Синтез и свойства новых производных фуллеренсодержащих аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Иоутси, Виталий Алексеевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
2013 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства новых производных фуллеренсодержащих аминокислот»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства новых производных фуллеренсодержащих аминокислот"

На правах рукописи

Иоутси Виталий Алексеевич

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

2 3 ПАЙ 2013

Москва - 2013

005060081

Работа выполнена на кафедре химии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова и на кафедре физической химии химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор химических наук, профессор,

Негребецкий Вадим Витальевич

доктор химических наук, профессор, Сидоров Лев Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Пржевальский Николай Михайлович

доктор химических наук, профессор, Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К. А. Тимирязева, профессор кафедры органической и физической химии

Максимов Антон Львович

доктор химических наук, доцент, Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова, доцент кафедры химии нефти и органического катализа химического факультета

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт проблем химической физики

РАН, г. Черноголовка

Защита диссертации состоится 29 мая 2013 года в 12™ часов на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 при Московском государственном университете имени М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, МГУ, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Учёный секретарь Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ имени М. В. Ломоносова, доктор химических наук, профессор

Магдесиева Т. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Начиная с 1990 года, когда были разработаны методы получения и выделения фуллеренов в макроколичествах, ведутся интенсивные исследования их химических свойств. В настоящее время они приобретают всё большую практическую направленность ввиду того, что многие соединения фуллеренов обнаруживают весьма ценные свойства. Диады и триады фуллерена с различными супрамолекулярными объектами, например, такими как тетратиофульвалены, металлоцены, порфирины, фталоцианины и др., оказались перспективными соединениями для создания полупроводниковых материалов на их основе. Композиты производных С«| и С70 с полисопряжёнными полимерами показали хорошие результаты в качестве активных слоёв в органических фотоэлементах.

Весьма перспективным представляется применение производных фуллеренов в медицине. Была показана возможность использования ряда соединений фуллерена Сбо для фотодинамической терапии злокачественных опухолей, другие оказались эффективными бактериостатическими и фунгицидными средствами, третьи - антиоксидантами для борьбы с нейродегенеративными процессами. Также производные фуллеренов представляют интерес как потенциальные ингибиторы ВИЧ.

В связи с этим разработка новых методов синтеза органических производных фуллерена Сбо и исследование их свойств представляет собой актуальную задачу органической и физической химии.

Цель работы. Настоящая работа посвящена усовершенствованию существующих и разработке новых методов синтеза производных фуллеропирролидина и фуллеропролина, получению на их основе соединений, перспективных для использования в органической фотовольтаике и медицине.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

• Разработка новых методов синтеза Л'-алкилфуллеропирролидинов; синтез диад фуллерена с порфиритом;

• Разработка метода синтеза ^-незамещённых фуллеропирролидинов;

• Поиск новых подходов к синтезу эфиров фуллеропролина;

• Синтез малых пептидов фуллеропролина.

Научная новизна и практическая значимость работы. С использованием разработанных нами синтетических методов получен ряд новых производных фуллеропирролидина и фуллеропролина. Впервые в реакциях [3+2] циклоприсоединения были применены триметилсилиловые эфиры аминокислот, которые позволили проводить эти реакции в неполярной гомогенной среде. Для получения производных фуллеренов впервые применены методы циклоприсоединения азомстинилидов, генерируемых при помощи катализа солями и комплексами металлов, а также методом десилилирования иминов тримстилсилилметиламина.

В процессе синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина впервые получены двусферные соединения, содержащие пирролизидиновый и циклобутановый фрагменты между фуллереновыми сферами. Строение и состав полученных соединений подтверждены с использованием современных физико-химических методов (ЯМР-, ИК-, УФ-спектроскопия, масс-спектрометрия МАЛДИ и ESI, элементный анализ) с привлечением квантово-химических расчётов на уровне теории функционала плотности.

На основе полученных эфиров фуллеропролина синтезированы новые ди- и трипептиды с наращиванием цепочки по амино- и по карбоксильной группе.

Выявлены закономерности распада ионов производных фуллеропирролидина и фуллеропролина в условиях масс-спектрального эксперимента МАЛДИ, которые применены для масс-спектрального определения структурных фрагментов №метил-3,4-фуллеропирролидина, т/7с'т-бутиловых эфиров фуллеропролина и двусферных соединений.

Для четырёх синтезированных производных фуллерена определено перекисное число, характеризующее их антиоксидантную активность. Установлено, что наибольшую активность проявляет соединение с двумя фуллереновыми сферами в молекуле.

На основе двусферного фуллеренового соединения сконструирована опытная фотовольтаичсская ячейка, которая сопоставима по КПД с системой на основе 1-(3-метоксикарбонилпропил)-1-фенил-[6,6]метанофуллерена {РСщВМ).

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в российских и зарубежных издательствах, входящих в перечень изданий ВАК и 2 тезиса на международных конференциях. Материалы диссертации доложены на международных конференциях "Advanced Carbon Nanostructures" (Россия, Санкт-Петербург, 2009) и 9th Biennial International Workshop "Fullerenes and Atomic Clusters" (Россия, Санкт-Петербург, 2011).

Структура работы. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Иллюстративный материал содержит 83 схемы, 33 рисунка и 8 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 122 наименования.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова в рамках внутриуниверситетской темы «Синтез и изыскание новых лекарственных препаратов и изучение механизма их действия на организм».

Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант №12-03-31513), а также Гранта Президента РФ (МД-5540.2013.3).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез М-метилфуллеропирролидинов. Модификация реакции Прато.

Реакция Прато заключается во взаимодействии фуллерена с карбонильным соединением и Л'-алкиламинокис.тотой в кипящем толуоле. Одним из основных факторов, влияющих на выходы конечных продуктов в этой реакции, является гомогенность среды. Реакцию обычно проводят в неполярных ароматических растворителях, таких как бензол, толуол, хлорбензол, о-дихлорбензол и т. п., в которых высока растворимость фуллерена. Карбонильные компоненты, в качестве которых чаще всего используются альдегиды, не содержащие а-протонов у карбонильной группы, обычно хорошо растворяются в таких растворителях. Что касается аминокислот, представляющих собой цвиггер-ионные соединения, то их растворимость в подобных веществах крайне ограничена, и реакция, наиболее вероятно, протекает гетерогенно, что негативно влияет на скорость образования и выход продукта.

Для достижения гомогенности реакционной смеси нами предложено использовать вместо аминокислот их триметилсилиловые эфиры, полученные по стандартной методике. Модифицированную реакцию Прато проводили при кипячении в растворе абсолютного толуола:

О

нм^А нмо;з

нм А

ОН ТМЭС!

1: Я1 = Ме, И2=К3 = Н. 80% 2: И1 = Ме, (Ч2 = Р11, (Ч3 = Н, 71% 3: К1 = Ме, Я2 = СООЕ1, Я3 = Н, 65% 4: К1 = Ме, И2 = 4-МС-С6Н4, Я3 = Н, 65% 5: К1 = Ме, И2 = 4-02М-С6Н4, И3 = Н, 75% 6: Я1 = Ме, К2Д3 = (СН2)5, 51% 7: И1 = Ме, И2 = , И3 = Н, 60%

Я3

03|МО;! толуол, 1-2 ч

8: Я1 = Ме, Я2

1Ви

9: Р?1 = СН2С02Е1, [*2 = НО-0 1Ви

Я3 = Н, 57%

Н

Я3 = Н, 68% 10: К1 = РЬ3С, Я2 = Я3 = Н, 77%

В результате был получен ряд фуллеропирролидинов с высокими выходами за короткий промежуток времени. Строение полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, спектроскопии ИК и масс-спеюрометрии МАЛДИ.

Важную роль в процессе образования азометинилида играет триметилсилильная группа. Для данного процесса нами предложена следующая схема реакции:

я3

о2 Л Д _.

