Синтез и изучение азагомоадамантанов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ШУККУР АХМЕД ХАМЕД

На правах рукописи

* О* * V

КУ

Синтез и изучение азагомоадамантанов и их производных

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2007 г

ООЗОТ163В

003071636

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Кузнецов Анатолий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович доктор химических наук Степанов Александр Евгеньевич

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «28» Мая 2007 г в 15.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 212 12001 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В Ломоносова по адресу 119571, г Москва, пр. Вернадского, д 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им М В. Ломоносова

С афторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www mitht ru

Автореферат разослан «27» апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета.

с н с, к х.н

Лютик А. И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Азаадамантаны - азотистые аналоги адамантана представляют большой теоретический и практический интерес благодаря их потенциальной биологической активности Простейшим азотистым аналогом адамантана является уротропин или 1,3,5,7-тетраазаадамантан - продукт конденсации формальдегида с аммиаком Вместе с другими азотистыми аналогами адамантана он составляет отдельный класс соединений - азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях. К азаадамантанам могут быть отнесены и структурные аналоги уротропина — предшественники азаадаман-танов Разработка общего метода их получения путем конденсации формальдегида с диаминами является одним из подходов к решению актуальной проблемы современной органической химии - синтеза сложных соединений из простых и доступных исходных продуктов

Настоящая работа посвящена химии азагомоадамантанов - азотистых аналогов гомоадамангана, в молекулах которых содержится на один атом углерода больше, чем в соотвегствующих азаадамантанах.

Работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им М.В Ломоносова, по ведомственной научной программе «Развитие научного потенциала высшей школы» код проекта 30109 и выполнена при финансовой поддержке Московского комитета по науке и технологиям, грант Москвы 1 1217 (2004 г) и Министерства образования и науки РФ, грант № 1В-18-329 (2005 г)

Целью настоящего исследования является синтез и изучение азагомоадамантанов с потенциальной биологической активностью

В соответствии с поставленной целью были определены задачи по разработке методов получения

- новых структурных аналогов уротропина - дезинфицирующих средств и пр^че^уточлч* прэду*-™~в в синтезе

- триазагомоадамантанов с потенциальной противовирусной активностью и

- диазагомоадамантанов с потенциальной анапьгетической и противовирусной активностью

Поставленные цели достигались путем

- использования в качестве исходных продуктов новых альдегидов и новых диаминов,

- использования в конденсации с нитрометаном и кетонами новых структурных аналогов уротропина,

- введения в молекулы азагомоадамантанов аминогрупп, обусловловли-вающих их потенциальную противовирусную активность,

- «конструирования» потенциальных анальгетиков введением ароматического кольца в положение 9 диазагомоадамантанового каркаса

Научная новизна и практическая значимость исследования. Разработаны способы получения бензопроизводных структурных аналогов уротропина с метальной группой у бензольного кольца Разработан способ получения устойчивых макроциклов из повторяющихся звеньев азот-углерод Впервые изучены конденсации глутарового альдегида с 1,3-диаминопропаном и нит-рометана с гомоуротропином. Разработаны схемы получения аминобензил-диазагомоадамантанов с потенциальной противовирусной активностью и 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов с потенциальной анальгетической активностью Обнаружена реакция восстановительного дегидроксилирования 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов

Апробация работы. По результатам исследований опубликовано две статьи, тезисы докладов на двух международных научных конференциях и подано четыре заявки на патенты РФ

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков, 18 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 85 ссылок

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Конденсация формальдегида с диаминами.

Известно, что конденсация формальдегида с аммиаком дает гексаметилен-тетрамин (1), с этилендиамином - тетраметилендиэтилентетрамин (2), с о-фенилендиамином - 5,12 7,14-диметанодибензо[с/,г][1,3,6,8]тетразецин (За) и с 1,2-диамино-4-метилбензолом - 2,9-диметил-5,12.7,14-диметанодибензо-[4г][1>3,6,В]тетразецин (36). Трехкомпонентной конденсацией формальдегида со смесями о-фенилендиамина с аммиаком и этилендиамином были получены 1,5 3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонин (4а) и 4,5-дигидро-1,6 3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецин (5а) Другие ароматические диамины в этой реакции не использовались

1.1. Конденсация формальдегида со смесями 4-метилбешол-1,2-диамина с аммиаком и этилендиамином

Представлялось существенным изучить влияние заместителей в бензольном кольце на конденсацию формальдегида с ароматическими диаминами и их смесями с аммиаком и этилендиамином Оказалось, что при взаимодействии формальдегида с 4-нитробензол-1,2-диамином и его смесями с аммиаком и с этилендиамином образования структурных аналогов уротропина не наблюдается В то же время, конденсация формальдегида с 4-метилбензол-1,2-диамином и его смесями с аммиаком и этилендиамином приводит к образованию 2,9-диметил-5,12 7,14-диметанодибензо[с/,г][1,3,6,8]-тетразецина (36) и ранее неизвестных 9-метил-1,5 3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонина (46) и 10-метил-4,5-дигидро-1,6:3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецин (56) с выходом 47 и 27%

Строение вновь полученных соединений подтверждено спектральными данными (!Н-ЯМР, ИК- и масс-спектры) и данными элементного анализа

ГЛ гЛ

¿У <кг ¿су-*

1 2 За,б

Здесь и далее везде К = Н (а), II = СН3 (б)

я.

