Молекулярные трубки на основе каликсаренов. Функционализация, конформационные и рецепторные свойства

Пучнин, Кирилл Владимирович

Молекулярные трубки на основе каликсаренов. Функционализация, конформационные и рецепторные свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пучнин, Кирилл Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Молекулярные трубки на основе каликсаренов. Функционализация, конформационные и рецепторные свойства»

Автореферат диссертации на тему "Молекулярные трубки на основе каликсаренов. Функционализация, конформационные и рецепторные свойства"

На правах рукописи

^у-

Пучнин Кирилл Владимирович

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ТРУБКИ НА ОСНОВЕ КАЛИКСАРЕНОВ. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ, КОНФОРМАЦИОННЫЕ И РЕЦЕПТОРНЫЕ СВОЙСТВА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва-2013

005051311

Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ковалев Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Горбунова Юлия Германовна Институт общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова Российской академии наук

доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабович Химический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедра органической химии

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений

имени А.Н. Несмеянова Российской академии наук

Защита диссертации состоится 15 марта 2013 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, стр.3, химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 12 февраля 2013 года.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Создание молекулярных рецепторов, способных связывать с высокими эффективностью и селективностью нейтральные и заряженные субстраты и имитировать наблюдаемые в природе нековалентные взаимодействия, является актуальной задачей органической и супрамолекулярной химии. Развитием исследований последних десятилетий, направленных на получение монотопных катионных и анионных рецепторов, стали дизайн и синтез политопных рецепторных систем, способных к селективному (синхронному или ступенчатому) распознаванию нескольких одинаковых или разных по заряду ионов. Такие системы особенно привлекательны тем, что в них могут проявляться кооперативные и аллостерические эффекты: конформационные изменения и перераспределение зарядов в молекуле рецептора при связывании субстрата в одном из сайтов могут усиливать или ослаблять активность и изменять селективность других рецепторных центров. Это позволяет использовать политопные рецепторы для солюбилизации и мембранного переноса солей, в качестве молекулярных переключателей, элементов логических устройств, сенсоров и катализаторов, в том числе имитирующих действие биологических систем.

В настоящее время широко востребованной молекулярной платформой для создания политопных синтетических рецепторов являются каликс[4]арены, для которых разработаны эффективные методы конформационной предорганизации и функционализации верхнего и/или нижнего ободов макроциклов. В настоящей работе в качестве структурной основы рецепторов выбран каркас молекулярных трубок на основе каликсаренов - макроциклических соединений, в которых два каликс[4]ареновых фрагмента связаны нижними ободами посредством четырёх этиленовых линкеров. Такие бис-каликсарены отличаются способностью эффективно и селективно связывать ионы калия, а также необычными конформационными свойствами. В связи с тем, что каликсареновые фрагменты, образующие трубку, контролируют вхождение катионов внутрь криптандоподобной полости рецептора, введение на верхние ободы каликсареновых макроциклов функциональных групп и их последующие модификации открывают щирокие возможности для получения новых молекулярных рецепторов, в том числе гетеродитопных, обладающих уникальными свойствами.

Цель работы. Настоящее исследование посвящено разработке подходов к синтезу молекулярных трубок на основе каликс[4]аренов, содержащих функциональные, ионофорные и сенсорные группы, и изучению их конформационных и рецепторных свойств в отношении катионов, анионов и ионных пар.

Научная новизна работы.

— Разработаны синтетические подходы к недоступным ранее функционализированным молекулярным трубкам на основе каликс[4]аренов.

— Показана эффективность использования и-(3-11-1-адамантил)каликс[4]аренов в качестве «строительных блоков» при получении каликсареновых трубок, содержащих одну, две, четыре, шесть и восемь функциональных групп (сложноэфирных, карбоксильных, амидных, гидроксильных, аминогрупп и фрагментов мочевин).

— Показано, что исчерпывающее нитрование каликсареновых трубок является эффективным способом их функционализации; разработаны способы получения каликсареновых трубок, содержащих восемь функциональных групп (нитро-, аминогруппы и фрагменты мочевин) непосредственно в ароматических фрагментах бис-каликсаренов.

