Синтетические рецепторы на основе замещенных (тиа)каликс[4]аренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

003444896

/

у

На правах рукописи

Стоиков Иван Иванович

СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ (ТИА)КАЛИКС [4]АРЕНОВ

02 00 03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

О / и 1Г| п 'ппо

ч нм/1 ¿иио

Казань-2008

003444896

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института

им А М Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования "Качанский государственный университет

им В И Ульянова-Ленина" Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита состоится "9" октября 2008 г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212 081 03 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата химических наук при Казанском государственном университете им В И Ульянова-Ленина по адресу 420008, г. Казань, ул Кремлевская, 18, Химический институт им А М Бутлерова, Бутлеровская аудитория

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им Н И Лобачевского Казанского государственного университета

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу 420008, г Казань, ул Кремлевская, 18, КГУ, Научная часть Автореферат разослан " 2008 года

Научный консультант

член-корреспондент РАН Антипин Игорь Сергеевич

Официальные оппоненты

член-корреспондент РАН Громов Сергей Пантелеймонович, доктор химических наук, профессор Киселев Владимир Дмитриевич доктор химических наук, профессор Бурилов Александр Романович

Ведущая организация

Институт элементоорганических соединений им А Н Несмеянова РАН, г Москва

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы Одним из бурно развивающихся направлений органической химии является создание синтетических рецепторов, способных к распознаванию определенного типа субстратов Потребности в дизайне высокоселективных синтетических комплексообразователей связаны с различными аспектами обеспечения молекулярного распознавания, включая процессы темплатного органического синтеза и разделения (хроматография, мембранные технологии), конструирование миниатюрных рецепторных устройств, адресную доставку лекарств, хранение и передачу информации на молекулярном уровне Значительно вырос интерес к проблемам моделирования и получения синтетических препаратов в связи с решением задач биомиметики - имитирование ряда свойств биологических систем, таких как кодирование и воспроизведение генетической информации, ферментативный катализ и иммунологический отклик, активный трансмембранный перенос ионов и молекул

Все указанные природные и техногенные процессы, так или иначе, включают в качестве обязательной стадии молекулярное распознавание Таким образом, задача целенаправленного синтеза соединений, способных к молекулярному распознаванию, является весьма актуальной не только для развития синтетической органической химии, но и для исследований как фундаментального, так и прикладного характера во многих смежных областях наук Ее решение напрямую обусловлено установлением закономерностей, связывающих структуру рецептора (переносчика, комплексообразователя, катализатора) и субстрата с фундаментальными характеристиками зависимости «структура - свойство», включая транспорт, эффективность распознавания, стереоселективность химических реакций и межфазного переноса исходных компонентов и образующихся супрамолекуяярных комплексов

Проблема выбора структуры и способа синтеза молекул-«хозяев» для отдельных субстратов имеет много решений Однако в последние два десятилетия наиболее пристальное внимание в данном вопросе сфокусировано на макроциклических соединениях, и среди них - на метациклофанах, называемых также каликсаренами Их неоспоримым преимуществом как молекулярной платформы для создания синтетических рецепторов является разнообразие возможностей дизайна трехмерных молекул-«хозяев», обладающих высокой лабильностью структуры, за счет направленного внедрения функциональных заместителей Сами каликсарены -продукты конденсации фенолов и формальдегида — доступны и дешевы и могут быть легко получены одностадийным синтезом Функционализация фенольных групп макроцикла, ароматических колец и мостиковых фрагментов соответствующими органическими и элементоорганическими реагентами может многократно изменять

эффективность и селективность связывания как ионов, так и нейтральных органических молекул

В отличие от распознавания сферических неорганических катионов и анионов, задача молекулярного распознавания органических соединений представляется существенно более сложной Несмотря на существующие примеры синтетических рецепторов дикарбоновых, а-гидрокси- и ос-аминокислот, эффективное распознавание широкого ряда этих субстратов остается нерешенной задачей Небольшое количество публикаций по данной тематике связано с дополнительными объективными сложностями, возникающими при дизайне рецепторов на анионы и нейтральные органические кислоты В частности, при молекулярном распознавании синтетическими рецепторами этих субстратов, особенно полифункциональных (пептиды, нуклеозиды, дикарбоновые, а-гидрокси- и а-аминокислоты), в отличие от сферического распознавания неорганических катионов, для достижения геометрической комплементарности центров координации требуется более сложная их пространственная организация

Вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования, посвященного выявлению закономерностей молекулярного распознавания органических молекул с помощью синтетических рецепторов на каликсареновой платформе и установлению принципов направленного дизайна и синтеза новых молекул, способных к молекулярному распознаванию, на основе (тиа)каликс[4]аренов

Диссертация является составной частью исследований по основному научному направлению «Строение и реакционная способность органических, эяементоорганических и координационных соединений» в рамках госбюджетных тем Минобрнауки РФ «Теоретическое и экспериментальное исследование термодинамики меж- и внутримолекулярных взаимодействий и взаимосвязи с реакционной способностью органических соединений в термических реакциях» (№ государственной регистрации 01 2 00 308752), «Дизайн и закономерности молекулярного распознавания биологически значимых соединений природными и синтетическим наноразмерными рецепторами» (№ государственной регистрации 1 11 06 308752) Исследования проводились при поддержке РФФИ (гранты № 95-0309273 (1995-1997), 98-03-33051 (1998-2000), 02-03-32888 (2002-2004), 02-03-32934 (2002-2004), 03-03-96185 (2003-2005), 03-03-33112 (2003-2005), 04-03-32178 (20042006), 04-03-97511 (2004-2006), 06-03-32160 (2006-2008)), Санкт-Петербургского конкурсного центра (грант 095-0-9 3-51, (1996-1997)), Министерства образования РФ (грант PD 02-1 3-95 (2002-2004)), Программы Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы» (гранты 3763, 4012, 4098 (2005)), Федерального агентства по науке и инновациям РФ (гранты 2005-ИН-12 1/012 (2005-

2006), РИ-19 0/001/184 (2006)), совместной программы С1ШР и Министерства образования РФ «Фундаментальные исследования и высшее образование» (грант У 1-С-07-08, (2003-2005)), международного гранта СКОР (ШС1-2825-КА-06, 2006-2008), Академии Наук Республики Татарстан (гранты 07-7 4-14 (2001-2002), 07-7 4-04 (20012002), 07-7 4-225 (2004-2005)), грантов Президента РФ на поддержку ведущих научных школ (рук А И Коновалов) НШ-2030 2003 3, ШП-5934 2006 3, НШ-3769 2008 3

Целью работы явилось развитие теоретических и прикладных основ дизайна и синтеза рецепторов и накоразмерных структур на основе (тиа)каликс[4]ареков, способных к молекулярному распознаванию биологически значимых субстратов, включая установление и практическую реализацию закономерностей, связывающих структурные факторы с эффективностью и селективностью экстракции, скоростью, энантио- и субстратной селективностью мембранного транспорта, обеспечиваемых производными каликс[4]арена

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие взаимосвязанные основные задачи

- поиск и реализация новых эффективных подходов к синтезу синтетических рецепторов на каликсареновой и тиакаликсареновой платформе, включая тетра- и 1,3-дизамещенные по нижнему ободу я-/ирйт-бутилкаликс[4]арены в конформации конус и стереоизомеры производных я-трет-бутилтиакаликс[4]арена - конус, частичный конус и 1,3-алътернат,

- выявление особенностей химического поведения производных п-трет-бутилкаликс[4]арена и л-тире/я-бутилтиакаликс[4]арена при функционализации нижнего обода макроцикла гетероциклическими, ароматическими, сложноэфирными и элементоорганическими группами,

- установление пространственной структуры синтезированных каликс[4]аренов в растворе методами двумерной ЯМР-спектроскопии и строения впервые синтезированных соединений физическими методами (ИК-, ЯМР-спектроскопяя, масс-спектрометрия), а также методом рентгеноструктурного анализа,

- выявление закономерностей между структурой замещенных по 1шжнему ободу каликс[4]аренов и их способностью к комплексообразованию с различными типами субстратов - «гостей» (органические кислоты, катионы металлов и галогениды),

- у становление путем кинетических исследований закономерностей «структура - свойство» массопереноса а-гидрокси- и а-аминокислот, дикарбоиовых кислот, индуцированного синтетическими молекулами-переносчиками, выявление факторов, связывающих структурную комплементарность макроциклического переносчика и

органической кислоты со скоростью, энантио- и субстратной селективностью мембранного транспорта,

- выявление методом пикратной экстракции эффективности и селективности связывания катионов и ¿-элементов синтетическими рецепторами с целью установления стехиометрии комплексов, количественной характеристики образования комплексов «гость-хозяин» и определения основных алгоритмов поиска новых перспективных ионофоров и лигандов с заданными параметрами распознавания ионов металлов

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем

- На примере различных производных каликс[4]арена и его тиа-аналога с заместителями, содержащими гетероциклические, ароматические, сложноэфирные и элементоорганические функциональные группы, сформулированы и обоснованы в различных вариантах межфазного переноса (мембранный транспорт, экстракция) структурные критерии и требования, определяющие эффективность и специфичность связывания ряда субстратов - катионов у-, р-, ¿/-элементов, дикарбоновых, а-амино- и а-гидроксикислот, а также их анионов

- Предложены новые и оптимизированы известные пути синтеза широкого круга синтетических рецепторов на каликсареновой и тиакаликсареновой платформах, реализующие особенности трехмерной организации центров связывания и обеспечивающие высокую стереоселективность синтеза за счет направленного выбора органического растворителя, использования темплатного эффекта щелочных металлов и учета стерических факторов каликсаренового фрагмента фосфор- и кремнийорганических производных и-трет-бутилтиакаликс[4]арена в конформации 1,2-аяьтернат, содержащих два мостиковых фрагмента, рецепторов, содержащих а-аминофосфонатньш фрагмент, 1,3-ди- и тетразамещенных по нижнему ободу п-тре«-бутилкаликс[4]аренов, моно-, ди- и тризамещенных п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с АГ-(4'-нитрофенил)-аминокарбонилметоксильным заместителем в конформациях конус и частичный конус, стереоизомеров п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с гидразидокарбонилметоксильным заместителем, трис-каликсаренов, содержащих в качестве соединительного мостикового фрагмента тиакаликс[4]арен в конформации 1,3-альтернат, а в качестве терминального фрагмента - каликс[4]арен в конформации конус, бис-каликс[4]аренов в реакции [2+2]-макроциклизации и-т/>ет-бутилкаликс[4]арена с бифункциональными алкилирующими реагентами Комплексом современных физико-химических методов установлена структура и охарактеризованы физико-химические свойства новых синтезированных соединений, а также структурно близких аналогов каликс[4]аренов - циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов

- На основе кинетических исследований трансмембранного переноса дикарбоповых, а-гидрокси- и а-аминокислот установлены факторы, определяющие селективность переноса, структуру координационного узла и лимитирующие стадии мембранной экстракции и трансмембранного переноса субстратов Предложены новые высокоселективные переносчики для ряда органических кислот и анионов - щавелевой и глутаминовой кислот, ацетат-иона Установлена возможность применения а-аминофосфонатов для разделения оптических изомеров а-гидрокси- и а-аминокислот На примере функционализированных л-отре/л-бутилкаликс(4]арепов установлены закономерности «структура - свойство», позволяющие направленно менять рецепторную способность замещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов

- Методом пикратной экстракции установлены факторы, определяющие стехиометрический состав и селективность формирования комплексов тетразамещенных по нижнему ободу п-т/>ем-бутилтиакаликс[4]аренов с катионами щелочных металлов

- На основе изучения влияния природы галогенид-ионов и конформации макроциклического кольца на флуоресцентные свойства стереоизомеров п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих вторичные амидные группы, предложены новые подходы к селективному определению галогенид-ионов с помощью п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с ЛЧифтиламидными группами

Практическая значимость работы

- Синтезированы и охарактеризованы новые селективные и эффективные экстрагенты серия а-аминофосфонатов - для селективного переноса дикарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот, в том числе, для разделения смесей дикарбоновых кислот и энантиоселективного разделения оптических изомеров а-гидрокси- и а-аминокислот, ряд функционализированных я-т/7ет-бутилкаликс[4]аренов - для переноса а-амино-, дикарбоновых кислот и ацетат-иона.

- Разработаны новые удобные и высокоэффективные методики селективного синтеза моно-, 1,2-ди-, 1,3-ди- и тризамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов для получения макроциклических рецепторов с различной степенью функционализации

- Предложен и реализован подход к получению трубчатых наноразмерных структур на основе [2+2]- и [2+1]-макроциклизации исходного п-трет-бутилкаликс[4]арена с получением бис- и трис-каликсаренов как исходных фрагментов для синтеза новых супрамолекулярных материалов

Синтезированы новые фосфорорганические производные ряда (тиа)каликс[4]аренов и /7-т/?ет-бутилкаликс[6]арена, проявляющие туберкуло-статическую активность

- Показана возможность использования синтезированных рецепторов в качестве ионофоров в ионоселективных сенсорах для определения ионов щелочных металлов, а также флуорофоров - в составе флуоресцентных молекулярных сенсоров на галогенид-ионы

На защиту выносятся

Методы селективной функционализации карбонил- и карбамоил-содержащими группами нижнего обода /)-юрет-бутилтиакаликс[4]арена

- Новые селективные методы синтеза кремний- и фосфорорганических производных (тиа)каликсаренов

- Методы синтеза полимакроциклических соединений на основе [2+2]- и [2+1]-макроциклизации исходного я-шре/и-бутилкаликс[4]арена с получением бис- и трис-каликсаренов

- Молекулярный дизайн рецепторов ("докинг" и "пинцет") на основе 1,3-ди- и тетразамещенных каликс[4]аренов в конформации конус и оценка факторов, определяющих эффективность и селективность трансмембранного переноса а-гидрокси-, а-амино- и дикарбоновых кислот

- Закономерности влияния структурных и стерических факторов на комплексообразующие и экстракционные свойства синтетических рецепторов на основе функционализированных по нижнему ободу и-т/7е/я-бутилкаликс[4]аренов и тиакаликс[4]аренов с биологически значимыми соединениями (органические кислоты, ионы металлов)

- Закономерности влияния галогенид-ионов на флуоресцентные свойства тетразамещенных и-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с полициклическими ароматическими фрагментами

Совокупность полученных в диссертационной работе результатов и сформулированных на их основе выводов и теоретических положений, выносимых на защиту, является новым крупным научным достижением в органической химии макроциклических соединений, которое заключается в создании комплексного подхода к конструированию синтетических рецепторов на основе функционализированных и-от/^/и-бутилкаликс[4]аренов и п-трет-

бутилтиакаликс[4]аренов, проявляющих высокое сродство и селективность связывания в отношении различных групп субстратов - а-аминокислот, а-гидроксикислот, карбоновых и дикарбоновых кислот, ионов и ¿/-элементов

Личный вклад автора Все включенные в диссертацию результаты получены лично автором либо при его непосредственном участии В совокупности исследований, составляющих диссертационную работу, личный вклад автора заключается в общей постановке целей и задач исследования, планировании экспериментов, проведении синтезов ряда исходных, промежуточных и целевых соединений, выполнении кинетических и спектральных исследований, интерпретации

и обобщении полученных результатов, формулировке выводов В диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с академиком РАН А И Коноваловым и чл -корр РАН И С.Антипиным, А А Хрусталевым, С А Репейковым, Н А Фицевой, О А Омраном, Д Ш Ибрагимовой, Л И Гафиуллиной, В А Смоленцевым, Л Р Ахметзяновой, ЕНЗайковым, А Ю Жуковым, Дж Б Пуплампу и Е А Юшковой

