Синтез и исследование стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Вигоров, Алексей Юрьевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Вигоров Алексей Юрьевич
Синтез и исследование стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина
02.00 03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург - 2008
Работа выполнена в лаборатории асимметрического синтеза Института органического синтеза им И Я Постовского Уральского отделения Российской Академии наук (г Екатеринбург)
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор Краснов Виктор Павлович
Научный консультант
кандидат химических наук Низова Ирина Альбертовна
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор Мифтахов Мансур Сагарьярович ИОХ УНЦ РАН, г Уфа
доктор химических наук, профессор Моржерин Юрий Юрьевич УГТУ-УПИ, г Екатеринбург
Ведущая организация
Институт элементоорганических соединений им А Н Несмеянова РАН, г Москва
Защита диссертации состоится 20 октября 2008 года в 15 на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет-УПИ им Первого Президента России Б Н Ельцина» по адресу г Екатеринбург, ул Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГТУ-УПИ
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу 620002, Екатеринбург, К-2, ул Мира, 19, УГТУ-УПИ Ученому секретарю совета Университета, тел (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35, e-mail orgchem@mail ustu ru
Автореферат разослан 10 сентября 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета, к х н
ТА Поспелова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования Аминокислоты и их производные используются в органическом синтезе в качестве хиральных строительных блоков, компонентов катализаторов асимметрического синтеза, исходных соединений для создания расщепляющих агентов для разделения энантиомеров Глутаминовая кислота (ГК) и ее лакгач 5-оксопролин играют исключительно важную роль в обмене веществ живых организмов ГК участвует в обмене азота, является возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе и наряду с 5-оксопролином входит в состав некоторых нейропептидов и пептидных гормонов Среди производных и структурных аналогов ГК и 5-оксопротина имеются мощные агонисты и антагонисты нейрорецепторов глутамата, причастных к нейрональной регуляции многих физиологических функций организма Включение модифицированных ГК и 5-оксопролина в пептидные структуры изменяет особенности биологического действия последних, в частности, может повышать устойчивость таких структур к ферментативной деградации Поэтому поиск рациональных путей синтеза индивидуальных стереоизомеров производных глугаминовой кислоты и 5-оксопролина является весьма актуальным
Производные 4-амино-5-оксопролина и 4-аминоглутаминовой кислоты, имеющие в потожении 4 вторичную и третичную аминогруппы, а также производные 4-амино-1-арил-5-оксопролинов изучены недостаточно, и в настоящее время отсутствуют общие стереонаправленные методы синтеза таких соединений
Целью работы являлась разработка методов синтеза стереоизомеров ряда новых производных 4-амино-5-оксопролина и 4-аминоглутаминовой кислоты, а также исследование свойств синтезированных соединений
Научная новизна Разработан оригинальный метод синтеза стереоизомеров ранее не описанных производных 4-амино-5-оксопролина путем нуклеофильного замещения галогена в 4-галогенпроизводных глугаминовой кислоты с последующим разделением диастереомеров, удалением защитных групп и замыканием лактамного цикла Установлено, что хемо- и стереосетективность взаимодействия диметилового эфира (25',4А5)-4-бром-Лг-фталоилглутаминовой кислоты с аминами существенно зависят от строения амина и усчовий синтеза
Впервые показано, что удаление защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных Л^-фталоитглутаминовых кислот с третичной аминогруппой в условиях кислотного гидролиза сопровождается частичной эпимеризацией, протекающей вследствие рацемизации преимущественно по С(4)-хиральному центру, а также циклизацией 4-аминозамещенных глутаминовых кислот в соответствующие 5-оксопролины Частичная рацемизация в данном случае не препятствует получению оптически чистых стереоизомеров, поскольку конфигурация С(2)-хирального центра сохраняется Установлено, что при изменении последовательности и усчовий удаления защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных А'-фталоилглутаминовых
кислот со вторичной ариламиногруппой могут быть получены структурно изомерные (25,45^-4-амино-1 -арил-5-оксопролины и (25,45>4-ариламино-5-оксопролины
Для стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина впервые исследована устойчивость лактамного цикла в кислой, нейтральной и щелочной средах Показано, что относительная устойчивость пятичленного лактамного цикла в кислой среде существенно зависит от строения и конфигурации соединений
Впервые исследовано восстановление стереоизомеров эфиров 4-аминозамещенных 5-оксопролинов до соответствующих эфиров пролинов и пролинолов.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза стереоизомеров ранее неизвестных 4-аминозамещенных 5-оксопролинов с третичной и вторичной аминогруппами, а также 1-арилзамещенных 4-амино-5-оксопролинов Разработан метод получения производных (25,45)-4-амино-2-оксиметилпирролидина (4-аминопролинола) Среди синтезированных соединений выявлены ингибиторы ангиогенеза, не уступающие по активности известным препаратам, используемым в клинике, что делает перспективным дальнейшее исследование прогивоопухолевой активности в ряду данных соединений
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах и 1 статья в сборнике Материалы диссертации представлены на 3 международных (Санкт-Петербург, Россия, 2005, Судак, Украина, 2006, Дублин, Ирландия, 2007) и 9 российских (Новосибирск, 2001, Екатеринбург, 2002, 2006, Казань, 2003, Москва, 2006, Москва, 2006, Пермь, 2006, Уфа, 2007, Омск, 2008) конференциях Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в ИОС им ИЛ Постовского УрО РАН по теме «Новые подходы к синтезу стереоизомеров 4-замещенных 5-оксопролинов и карбораниламинокислот» (roc per № 0120 0 601954), в рамках проектов РФФИ-Урал № 01-03-96424 и № 04-0396006, Программы поддержки ведущих научных школ (грант НШ 1766 2003 3) и Молодежных конкурсных проектов УрО РАН (2004, 2008 гг)
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы (155 наименований) и приложения Объем работы 156 страниц машинописного текста, 23 рисунков и 8 таблиц В главе 1 приведен аналитический обзор современных методов синтеза производных 4-амипо-5-оксопролина
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 2. Синтез стереоизомеров димстиловых эфиров 4-аминозамещенных N-фталоилглутаминовых кислот
В качестве исходного соединения для синтеза стереоизомеров диметиловых эфиров 4-аминозамещенных jV-фталоилглутаминовых кислот использовали диметиловый эфир (25',4Л5)-4-бром-Л'-фталоилглутаминовой кислоты (1),
синтезированный из (5)-глутаминовой кислоты Соединение 1 является смесью диастереомеров (5)-ряда и не содержит примеси производных (Я)-ряда (по данным ВЭЖХ на колонках с хиральными сорбентами)
2.1. Взаимодействие диметилового эфира (2£,4/М>4-бром-Лг-фталоилглутаминовой кислоты с ароматическими аминами
Проведено исследование взаимодействия бромпроизводного 1 с вторичными жирноарочатическими аминами 2-4 Установлено, что в результате реакции соединения 1 с аминами 2 и 3 образуются с выходами 97-98% продукты нуклеофильного замещения - смеси диастереомерных диметиловых эфиров, 5а,Ь и 6а,Ь, соответственно, а при взаимодействии с рацемическим амином 4 образуется смесь четырех диастереомерных диметиловых эфиров 7а-{1 (ЯМР 'н, ВЭЖХ)
СОгМе
н
СОгМе (Г^Г> \ ■> п
^ "иг
Ме й)з + Ме ) -«--/ -)
РМИМ-б РШИМ-Чв МеСМ' д Ртпм~\э МеСМ' л РМИМ-^Э
сЬгМе _ ХСОгМе 1 СОгМе 6а СС^Ме ^ СОгМе
Чд СОгМе ЦД СОгМе
5а " 5Ь
5а-5Ь,83 17
"3Ме I МеСМ, Д
6а - 6Ь 77 23
ОгМе
СОгМе
См—{к
Ме РИМ
7Ь 7с
7а-7Ь-7с-7<1, 43 34 13 10
СС^Ме
^^ СО^Ме
СС^Ме
Установлено, что нуклеофильное замещение галогена в бромпроизводном 1 на остатки ариламинов 2-4 протекает диастереоселективно (вследствие динамического кинетического разделения) с образованием избытка трео-диастереомеров продуктов Соотношения диастереомерных продуктов в реакционных смесях практически не зависят от исходного соотношения диастереомеров соединения 1 и составляют 5а-5Ь, 83 17,6а-6Ь, 77 23,73-76-70-7(1,43 34 13 Ю(ЯМР'Н)
Диастереомеры 5а (йе 96%), 6а (с!е 97%) и 7а (йе 92%) выделены из соответствующих диастереоченых смесей кристаллизацией с выходами, соответственно, 55%, 56% и 18% Выделения индивидуальных диастереомеров 5Ь и 6Ь не проводили, о строении данных соединении судили на основании результатов спектроскопии ЯМР 'Н и элементного анализа диастереомерных смесей 5а,Ь и 6а,Ь Смеси, обогащенные диастереомерами 7Ь (с/е 33%), 7с (с/е 84%), и смесь 7с-7<1, 1 1 выделены хроматографически
Отнесение конфшурации фрагмента глутаминовой кислоты к трео- или к