— Выявлены особенности конформационного поведения функционализированных молекулярных трубок; разработан способ анализа состава смесей конформеров каликсареновых трубок, содержащих две дистально расположенные функциональные группы; обнаружено влияние внутримолекулярных водородных связей на конформационное равновесие в каликсареновых трубках, содержащих карбоксильные группы и фрагменты мочевин.

— Показано, что молекулярные трубки, содержащие фрагменты мочевин, являются эффективными анионофорами; обнаружена способность таких молекулярных трубок проявлять свойства гетеродитопных ион-парных рецепторов.

Возможность практического использования результатов работы. Разработанные способы получения функционализированных молекулярных трубок на основе каликсаренов могут найти применение при синтезе высокоэффективных и селективных молекулярных рецепторов, веществ-переносчиков, при моделировании основных функций биохимических процессов. Полученные результаты исследований рецепторных, конформационных и агрегационных свойств соединений могут быть использованы для создания новых сенсорных систем, молекулярных переключателей и супрамолекулярных полимеров.

(ИНЭОС РАН, Москва), Московский педагогический государственный университет (МПГУ, Москва), Центр фотохимии Российской академии наук (ЦФ РАН, Москва), Казанский (Приволжский) федеральный университет (КФУ, Казань), Институт органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (ИОФХ КазНЦ РАН, Казань), Ивановский государственный университет (ИвГУ, Иваново), Самарский государственный технический университет (СамГТУ, Самара), Волгоградский государственный технический университет (ВолГТУ), Новосибирский государственный университет (НГУ, Новосибирск), Национальный технический университет Украины «Киевский политехнический институт» (НТУУ «КПИ», Киев).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии» (Москва, 2007), 10th International Conference on Calixarenes (Seoul, 2009), 5lh International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Kazan, 2009), Всероссийская конференция молодых учёных и специалистов, аспирантов и студентов «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Москва, 2010), Международный молодежный научный форум «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), 4th International Summer School «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Regensburg, 2011), 6th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Strasbourg, 2012).

Публикации. По материалам работы опубликованы 10 печатных работ, включая 3 статьи и тезисы 7 докладов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на 175 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 57 рисунков. Список цитируемой литературы включает 197 наименований.

Автор выражает особую благодарность Заикину П.Г., к.х.н. Немиловой М.Ю., к.х.н. Тафеенко В.А. (Химический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова), Чешкову Д.А. (ГНИИХТЭОС), Барзиловичу П.Ю. (ИПФХ РАН), д.х.н. Лысенко К.А. (ИНЭОС РАН) за помощь при выполнении работы на различных её этапах. Отдельную глубокую благодарность и признательность автор выражает к.х.н. Вацуро И.М. (Химический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова). Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 09-03-00971, 11-03-92006ННС, 12-03-31715).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Впервые полученные более 15 лет назад, молекулярные трубки на основе каликсаренов привлекательны структурными особенностями, обуславливающими уникальные рецепторные и конформационные свойства этих систем: два каликс[4]ареновых макроцикла, связанные нижними ободами посредством четырёх этиленовых линкеров, формируют относительно жёсткую рецепторную полость, способную связывать катионы восемью эфирными атомами кислорода.

'О У |;5г

ГчЧ

о 1 о '

иве

или 12, С^СО-Ад

1-11, Я1, Р2, = Н, (Ви, ЮЙ, 1-Ас1, /Рг, РИ, СН2РИ, 16-67%

16-20, На1 = Вг, I, Р1 = На1, (Ви, Р2 = (Ви, ЮЙ, 18-75%

12, Х = Э, Р = (Ви

13, Х = СН2, Р = (Ви

14, Х = СН2, Р = Н

15, Х = СН2, Р = 1 -Ас!

Способ получения молекулярных трубок состоит во взаимодействии каликсаренов со свободным нижним ободом и тетра(2-тозилоксиэтокси)каликс[4]аренов в присутствии К2С03. Этим методом были получены молекулярные трубки 1-11 с различными заместителями на верхних ободах каликсареновых колец, синтезированы также молекулярные трубки 12-15, содержащие фрагменты тиакаликс[4]аренов.