5СНО

¿Ху

4а,б

В спектре 'Н-ЯМР (46) протоны метальной группы проявляются в виде синглета с 5 2 3 м д, а три ароматических протона - в виде мультиплета с 5 7 1 69м д Два протона метиленового мостика НСН2Ы, удаленного о г бензольного кольца, резонируют в виде синглета с б 4 7 м. д Сигналы протонов остальных четырех аминальных метиленовых групп МСН2Ы проявляются в виде АВ-системы двух дублетов с центрами при 5 4.85 и 4 3 м.д КССВ 21 = 13 Гц

РГ^МН, 4 СН20 . \( У NH2CH2CH2NH2 + I I -^ ^__

5а,б

Для дальнейшего использования в качестве исходных продуктов по усовершенствованным методикам были синтезированы 1,3,6,8-тетраазатри-цикло[4 4 1.138]додекан (2), 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.3 1 13,8]ундекан (го-моуротропин) (6а) и 4-метил-1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.3.1 138]ундекан (ме-тилгомоуротропин) (66)

H2NCHCH2NH2 +2NH3 +5CH20 R

■R

6a,б

Кроме того, нейтральное основание (4а) превращено в соли Прибавлением соляной кислоты к раствору соединения (4а) в изопропиловом спирте получен устойчивый гидрохлорид 1,5 3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонина (4а НС1) Действие метилиодида на соединение (4а) в гептане привело к ио-диду З-метил-1,5 3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонин-3-ия (4а Mel)

При конденсации формальдегида с диаминами кроме структурных аналогов уротропина образуются и другие продукты, строение которых зависит от взаимного расположениях аминогрупп в диаминах и условий проведения реакции Так, реакция формальдегида с пропан-1,3-диамином приводит к образованию продуктов конденсации с формальдегидом двух, трех и более молекул диамина Строение продукта конденсации четырех молекул пропан-1,3-диамина с формальдегидом, 1,3,7,9,13,15,19,21-октааазапентацикло-[17 5 1 1321.17 п19'15]октакозана (7) определено методом РСА (рис 1) Его выход составляет 92% Этот продукт, вероятно, можно назвать каликс[4]гекса-гидропиримидином

1.2. Конденсация пропан-1 ^-диамина с формальдегидом

О

N

На рис. 1 видно, что внутри молекулы образуется макроцикл из повторяющихся аминальных звеньев СН2Н Стабильность макроцикла обеспечивается наличием гекса ги дропир им идиновых циклов.

Рис. 1. Строение молекулы 7.

На рис. 2 показано, что во внутреннем кольце «хозяина» каликса находится «гость» - молекула йоды, образующая водородные связи с двумя прети воположнорасположенны ми атомами азота макроцикла. Комплексы макроцикла (7) с солями переходных элементов изучаются с целью определения возможности его использования в качестве группового осад шел я и для экстракционного выделения металлов. Получены комплексы серебра (1), меди (11) и железа (Ш) состава 1:1.

Рис. 2. Строение комплекса 7 о водой

к

Размер макроцикла можно регулировать. Например, путем проведения реакции в гексане при обычной температуре впервые получен 1,3,7,9,13,15, 19,21,25,27-декаазагексацикло[25 3 1 I37 I9'13 115',9.12125]пентатриаконтан (8) Его строение также определено методом РСА (рис 3)

5 Н2МСН2СН2СН2ЫН2 +10 СН20-► \ к! + 10 Н,0

N N < ). .

N ^ N

1-N N—1

8

В масс-спектре каликса[5] (8) наблюдается пик молекулярного иона М++1 с т/г 490 (20) средней интенсивности, соответствующий его брутто-формуле

г.,

-Г №

- 6

Рис 3 Строение молекулы 8.

Макроцикл молекулы (8) «скручен», но в случае образования комплексов он может принимать иную форму в зависимости от размера иона

1.3. Конденсация глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином

В уротропине и его структурных аналогах формальдегид переводится в ами-нальную форму, из которой он в определенных условиях высвобождается и денатурирует белковые структуры микроорганизмов Использование этого простого приема в случае других применяемых в клинической практике альдегидов может устранить такие их недостатки как токсичность, выраженное раздражающее действие и резкий запах Широко известным дезинфектантом является глутаровый альдегид

Нами было установлено, что при его реакции с пропан-1,3-диамином с выходом 51% образуется продукт конденсации двух молекул диамина с двумя молекулами альдегида. Это подтверждается его масс-спектром, в котором наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 276 (21) средней интенсивности С помощью рентгеноструктурного анализа (рис 4) установлено, что этот продукт представляет собой 1,Г,3,3',4,4\6,7,8,8',9,9',9а,9а'-тетрадекагидро-2Н,2'Н-6,7'-бипиридо[1,2-а]пиримидин (9)

9

Формально его образование можно объяснить двухстадийной схемой, по которой конденсации предшествует альдольное присоединение

2H2N

•Р

н

12

Рис 4. Строение молекулы 9.