Рентгеноструктурный анализ выполнен И А Литвиновым и А Т Губайдуллиным Исследование термодинамики взаимодействия аминозамещенных фосфонатов с протонодонорными и протоноакцепторными центрами было проведено совместно с исследовательской группой проф В В Овчинникова (Казанская государственная архитектурно-строительная академия) Серия а-аминофосфонатов, содержащих р-гидроксиэтильный фрагмент, была синтезирована В Ф Желтухиным, А И Девятериковым и проф В А Альфонсовым Часть исследований, посвященная синтезу каликс[4]аренов и тиакаликс[4]аренов, осуществлена совместно с исследовательскими группами проф ИСтибора (Пражский институт химической технологии, Чехия) и доц В Д Хабишера (Технический университет Дрездена, Германия) Исследования пространственной структуры каликс[4]аренов методом двумерной спектроскопии ЯМР Ж)Е8У проведены совместно с исследовательской группой проф В В Клочкова Остальные соавторы опубликованных работ принимали участие в обсуждении результатов А Р Гарифзянов - постановка мембранной экстракции, Е М Пинхасик, В А Сидоров и И Стибор - синтез рецепторов на основе каликс[4]аренов, Э Г Яркова — установление структуры комплексов а-аминофосфонатов с а-гидроксикислотами в растворах

Автор выражает особую признательность чл-корр РАН, профессору И С Антипину за научное консультирование работы и многолетнее сотрудничество, а также академику РАН А И Коновалову за помощь в организации работы и общей постановке исследований

Автор выражает благодарность сотрудникам Института органической и физической химии им А Е Арбузова КНЦ РАН снс,кхн СЕ Соловьевой за запись масс-спектров МАЬОГ-ТОР, снс, кхн АВ Черновой за запись ИК-спектров и помощь в их интерпретации, вне, дхн АТГубайдуллину за проведение рентгеноструктурных исследований, кхн ИХРизванову за запись масс-спектров и помощь в их интерпретации

Апробация работы Результаты исследований докладывались на X Всероссийской конференции по экстракции (Уфа, 1994 г), XIII Международной конференции по химии фосфора - «1СРС-ХШ» (Иерусалим, Израиль, 1995 г), XI Международной конференции по химии соединений фосфора — «1ССР8-Х1» (Казань, 1996 г), III Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных

систем» (Йошкар-Ола, 1996 г), IV Международной конференции по каликсаренам «IС С-4» (Парма, Италия, 1997 г), Молодежном симпозиуме по химии фосфорорганических соединений «Петербургские встречи '97» памяти академика М А Кабачника (С -Петербург, 1997 г), Научной конференции памяти профессора И М Шермергорна (Казань, 1997 г), XIV Международной конференции по химии фосфора «XlVth-ICPC» (Цинциннати, Огайо, США 1998 г), I-IV Международных симпозиумах «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур» (Казань, 2000, 2002, 2004, 2006 гг), XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г, Москва, 2007 г), Итоговой научной конференции Института органической и физической химии им А Е Арбузова КНЦ РАН (Казань,

2003 г), IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003 г), Международной конференции, посвященной 50-летию института элементоорганических соединений им А Н Несмеянова, «Modem trends in organoelement and polymer chemistry» (Москва,

2004 г.), V и VII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004 гг), XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003 г), XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, Республика Марий-Эл, 2004 г), IX Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Плес, 2004 г), II Международной молодежной конференции-школе «Синтез и строение супрамолекулярных соединений» (Туапсе, 2004 г), XXX Международном симпозиуме по макроциклической химии (Дрезден, Германия, 2005 г), VIII Международной конференции по каликсаренам CALIX 2005 (Прага, Чехия, 2005 г), X Международном семинаре по соединениям включения (ISIC-10) (Казань, 2005 г), Итоговых научных конференциях Казанского государственного университета (Казань, 1997, 2003, 2004, 2005, 2006 гг )

Публикации Основное содержание диссертации изложено в 99 работах, в том числе, 59 тезисах докладов на российских и международных конференциях и 40 статьях в отечественных и международных научных журналах (Известия Академии наук, Серия химическая, Журн Общ Химии, Журн Аналит Химии, Жури Структ Химии, Доклады РАН, Успехи химии, Mendeleev Communications, Tetrahedron, Tetrahedron Letters, J Chem Soc; Perkin Trans, Org Biomol Chem, Heteroatom Chemistry, J Inclusion Phenomena, Journal of Thermal Analysis, Phosphorus, Sulfur and Silicon), в том числе, 24 статьи в журналах, рекомендованных экспертным советом ВАК

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, списка использованных библиографических источников, включающего 307 ссылок на отечественные и зарубежные работы Материалы работы изложены на 395 страницах машинописного текста и содержат 51 таблицу, 102 рисунка

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Моделирование н синтез рецепторов, содержащих а-аминофосфонатный фрагмент, и изучение ну транспортных свойств на примере массопереноса дикарбоновых а-гидрокси- и а-амннакислат 1.1. Моделирование рецепторов, содержащих а-амннофосфонатный фрагмент, па днкарбоновые, а-гидрокси- и «-аминокислоты Для наиболее эффективного распознавания субстрата рецептором необходимо, чтобы площадь контакта (взаимодействия) между ними была максимальной Это реализуется в том случае, когда рецептор способен связывать субстрат посредством многочисленных межмолекулярных взаимодействий, тем самым определяя размер, форму и структуру «гостя» Следовательно, принципиально важным для молекулярного распознавания а-гидрокси- и а-аминокислот является эффективное взаимодействие рецептора не только с полярными и заряженными функциональными группами субстрата, но и с боковой цепью этих кислот, содержащей, обычно, малополярные алкильные или ароматические заместители

В связи с этим перспективно выглядит использование л-/яре/я-бутилкаликс[4]арена 1 и п-трет-

бутилтиакаликс[4]арена 2 в качестве базовых «блоков» для создания молекул «хозяев» Уникальное сочетание таких свойств, как достаточная конформационная жесткость макроцикла, фиксированная ориентация центров связывания * -К - "СНг-, в пространстве и нетоксичность метациклофанов делает эти 2Х = -5- макроциклы удобными для конструирования синтетических

рецепторов

До начала выполнения диссертационной работы в литературе были представлены лишь единичные примеры молекул «хозяев» для дикарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот Это соединения на основе производных трикислот Кемпа и краун-эфиров, содержащих фрагмент арилборной кислоты

Очевидно, эффективное взаимодействие рецептора с дикарбоновыми, а-гидрокси- и а-аминокислотами возможно, если молекула-кхозяин» содержит в своем составе как протоноакцепторный, так и протонодонорный центры В связи с этим несомненный интерес представляют а-аминофосфонаты, содержащие N11- и Р=0 группы и способные выступать в качестве и протонодонора, и протоноакцептора. Более того, компьютерный дизайн возможных структур комплексов а-аминофосфонатов с дикарбоновыми, а-гидрокси- и а-аминокислотами (Схема 1) подтвердил пространственную комплементарность взаимодействующих центров

Схема 1

11 II ем I©

ОН ОН он

н б но но

Н Ой н ОЯ /С . оя

Для установления возможности использования а-аминофосфонатных фрагментов в качестве участков связывания органических кислот по реакции Кабачника-Филдса были синтезированы 22 новых липофильных а-аминофосфоната 3-24 с выходом 60-90%, в которых варьировали число и структуру (циклическая и ациклическая) заместителей у а-углеродного атома, а также строение алкоксильных радикалов у атома фосфора

я'о о

гдеЗ,Я,=-С5Н|„Я2,Я3 = -(СН2)5-,Я4 = -СН2РЬ 4 Я'=-С2Н5, Я2 = Я3=-СН, К4 = -СН2РЬ, 5, II1 =-С2Н4, Я2 = Я3=

-снэ, я^-снсснзь,«, а' =-с5н„, я2, к3 = -<сн2)4-, я4=-сн2рк, 7, я' =-с5н,ь я2 = я'= -сн5>а-'=-сн1рь,

Я1 =-СН2СН(С2ЩС,Н,, К2 = Я3=-СН3, К4 = -СН2РЬ, 9, Я' =-СНгСН(СгН5)С4Н„ Я2, Я' = -(СНг),-, Я4 = -СН2РЬ, 10, Я' = -СН2СН(С2ВДС4Н9, Я2, Я3 = -(СН2),-, я" = -СН2РЬ, 11, Я' "-СНгСН(СгН5)С(Н,, я* = -с,н,, Я3 = Н, Я4 = -СН;РЬ, 12, Я' =-С,0Нл, Я' = Я'= -СНз, Я4 = -СН2РЬ, 13, Я1 =-СНгСН(СгН5)с4н9, Я2, Я3 = -Н, Я4 = -СНгРЬ, 14, Я' =-ц-С6Ни, Я2, Я' = -(СНгу, Я4 = -СН2РЬ 15, Я1 = -ц-С6Н„, Я2 = Я3 = -Н, Я4= -СН2РЬ, 16, Я' =-С,оНа„ яг = я3= -Н, Я4=-СН2РЬ, 17, Я' =-СН,СН(С2Н5)С4Н,, Я2 = -СН3, Я5 = Н, Я4 = -СН2РЬ, 18 (+), Я'--С5П,Ь Я2 = Я3 = -СН3, Я4 = -СН(СН,)РЬ, 19 (-), Я' =-С5Н„, Я2 = Я3 = -СН3, Я4 = -СН(СНа)РЬ, 20 (+), Я1 =-С5Н„, Я2 Н3 = -(СН2)<-, я4=-СН(СН3)РЬ, 21 (-), Я' =-с5н„, Я2, Я3 = -СНз, Я4 = -СН(СН,)РЬ, 22 (+), Я1 =-СН2СН(С2Н,)С,Нч, Я2 = Я3 = -СН,, Я4 = -СН(СНЭ)РЬ, 23 О, Я1 = -СН2СН(С2Н5)С4Н9, В? = Я3 = -СНз, Я4 = -СН(СНз)РЬ, 24 (-), Я' = -С5Н,ь Я2 = Я3 = -СНз Я4=/-6оршш

Предварительно проведенное термохимическое исследование взаимодействия а-аминофосфонатов с хлороформом (протоиодонор) и пиридином (протоноакцептор) продемонстрировало способность изучаемых соединений эффективно связываться как с протонодонорными, так и с протоноакцепторными центрами Об этом свидетельствуют большие отрицательные величины энтальпий специфического взаимодействия (АНСПИМ) а-аминофосфонатов с хлороформом (-34 кДж/моль) и пиридином (-21 кДж/моль) Для сравнения, ДНС„„М дипропилметилфосфоната и цикпогексиламина с хлороформом составляют -14 3 и -15 0 кДж/моль, соответственно

Далее методами ИК-, ЯМР 'Н, 31Р спектроскопии и рентгеноструктурного анализа (рис 1, А) на примере а-гидроксикислот была исследована структура комплексов синтезированных а-аминофосфонатов с рацемической а^-миндальной и гликолевой кислотами в С02С1г и Свд, а также в твердой фазе Вся совокупность полученных

данных свидетельствует о том, что в растворе происходит перенос протона от а-гидроксикислот к а-аминофосфонату и образование устойчивого комплекса за счет электростатического взаимодействия противоионов в ионной паре и возникновения системы водородных связей, в которой участвуют фосфорильная, гидроксильная, аммонийная и карбоксилатная группы (рис 1, Б), что соответствует результатам компьютерного моделирования, представленным па схеме 1

Рис.1. (А) Структура комплекса 0,0-диэтил-1-метил-1-(Л-топропил)-аминоэтилфосфоната с с!,1-миндальной кислотой в кристаллическом состоянии (Б) Структура комплекса а-аминофосфоната с а-пщроксикарбоновой кислотой

С целью изучения возможности использования а-аминофосфонатов в процессах мембранной экстракции были определены скорости мембранного транспорта кислотных субстратов на примере ряда дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот (гликолевая, винная, миндальная, щавелевая, малоновая и янтарная), индуцированного ациклическими а-аминофосфонатами 3-24

Жидкая мембрана представляла собой раствор переносчика в о-нитрофенилоктиловом эфире, импрегнированный в поры тефлонового фильтра МШдеоге Туре БА Сравнение величин массопереноса с данными «холостого» эксперимента показало, что введение в мембрану а-аминофосфоната приводит к увеличению скорости транспорта субстрата в 10-620 раз (рис 2) Наименьшие коэффициенты усиления наблюдаются для наиболее липофильной в изученном ряду миндальной кислоты, хотя общей зависимости между коэффициентами усиления потока, с одной стороны, и липофильностью ОёР) и силой (рКа) кислот, с другой, не обнаружено Наиболее селективно и эффективно а-аминофосфонатами переносится щавелевая кислота На транспортную способность изученных а-аминофосфонатов 324 существенно влияют их липофильность и стерическая загруженность центров связывания Варьирование числа и природы алкильных и арильных заместителей у а-углеродного атома в а-аминофосфонатах позволяет значительно менять

А

эффективность транспорта дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот через дипофильные жидкие мембраны.

Установлено, что ациклические а-аминофосфонаты являются эффективными переносчиками а-гидрокси- и дикарбоновых кислот, причем щавелевую кислоту способны распознавать в ряду близких по структуре субстратов. Эффективность и

селективность массопереноса щавелевой кислоты растет с увеличением липофильности се-аминофосфоната.

Таким образом,

синтетическая доступность аминозамещенных фосфонатов открывает

большие возможности

варьирования их структуры, введения хиральных центров, достижения необходимого гидрофильяо-липофильного баланса. Все вышеперечисленное, а также высокая протонодонорная и протоноакцепторная способность а-аминофосфонатов подвели нас к идее синтеза и применения каликсаренов, содержащих а-аминофосфонатный фрагмент, в качестве переносчиков а-гидрокси- и а-аминокислот.

□ винная кислота Ш гликодевая кислота Ш1 малоновая кислота Нянтарная кислота ■ миндальная кислота Я щавелевая кислота

Рнс.2. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот через жидкую импрегнировакную мембрану, содержащую переносчики 8. 9, 13.

1.2. Синтез рецепторов на основе каликс[4]арснов, содержащих а-амниофосфонатный фрагмент

Для создания синтетических рецепторов на основе (тиа)каликс[4]аренов, содержащих ациклические (информационно подвижные) а-аминофосфонатные фрагменты, были изучены возможности синтеза двух типов таких производных, в которых каликсареновый фрагмент находится либо в амино-компоненте (Схема 2, А), либо в гидрофосфорильном соединении (Схема 2, Б). Эти два типа соединений отличаются различным расположением атомов а-аминофосфонатной группы относительно каликсареновой платформы.

Схема 2.

у

О

-(Ж1

о о 60/ х х х х

>

о

мн р.