Методы модификации каликсареновых трубок развиты чрезвычайно слабо - в реакциях галогенирования получены только частично бромированные или йодированные молекулярные трубки 16-20. Несмотря на заявленную синтетическую перспективность галоидных производных молекулярных каликсареновых трубок, сведения о каких-либо последующих химических превращениях соединений 16-20 в литературе обнаружить не удалось. Подобные реакции не удалось осуществить и на предварительных этапах настоящего исследования.

Созданные в лаборатории макроциклических рецепторов химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова методы исчерпывающего и селективного адамантилирования и-Н-каликс[4]аренов позволяют легко вводить на верхние ободы молекул функциональные группы, дальнейшие модификации которых открывают широкие возможности для создания новых молекул-рецепторов. В настоящей работе полностью или частично адамантилированные каликс[4]арены использованы в качестве ключевых соединений при создании большинства функционализированных молекулярных трубок.

1. Синтез функционализированных молекулярных трубок на основе каликеаренов

Адамантилированные молекулярные трубки с четырьмя функциональными группами

На первом этапе работы для получения новых каликсареновых трубок в качестве компонентов, несущих функциональные группы, использованы доступные сложноэфирные адамантилкаликс[4]арены 26 и 27. При длительном кипячении смесей каликеаренов 26 и 27 с каликс[4]ареновым тетратозилатом 24 в о-ксилоле в присутствии К2С03 с выходами 44 и 62% получены соединения 28 и 29 - первые представители молекулярных трубок, несущих сложноэфирные группы. Разработанные методики синтеза и очистки позволяют получать молекулярные трубки 28 и 29 в относительно больших количествах (несколько граммов за один синтез), что делает их доступными исходными соединениями для получения широкого спектра новых функциональных производных.

Гидролиз молекулярной трубки 28 гидроксидом калия позволил получить с выходом 97% тетракарбоновую кислоту 30. В аналогичных условиях гидролиз сложного эфира 29 осуществить не удалось, и тетракарбоновая кислота 31 была синтезирована с выходом 98% из соединения 29 при использовании гидроксида тетра-)/-бутиламмония. Через промежуточные стадии хлорангидридов на основе молекулярных трубок 30 и 31 были получены амиды 32-35.

С целью создания гетеродитопных ион-парных рецепторов, а также для расширения спектра функциональных производных молекулярных каликсареновых трубок, в адамантановые ядра молекул были введены фрагменты мочевин, являющиеся распространёнными анионофорными группами. Подход к синтезу соединений, содержащих фрагменты мочевин, состоял в получении соответствующих аминопроизводных и их последующем взаимодействии с изоцианатами.

28, п = 0, 44%

29, п = 1, 62%

.о

25, 92%

26, п = 0, 69%

27, п = 1, 72%

К = (СН2)пС(0)МР1К2

32, п = О, Я1 = (V = Е^ 68%

33, п = 1, Р!1 = РЧ2 = Е^ 62%

34, п = 1, = (СН2)5, 67%

35, п = О, К1 = Н, Н2 = С(СН2ОСН2РЬ)3, 78%

1) ЭОС12

2) ЫН^К2

РІ = (СН2)лС02Н

30, п = 0, 97%

31, п = 1, 98%

1) ЭОС1г

2) ЫаЫ,

3)Л

36, К = ЫСО, 88%

1)КОН (для 28) нВи4МОН (для 29)

2) НСІ

І* = (СН2)„ОН

38, п = 1, 82%

39, п = 2, 89%

для 39

РМН ОІАР РЬ.Р

40, И = СН,СН,РМ,

В = (СН2)пСОгМе 28, п = 0, 29, п = 1

37, к = мн3ч;і-, 95%

ы2н4н2о

41, Р = СН2СН2МН2, 90%

Для получения аминопроизводного 37, в котором аминогруппы непосредственно связаны с адамантановыми ядрами, кислота 30 была превращена в азид, который, без выделения, был подвергнут перегруппировке Курциуса при нагревании в бензоле. Образовавшийся изоцианат 36 после кипячения в смеси НС1-диоксан был переведён в амин 37 с выходом 95%.