На рис 5 показано относительное расположение молекул в кристалле и водородные связи между ними Видно также, что две части молекулы тетра-декагидробипиридопиримидина (9) перпендикулярны друг к другу

Рис 5 Водородные связи между молекулами тетрадекагидробипиридопиримидина9

п

2. Синтез 1 З^-триазагомоадамантана и его производных с функциональными группами в узловом положении Доступность гомоуротропинов (6а,б) позволяет использовать их в качестве новых промежуточных продуктов в синтезе азагомоадамантанов Изучение их конденсации с нитрометаном показало, что она приводит к образованию с выходом 60-70% 8-нитро-1,3,б- и 4-метил-8-нитро-1,3,6-триазагомоадаманта-нов (10а) и (106)

В их ИК-спектрах наблюдаются характерные полосы поглощения валентных колебаний нитрогруппы в области 1516,1298 и 1520,1331 см"1

Восстановлением их нитрогруппы получены 8-амино-1,3,6-триазагомо-адамантан (11а) и 4-метил-8-амино-1,3,6-триазагомоадамантан (116) с потен-циачьной противовирусной активностью

6а,б 10а,б 11а,б

Нейтральное основание (10а) превращено в соли Прибавлением соляной кислоты к раствору соединения (10а) в изопропиловом спирте, получен ди-гидрохлорид 8-нитро-6-аза-!,3-диазониатрицикло[4 3.1 13,8]ундекан (10а 2НС1) Действие метилиодида на соединение (10а) в гептане привело к иоди-ду 1-метил-8-нитро-3,6-диаза-1-азониатрицикло[4 3 1.138]ундекана (10а Mel)

Можно предположи гь следующую схему образования нитротриазаго-моадамантана (10а) из гомоуротропина (6а) и нитрометана

VN^ VN-У H VN-V H

Хо ¡/>_

с

гП 0 г?

о"

-Хр^--

Чо

+✓27

V

к

хг

Показанный на схеме предполагаемый путь далеко не единственный и может реализоваться лишь в оптимальных условиях, отклонение от которых будет приводить к разрушению промежуточных структур и образованию побочных продуктов реакции

Строение нитротриазагомоадамантана определено методом РСА (рис 6)

Л,

•■¿Л ->о > /

О_

е

Рис 6 Строение молекулы 10а.

Из аминотриазагомоадамантана (11а) действием нитрита натрия в соляной кислоте получен ранее неизвестный 8-хлоро-1,3,6-триазагомоадамантан (12) Восстановлением последнего гидразингидратом в присутствии никелевого катализатора получен 1,3,6-триазагомоадамантан (13) - родоначальник гетероциклической системы.

МН2 С1

, , №Ы02, НС1 __ I ( №ОН /N1 [Н] .

См См

11а 12 13

Действием на аминотриазагомоадамантана (11а) нитрита натрия, серной кислоты и роданида натрия получен ранее неизвестный 8-циантио-1,3,6-триазагомоадамантан (14) Его десульфурирование с помощью никеля Ренея приводит к образованию триазагомоадамантана (13) Общий выход триаза-гомоадамантана (13) в пересчете на аминотриазагомоадамантан (На) по обеим схемам составляет около 20%

КН2 SCN

N1 N К5СМ' Н2304/ ЫаМСЬ \( | N1 [Н] > , ^

СмХ/ С N^7

11 14 13

3. Синтез производных 3,6-диазагомоадамантана с потенциальной биологической активностью

Конденсацией тетраметилендиэтилентетрамина (2) с бензил- и 2,4-диметил-бензилацетоном впервые получены 1-бензил- и 1-(2,4-диметил)бензил-3,6-диазагомоадамантан-9-оны (15) и (16) с выходом 25 и 36% соответственно По улучшенной методике с выходом 61% получен 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-он (17) и наработаны для дальнейшего использования 1-метил- и 1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9-оны (18) и (19)

№

СНзСООН

я

15-19

Я'=Н, Я= С6Н5СН215, 2,4-(СНз)2С6НЗСН2 16, Я= СвНзБ 17, СН318; Я=Я'= СНз 19

В ИК-спектрах диазагомоадамантанонов (15) и (16) наблюдаются характеристические полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы при 1707 и 1708 см"' и ароматического кольца при 1605; 1616 см"1, В их 'Н-ЯМР спектрах присутствует синглет в области 8 3 05 м д, обусловленный резонансным поглощением протонов фрагмента ЫСН2СН2Ы В области 3 30 2 95 м Д и 3 35 3 05 находятся сигналы двух АВ-систем от протонов метиленовых групп ЫСН2С Уширенный сигнал, относящийся к протону при атоме углерода С(8), присутствует в спектре в области б 2 65 м д Сигналы протонов ароматических колец наблюдаются в виде мультиплета при 5 7 35 7 10 и 7 05 6 85 м д

Восстановлением кетонов (15-17) путем нагревания в изопропиловом спирте в присутствии твердой щелочи с высоким выходом получены 1-бензил-, 1-(2,4-диметил)бензил- и 1-фснилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-олы (20-22)

Диазагомоадамантаноны (15) и (16) через гидразоны (23) и (24) по Киж-неру - Вольфу были восстановлены в 3,6-диазагомоадамантаны (25) и (26) с выходом 62 и 74% соответственно

15-17

20-22

Я= С&Н5СН220, 2,4-(СН3)2С6Н3СН2 21, С6Н5522

ЫНгМН,

¡-'ГХ^-Ы Н2

—/

с*

23,24

25,26

С6Н5СН2 23,25, 2,4-(СНз)2С6НЗСН2 24,26

4. Синтез производных 1-бензил-3,6-диазагомоадамантанона с аминогруппами у бензольного кольца

Бензиддиазагомоадамантанон (15) использовался далее в качестве исходного продукта для получения производных бензилдиазагомоадамантана с аминогруппой у бензольного кольца Его нитрованием получен 1-(4-нитробензнл)-3,6-диазагомоадамантан-9-он (27) с выходом 73%, восстанавливающийся оловом в соляной кислоте в 1-(4-аминобензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-он (28) с выходом 69% без затрагивания карбонильной группы,

Р

КЫ03/Н2804

С*"

Эп/НС!