эршпро-ряду в диастереомерах соединений 5-7 проводили по данным спектроскопии ЯМР 'Н на основании того, что разность химических сдвигов протонов группы С(3)НАНВ для 4-замещенных диметиловых эфиров Л^-фталоилглутаминовой кислоты, имеющих трео-конфигурацию, меньше, чем у эрмтро-диастереомеров Рацемизации по С(2)-хиральному центру в процессе взаимодействия бромпроизводного 1 со вторичными ароматическими аминами 2-4 не наблюдается Для определения конфигурации фрагмента 2-метилиндолина в соединениях 1а-А проведено взаимодействие (5)-2-метилиндолина с бромпроизводным 1, приводящее к соединениям 7а и 7с Конфигурация диастереомеров 5а и 7а подтверждена данными РСА (рис 2 1 1 и 2 1 2)
Рис 2 1 1 Строение молекулы соединения 5а по данным РСА
Рис 2 1 2 Строение молекулы соединения 7а по данным РСА
Установлено, что взаимодействие бромпроизводного 1 с 4-аминоантипирином (8) приводит к смеси диастереомеров 9а-9Ь, 78 22 (ВЭЖХ) Диастереомер 9а ((¿е>99%) выделен кристаллизацией с выходом 40%, строение и (25,45)-конфигурация подтверждены спектральными данными и данными РСА (рис 2 1 3) Таким образом, 4-аминоантипирин реагирует с бромпроизводым 1 подобно вторичным ароматическим аминам
Ме \
С02Ме С02Ме
1
Р1г
-ОС
Д N4,
MeCNl Д
Ме \ N
РИ-Ы
Ме
С02Ме
N•"4/И О Н \
СОМе 9а - 9Ь, 78 22
О *
Рис 2 1 3 Строение молекулы соединения 9а Рис 2 2 1 Строение молекулы соединения по данным РСА 11а по данным РСА
2 2 Взаимодействие диметилового эфира (25,4К5>4-бром-Лг-фталоилглутаминовой кислоты с алифатическими аминами
Исследовано взаимодействие бромпроизводного 1 с вторичными алифатическими аминами дибензиламином (10) и пиперидином (13) Установлено, что при взаимодействии бромпроизводного 1 с амином 10 помимо целевого продукта нуклеофильного замещения 11 образуется продукт у-элиминирования НВг 12 идентичный описанному в литературе
МеОгС^^^/СОгМе Ме0,С МРМИ
Ме02С
Вг МРМ(1 1
^СОгМе (Р^Н^ЫИ 10
->-
п
РЬ РИ 11
•СОгМе Мео2| КРМИ +
СОгМе
12
С целью оптимизации условий синтеза целевого соединения 11 исследовано взаимодействие соединения 1 с дибензиламином в различных растворителях при кипячении (10 ч) и при 20 °С (14 суток)
Таблица 2 21 Результаты взаимодействия 1 с дибензиламином при кипячении в течение 10 ч (исходное мольное соотношение 10 - 1, 2,8 1) по данным спектроскопии ЯМР 'Н и ВЭЖХ
Растворитель Т кип растворителя, °С Состав реакционной смеси, мол %
1 11(11а-11Ь) 12
Диоксан 101 25 75(50 50) -
Бензол 80 22 78 (48 52) -
Ацетонитрил 82 14 76(49 51) 10
Метанол 65 - 19(45 55) 81
Таблица 2 2 2 Результаты взаимодействия 1 с дибензиламином при 20 °С в течение 14 суток (исходное мольное соотношение 10 - 1, 2,8 1) по данным спектроскопии ЯМР 'Н и ВЭЖХ
Растворитель Состав реакционной смеси, мол %
1 И (11а—ИЬ) 12
Диоксан 88 12(50 50) -
Бензол 82 18(40 60) -
Ацетонитрил 14 79(44 56) 7
Метанол 2 16(41 59) 82
Препаративный синтез соединения 11 проводили в бензоле при кипячении в течение 20 ч, выход 94% В данных условиях побочный продукт 12 образовывался в следовых количествах, а соотношение диастереомеров 11а—lib составляло 43 57 Диастереомер lia (de 97%) выделен кристаллизацией Смесь, обогащенная диастереомером 11b (de 62%), выделена хроматографически Диастереомеры 11а и lib относили к трео- или к эритро-ряду на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и РСА Согласно данным РСА (рис 2 2 1) соединение 11а представляет собой диастереомерный рацемат (трео-)
При исследовании взаимодействия бромпроизводного 1 с пиперидином (13) установлено, что наряду с целевым продуктом 14 образуется соединение 12, а также соединения 15 и 16
С целью оптимизации условий синтеза целевого продукта нуклеофильного замещения 14 исследовано взаимодействие бромпроизводного 1 с пиперидином в бензоле и метаноле при 20 °С, а также в бензоле при кипячении Установлено (табл 2.2.1-2 2 3), что при взаимодействии бромпроизводного 1 с вторичными алифатическими аминами 10 и 13 в метаноле продукт у-элиминирования (соединение 12) становится преобладающим, в то время как в исследованных апротонных растворителях (полярных и неполярных) преобладают продукты нуклеофильного замещения брома
Таблица 2.2.3. Результаты взаимодействия бромпроизводного 1 с пиперидином по данным
спектроскопии ЯМР 'Н
Условия синтеза Состав реакционной смеси, мол %
Растворитель Т,°С Время, ч Соотношение 13-1 1 12 14 (14а-14Ь) 15 16
Бензол 20 49 2,75 1 - 9 26(60 40) 65 -
53 2,20 1 10 10 41 (65 35) 39 -
80 1,5 2,70 1 3 9 78(60 40) 10 -
Метанол 20 48 2,76 1 - 72 3 (50 50) 13 12
Препаративный синтез соединения 14 проводили в бензоле при кипячении в течение 2 ч, выход 68% Диастереомеры 14а (с!е 94%) и 14Ь (йе 99%) выделены кристаллизацией, их отнесение к трео- или к эритро-ряру проведено на основании
данных спектроскопии ЯМР 'н и РСА Согласно данным РСА (рис 2 2 2) соединение 14Ь представляет собой диастереомерный рацемат (эритро-) Строение соединений 15 и 16 подтверждено встречным синтезом путем взаимодействия пиперидина с индивидуальными соединениями 14 и 12, соответственно
Показано, что в растворе соединений 14а и 14Ь в метаноле происходит эпимеризация, что позволяет получать э/штро-диастереомер 14Ь с высоким (85%) выходом из смеси 14a-14b, 1 1 путем кристаллизации при медленном испарении раствора соединения 14 в метаноле
Таким образом, взаимодействие бромпроизводного 1 со вторичными алифатическими аминами 10 и 13 сопровождается рацемизацией и позволяет получать диастереомерные рацематы диметиловых эфиров 4-аминозамещенных N-фталоилглутаминовых кислот
2.3. Синтез стереонзомеров диметиловых эфиров 4-(индол-1-ил)- и 4-(2-метилиндол-1-нл)-Л'-фталоилглутаминовой кислоты
Окисление индолинового фрагмента в соединениях 6а и 7а действием 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ) при кипячении в бензоле или толуоле приводит с высокими выходами к диметиловым эфирам 17а и 18а
Глава 3. Синтез стереонзомеров производных 4-амино-5-оксопролина
С целью синтеза стереонзомеров производных 4-амино-5-оксопролина исследованы реакции кислотного гидролиза соединений 5-7, 9, 11 и 14 и гидразинолиза соединений 5, 6 и 17
Установлено, что кипячение диметиловых эфиров 5-7, 11 и 14 в 6 М НС1 приводит к смесям гидрохлоридов 4-замещенных глутаминовых кислот 19-23 и гидрохлоридов соответствующих лаетамов - 4-замещенных 5-оксопролинов 24-28 При исследовании кислотного гидролиза индивидуальных диастереомеров диметиловых эфиров 4-аминозамещенных Л'-фталоилглутаминовых кислот 5а-7а, 14а и 14Ь установлено, что реакция сопровождается частичной эпимеризацией Так, гидролиз соединения 14b (de 96%) в б М НС1 в течение 8 ч приводит к смеси 23а-23Ь-28а-28Ь, 7 30 10 53 (ЯМР 'Н), то есть кроме соединения 23Ь и продукта его дегидратации 28Ь (в сумме 83%) образуются соединения 23а и 28а (в сумме 17%)
^Я^6 F^ pOjH r- R' R = Ph, R' = Me( 5, 19, 24),
r' \ 6 M HCl, Д
5-7, 11,14
PhthN—^
C02Me CO>H H * ___ i^^'V^5
R, R' = CO(6' 20'25)'
R, R'= 001ме(7.21,26),
R = R1 = CH2Ph (11, 22, 27),
* НС1 = ^_/ ( 23, 28)
Показано, что степень эпимеризации снижается при уменьшении продолжительности кислотного гидролиза Кипячение в б М НС1 в течение 5 ч выбрано в качестве стандартных условий для гидролиза соединений 5-7, 11 и 14, так как за это время удаление защитной фталоильной группы происходит практически нацело
Л°2Ме Я р°2» К ро2н „я' „
вина, а + /Ч* + +
с°2Ме со2н С02Н Н н
5а"7а . 19а-21а 19Ь-21Ь 24а-26а 24Ь-26Ь
тРео' V трео- эритро- цис- транс- у
130
•HCl
R. R. D, R = Ph, R' = Me (5a, 19a,b, 24a,b),
R-n
°C J\* ♦ -+. R R'=OO(6a'20a'b25a'b)'
24a-26a 24b-26b 24Ha-26a R' R' = QO ilt.b)^
цис- транс- цис-
выход 24а 61 % выход 25а 55%, выход 26а 56%
Кислотным гидролизом соединения 5а (йе 99%) получена смесь гидрохлоридов соединений 19а-19Ь-24а-24Ь, 32 6 52 10, нагревание которой в вакууме при 130 "С привело к смеси 24а-24Ь, 84 16, что свидетельствует об отсутствии эпимеризации в ходе замыкания лакгамного цикла Аминокислота 24а получена из смеси 24а-24Ь, 84 16 кристаллизацией г/ис-Колфигурация соединения 24а подтверждена данными спектроскопии ЯМР 20 'Н-'Н КОЕБУ Аминокислота 24Ь выделена из смеси 24а,Ь методом препаративной ВЭЖХ Аминокислоты 25а и 26а синтезированы аналогично 24а Оптическая чистота (ее 99%) аминокислот 24а и 26а подтверждена путем их дериватизации (5)-1-фенилэтиламином (ВЭЖХ, ЯМР 'Н)
Причина выделения оптически чистых 4-ариламино-5-оксопролинов из смесей стереоизомеров обусловлена, по-видимому, двумя факторами Первый заключается в обогащении (2^,46)-изомерами при кристачлизации, а второй в том, что рацемизация в
и
ходе кислотного гидролиза соединений 5а и 7а происходит преимущественно по С(4)-хиральному центру Справедливость последнего утверждения подтверждена экспериментом по дейтерированию аминокислоты 24а в 6 М ОС1 в В20 в течение 8 ч Дейтерирование атома С(4), связанного с группой И(Ме)РЬ, составило около 25%, в то время как атома С(2) не более 5% (ЯМР 'Н)
С целью синтеза аминокислот 22а,Ь и 27а,Ь проведен кислотный гидролиз смеси 11а,Ь (11а-11Ь, 43 57) без ее предварительного разделения на диастереомеры В результате получена смесь гидрохлоридов 4-дибензиламиноглутаминовой кислоты 22а,Ь и 4-дибензиламино-5-оксопролина 27а,Ь в соотношении 22а-22Ь-27а-27Ь, 17 20 28 35