Синтез аминопроизводных, в которых аминогруппы и адамантановые ядра разделены метиленовыми или этиленовыми группами, осуществляли через стадии получения спиртов и фталимидов. Спирты 38 и 39 были синтезированы при восстановлении сложноэфирных производных 28 и 29 алюмогидридом лития в ТГФ с выходами 82 и 89%, соответственно. При введении соединения 39 в реакцию с фталимидом, трифенилфосфином и диизопропилазодикарбоксилатом (В1АБ) с выходом 98% был получен тетрафталимид 40. В то же время, спирт 38 в этих условиях не вступает в реакцию, вероятно, в связи с малой доступностью гидроксиметиладамантильных групп для взаимодействия с пространственно затруднённым реагентом Мицунобу. Полученный фталимид 40 был превращен в

соответствующий тетраамин при обработке гидразингидратом, выход соединения 41 составил 90%.

42, п = О,

37, 41

53%

67%

59%

При взаимодействии аминов 37 и

41 с и-толилизоцианатом с выходами 53 и 67% были получены первые гетеродитопные рецепторы на основе каликсареновых трубок - соединения

42 и 43, — содержащие на верхнем ободе одного из макроциклов потенциально анионофорные сайты.

Амины 37 и 41 также вводили в реакции с 1-изоцианатопиреном. Оказалось, что молекулярная трубка 37, содержащая аминогруппы непосредственно в адамантановых ядрах молекулы, не вступает в реакцию с выбранным изоцианатом. С учётом того, что в реакции соединения 37 с и-толшшзоцианатом была успешно получена соответствующая мочевина 42, вероятно стерические затруднения препятствуют пространственному сближению объёмистых пиреновых производных и фрагментов 1-аминоадамантана, закреплённых на верхнем ободе молекулярной трубки. При введении в реакцию пространственно менее затруднённого амина 41 с выходом 59% было получено соединение 44 - первый представитель молекулярных каликсареновых трубок, содержащих флуорофорные группы.

Строение всех полученных соединений подтверждено данными спектров ЯМР 'н и 13С. В спектрах ЯМР соединений 28-44 присутствуют удвоенные наборы сигналов всех групп, за исключением мостиковых метиленовых, что характерно для молекулярных трубок на основе каликсаренов. Данные масс-спектрометрических исследований также подтверждают структуры соединений 28^44.

Адамантилированные молекулярные трубки с одной и двумя функциональными группами

Для создания каликсареновых трубок с более свободно расположенными функциональными группами и изучения влияния числа функциональных групп на свойства каликсареновых трубок в целом, в настоящей работе получена серия молекулярных трубок с одним и двумя (в дистальных положениях) функционально замещёнными адамантановыми фрагментами на верхнем ободе одного из каликсареновых макроциклов.

Для получения ди- и моноадамантилированных каликсареновых трубок в качестве тозильного компонента, как и в случае тетраадамантилированных трубок, был выбран каликсарен 24. Так как сложноэфирные производные 26 и 27 оказались весьма удобными стартовыми соединениями для получения бис-каликс[4]аренов, аналогичные им сложные эфиры 47-50 использованы в качестве фенольных компонентов синтеза.

о.м

47, п = 0, 42%

48, п = 1, 52%

49, п = 0, 12%

50, п = 1, 21%

Синтез не описанных в литературе соединений 47-50 осуществляли селективным адамантилированием предварительно дистально бензоилированного по нижнему ободу каликс[4]арена 45 3-Я-1-адамантанолами в среде ТФК. В связи со сложностью выделения непосредственно продуктов реакций адамантилирования, полученные образцы подвергали щелочному гидролизу, а затем вводили в реакции этерификации. С применением колоночной хроматографии из полученных смесей веществ были выделены производные 47 и 48, содержащие по две сложноэфирные группы (выходы по нескольким стадиям составили 42 и 52%, соответственно), и монометиловые эфиры 49 и 50 (выходы 12 и 21%).