мн2

15

27

28

В ИК-спектре нитрокетона (27) наблюдаются полосы поглощения лентных колебаний нитрогруппы в области 1514, 1350 см'1 и карбонильной группы в области 1697 см'1

Восстановлением нитрокетона (27) путем нагревания в изопропиловом спирте в присутствии щелочи получен 1-(4-нитробензил)-3,6-диазагомоада-мантан-9-ол (29), восстановленный гидразином в 1-(4-аминобензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-ол (30) с выходом 71 и 74% соответственно.

он

27 29 30

При нагревании нитрокетона (27) с избытком гидразингидрата образуется гидразон 1-(4-аминобензил)-3,6-диазагомоадамантанон (31), сплавлением которого со щелочью получен 1-(4-аминобензил)-3,6-диазагомоадамантан (32)

Взаимодействием нитрокетона (27) с I идразингидратом в этаноле получен гидразон 1-(4-нитробензил)-3,6-диазагомоадамантанона (33), превращенный по Кижнеру-Вольфу 1-(4-нитробензил)-3,6-диазагомоадамантан (34)

Восстановлением последнего гидразингидратом получен аминобензил-диазагомоадамантан (32) Общий выход аминобензилдиазагомоадамантана (32) в пересчете на нитробензилдиазагомоадамантанон (27) через гидразон (31) составляет 50%, а через гидразон (33) - 26%

5. Синтез и восстановительное дегидроксилированне 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов

В молекулекуле 3,6-диазагомоадамантан-9-она имеется два пиперидоновых кольца с карбонильной группой в у-положении по отношению к обоим атом азота диазагомоадамантанового каркаса Поэтому диазагомоадамантаноны

могут служить промежуточными продуктами для получения производи! потенциальной анальгетической активностью

«Конструирование» потенциальных анальгетиков опиоидного типа ществляется введением в положение 9 диазагомоадамантанового кар ароматического кольца, чтобы оно, таким образом, находилось на расс нии, эквивалентном двум атомам углерода от третичных атомов азота, это наблюдается в структуре известного природного анальгетика морф Это достигается действием на диазагомоадамантаноны фениллитием в эф

!Х с

эсу-<аса гоя-как ина яре,

что приводит к образованию 9-фенил-1-фенилтио-, 9-фенил-1-метил- 9-фенил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов (35-37) с выходом 92, 68 и 60% соответственно

? № О 1 он

РШ

V / N.[41

17-19 35-37

Фенилтиодиазагомоадамантанол (35) далее нагревали с никелем Ренея с целью получения из него 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-ола без заместителей в узловых положениях Однако, вместо спирта образовался продукт его восстановительного дегидроксилирования - 9-фенил-3,6-диазагомоада-мантан (38) с выходом 76%

В его ИК-спектре отсутствует полоса поглощения гидроксильной группы Заменивший ее протон проявляется в 'Н-ЯМР спектре в виде синглета с 5 3 50 мд

Для того чтобы определить возможность использования аналогичной реакции для получения производных 9-фенил-3,6-диазагомоадамантана с заместителями в узловых положениях фенилдиазагомоадамантанолы (ЗЙ) и (37) нагревали с никелем Ренея Оказалось, что в этих условиях образуются

9-фенил-1-метил и 9-фенил-1,8-диметил-3,6-диазагомоадамантаны (39) и (40) с выходами 54 и 59% соответственно

Биологическая активность полученных соединении По предварительным данным ВНИИВВиМ (г Покров) гомоуротропин (6а), макроцикл (7) и аминотриазагомоадамантан (11а) проявляют активность против вируса гриппа птиц H5N1 и против листерий Кроме того, макроцикл (7) и тетрадекагидробипиридопиримидин (9) активны против споровой формы сибирской язвы

Выводы

1. Конденсация формальдегида с ароматическими диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина лишь в случае наличия у бензольного кольца электронодонорных заместителей

2. При конденсации формальдегида с пропан-1,3-диамином образуются устойчивые макроциклы, способные давать комплексы типа «хозяин-гость»

3 При конденсации глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином образуется тетрадекагидробипиридопиримидин

4 При конденсации нитрометана с гомоуротропинами образуются нитро-триазагомоадамантаны

5 Нагревание 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов с никелем Ренея приводит к их восстановительному дегидроксилированию

6 Гомоуротропин, макроциклы и аминотриазагомоадамантаны активны против вируса гриппа птиц H5N1 и листерий

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Кузнецов А И, Шуккур А X. Синтез 1,5 3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонина // Пзв Академии наук Серия хим - 2007 - № 3 - С 542-5*4

2. Кузнецов А И, Шуккур А X Изучение процесса конденсации пропан-1,3-диамина с формальдегидом // Вестник МИТХГ- 2006 - Т. 1, № 6-С. 81-83

3. Шуккур А X, Альбов Д В , Кузнецов А И, Конденсация пропан- 1,3-диамина с формальдегидом // Тез дот Международной Конференции 145-летию теории строения органических соединений Санкт-Петербург - 2006 - С 372.