Выделение индивидуальных соединений 22а, 22Ь, 27а и 27Ь осуществлено методом препаративной ВЭЖХ г/ис-Конфигурация аминокислоты 27а подтверждена данными спектроскопии ЯМР 20 'Н-'Н МОЕЗУ С целью определения конфигурации 4-дибензиламиноглутаминовых кислот 22а и 22Ь осуществлена их дегидратация в соответствующие 5-оксопролины 27а и 27Ь при нагревании (120 °С) в вакууме Показано, что образование лактамов 27а и 27Ь протекает без эпимеризации
22а
трео- -рацемат
Р1г-\ ,С02Ме
РЬ^Л РМЬЫ—(
РЬ-д со2н
N—(
6 М НС!, Д РЬ_/ \
РЬ
С02Ме
Н2М—^
Р11
Чл
препаративная ВЭЖХ
СОгН
11а,Ь
22а Ь
N1'
н
27а,Ь
■со2н
выход 22а 13%, выход 22Ь 15%, выход 27а 21%, выход 27Ь 26%
27а
- цис- " рацемат
22Ь
-эршпро-рацемат
27Ь
- транс- -рацемат
вакуум
120 °С, вакуум
С целью синтеза аминокислот 23а,Ь и 28а,Ь проведен кислотный гидролиз диметиловых эфиров 14а и 14Ь При кистотном гидролизе соединения 14а (<1е 94%) образуется смесь гидрохлоридов аминокислот 23а-23Ь-28а-28Ь, 39 6 45 10 (ЯМР 'Н) Обработка смеси гидрохлоридов карбонатом серебра приводит к смеси свободных оснований аминокислот, причем соотношение между аминокислотами практически не изменяется Аминокислота 23а (¿е 96%) получена с невысоким выходом кристаллизацией смеси 23а-23Ь-28а-28Ь, 39 6 45 10 При нагревании смеси аминокислот 23а-23Ь-28а-28Ь, 39 6 45 10 в вакууме (120 °С, 4 ч) образуется смесь 28а-28Ь, 84 16, кристаллизацией которой получена аминокислота 28а (<1е 99%)
Аналогично из диастереомера 14Ь (с1е 96%) получен тра«с-4-пиперидино-5-оксопролин (28Ь) (выход 75%, с/е 99%) и смесь, обогащенная аминокислотой 23Ь (выход 16%, с1е 64%) Относительная конфигурация аминокислоты 28Ь подтверждена данными спектроскопии ЯМР 20 'Н-'Н КОЕ8У
1 6МНС1.Д
1 6МНС1.Д
I и IV* а « д ла / /
Н02С^Х02Н 2 Ад2СОз Ме02С^С02Ме *
^ 1Н2 3 кристаллизация ^ Лрмь 4 кристаллизация
'СОгН
Н
23а 14а 28а
трео-рацемат
трео- цис-
рацемат рацемат
выход 28 % выход 70 %
При сравнении спектров ЯМР 'Н диастереомеров 4-аминозамещенных 5-оксопролинов 24, 27 и 28 наблюдаются следующие закономерности 1) значения вицинальных констант 3/ протонов Н(2)-На(3) и Н(2)-Нв(3) существенно различаются между собой для транс-диастереомеров и оказываются близкими для цис-диастереомеров, 2) разность химических сдвигов протонов группы С(3)НАНВ 5-оксопролинового цикла в случае соединений, имеющих г^с-конфигурацию, больше, чем у трлнс-диастереомеров
Кислотный гидролиз соединения 9а приводит к образованию 1-замещенного 4-амино-5-оксопролина 29 Строение соединения 29 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 20 'Н-13С НМВС трет-бутилоксикарбонилыюго производного 30, в спектре 20 'Н-,3С НМВС которого наблюдается кросс-пик между сигналом карбонильного аггома углерода трет-бутилоксикарбонильной группы и сигналом Н(4), который в свою очередь расщепляется на ЬШ в спектре ЯМР 'Н
(-Ви-0
>=0
Ме с 1ц
Ме
11 ССШе 1 6МНС,'А 0^мДс02Н
4 л ¡МзМе 2 Е^Ы, ЕЮН, N 2
'2|\з 1Н^ = 9,2ГцГ ч
ч¥
г>(. - ' "Г'11 т восг°
__. -*
РММК® Ма2СОз
9а
трео-
С02Ме ме РЬ
цис- цис-
29 выход 42% ™ выход 67%
Из соединений 5а, 6а и 17а под действием гидразингидрата (оптимальные условия 30 °С, 45 мин) образуются смеси диметиловых эфиров 31-33 и соответствующих лактамов 34-36 Замыкание соединений 31-33 в соответствующие лактамы 34-36 осуществляли путем кипячения в толуоле
согМе
31-33
тогуол
Г
0=Чг^С02Ме Н 34-36
цис-
выхад 34 64% выход 35 62% выход 36 50%
Ы2К4 * н2о
РММ—Ч Б бензол-МеОН, 1 1 СОгМе 30 °С, 45 мин 5а, 6а, 17а
трео-
= РИ, № = Ме(5а, 31, 34), Р, К = (6а> 35)> ^ ^ = (^0 (6а1 36)
Строение соединений 34-36 подтверждено данными элементного анализа, спектральными данными и встречными синтезами, исходя из аминокислот 24а и 25а, этерификация которых метанолом в присутствии хлористого тионила приводила к метиловым эфирам 34 и 35 Метиловый эфир 36 получачи окислением соединения 35 действием ОБО
Глава 4. Строение производных. 4-амино-5-оксопролина
Ьсли в случае, когда в положении 4 цепи глутамииовой кислоты присутствует третичная аминогруппа, замыкание лактамного цикла происходит однозначно (с участием С(5)-карбонильной и С(2)-аминогруппы), то в случае гидролиза производных ГК со вторичной аминогруппой в положении 4 теоретически могут образовываться изомерные структуры А и В Определение строения продуктов продолжительного кислотного гидролиза известных диметиловых эфиров 37 и 38 представляло собой сложную задачу вследствие значительного сходства спектральных свойств альтернативных структур А и В
ил.
н СС^Ме
РМЬМ-^,
Э СО^Ме
37,38
ссун
Р! = Н (37,39, 41), ОМе (38.40,42)
Установлено, что кипячение соединений 37 и 38 в 6 М НС1 в течение 20-60 мин приводит к гидролизу сложноэфирных групп с одновременным замыканием лактамного цикла и образованием (25,45*)-1 -арил-5-оксо-4-фталимидопролинов 43 и 44 Строение соединения 43 подтверждено данными РСА (рис 4 1) и спектроскопии ЯМР 20 'Н-'Н ЫОЕЗУ Установлено, что обработка Л'-фталоиламииокислот 43 и 44 гидразингидратом приводит к аминокислотам 41 и 42, соответственно
:ОгМе
6 М НС1 -
5 4, 40 мин
СОгМе 37 38
Я = Н(37 41,43), ОМе (38, 42,44)
СОгН
43,44
ы2Н4 * НгО
МеОН, Д, 15 мин
выход 43 62% выход 44 64%
СОгН
41,42
выход 41 57% выход 42 75%
Рис 4 I Строение молекулы соединения 43 Рис 4 2 СтР°еЛние М0ЛекУ™ соединения 48 по данным РСА по данным РСА
В целях подтверждения строения аминокислоты 42 осуществлен синтез ее трет-бутилоксикарбонил- (45) и тозилпроизводного (46) Соединение 45 имеет те же особенности в Ш и 20 ЯМР спектрах, что и соединение 30, что подтверждает тип замыкания лактамного цикла Соединение 46 при последовательной обработке хлористым оксалилом и триэтиламином превращается в бициклическое соединение 47, что возможно только в случае наличия в соединении 46 группы Тб-№1
Вое
ы' со2н
Аг 45
выход 65%
Вое 20
Н20-Рг0Н К2С03
ЛХ
'со2н
ТбС!
Н20-ТГФ, Е13Ы
Аг = пара- метоксифенил
/Т5
Ш
Л
Аг 46
выход 87%
1 <СОС1)2, 0. ДМФА, бензол "
2 Е1зМ, бензол
? Ж
О
5 N 0 Аг 47
выход 82%
Заключительным этапом установления строения продуктов продолжительного кислотного гидролиза диметиловых зфиров 37 и 38 являлся синтез 4-ариламино-5-оксопролинов 39 и 40 строения А Установлено, что гидразинолиз диметиловых эфиров 37 и 38 в мягких условиях с последующим кипячением в толуоле приводит к метиловым эфирам 48 и 49, строение которых подтверждено данными спектроскопии ЯМР !Н и ВС, включая 2Э КОЕЭУ и НМВС эксперименты Строение соединения 48 подтверждено данными РСА (рис 4 2)
Превращение метиловых эфиров 48 и 49 в соответствующие кислоты 39 и 40 осуществлено действием оксида бис(трибутилолова) в кипящем бензоле Строение соединений 39 и 40 подтверждено данными масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР
'Н и 13С, включая 2Б эксперименты
Ме02С
^С02Ме
1 Ы2Н4 * Н20, бенэол-МеОН 1 1
2 толуол Д
'С02Ме бензол, Д
(Ви3Зп)20
К
Д 37 38
Я = Н (37 39, 48), ОМе (38, 40, 49)
Н
48, 49
выход 48 57% выход 49 54%
Н
39, 40
выход 39 70% выход 40 63%
При сравнении ЯМР 'Н спектров структурно изомерных аминокислот 39, 40 (А) и 41, 42 (В) выявлены спектральные характеристики, позволяющие судить о типе замыкания лактамного цикла В спектрах ЯМР 'Н аминокислот строения А ароматические протоны сдвинуты в сильное поле на 0,5-0,9 м д (подобно анилину) относительно таковых для аминокислот строения В (подобно ацетанидиду) Другой характерной особенностью спектров ЯМР 'Н аминокислот строения А является присутствие двух сигналов протонов ЫН-групп в ДМСО-(1б, тогда как сигналы №Т2-группы соединений 41 и 42 в спектрах ЯМР *Н не обнаруживаются
Таким образом, на основании данных спектроскопии ЯМР, РСА и химических превращений установлено, что при кислотном гидролизе диметиловых эфиров 4-ариламино-А''-фталоилглутаминовой кислоты со вторичной ариламиногруппой образование лактамного цикла происходит с участием С(1)-карбонильной и С(4)-ариламиногруппы Разработан метод синтеза (21У,45)-4-ариламино-5-оксопролинов со вторичной ариламиногруппой и выявлены спектральные характеристики, позволяющие судить о типе замыкания лактамного цикла
Глава 5 Устойчивость лактамного цикла производных 4-лмпио-5-оксопролнна в водных растворах
Несмотря на то, что образование лактамных форм из 4-производных глутаминовой кислоты неоднократно регистрировалось в ряде работ, систематических исследований этих процессов проведено не было Нами исследованы взаимопревращения производных 4-амино-5-оксопролина и 4-аминоглутаминовой кислоты в зависимости от заместителя, рН среды и конфигурации соединений
Исследовано поведение лактамов 24а, 27а, 27Ь, 28а, 28Ь и 40 в 6 М ОС1 в 020 при 110 °С методом спектроскопии ЯМР 'Н Исследован начальный этап реакции (0-30 мин), когда процессы эпимеризации и замещения атомов водорода при С(2) и С(4) на дейтерий протекают в малой степени Состав реакционных смесей в зависимости от времени представлен на рис 5 1-5 3 (На схемах для простоты приведены атомы Н)
И
'С02Н
н30+ И-
24а, 27а, 23а
цис-
* + „,и +
н >Н ГН НОгС со2н
19а, 22а, 23а
трео-
/V
0=4,^со2Н
н3о+
N Н
27Ь, 28Ь
транс-
н >н>Н Н02с С02н
22Ь, 23Ь
зритро-
Я = РИ, И' = Ме (19а, 24а), Я = И' = СН2РЬ (22а, 22Ь, 27а, 27Ь),К, К (23а, 23Ь, 28а, 28Ь)
Н30+
^ Ъ ГН
но2с Со2Н
50
трео-
н30+
ПЗ'У!
