.

Конденсация формальдегида с циклогексан-1,2-диамином приводит к образованию адаманзана 15, он образуется лишь из транс-изомера циклогексан-1,2-диамина.

Схема 4

NHh

4СН20

NH-,

V^N

В конденсацию с формальдегидом с образованием адаманзанов вступают и ароматические 1,2-диамины, такие как орто-фенилендиамин и 3,4-диаминотолуол, из которых были получены адаманзаны 16а и 16Ь [7].

Схема 5

ЧКН2 Я = а) Н; Ь) СН3

16а,Ъ

А также из 2,3- и 1,2-диаминонафталинов были получены адаманзаны 17, 18а и 18Ь [8].

Схема 6

тта,

№

4СН20

В отличие от продукта конденсации 2,3-диаминонафталина 17, продукт конденсации 1,2-диаминонафталина существует в виде двух изомеров 18а и 18Ь.

Схема 7

При конденсации формальдегида с диаминами кроме адаманзанов образуются и другие продукты, строение которых зависит от взаимного расположениях аминогрупп в диаминах и условий проведения реакции. Так, реакция формальдегида с пропан- 1,3-диамином приводит к образованию продуктов конденсации с формальдегидом двух, трех и более молекул диамина. Они представляют собой димер, тример, тетрамер и пентамер 7У,ЛР-бис(метилен)пропан-1,3-диамина СН2=МСН2СН2СН^=СН2.

В работе [9] этот продукт был получен с выходом 92% без использования растворителя путем прибавления параформальдегида к диамину. Этот продукт,

вероятно, можно назвать калике 4 гекеагидропиримидином. Его строение определено методом РСА (рис. 2а).

Схема 8

На рис. 2Ь показано, что во внутреннем кольце «хозяина» каликса находится «гость» - молекула воды, образующая водородные связи с двумя противоположно расположенными атомами азота макроцикла.

Размер макроцикла можно регулировать [20]. Например, путем проведения реакции в гексане при обычной температуре получен макроцикла 19Ь. Его строение также определено методом РСА (рис.2с).

Макроцикл 19а образует устойчивые комплексы с солями меди (II) (Си++), железа (III) (Fe+++) и серебра (I) (Ag+) состава 1:1.

Для определения возможности использования гидразина для получения адаманзанов была изучена конденсация формальдегида с гидразином при различных соотношениях реагентов и были получены соединении 20-22 с выходами 80, 56 и 69% соответственно [10, 11].

п = 4 (19а); п =5 (19Ь)

19а,Ь

Рис. 2. Строение молекулы 19а,Ь по данным РСА

Схема 9

N-N

HN N NH HN^N^NH 21 10

Адаманзан 20 состоящий из пятичленных циклов (димер азина формальдегида) был получен в одну стадию путем нагревания гидразина с параформальдегидом (2:4) в изопропиловом спирте. Кроме димера 20 получен тример 22. В работе [12] было получено соединение 21 при соотношении (3:4) (гидразин : параформальдегид). Его строение также определено методом РСА.

II. Трехкомпонентные конденсации:

Новым направлением в исследовании адаманзанов стало начатое в последние годы изучение трехкомпонентных конденсаций формальдегида со смесями аммиака с диаминами или двумя разными диаминами. Очень интересные результаты были получены [10] при изучении трехкомпонентных конденсаций формальдегида со смесями аммиака с этилендиамином и 1,2-диаминопропаном. В этих реакциях наряду с продуктами двухкомпонентных конденсаций образуются продукты трехкомпонентных конденсаций адаманзаны: (гомоуротропин) 6а и (метилгомоуротропин) 6Ь.

Схема 10 А (СН20)„

Я = а) Н; Ь) СН3 6а,Ь

Синтез целого ряда новых адаманзанов открывает широкие возможности не только для изучения их биологической активности, но и их использования в органическом синтезе, в первую очередь для получения новых азаадамантанов.

В работе [13] был получен адаманзан 6а по другим способом (Схема 11) и разработана схема его образования в работе [14].

Схема 11

А См ЯН3,Ш4Г ^ АСн

С*-/

11 6а

Трехкомпонентной конденсацией формальдегида со смесью 1,2-диаминоциклогексана с аммиаком получен адаманзан 23 [10].

Схема 12

N11, +

г—N

(СН20)п Г/ ---►

Трехкомпонентной конденсацией формальдегида, о-фенштендиамина и аммиака в работе [7] синтезирован адаманзан 24а, строение которого определено с помощью РСА (рис. За). В этой реакции наряду с известными продуктами двухкомпонентных конденсаций адаманзанов 1 и 16а образуется продукт трехкомпонентной конденсации адаманзан 24а.

Схема 13

ын, +

н2ы

Я = а) Н; Ь) СН3

(СН20)п

24а,Ь

N-44 /у

Рис. За,Ь. строение молекулы 24а и 25а по данным РСА

Аналогичным образом трехкомпонентной конденсацией формальдегида со смесью аммиака и 3,4-диаминотолуола получен адаманзан 24Ъ.

В работе [15] установлено, что при конденсации формальдегида со смесью этилендиамина и о-фенилендиамина кроме продуктов конденсации формальдегида с диаминами образуется продукт трехкомпонентной конденсации адаманзан 25а (схема 14), строение которого было определено РСА (рис. ЗЬ).

Схема 14

К. 'N112 Н2К -

'ЫНп

(СН20)п

12 Н2Ы' ^ я

К=Я'=Н (а); Я=Н, Я'=Ме (Ь); И=Ме, Ы'=Н (с)

Заменив в этой реакции о-фенилендиамин на его гомолог 3,4-диаминотолуол получили адаманзан 25Ь. Его изомер с метильной группой не в бензольном кольце, а у этиленового мостика адаманзан 25с, получен в виде рацемата конденсацией формальдегида со смесью о-фенилендиамина и 1,2-пропандиамина [15, 16].

Было также показано [10], что при трехкомпонентной конденсации формальдегида со смесью офенилендиамина с 1,3-диаминопропаном наряду с другими продуктами образуется адаманзан 26.

Схема 15

(сн2о)п

\ + ^ N

\—мы. п.КГ

-ЫН2 Н2И

Склонность азина формальдегида к димеризации открывает возможность использования его в смеси с другими диаминами для получения нортетраазаадамантанов. В работе [10, 11] изучались трехкомпонентные конденсации формальдегида со смесью гидразина и различных диаминов или аммиака, получены адаманзаны 27-29 с выходами 30, 25 и 24% соответственно.

Схема 16

А Ок Н2К(СН2)2ЫН2 (¡Д I

пСН.С)^^7^-Н2ММН2 +(СН20)П-ЦГу* ^

27 (п=1), 28 (п=2) ^^ 29

В. Химический синтез производных триазаадамантана I. Синтез 1,3,5-триазаадаманана и его производных

Протонирование уротропина 1 приводит к образованию иммониевого катиона, являющегося промежуточным продуктом в реакциях аминометилирования по типу реакции Манниха. При использовании подходящих С—Н-кислотных компонентов могут образовываться производные триазаадамантанов.

Таким компонентом с тремя подвижными атомами водорода является нитрометан. Его реакция