X1

Производные первого типа были успешно синтезированы по реакции Кабачника-Филдса, исходя из известных аминоалкильных производных п-трет-бутилхаликс[4]арена, содержащих амиио-группы на нижнем (25) и верхнем (26) ободах макроцикла, диалкилфосфита и карбонильного соединения

Данные по синтезу гидрофосфорильных соединений на каликс[п]ареновой платформе в литературе до нашей работы отсутствовали В связи с этим был предпринят их сшггез как прекурсоров для дальнейшего получения макроциклических а-аминофосфонатов по реакции Кабачника-Филдса или Пудовика С этой целью были выбраны два фосфорилирующих реагента - РС13 и этиленхлорфосфит

По литературным данным из бисфенолов 30 и 31 (ациклических моделей каликсаренов), содержащих мостиковые метиленовый и тиа-фрагменты, циклические фосфиты 32 и 33 могут быть получены в две стадии взаимодействием с РС13 в присутствии триэтиламина в диэтиловом эфире с последующим гидролизом образовавшегося хлорфосфита следовыми количествами воды

Однако каликсареновая платформа оказывает существенное влияние на реакционную способность присоединенных к ней функциональных групп Так, в случае л-/и/?г«-бутилкаликс[4]арена представленную схему реализовать не удалось, поскольку при добавлении воды происходит полный гидролиз соответствующих хлорфосфитов с образованием исходного макроцикла 1

С использованием РС13 нами впервые проведена функционализация тиакаликс[4]арена фосфорсодержащими реагентами и получены первые фосфорорганические производные тиакаликс[4]арена Взаимодействие РС13 с п-трет-бутилтиакаликс[4]ареном 2 при комнатной температуре в толуоле в присутствии

25

27 а=-СН3, 28 К=-(СН2),- 26

29 Л=-СН:

1з

триэтиламина привело к единственному продукту 34 В спектре ЯМР 3,Р реакционной смеси наблюдался один сигнал при 170 2 м д

Однако при разработке реакционной смеси количественно был выделен исходный и-трет-бутилтиакаликс[4]арен 2 Очевидно, что в процессе отделения гидрохлорида триэтиламина фильтрацией реакционной смеси под действием влаги воздуха происходил полный гидролиз соединения 34 Повышенная реакционная способность продукта 34 может быть связана с отмеченным в литературе влиянием атома серы в диоксафосфоциновом цикле вследствие донорно-акцепторного взаимодействия фосфор-сера

Для предотвращения гидролиза образующегося в реакции хлорфосфита 34 было осуществлено взаимодействие «-тре/я-бутилтиакаликс[4]арена 2 с РС13 в отсутствие триэтиламина При проведении реакции макроцикла 2 с избытком РС13 в и-бромтолуоле в отсутствие основания при повышенной температуре (150°С) были выделены два продукта циклический хлорфосфат 35 и полный фосфит 36, которые по данным ЯМР 'Н спектроскопии находятся, соответственно, в конформациях 1,2-альтернат и конус Наличие не двух, как в бисфеноле, а четырех близко расположенных гидроксильных групп в макроцикле 2 приводит к тому, что наряду с хлорфосфитом возможно образование полного фосфита 36 Оба соединения были

Для соединения 35 были получены также данные рентгеноструктурного исследования (рис 3) По-видимому, первоначально образующийся хлорфосфит 34 окисляется кислородом воздуха, содержащимся в исходных реагентах или растворителе, до хлорфосфата 35

Рнс.З Геометрия соединения 35 в кристалле

Другим способом получения гидрофосфорилышх соединений является взаимодействие фенола с этиленхлорфосфитом (ЭХФ)

37

С>- — <0Ь°>'" а

о >—'

При взаимодействии ЭХФ с я-торе/и-бутилкаликс[4]ареном 1 при соотношении реагентов 1 2 в течение 6 ч с выходом 100 % было выделено высокоплавкое кристаллическое вещество - по данным ЯМР 'Н, 31Р, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии - циклическое гидрофосфорильное производное 38

о о. б о' I н н н н

Пространственная структура в кристаллическом состоянии продукта 38 была также подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис 4)

Рис 4, Геометрия соединения 38 в кристалле

При проведении реакции с соотношением реагентов 1 4 на основе 39 с выходом 62% получено циклическое гидрофосфорильное соединение 40 Отсутствие объемных п-трет-бутияъных групп в верхнем ободе каликсареновой платформы, а также высокотемпературный

режим проведения реакции привели к уменьшению пространственной предорганизованности структуры при взаимодействии с этиленхлорфосфитом вследствие увеличения конформационной лабильности макроцикла. Это привело к понижению выхода продукта по сравнению с каликс[4]ареном 38

Развивая эту идею, были изучены реакции этиленхлорфосфита с конформационно более подвижными и-трет-буталкаликс[6]ареном 41 и п-трет-бутилтиакаликс[4]ареном 2 В случае л-треот-бутилкаликс[6]арена при соотношении реагентов 1 3 и 1 6 взаимодействия не происходило, но десятикратное увеличение количества фосфорилирующего реагента в реакционной смеси привело к образованию полного фосфита 42 в конформации 1,2,3-аяьгпернат

В то же время, при взаимодействии ЗХФ с тиакаликс[4]ареном 2 при различном соотношении реагентов был выделен пирофосфит 43 в конформации 1,2-альтернат, в котором два атома фосфора соединяются кислородным мостиком через макроциклическое кольцо По-видимому, образование продукта 43 происходит через высоко реакционноспособный интермедиат - гидрофосфорильное производное Наличие в макроцикле 2 только четырех соседних фенольных групп, в отличие от п-/и/?еот-бутилкаликс[6]арена 41, привело к образованию пирофосфита 43, а не полного фосфита Однако в результате увеличения размера молекулярной полости в соединении 2, по сравнению с я-/лре/я-бутилкаликс[4]ареном 1, становится возможным образование мостиковой структуры (-0-) внутри макроцикла

Таким образом, при использовании этиленхлорфосфита удалось впервые синтезировать гидрофосфорильные соединения на каликс[4]ареновой платформе,

которые затем были исследованы в условиях реакций Кабачника-Фиддса и Пудовика с целью получения искомых аминофосфонатных производных Однако каликсареновая платформа оказывает столь существенное влияние на гидрофосфорильную группу, что макроциклы 38 и 40 не вступают в реакции Кабачника-Филдса и Пудовика даже в присутствии катализаторов Инертность в реакциях, характерных для обычных диарилфосфитов, может быть объяснена стерическич экранированием фосфорилыюй группы арильными фрагментами кагшкс[4]арена

1 3 Индуцированный а-аминофосфо патами мембранный транспорт днкарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот

Следующим этапом стало изучение полученных а-аминофосфонатов, закрепленных на каликсареновой платформе, 27-29 в качестве переносчиков ароматических а-аминокислот из их водных растворов Параллельно была проведена мембранная экстракция данных «гостей» линейным а-аминофосфонатом 8 для определения влияния на скорость транспорта каликсаренового фрагмента Результаты мембранной экстракции а-аминокислот макроциклическими переносчиками 27-29 представлены в таблице 1

Таблица 1 Величины потока массопереноса (/,) ряда ароматических а-аминокислот через

жидкие импрегнированные мембраны при 25°С,у, 10 , кмоль с'1 м"2

Аминокислота 1ВР 8 27 28 29

<1,1-РЬе -1 45 13 3 86 144 26 9

с1,№ОРА -2 06 8 1 83 78 158

а,1-Нк -2 85 67 183 18 9 14 2

а,1-Ти -1 95 47 78 83 12 5

41-Тгр -1 16 1 8 1 8 1 9 07

Прямая зависимость скорости переноса субстратов через жидкую органическую мембрану от 1яР (параметра гидрофобности) для этих соединений отсутствует, и даже самая липофильная из исследуемых кислот - триптофан -обладает наименьшей величиной потока Ациклический а-аминофосфонат 8 в целом не проявляет высокой селективности переноса Введение а-аминофосфонатных фрагментов в верхний обод каликс[4]арена 29, закрепленного в конформации конус, увеличивает поток ароматических аминокислот через жидкие импрегнированные мембраны, причем значительно увеличивается селективность переноса фенилаланина по отношению к триптофану Макроциклы 27 и 28 с а-аминофосфонатными фрагментами, закрепленными на нижнем ободе, проявляют высокую селективность

по отношению к гистидину, хотя в общем массоперенос аминокислот мало отличается от их транспорта линейным а-аминофосфонатом

Замена в а-аминофосфонате каликсаренового фрагмента на объемную хиральную борнильную группу, максимально приближенную к центрам координации и обладающую большой липофильностью, привело к селективному транспорту через жидкую импрегнированную мембрану оптических изомеров кислот Была изучена возможность реализации с помощью синтезированного а-аминофосфоната 24 стереоселективного мембранного транспорта а-амино- и а-гидроксикислот на примере энантиомеров винной кислоты и р-фенилаланина а-Аминофосфонат 24 отчетливо проявляет способность к хиральному распознаванию В обоих случаях предпочтение отдается 1-энантиомеру Коэффициент селективности транспорта с1- и 1-форм винной кислоты равен 4 6 Энантиоселективность переноса р-фенилаланина значительно меньше {Ки, = I 3), чем в случае мембранного транспорта эфиров аминокислот Однако более технологичным является разделение с помощью мембранной экстракции аминокислот, а не их эфиров

Таким образом, фиксация ациклических (конформационно подвижных) аминофосфонатных фрагментов на циклической платформе позволяет конструировать эффективные и селективные переносчики а-аминокислот

2. Молекулярный дизайн и изучение комплсксообразующнх свойств

На основе полученных результатов по мембранной экстракции каликс[4]аренами 27 и 28, содержащими а-аминофосфонатные фрагменты, был предложен новый тип рецепторов а-гидрокси-, а-амино- и дикарбоновых кислот на основе 1,3-дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов, две свободные гидроксильные группы которых расположены комплементарно карбоксильной группе и карбоксилат-аниону (рис 5)

Рис 5 Модель взаимодействия рецепторов на основе п-шрет-бутилкаликс[4]ареновой платформы с субстратами, содержащими карбоксильные и карбоксилатные группы

синтетических рецепторов на основе каликс[4]аре»а

Дчя выявления стерических и/или электронных препятствий образованию комплекса были проведены квантово-химические расчеты предполагаемой модели связывания органических кислот 1,3-дизамещенными п-трет-

бутилкаликс[4]аренами. Результаты расчетов методом РМЗ показали (рис.6), что гидроксильные группы л-отре»г-бутилкаликс[4]арена, содержащего на нижнем ободе два бензильных фрагмента, расположены комплементарно карбоксильному фрагменту.

Рис.6. Результаты моделирования методом РМЗ комплексов 5,11,17,23-тетра-треиг-бутил-25,27-дигидрокси-26,28-дибензилоксикаликс[4]арена с бензойной (А) и аминоуксусной (Б) кислотами.

При этом ароматическая система бензойной кислоты ориентирована таким образом, что становится возможным к- л взаимодействие с бензильными заместителями каликсарена. В случае аминоуксусной кислоты N-11 связи аммонийной группы ориентированы на ароматическое кольцо заместителя каликс[4]арена, что свидетельствует о возможности их водородного связывания.

Для изучения способности связывания карбоновых кислот был получен ряд соединений 44-54 с выходом 56-94% (табл.2). Синтез продукта 54 был осуществлен нитрованием макроцикла 44 азотной кислотой в дихлорметане в присутствии уксусной кислоты при комнатной температуре. В данной серии соединений с целью анализа п-к взаимодействий, водородного связывания, в том числе ОН-я, МН-я, между субстратом и рецептором нами варьировались такие структурные факторы, как площадь я-системы заместителей (эффективность я-я взаимодействия), их акцепторные характеристики (способность рецептора служить акцептором водородных связей), кислотно-основные свойства свободных фенольных групп каликсарена (способность образовывать водородные связи с карбоксильными или карбоксилатными группами субстратов).

Для повышения эффективности переносчика в нижний обод каликсарена были введены функциональные группы, способные к образованию водородных связей с карбоксильными, гидроксильными и аммонийными группами субстратов, -карбонильные, амидные, пиридиновые. Следует отметить, что введение

дополнительных функциональных групп в заместители каликсарена может привести к образованию двух основных типов комплекса с субстратами, один из которых -"докинг", а другой - "пинцет" (рис 7) В последнем случае только заместители каликсарена обеспечивают связывание функциональных групп субстрата

Соединение 1*1 Выход, %

44 -СНг-ф -С(СНз)э 79

45 -С(СНз)з 59

46 оЪ -С(СНз)з 60

47 -СИ и -С(СНз)з 56

48 —СИ —N0, -С(СНз)3 78

49 ■»СИд—с= ы -С(СНз)з 68

50 -оч. -С(СН3)з 59

51 -С(СНз), 94

52 -С(СНзЬ 86

53 чк. -С(СН3)з 71

54 -Ш2 63

нижнему ободу каликс[4]аренами комплексы "докинг" (А) и "пинцет" (Н)

I I

23

Для реализации обоих типов взаимодействия — "докинга" и "пинцета1' - нами были синтезированы замещенные по нижнему ободу производные каликс[4]арена и тиакаликс[4]арена 55-64. 55; Х=СН2, Я'—г-Ви, Я2=-СН2-С(0)-0-Е1; Я3=Н

56: Х=СН2, Я'—е-Ви, Я2=-СН2-С(0)-0Н, Я3=Н 57: Х=СН2, Я'=-?-Ви, Я2=-СН2-СН2-Ш-С(0)-Р11, Я3=Н 58: Х=СН2, Я—г-Ви, Я2=-СН2-С(0)-ЫН-(СН2)7-СН3, Я3=Н 59: Х=СИ2, К1=-/-Ви, Я2=-СНг-С(0)-Ш-РЬ, Я3=Н 60: Х=СН2, Я'=-М02, Я2=-СН2-СН2-ЫН-С(0)-Р!1, Я3=Н 61: Х=СН2, Я--1-Ви, Я2=-4-СН2-Руг, Я3=Н 62: Х=СН2, Я'=Ч-Ви, Я2 =Я3=-СН2-С(0)-СН3 63: Х=СН2, Я'=-/-Ви, Я2 =Я3=-СН2-С(0)-0-Е1 64: Я'=-(-Ви, Я2 =Я3=-СН2-С(0)-0-Е1

Диамиды 58 и 59 были получепы по реакции дизфира 55 с избытком соответствующего амина при температуре 110°С с выходами 60% и 38%, соответственно. Синтез каликс[4]арена 57, содержащего на нижнем ободе два Д-бензоиламидоэтоксильных фрагмента, с выходом 60% был осуществлен кипячением в бензоле соответствующего диамина с избытком ангидрида бензойной кислоты. Селективное ипсо-нитрование диамида смесью азотной и уксусной кислот в условиях строгого контроля температуры (20°С) и времени протекания реакции (30 минут) привело к образованию динитропроизводного 60, выход которого составил 28%. Структура полученных соединений подтверждена методами 'Н ЯМР-спектроскопии, двумерной ЯМР-спектроскопии, данными масс-спектрометрии и элементного

анализа. Анализ ЯМР 'Н спектров показал, что все полученные соединения находятся в коиформации конус.

Введение соединений 44-64 в мембранную фазу приводит к различным величинам

коэффициента усиления потока (е=УгУо) субстратов через жидкие импрегнированные мембраны. Макроцикль; 57, 58 и 60, содержащие на нижнем ободе амидную функцию,

продемонстрировали существенно различающуюся селективность транспорта кислот (рис.8).

Рис.8. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану (25°С), содержащую соединения 57, 58 и 60.