рзТ "Мез5іОН

ОЯМез

иммониевая соль

азометинилид

Миграция триметилсилильного фрагмента с карбоксильной группы на более основный фрагмент образующегося на первой стадии алкоголята способствует его быстрому отщеплению с образованием иммониевой соли, которая затем претерпевает термическое декарбоксилирование. Образовавшийся нестабилизированный азометинилид далее быстро реагирует с растворённым фуллереном. Протекание этой реакции гомогенно в растворе, а не на границе раздела фаз, как в случае классической реакции Прато, что приводит к существенному сокращению времени синтеза и росту выхода продуктов с 20—50% до 6080%. С использованием предложенного нами метода были синтезированы диады фуллерена с производными порфирина:

МеООС

Ме О

Ме о

Оба соединения были получены с практически количественным выходом в пересчёте на исходный альдегид. Таким образом, показано, что рассматриваемый метод применим для получения сложных производных фуллеропирролидина с минимальными потерями исходных компонентов.

Альдегид 13 был получен в несколько стадий, исходя из пиррола и бензальдегида по следующей схеме:

оч

Использование медного комплекса в данном случае обусловлено легкостью его образования, формилирования и последующего деметаллирования.

Соединения 12 и 14 характерные для производных порфирина спектры поглощения в УФ/видимой области:

• РМ

5 I

I \

1,_,}

ЭШ 4С0

В спектрах наблюдается смещение полос поглощения как фуллеренового, так и порфиринового фрагментов в более коротковолновую область по сравнению с исходными альдегидами, что может быть связано со специфическими электронными взаимодействиями двух близко расположенных л-систем

Таким образом, объединение функций фуллерена и порфирина в одной молекуле позволяет использовать данные диады в качестве вспомогательных светочувствительных компонентов в органической фотовольтаике.

2. Синтез Д-поаметёппых фуллеропирролидинов методом десилилирования

Для синтеза производных фуллеропирролидина, содержащих незамещённую аминогруппу, удобнее всего использовать присоединение к ней азометинилидов, не несущих функциональных заместителей на четвертичном атоме азота.

Один из возможных вариантов генерирования таких азометинилидов заключается во взаимодействии альдегидов с триметилсилиловыми эфирами ^-незамещённых а-аминокислот. Однако нами было показано, что взаимодействие параформальдегида с триметилсилиловым эфиром глицина в присутствии фуллерена приводит к образованию смеси полиаддуктов уже на начальных этапах проведения реакции. Это может быть

связано с высокой скоростью реакции. Таким образом, для получения //-незамещенных фуллеропирролидинов требуется медленная генерация промежуточных азометинилидов.

Для решения этой задачи нами было предложено использовать в качестве источника активных частиц имины триметилсилилметиламина. Так, взаимодействие (ЛЧ5ензилиден)-триметилсилилметиламина 17 с фуллереном С<,о в присутствии каталитических количеств кислот Льюиса приводит к соединению 18 (выход 68%). Установлено, что использование МезБЮ! в качестве катализатора приводит к более высоким выходам конечного продукта по сравнению с А1С13 и Вр3-Е120.

Строение соединений 18 и 19 подтверждено методами спектроскопии ЯМР ('Н и |3С) и ИК, масс-спектрометрии МАЛДИ и масс-спектрометрии высокого разрешения с ионизацией наноэлектрораспылением.

Взаимодействие 2-фенилфуллеропирролидина 18 с ангидридом липоевой кислоты, синтезированного путём взаимодействия последней с дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК), позволило получить соединение 20, перспективное для использования в качестве антиоксиданта:

98%

Строение соединения 20 подтверждено методами спектроскопии 1Э и 213 (НМВС и HSQC) ЯМР 'Н и 13С, а также при помощи масс-спектрометрии МАЛДИ и масс-спектрометрии высокого разрешения с ионизацией наноэлектрораспылением.

В спектре ЯМР 'Н соединения 20 протоны пирролидинового цикла проявляются двумя группами сигналов, одна их которых представлена сильно уширенными синглетами. Это связано с существованием данного соединения в виде двух ротамеров в результате заторможенного вращения вокруг амидной связи:

Ч! V-? V

транс-изомер

ЧІ УН: \\

цис-изомер

Уширение одной группы сигналов протонов пирролидинового цикла обусловлено изменением конформации пирролидинового цикла, в результате чего его протоны постоянно меняют своё положение над фуллереновой сферой. В результате группа сигналов с близкими значениями химических сдвигов вырождается в уширенный синглет. Для второй группы сигналов уширения не наблюдается, по-видимому, в результате стерических препятствий, затормаживающих конформационный переход.

3. Получение эфиров 5-арилфуллеропролина

Производные фуллеропролина целесообразно синтезировать путём присоединения к фуллерену азометинилидов, содержащих сложноэфирньге группы в боковой цепи. В рамках данной работы впервые осуществлено присоединение таких частиц к См в условиях катализа солями металлов.

Для синтеза -бутиловых эфиров 5-арилфуллеропролина в условиях

гомогенного катализа, в качестве катализатора нами выбран перхлорат лития, обладающий заметно большей растворимостью в ряде неполярных растворителей по сравнению с другими солями металлов.

Исходные основания Шиффа получены взаимодействием трет-бутилового эфира глицина и соответствующего альдегида при перемешивании в течение 24 ч. Для реакции с фуллереном их использовали без выделения и дополнительной очистки. Циклопри-соединение проводили при кипячении раствора фуллерена и соответствующего имина в присутствии Е^Ы и ЕлС1С>4 в течение 5 ч. Продукты реакции выделяли при помощи колоночной хроматографии, выходы составили 50-73%.

0 ® ЇЇ

оя

Е13М

Аг

СН2СІ2

Ак

н

21: Аг = СбН5, Я = 1Ви, 64%

22: Аг = 4-Г\1С-С6Н,. Я = 1Ви, 73% 1Ви

23: Аг = 4-02М-С6Н„, И = (Ви, 61% 26: Аг =Н0 24: Аг = , Я = (Ви, 55% Ши'

25: Аг = 4-Е(2М-СбН,,, К = 1Ви, 65%

21-26

Анализ полученных хроматографических фракций методом ВЭЖХ показал, что каждое из соединений 21-26 состоит из двух диастереомеров с различающимися временами удерживания. Использование метода полупрепаративной ВЭЖХ позволило

разделить изомеры и проанализировать их методами спектроскопии ЯМР, ИК, УФ и масс-спектрометрии высокого разрешения. Характерные различия между диастереомерами наблюдались в спектрах ЯМР 'Н: сигналы протонов в положениях 2 и 5 пирролидинового цикла минорного изомера лежат в более слабом поле по сравнению с аналогичными протонами другого изомера. В сочетании с литературными данными это позволило отнести преобладающий изомер к циса минорный - к т/кшс-диастереомеру. Соотношение цис-/транс-даастереомеров для соединений 21, 24, 25 и 26 составляет приблизительно 2:1, в случае соединения 22 -3:1, а соединения 23-5:1:

Соединение Выход, %

21 22 23 24 25 26

цис- 41 55 50 36 43 33

транс- 23 18 11 19 22 17

Таким образом, рассматриваемый процесс циклоприсоединения является диастереоселективным.

Причины диастереоселективности заключаются в различной устойчивости промежуточных азометинилидов, образующихся в ходе реакции:

Ц-

н н

оя-

Е.Е-азометпнилид

транс- изомер

¿■.¿Г-азометинилид (Я'=РИ, Я2=1Ви) по данным расчётов методом ТФП (тРП'2РЬУР/Ое/-2Т2УРР+с11^(М,О)) на 15.4 кДж/моль устойчивее, чем £,7-азометинилид. Присоединение /Г./Г-илида к фуллерену приводит к образованию 1(«с-изомера 5-арилфуллеропролина, который преобладает в смеси, а реакция Сбо с £,2-илидом - к т/хзнс-изомеру соответствующего эфира фуллеропролина.

Таким образом, впервые в органической химии фуллеренов было применено металл-катализируемое [3+2] циклоприсоединение азометинилидов к фуллерену Сю для получения эфиров 5-арилфуллеропролина.