4. Кузнецов А И, Шуккур А X Способ получения 9-фенил-3,6

диазатрицикло[4 3 1 13,8]ундекана // Заявка на патент РФ

2007111378 от 29 03 2007 5. Кузнецов А И, Шуккур А X Способ получения 4 5-(4-метил)бензо-

№

№

1,3,6,8-тетраазатрицикло[4 3 1 138]ундецена // Заявка на патент РФ

21-

2006120738 от 15 06 2006

6. Кузнецов А И, Шуккур А X Способ получения 1,3,7,9,13,15,19, октаазапентацикло[17 5 1 I3'21 17'131915]октакозана // Заявка на патент РФ №2006123092 от 29 06 2006.

7. Кузнецов А И, Шуккур А. X Способ получения 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана // Заявка на патент РФ № 2006142196 от 30 2006

8. Шуккур А X, Альбов Д В , Кузнецов А И, Конденсация пропан-1 диамина с карбонильными соединениями // Тез дот V Международной Конференции «Биохимическая физика» ИБХФ РАН-ВУЗЫ Москва - 2005 - С 151-152

И

,3-

Подписано в печать 04 07 г Заказ № ^¿Ъормат 60x84 1/16 Тираж?У&кз Уел печ л Печат офсетная Бумага писчая

Типография Издательства МИТХТ 119571, Москва, пр Вернадского 86

Введение.

1. Литературный обзор

1.1. Синтез структурных аналогов уротропина.

1.2. Конденсация тетраметилендиэтилентетрамина с кетонами.

1.3. Реакции диазагомоадамантанонов по карбонильной группе.

1.3.1. Восстановление карбонильной группы в гидроксильную . 16 А. Влияние заместителей на реакционную способность карбонильной группы.

Б. Новый способ восстановления карбонильной группы в гидроксильную.

1.3.2. Восстановление карбонильной группы диазагомоадамантанонов в метиленовую группу.

А. Синтез 3,6-диазагомоадамантана.

1.3.3. Синтез 9-амино-3,6-диазагомоадамантанов.

1.3.4. Синтез спирогидантоинов.

1.3.5. Синтез и превращения спирооксиронов.

1.4. Синтез производных диазагомоадамантана с функциональными группами в узловых положениях.

1.4.1. Синтез фенолсодержщих производных диазагомоадамантана.

1.4.2. Синтез производных диазагомоадамантана из эфира левлиновой кислоты и 5-ацетилоксипентан-2-онона.

1.4.3. Синтез производных диазагомоадамантана из пренилацетона.

1.4.4. Бромирование диазагомоадамантанонов.

1.5. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана и его производных с заместителями в узловом положении.

1.5.1. Раскрытие кольца 1,3,6-триазагомоадамантана электрофильными реагентами.

1.6. Конденсация тетраметилендиэтилентетрамина с диацетилом.

1.7. Действие арилдиазониевых солей.

1.8. Конденсация с фенолами.

1.9. Реакция тетраметилендиэтилентетрамина с аммиаком.

2. Обсуждение результатов

Синтез структурных аналогов уротропина (гомоуротропинов)

2.1 Конденсация формальдегида с диаминами.

2.1.1. Конденсация формальдегида со смесями 4-метилбензол

1.2-диамина с аммиаком и этилендиамином.

2.1.2. Конденсация пропан-1,3-диамина с формальдегидом.

2.1.3. Конденсация глутарового альдегида с пропан

1.3-диамино м.

2.2. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана и его производных с функциональными группами в узловом положении.

2.3. Синтез производных 3,6-диазагомоадамантана с потенциальной биологической активностью.

2.4. Синтез производных 1-бензил-3,6-диазагомоадамантанона с аминогруппами у бензольного кольца.

2.5. Синтез и восстановительное дегидроксилирование 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов.

2.6. Дальние взаимодействия в азаадамантанах.

2.7. Биологическая активность полученных соединений.

3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

Актуальной проблемой современной органической химии является синтеза сложных соединений из простых и доступных низкомолекулярных исходных продуктов. Ярким примером такого синтеза является, впервые осуществленная A.M. Бутлеровым в 1856 г, конденсация формальдегида с аммиаком, приводящая к образованию гексаметиелентетрамина [1]. Его молекула имеет ту же структуру, что и молекула углеводорода адамантана, впервые выделенного С. Ланда из нефти в 1933 г., и представляет собой элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза. Вместе с другими азотистыми аналогами адамантана с уменьшающимся числом атомов азота в молекулах они составляет отдельный класс соединений - азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях [2]. К азаадамантанам могут быть отнесены и их структурные аналоги.

Настоящая работа посвящена химии гомоазаадамантанов - азотистых аналогов гомоадамантана, в молекулах которых содержится на один или два атом углерода больше, чем в соотвествующих азаадамантанах.

Работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, по ведомственной научной программе «Развитие научного потенциала высшей школы^код проекта 30109 и выполнена при финансовой поддержке Московского комитета по науке и технологиям, грант Москвы 1.1217 (2004 г), Министерства образования и науки РФ, грант № 1В-18-329 (2005 г).