Введение в мембрану переносчика 58 приводит к увеличению потоков всех содержащих карбоксильную группу субстратов В случае щавелевой кислоты скорость транспорта увеличивается в 50 раз, в то время как для гидроксикарбоновых (гликолевои и миндальной), других дикарбоновых (малоновой и янтарной) кислот -не более чем в 7 раз Результаты молекулярного моделирования для комплексов макроцикла 58 с изученными кислотами показали, что только в случае субстрата с минимальной длиной углеродной цепи - щавелевой кислоты - может реализоваться комплекс типа "пинцет", когда с амидными группами связаны обе карбоксильные группы кислоты Образование данного типа комплекса было доказано методом ЯМР 'Н спектроскопии сигнал протонов гидроксильных групп каликс[4]арена не претерпевает изменений в спектре, в то время как для сигнала №1 протонов наблюдается слабопольный сдвиг на 0 15 м д

Молекулярное моделирование показало, что с увеличением длины дикарбоновой кислоты (малоновая, янтарная кислоты) для каликс[4]аренов 57-59 более вероятно образование комплексов по типу "докнпг" С целью создания рецептора на глутаминовую кислоту было синтезировано соединение 60, в котором две свободные гидроксильные группы каликс[4]арена участвуют в комплексообразовании не как протонодоноры, а как протоноакцепторы, как и в случае каликс[4]арена 55 Увеличение кислотности свободных фенольных групп за счет введения элехтроноакцепторных нитрогрупп в верхний обод макроцикла 60 приводит к эффективному и селективному транспорту глутаминовой кислоты Использование более короткого мостика между амидными группами и макроциклом в каликсарене 58 также приводит к переключению субстратной специфичности рецептора

Наиболее эффективным и селективным переносчиком щавелевой кислоты среди изученных макроциклов оказался 1,3-дизамещеный каликс[4]арен 61 с пиридиновыми фрагментами Этот макроцикл переносит самую сильную кислоту -щавелевую - с коэффициентом усиления потока 277, тогда как для следующего субстрата - гликолевой кислоты - коэффициент усиления потока равен только 5 Для более детального исследования причин подобной селективности каликс[4]арена 61 было изучено его взаимодействие с карбоновыми кислотами спектрофотометрическим методом в дихлорметане Вычисленная для комплекса каликсарена 61 с щавелевой кислотой константа устойчивости в дихлорметане составила (1 2±0 15) 105 М"1, с гликолевой кислотой - (2 8±0 4) 104 М"1 Полученное значение константы устойчивости для комплекса каликс[4]арена 61 с щавелевой кислотой находится в интервале величин, характерных для эффективных переносчиков в динамическом процессе транспорта веществ через жидкую мембрану

Итак, был синтезирован ряд 1,3-дизамещенных и тетразамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов с различными арилметоксильными, амидными, пиридиновыми, карбонильными фрагментами для связывания карбоновых кислот Все синтезированные соединения были изучены в качестве переносчиков ряда дикарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот через липофильные жидкие импрегнированные мембраны Установлено, что свободные гидроксильные группы каликсареиа участвуют в комплсксообразовании в качестве протоноакцепторных фрагментов Однако взаимодействия субстратов только с гидроксильными группами на нижнем ободе 1,3-дизамещенного «-«?ре/п-бутилкаликс[4]арена недостаточно для связывания и экстракции карбоновых кислот в мембранную фазу Показано, что 1,3-дизамещенные каликс[4]арены, содержащие в нижнем ободе макроцикла фрагмент ОСН2С(0)ХА1к, где X = О или N11, способны к молекулярному распознаванию карбаксилатной группы Найден эффективный и селективный рецептор, осуществляющий распознавание щавелевой кислоты в ряду структурно подобных субстратов - каликс[4]арен с я-метоксипиридшгьньши фрагментами Замена амидных фрагментов в нижнем ободе дизамещениого каликс[4]арена на эфирные приводит к изменению рецепторной способности распознается не карбоксильная, а карбоксилатная группа Замена метиленовых мостиков в каликс[4]арене, содержащем сложноэфирные фрагменты, на атомы серы усиливает способность к взаимодействию со щавелевой кислотой Установленные закономерности позволяют направленно менять рецепторную способность 1,3-дизамещенных каликс[4]аренов путем варьирования природы заместителей

3. Синтез и изучение экстракционных свойств тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбонильные

фрагменты

Производные л-/ирет-бутилтиакаликс[4]аренов по своим конформационным, комплексообразующим и другим свойствам заметно отличаются от соответствующих производных классического каликс[4]арена, однако вопросы функционализации

1,3-тшернат частичный конус конус

Рис.9 Схематичные структуры стерео изомеров тетрафункционализированного по нижнему ободу тиакаликс[4]арена

конус

тиакаликсаренов мало изучены, особенно касательно синтеза стереоизомеров тиакаликс[4]арена и варьирования степени функционализации (схематичные структуры стереоизомеров

приведены на рис 9)

стереоизомеров

Различное пространственное положение заместителей при

фенольных атомах кислорода позволяет организовать индивидуальную для каждого стереоизомера ориентацию центров связывания Так, в структуре 1,3-алыперната наличествуют два центра связывания субстрата с каждой из сторон плоскости макроциклического кольца, и в силу подвижности макроцикла тиакаликс[4]арена при связывании субстрата одним из активных центров рецептора может быть реализован аллостерический эффект

Для достижения геометрической комплементарности катионам металлов могут быть использованы псевдополости, образуемые заместителями стереоизомеров п-ж/;ет-бутилтиакаликс[4]арена (рис 9), а для электронного соответствия -неподеленные электронные пары карбонильных групп

Фупкционализацию п-/мре/и-бутилтиакаликс[4]арепа 2 по нижнему ободу фрагментами, содержащими карбонильную группу, и получение ряда

стереоизомеров можно

проводить прямым

взаимодействием исходного макроцикла с алкилирующим реагентом с использованием темплатного эффекта (рис 10, А) и модификацией стереоизомеров тетраэфиров на основе тиакаликс[4]арена 2 (рис 10, Б)

Реализация темплатного эффекта катиона позволяет уже в процессе синтеза тиакаликс[4]арена («хозяина») заложить в него способность к узнаванию «гостя» В связи с этим, были изучены закономерности функционализации нижнего обода п-трет-

бутилтиакаликс[4]арена, и

-к ^ к

1З-ачыпертт частичный конус книус

Рис.10 Схема получения стереоизомеров п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов, функционализированных по нижнему ободу фрагментами, содержащими карбонильную группу

Рис 11 Использование темплатного эффекта катионов щелочных металлов для образования возможных три-О-алкилированных интермедиатов при получении различных конформационных изомеров конуса, частичного конуса, 1,3-альтерната

полечены новые эффективные и селективные экстрагенты на катионы щелочных

металлов Дня этого была изучена реакция п-тргт-бутилгиакаликс[4]арег1а с а-бромацетофеноном и

бромацетоном При

алкилировании ими п-трет-бутилтиакаликс[4]арена в присутствии карбонатов щелочных металлов по аналогии с этилбромацетатом должен проявиться темплатный эффект катиона металла (рис 11)

Исследование реакции между а-бромацетофеноном и п-трет-бутилтиакаликс[4]ареиом 2 позволило получить стереоизомеры тетраалкилированного п-трет-5утилтиакаликс[4]арена 65-67 (конус 65, частичный конус 66, 1,3-альтернат 67) Тетра-О-алкилирование п-трет-бутилтиакаликс[4]арена

в ацетонитриле при температуре кипения позволяет достичь высоких выходов и стереоселективности реакции в зависимости от природы основания (та бл 3), что подтверждено методами одно- и двумерной 'Н-'Н ЯМР ШЕЭУ и ИК-спектроскопии Дополнительно структура соединения 66 была подтверждена данными

рентгеноструктурного анализа (рис 12)

65

ТКуО

Таблица 3 Выходы продуктов алкилирования п-/и/?г/я-бутилтиакаликс[4]арена 2 а-бромацетофеноном в ацетонитриле при соотношении реагентов 2 РЩО)СН2Вг М2С03=1 6 6

Рис 12 Геометрия соединения 66 1 кристалле

Основание Выход продуктов, %

65 66 67

N82003 68 7 -

К2С03 - 75 -

СгзСОз - 7 40

Взаимодействие п-тре/я-бутилтиакаликс[4]-арена с а-бромацетоном в присутствии карбонатов щелочных металлов

СИ, СИ,

69

М2СОз (М = N3, К, Сз) в

Таблица 4 Выходы продуктов алкилирования л-л1ре/и-бутилтиакаликс[4]арена бромацетоном в ацетонитриле при соотношении реагентов 2 Н3СС(0)СН2Вг МгСОз = 1 б 6

Основание Выход продуктов, %

68 69 70

№2С03 29 9 -

К2С03 - - 68

СягСОз - - 52

качестве основания приводит к стереоселективному алкилированшо нижнего обода макроцикла, что было подтверждено методами одно- и двумерной 'Н-'Н ЯМР Ж)Е8У и ИК-спектроскопии В присутствии карбоната натрия при алкилировании нижнего обода п-трет-бутип тиакаликс[4]арена бромацетоном образуются тетразамещенные п-ш/)ет-бутилтиакаликс[4]арены в информации конус 68 и частичный конус 69 (табл 4) В отличие от тетра-О-алкилирования и-трет-бутилтиакаликс[4]арена а-бромацетофеноном и этилбромацетатом взаимодействие 2 с бромацетоном в присутствии карбоната калия приводит к селективному образованию стереоизомера 1,3-альтернат 70, а не частичный конус 69 В присутствии карбоната цезия был также получен 1,3-альтернат 70

Для оценки способности и-терет-бутилтиакаликс[4]аренов 65-70 распознавать ионы щелочных металлов была проведена жидкостная экстракция пикратов металлов во взаимно насыщенной системе вода - дихлорметан Были определены константы экстракции Кеч и стехиометрический коэффициент п комплексов, образующихся в органической фазе (табл 5)

Пикрат лития образует в органической фазе комплексы с макроциклами 65-67 различной стехиометрии (Ь М+) 1 1, 1 2 и 1 4 в конформации конус, частичный конус и 1,3-альтернат, соответственно Таким образом, п связывании иона лития могут участвовать четыре, два или один 0-СН2-С(0)РЬ фрагмент Возможные структуры этих комплексов схематично представлены на рис 13

Таблица 5. Константы экстракции и стехиометрия п комплексов п-трет-бутнп

тиакаликс[4|аренов 65-67 с ионами щелочных металлов, образующихся в органической фазе.

Макроцикл Ыз К+

па) пч %Е ' па) %ЕЬ) п" %Е

65 0.86 2.05 12 0.67 3.50 85 0.71 2.77 46 0.70 1.87 10

66 0.23 0.77 10 0.78 2.95 46 1.06 4.61 88 0.93 3.32 44

67 0.44 1.51 19 0.59 2.22 33 1.00 5.45 99 0.92 4.33 76

а Средняя погрешность п ±0.08. 0 Условия экстракции: [Ь (=65-67)]огг,;„л=2.5-10~3 М, [МОН] Ч.М. = 0.1 М, [НРю] чЫ1 = 2.5Т0"4М.

(а) (б) (в) (г) (д)

Рис.13. Возможные структуры комплексов стереоизомеров и-«грет-бутилтиакаликс[4]арена 65-67 с 1л+ и Сб+: а) конус-1.1+, б) 1,3-апыпернатЛл , в) частичный конус-Ь\+, г) частичный конус-С$+, д) /,З-альтернат-СвМаленькие эллипсы обозначают 4->и/>ет-бутил~фенильные фрагменты.

Соединение 65 наиболее селективно экстрагирует нон натрия по сравнению с другими ионами щелочных металлов. Макроциклы 66 и 67 более эффективно экстрагируют большие по размеру катионы, такие как К+.

При изучении экстракционных свойств 68-70, показавших неожиданное распределение конформеров в синтезе в присутствии карбонатов щелочных металлов (табл.4), прежде всего, интересовала экстракционная способность стереоизомеров 1,3-

сшьтернат 70 и конус 68 (рис.14), В целом каликсарены 68-70 с метилкарбонил-метоксилытыми фрагментами менее эффективно

экстрагируют пикраты

щелочных металлов, чем 65-67. Стереоизомер конус 68 (рис.14) оказался более эффективным и селективным экстрагентом ионов щелочных металлов по

конус

1,3-и.чынгрнат

Рис.14. Степень экстракции (%Е) ионов щелочных металлов двумя стереоизомерами конус 68 и 1,3-альтернат 70. Условия экстракции: [1. (=68. 70)]о,„ ш„ = 2.5Т0"3М, [МОН]„,.™1= 0.1М, [НР1с]ач.|л„ = 2.32-10"^.

сравнению с 1,3-альтериатом 70 Оба соединения лучше связывают катионы натрия и калия, чем лития и цезия

4. Синтез и исследование рецепторных свойств амидов и гидразидов на основе и-ш/)е»1-Суп1лтнакалнке[4]арепа

Для синтеза производных и-/ирет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащих амидные функции на нижнем ободе, была использована двухстадийная стратегия (рис 10, Б), на первой стадии которой алкилированием исходного макроцикла 2 о-бромэтилацетатом в присутствии карбонатов щелочных металлов достигается фиксация макроциклического кольца л-/ирел?-бутилтиакаликс[4]арена в требуемой информации (конус, частичный конус или 1,3-альтернат) На второй стадии полученные стереоизомеры тетраэфира 71-73 модифицируются до соответствующих карбамоильных производных

Синтетический потенциал тетраэфиров на основе тиакаликс[41арена 2 предлагает два основных подхода к получению соответствующих стереоизомеров карбамоильных производных (рис 10, Б) а) гидролиз стереоизомеров тетраэфира 7173 до соответствующих тетракислот 74-76, с последующим переводом их в хлорангидриды, и реакция последних с соответствующими аминами в присутствии основания, б) прямое взаимодействие соответствующих аминов с тетраэфирами 71-73 на основе тиакаликс[4]арена

Первоначально было изучено взаимодействие хлорангидридов тетракислот 7476 на основе тиакаликс[4]арена 2 с различными аминами в присутствии триэтиламина Выходы продуктов 77-97 составили 52-95 % (табл 6)

Таблица 6 Выходы соединений 77-97 (%)

Стерео изомер морфолид пирролидид бензил фенил н-окшл 1-нафтил 1-ангранил

конус 93 (77) 84 (80) 94 (83) 90 (86) 75 (89) 72 (92) 52 (95)

частичный конус 82 (78) 95 (81) 92 (84) 90(87) 76 (90) 86 (93) 52(96)

13- апътернат 76 (79) 90 (82) 90 (85) 89 (88) 72 (91) 79 (94) 63 (97)

Структуры всех полученных соединений были определены комплексом физических методов ЯМР *Н и 13С спектроскопией, масс-спехтрометрией, ИК-спектроскопией В спектрах всех конформеров вторичных амидов 83-97 присутствует полоса поглощения ассоциированного амидного фрагмента (3300-3250 см"') Структуры соединений 92-97, содержащих антраценовые и нафталиновые фрагменты, были охарактеризованы комплексом двумерных ЯМР спектров NOESY 'Н-'Н, COSY 'Н-'Н, IIMBC 13С-'Н и HSQC 13С-'Н Двумерные ЯМР эксперименты подтвердили конформацию макроциклического кольца тиакаликс[4]арена

Для первичных аминов, являющихся активными нуклеофилами, был исследован подход к получению амидов на основе тиакаликс[4]арена аминолизом стереоизомеров тетраэфира 71-73 Использование пятикратного избытка амина при температуре 150°С привело к образованию макроциклов 89-91 и 98-103 с высокими выходами (табл 7)

Таблица 7. Выходы соединений 89-91 и 98-103 (%)

R = конус частичный конус 1,3-аяьтернат

Н-С«Н|7 95(89) 86 (90) 89 (91)

н-СиНгз 92 (98) 91(99) 93 (100)

н-СтН37 92(101) 96(102) 81(103)

Установлено, что в изученных условиях при взаимодействии стереоизомеров тетраэфира 71-73 с н-октиламином, н-додецил- и н-октадециламином конформация макроциклического кольца тиакаликс[4]арена остается неизменной

Далее было изучено влияние заместителей при карбамоилыюй функции на рецепторные свойства тетрафункционализированных п-трет-

бутилтиакаликс[4]аренов по отношению к катионам металлов Для изучения влияния циклических фрагментов и донорности заместителя при амидной группе на рецепторные свойства тиакаликс[4]аренов методом пикратной экстракции были изучены экстракционные свойства стереоизомеров производных тиакаликс[4]аренов 77-82 по отношению к катионам щелочных металлов (табл 8) Макроциклы 77-79, содержащие наименее донорные заместители при амидных группах, являются наименее эффективными экстрагентами катионов щелочных металлов Четко прослеживается влияние конформации тиакаликсаренового макроцикла в структуре соединений 80-82, содержащих пирролидидные фрагменты, на эффективность