ЭМе 42
цис-
10 20 30
Время, мин
Рис 5 1 Зависимость состава смеси 28л-
%
100 80 60 40 20 О &
0
10 20 Время, мин
30
Рис 5 2 Зависимость состава смеси 27а-
23а (линии 1 и 2) и 28Ь-23Ь (линии 3 и 4) 22а (линии 1 и 2) и 27Ь-22Ь (линии 3 и 4)
от времени
от времени
10 20 30 0 10 20
Время, мин Время, мин
Рис 5 3 Зависимость состава смеси 24а- Рис 5 4 Зависимость состава смеси 40-42 19л (чинии 1 и 2) от времени (линии 1 и 2) от времени
Установлено, что при нагревании 4-аминозамещенных 5-оксопролинов с третичной аминогруппой 24а, 27а, 27b, 28а, 28Ь в среде 6 М DC! происходит образование смесей 5-оксопролипов с соотвествующими глутаминовыми кислотами 19а, 22а, 22b, 23а, 23Ь Причем количество лактамов 24а, 27а,b и 28а,b смесях в течение всего времени эксперимента превышает 50%, что находится в соответствии с данными по составу смесей гидрохлоридов аминокислот, полученных в результате кислотного гидролиза диметиловых эфиров 5а, 11, 14а и 14Ь, в которых лактамы также преобладают (55-63%)
При сравнении между собой пар цис- - трео- и транс- - эритро- для соединений 27а-22а, 28а-23а, 27b-22b и 28b-23b видно, что в парах транс- - эритро- (Ь, линии 3 и 4 на рис 5 1 и 5 2) лактамы преобладают в большей степени, чем в парах цис- -трео- (а, линии 1 и 2 на рис 5 1 и 5 2) Наиболее сильные различия в парах цис- -трео- и транс— эритро- наблюдаются для соединений 22а,b и 27а,b (рис 5 2), имеющих объемную дибензиламиногруппу. То есть, транс-пактшы 27Ь и 28Ь относительно более устойчивы в среде 6 М DC1, чем г/ис-лактамы 27а и 28а, соответственно
При исследовании поведения аминокислоты 40 в 6 М DC1 в D20 при ПО "С установлено, что данное соединение нацело превращается в изомерную аминокислоту 42 (рис 5 4) В реакционных смесях отсутствует в детектируемом количестве открытоцепная форма 50
На основании полученных нами данных и анализа литературы, касающейся поведения 4-замещенных глутаминовых кислот и соотвегствующих 5-оксопролинов в сильнокислой среде, можно сделать вывод, что способность образовывать лактамы в среде 6 М HCl в большей степени присуща производным 4-аминоглутаминовой кислоты, нежили С(4)-производным ГК с другими заместителями (Н, Alk, F, ОН, SH, SAlk)
При проведении гидролиза транс-4-пиперидино-5-оксопролина (28Ь) в воде при 100 °С в течение 24 ч образуется смесь лактамов 28а-28Ь, 17 83 (ЯМР 1Н), то есть
образования соответствующей глутаминовой кислоты 23 не наблюдается и происходит частичная эпимеризация При нагревании /ирео-4-пиперидиноглутаминовой кислоты (23а) {с1е 96%) в данных условиях образуется смесь 23а-23Ь-28а-28Ь, 42 8 40 10, то есть эпимеризация также имеет место, однако замыкание происходит не полностью, возможно, вследствие медленного протекания реакции Нагревание (2^,45}-4-фенил-(39) и (25,45)-4-(4-метоксифенил)-5-оксопролинов (40) в данных условиях приводит к смесям 39-41 и 40-42 в соотношениях 79 21 и 74 26, соответственно, продуктов эпимеризации не наблюдается, то есть перезамыкание соединений 39 и 40 в более устойчивые изомерные структуры 41 и 42, соответственно, протекает и в нейтральной среде, хотя гораздо медленнее, чем в среде 6 М Г)С1
Исследовано размыкание лактамного цикла в 5-оксопролинах 24а и 41 в 3 М №ОН в Н20 при 80 °С Установлено (ВЭЖХ), что в течение 3 ч происходит превращение указанных соединений в соли аминокислот 19а,Ь и 51а,Ь, соответственно Размыкание лактамного цикла в указанных условиях сопровождается рацемизацией Образование в ходе реакции диастереомерных лактамов 24Ь и транс-41 свидетельствует о том, что уже исходные соединения 24а и 41 подвергаются рацемизации
■V2
К ЗМ№он ь н .;°2сТУ02+"°2УхГс" ^^ °Vе02 кА2нЧ
Кз Кз к3
,,, „. 24а 41 24Ь, транс-41 «а. 51а 19Ь 51Ь
41 ..... ------------тпгэп- ЗОитОО-
цис-
цис- транс- ^рео- эритро-
рацемат рацемат рацемат
рацемат
К, = РЬ, Я2 = Ме, = Н (19а 19Ь, 24а 24Ь), И, = = н = (41, транс-41, 51а 51Ь)
ЗМ N30(4
80 °С
19а 51а + 19Ь, 51Ь
Глава 6 Восстановление производных 4-амино-5-оксопролина
Оптически активные производные пролина представляют исключительно большой интерес в качестве хиральных строительных блоков, компонентов катализаторов асимметрического синтеза, биологически активных соединений В связи с этим нами исследована возможность восстановления (25,453-стереоизомеров метиловых эфиров производных 4-амино-5-оксопролина 53, 54, 62 и 63 до соответствующих пролинов В качестве восстановителей использовали комплексы борана ВН3х(СНз)28 и ВН3хТГФ Метиловые эфиры 4-аминозамещенных 1-фенил-5-оксопролинов 53 и 54 получали этерификацией соответствующих кислот 43 и 52 метанолом в присутствии хлористого тионила
MeOH, SOty
у меип, ! \s сА^СОгН -^ 0=Ч,>Ч
к
X = NPhth (43, 53) ^COjMe X = NH-Ts(52,54)
Г выход 53 95 %
Ph
И 43 52 РЛ 53,54 ВЬ1Х0Д 54 98 %
Качественный состав смесей продуктов восстановления соединений 53 и 54 определяли методами ТСХ и ВЭЖХ Количественный состав оценивали на основании препаративных выходов продуктов 55-61, выделенных хроматографически (табл 6 1 и 6 2) Строение соединений 55-61 подтверждено спектральными данными, включая 2Б 'Н-13С НМВС эксперименты, данными элементного анализа и масс-спектрометрии Строение соединения 57 подтверждено данными РСА (рис 6 1)
Установлено, что при восстановлении соединений 53 и 54 помимо карбонильной группы лактама восстановлению подвергается и сложпоэфирная группа, а в случае соединения 53 восстанавливается также фталимидогруппа При восстановлении соединения 54 выделены и охарактеризованы продукты 55-57, а в случае соединения 53 - продукты 58-61
TsHN'
J\s [Н]
ИТ
Ph
TsHN
fti
V^COjMe
Т
TsHN
54
Ph
55
у s
Ph 56
TsHN
'OMe
OH
¿h 57
[Н) = ВН3*Ме25, ВН3*ТГФ
Таблица 6 1. Результаты восстановления соединения 54
Восстановитель Условия реакции Выход соединений, %
Т, °С время, сутки соотношение 54 /восстановитель 54 55 56 57
BH3x(CH3)2S 23 7 1 4 - 26 - 23
23 7 1 2 - 21 - 45
23 10 1 4 - 15 - 44
40 7 1 4 - - 3 57
40 4 1 4 - - 4 72
ВН3хТГФ 23 5 1 1,5 30 21 - -
23 8 1 4 - - 12 52
35 7 1 4 - - 20 55
5 6 1 4 - 34 41
Phil
пни PhUi\s PhtH\s ^ ^ ^
Ph 53 />h 58 |Lh 59 VNxyHe Vs
Ph SO Ph 61
bh 53
[Н] = Ж3* Me>,S, BH3 * ТГФ
Таблица 6 2. Результаты восстановления соединения 53
Восстановитель Условия реакции Выход соединений, %
Т,°С время, сутки соотношение 53 /восстановитель 53 58 59 60 61
ВН3х(СН3)28 23 6 1 4 - 14 10 24 19
-5 14 1 4 90 - - - -
17 7 1 5 - 26 10 28 11
ВН3хТГФ 23 7 1 1,5 - 21 - 20 -
Из данных табл 6 1 и 6 2 следует, что состав и соотношение продуктов реакции восстановления зависит от типа восстановителя и его количества, природы защитной группы и температуры При восстановлении фталоильного производного 54 сложноэфирная группа затрагивается в меньшей степени, чем при восстановлении тозильного производного 53 Рацемизации в ходе восстановления не наблюдается, что позволяет получать оптически чистые производные пролинов и пролинолов
Рис 6 1 Строение молекулы соединения 57 по данным РСА Установлено, что восстановление метиловых эфиров 34 и 48 комплексами ВН3 приводит к многокомпонентным смесям продуктов С целью повышения селективности восстановления предпринято введение защитной трет-бутилоксикарбонильной группы в положение 1 метиловых эфиров 34, 36 и 48 действием Вос20 Выходы эфиров 62, 63 и 66 высокие
Во<*° ^/Ъ ВНз'Маа8> Т^он
Н ОМАР,20°С Вос 6ос
34,36 62,63 64.65
выход 62 97% выход 64 64%
В = РЬ. Я - Ме <!4,62,65), выход63 95 % выход65 31%
= 'Ыч / (3в'63,66)
Восстановление метиловых эфиров 62, 63 и 66 комплексом ВН3х(СН3)28 в ТГФ при 40 °С в течение 4 суток приводит к образованию пролинолов 64, 65 и 68, соответственно В случае соединения 66, имеющего в положении 4 группу РЬЫН, помимо пролинола 68 образуется в небольшом котичестве бициклическое соединение 69 При восстановлении эфира 66 комплексом ВН3*(СН3)28 в ТГФ при 0 °С в течение 17 суток наблюдается преимущественное образование метилового эфира 67
Вое 68
выход 8 %
48
6S
выход 97 %
67
0°С, 17 суток выход 63 % 40°С, 4 суток
выход 72 % выход 8 %
69
Таким образом, при восстановлении карбонильных групп производных 4-амино-5-оксопролина 53, 54, 62, 63 и 66 комплексами борана удается получать с выходами от умеренных до хороших соответствующие производные пролина и пролинола (2-вксиметилпирролидина)
Глава 7. Биологическая активность синтезированных соединении
Некоторые синтезированные соединения испытаны в качестве ингибиторов ангиогенеза (процесса образования новых кровеносных сос>дов) Fia базе Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН Ингибирование ангиогенеза - один из подходов к лечению онкологических заботеваний
Все исследованные соединения не обладали цитотоксическим эффектом, вместе с тем они являлись ингибиторами роста эндотелиальных клеток in \ilro Впервые отмечен факт заметной активности 4-производных глутачиновой кис юты, не содержащих фталоилыюй группы (соединения 23 и 28)
Показано в опытах m vivo (мыши), что одно из 4-производных Л-фталоилглутаминовой кислоты по эффективности торможения роста VEGF-положительной подкожно трансплантированной меланомы В16 находится на уровне препарата сравнения талидомида
1 Разработан метод синтеза стереоизочеров новых производных 4-амино-5-оксопролина путем нуклеофилыюго замещения галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты с последующим разделением диастереомеров, удалением защитных групп и замыканием лактамного цикла Показано, что хемо- и стереоселективность взаимодействия диметилового эфира (25',4&?)-4-бром-Л'-фталоилглутаминовой кислоты с аминами, а также рацемизация в ходе процесса существенно зависят от строения амипа и условий синтеза
2 Разработаны методы удаления защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных //-фталоилглутаминовых кислот посредством кислотного гидролиза и гидразинолиза, приводящие к производным 4-амино-5-оксопролина Установлено, что удаление защитных групп в условиях кислотного гидролиза сопровождается частичной эпимеризацией, протекающей вследствие рацемизации преимущественно по С(4)-хиральному центру, и существенной циклизацией 4-замещенных глутаминовых кислот в соответствующие 5-оксопролины Протекание частичной рацемизации не
ВЫВОДЫ