Целью настоящего исследования является синтез и изучение гомоазаадамантанов с потенциальной биологической активностью.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

- разработка методов получения новых структурных аналогов уротропина - дезинфицирующих средств нового поколения и промежуточных продуктов в синтезе гомоазаадамантанов,

- синтез триазагомоадамантанов с потенциальной противовирусной активностью и

- разработка схем синтеза диазагомоадамантанов с потенциальной анальгетической и противовирусной активностью.

Поставленные задачи решались:

- путем использования в качестве исходных продуктов разнообразных альдегидов и диаминов;

- изучения конденсации нитрометана и кетонов с вновь полученными структурными аналогами уротропина;

- путем введения в молекулы гомоазаадамантанов аминогрупп, обуслов-ловливающих их потенциальную противовирусную активностью;

- «конструированием» потенциальных анальгетиков введением в положение 9 диазагомоадамантанового каркаса ароматического кольца.

В результате проведенного исследования были разработаны методики получения бензопроизводных структурных аналогов уротропина с метальной группой у бензольного кольца. Разработаны методики получения 1-(4-аминобензил)-3,6-диазагомоадамантана с потенциальной противовирусной активностью. Разработана схема синтеза 9-фенил-3,6

3 8 диазатрицикло[4.3.1.1 ' ]ундекана. Методом РСА установлено строение 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана и продуктов конденсации пропан-1,3-диамина с формальдегидом и с глутаровым альдегидом. Обнаружена новая реакция восстановительного дегидроксилирования 9-фенил-3,6-диазагомоад-амантан-9-олов.

В обзоре литературы представлены сведения о методах синтезе и некоторых превращениях азагомоадамантаманов.

Выводы

1. Конденсация формальдегида с ароматическими диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина лишь в случае наличия у бензольного кольца электронодонорных заместителей.

2. При конденсации формальдегида с пропан-1,3-диамином образуются устойчивые макроциклы, способные давать комплексы типа «хозяин-гость».

3. При конденсации глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином образуется тетрадекагидробипиридопиримидин.

4. При конденсации нитрометана с гомоуротропинами образуются нитро-триазагомоадамантаны.

5. Нагревание 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов с никелем Ренея приводит к их восстановительному дегидроксилированию.

6. Гомоуротропин, макроциклы и аминотриазагомоадамантаны активны против вируса гриппа птиц Н5Ш и листерий.

Заключение

Из обзора литературных сведений по химии азагомоадамантанов можно видеть, что она практически только начинает развиваться. Однако, уже сейчас можно видеть, что она развивается по следующим направлениям.

1. Синтез структурных аналогов уротропина путем конденсации формальдегида, а в перспективе и других альдегидов с диаминами и их смесями, а также их смесями с аммиаком.

2. Изучние конденсаций структурных аналогов уротропина с нитромета-ном, кетонами и дикетонами.

3. Разаработка методов синтеза азагомоадамантанов и их производных путем превращения их функциональных групп.

Наиболее изученными оказались производные 3,6-диазагомоадамантана. В их структуре уже содержатся или легко могут быть получены различные фармакогенные фрагменты. Это позволяет планировать разработку на их основе новых лекарственных средств. Например, диазагомоадамантаноны являются своеобразными 4-пиперидонами, а получаемые из них диазагомоада-мантанолы - 4-пиперидолами. Многие производные этих классов соединений обладают разнообразной биологической активностью [59,60]. Все это побудило меня выбрать в качестве темы моего диссертационного исследования эту совершенно новую область химии азотсодержащих каркасных гетероциклических соединений - химию азагомоадамантанов.

ГЛАВА 2

АЗАГОМОАДАМАНТАНЫ (Обсуждение результатов)*

2. Синтез структурных аналогов уротропина (гомоуротропинов) 2Л Конденсация формальдегида с диаминами

Ранее в нашей лаборатории было показано, что при трехкомпонентных конденсациях формальдегида со смесями о-фенилендиамина с аммиаком и эти-лендиамином наряду с продуктами двухкомпонентных конденсаций гексаме-тилентетрамином (1), тетраметилендиэтилентетрамином (2) и 5,12:7,14-диметанодибензо[й?,г][1,3,6,8]тетразецином (За) образуются продукты трехкомпонентных конденсаций: 1,5:3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонин (4а) и 4,5-дигидро-1,6:3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецин (5а) [20,21].

Здесь и далее везде Я = Н (а), Л = СНз (б)

Поскольку другие ароматические диамины в этих реакциях не использовались следующим этапом исследования является изучение трехкомпонентных конденсаций с участием производных о-фенилендиамина с различными заместителями у бензольного кольца. В этом разделе принята самостоятельная нумерация соединений. 1 2

За,б

2.1.1. Конденсация формальдегида со смесями 4-метилбензол-1,2-диамина с аммиаком и этилендиамином

Прежде всего, были выбраны производные с двумя разнохарактерными заместителями: 4-метилбензол-1,2-диамин й 4-нитробензол-1,2-диамин. Оказалось, что при взаимодействии формальдегида с 4-нитробензол-1,2-диамином и его смесями с аммиаком и с этилендиамином образования структурных аналогов уротропина не наблюдается.