4. Синтез эфиров 5-незамещённого фуллеропролина

Синтез эфиров фуллеропролина, не имеющих заместителей в положении 5 можно осуществить с использованием иминов, образованных эфирами аминокислот и

формальдегида. Однако эти имины являются неустойчивыми и при получении легко образуют тримеры - пергидротриазины. Такие имины, как и последующие азометинилиды, целесообразно генерировать in situ.

Для синтеза производных фуллеропролина мы предложили проводить реакцию фуллерена с эфиром аминокислоты и параформальдегидом в присутствии LiClOi и Et3N при кипячении. В качестве исходных были использованы этиловые эфиры глицина, аланина и феннлаланина, а также т/>е/и-бутиловый эфир глицина. В результате были получены эфиры незамещённого и 2-алкилфуллеропролина.

I? LiCI04, Et3l

-fCH20+- + H2N^ А___ + Cfig-;—~

" у OR2 b0 110°, 4 ч

толуол

27: R1 = Me, R2 = Et, 69% 28: R1 = CH2Ph, R2 = Et, 60% 29: R' = H, R2 = <-Bu, 63% 30: R1 = H, R2 = Et, 81% 31: R' = H, R2 = м-С10Н21, 60%

В спектрах ЯМР 'H сигналы протонов СИ2 пирролидинового цикла и бензильного фрагмента проявлялись в виде двух дублетов (спиновая система АВ), а протоны групп СН2 сложноэфирного фрагмента - в виде двух дублетов квартетов в соединениях 27 и 28 (спиновая система АВХ3) и в виде двух дублетов триплетов для соединения 31 (спиновая система АВХг).

Полученный по предложенной нами методике эфир 29 был далее использован в синтезе свободного фуллеропролина 32 - самой большой неприродной аминокислоты.

Гидролиз проводили действием на соединение 29 50% раствора трифторуксусной кислоты в хлористом метилене при комнатной температуре в течение суток. Полученное соединение оказалось растворимо только в ТГФ и диоксане. В связи с этим подтверждение строения методом ЯМР 'н проводили в растворе ТГФ-^8. В спектре присутствовали сигналы протонов пирролидинового цикла: синглет при 5.53 м. д. (СНСОО) и два дублета при 5.13 и 4.78 м. д. (2УНн 11.88 Гц, СН2), а также сигнал

карбоксильного протона при 10.83 м. д., представленный уширенным синглетом. В масс-спектре МАЛДИ данного соединения (отрицательные ионы) присутствовали пики, соответствующие молекулярному иону (m/z 807) и двум фрагментным (m/z 761 и 720). В спектре ИК присутствуют полосы поглощения карбоксильной группы фуллеропролина (1735 см"1), карбоксилатного фрагмента трифторацетата (1675 и 1430 см"1), трифторметильной группы (1188 и 1147 см"1), а также каркасных колебаний фуллереновой сферы (527 см"').

4. Получение эфира 2,5-дизамещённого фуллеропролина

Оценку возможности введения большого числа заместителей в боковую цепь фуллеропирролидинов долгое время ограничивали низкие выходы конечных продуктов при использовании ранее разработанных методик. Поэтому нами была поставлена задача оценить возможность использования отработанного метода для синтеза эфиров 2,5-дизамещённого фуллеропролина.

С этой целью нами был выбран имин 33, полученный путём конденсации бензальдегида и бензинового эфира фенилаланина. Реакцию этого соединения с фуллереном проводили в присутствии перхлората лития и триэтиламина при кипячении в толуоле в течение 5 ч:

Полученную смесь анализировали при помощи ВЭЖХ (колонка СовтозП Вискургер 4,6x250 мм, элюент - толуол, 2 мл/мин). На хроматограмме присутствуют пики фуллерена (3.52 мин), исходных компонентов (1.48 и 1.76 мин), а также пик продукта:

3.52 !

1062 |М-Н>

ВЭЖХ =>

тЫ

Мдсс-сп«ктр ESI {-)

Разделение реакционной смеси методом полупрепаративной ВЭЖХ и анализ полученного соединения методом масс спектрометрии с ионизацией электрораспылением установил образование одного изомера, строение которого подтверждено методами Ш и 20 ЯМР 'Н и "С. В спектре ЯМР 'Н характерным является сигнал протона положения 5 пирролидинового цикла (6.25 м.д.), на основании значения которого соединению приписана представленная справа структура:

5. Побочные продукты синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина

В масс-спектрах продуктов реакции т/?ет-иутилового эфира глицина с пара-формальдегидом и фуллереном в присутствии L1CIO4 и Et3N обнаружены сигналы соединений большой массы с преобладающим вторым изотопомером (m/z 1596) в изотопном распределении:

« 40 t-г X

20

720

С'

Fpr-OtBu 863

1594 159« 1093 1600

побочный продукт 1S96

1200 1300

m/z

На основании доминирования второго изотопомера (более 90 атомов углерода), сделан вывод о присутствии более одной фуллереновой сферы в молекуле.

В процессе разделения реакционной смеси при синтезе соединения 29 методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - толуол, а затем толуол-этилацетат, 5:1) в фуллереновой фракции методом ВЭЖХ (СохтохИ Вискургер 4.6x250 мм, толуол) было обнаружено неизвестное соединение, которое было выделено методом полупрепаративной ВЭЖХ (С<«тсш7 Вискургер 10x250 мм, толуол) в чистом виде.

Это соединение было проанализировано методом масс-спектрометрии МАЛДИ и спектроскопии ЯМР 'Н и ,3С. В масс-спектре отрицательных ионов доминировал ион с массой 1596, для которого в спектрах распада в бесполевом пространстве (РБП) были выявлены фрагменты, соответствующие отщеплению /и^е/и-бутоксикарбонилыюй группы и фрагмента фуллерена:

Спектр Р6П иона с т/21596

х в<4 і ї

1ЇМ 1»«

15« 1ИТ 153Ї

1!М

Теор.

Отщепление последнего выявило фрагмент, отличающийся от трет-бутилового эфира фуллеропролина на массу одной СНі-группьі, что позволило сделать вывод о его различии с побочным продуктом на фрагмент СбоСНг.

В спектре ЯМР 'Н присутствует всего три сигнала - два дублета при 5.75 и 5.72 м. д. (суммарная интенсивность 4Н, 2УНц=11.6 Гц), относящихся к мостиковым метиленовым группам, а также синглет при 1.25 м. д. (9Н), отвечающий протонам трет-бутильного фрагмента. Спектр ЯМР 13С содержит 54 сигнала 5р2-гибрйдизованных атомов углерода фуллереновой сферы (154.69-137.29 м. д.) и 8 сигналов в более сильном поле при 108.90, 84.65, 84.13, 77.27, 71.86, 70.99, 69.67 и 28.03 м. д. Число сигналов в спектрах ЯМР на ядрах 'Н и |3С и их распределение по интенсивностям указывают на С, или С> симметрию молекулы.

На основании данных спектроскопии 2й ЯМР ('Н-13С Я50С и 'Н-'3С НМВС) нами сделан вывод о присутствии пирролизидинового бицикла, соединяющего две сферы фуллерена через положения 3-4 и 6-7 соответственно и включающего трет-бутоксикарбонильную группу в положении 5. Однако два сигнала в спектре ЯМР 13С при 77.27 и 70.99 не имели корреляционных пиков в спектре НМВС и попадали при этом в область химических сдвигов циклобутанового фрагмента между двумя фуллереновыми сферами.

Для определения положения этого фрагмента на сферах была проведена оптимизация геометрии и расчёт относительных энергий образования методом ТФП (РВЕ/Т22Р) всех возможных изомеров двусферных соединений, соединённых пирролизидиновым бициклом. Изомер с минимальной относительной энергией образования имел циклобутановый фрагмент в том же гексагоне, что и пирролизидиновый (мотив присоединения і/мс-1):

о

о'-> О <ь.