препятствует получению оптически чистых стереоизомеров, поскольку конфигурация С(2)-хирального центра сохраняется
3 На основании химических превращений, данных РСА и мультиядерной спектроскопии ЯМР однозначно установлено, что продукты кислотного гидролиза диметиловых эфиров 4-аминозамещенных Лг-фталоилглутаминовых кислот со вторичной ариламиногруппой имеют структуру 4-амино-1-арил-5-оксопролинов Разработан метод синтеза структурно изомерных 4-ариламино-5-оксопролинов, проведено сравнение их спектральных характеристик с 4-амино-1-арил-5-оксопролинами, выявлены характерные особенности, позволяющие судить о типе замыкания лакгамного цикла
4 Исследован процесс размыкания пятичленного лакгамного цикла стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина в зависимости от строения соединений и рН среды Показано, что в кислой среде (6 М НС1) устанавливается равновесие, которое несколько сдвинуто в сторону производных 4-амино-5-оксопролина и зависит от заместителя в положении 4 и конфигурации соединений (тракс-лактамы более устойчивы, чем цис-) В нейтральной среде 4-аминозамещенные 5-оксопролины устойчивы, в щелочной превращаются в соли соответствующих глутаминовых кислот (при этом происходит рацемизация) Установлено, что 4-ариламинозамещенные 5-оксопролины со вторичной ариламиногруппой в среде 6 М НС1 превращются в изомерные 4-амино-1-арил-5-оксопролины
5 Исследовано восстановление карбонильных групп производных 4-амино-5-оксопролина комплексами ВН3 Разработан метод получения энантиомерно чистых производных 4-аминопролинола
6 Среди синтезированных соединений выявлены ингибиторы ангиогенеза, не уступающие по активности известным лекарственным веществам, что делает перспективным дальнейшее исследование противоопухолевой активности в ряду данных соединений
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях 1. Краснов В П, Вигоров А Ю, Низова И А , Гришаков А Н, Евстигнеева Н Г, Кодесс МИ Синтез стереоизомерных 4-(2-метилиндолин-1-ил)- и 4-(2-метилиндол-1-ил)-производных гаутаминовой кислоты//Изв АН Сер хим 2004, №6 С 1274-1277
2 Krasnov VP, Vigorov A Yu , Nizova I A , Matveeva TV, Grishakov A N , Bazhov I V, Tumashov A A , Ezhikova M A , Kodess MI Synthesis of 4-amino derivatives of 5-oxoprolme // Eur J Org Chem 2007 No 25 P 4257-4266
3 Krasnov VP, Ntzova I A, Vigorov A Yu, Matveeva TV, Levit GL, Slepukhin PA ,Ezhikova M A , Kodess MI Structure and properties of 4-amino derivatives of 5-oxoprolme//Eur J Org Chem 2008 No 10 P 1802-1810
4 Вигоров А Ю , Низова И A , Гришаков A H , Матвеева ТВ , Бажов И В , Тумашов А А , Садретдинова JIШ , Ежикова М А, Кодесс М И , Краснов В П Синтез стереоизомеров 4-аминозамещенных-5-оксопролинов И В кн Актуальные
проблемы органического синтеза и анализа Екатеринбург УрО РАН, 2007 С 4351
Работа апробирована на конференциях
1 Вигоров АЮ, Иванов А Г, Кумков СИ, Краснов ВП Исследование кинетики эпимеризации диметиловых эфиров М-фгалоил-4-галоген глутаминовой кислоты // Тезисы докладов Молодежной научной школы-конференции «Актуальные пробчемы органической химии» Новосибирск, 2001 Тезисы докладов Екатеринбург, 2001 С 79
2 Вигоров АЮ, Гришаков АН, Евстигнеева H Г, Кодесс МИ, Краснов ВП Взаимодействие диметилового эфира (25,4Л^)-К-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты с 2-метилиндолином // Тезисы докладов V Молодежной научной школы-конференции по оранической химии Екатеринбург, 2002 С 116
3 Вигоров А Ю , Низова И А, Краснов В П, Гришаков А H , Евстигнеева H Г, Кодесс
МИ Синтез новых С(4)-производных глутаминовой кислоты // Тезисы докладов XVII Менделеевскогой съезда по общей и прикладной химии Достижения и перспективы химической науки Т 1 Казань, 2003 С 188
4 Вигоров АЮ, Низова ИА, Матвеева ТВ, Кодесс МИ, Садретдинова ЛШ, Гришаков А H, Краснов В П Исследование взаимодействия диметилового эфира ЬГ-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты с пиперидином // Материалы IV Международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» Санкт-Петербург, 2005 С 80-81
5 Бажов И В , Вигоров А Ю , Гришаков А H , Низова И А, Краснов В П Использование метода ВЭЖХ в синтезе стереоизомеров 4-дибензиламиноглутаминовой кислоты и 4-дибензиламино-5-оксопролина // Тезисы докладов Первого Российского научного форума «Демидовские чтения» «Демидовские чтения на Урале» Екатеринбург, 2006 С 119-120
6 Вигоров А Ю , Низова И А , Садретдинова JI Ш , Гришаков А H , Ежикова M А , Кодесс M И, Краснов В П Синтез 4-метилфениламино-5-оксопролина // Материалы Всероссийской конференции «Техническая химия Достижения и перспективы» Пермь, 2006 Т 1 С 52-53
7 Вигоров АЮ, Краснов ВП, Низова И А, Матвеева ТВ , Гришаков АН, Кодесс M И Синтез 4-липеридиноглутаминовой кислоты и 4-пиперидино-5-оксопролина // International Symposium on Advanced Science m Organic Chemistry Abstracts Sudak, Crimea, 2006 C-029
8 Вигоров АЮ, Низова И А, Краснов ВП Синтез производных (2S,4S)- 1-арил-4-амино-5-оксопролинов // Тезисы докладов IX Научной школы-конференции по органической химии Москва, 2006 С 105
9 Краснов В П , Левит ГЛ , Демин A M , Низова И А , Вигоров А Ю , Жданова Е А , Осинцев А В , Степанова Е В , Трещалина Е M Исследование антиангиогенной
активности структурных аналогов талидомида // Российский биотерапевтический журнал 2006 Т 5, № 1 С 3-4 Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты»
10 Krasnov VP, Nizova I A , Vigorov A Yu , Levit GL , Sadretdmova L Sh , Charushm VN Kinetic resolution of (±)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroqumoline by proline derivatives // The 15^ European Symposium on Organic Chemistry Abstracts Dublin, Ireland, 2007 P 231
11 Вигоров А Ю , Низова И A , Шалунова К E , Краснов В П Синтез производных 4-амино-5-оксопролина // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии Уфа, 2007 С 36
12 Низова И А , Шалунова К Е, Вигоров А Ю, Садретдинова JIШ, Гришаков А Н, Ежикова М А , Кодесс М И, Ганебных И Н, Краснов В П Синтез стереоизомеров 4-аминозамещенных пролинов // Материалы Всероссийской молодежной научной школы-конференции «Химия под знаком "Сигма" исследования, инновации, технологии» Омск, 2008 С 66-68
Подписано в печать 15.09 2008. Формат бумаги 60x84 V] Печать плоская Усл. печ. л 1,5 Заказ № 285 Тираж 130 экз
Типография "Уральский центр академического обслуживания" 620219, г Екатеринбург, ул Первомайская, 91
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ БУКВЕННЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И
ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Методы синтеза производных 4-амино-5~оксопролина обзор литературы).
1.1. Нестреонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.
1.2. Стреонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.
1.2.1. Общие стереонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.
1.2.2. Специфические стреонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.
ГЛАВА 2. Синтез стереоизомеров диметиловых эфиров
4-аминозамещенных А^-фталоилглутаминовых кислот.
2.1. Взаимодействие диметилового эфира 4-бром-TV-фталоилглутаминовой кислоты с ароматическими аминами.
2.2. Взаимодействие диметилового эфира 4-бром-vV-фталоилглутаминовой кислоты с алифатическими аминами.
2.3. Синтез стереоизомеров диметиловых эфиров 4-(индол-1-ил)- и 4-(индол-1 -ил)-тУ-фталоил-глутаминовой кислоты.
Экспериментальная часть к главе 2.
ГЛАВА 3. Синтез стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина
Экспериментальная часть к главе
ГЛАВА 4. Строение производных 4-амино-5-оксопролина.
Экспериментальная часть к главе 4.
ГЛАВА 5. Устойчивость лактамного цикла производных 4-амино
5-оксопролина в водных растворах.
Экспериментальная часть к главе 5.
ГЛАВА 6. Восстановление производных 4-амино-5-оксопролина.
Экспериментальная часть к главе 6.
ГЛАВА 1. Биологическая активность синтезированных соединений.
ВЫВОДЫ.
Одной из особенностей современной органической химии является большое внимание к синтезу и исследованию хиральных соединений, как правило, в виде индивидуальных пространственных изомеров. Аминокислоты являются представителями хирального пула — веществ, получаемых из природных источников в энантиомерно чистом виде и используемых в качестве хиральных строительных блоков в органическом синтезе [1, 2], компонентов катализаторов асимметрического синтеза [3, 4], расщепляющих агентов при разделении энантиомеров [5] и т.д.
Одним из перспективных путей создания новых биологически активных соединений является стереонаправленный синтез неприродных аминокислот, в том числе посредством модификации природных аминокислот [6, 7].
Интерес к производным глутаминовой кислоты, помимо их использования в органическом синтезе, обусловлен большой ролью глутаминовой кислоты в обмене веществ живых организмов. Вместе с аспарагиновой кислотой глутаминовая кислота является источником углерода и азота в биосинтезе аминокислот, нуклеотидов и других азотсодержащих соединений [8]. Механизм биологического действия некоторых производных глутаминовой кислоты связан с их взаимодействием с ферментами обмена глутаминовой кислоты [911]. Открытие влияния глутаминовой кислоты на процесс передачи нервного импульса (возбуждающий нейромедиатор) и обнаружение на мембранах нейронов различных типов глутаматных рецепторов [12-16] подтолкнуло химиков к синтезу и исследованию различных структурных аналогов глутаминовой кислоты, некоторые из которых оказались мощными агонистами или антагонистами нейрорецепторов глутамата. Связанные с этим биологические эффекты весьма разнообразны: влияние на процессы памяти и обучения, нейротоксичность или, наоборот, нейропротекторное действие, предупреждение болезней Альцгеймера и Паркинсона [17]. Конформационно ограниченные производные глутаминовой кислоты используются в качестве лигандов для исследования структуры рецепторов [18] и ферментов [19, 20]. Конформационная жесткость возрастает при включении в состав соединения объемных групп или циклов, в частности, при образовании пятичленного лактамного цикла посредством взаимодействия а-аминогруппы глутаминовой кислоты с у-карбоксильной группой.