В то же время, конденсация формальдегида с 4-метилбензол-1,2-диамином и его смесями с аммиаком и этилендиамином приводит к образованию 2,9-диметил-5,12:7,14-диметанодибензо[й?,/][1,3,6,8] тетразецина (36) и ранее неизвестных 9-метил-1,5:3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонина (46) и 10-метил-4,5-дигидро-1,6:3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецина (56) с выходом 47 и 27%.

Конденсация формальдегида со смесью 4-метилбензол-1,2-диамина с аммиаком проходит с несколько большим выходом, чем с о-фенилендиамин-ом. Как и в случае с о-фенилендиамином, реакция проводилась в водной среде при температуре, не превышающей 50 °С. Целевой продукт (46) вместе с небольшим количеством побочно образующегося (36) выпадает из реакционной смеси в осадок. После фильтрации его очищали перекристаллизацией сначала из воды, а затем из изопропилового спирта с последующей возгонкой.

При конденсации формальдегида со смесью 4-метилбензол-1,2-диамина с этилендиамином кроме целевого продукта (56) образуются продукты двухкомпонентных конденсаций (36) и (2). Очистка от них целевого

4а, 6 продукта (56) достигалась путем перекристаллизации сначала из воды, а затем из изопропилового спирта с последующей возгонкой.

К^гг^-МН

ЫНгСНгСНгМНг +

12 4 СН20

Ч^-ын

5а,б

Строение вновь полученных соединений подтверждено спектральными данными (ЯМР ИК- и масс-спектры) и данными элементного анализа.

1. А. М. Butlerov, Ann., 1859,111,250.

2. А. И. Кузнецов, Н. С. Зефиров, Успехи химии, 1989, 53, 1815. А. I. Kuznetsov, N. S. Zefirov, Russ. Chem. Rev., 1989, 58, 1033.

3. С. A. Bischoff, Chem. Ber., 1898, 31, 3248.

4. C. A. Bischoff, Chem. Ber., 1903, 36, 35.

5. R. J. Simkins, G. F. Wright, J. Amer. Chem. Soc., 1955,11, 3157.

6. H. Krassing, Makromol. Chem., 1956, 2, 77.

7. G. Volpp, Chem. Ber., 1962, 95,1493.

8. H. Schonenberger, A. Adam, Arzneimittelforsch, 1965,15, 30.

9. F. G. Riddel, P. Murray-Rust, Chem. Comm., 1970,17, 1075.

10. M. И. Шахгельдиев, Г. Б. Бабиева, О. Г. Набиев, Р. Г. Костяновский, Хим. гетероцикл. соед., 1987, 5, 712.

11. P. Murray-Rust, J. Chem. Soc. Perkin II, 1974, 5,1136.

12. J. Hocker, D. Wendish, J. Chem. Res. (S), 1977, 236.

13. J. Dale, T. Sigvartsen, Acta Chem. Scand., 1991, 45,1064.

14. A. Rivera, J. Rios-Motta, Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5001.

15. P. Murray-Rust, F. G. Riddel, J. Chem. Soc. Perkin II, 1974,10, 1433.

16. O. Fisher, H. Wreszinski, Chem. Ber., 1892, 25, 2711.

17. O. Fisher, Chem. Ber., 1899, 32,1, 245.

18. P. Murray-Rust, I. Smith, Acta Cryst., 1975, B31, 587.

19. T. F. Silina, D. O. Timoshenko, V. V. Ryabenko, V. T. Dorofeev, К. E. Varlan, E. A. Galenko, SU 1664796(C07D487/18), 23.07.1991; 4695337/04, 22.05.1989. Otkrytiya, Izobr. 1991, 27,101. Chem. Abstr. 1992, 116: 151805f.

20. Камара Кекуре, Канд. дисс., Москва, 2004.

21. Камара Кекуре, А. И. Кузнецов, Ученые Записки МИТХТ, 2003, 8, 78.

22. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, ХГС., 1988,12, 1700.

23. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Е. Б. Басаргин, ХГС., 1990, 5, 675.

24. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, А. С. Московкин, ХГС., 1992, 5, 653.

25. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, А. С. Московкин, ХГС., 1991,6, 804.

26. Н. С. Brown, Е. J. Mead, В. С. Subba Rao, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77. 6509.

27. J. F. Sebastian, J. Chem. Education. 1971, 48, 97.

28. A. И. Кузнецов, T. M. Серова, ЖОрХ, 1993, 7, 1365.

29. И. A. Азжеурова, Tfawd. дисс., Москва, 2005.

30. А. И. Кузнецов, И. А. Азжеурова, Патент РФ, 2285005, 2006 г.

31. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, А. С. Московкин, ХГС., 1992, 5, 643.

32. А. И. Кузнецов, Т. Д. Соколова, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, М. Ю. Дьяков, JI. А. Шудрин, А. С. Московкин, Б. В. Унковский, ХГС., 1992, 5, 648.

33. А. И. Кузнецов, Т. М. Серова, Чан Нги, И. А. Владимирова, А. С. Московкин, ЖОрХ., 1994, 3, 366.

34. А. И. Кузнецов, Т. М. Серова, И. А. Азжеурова, ЖОрХ., 2003, 6, 995.

35. А. И. Кузнецов, Н. Барри, Г. Мажед, И. А. Владимирова, ХГС., 1992, 9, 1257.