>0 С- 6-о

° 4 °

й Рсь4о о 4 Ъ

О о (.5 - • С! О,,- '

С "9' о4' ис с а Г' Л/'

XI

Следующий изомер содержит только пирролизидиновый фрагмент между сферами и имеет относительную энергию образования на 34 кДж/моль выше по сравнению с первым, в то время как другие изомеры располагаются выше по энергии более чем на 150 кДж/моль. На основании сравнения расчетных и экспериментальных (ЯМР 13С) данных сделан вывод о правильности определения структуры побочного продукта.

Используя полученные данные, мы оптимизировали методику синтеза так, что двусферные соединения 35-37 были получены с высокими выходами:

2 -f сн20-^

О

C60.LiCIO4 _ Et3N, toluene 110°C

35: R = t-Bu, 71% 36: R = Et, 67% 37: R=n-C10H21, 58%

29-31

35-37

Вероятный механизм образования новых двусферных циклоаддуктов 35-37 представлен ниже:

2СНгО

[ Н0Ч О E,3N О

Чтобь[ выявить причины протекания процесса [2+2] циклоприсоединения, приводящего к образованию циклобутанового фрагмента, в работе проведён поиск переходного

состояния замыкания циклобутанового фрагмента в соединении 35 (ТФП, РВЕ/Тг2Р). Полученные данные представлены ниже.

I

Л> С о 2

б» .)

64 кДж/моль

Г> V - =

..." <6 ,

г 4

О кДж/моль

.40

IV

-30 кДж/моль

В качестве начального и конечного состояния были выбраны конфигурации I и IV, различающиеся наличием циклобутанового фрагмента в последнем случае. В равновесной геометрии конфигурации I наименьшее расстояние между противолежащими атомами углерода сферы, составляет 2.80 и 3.56 А, что значительно больше длины одинарной С-С связи. Образование конечного состояния IV ведёт к энергетическому выигрышу на 30 кДж/моль, а длины образующихся связей С-С при этом составляют 1.57 и 1.62 А, что близко к типичной величине для димеров фуллеренов. В ходе сканирования сечения поверхности потенциальной энергии при переходе конфигурации I в IV было найдено низколежащее триплетное переходное состояние (112 кДж/моль).

Считая, что энтальпия и энтропия активации рассматриваемого мономолекулярного процесса могут быть оценены при нулевом значении температуры Д//*=112 кДж/моль и Д5*=111пЗ благодаря спиновому переносу, константа скорости, согласно теории активированного комплекса составила 4-Ю"3 с"1, что в предположении о термическом замыкании циклобутанового цикла близко к реальным условиям синтеза соединения 35.

6. Модифицированная методика синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина

Основной причиной образования соединений 35-37, снижающих выхода эфиров незамещенного фуллеропролина при синтезе 29-31, является образование промежуточного адцукта одного эквивалента эфира глицина с двумя эквивалентами формальдегида. Избежать протекания реакции в этом направлении оказалось возможным за счет применения аддуктов формальдегида с эфирами глицина - 1,3,5-(алкоксикарбонилметил)-пергидро-1,3,5-триазинов, т. е. тримсров соответствующих эфиров №метиленглицина.

Осуществление реакции в присутствии перхлората лития и триэтиламина в кипящем толуоле в течение 2 ч привело к образованию эфиров фуллеропролина с высокими выходами. ОбразоваЕ1ия двусферных соединений при этом не наблюдалось.

ХООЯ

+СН20-Ь

110°С (юоа

^СООР!

С60, ЦС104 > „М^М^СОСЖ Е13М, толуол

110°С

38: ГЧ = ЬВи, 85% 39: В = Е1, 61%

+ 35Я6

29: Р = 1-Ви, 79% 30: Я = Ей 85%

Показана принципиальная возможность использования металлокомплексных катализаторов в этой реакции. При использовании вместо перхлората лития бис-(трифенилфосфин)никельдихлорида реакция протекает за ещё меньшее время (0.5-1 ч), однако в этом случае в большей степени происходит накопление бис-аддуктов присоединения, что снижает выход целевого соединения.

Таким образом, модифицированный нами известный метод синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина позволяет получать целевые соединения с высокими выходами за малое время без побочных продуктов.

7. Синтез пептидов фуллеропролина

Отработанные подходы к синтезу производных фуллеропролина позволили получить эти соединения в препаративных количествах для дальнейшего их использования в синтезе фуллеренсодержащих пептидов.

Для получения пептида, с использованием фуллеропролина в качестве карбоксильной компоненты был взят Л'-(9-флуорсш(лметоксикарбо11ил)-3,4-фуллеропролин (41), полученный взаимодействием /лрет-бутилового эфира фуллеропролина 29 с 9-флуоренилметилхлорформиатом (Ртос-СГ) с последующей обработкой продукта 40 трифторуксусной кислотой. Введение защитной группы в нестандартных условиях (кипячение в бензоле) позволило получить целевое соединение впервые практически с количественным выходом.

Соединение 41 далее было использовано в пептидном синтезе для получения ди-пептида с /и^ет-бутиловым эфиром глицина карбодиимидным методом: Ртос ,

Ртос ,

Ртос

Выбор ТГФ в качестве растворителя обусловлен приемлемой растворимость в нем Етос-Ррг. Строение полученного дипептида (выход 55%) подтверждено методами ЯМР 'Н, спектроскопии ИК и масс-спектрометрии МАЛДИ.

В масс-спектре отрицательных ионов реакционной смеси был обнаружен интенсивный пик, соответствующий дициклогексилкарбодиимиду №(9-флуоренилметоксикарбонил)-3,4-фуллеропролина. Хроматографическое разделение реакционной смеси позволило выделить это соединение в свободном виде. По данным спектров Ш, 20 (, НМВС и ЯОЕЗУ) ЯМР 'Н, 13С, полученное соединение представляет собой Ы-[1-(9-флуоренилметоксикарбонил)-3,4-фуллеропролил]-ЛУУ'-дициклогексилмочевину (43).

В спектре ЯМР 'Н присутствует дублет карбамидного протона единичной интенсивности при 7.20 м. д. 7.7 Гц), не имеющий корреляционных пиков в спектре /Я2С, однако имеющий по данным НМВС корреляционные пики с атомами углерода одного из циклогексановых фрагментов при 31.92 и 50.69 м. д., а также с карбамидным атомом углерода при 152.60 м. д. Этот сигнал относится к амидному протону карбамидного фрагмента.

В спектре /?0£ЗУ наблюдаются кросс-пики этого протона с протонами циклогексанового фрагмента с химическими сдвигами 1.38 и 3.69 м. д., а также кросс-пик с протоном пирролидинового цикла (6.63 м. д.), что подтверждает предложенное нами строение.

Соединение 43 могло образоваться в результате перегруппировки соответствующей О-ацилмочевиньг в более устойчивую Л'-ацильную форму через стадию образования кетенного интермедиата.

Следует отметить, что взаимодействие соединения 41с дициклогексилкарбодиимидом в отсутствии других реагентов приводит к образованию соединения 43 с практически количественным выходом. Высокая устойчивость этого вещества, возможно, обуславливает низкие выходы целевых пептидов.

По аналогичной схеме был получен трипептид В:-Грг-С1у-С1у-ОЕ1 (46):

Удлинение пептидной цепи по Л^-концу фуллеропролина осложнено низкой активностью аминогруппы ррг. Нами установлено, что эти реакции протекают с

приемлемой скоростью и хорошими выходами при нагревании, поэтому наращивание пептидной цепи далее проводили в тех же условиях, что и реакции ацилирования аминогруппы производных фуллеропирролидина и фуллеропролина (кипящий толуол):

Таким образом, синтезированы малые пептиды фуллеропролина с продолжением цепи по амино- и по карбоксильной группам. Относительно невысокие выходы целевых соединений первой группы обусловлены низкой реакционной способностью аминогруппы Ррг. Во втором случае реакция осложнена образованием устойчивых производных Ы-ацилмочевины, образующихся в результате перегруппировки соответствующих карбодиимидов.