Таблица 8 Степень экстракции (%Е) катионов связывания катионов щелочных щелочных металлов стереоизомерами металлов эффективность

тетраамидов тиакаликс[4]арена 77-82* экстракции падает в ряду 1,3-

альтернат > конус > частичный конус

Синтезировано 30 новых

тетразамещенных по нижнему

ободу п-трет-

бутилтиакаликс[4]аренов,

содержащих амидные и

гидразидные фрагменты, в С(Рю) = 2 32 10*М

конформациях конус, частичный конус и 1,3-апьтернат Методом пикратной экстракции были изучены рецепторные свойства 24 новых производных н-/п/эет-бугилтиакаликс[4]арена по отношению к широкому кругу катионов металлов s- (Li+, Na+, К+, Cs4), р- (Al3+, Pb2+) и d- (Ag+, Fe3+, Ni2+, Cu3+, Co3+, Hg2+, Cd2+) элементов Было изучено влияние заместителей при амидной группе (RR'N-C(O)-) производных и-шреш-бутилтиакаликс[4]арена 77-91 и 98-103 на экстракционные свойства Установлен ряд закономерностей молекулярного дизайна рецепторов на катионы металлов на основе тетразамещенных по нижнему ободу л-тре/и-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбамоильные группы Показано, что введение циклического пирролидинового фрагмента в карбамоильную функцию повышает эффективность экстракции катионов р- и d-элементов, введение морфолинового фрагмента понижает эффективность экстракции изученных катионов металлов, замена третичного амндного фрагмента на вторичную амидную группу (R-HN-C(O)-) приводит к резкому понижению эффективности экстракции катионов металлов, переход от вторичных амидных заместителей к гидразидным (H2N-NH-С(О)-) приводит к повышению эффективности экстракции катионов р- и ¿/-элементов

Для изучения возможности использования стереоизомеров вторичных амидов на основе тиакаликс[4]арена в качестве молекулярных сенсоров на различные анионные субстраты были получены амиды 92-94 и 95-97, содержащие нафталиновые и антраценовые флуорофорные группы Из литературных данных известно, что нафталиновые и антраценовые фрагменты способны к образованию эксимеров

Для изучения влияния тиакаликс[4]ареновой платформы на спектры флуоресценции нафталиновых и антраценовых флуорофоров были получены ациклические амиды (4-трет-бутилфенокси)уксусной кислоты 104 и 105, содержащие нафталиновую и антраценовую группы

Li+ Na* К+ Cs'

холостой эксперимент 09 20 1 5 07

конус 77 99 12 2 5 1 59

конус 80 77 7 78 4 60 0 51 2

частичным конус 78 55 79 136 95

частичный конус 81 18 1 37 7 55 3 188

/,3-агыперпат 79 15 8 39 8 77 3 40 5

1,3-спътернат 82 18 1 74 3 974 79 2

*С(лиганда) =2 5 103 М, С(М*) = 2 32 Ш^М,

/=\ f СОдН DSOCIj /=\ f—^

t Bu-¿ Уй 2)\Ctj R-NHj CHjCli18u~\ / ° N'HR

0Э

Спектр испускания нафтиламида 104 содержит единственный максимум при 350 им, соответствующий испусканию нафталинового фрагмента (рис 15)

В спектрах испускания макроциклических тетранафтиламидов 92 и 93 присутствуют два максимума при 350 нм и 410 им, относящиеся к испусканию изолированной

нафтильной группы и эксимера, образуемого двумя пространственно сближенными нафталиновыми

остатками, соответственно

Нафтильные группы тетраамида 94 экранированы друг от друга объемными mpem-бутильными

фрагментами, что было подтверждено двумерной ЯМР-спектроскопией, в связи с чем в спектре испускания данного соединения имеется только один максимум, соответствующий испусканию изолированной нафтильной группы

Иная картина наблюдается для производных антрацена 95-97 и 105 Исследование флуоресцентных свойств данных соединений показало, что, несмотря на очевидно различное химическое окружение флуорофорпых групп, спектры возбуждения и испускания всех стереоизомеров тетраантриламида на основе n-mpem-бутилтиакаликс[4]арена 95-97 и низкомолекулярного антриламида 105 идентичны

Далее было изучено влияние галогенид-ионов на спектры флуоресценции соединений 92-94 и 104, содержащих нафталиновые флуорофорные фрагменты Спектры флуоресценции регистрировали в СНС13 при длине волны возбуждения 320 нм (рис 16)

Спектр флуоресценции модельного соединения 104 не изменяется в присутствии анионов галогенов, за исключением взаимодействия с иодид-ионом Несмотря на это, макроциклические нафтиламиды 92-94 проявляют сенсорные свойства по отношению к галогенид-ионам, причем характер аналитического сигнала и специфичность сенсоров 92-94 определяется конформацией тиакаликс[4]аренового

Дшна »иякц, км

Рис 15 Спектры испускания (возбуждение при 320 нм) и возбуждения соединений 92-94 и 104 При получении спектров возбуждения испускание регистрировалось при 350 нм для соединений 94 и 104, и при 350 и 410 нм для соединений 92 и 93

макроцикла Влияние галогенид-ионов на спектральные характеристики амидов, содержащих нафтильный флуорофор, обобщено в табл 9 Разнонаправленный характер изменений люминесцентных свойств соединений 92-94 при взаимодействии с каждым из галогенид-анионов указывает на возможность применения данных соединений для создания массива флуоресцентных молекулярных сенсоров на анионы галогенов в физиологическом (миллимолярном) диапазоне концентраций

Рис.16. Спектры флуоресценции соединений 92-94 (КГ* М, хлороформ, возбуждение при 320 им) и модельного нафтиламида 104 (410"* М) в присутствии галогенидов тетра-н-бутиламмония (0 05 М)

Таблица 9 Изменения* интенсивности испускания при 350 нм и при 410 им в спектрах флуоресценции соединений 92-94 и 104 при взаимодействии с галогенид-ионами

F' сг Вг- г

350 нм 410 нм 350 нм 410 нм 350 нм 410 нм 350 нм 410 нм

104 ® - ® - ® - и -

92 ft ® ÍÍ ® ® ® Ü U

93 ÍÍ U ft Л ® о у

94 ¡1 - ® - ® - -

*ft - интенсивность испускания увеличивается, Ц- интенсивность испускания уменьшается, интенсивность испускания не изменяется

Галогенид-анионы не влияют на спектры флюоресценции производных тиакаликс[4]арева 95-97, содержащих антраценовые флуорофорные группы, и мономерного антриламида105

5 Синтез бне- и трнс-каликс[4]аренов, их предшественников на основе производных я-трет-бутилкалнкс[4]арена и и-«гре«г-бутнл гпакалнкс|4]арепа

Основной стратегией синтеза наноразмерных структур на основе каликс[4]арена является сшивка предварительно функционализированных метациклофанов подходящими бифункциональными реагентами С целью увеличения доступности целевых продуктов был осуществлен одностадийный синтез бис-каликсаренов, соединенных двумя мостиками по нижнему ободу, исходя из ^модифицированного п-трет-бутилкаликс[4]арена 1, [2+2]-макроциклизацией с подходящими бифункциональными алкилирующими реагентами, те макроциклизацией сразу четырех фрагментов Такой подход требует либо реализации матричного (темплатного) синтеза, либо жесткой и комплементарной ориентации центров взаимодействия В связи с этим, в качестве бифункциональных алкилирующих агентов нами были использованы 1,5-дибром-З-оксапентан, бромистые о- и я-ксилилены

Изучена [2+2]-макроциклизация п-трет-бутилкаликс[4]арена 1 с соответствующими бифункциональными алкилирующими реагентами и установлены структуры продуктов Реакции были проведены в условиях, аналогичных селективному 1,3-диалкилированию бензилбромидами нижнего обода соединения 1 Взаимодействие эквимолярного

количества и-тре/я-бутилкалихс[4]арена с соответствующим бифункциональным алкилирующим реагентом при температуре кипения ацетонитрила в присутствии поташа приводит к образованию бис-каликс[4]аренов 106-108 с выходом 45%, 33% и 30%, соответственно

Взаимодействием макроцикла 1 с бромистым и-ксилиленом в ацетонитриле в присутствии поташа при соотношении реагентов и-тре/я-бутилкаликс[4]арен 1 11Вг2 К2С03 = 1 1 25 8 были синтезированы бис-каликсарен 106 и трис-каликсарен 109 с выходами 45% и 23%, соответственно В соединении 109 в образовании единой макроциклической полости участвуют три каликс[4]ареновых фрагмента Структура и состав полученных соединений 106-109 были охарактеризованы методами

108 Х= -СН2СН2ОСН2СН2-

одномерной и двумерной ЯМР, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии (МАЬИ-ТОР, ЭУ, электроспрей) и данными элементного анализа

Далее был изучен модульный подход к синтезу трис-каликсаренов, представляющих собой стопку из трех каликсаренов (рис 17) Синтетически удобной макроциклической платформой

(рис 17, Б) для конструирования трубчатых наноразмерных структур являются каликс[4]арены в конформациях конус и 1,3-альтернат, внутренний диаметр которых обусловливает способность катионов и К* проходить через макроцикл Нами предложено использовать ди- и тетразамещенные по нижнему ободу тиакаликс[4]арены, соответственно, в конформациях конус и 1,3-алътгрнат, в качестве прекурсоров при получении трис- и олигокаликс[4]аренов

/

сшивка

/ /

пгткв пгт=шлр (1гт=тпт=ср

Рис 17 Блочный, или модульный подход к синтезу органических нанотрубок (А) на основе тиакаликс[4]аренов (Б)

Взаимодействием хлорангидрида тетракислоты 76 с диамином 25 был получен трис-каликсарен 110 с выходом 42% Структура и состав полученного соединения 110 были охарактеризованы методами ЯМР, ГОС-спектроскопии, а также масс-спектрометрии (МАЬШ-ЮТ) и данными элементного анализа. Мостиковые метиленовые протоны каликс[4]аренового цикла в ЯМР 'Н спектре трис-каликсарена 110 проявляются в виде АВ-спиновой системы, что свидетельствует о сохранении каликс[4]ареновыми фрагментами конформации конус

Таким образом, был предложен и реализован подход к получению наноразмерных структур на основе метациклофанов, а именно, [2+2]-макроциклизация исходного /г-трет-бутилкаликс[4]арена с бифункциональными алкилирующими реагентами и [2+1]-макроциклизация трех каликс[4]ареновых фрагментов

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1 Синтетические рецепторы на основе функциокализированных п-трет~ бутилкаликс[4]аренов и л-/я/?ел1-бутилтиакаликс[4]аренов проявляют сродство и селективность связывания в отношении различных групп субстратов - а-амииокислот, а-гидроксикислот, карбоновых и дикарбоновых кислот, ионов р- и ¿/-элементов Изменеш(е пространственной координации, природы и степени стерической загруженности центров взаимодействия позволяет управлять селективностью связывания как в пределах группы «гостей», так и между группами, а также варьировать стехиометрию и структуру комплексов Каликсареновая платформа обеспечивает пространственную предорганизацшо центров связывания, реализуя высокую комплементардасть и кооперативное™ взаимодействия при образовании комплексов «гость-хозяин» и при их межфазном переносе

2 Скорость массопереноса а-гидрокси- и а-аминокислот через пористые тефлоновые мембраны, импрегнированные а-аминофосфонатами, как правило, лимитируется процессом экстракции транспортируемого вещества из водной фазы в мембрану Стадия реэкстракции субстрата в принимающую фазу становится скоростьопределяющей при увеличении липофильности и концентрации в исчерпываемой фазе транспортируемых соединений Способность а-аминофосфонатов к массопереносу зависит от их липофильности, числа и размера

заместителей у а-углеродного атома, а также от природы алкоксильных радикалов у атома фосфора Установление структуры координационного узла в комплексах а-аминофосфонатов с а-гидроксикислотами в твердом состоянии и в растворах позволило объяснить влияние структурных факторов на скорость мембранного транспорта а-гидроксикислот а-аминофосфонатами

3 Впервые синтезированные каликс[4]арены, содержащие а-аминофосфонатиые фрагменты на нижнем и верхнем ободах, являются синтетическими рецепторами на цвиттер-ионную форму ароматических а-аминокислот Предорганизация ациклических а-аминофосфонатных фрагментов на макроциклической платформе в конформации конус приводит к повышению эффективности и селективности переносчиков а-аминокислот каликс[4]арены с двумя а-аминофосфонатными группами на нижнем ободе селективно переносят гистидин, а на верхнем ободе -Р-фенил-а-аланин

4 Квантово-химическими методами проведено моделирование нового типа рецепторных молекул для дикарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот на основе 1,3-дизамещенных по нижнему ободу п-тре/л-бутилкаликс[4]аренов и синтезирован двадцать один 1,3-ди- и тетразамещенный по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]арен в конформации конус Показана способность синтезированных макроциклических рецепторов осуществлять молекулярное распознавание и транспорт гидрофильных а-гидрокси-, а-амино- и дикарбоновых кислот в условиях индуцированного массопереноса через липофильные мембраны Установлены два типа связывания исследованных кислот 1,3-дизамещенными каликс[4]аренами -"докинг" (с участием свободных гидроксильных групп) и "пинцет" (только центрами связывания заместителей нижнего обода)

5 Выявлены основные закономерности молекулярного дизайна рецепторов для а-гидрокси-, а-амино- и дикарбоновых кислот на основе замещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов

- взаимодействия субстратов только с гидроксильными группами на нижнем ободе 1,3-дизамсщенного каликс[4]арена недостаточно для связывания и экстракции карбоновых кислот в мембранную фазу,

- при связывании карбоксильных, но не карбоксилатных групп свободные гидроксилы каликсарена выступают в качестве не протонодоноров, а протоноакцепторов,

- увеличение кислотности свободных фенольных групп, а также замена амидных фрагментов в заместителях на нижнем ободе макроцикла на сложноэфирные переключают специфичность рецептора с карбоксильной группы на карбоксилатную,

- увеличение размера полости, образованной заместителями, в тетразамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренах, повышает эффективность и селективность синтетического рецептора по огношеншо к щавелевой кислоте

6 Алкилирование фенольных групп «-/яре/я-бутилтиакаликс[4]арена в присутствии карбонатов щелочных металлов приводит к образованию трех стереоизомеров -конус, частичный конус и 1,3-альтернат Метод экстракции ионных пар подтверждает, что стереоселективность реакции достигается за счет темплатного эффекта катиона щелочного металла Соотношение лиганд ион для комплексов, образующихся в органической фазе, варьируется от 1 1 до 1 4 и зависит, в первую очередь, от соответствия размеров иона и полости, образованной четырьмя лигандирующими фрагментами на нижнем ободе Изучение экстракционных свойств полученных тетракетонов на основе тиакаликс[4]арена показало, что стереоизомер конус наиболее эффективно экстрагирует катион натрия, а частичный конус и 1,3-альтернат - катион калия

7 По результатам систематического исследования экстракционных свойств п-тргт-бутшггиакадикс[4]аренов, модифицированных карбамоильными функциями, по отношению к широкому кругу катионов металлов, показано, что эффективность и селективность экстракции зависят от конформации макроциклического кольца и природы заместителей при карбамоильных группах (ЫСМ-С(О)-) Установлены закономерности молекулярного дизайна рецепторов на катионы металлов на основе тетразамещенных по нижнему ободу я-/яре/и-бутилтиакшшкс[4]аренов, содержащих карбамоильные группы