36. Ф. Абдель-Амир, Канд. дисс., Москва, 2003.

37. А-Амир Фенджан., А. И. Кузнецов, Ученые Записки МИТХТ, 2003, 8, 70.

38. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, Чан Нги, ХГС., 1995, 5,391.

39. А. И. Кузнецов, Т. М. Серова,ЖОрХ., 1993, 7, 1365.

40. А. И. Кузнецов, Чан Нги, ЖОрХ., 1995,3, 944.

41. Чан Нги, Канд. дисс., Москва, 1994.

42. Г. М. Мажед, Канд. дисс., Москва, 1993.

43. Барри Усман, Канд. диссМосква, 1994.

44. А. И. Кузнецов, В. А. Космаков, Б. В. Унковский, А. с. 1414848 (СССР), Б. И., 1988,29.

45. А. И. Кузнецов, В. А. Космаков, А. С. Московкин, ХГС., 1990, 5, 681.1. Я '

46. Ц. Е. Агаджанян, Г. Л. Арутюнян, Г. Г. Ацш^н,ХГС., 1994, 3, 393.

47. Ц. Е. Агаджанян, Г. Л. Арутюнян, Г. С. Саакян ,ХГС., 1992, 8, 1098.

48. A. F. Farminer, G. A. Weeb, J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 9, 940.

49. E. B. Hodge, J. Org. Chem., 1972, 37, 320.

50. Ц. E. Агаджанян, P. А. Мовсесян, A. c. 937457 (СССР), Б. И., 1982, 23, 109.

51. Ц. E. Агаджанян, Р. А. Мовсесян, Арм. хим. жур., 1983, 36, 678.

52. А. И. Кузнецов, И. А. Азжеурова, Патент РФ, 2282630, 27.08.2006.

53. М. В. Peori, К. Yaughan, D. L. Hooper, J. Org. Chem, 1998,21, 7437.

54. R. D. Singer, K. Yaughan, D. L. Hooper, Can. J. Chem., 1986, 64, 1567.

55. S. W. Ng, P. Naumov, A. R. Ibrahim, H. Fun H., S. Chantrapromma, J. Mol. Structure, 2002, 609, 89.

56. A. Rivera, G. I. Gallo, M. E. Gayon, P. Joseph-Nathan, Synth. Commun., 1993,20, 2921.

57. A. Rivera, R. Quevedo, Tetrahedron Letters, 2004, 45, 8335.

58. A. Rivera, M. S. Morales-Rios, P. Joseph-Nathan, Tetrahedron Letters, 2004,45, 7563.

59. M. Д. Машковский. Лекарственные средства. Том 1, Новая Волна. Москва, 2000.

60. Энциклопедия лекарств. РЛС 2004 - 2007, Москва, 2004 - 2007.

61. Н. Krassig, Makromol. Chem., 1956, 2, 77.

62. A. Zinke, Mona^sh. Chem., 1952, 83, 1213.

63. D. Gutsche, J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 3782.

64. S. Kanamathareddy, D. Gutsche, J. Org. Chem., 1992, 57, 3160.

65. E. Weber, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2, 1996, 2359.

66. S. Kumar, J. Org. Chem., 1999, 6, 7717.

67. S. Kumar, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2000, 2295.

68. S. Kumar, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2000, 1037.

69. M. Хираока, Краун соединения. Свойства и применения, Москва, 1986.

70. Ю. П. Волков, Материалы научной конференции, Москва, 1983, 4.

71. J. Babb, Zentr Sterilization, 1993, 4, 37.

72. A. Hernandez, Е. Martro, L. Matas, V. Ausina, Journal of hospital infection, 2003,1,5256.

73. Дж. Дж. Ли, Именные реакции, механизмы органических реакций, Химия, Москва, 2006, 223.

74. S. Wang, S. Sakamuri, I.J. Ehedy,/. Med. Chem., 2000, 43, 351.

75. Химическая энциклопедия, 1998, 5, 5.

76. R. С. Cookson, J. Henstock, J. Hudec, J. Amer.Chem. Soc., 1966, 88, 1060.

77. J. Kuthan, J. Palecek, L. Musil, Collect. Czech. Chem. Communs., 1974, 39, 750.

78. A. W. Dekkers, J. W. Werhoeven, W. N. Speckamp, Tetrahedron, 1973, 29, 1691.

79. R. Hoffman, Accounts of Chem. Res., 1971,1, 1.

80. P. Pasman, J. W. Verhoeven, Th. J. Boer, Tetrahedron, 1976, 32, 2827.

81. О. В. Агашкин, JI. M. Шустова, В. А. Космаков, А. И. Кузнецов, Б. В. Унковский Б. В., ДАН СССР, 1988, 2, 373.

82. Г. Фойера, Химия нитро- и нитрозогрупп. В 2-х томах, Москва, 19721973.

83. G. Barth, N. Weespe-Sarcevic, R. Е. Under, J. Chem. Soc. Perkin II, 1979, 907.

84. Ч. H. P. Pao, Электронные спектры в химии, Москва, 1964, 264.

85. Э. Стрейтвизер, Теория молекулярных орбит для химиков органиков, Москва, 1965, 166.

86. G. М. Sheldrich, SHELX-86, Program for the Refinement of Crystal Struc tures, University of Gottingen, Gottingen (Germany), 1993.