5-Оксопролин (пироглутаминовая кислота) образуется в живых организмах из глутамина (у-амида глутаминовой кислоты) под действием глутамин-циклотрасферазы [21] и гидролизуется до глутаминовой кислоты под действием 5-оксо-Ь-пролиназы [22]. Данная аминокислота входит в качестве N-концевой аминокислоты в состав многих нейропептидов и пептидных гормонов [13, 23]. Включение модифицированных глутаминовых кислот и 5-оксопролинов в пептидные структуры изменяет особенности биологического действия последних [24-27], в частности, может повышать устойчивость таких структур к ферментативной деградации [8].
Таким образом, среди производных глутаминовой и пироглутаминовой кислот велика вероятность обнаружения биологически активных соединений для создания на их основе новых лекарственных средств. Для проявления биологической активности, а также для использования в синтезе хиральных структур большое значение имеет конфигурация соединений. Поэтому поиск рациональных путей синтеза индивидуальных стереоизомеров производных глутаминовой кислоты и 5-оксопролина является весьма актуальным.
Представленные в литературе методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина позволяют в большинстве своем получать производные с первичной аминогруппой (в ряде случаев защищенной), в то время как 5-оксопролины, имеющие в положении 4 вторичную и третичную аминогруппы, а также 1-арилзамещенные производные 4-амино-5-оксопролина представлены единичными примерами, и в настоящее время отсутствуют общие стереонаправленные методы синтеза таких соединений.
Целью данной работы являлась разработка методов синтеза стереоизомеров ряда новых производных 4-амино-5-оксопролина и 4-аминоглутаминовой кислоты, а также исследование свойств синтезированных соединений.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН в рамках темы: «Новые подходы к синтезу стереоизомеров 4-замегценных 5-оксопролинов и карбораниламинокислот» (гос. per. № 0120.0 601954).
Научная новизна. Разработан оригинальный метод синтеза стереоизомеров ранее не описанных производных 4-амино-5-оксопролина путем нуклеофильного замещения галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты с последующим разделением диастереомеров, удалением защитных групп и замыканием лактамного цикла. Установлено, что хемо- и стерео селективность взаимодействия диметилового эфира (2S,4RS)-4-бром-А^-фталоилглутаминовой кислоты с аминами существенно зависят от строения амина и условий синтеза.
Впервые показано, что удаление защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных iV-фталоилглутаминовых кислот с третичной аминогруппой в условиях кислотного гидролиза сопровождается частичной эпимеризацией, протекающей вследствие рацемизации преимущественно по С(4)-хиральному центру, а также циклизацией 4-аминозамещенных глутаминовых кислот в соответствующие 5-оксопролины. Частичная рацемизация в данном случае не препятствует получению оптически чистых стереоизомеров, поскольку конфигурация С(2)-хирального центра сохраняется. Установлено, что при изменении последовательности и условий удаления защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных TV-фталоилглутаминовых кислот со вторичной ариламиногруппой могут быть получены структурно изомерные (25, 46,)-4-амино-1-арил-5-оксопролины и (26',45)-4-ариламино-5-оксопролины.
Для стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина впервые исследована устойчивость лактамного цикла в кислой, нейтральной и щелочной средах. Показано, что относительная устойчивость пятичленного лактамного цикла в кислой среде существенно зависит от строения и конфигурации соединений.
Впервые исследовано восстановление стереоизомеров эфиров 4-аминозамещенных 5-оксопролинов до соответствующих эфиров пролинов и пролинолов.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза стереоизомеров ранее неизвестных 4-аминозамещенных 5-оксопролинов с третичной и вторичной аминогруппами, а также 1-арилзамещенных 4-амино-5-оксопролинов. Разработан метод получения производных (25',45)-4-амино-2-оксиметилпирролидина (4-аминопролинола). Среди синтезированных соединений выявлены ингибиторы ангиогенеза, не уступающие по активности известным препаратам, используемым в клинике, что делает перспективным дальнейшее исследование противоопухолевой активности в ряду данных соединений.
ВЫВОДЫ
1. Разработан метод синтеза стереоизомеров новых производных 4-амино-5-оксопролина путем нуклеофильного замещения галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты с последующим разделением диастереомеров, удалением защитных групп и замыканием лактамного цикла. Показано, что хемо- и стереоселективность взаимодействия диметилового эфира (25',4^?|^)-4-бром-7У-фталоилглутаминовой кислоты с аминами, а также рацемизация в ходе процесса существенно зависят от строения амина и условий синтеза.
2. Разработаны методы удаления защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных iV-фталоилглутаминовых кислот посредством кислотного гидролиза и гидразинолиза, приводящие к производным 4-амино-5-оксопролина. Установлено, что удаление защитных групп в условиях кислотного гидролиза сопровождается частичной эпимеризацией, протекающей вследствие рацемизации преимущественно по С(4)-хиральному центру, и существенной циклизацией 4-замещенных глутаминовых кислот в соответствующие 5-оксопролины. Протекание частичной рацемизации не препятствует получению оптически чистых стереоизомеров, поскольку конфигурация С(2)-хирального центра сохраняется.
3. На основании химических превращений, данных РСА и мультиядерной спектроскопии ЯМР однозначно установлено, что продукты кислотного гидролиза диметиловых эфиров 4-аминозамещенных iV-фталоилглутаминовых кислот со вторичной ариламиногруппой имеют структуру 4-амино-1-арил-5-оксопролинов. - Разработан- метод- -синтеза - структурно —изомерных—4--ариламино-5-оксопролинов, проведено сравнение их спектральных характеристик с 4-амино-1-арил-5-оксопролинами, выявлены характерные особенности, позволяющие судить о типе замыкания лактамного цикла.
4. Исследован процесс размыкания пятичленного лактамного цикла стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина в зависимости от строения соединений и рН среды. Показано, что в кислой среде (6 М НС1) устанавливается равновесие, которое несколько сдвинуто в сторону производных 4-амино-5-оксопролина и зависит от заместителя в положении 4 и конфигурации соединений (транс-шшамы более устойчивы, чем цис-). В нейтральной среде 4-аминозамещенные 5-оксопролины устойчивы, в щелочной превращаются в соли соответствующих глутаминовых кислот (при этом происходит рацемизация). Установлено, что 4-ариламинозамещенные 5-оксопролины со вторичной ариламиногруппой в среде 6 М НС1 превращются в изомерные 4-амино-1 -арил-5-оксопролины.
5. Исследовано восстановление карбонильных групп производных 4-амино-5-оксопролина комплексами ВН3. Разработан метод получения энантиомерно чистых производных 4-аминопролинола.
6. Среди синтезированных соединений выявлены ингибиторы ангиогенеза, не уступающие по активности известным лекарственным веществам, что делает перспективным дальнейшее исследование противоопухолевой активности в ряду данных соединений.
1. Coppola G.M., Schuster H.F. Asymmetric synthesis. Construction of chiral moleculs using amino acids. New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore: A Wiley-Interscience Publication, 1987. 393 p.
2. Najera C., Yus M. Pyroglutamic acid: a versatile building block in asymmetric synthesis. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. P. 2245-2303.
3. Tsogoeva S.B., Jagtap S.B., Ardemasova Z.A. 4-£rara-Amino-proline based di- and tetrapeptides as organic catalysts for asymmetric C-C bond formation reactions. // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. V. 17. P. 989-992.
4. Williams R.M. Synthesis of optically active a-amino Acids. Oxford: Pergamon Press, 1989.
5. Duthaler R.O. Recent development in the stereoselective synthesis of a-amino acids. // Tetrahedron. 1994. V. 50. P. 1539-1650.
6. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Шугалей B.C., Бондаренко Т.И. Аминокислоты, их" производные и регуляция метаболизма; -Ростов-на-Дону: -Изд. Ростовского университета, 1983. 112 с.
7. Фирсова Н.А., Селиванова К.М., Алексеева Л.В., Евстигнеева З.Г. Ингибирование активности глутаминсинтетазы биологически активными производными глутаминовой кислоты. //Биохимия. 1986. Т. 51. Вып. 5. С. 850
8. Фирсова Н.А., Алексеева Л.В., Селиванова К.М., Евстигнеева З.Г. Субстратная специфичность глутаминсинтетазы хлореллы по отношению к биологически активным производным глутаминовой кислоты. // Биохимия. 1986. Т. 5.1. Вып. 6. С. 980-984.
9. Дамбинова С.А. Нейро-рецепторы глутамата. JL: Наука, 1989. 144 с.
10. Хухо Ф. Нейрохимия: Основы и принципы. Пер. с англ. М.: Мир, 1990. 384 с.
11. Moloney M.G. Excitatory amino acids. //Nat. Prod. Rep. 2002. P. 597-616.
12. Moloney M.G. Excitatory amino acids. //Nat. Prod. Rep. 1999. P. 485-498.
13. Moloney M.G. Excitatory amino acids. //Nat. Prod. Rep. 1998. P. 205-219.
14. Vaswani R.G., Chamberlin A.R. Stereocontrolled total synthesis of (-)-kaitocephalin. //J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 1661-1681.
15. Kozikovski A.P., Tiickmantel W., Reynolds I.J., Wroblewski J.T. Synthesis and bioactivity of a new class of rigid glutamate analogues. Modulators of the N-methykD-aspartate receptor. // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1561-1571.
16. Mochizulci K. Purification and characterization of 5-oxo-L-prolinase from Paecilomyces varioti F-l, an ATP-dependent hydrolase active with L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid. //Arch. Microbiol. 1999. V. 172. P. 182-185.
17. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки. Пер. с нем. М.: Мир. 1985. 456 с.
18. Kaczmarelc К., Kaleta М., Chung N.N., Schiller P.W., Zabrocki J. A novel cw-peptide bond motif inducing {3-turn type VI. The synthesis of enkephalin analogues modified with 4-aminopyroglutamic acid. // Acta Biochim. Pol. 2001. V. 48, N4. P. 1159-1163.
19. Salvati M., Cordero F.M., Pisaneschi F., Cini N., Bottoncetti A., Brandi A. New cyclic Arg-Gly-Asp pseudopentapeptide containing the (3-turn mimetic GPTM. // Synlett. 2006. P. 2067-2070.
20. Boyd D.B., Elzey Т.К., Hatfied L.D., ICinnick M.D., Morin J.M. y-Lactam analogues of the penems. // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 3453-3456.
21. Cordero F.M., Valenza S., Machetti F., Brandi A. Design and synthesis.of a new bicyclic dipeptide isostere. // Chem. Commun. 2001. P. 1590-1591.
22. Cordero F.M., Pisaneschi F., Meschini Batista K., Valenza S., Machetti F., Brandi A. A new bicyclic dipeptide isostere with pirrolizidinone skeleton. // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 856-867.
23. Salvati M., Cordero F.M., Pisaneschi F., Bucelli F., Brandi A. New developments in the synthesis of pirrolizidinone-based dipeptide isosteres. // Tetrahedron. 2005. V. 61. P. 8836-8847.
24. Kaczmarek K., Zabrocki J., Lachwa M., Liplcowski A.W. Novel си-peptide bond motif. // Peptides 1998. Proceedings of the 25th European Peptide Symposium. Eds. Bajusz S., Hudecz F. P. 668-669. Akademiai Kiado, Budapest, Hundary. 1999.