- введение циклического пирролидинового фрагмента в карбамоильную функцию повышает эффективность экстракции катионов р- и (/-металлов и, в то же время, понижает эффективность и изменяет селективность экстракции катионов щелочных металлов по сравнению с ациклическими аналогами,

- введение морфолинового фрагмента снижает во всех изученных случаях эффективность экстракции катионов металлов из-за электроноакцепторных свойств атома кислорода,

- замена третичного амидного фрагмента заместителей на вторичную амидную группу (К-ПЫ-С(О)-) приводит к резкому понижению эффективности экстракции катионов металлов,

- переход от вторичных амидных заместителей к гидразидньм (Н2^'-КН-С(0)-) приводит к повышению эффективности экстракции катионов р- и ¿/-металлов, в то время как катионы щелочных металлов не связываются

8 Флуоресцентные свойства тетразамещенных и-юреш-бутилтиакаликс[4]аренов с (1-нафтиламидокарбонил)метоксильной группой на нижнем ободе, в отличие от

аналогичного антраценового производного, зависят от конформации тиакаликс[4]аренового макроцикла, что связано с образованием внутримолекулярного эксимера Вторичные амиды - стереоизомеры тетразамещенного /1-тре/и-бутилтиакаликс[4]арена - являются молекулярными флуоресцентными сенсорами на анионы галогенов, селективность которых определяется конформацией макроциклического кольца тиакаликс[4]арена 1,3-альтернат селективен по отношению к фторид-ионам, конус обеспечивает распознавание фторид- и хлорид-ионов, а частичный конус дает два отдельных сигнала - один на F и СГ и второй на Вг"

9 Разработаны новые подходы и оптимизированы известные способы синтеза стереоизомеров замещенных п-трет-бутилкаликс[4]арена и п-трет-бутилтиакаликс[4]арена Установлена регио- и стереоселективность реакции О-алкилирования я-»г/7е/я-бутилтиакаликс-[4]арена Л7-(4,-нитрофенил)-а-бромацетамидом в присутствии карбонатов щелочных металлов и оптимизированы условия селективного получения moho-, 1,2-ди-, 1,3-ди- и тризамещенных по нижнему ободу тиакаликс[4]аренов В частности, впервые синтезирован 1,2-дизамещенный тиакаликсарен в конформации 1,2-альтернат Развитие этого подхода применительно к бифункциональным алкилирующим реагентам позволило получить новые бис- итрис-каликс[4]арены

10 Синтезированы первые представители фосфор- и кремнийорганических производных я-ст/м7и-бутилтиакаликс[4]арена, содержащие мостиковые фрагменты Установлены закономерности функционализации фенольных гидроксилов (тиа)каликс[4]аренов элементоорганическими соединениями (дихлорсиланами, этиленхлорфосфитом) и РС13 Показано, что химические свойства циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликсаренов принципиально отличаются от свойств диалкил(арил)фосфитов и зависят от природы макроциклической платформы

11 Многие из полученных в рамках выполнения данной работы соединений, в том числе и на каликс[4]ареновой и тиакаликс[4]ареновой основе, являются высокоселективными и эффективными синтетическими рецепторами, мембранными переносчиками и экстрагентами, которые могут найти применение в соответствующих технологиях разделения, очистки и определения соединений биологического значения - органических кислот и ионов металлов

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ.

1 Антипин, И С (-)0,0-Диамил-1-мстил-1-[>Г-(1-борнил)-амино]-этилфосфонат -стереоселективный переносчик для мембранного транспорта а-окси- и а-аминокислот [Текст] / И С Антипин, И И Стойкое, А Р Гарифзянов, А И Коновалов II Доклады Акад наук - 1996 -Т347, N 5 - С 656-658

2 Antipin, I S Chiral alpha-aminophosphonates synthesis and transport properties [Text] / I S Antipin, 11 Stoikov, A R Ganfzyanov, AI Konovalov // Phosphorus, Sulfur and Silicon - 1996 -V 111 -P 117-120

3 Антипин, И С Мембранная экстракция органических соединений 1 а-Аминофосфонаты как переносчики а-окси- и а-аминокислот [Текст] / И С Антипин, ИИ Стойков, АР Гарифзянов, А И Коновалов//Ж общ химии - 1996 -Т66, N 3 -С 402-406

4 Антипин, И С Кинетика массопереноса ряда органических кислот через тефлоновые мембраны, импрегнированные раствором альфа-аминофосфоната [Текст] / И С Антипин, И И Стойков, А Р Гарифзянов, А И Коновалов // Сборник статей «Структура и динамика молекулярных систем», Йошкар-Ола. - 1996 - С 154-157

5 Antipin, I S Cahx[4]arene based a-aminophosphonates novel carriers for zwittenonic amino acids transport [Text] /IS Antipin, 11 Stoikov, E M Pmkhassik, N A Fitseva, I Stibor, A I Konovalov //Tetrahedron Letters -1997 -V38,N 33 - P 5865-5868

6 Ovchmmkov, V V Thermochemistry of heteroatomic compounds X The thermochemistry of solution and solvation of substituted alkylphosphonic derivatives [Text] / V V Ovchmmkov, E V Sagadeev, L I Lapteva, L R Khasieva, M Z Alikberov, E Yu Sitnicova,IS Antipin, II Stoikov, AI Konovalov // Journal of Thermal Analysis -19 98 - V 54 -P 505-509

7 Фицева, H А Определение некоторых а-аминокислот методами проточно-инжекционного и непрерывного проточного анализа с использованием мембранной экстракции [Текст] /НА Фицева, И И Стойков, И M Фицев, И С Антипин, А И Коновалов//Ж апалит химии - 1998 - Т53, N 7 - С 729-733

8 Антипин, И.С Структура комплексов N-замещенных а-аминофосфонатов с а-оксикислотами в растворе и твердой фазе [Текст] / И С Антипин, И И Стойков, С А Репейков, Э Г Яркова, А Т Губаццуллин, И А Литвинов, А И Коновалов // Ж общ химии - 1998 - Т 68, N 9 - С 1524-1530

9 Овчинников, В В Термохимия производных а-аминофосфоновой кислоты [Текст] / В В Овчинников, Е В Сагадеев, И И Стойков, Ю Г Сафина, В Ф Сопин // Ж общ химии - 1998 - Т 68, N 9 - С 1557-1561

10 Антипин, И С Мембранная экстракция органических соединений Сообщение 2 Индуцированный а-аминофосфонатами транспорт гдиколевой кислоты кинетическое исследование [Текст] / И С Антипин, И И Стойков, С А Репейков, А И Коновалов // Изв Акад наук Сер хим - 1998 -N 9 - С 1746-1750

11 Евтюгин, ГА Ферментативное определение а-амииофосфонатов с помощью бутирилхолинэстеразы и карбоксилэстеразы [Текст] /ГА Евтюгин, Е Е Стойкова, И И Стойков, Г К Будников, И С Антипин, А И Коновалов // Ж аналит химии -1999 -Т54,N 3 -С 321-328

12 Antipin, I S a-Ammophosphonates effective carriers for the membrane transport of biorelevant species [Text] / I S Antipm, 11 Stoikov, A I Konovalov // Phosphorus, Sulfur and Silicon - 1999 - V 144-146 - P 347-350

13 Antipin, I S The novel phosphadiazacalixcrown compounds [Text] / I S Antipin, 11 Stoikov, GN Nikonov, AI Konovalov // Phosphorus, Sulfur and Silicon - 1999 - V 144146 -P 837-838

14 Stoikov, 11 Membrane transport of the zwitterionic aromatic a-amino acids by a-ammophosphonates [Text] /II Stoikov, N A Fitseva, I S Antipin, A I Konovalov // Phosphorus, Sulfur and Silicon - 1999 - V 144-146 - P 839-840

15 Antipin, IS Phosphorylation of p-tert-butylthiacalix[4]arene reaction with phosphorus trichloride [Text] /1S Antipin, 11 Stoikov, D Weber, W D Habicher, AI Konovalov II Tetrahedron Letters -1999 -V40,N 48 -P 8461-8464

16 Weber, D Phosphorylation of p-?erf-butylthiacahx[4]arene reaction with phosphorous triamides [Text] / D Weber, M Gruner, I Stoikov, I Antipm, W Habicher // J Chem Soc,PerkinTrans 2 -2000 -N 8 -P 1741-1744

17 Стойков, ИИ Исследования ряда фосфорорганических производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена [Текст] /ИИ Стойков, М Грюнер, И С Антипин, Д Вебер, А О Омран, В Д Хабишер, А И Коновалов // Новости ЯМР в письмах - 2000 - N 12 -С 951-956

18 Stoikov, 11 Lipophilic ammophosphonates and their calix[4]arene derivatives synthesis and membrane transport of biorelevant species [Text] /II Stoikov, S A Repeikov, I S Antipm, AI Konovalov//HeteroatomChemistry -2000 - V 11,N 7 -P 518-527

19 Стойков, ИИ 5,11,17,23-Тетра-трет-бутил-25,27-дигидрокси-26,28-бис-(арилокси)-каликс[4]арены - новые переносчики для мембранного транспорта а-гвдрокси- и а-аминокислот [Текст] /ИИ Стойков, А А Хрусталев, И С Антипин, А И Коновалов//Доклады Акад наук -2000 -T374,N 2 - С 202-205

20 Stoikova, ЕЕ 1,3-Disubstituted p-tert-butylcalix[4]arenes as cholinesterase inhibitors [Text] / E E Stoikova, G A Evtugyn, S V Beljakova, A A Khrustalev, 11 Stoikov, IS

Antipin, НС Budnikov, AI Konovalov//J Inclusion Phenomena -2001 -V39, N 3/4 -P 339-346

21 Антипин, И С Мембранная экстракция органических соединений Сообщение 3 Новый рецепторный фрагмент для карбоксилатных групп на основе каликс[4]ареновой платформы [Гекст] / И С Антипин, И.И Стойкое, А А Хрусталев, А И Коновалов//Изв Акад наук Сер хим -2001 -NU - С 2038-2047

22 Каратаева, Ф X Структура простых и сложных эфиров и-замещенных каликс[4]аренов [Текст] / Ф X Каратаева, А В Аганов, И И Стоиков, И С Антипин, В В Клочков // Новости ЯМР в письмах -2002 -N 1-2 - С 1317-1322

23 Гадиев, Т А Изучение пространственной структуры замещенных каликс[4]аренов в димерных и мономерных формах в растворах [Текст] /ТА Гадиев, Б И Хайрутдинов, В В Клочков, И И Стойков, И С Антипин // Сборник статей X Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Йошкар-Ола. - 2003 - С 199-202

24 Гадиев, Т А Изучение пространственной структуры замещенных каликс[4]аренов [Текст] /ТА Гадиев, Б И Хайрутдинов, И И Стойков, И С Антипин, В В Клочков // Новости ЯМР в письмах -2003 -N 1-2 - С 1426-1434

25 Евтюгин, ГА Холинэстеразный сенсор на основе графитового электрода, модифицированного 1,3-дизамещенными каликсаренами [Текст] /ГА Евтюгин, И И Стойков, Г К Будников, Е Е Стойкова//Ж аналит химии - 2003 - Т 58, N 12 -С 1284-1290

26 Stoikov, 11 The synthesis of tetracarbonyl derivatives of thiacahx[4]arene m different conformations and their complexation properties towards alkali metal ions [Text] /II Stoikov, O A Omran, S E Solovieva, Sh К Latypov, К M. Emkeev, A T Gubaidullin, I S Antipin, AI Konovalov//Tetrahedron -2003 -V59,N 9 -P 1469-1476

27 Стойков, И И Искусственные ионные каналы [Текст] /ИИ Стойков, И С Антипин, А И Коновалов//Успехихимии -2003 -T72,N 12 - С 1190-1216

28 Вершинина, И С Синтез тетракетонов с псевдополостью для селективного связывания катионов щелочных металлов [Текст] / И С Вершинина, ЛИ Гафиуллина, Д Б Пуплампу, И А Безкишко, Т А Финк, И И Стойков, В В Клочков, И С Антипин, А И Коновалов // Сборник статей XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Йошкар-Ола -2004 - С 143-146

29 Ибрагимова, Д Ш Региоселективный синтез новых ингибиторов холинэстеразы на основе тиакаликс[4]арена, содержащего Ы-(4-нитрофенил)-ацетамидный фрагмент [Текст] / Д Ш Ибрагимова, И И Стойков, Е Е Стойкова, Г А Евтюгин, И С Антипин, А И Коновалов // Сборник статей XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Йошкар-Ола -2004 - С 147-152

30. Ибрагимова, ДШ Синтез новых криптандов - бис- и трис-каликс[4]аренов [Текст] / Д Ш Ибрагимова, И И Стойков, Е Е Стойкова, Г А Евтюгин, И С Антипин, А И Коновалов // Сборник статей XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Йошкар-Ола -2004 -С 153-158

31 Антипин, И С Экстракция технеция (VII) тетракетонами и тетраэфирами каликс[4]аренов из кислых и щелочных сред [Текст] / И С Антипин, С Е Соловьева, И И Стойков, И С Вершинина, Г А Прибылова, И Г Тананаев, Б Ф Мясоедов // Изв Акад наук Сер хим -2004 - N 1 -С 124-129

32 Стойков, И И Синтетические рецепторы на основе функционализированного по нижнему ободу каликс[4]арена в молекулярном распознавании дикарбоновых, а-гццрокси- и а-аминокислот [Текст] /ИИ Стойков, JIИ Гафиуллина, Д Ш Ибрагимова, И С Антипин, А И Коновалов 11 Изв Акад наук Сер хим - 2004 - N 6 -С.1125-1133

33 Клочков, В В Использование лиотропной жидкокристаллической среды и констант остаточного диполь-дипольного взаимодействия для определения пространственного строения тиакалихс[4]аренов в растворах [Текст] / В В Клочков, Б И Хайрутдинов, А В Клочков, МС Тагиров, КМ Тейл, С Бергер, И.С Вершинина, И И Стойков, И С Антипин, А И Коновалов // Изв Акад наук Сер хим -2004 -N 7 -С 1370-1377

34 Стойков, И И. Индуцированный а-аминофосфонатами мембранный транспорт дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот [Текст] /ИИ Стойков, Н А Фицева, JI Р Ахметзянова, JIИ Гафиуллина, И С Антипин, В Ф Желтухин, А И Девятерикова, В А Альфонсов // Изв Акад. наук Сер хим - 2004 -N 7 * С 1362» 1369

35 Стойков, И И Новые материалы на основе трубчатых наноразмерных структур Сообщение 1 Синтез, изучение структуры и определение межпротонных расстояний в растворах функционализированных тиакаликс[4]аренов по данным спектроскопии ЯМР NOESY [Текст] / ИИ Стойков, ДШ Ибрагимова, И С Антипин, А И Коновалов, Т А Гадиев, Б И Хайрутдинов, Ф X Каратаева, В В Клочков // Изв Акад наук Сер хим -2004 -N 10 - С 2172-2178

36 Gafioullma, LI New host molecules based on thiaca)ix[4]arene platform for cation recognition [Text] /LI Gafioullma, IS Vershinina, 11 Stoikov, IS Antipm, AI Konovalov//Journal of Structural Chemistry -2005 -V46 -P 25-29

37 Стойков, И И Ингибиторы холинэстеразы и синтетические рецепторы щавелевой кислоты на основе производных кадикс[4]арена [Текст] /ИИ Стойков, А А Хрусталев, Д Ш Ибрагимова, Е Е Стойкова, Г А Евтюгин, И С Антипин, А И Коновалов//Журнал общей химии -2005 - Т 75, N 2 - С 305-312

38 Stoikov, 11 Array of fluorescent chemosensors for molecular recognition of halide anions on the basis of the stereoisomers of thiacahx[4]arene tetranaphthylamides [Text] /II Stoikov, V A Smolentsev, I S Antipin, W D Habicher, M Gruner, A I Konovalov // Mendeleev Communications -2006 - V 16, N 6 -P 294-297