Селективно адамантилированные по верхнему ободу калике [4]арены 47—50 были введены в реакции с тетратозилатом 24 в условиях, разработанных для получения молекулярных трубок 28 и 29. В результате, с выходами 40, 35, 23 и 39%, соответственно, были впервые получены молекулярные каликсареновые трубки 51 и 52, содержащие по две функциональные сложноэфирные

группы, и молекулярные каликсареновые трубки 53 и 54, несущие по одной функциональной сложноэфирной группе в одном из каликсареновых макроциклов.

Полученные сложноэфирные диадамантилированные соединения 51 и 52 использованы при синтезе различных функциональных производных молекулярных трубок и гетеродитопных рецепторов. Синтезы осуществляли в соответствии со схемой, разработанной для получения тетраадамантилированных соединений 42-44.

47-50

51, п = 0, 40%

52, п = 1, 35%

53, п = 0, 23%

54, п= 1, 39%

И = (СН2)„С02Н

55, п = 0, 92%

56, п = 1, 94%

для 55

1) ЭОС12

2) №N3

3) Д

58, = N00, 87%

59, К = МН3+С1", 95%

К = (СН2)пС02Ме 51, п = 0, 52, п = 1

" = (СН2)„ОН

60, п = 1, 84%

61, п = 2, 79%

для 61

РИМ 01А0

62, К = СН2СН2РМ, 95%

63, К = СН2СН2МН2,

51%

Так, сложноэфирные группы были гидролизованы при действии гидроксида тетра-н-бутиламмония, в результате чего с высокими выходами получены

дикарбоновые кислоты 55, 56. Дикарбоновая кислота 55 была переведена в азид, а затем -в изоцианат 58, гидролиз которого позволил получить молекулярную каликсареновую трубку 59 с двумя фрагментами 1-адамантиламина на верхнем ободе с выходом 95%. При восстановлении сложноэфирных групп в соединениях 51 и 52 с выходами 84 и 79% получены спирты 60 и 61, которые были введены во взаимодействие с фталимидом в условиях реакции Мицунобу. Как и в случае тетраадамантилированного аналога 38, достичь полного замещение гидроксильных групп в соединении 60 не удалось. Фталимид 62 был успешно получен из спирта 61 с выходом 95% и при обработке гидразингидратом переведён в амин 63 с выходом 88%.

При взаимодействии диамина 63 с я-толилизоцианатом или 1-изоцианатопиреном с выходами 76 и 51% получены гетеродитопные рецепторы 64 и 65, содержащие анионофорные фрагменты мочевин и, в случае соединения 65, флуорофорные пиреновые группы. Как и в случае тетраамина 37, получить флуоресцентный рецептор из диамина 59 не удалось.

Спектры ЯМР диадамантилированных молекулярных трубок чрезвычайно сложны, что обусловлено присутствием в растворах неэквимолярных смесей конформеров уплощённый конус этих соединений. Для подтверждения строения, молекулярные трубки 51-65 охарактеризованы спектрами ЯМР в виде калиевых комплексов, в которых конформационные переходы блокированы, бис-каликсареновая платформа имеет практически идеальную С4„-симметрию (рис. 1), и общая симметрия молекул определяется характером замещения на верхних ободах. Данные масс-спектров соединений 47-65 подтверждают приведённые структуры. Строение соединений 48 и 49 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

Рис. 1. Изменение симметрии основы молекулярных трубок при образовании комплексов с К+.