25. Смирнова A.A., Перекалин B.B., Щербаков B.A. Синтез у-аминокислот и а-пирролидонов. // Журн. орган, химии. 1968. Т. 4. Вып. 12. С. 2245-2255.
26. Алексеева JI.B., Бурде H.JL, Подгорная И.В., Ивакин А.А. Синтез 3-гидрокси-2,4-диаминопентадиовой кислоты и исследование ее комплексообразующих свойств. // Журн. общ. химии. 1977. Т. 47. Вып. С. 695-699.
27. Lenda F., Guenoun F., Martinez J., Lamaty F. Synthesis of new tetrazole and triazole substituted pyroglutamic acid and proline derivatives. // Tetarhedron Lett. 2007. V. 48. P. 805-808.
28. Kawase M., Miyamae H., Saito S. Synthesis of functionalized pyrrolidinesfrom mesoionic 4-trifluoroacettyl-l,3-oxazolium-5-olates and aminomalonate. // Heterocycles. 1999. V. 50, N 1. P. 71-74.
29. Kay W., Petersen B.O., Duus J.0., Perry M.B., Vinogradov E. Characterization of the lipopolysaccharide and (3-glucan of the fish pathogen Francisella victoria. I/FEBS Journal. 2006. V. 273. P. 3002-3013.
30. Baldwin J.E., Miranda Т., Moloney M.G., Hokelek T. Amino acid synthesis using (L)-pyroglutamic acid as a chiral starting material. // Tetrahedron. 1989. V. 45. P. 7459-7468.
31. Ezquerra J., Pedregal C., Rubio A., Yruretagoyena В., Escribano A., Sanchez-Ferrando F. Stereoselective reactions of lithium enolates derived from N-BOC protected pyroglutamic esters. // Tetrahedron. 1993. V. 49. P. 8665-8678.
32. Kaczmarek K., Wolf W.M., Zabrocki J. (25,47?)-1-Benzyl 2-tert-buty\ 4-A^,A^-bis(fer^-butyloxycarbonyl)hydrazino.-5-oxopyrrolidine-l,2-dicarboxylate. // Acta Crystallogr., Sect. E: Structure Reports Online. 2005. E 61, N 3, o629-o631.
33. Thottathill J.K., Przybyla C., Malley M., Gougoutas J.Z. A meso specific reaction. //Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 1533-1536.
34. Thottathill J.K., Moniot J.L., Mueller R.H., Wong M.K.Y., Kissick T.P. Conversion of L-pyroglutamic acid to 4-allcyl-substituted L-prolines. The synthesis of /гага-4-cyclohexyl-L-proline. // J. Org. Chem. 1986. V. 51. P. 3140-3143.
35. Goswami R., Moloney M.G. Novel peptidomimetic structures: enantioselective synthesis of conformationally constrained lysine, ornithine and alanine analogues from pyroglutamic acid. // Chem. Commun. 1999. P. 2333-2334.
36. Bentz E.L., Goswami R., Moloney M.G., Westaway S.M. Stereoselective synthesis of conformationally constrained oo-amino acid analogues from pyroglutamic acid. // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 2872-2882.
37. Stanovnik В., Svete J. Synthsesis of heterocycles from alkyl 3-(dimethylamino)propenoates and related enaminones. // Chem. Rev. 2004. V. 104. P. 2433-2480.
38. Malavasic C., Brule В., Cebasek P., Dahmann G., Heine N., Bevk D., Groselj U., Menden A., Stanovnik В., Svete J. Combinatorial solution-phase synthesis of (25's45)-4-acylamino-5-oxopyrrolidine-2-carboxamides. // J. Comb. Chem. 2007. V. 9. P. 219-229.
39. Rosso G.B. fer/-Butoxy bis(dimethylamino)methane (Bredereck's reagent). // Synlett, 2006. N 5. p. 809-810.
40. Gomez A.B.J., Robisco N.J.L., Matia M.M.P., Pereda S.S. Synthesis of pyroglutamic acid derivatives as pharmaceuticals. // European Patent EP1847536. October 24,2007.
41. Panday S.K., Griffart-Brunet D., Langlois N. A short and efficient synthsesis of (iS)-4-methylene proline benzyl ester from (^-pyroglutamic acid. // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 6673-6676.
42. Tanaka K.-i., Sawanishi H. An efficient and stereospecffic synthesis (2S, 4S)-2,4-diaminoglutaric acid. // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. V. 9. N 1. P. 71-77.
43. Tanaka K.-i., Sawanishi H. Stereospecific synthesis of differentially protected (25,,41S)-2,4-diaminoglutaric acid suitable for incorporation into peptides. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11. P. 3837-3843.
44. Sharma N.K., Ganesh K.N. Expanding the repertoire of pyrrolidyl PNA analogues for DNA/RNA hybridization selectivity: aminoethylpyrrolidinone PNA {аеропе-ШК). // Chem. Commun. 2003. P. 2484-2485.
45. Javidan A., Schafer K., Pyne S.G. Diastereoselective Michael reactions of azomethine ylides to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones: synthesis of the four stereoisomers of 4~benzamidopyroglutamate. // Synlett. 1997. P. 100-102.
46. Perez-Cuadrado S., Rodrigues-Ramos J.H. Derivatives of pyroglutamic acid, preparation process and applications. // Patents: United States US006057450A, May 2, 2000 and European EP0768308 Bl, EPO Bulletin 2001/25, Munich, Germany, June 20, 2001.
47. Baldwin J.E., North M., Flinn A., Moloney M.G. Stereospecific amino acids synthesis; preparation of y-anion derived from glutamic acid. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, N 12. P. 828-829.
48. Baldwin J.E., North M., Flinn A., Moloney M.G. Synthesis of nonproteinogenic amino acids. Part 2: preparation of synthetic equivalent of the y-anion synthon for asymmetric amino acid synthesis. // Tetrahedron. 1989. V. 45. P. 1453-1464.
49. Mulzer J., Schroder F., Lobbia A., Budchmann J., Luger P. Synthese einer neuen nichtnaturlichen Aminosaure mit einem Benzodiazepinrest in der Seitenkette und Einbau in ein Tripeptid. //Angew. Chem. 1994. Bd. 106, N 17. S. 1813-1815.
50. Mulzer J. New aspects in stereoselective synthesis of amino-alkohols and aminoacids / in Stereoselective ^synthesis. Ed^ScholkopfO., Schulz E. Berlin:1. Springer, 1993. P. 37-61.
51. Krasnov V.P., Bukrina I.M., Zhdanova E.A., Kodess M.I., Korolyova M.A. Synthesis and properties of 4-haloglutamates. // Synthesis. 1994. P. 961-964.
52. Низова И.А., Краснов В.П., Коротовских O.B., Алексеева JI.В. Синтез диастереомеров диметиловых эфиров 4-ариламино-№фталил-1,-глутаминовыхкислот. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989. С. 2781-2785.
53. Краснов В.П., Букрина И.М., Королева М.А., Кравцов В.Х. Синтез 4-тиопроизводных глутаминовой кислоты. // Журн. орган, химии. 1998. Т. 34. С. 364-370.
54. Букрина И.М., Краснов В.П., Кравцов В.Х., Биюшкин В.Н., Алексеева JI.B. Стереоизомеры диметилового эфира Н-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989. С. 2077-2081.
55. Кравцов В.Х., Биюшкин В.Н., Малиновский Т.И., Букрина И.М., Краснов В.П., Алексеева JI.B. Структура поворотных изомеров диметилового эфира 1Ч-фталил-4-бром-£>/,-глутаминовой кислоты. // Докл. АН СССР. 1986. Т. 288. С. 884-887.
56. Краснов В.П., Королева М.А. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 1. Влияние растворителя. //Изв. АН, Сер. хим. 1995. С. 652-655.
57. Краснов В.П., Королева М.А., Евстигнеева Н.Г., Низова И.А. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 2. Влияние структуры нуклеофила ариламина. // Изв. АН, Сер. хим. 1995. С. 656-659.
58. Краснов В.П., Королева М.А., Русинов Г.Л. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 3. Влияние высокого давления на стереохимический результат реакции. // Изв. АН, Сер. хим. 1996. С. 583-584.
59. Краснов В.П., Низова И.А., Синицына Т.А., Авдюкова Н.В. Синтез и исследование (25',45)-4-ариламино-2-карбокси-5-пирролидонов. // Изв. АН, Сер. хим. 1993. С. 2087-2090.
60. Nizova I.A., Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I. Synthesis of (2£,4£)-4-phenylamino-5-oxoproline derivatives. //Amino Acids. 2002. V. 22. P. 179-186.
61. Kobayashi H., Shin-ya K., Furihata K., Hayalcawa Y., Seto H. Absolute configuration of a novel glutamate receptor antagonist lcaitocephalin. // Tetrahedron1.tt. 2001. V. 42. P. 4021-4023.
62. Okue M., Kobayashi H., Shin-ya K., Furihata K., Hayakawa Y., Seto H., Watanabe H., Kitahara T. Synthesis of proposed structure and revision of stereochemistry ok kaitocephalin. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 857-860.
63. Shin-ya K., Kim J.-S., Furihata K., Hayakawa Y., Seto H. Structure of kaitocephalin, a novel glutamate receptor antagonist prodused by Eupenicillium shearii. //Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. P. 7079-7082.
64. Watanabe H., Okue M., Kobayashi H., Kitahara T. The first synthesis of kaitocephalin based on the structure revision. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 861-864.
65. Ma D., Yang J. Total synthesis of kaitocephalin, the first naturally occurring AMPA/KAreceptor antagonist. // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. P. 9706-9707.
66. Kawasaki M., Shinada Т., Hamada M., Ohfune Y. Total synthesis of (-)-kaitocephalin. // Org. Lett. 2005. V. 7. P. 4165^167.
67. Avenoza A., Cativiela C., Peregrina J.M., Zurbano M.M. Synthesis of raeso-2,4-diaminoglutaric acid. //Tetrahedron: Asymmetry. 1996. V. 7. P. 1555-1558.
68. Avenoza A., Cativiela C., Peregrina J.M. Zurbano M.M. Asymmetric synthesis of meso- and (2i?,4i?)-diaminoglutaric acids. // Tetrahedron: Asymmetiy. 1997. V. 8. P. 863-871.
69. Liang X., Andersch J., Bols M. Garner's aldehyde. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.2001. P. 2136-2157.
70. Alvarez-Ibarra C., Csayk A.G., Martinez-Santos E., Quiroga M.L., Tejedor J.L. Diastereoselective synthesis of syn.syn- and sjy^,<3^/-2,4-diammo-3-hydroxyglutaric acid derivatives from ethyl a-acyl alaninates. // Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 3041-3060.
71. Nachman R.J., Kaczmarek К., Williams H.J., Coast G.M., Zabrocki J. An active insect kinin analog with 4-aminopyroglutamate, a novel czs-peptide bond, type VI (3-turn motif. // Biopolymers. 2004. V. 75, N 5. P. 412-419.
72. Lodyca-Chruscinska E., Oldziej S., Sanna D., Micera C., Chruscinski L., Kaczmarek K., Nachman R.J., Zabrocki J., Sylcula A. Spectroscopic studies of Cu(II) complexes with an insect kinin analog. // PharmaChem. 2006. V 5, N 4. P. 10-12.