39 Stoikov, 11 Novel synthetic receptors for transition metal cations - tetrahydrazides on the basis of p-tert-butylthiacahx[4]arene [Text] / 11 Stoikov, R Z Nasibullin, V A Smolentsev, L I Gafiulhna, A Yu Zhukov, J В Puplampu I S Antipin, A1 Konovalov // Mendeleev Communications -2006 -V 16, N 5 -P 248-249

40 Стойкое, И И Синтез и пространственное строение новых кремнийорганических производных и-трет-бутилтиакаликс[4]арена по данным двумерной спектроскопии ЯМР [Текст] /ИИ Стойков, О А Мостовая, И С Антипин, А И Коновалов, М X Грюнер, ВД Хабихер // Изв Акад наук Сер хим -2007 -N 2 - С 297-302

Тезисы докладов

41. Omran, А О Lower Rim Selective Functionalization of p-Tert-butylthiacalix[4]arene by a- Bromoacetophenone [Text] /AO Omran, 11 Stoikov, I S, Antipin, A I Konovalov// Book of abstracts of 6th International conference on Calixarenero - Enschede, Netherlands, 2001 -Enschede, 2001 -P4

42 Ибрагимова, ДШ Новые подходы к созданию искусственных ионных каналов синтез и изучение структуры новых производных каликс[4]арена и тиакаликс[4]арена [Текст] / Д Ш Ибрагимова, А А Хрусталев, И И Стойков, И С Антипин, А И Коновалов // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии -Екатеринбург, Россия, 22-26 апреля 2004 - Екатеринбург, 2004 - С 2002

43 Stoikov, II Molecular recognition of some organic acids by calix[4]arene's based receptors [Text] / 11 Stoikov, IS Antipin, AI Konovalov // Third International Symposium «Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» - Kazan, Russia, 20-24 September, 2004 - Kazan, 2004 - P 41

44 Stoikov, 11 Novel distal hydrophosphoric compound on the basis of calix[4]arenes [Text] /II Stoikov, IS Vershinma, I S Antipin, N A Fitseva, AI Konovalov // Book of abstracts of International Conference Dedicated to 50th Anniversary of A N Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds (INEOS), Russian Academy of Scicnccs, «Modern trends in organoelement and polymer chemistry» - Moscow, Russia, 2004 - Moscow, 2004 -P 53

45 Стойков, ИИ Концепция молекулярного распознавания в супрамолекулярной химии [Текст] / ИИ Стойков // Тезисы докладов II Международной молодежной конференции-школы «Синтез и строение супрамолекулярных соединений» - Туапсе, Россия, 26 сентября - 1 октября, 2004 - Туапсе, 2004 - С 15

46 Stoikov, II Supramolecular assemblies of some carboxylic acids with substituted ammophosphonates in solution and solid state [Text] / 11 Stoikov, L I Gafioulhna, I S Antipm, A I. Konovalov II Book of abstracts of XIV International conference on chemistry of phosphorus compounds - Kazan, Russia, June 27 - July 1,2005 - Kazan, 2005 - P 141

47 Stoikov, 11 Membrane transport of dicarboxylic and hydroxycarboxylic acids induced by lower rim substituted cahx[4]arenes [Text] 111 Stoikov, LI Gafioulhna, I S Antipm // Book of abstracts CALIX 2005 of 8th In ternational Conference on Calixarenes - Prague, CR, July 25-27, 2005 - Prague, 2005 - P 37

48 Stoikov, 11 New macrocychc receptors for hydroxy-, amino- and dicarboxylic acids di-and tetrasubstituted on the lower rim calix[4]arenes [Text] /II Stoikov, LI Gafioulhna, IS Antipm, AI Konovalov // Book of abstracts of XXX International symposium on macrocychc chemistry - Dresden, Germany, July 17-21, 2005 - Dresden, 2005 -P187

49 Stoikov, 11 Solubilization of the insoluble carboxylic acids in dichloromethane by the disubstituted on the lower rim calix[4]arene [Text] /II Stoikov, LI Gafioulhna, I S Antipm, AI Konovalov // Book of abstracts of XXX International symposium on macrocychc chemistry -Dresden, Germany, July 17-21, 2005 - Dresden, 2005 -P. 188

50 Stoikov, 11 Carboxyl and carboxylate functions recognition in some acids by calixarenes [Text] /II Stoikov, I S Antipm, AI Konovalov // Book of abstracts of International Conference «Physical-chemical foundatidns of high technologies of the XXIst century» -Moscow, Russia, May 30-June 4, 2005 -Moscow, 2005 -P39

51 Stoikov, 11 Lower rim substituted calix[4]arenes as membrane carriers for dicarboxylic and hydroxycarboxylic acids [Text] /II Stoikov, LI Gafiulhna, IS Antipm, AI Konovalov II Book of abstracts of Xth International seminar on inclusion compounds (ISIC-10) - Kazan, Russia, September 18-22, 2005. - Kazan, 2005 - P 40

52 Ибрагимова, Д 111 Синтез и изучеиие структуры новых бис-каликсаренов [Текст] / Д Ш Ибрагимова, Е Н Зайков, Э Р Булатов, И И Стоиков // Тезисы докладов V научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» - Казань, Россия, 26-27 апреля, 2005 - Казань, 2005 - С 48

Отпечатано в ООО «Печатный двор» г Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф 207

Тел 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51 Лицензия ПД№7-021S от 01112001 г Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТРРФ Подписано в печать 18 06 2008г Уел п.л 2,8 Заказ № K-65S2 Тираж 150 экз Формат 60x841/16 Бумага офсетная Печать - ризография

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И КАРБОКСИЛАТ-АНИОНОВ СИНТЕТИЧЕСКИМИ РЕЦЕПТОРАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Макроциклические полиамины.

1.2. Протонированные гетероциклы.

1.3. Рецепторы, содержащие гуанидиниевый и амидиниевый фрагменты.

1.4. Рецепторы, содержащие мочевинный и тиомочевинный фрагменты.

1.5. Рецепторы, содержащие амидный фрагмент.

1.6. Рецепторы, содержащие амидопиридиновый фрагмент.

1.7. Рецепторы, содержащие металлокомплексные фрагменты.

1.8. Рецепторы на основе циклодекстринов и каликсаренов.

ГЛАВА 2. МОДЕЛИРОВАНИЕ И СИНТЕЗ РЕЦЕПТОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ а-АМИНОФОСФОНАТНЫЙ ФРАГМЕНТ, И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ТРАНСПОРТНЫХ СВОЙСТВ НА ПРИМЕРЕ МАССОПЕРЕНОСА а-ГИДРОКСИ- И а-АМИНОКИСЛОТ.

2.1. Экстракционная способность а-аминофосфонатов и возможность их использования в качестве переносчиков в мембранной экстракции а-гидрокси- и а-аминокислот.

2.2. Синтез ациклических а-аминофосфонатов и фосфорилирование бисфенолов и каликсаренов.

2.2.1. Синтез липофилъных ациклических а-аминофосфонатов.

2.2.2. Синтез гидрофосфорилъных соединений на основе калике[п]аренов

2.2.3. Реакционная способность полученных гидрофосфорилъных соединений на основе бисфенолов и калике[4]аренов.

2.3. Синтез и пространственное строение новых кремнийорганических производных и-трвт-бутилтиакаликс[4] арена по данным 2М ЯМР спектроскопии.

2.4. Субстратная селективность а-аминофосфонатов при транспорте некоторых органических кислот через жидкие импрегнированные мембраны.

2.5. Структура комплексов а-аминофосфонатов с а-гидроксикислотами в растворе и твердой фазе.

2.5.1. Исследование взаимодействия а-гидроксикислот с а-аминофосфонатами в растворах методами ИК и ЯМР спектроскопии

2.5.2. Исследование структуры комплексов методом рентгенографии

2.6. Влияние структуры молекулы-переносчика на скорость транспорта а-гидроксикислот на примере массопереноса гликолевой кислоты.

2.7. Индуцированный а-аминофосфонатами мембранный транспорт дикарбоновых и а-гидроксикарбоновых кислот.

2.8. Стереоселективный транспорт органических кислот хиральным а-аминофосфонатом.

2.9. Синтез а-аминофосфонатов на основе калике[4]арена и изучение мембранной экстракции ароматических а-аминокислот.

ГЛАВА 3. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН И ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИХ СВОЙСТВ СИНТЕТИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ НА ОСНОВЕ КАЛИКС[4]АРЕНА.

3.1. Молекулярный дизайн и синтез рецепторов карбоновых кислот на основе 1,3-дизамещенных по нижнему ободу калике[4] аренов.

3.2. Комплексообразующие свойства дизамещенных арилметоксильными фрагментами я-/л/?ет-бутилкаликс[4]аренов по отношению к некоторым дикарбоновым, а-гидроксикарбоновым и а-аминокислотам.

3.2.1. Исследование взаимодействия синтетический рецептор - субстрат методами ИК и 1HЯМР-спектроскопии.

3.2.2. Индуцированный замещенными калике[4]аренами мембранный транспорт карбоновых кислот.

3.3. Введение дополнительных связывающих фрагментов в заместители на нижнем ободе макроциклической платформы: синтез ди- и тетразамещенных калике[4]аренов и тиакаликс[4]аренов.

3.4. Молекулярное распознавание карбоновых кислот каликс[4]аренами, содержащими в заместителях связывающие фрагменты.

ГЛАВА 4. СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ЭКСТРАКЦИОННЫХ СВОЙСТВ

ТЕТРАЗАМЕЩЕННЫХ ПО НИЖНЕМУ ОБОДУ. w-mpem-БУ ТИЛТИАК АЛИКС [4]АРЕНОВ, СОДЕРЖАЩИХ КАРБОНИЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ.

4.1. Синтез тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс [4] аренов, содержащих карбонильные фрагменты.

4.1.1. Взаимодействие п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с а-бромацетофеноном.

4.1.2. Алкилирование п-трет-бутштиакаликс[4]арена а-бромацетоном

4.2. Экстракционные свойства тетразамещенных по нижнему ободу п-mpem-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих карбонильные фрагменты.

ГЛАВА 5. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕЦЕПТОРНЫХ СВОЙСТВ АМИДОВ И ГИДР АЗИДОВ НА ОСНОВЕ п-трет

БУ ТИ ЛТИАК А ЛИКС [4] АРЕНА.

5.1. Синтез амидов и гидразидов на основе и-/ирет-бутилтиакаликс[4]арена

5.1.1. Получение амидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена из стереоизомеров тетракислот на основе п-третбутилтиакаликс [4] арена.

5.1.2. Получение амидов п-трет-бутилтиакаликс[4]арена аминолизом тетраэфиров на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена.

5.1.3. Получение гидразидов на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АФ - аминофосфонат;

НЭП - неподеленная пара электронов;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ПМР - протонный магнитный резонанс;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДМФА - диметилформамид;

РСА - рентгеноструктурный анализ; тетраглим - диметиловый эфир тетраэтиленгликоля;

NOES Y - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy (Спектроскопия с использованием ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО));

COSY - Correlation spectroscopy (корелляционная спектроскопия);

НМВС - Heteronuclear multiple bond coherence;

HSQC - Heteronuclear single quantum coherence;

Kex - константа экстракции;

Kac - константа связывания; п - стехиометрия комплекса лиганд-.катион;

ТСХ - тонкослойная хроматография.

Актуальность работы. Одним из бурно развивающихся направлений органической химии является создание синтетических рецепторов, способных к распознаванию определенного типа субстратов. Потребности в дизайне высокоселективных синтетических комплексообразователей связаны с различными аспектами обеспечения молекулярного распознавания, включая процессы темплатного органического синтеза и разделения (хроматография, мембранные технологии), конструирование миниатюрных рецепторных устройств, хранение и передачу информации на молекулярном уровне. Значительно вырос интерес к проблемам моделирования и получения синтетических препаратов в связи с решением задач биомиметики - для имитирования ряда свойств биологических систем, таких как кодирование и воспроизведение генетической информации, ферментативный катализ и иммунологический отклик, активный трансмембранный перенос ионов и молекул. Проницаемость и селективность искусственных мембран также достигается за счет введения в нее липофильных молекул-переносчиков с функциями синтетических рецепторов, способных образовывать комплексы с транспортируемым веществом. Мембранный транспорт биологически важных соединений, таких как а-гидрокси- и дикарбоновые кислоты, через липофильные органические мембраны позволяет решать задачи разделения и анализа сложных многокомпонентных смесей, моделирования функционирования биологических мембран, создания систем активного транспорта лекарственных препаратов и их очистки.

Все указанные природные и техногенные процессы, так или иначе, включают в качестве обязательной стадии молекулярное распознавание. Таким образом, задача целенаправленного синтеза соединений, способных к молекулярному распознаванию, является весьма актуальной для развития не только синтетической органической химии, но и исследований как фундаментального, так и прикладного характера во многих смежных наноразмерные электронные и механохимические ионно-молекулярные устройства.

Фундаментом исследования процессов молекулярного распознавания синтетическими рецепторными структурами - «хозяевами» - является изучение комплексообразования органических лигандов с катионами металлов. Количество исследований в этой области чрезвычайно велико. В то же время, селективное связывание органических анионов и кислот с молекулами-переносчиками и рецепторами до последнего времени не привлекало пристального внимания. Для понимания процессов молекулярного распознавания это направление является очень важным, поскольку речь идет о взаимодействиях биологически активных объектов, в том числе незаменимых для живых организмов веществ, таких как а-амино-и а-гидроксикислоты, нуклеотиды и т.д. В определенной степени небольшое количество публикаций по данной тематике связано с дополнительными сложностями, возникающими при дизайне рецепторов на анионы и нейтральные органические кислоты. В частности, при молекулярном распознавании синтетическими рецепторами этих субстратов, особенно полифункциональных (пептиды, нуклеозиды, дикарбоновые, а-гидрокси- и а-аминокислоты), в отличие от сферического распознавания неорганических катионов для достижения геометрической комплементарности центров координации требуется более сложная их пространственная организация. Кроме того, энергия взаимодействия нейтральных молекул значительно ниже, чем в случае ионов. В связи с этим связывание и распознавание незаряженных молекул требует не только электростатических, но и других типов взаимодействий: водородных связей и донорно-акцепторных взаимодействий. Эти факторы делают создание рецепторов на карбоновые кислоты комплексной задачей, более сложной, чем распознавание катионов.

В последнее время для этих целей используются азотсодержащие соединения - олигоамины, производные мочевины, соли гуанидиния, тетраазониевые соединения и т.д. В то же время, исследования в значительной степени носят фрагментарный, несистематизированный характер. Возможности направленной регуляции распознавания субстрата, заложенные в супрамолекулярной химии и реализуемые за счет трехмерной предорганизации центров связывания рецепторов на каликсареновой платформе, остаются недооцененными. Это тормозит дальнейшие исследования по созданию рецепторов, реализующих принцип двойной комплементарности и индуцированного соответствия на основе многоточечного связывания.

Вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования, посвященного выявлению закономерностей молекулярного распознавания органических молекул с помощью синтетических рецепторов на каликсареновой платформе и установлению принципов направленного дизайна и синтеза новых молекул, способных к молекулярному распознаванию, на основе (тиа)каликс[4]аренов.