8. Особенности поведения производных фуллеропирролидина и фуллеропролина в условиях масс-спектралыюго эксперимента МАЛДИ

Все синтезированные нами соединения были проанализированы методом масс-спектрометрии МАЛДИ с использованием в качестве матрицы 2-транс-[Ъ-{4-трет-бутилфенил)-2-метил-2-пропенилиден]малононитрила (ОСТИ). Регистрацию масс-спектров проводили на рефлсктронном времяпролетном масс-спектрометре Вгикег А ШоРк'х II (Вгикег йаНотсз, Германия), система управления которого позволяла регистрировать масс-спектры распада в бесполевом пространстве (РБП) для каждого иона.

В масс-спектрах МАЛДИ отрицательных ионов все исследованные соединения продемонстрировали присутствие интенсивных пиков молекулярных ионов с незначительной интенсивностью пиков фрагментных ионов, к которым прежде всего относится См. Фрагментная природа этого пика была подтверждена при помощи спектров РБП. В некоторых случаях присутствовали пики, относящиеся к комплексным ионам анализируемого вещества с матрицей ({М+ОСТВ}").

В спектрах положительных ионов вместо пиков молекулярного иона присутствуют пики гидрированного и дегидрированного ионов, изотопные распределения которых наложены друг на друга. Также зачастую наблюдаются пики, относящиеся к комплексным ионам протонированного аналита с матрицей.

В качестве примера ниже представлены спектры отрицательных и положительных ионов соединения 8:

100- CHj -нн 892 720 Спектр РБП иона с m/z 892

ó a) i M" 6) ; 992

X* 80 - : f l t f

о со о Є0ч OLX> vOTJ^

4> 40-

X S 8ЭС 89? B?)4 8Í*5 390 »92 3-jJ ' Ш m 'SO 77Ь к в Iii t«0 173 К»

200 - 720 1 1 1 ЭКСП. теор. {M+DCTB)~ 1142

950 m/z

60 -4020-

{М-Ж} 893

891, ÍM-H}' і

ЗЧГ

{M+DCTB+H}' 1143

7 оо 750 300 850 900 950 1 000 1050 1100 1150 1200

m/z

Аналогичная ситуация имела место в случае образцов Л^алкил-3,4-фуллеропирролидинов 1-Ю.

Различия в спектрах положительных и отрицательных ионов можно объяснить локализацией зарядов в разных частях иона аналита. В отрицательных ионах заряд преимущественно локализован на фуллереновой сфере ввиду её высокого сродства к электрону. Поэтому для производных фуллеропирролидина возможна мономолекулярная фрагментация до фуллерена согласно схеме, приведённой ниже:

Для положительных ионов наиболее выгодны процессы образования, связанные с присоединением протона к основному центру молекулы или отщеплением атома водорода с образованием устойчивых катионов с делокализованным положительным зарядом.

Примечательно, что интенсивность дегидрированного иона наибольшая в случае фуллеропирролидинов, содержащих арильные заместители в боковой цепи, которые способствуют образованию сопряжённой л-системы, стабилизирующей катион:

В случае ^-незамещённого фуллеропирролидина 18 в спектре положительных ионов наблюдается только пик гидрированного иона. Это может быть связано с большей стерической доступностью основного центра (аминогруппы) этого соединения по сравнению с Л'-метильными производными, и, как следствие, большей энергетической выгодностью процесса протонирования по сравнению с процессом дегидрирования.

Такая особенность в поведении позволяет отличить при помощи масс-спектрометрии МАЛДИ ЛАалкилфуллеропирролидины от их ^-незамещённых изомеров.

Масс-спектры эфиров Л'-незамещённого фуллеропролина с неразветвлённой цепью алкильного заместителя в сложноэфирном фрагменте (соединения 26-28, 30, 31) во многом схожи со спектрами фуллеропирролидинов.

В случае трет-бутиловых эфиров фуллеропролина наблюдаются значительные различия между спектрами положительных и отрицательных ионов. В спектрах отрицательных ионов наблюдаются те же закономерности, как и в спектрах производных фуллеропирролидинов и фуллеропролинов, рассмотренных ранее: преобладание молекулярных ионов, наличие интенсивных пиков фрагментного фуллерена Сет, а также комплексные ионы с матрицей.

В спектрах положительных ионов присутствуют малоинтенсивные пики молекулярных ионов, накладывающиеся на пики гидрированных ионов. Наиболее интенсивные пики отличаются на 55 Да от масс молекулярных ионов, что соответствует отщеплению молекулы изобутилена от гидрированного иона. Подобные процессы известны в литературе, как перегруппировка "Мак-Лафферти+1".

;м+н}'

{м-ну

100

г?

А 80

о

і 60-

о 40-

•"ч

20 -

0-

863 М

а) і

720

«62 864 Ш.

{М+ОСТ8} 1113

950 т/г

100

г?

Л 80 -о

о

А 60-

и

<и 40 -

х ^

20

808

І {М-СЛН8}'

720

СІ

V* 5: ■

(М*Н) 864

950 т/2

Образование иона с массой на 56 меньше массы молекулярного иона соответствует иону свободного фуллеропролина, который образуется в результате классической перегруппировки Мак-Лафферти.

а) Перегруппировка Мак-Лафферти

н N он о н N он о

- І/ ж

ч у у 1Л ¥

Аналогичная ситуация наблюдается в спектрах всех трет-бугиловык эфиров, которые были получены в ходе нашей работы, причем место расположения трет-бутоксикарбонильной группы в молекуле не влияет на вид спектра, что подтверждается спектром дипептида 34. Данное различие в масс-спектрах МАЛДИ положительных и отрицательных ионов можно использовать для масс-спектральной идентификации трет-бутоксикарбонильного фрагмента.

9. Изучение антиоксидантної) активности соединений 3,20, 26,37

Для синтезированных соединений было определено перекисное число Х„. Пероксидные радикалы генерировали в процессе окисления олеиновой кислоты кислородом воздуха. В качестве контрольного образца использовали чистую олеиновую кислоту. Остаточное количество пероксидов в анализируемом образце определяли при помощи иодометрического титрования.

Все образцы проявляли высокую антиоксидантную активность в течение первого часа проведения эксперимента. Далее для соединения 20 произошло резкое падение активности, а в случае соединений 3 и 26 активность продолжило плавно снижение.

Наилучшие результаты в ингибировании процесса образования гидроперекисей показал образец соединения 37. Высокая активность этого соединения может быть связана с захватом радикалов сразу двумя фуллереновыми сферами.

Время, ч

Падение активности образца 20 в условиях данного эксперимента связано с его выраженной восстановительной способностью, в результате чего в процессе определения перекисного числа вещество полностью окислилось кислородом воздуха. Это было подтверждено данными масс-спектрометрии высокого разрешения, которые подтвердили образование диоксида.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что производные фуллеропирролидина и фуллеропролина могут выступать в качестве антиоксидантных агентов и перспективны для создания лекарственных препаратов на их основе.

10. Применение двусферного соединения 37 в органической фотовольтаике

Наиболее распространены на сегодняшний день фотовольтаические ячейки с объёмным гетеропереходом на основе 1-(3-метоксикарбонилпропил)-1-фенил-[6,6]метанофуллерена (РСщВМ) и поли(З-гексилтиофена) (РЗНТ), имеющие КПД в диапазоне 4-4,5%. При этом наилучшие показатели были зафиксированы с использованием аналога РСцВМ на основе фуллерена С70 - РС71ВМ, а также бис-аддукта термического присоединения индена к фуллерену См по Дильсу-Альдеру (1Сг,:>ВЛ) с КПД 7,5 и 7,3% соответственно.

Основными параметрами, определяющими КПД фотовольтаической ячейки являются:

1) напряжение холостого хода (Ухх), соответствующе разнице между ВЗМО донора и

НСМО акцептора;

2) ток короткого замыкания (/„), определяющийся подвижностью носителей зарядов;

3) фактор заполнения (ИР), связанный с морфологией объёмного гетероперехода.