73. Funaki I., Thijs L., Zwanenburg B. Synthesis of 3-aminoryrrolidin-2-ones by intramolecular reaction of aziridinecarboxamides. // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 9909-9924.
74. Brana M.F., Guisado C., Sanz F. Synthesis of new 4,5,6,7-tetrahydro-3//-imidazolo4,5-c.pyridine derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 2003. V. 40. P. 917— 923.
75. Борейша И.К., Долженко A.T., Комиссаров С.И., Ютилов Ю.М., Эилазян О.Г., Хабарова Т.В. Спинацин ингибитор захвата ГАМК. // Хим.-фарм. журн. 1988. Т. 22, № 1. С. 20-23.
76. Wardrop D.J., Burge M.S. Nitrenium ion azaspirocyclization-spirodienone cleavage: a new synthetic strategy for the stereocontrolled preparation of highly substituted lactams and vV-hydroxy lactams. // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 1027110284.
77. Seufert W., Fleury A., Giese B. Cyclization of oc-keto ester modified aspartic acids in peptides. // Synlett. 2006. P. 1774-1776.
78. Краснов В.П., Жданова Е.А., Биюшкин В.Н., Кравцов В.Х. Синтез производных 4-меркаптоглутаминовой кислоты. // Журн. орган, химии. 1999. Т. 35. С. 597-602.
79. Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Grishakov A.N., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol ine and (±)-2-methylindoline. // Mendeleev Commun. 2002. V. 12. P. 27-28.
80. Краснов В.П., Королева M.A., Матвеева T.B., Жданова Е.А., Гришаков А.Н., Клюев Н.А. Стереоселективная циклизация эфиров тУ-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты в производные циклопропана. // Изв. АН, Сер. хим. 2001. С. 619-622.
81. Liberek В. Racemisation during peptide synthetic work II. Base-catalised racemisation of active derivatives oh phthaloyl amino-acids. // Tetrahedron Lett. 1963. P. 1103-1108.
82. Шредер Э., Любке К. Пептиды. Т. 1, пер. с англ. М.: Мир. 1967. 496 с.
83. Krasnov V.P., Korolyova М.А., Evstigneeva N.G., Nizova I.A. Racemization of 4-arylamino-2-phthalimidoglutarates. // Amino acids. 1995. V. 7. P. 71-72.
84. Солдатенков A.T., Колядина H.M., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. 2-е изд-е. М.: Мир. 2003. 192 с.
85. Курбат Н.М., Пралиев К.Д., Салито Т.А., Ю В.К., Верина Е.Л. Нейрофармакологическая активность производных пиперидина // Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25, № 7. С. 20-29.
86. Shorvon S. Pyrrolidone derivatives. //Lancet. 2001. V. 358. P. 1885-1892.
87. Ватулина Г.Г., Тужилкова Т.Н., Матвеева Т.В., Краснов В.П., Бурде Н.Л., Алексеева Л.В. Изыскание радиопротекторов в ряду производных глутаминовой кислоты. //Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20, № 9. С. 1078-1083.
88. Brands K.M.J., Davies A. J. Crystallization-induced diastereomer transformations. // Chem. Rev. 2006. V. 106. P. 2711-2733.
89. Williams R.M., Fegley G.J. Asymmetric syntheses of 1aminocyclopropane-l-carboxylic acid derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. P. 8796-8806.
90. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в оранической химии. Пер. с англ. М.: Мир. 1991. 763 с.
91. Westaway К.С. Solvent effects on the structure of Sn2 transition states. // Can. J. Chem. 1978. V. 56. P. 2691-2699.
92. Nalcamura K., Baker T.J., Goodman M. Total synthesis of monatin. // Org. Lett. 2000. V. 2. P. 2967-2970.
93. Brana M.F., Garranzo M., Perez-Castells J. On the chemoselectivity of pyroglutamates in the reactions with indole derivatives. // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 6569-6572.
94. Преображенская M.H. Синтез замещенных индолов через индолины. // Успехи химии. 1967. Т. 36, № 10. С. 1760-1798.
95. Laconde G., Carato P., Poupaert J.H., Berthelot P., Depreux P., Henichart J.-P. An expeditious one-pot synthesis of TV-substituted 6-nitroindoles from indolines. // Monatsh. Chem. 2003. V. 134. P. 1037-1043.
96. Белами JI. Инфракрасные спектры молекул. Пер. с англ. М.: Изд. иностр. лит-ры. 1957. 444 с.
97. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979, 240 с.
98. Краснов В.П., Шашмурина А.А., Алексеева JI.B. Аношина Г.М., Барыбин А.С. Синтез и некоторые свойства производных 4-ферроцениламиноглутаминовой кислоты. //Хим.-фарм. журн. 1980. Т. 14, № 10. С. 45-48.
99. Manning J.M. Determination of D- and L-amino acid residues in peptides. Use of tritiated hydrochloric acid to correct for racemization during acid hydrolysis. // J. Am. Chem. Soc. 1970. V. 92. P. 7449-7454.
100. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. М.: Мир, 1973. 1056 с.
101. Bada J.L. Kinetics of racemization of amino acids as a function of pH. // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. P. 1371-1373.
102. Blade-Font A. Facile synthesis of y-, 5- and s-lactams by cyclodehydration of ©-amino acids on alumina or silica gel. // Tetrahedron Lett. 1980. V. 21. P. 24432446.
103. King F.F., Clark-Lewis J.W., Swindin W.A. Syntheses from phthalimido-acids. PartX. Derivatives of DL-penicillamine. //J. Chem. Soc. 1959. P. 2259-2263.
104. Shankman S., Schvo Y. Synthesis of the optically active tripeptides of valine. // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. P. 1164-1168.
105. Sheehan J.C., Richardson W.L. A new method for the synthesis of macrocyclic peptides. // J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76. P. 6329-6330.
106. Achqar A., Boumzebra M., Roumestant M.-L., Viallefont P. 2-Hydroxy-3-pinanone as chirar auxiliary in the asymmetric synthsesis of a-amino acids. // Tetarhedron. 1988. V. 44. P. 5319-5332.
107. Свердлова O.B. Электронные спектры в органической химии. 2-е изд., Л.: Химия, 1985. 248 с.
108. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строенияорганических соединений. Таблицы спектральных данных. Пер. с англ. М.: БИНОМ. 438 с.
109. Krasnov V.P., Nizova I.A., Vigorov A.Yu, Matveeva T.V., Levit G.L., Slepukhin P.A.,Ezhikova M.A., Kodess M.I. Structure and properties of 4-amino derivatives of 5-oxoproline. // Eur. J. Org. Chem. 2008. P. 1802-1810.
110. Wilson H., Cannan R.K. The glutamic acid pyrrolidone carboxylic acid system. // J. Biol. Chem. 1937. V. 119. P. 309-331.
111. Silverman R.B., Bichler K.A., Leon A.J. Mechamisms of Inactivation of y-aminobutiric acid aminotransferase by 4-amino-5-fluoro-5-hexenoic acid. // J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118. P. 1241-1252.
112. Moglioni A.G., Brousse B.N., Alvarez-Larena A., Moltrasio G.Y., Ortuno R.M. Stereoselective syntheses of cyclobutyl GABA analogues and related compounds from (-)-(S)-verbenone. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. V. 13. P. 451— 454.
113. Chang M.-Y., Sun P.-P., Chen S.-T, Chang N.-C. A facile synthesis of 3-aryl pyroglutamic acid. Facile synthesis of baclofen and chlorpheg. // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. P. 5271-5273.
114. Herdeis C., Klem B. A stereoselective synthesis of 3-substituted (S)-pyroglutamic and glutamic acids via OBO ester derivatives. // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 217-229.
115. Yamada Т., Okada Т., Sakaguchi K., Ohfune Y., Ueki H., Soloshonok V.A. Efficient asymmetric synthesis of novel 4-substituted and configurationally stable analogues of thalidomide. // Org. Lett. 2006. V. 8. P. 5625-5628.
116. Hudlicky M., Merola J.S. New stereospecific synthesis and X-ray diffraction structures of (-)-D-erythro- and (+)-L-threo-4-fluoroglutamic acid. // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. P. 7403-7406.
117. Konas D.W., Coward J.K. Synthesis of L-4,4-difluoroglutamic acid via electrophilic difluorination of a lactam. // Org. Lett. 1999. V. 1. P. 2105-2107.
118. Kaneko Т., Lee Y.K., Hanafusa T. Syntheses of y-hydroxyglutamic acid. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1962. V. 35. P. 875-878.
119. Lee Y. K., Kaneko T. Optical resolution and stereochemistry of y-hydroxyglutamic acid. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1973. V. 46. P. 3494-3498.
120. Краснов В.П., Алексеева JI.B., Фирсова H.A., Кодесс И.К., Бурде H.JL Стереонаправленный синтез энантиомеров 4-оксиглутаминовой кислоты и исследование их ингибирующих свойств в отношении глутаминсинтетазы. // Хим.-фарм. журн. 1984. Т. 18. С. 655-659.
121. Abdallah J.M., Moodie R.B. Kinetics and equilibria of ring closure through an amide linkage. Part 2. l-Aryl-2-pyrrolidones. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1983. P. 1243-1249.
122. Wan P., Modro T.A., Yayes K. The kinetics and mechanism of acid catalysed hydrolysis of lactams. // Can. J. Chem. 1980. V. 58. P. 2423-2432.
123. Винник М.И., Моисеев Ю.В. Кинетика и механизм гидролиза лактамов в водных растворах H2SO4. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1983. С. 777786.
124. Calaza M.I., Cativiela С. Stereoselective synthesis of quaternary proline analogues. // Eur. J. Org. Chem. 2008. P. 3427-3448.
125. Maerten E., Cabrera S.3 Kjsersgaard A., J0rgensen K.A. Organocatalytic asymmetric direct phosphonylation of a,/?-unsaturated aldehydes: mechanism, scope, and application in synthesis // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 8893-8903.
126. Елин Э.А., Оноприенко B.B., Куделина И.А., Мирошников А.И. Синтез изомерных 4-пролиниламинов и 4,4'-дипролиниламинов. // Биоорган, химия. 2000. Т. 26. С. 862-872.
127. Sakashita Н., Akahoshi F., Kitajima Н., Tsutsumiuchi R., Hayashi Y. (5)-у-(Arylamino)prolyl.thiazolidine compounds as a novel series of potent and stable DPP-IV inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2006. V. 14. P. 3662-3671.
128. Barosso S., Pilo-Veloso D. Redutpao de amidas por boranos. // Chim. Nova. 2002. V. 25. P. 300-311.
129. Dilcshit D.K., Panday S.K. Aldol reactions of pyroglutamates: chiral synthesis of 4 a(S)~ and 4ДЯ)-(а1уЬ11е^у1)руп^1Щап^е8. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 1920-1924.
130. McClure K.F., Renold P., Kemp D.S. An improved synthesis of a template for oc-heilx formation. // J. Org. Chem. 1995. V. 60. P. 454-457.1. БЛАГОДАРНОСТИ
131. Данные элементного анализа получены сотрудниками группы элементного анализа ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н.