Диссертация является составной частью исследований по основному научному направлению «Строение и реакционная способность органических, элементоорганических и координационных соединений» в рамках госбюджетных тем Минобрнауки РФ «Теоретическое и экспериментальное исследование термодинамики меж- и внутримолекулярных взаимодействий и взаимосвязи с реакционной способностью органических соединений в термических реакциях» (№ государственной регистрации 01.2.00 308752), «Дизайн и закономерности молекулярного распознавания биологически значимых соединений природными и синтетическим наноразмерными рецепторами» (№ государственной регистрации 1.11.06 308752). Исследования проводились при поддержке РФФИ (гранты № 95-03-09273 (1995-1997), 98-03-33051 (1998-2000), 02-03-32888 (2002-2004), 02-03-32934 (2002-2004), 03-03-96185 (2003-2005), 03-03-33112 (2003-2005), 04-03-32178 (2004-2006), 04-03-97511 (2004-2006), 06-03-32160 (2006-2008)), Санкт-Петербургского конкурсного центра (грант 095-0-9.3-51, (1996-1997)), Министерства образования РФ (грант РБ 02-1.3-95 (2002-2004)), Программы

Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы» (гранты 3763, 4012, 4098 (2005)), Федерального агентства по науке и инновациям РФ (гранты 2005-ИН-12.1/012 (2005-2006), РИ-19.0/001/184 (2006)), совместной программы СШ)Р и Министерства образования РФ «Фундаментальные исследования и высшее образование» (грант У 1-С-07-08, (2003-2005)), международного гранта СЮТ (1ШС1-2825-КА-06, 2006-2008), Академии Наук Республики Татарстан (гранты 07-7.4-14 (2001-2002), 07-7.4-04 (2001-2002), 07-7.4-225 (2004-2005)), грантов Президента РФ на поддержку ведущих научных школ (рук. А.И.Коновалов) НШ-2030.2003.3, НШ-5934.2006.3, НШ-3769.2008.3.

Целью работы явилось развитие теоретических и прикладных основ дизайна и синтеза рецепторов и наноразмерных структур на основе (тиа)каликс[4]аренов, способных к молекулярному распознаванию биологически значимых субстратов, включая установление и практическую реализацию закономерностей, связывающих структурные факторы с эффективностью и селективностью экстракции, скоростью, энантио- и субстратной селективностью мембранного транспорта, обеспечиваемых производными калике[4]арена.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие взаимосвязанные основные задачи;

- поиск и реализация новых эффективных подходов к синтезу синтетических рецепторов на каликсареновой и тиакаликсареновой платформе, включая тетра- и 1,3-дизамещенные по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]арены в конформации конус и стереоизомеры производных п-гарет-бутилтиакаликс[4]арена - конус, частичный конус и 1,3-альтернат',

- выявление особенностей химического поведения производных п-т;?ега-бутилкаликс[4]арена и я-трет-бутилтиакаликс[4]арена при функционализации нижнего обода макроцикла гетероциклическими, ароматическими, сложноэфирными и элементоорганическими группами; установление пространственной структуры синтезированных каликс[4]аренов в растворе методами двумерной ЯМР-спектроскопии и строения впервые синтезированных соединений физическими методами (ИК-, ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия), а также методом рентгеноструктурного анализа;

- выявление закономерностей между структурой замещенных по нижнему ободу калике[4]аренов и их способностью к комплексообразованию с различными типами субстратов - «гостей» (органические кислоты, катионы металлов и галогениды);

- установление путем кинетических исследований закономерностей «структура - свойство» массопереноса а-гидрокси- и а-аминокислот, дикарбоновых кислот, индуцированного синтетическими молекулами-переносчиками; выявление факторов, связывающих структурную комплементарность макроциклического переносчика и органической кислоты со скоростью, энантио- и субстратной селективностью мембранного транспорта;

- выявление методом пикратной экстракции эффективности и селективности связывания катионов 5- и ¿/-элементов синтетическими рецепторами с целью установления стехиометрии комплексов, количественной характеристики образования комплексов «гость-хозяин» и определения основных алгоритмов поиска новых перспективных ионофоров и лигандов с заданными параметрами распознавания ионов металлов.

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:

- На примере различных производных кал икс [4] арена и его тиа-аналога с заместителями, содержащими гетероциклические, ароматические, сложноэфирные и элементоорганические функциональные группы, сформулированы и обоснованы в различных вариантах межфазного переноса (мембранный транспорт, экстракция) структурные критерии и требования, определяющие эффективность и специфичность связывания ряда субстратов - катионов 5-, р-, ¿/-элементов, дикарбоновых, а-амино- и а-гидроксикислот, а также их анионов.

- Предложены новые и оптимизированы известные пути синтеза широкого круга синтетических рецепторов на каликсареновой и тиакаликсареновой платформах, реализующие особенности трехмерной организации центров связывания и обеспечивающие высокую стереоселективность синтеза за счет направленного выбора органического растворителя, использования темплатного эффекта щелочных металлов и учёта стерических факторов каликсаренового фрагмента: фосфор- и кремнийорганических производных и-т/?ет-бутилтиакаликс[4]арена в конформации 1,2-алътернат, содержащих два мостиковых фрагмента; рецепторов, содержащих а-аминофосфонатный фрагмент; 1,3-ди- и тетразамещенных по нижнему ободу и-гарет-бутилкаликс[4]аренов; moho-, ди- и тризамещенных /7-га/?ея7-бутилтиакаликс[4]аренов с Л/-(4'-нитрофенил)-аминокарбонилметоксильным заместителем в конформациях конус и частичный конус, стереоизомеров и-трега-бутилтиакаликс[4]аренов с гидразидокарбонилметоксильным заместителем; трис-каликсаренов, содержащих в качестве соединительного мостикового фрагмента тиакаликс[4]арен в конформации 1,3-алътернат, а в качестве терминального фрагмента - каликс[4]арен в конформации конус; бис-каликс[4]аренов в реакции [2+2]-макроциклизации /7-гарет-бутилкаликс[4] арена с бифункциональными алкилирующими реагентами. Комплексом современных физико-химических методов установлена структура и охарактеризованы физико-химические свойства новых синтезированных соединений, а также структурно близких аналогов калике [4] аренов - циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов.

- На основе кинетических исследований трансмембранного переноса дикарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот установлены факторы, определяющие селективность переноса, структуру координационного узла и лимитирующие стадии мембранной экстракции и трансмембранного переноса субстратов. Предложены новые высокоселективные переносчики для ряда органических кислот и анионов - щавелевой и глутаминовой кислот, ацетат-иона. Установлена возможность применения а-аминофосфонатов для разделения оптических изомеров а-гидрокси- и а-аминокислот. На примере функционализированных «-т/?ет-бутилкаликс[4]аренов установлены закономерности «структура - свойство», позволяющие направленно менять рецепторную способность замещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов.

Методом пикратной экстракции установлены факторы, определяющие стехиометрический состав и селективность формирования комплексов тетразамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с катионами щелочных металлов.

- На основе изучения влияния природы галогенид-ионов и конформации макроциклического кольца на флуоресцентные свойства стереоизомеров я-га/?ет-бутилтиакаликс[4]аренов, содержащих вторичные амидные группы, предложены новые подходы к селективному определению галогенид-ионов с помощью и-трет-бутилтиакаликс[4] арена с N-нафтиламидными группами.

Практическая значимость работы.

Синтезированы и охарактеризованы новые селективные и эффективные экстрагенты: серия а-аминофосфонатов - для селективного переноса дикарбоновых, а-гидрокси- и а-аминокислот, в том числе, для разделения смесей дикарбоновых кислот и энантиоселективного разделения оптических изомеров а-гидрокси- и а-аминокислот; ряд функционализированных и-т/?ет-бутилкаликс[4]аренов - для переноса а-амино-, дикарбоновых кислот и ацетат-иона.

- Разработаны новые удобные и высокоэффективные методики селективного синтеза moho-, 1,2-ди-, 1,3-ди- и тризамещенных по нижнему ободу «-трега-бутилтиакаликс[4]аренов для получения макроциклических рецепторов с различной степенью функционализации.

- Предложен и реализован подход к получению трубчатых

13 наноразмерных структур на основе [2+2]- и [2+1]-макроциклизации исходного /7-га/?ет-бутилкаликс[4]арена с получением бис- и трис-каликсаренов как исходных фрагментов для синтеза новых супрамолекулярных материалов.

- Синтезированы новые фосфорорганические производные ряда (тиа)каликс[4]аренов и и-трет-бутилкаликс[6]арена, проявляющие туберкуло-статическую активность.

- Показана возможность использования синтезированных рецепторов в качестве ионофоров в ионоселективных сенсорах для определения ионов щелочных металлов, а также флуорофоров - в составе флуоресцентных молекулярных сенсоров на галогенид-ионы.

На защиту выносятся:

- Методы селективной функционализации карбонил- и карбамоил-содержащими группами нижнего обода я-/гг/?ет-бутилтиакаликс[4]арена.

- Новые селективные методы синтеза кремний- и фосфорорганических производных (тиа)каликсаренов.

- Методы синтеза полимакроциклических соединений на основе [2+2]-и [2+1]-макроциклизации исходного я-я7/?ега-бутилкаликс[4]арена с получением бис- и трис-каликсаренов.

- Молекулярный дизайн рецепторов ("докинг" и "пинцет") на основе 1,3-ди- и тетразамещенных калике[4]аренов в конформации конус и оценка факторов, определяющих эффективность и селективность трансмембранного переноса а-гидрокси-, а-амино- и дикарбоновых кислот.

- Закономерности влияния структурных и стерических факторов на комплексообразующие и экстракционные свойства синтетических рецепторов на основе функционализированных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов и тиакаликс[4]аренов с биологически значимыми соединениями (органические кислоты, ионы металлов).

- Закономерности влияния галогенид-ионов на флуоресцентные свойства тетразамещенных и-трет-бутилтиакаликс[4]аренов с полициклическими ароматическими фрагментами.

Совокупность полученных в диссертационной работе результатов и сформулированных на их основе выводов и теоретических положений, выносимых на защиту, является новым крупным научным достижением в органической химии макроциклических соединений, которое заключается в создании комплексного подхода к конструированию синтетических рецепторов на основе функционализированных п-трет-бутилкаликс[4]аренов и и-т/?ет-бутилтиакаликс[4]аренов, проявляющих высокое сродство и селективность связывания в отношении различных групп субстратов - а-аминокислот, а-гидроксикислот, карбоновых и дикарбоновых кислот, ионов Б-,р- и ¿/-элементов.

Личный вклад автора. Все включенные в диссертацию результаты получены лично автором либо при его непосредственном участии. В совокупности исследований, составляющих диссертационную работу, личный вклад автора заключается в общей постановке целей и задач исследования, планировании экспериментов, проведении синтезов ряда исходных, промежуточных и целевых соединений, выполнении кинетических и спектральных исследований, интерпретации и обобщении полученных результатов, формулировке выводов. В диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с академиком РАН А.И.Коноваловым и чл.-корр. РАН И.С.Антипиным, А.А.Хрусталевым, С.А.Репейковым, Н.А.Фицевой, О.А.Омраном, Д.Ш.Ибрагимовой, Л.И.Гафиуллиной, В.А.Смоленцевым, Л.Р.Ахметзяновой, Е.Н.Зайковым, А.Ю.Жуковым, Дж.Б.Пуплампу и Е.А.Юшковой.

Рентгеноструктурный анализ выполнен И.А.Литвиновым и А.Т.Губайдуллиным. Исследование термодинамики взаимодействия аминозамещенных фосфонатов с протонодонорными и протоноакцепторными центрами было проведено совместно с исследовательской группой проф. В.В.Овчинникова (Казанская государственная архитектурно-строительная академия). Серия а-аминофосфонатов, содержащих |3-гидроксиэтильный фрагмент, была синтезирована В.Ф.Желтухиным, А.И.Девятериковым и проф. В.А.Альфонсовым. Часть исследований, посвященная синтезу каликс[4]аренов и тиакаликс[4]аренов, осуществлена совместно с исследовательскими группами проф. И.Стибора (Пражский институт химической технологии, Чехия) и доц. В.Д.Хабишера (Технический университет Дрездена, Германия). Исследования пространственной структуры калике [4] аренов методом двумерной спектроскопии ЯМР NOESY проведены совместно с исследовательской группой проф. В.В.Клочкова. Остальные соавторы опубликованных работ принимали участие в обсуждении результатов: А.Р.Гарифзянов - постановка мембранной экстракции, Е.М.Пинхасик, В.А.Сидоров и И.Стибор - синтез рецепторов на основе калике[4]аренов, Э.Г.Яркова- установление структуры комплексов а-аминофосфонатов с а-гидроксикислотами в растворах.

Автор выражает особую признательность чл.-корр. РАН, профессору И.С.Антипину за научное консультирование работы и многолетнее сотрудничество, а также академику РАН А.И.Коновалову за помощь в организации работы и общей постановке исследований.

Автор выражает благодарность сотрудникам Института органической и физической химии им А.Е.Арбузова КНЦ РАН с.н.с., к.х.н. С.Е.Соловьевой за запись масс-спектров MALDI-TOF, с.н.с., к.х.н. А.В.Черновой за запись ИК-спектров и помощь в их интерпретации, в.н.с., д.х.н. А.Т.Губайдуллину за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. И.Х.Ризванову за запись масс-спектров и помощь в их интерпретации.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на X Всероссийской конференции по экстракции (Уфа, 1994 г.), XIII Международной конференции по химии фосфора - «ICPC-ХШ» (Иерусалим, Израиль, 1995 г.), XI Международной конференции по химии соединений фосфора - «ICCPS-XI» (Казань, 1996 г.), Ill Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, 1996 г.), IV Международной конференции по каликсаренам «I.C.C.-4» (Парма, Италия, 1997 г.), Молодежном симпозиуме по химии фосфорорганических соединений «Петербургские встречи '97» памяти академика М.А.Кабачника (С.-Петербург, 1997 г.), Научной конференции памяти профессора И.М.Шермергорна (Казань, 1997 г.), XIV Международной конференции по химии фосфора «XlVth-ICPC» (Цинциннати, Огайо, США, 1998 г.), I-IV Международных симпозиумах «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур» (Казань, 2000, 2002, 2004, 2006 гг.), XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г., Москва, 2007 г.), Итоговой научной конференции Института органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН (Казань, 2003 г.), IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003 г.), Международной конференции, посвященной 50-летию института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова, «Modern trends in organoelement and polymer chemistry» (Москва, 2004 г.), V и VII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004 гг.), XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003 г.), XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, Республика Марий-Эл, 2004 г.), IX Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Плес, 2004 г.), II Международной молодежной конференции-школе «Синтез и строение супрамолекулярных соединений» (Туапсе, 2004 г.), XXX Международном симпозиуме по макроциклической химии (Дрезден, Германия, 2005 г.), VIII Международной конференции по каликсаренам CALIX 2005 (Прага, Чехия, 2005 г.), X Международном семинаре по соединениям включения (ISIC-10) (Казань,

2005 г.), Итоговых научных конференциях Казанского государственного университета (Казань, 1997, 2003, 2004, 2005, 2006 гг.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 99 работах, в том числе, 59 тезисах докладов на российских и международных конференциях и 40 статьях в отечественных и международных научных журналах (Известия Академии наук, Серия химическая; Журн. Общ. Химии; Журн. Аналит. Химии; Журн. Структ. Химии; Доклады РАН; Успехи химии; Mendeleev Communications; Tetrahedron; Tetrahedron Letters; J. Chem. Soc.; Perkin Trans.; Org. Biomol. Chem.; Heteroatom Chemistry; J. Inclusion Phenomena; Journal of Thermal Analysis; Phosphorus, Sulfur and Silicon), в том числе, 24 статьи в журналах, рекомендованных экспертным советом ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, списка использованных библиографических источников, включающего 307 ссылок на отечественные и зарубежные работы. Материалы работы изложены на 395 страницах машинописного текста и содержат 51 таблицу, 102 рисунка.