Полученное нами соединение 37 содержит две близко расположенные фуллереновые

сферы, в связи с чем ожидается большая подвижность носителей заряда. Уровни НСМО и ВЗМО соединения 37, рассчитанные методом ТФП, составляют -4.3 и -5.5 эВ соответственно. Уровни НСМО для РЗНТ оценивается как -2.9, а ВЗМО - как -5.1 эВ. Таким образом, величина зазора между НСМО соединения 37 и ВЗМО РЗНТ составляет 0.8 эВ, что характеризует максимально достижимое напряжение холостого хода, причём значение этого параметра приближается к величине, характерной для системы РЗНТ-РСВМ (-0.8 В). Улучшение морфологии объёмного гетероперехода ожидается в связи с наличием в молекуле 37 н-децильного заместителя, способствующего лучшему диспергированию акцептора в полимерной матрице донора.

Методом циклической вольтамперометрии

(ЦВА) установлено, что восстановление соединения

37 идёт обратимо. На вольтамперограмме видны две

пары пиков последовательного обратимого

восстановления вплоть до тетраанионов. Первая пара

близко расположенных потенциалов восстановления

смещена в катодную область на 30 и 140 мВ

■1800 -1500 -1200 -900 -600 -300 О относительно первого восстановительного потенциала Е»«»»« Ад/Адсика.мв

Сбо, и соответственно близки к значениям для РСВМ.

Фотовольтаические исследования проводили на физическом факультете МГУ. Для исследований были сконструированы ячейки с объёмным гетеропереходом. В качестве акцептора в гетеропереходе использовали соединение 37, в качестве донора - РЗНТ. Анодом служил твёрдый раствор 90% (масс.) 1п2Оз и 10% (масс.) ЭпОг (1ТО), катодом - сплав кальция с алюминием. В качестве буферного проводящего слоя между анодом и гетеропереходом использовали поли(3,4-этилендиокситиофен)/поли(стирол-

сульфонат) (РЕООТ.РЯЗ). В качестве образца сравнения использовалась ячейка такой же конструкции на основе РЗНТ-РСб1ВМ. В ряде случаев для улучшения морфологии ячейки были отожжены при температуре 100°С.

В результате были получены вольтамперные характеристики обеих ячеек, на основании которых определены основные параметры модельных устройств. КПД ячеек рассчитывали по формуле:

Цакцептор Я донор

I ■V FF КПД =——2--100%

Образец Обработка /„, цА/смг V„, В FF, % КПД, %

P3HT-.3 7 _ 4100 0,64 48,4 1,42

РЗНТМ Отжиг (100°С) 6300 0,38 43,6 1,08

РЗНТ:РС6/ВМ - 2390 0,71 58,4 1,14

РЗНТ:РС6,ВМ Отжиг (100°С) 5970 0,57 57,2 2,07

Полученные результаты для соединения 37 сопоставимы с показателями для системы РЗНТ:РС6|ВМ в условиях данного эксперимента. Падение КПД ячейки на основе P3HT:37 после отжига активного слоя может быть связано с уменьшением VKK и некоторым ухудшением его морфологии.

Таким образом, исследуемое вещество интересно для дальнейшего исследования в качестве акцепторной компоненты в органических фотоэлементах.

ВЫВОДЫ

1. Предложены новые подходы к синтезу производных фуллеропирролидина, основанные на 1,3-диполярном циклоприсоединении к фуллерену азометинилидов, генерируемых in situ из триметилсилиловых эфиров N-алкиламинокислот и иминов триметилсилилметиламина. Синтезировано и охарактеризовано 15 соединений.

2. Впервые к фуллерену С60 применена методика металл-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов. На основе полученных этим методом эфиров фуллеропролина были синтезированы ди- и трипептиды. Получено и охарактеризовано 27 соединений.

3. Разработан метод синтеза нового типа двусферных соединений, в котором две фуллереновые сферы связаны пирролизидиновым и циклобутановым фрагментами. На основании квантово-химических расчётов методом ТФП был предложен механизм образования циклобутанового фрагмента, согласно которому данная стадия идёт через низколежащее триплетное переходное состояние (112 кДж/моль), что согласуется с экспериментально наблюдаемой скоростью реакции.

4. Благодаря выявленным закономерностям распада ионов производных фуллеропирролидинов и фуллеропролинов, их масс-спектры МАЛДИ в сочетании со спектрами распада в бесполевом пространстве позволяют достаточно точно устанавливать адденды, находящиеся на фуллереновых сферах, а в случаях многосферных циклоаддуктов - также и адденды, связывающие их.

5. Сравнительное исследование антиоксидантной активности двусферного циклоаддукта, а также эфиров фуллеропролина, ■ в том числе содержащих функциональные группы, являющиеся ловушками свободных радикалов, и показало, что наиболее эффективно ингибирует процессы перекисного окисления липидов двусферное соединение.

6. На основе синтезированного двусферного циклоаддукта сконструированы

фотовольтаические ячейки с объёмным гетеропереходом на органической основе и

измерены их характеристики, которые близки к параметрам опорного устройства на

основе РЗНТ.РСмВМ. Коэффициент преобразования солнечной энергии составляет 1,4 %.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. V. A. Ioutsi, A. A. Zadorin, P. A. Khavrel, N. М. Belov, N. S. Ovchinnikova, А. А. Goryunkov, О. N. Kharybin, Е. N. Nikolaev, М. A. Yurovskaya, L. N. Sidorov. Diastereoselective lithium salt-assisted 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides to the fullerene C6„. Tetrahedron. 2010, v. 66, p. 3037-3041.

2. Vitaliy A. Ioutsi, Vitaliy Yu. Markov , Nikita M. Belov , Marina G. Apenova, Alexey A. Goryunkov, Marina E. Maksimova , Oleg M. Nikitin , Sergey V. Kovalev , Valeriy E. Shevchenko , Tatiana V. Magdesieva , Vadim V. Negrebetsky and Lev N. Sidorov. Pyrrolidine and cyclobutane bridged double-caged fullerene derivatives. New J. Chem., 2013,37, 804-809;

3. V. Yu. Markov, N. A. Samokhvalova, P. S. Samokhvalov, V. A. Ioutsi, P. A. Khavrel', N. S. Ovchinnikova, L. N. Sidorov. Mass Spectrometric Identification of Multicage Fullerene Cycloadducts. Journal of Analitical Chemistry. 2010, Vol. 65, Л» 14, p. 14951503;

4. В.А.Иоутси, С.А.Соколов, О.О.Семивражская, М.Г.Апенова, Н.М.Белов, С.В.Ковалев, В.Е.Шевченко, В.В.Негребецкий. Синтез и антиоксидантные свойства некоторых производных фуллереиа С60. Вестник РГМУ. 2012, JV»5, с 7684.

5. Марков В. Ю., Иоутси В. А., Ланских М. А., Апенова М. Г., Овчинникова Н. С., Иоффе И. Н., Сидоров Л. Н. Особенности масс-спектров МАЛДИ трет-бутиловых эфиров фуллеропролинов. Масс-Спектрометрия. 2009, т. 6, JV» 2, С. 121-130;

6. Богданова Ю. Г., Тепанов А. А., Иоутси В. А., Романова В. С., Богданов Г. Н., Котельникова Р. А., Мищенко Д. В., Рыбкин А. Ю., Котельников А. И.. Влияние липофилыюсти производных фуллерена Сбо на их способность ингибировать пероксидное окисление липидов в водной среде. Вестник Московского Университета серия 2. Химия. 2012, т. 53. № 4, с. 241-245;

7. V.A. Ioutsi, А.А. Zadorin, N.S. Ovchinnikova, М.А. Yurovskaya. Application of metall-catalized 1,3-dipolar cycloaddition reactions for synthesis of substituted fulleroproline derivatives // <fk Biennial international Workshop "Fullerenes and Atomic Clusters", Abstracts, p. 124. St. Petersburg, 2009;

8. Ioutsi V. A., Negrebetsky V. V., Yurovskaya M. A., Sidorov L. N. Amino acid silyl esters as an efficient precursor in the 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides to fullerene C60 // 10th Biennial international Workshop "Advanced Carbon Nanostmctures", Abstracts, p. 253. St. Petersburg, 2011.

Подписано в печать 26.04.2013 Формат 60x88 1/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 1312 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

 
Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Иоутси, Виталий Алексеевич, Москва

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова

Химический факультет кафедра физической химии

Российский национальный исследовательский университет имени Н. И. Пирогова

Лечебный факультет кафедра химии

на правах рукописи УДК 547.057, 542.8:544.14

04201357387

Иоутси Виталий Алексеевич

Синтез и свойства новых производных фуллеренсодержащих аминокислот

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук Специальность 02.00.03 - органическая химия 02.00.04 - физическая химия

Научные руководители: д.х.н., проф. Негребецкий В. В. д.х.н., проф. Сидоров Л. Н.

Москва-2013

р

Список сокращений и обозначений

Вое - от/?ет-бутилоксикарбонил-

Вор - гексафторфосфат бензотриазолил-1-окси-т/?ис(диметиламино)фосфония DCTB- т/7анс-2-[3-(4-т/?ет-бутилфенил)-2-метил-2-пропенилиден]мапонодинитрил DIB - диацетоксийодбензол DIEA - диизопропилэтиламин

de - diastereomeric excess - диастереомерный избыток ее - enantiomeric excess - энантиомерный избыток

EDC-HCI - гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-1\Р-этилкарбодиимида

ESI- electrospray ionization - ионизация электрораспылением

Fgu - фуллеропирролидинглутаминовая кислота

Fpr - фуллеропролин

Fmoc - 9-флуоренилметилоксикарбонил-

HATU - гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен)]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида

HBTU- гексафторфосфат 0-( 1 -бензотриазолил)-Н^,К!',К'-тетраметилурония

НМВС - Heteronuclear Multiple-Bond Coherence - гетероядерная когерентоность через

несколько связей

HSQC - Heteronuclear Single-Bond Quantum Correlation - гетероядерная квантовая

корреляция через одну связь

НО At - 1-гидрокси-7-азабензотриазол

HOBt- 1-гидроксибензотриазол

NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера

NOEDS - Nuclear Overhauser Effect Differential Spectroscopy - дифференциальная спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера

РСцВМ- 1-(3-метоксикарбонилпропил)-1-фенил-[6,6]метано[60]фуллерен РЗНТ - поли(З-гексилтиофен)

ROESY - Rotating-frame Overhauser Effect Spectroscopy - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера во вращающейся системе координат Sar - саркзин (N-метилглицин)

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ДЦК - дициклогексилкарбодиимид КД - круговой дихроизм

МАЛДИ - матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация РБП - распад в бесполевом пространстве ТФП - теория функционала плотности

Оглавление

I. Введение............................................................................................................................................4

1.1. Актуальность работы................................................................................................................4

1.2. Цель работы...............................................................................................................................5

1.3. Научная новизна и практическая значимость работы...........................................................5

1.4.Публикации и апробация работы.............................................................................................6

1.5. Структура работы......................................................................................................................6

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................................................7

11.1. Особенности строения и реакционной способности фуллерена Сбо..................................7

11.2. Реакции [3+2]циклоприсоединения азометинилидов к фуллерену....................................9

Н.З. Синтез производных фуллеропирролидина........................................................................11

11.4. Синтез производных фуллеропролина................................................................................17

11.5. Окислительные методы генерации азометинилидов в синтезе производных фуллеропролина............................................................................................................................24

11.6. Получение производных фуллеропирролидина в радикальных реакциях......................26

11.7. Функционализация фулеропирролидинов и фуллеропролинов по свободной аминогруппе...................................................................................................................................31

11.8. Синтез фуллеренсодержащих пептидов..............................................................................34

П.9. Биологические свойства фуллеренсодержащих пептидов................................................43

II.10. Антиоксидантная активность производных фуллерена...................................................45

И.11. Применение производных фуллеренов в органической фотовольтаике........................46

III. Обсуждение результатов.............................................................................................................49

III. 1. Синтез Ы-метилфуллеропирролидинов. Модификация реакции Прато.........................49

Ш.2. Синтез Ы-незамещённых фуллеропирролидинов методом десилилирования...............55

Ш.2. Синтез производных фуллеропролина...............................................................................60

Ш.2.1. Получение эфиров 5-замещённого фуллеропролина.................................................60

Ш.2.2. Синтез эфиров 5-незамещённого фуллеропролина...................................................66

Ш.2.3. Получение эфира 2,5-дизамещённого фуллеропролина............................................69

III.3. Исследование побочных продуктов синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина 73

Ш.4. Модифицированная методика синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина.........80

Ш.4. Синтез пептидов фуллеропролина......................................................................................82

Ш.4.1. Использование фуллеропролина в качестве карбоксильной компоненты..............82

Ш.4.2. Удлинение пептидной цепи по аминогруппе фуллеропролина................................86

111.5. Особенности поведения производных фуллеропирролидина и фуллеропролина в условиях масс-спектрального эксперимента МАЛДИ..............................................................88

Ш.5.1. Масс-спектры МАЛДИ производных фуллеропирролидина...................................88

III.5.2. Поведение эфиров фуллеропролина в условиях масс-спектрального эксперимента МАЛДИ......................................................................................................................................91

111.6. Изучение антиоксидантной активности соединений 3,20, 26, 37....................................93

Ш.7. Применение двусферного соединения 37 в органической фотовольтаике.....................94

IV. Экспериментальная часть...........................................................................................................96

IV. 1. Общая методика синтеза триметилсилиловых эфиров аминокислот.............................96

Г/.2.Синтез К-(трифенилметил)глицина....................................................................................97

1У.З. Синтез 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина (15)..................................................................97

Р/.4. Синтез замещённых фуллеропирролидинов.....................................................................98

ГУ.5. Циклоприсоединение к фуллерену методом десилилирования....................................103

1У.6. Металл-катализируемое 1,3-диполярное циклоприсоединение к фуллерену..............104

ГУ.7. Синтез эфиров незамещённого 3,4-фуллеропролина.....................................................109

ГУ.8. Общая методика синтеза двусферных циклоадцуктов...................................................113

1У.9. Получение пептидов фуллеропролина.............................................................................114

IV. 10. Детали проведённых расчётов........................................................................................119

ВЫВОДЫ.........................................................................................................................................122

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................................123

I. Введение

1.1. Актуальность работы

Начиная с 1990 года, когда были разработаны методы получения и выделения

фуллеренов в макроколичествах, ведутся интенсивные исследования их химических свойств. В настоящее время они приобретают всё большую практическую направленность. Связано это с тем, что многие соединения фуллеренов показали весьма ценные свойства. Диады и триады фуллерена с различными супрамолекулярными объектами такими, например, как тетратиофульвалены, металлоцены, порфирины, фталоцианины и др. [1-4], оказались довольно перспективными соединениями для создания полупроводниковых материалов на их основе [5]. Композиты производных Сбо и С70 с полисопряжёнными полимерами показали хорошие результаты в качестве активных слоев в органических фотоэлементах [6].

Весьма перспективным представляется применение производных фуллеренов в медицине. Некоторые соединения фуллерена Сбо были .использованы для фото динамической терапии злокачественных опухолей [7], другие оказались достаточно эффективными бактериостатическими и фунгицидными средствами [8], третьи -антиоксидантами для борьбы с нейродегенеративными процессами [9]. Огромный интерес производные фуллеренов представляют как ингибиторы ВИЧ [10].

В связи с этим разработка новых методов синтеза органических производных фуллерена Сбо и исследование их свойств представляет собой актуальную задачу органической и физической химии.

Среди большого количества известных на данный момент производных одними из наиболее перспективных для этих целей оказались производные фуллеропирролидина. Так, синтезированы производные фуллеренсодержащих природных аминокислот, такие как фуллеропирролидинглутаминовая кислота и фуллеропролин. На их основе получен ряд биологически активных пептидов и других производных, перспективных для применения в медицине и технике [11,12].

Основным методом синтеза соединений, содержащих фрагмент фуллеропирролидина, является 1,3-диполярное циклоприсоединение азометинилидов непосредственно к фуллерену. Существующие на данный момент методики позволяют получать замещённые фуллеропирролидины с различными заместителями в боковой цепи, однако, зачастую целевые соединения образуются с низкими выходами, либо требуют специфических условий синтеза.

Синтез фуллеренсодержащих пептидов, как твердофазный, так и жидкофазный, также сопряжён с рядом трудностей, таких как необратимая сорбция фуллеренового фрагмента на поверхости полимера, низкая активность групп, находящихся в непосредственной близости от фуллереновой сферы, а также потери конечного продукта в условиях удаления некоторых защитных групп. Эти факторы в совокупности снижают выходы целевых соединений до 20-30%.

1.2. Цель работы

Настоящая работа посвящена усовершенствованию существующих и разработке новых методов синтеза производных фуллеропирролидина и фуллеропролина, получению на их основе соединений, перспективных для использования в органической фотовольтаике и медицине.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

• Разработка новых методов синтеза тУ-алкилфуллеропирролидинов; синтез диад фуллерена с порфирином;

• Разработка метода синтеза iV-незамещённых фуллеропирролидинов;

• Поиск новых подходов к синтезу эфиров фуллеропролина;

• Синтез малых пептидов фуллеропролина.

1.3. Научная новизна и практическая значимость работы

С использованием разработанных нами синтетических методов получен ряд новых производных фуллеропирролидина и фуллеропролина. Впервые в реакциях [3+2] циклоприсоединения были применены триметилсилиловые эфиры аминокислот, которые позволили проводить эти реакции в неполярной гомогенной среде. Для получения производных фуллеренов впервые применены методы циклоприсоединения азометинилидов, генерируемых при помощи катализа солями и комплексами металлов, а также методом десилилирования иминов триметилсилилметиламина.

В процессе синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина впервые получены двусферные соединения, содержащие пирролизидиновый и циклобутановый фрагменты между фуллереновыми сферами. Строение и состав полученных соединений подтверждены с использованием современных физико-химических методов (ЯМР-, ИК-, УФ-спектроскопия, масс-спектрометрия МАЛДИ и ESI, элементный анализ) с привлечением квантово-химических расчётов на уровне теории функционала плотности.

На основе полученных эфиров фуллеропролина синтезированы новые ди- и трипептиды с наращиванием цепочки по амино- и по карбоксильной группе.

Выявлены закономерности распада ионов производных фуллеропирролидина и фуллеропролина в условиях масс-спектрального эксперимента МАЛДИ, которые применены для масс-спектрального определения структурных фрагментов /У-метил-3,4-фуллеропирролидина, трет-б утиловых эфиров фуллеропролина и двусферных соединений.

Для четырёх синтезированных производных фуллерена определено перекисное число, характеризующее их антиоксидантную активность. Установлено, что наибольшую активность проявляет соединение с двумя фуллереновыми сферами в молекуле.

На основе двусферного фуллеренового соединения сконструирована опытная фотовольтаическая ячейка, которая сопоставима по КПД с системой на основе 1-(3-метоксикарбонилпропил)-1 -фенил-[6,6]метанофуллерена (РСыВМ).

1.4.Публикации и апробация работы

По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в российских и зарубежных издательствах, входящих в перечень изданий ВАК и 2 тезиса на международных конференциях. Материалы диссертации доложены на международных конференциях "Advanced Carbon Nanostructures" (Россия, Санкт-Петербург, 2009) и 9th Biennial International Workshop "Fullerenes and Atomic Clusters" (Россия, Санкт-Петербург, 2011).

1.5. Структура работы

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Иллюстративный материал содержит 83 схемы, 33 рисунка и 8 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 122 наименования.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова в рамках внутриуниверситетской темы «Синтез и изыскание новых лекарственных препаратов и изучение механизма их действия на организм».

Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант №12-03-31513), а также Гранта Президента РФ (МД-5540.2013.3).

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ILL Особенности строения и реакционной способности фуллерена С60

Необычные на первый взгляд химические свойства фуллеренов по сравнению с другими формами углерода обусловлены, прежде всего, их строением. Молекула фуллерена Сбо представляет собой сфероподобную структуру, построенную из 60 атомов углерода, ограничивающих собой 12 правильных пентагонов, которые окружены 20 правильными гексагонами {Рис. 1а). При этом пентагоны в молекуле не имеют общих рёбер (правило изолированных пентагонов). Таким образом, в молекуле фуллерена Сбо можно выделить два типа связей: связь между Пентагоном и гексагоном ([5,6]-связь) и связь между двумя гексагонами ([6,6]-связь). Характерно то, что длина [5,6]-связи (1,45А) и [6,6]-связи (1,39А) приближается к длинам одинарной и двойной связи в 1,3-бутадиене (1,47А и 1,ЗЗА соответственно, Рис 16). Отсюда, [5,6]-связь можно считать одинарной, а [6,6]-связь - двойной.

а). Фуллерен С60 б). Бутадиен-1,3

Сферическая форма молекулы обуславливает существенное отклонение геометрии двойных связей от нормальной планарной. Это явление получило название пирамидализация [13]. Аналогично, алкены, содержащие такие связи, называются пирамидализованными [14,15]. л-Орбитали фуллереновой я-системы при этом не параллельны {Рис. 2).

а) планарная тг-система б) фуллереновая тг-система

Рис. 2. Строение орбиталей планарной (а) и фуллереновой (б) п-систем

Очевидно, что чем менее взаимно параллельно расположены я-орбитали, тем меньше будет их перекрывание, и это приведёт к уменьшению прочности л-связей. Их ослабление влечёт за собой повышение энергии связывающих л-МО и понижение энергии разрыхляющих л*-МО. При этом уменьшается энергетический барьер разрыва тг-связи. Совокупность этих факторов приводит к значительному увеличению реакционной способности пирмидализованных двойных связей по сравнению с планарными.

Пирамидализация в молекулах фуллеренов также приводит к значительному уменьшению сопряжения между соседствующими двойными связями. В связи с этим они оказываются в значительной степени локализованными.

Следует также отметить ещё одно следствие пирамидализации связей в молекулах фуллеренов. Оно заключается в том, что фуллерены обладают довольно высоким сродством к электрону (2.67 эВ для Сбо) [16], то есть, являются сравнительно сильными акцептором электронов.

Таким образом, фуллерен Сбо следует рассматривать, как слабосопряжённый электронодефицитный полиен. Это подтверждается его характерными химическими свойствами. Так, Сбо легко вступает в реакции с частицами нуклеофильной и радикальной природы, а также в перициклические реакции (Схема 1).

Присоединение аддендов к фуллереновой сфере способствует частичному снятию пирамидализации и, как следствие, уменьшению стерической энергии образующийся структуры.

Следует отметить, что для фуллеренов в отличие от непирамидализованных алкенов известно совсем немного примеров, когда они вступают в реакции электрофильного

присоединения. Однако известны случаи, когда сам фуллерен играет роль электрофильного агента [22,23]. В работе [24] описан единственный пример реакции алкилирования фуллерена по Фриделю-Крафтсу с использованием в качестве алкилирующих агентов полихлоралканов, таких как хлороформ и 1,1,2,2-тетрахлорэтан {Схема 2).

^

I " С'

\

HC-CJ;

с60 + r1chci2-

AICI3

R1 = CI, R2 = CHCI2, 68% R1 = CHCI2, R2 = CCI2CH2CI

Схема 2. Алкиирование фуллерена по Фриделю-Крафтсу

Промежуточные фуллереновые карбокатионы оказались устойчивыми, предположительно благодаря +М-эффекту соседних атомов хлора, что позволи