Адамантилированные молекулярные трубки с шестью и восемью функциональными группами

В развитие методов модификации и функционализации каликсареновых трубок в настоящей работе изучена возможность получения молекулярных трубок с функциональными группами в обоих макроциклах. Общий подход к синтезу таких производных состоит в использовании как функционально замещённых каликсаренов со свободным нижним ободом, так и тетратозилатов, содержащих функциональные группы. В качестве исходного соединения для синтеза функционализированного тетратозилата выбран и-(3-метоксикарбонил-1-адамантил)каликс[4]арен 26, что обусловлено его большим синтетическим потенциалом, продемонстрированным, в частности, и в настоящей работе. В качестве реагента для алкилирования нижнего обода соединения 26 выбран 2-бромэтилацетат, содержащий защищенный гидроксиэтильный фрагмент, в качестве основания - гидрид натрия. При широком варьировании условий проведения синтезов были получены трудноразделимые смеси полностью и частично алкилированных каликсаренов, которые вводили в реакцию гидролиза в мягких условия, в которых пространственно затруднённая З-метоксикарбонил-1-адамантильная группа оказывается устойчивой, и получали смесь продуктов реакции, из которой с выходом 29% был выделен тетраатомный спирт 66. При взаимодействии соединения 66 с тозилхлоридом в пиридине с выходом 84% был получен тетратозилат 67, который использовали для получения молекулярных трубок с функциональными группами в обоих макроциклах.

Так, при взаимодействии соединения 67 с адамантилкаликс[4]аренами 26 и 27, содержащими по четыре сложноэфирные группы, получены первые представители молекулярных трубок с восемью функциональными группами, как одинаковыми (соединение 68), так и двух разных видов (соединение 69). Выходы в реакциях составили

38 и 36%, соответственно. В результате взаимодействия тетратозилата 67 с диметиловым эфиром дикарбоновой кислоты 48 впервые получена молекулярная трубка 70 с шестью функциональными группами (выход 21%).

Как и в случае молекулярных каликсареновых трубок с функциональными группами в одном каликсареновом макроцикле, в спектрах ЯМР 'Н и 13С соединений 68 и 69 присутствуют удвоенные наборы сигналов всех групп, за исключением АгСН2Аг; бис-каликсарен 70, содержащий шесть сложноэфирных групп, охарактеризован в виде калиевого комплекса. Данные масс-спектров также подтверждают структуры соединений 68, 69 и 70.

Особенности конформационного поведения каликсареновых трубок делают чрезвычайно интересным получение на их основе флуоресцентных молекул, в которых рецепторный и флуорофорный сайты находятся в разных каликсареновых фрагментах. С целью получения таких производных, в работе синтезирован каликсарен 73, содержащий две флуорофорные имидазофенантреновые группы на верхнем ободе. Синтез осуществляли в две стадии, исходя из каликсарена 45 с селективно ацилированным нижним ободом. Благодаря разнице в реакционной способности и-положений свободных и бензоилированных фенольных фрагментов каликсарена, в реакции соединения 45 с уротропином удалось получить диформильное производное 71 с выходом 90%. При взаимодействии каликсарена 71 с фенантрен-9,10-хиноном и ацетатом аммония в уксусной кислоте при нагревании с выходом 37% был получен целевой фенантренсодержащий каликсарен 73 (в условиях реакции происходит де-бензоилирование нижнего обода).

71, 90%

73, 37%

74, 25%

При введении каликсарена 73 в реакцию с тетратозилатом 67 в присутствии К2С03 при длительном кипячении в о-ксилоле с выходом 25% получена молекулярная трубка 74, содержащая сложноэфирные и имидазофенантреновые заместители в разных

каликсареновых макроциклах. В связи с низкой растворимостью в CDC13 и присутствием сложного набора уширенных сигналов в спектре ЯМР 'Н в этом растворителе, соединение 74 охарактеризовано в дипротонированной (дейтерированной) форме, которую получали при обработке раствора соединения 74 в хлороформе CF3C02D. Сигналы в спектрах ЯМР 'Н и |3С соединения 74 отнесены с применением методов двумерной спектроскопии ЯМР (COSY, NOESY, HSQC). Низкая растворимость свободной формы молекулярной трубки 74 и сложность интерпретации спектров ЯМР, поглощения и флуоресценции, не позволили оценить возможность использования этого соединения в качестве сенсора.

Фунщионализированные молекулярные трубки, не содержащие адамантановых линкеров

Получение каликсареновых трубок с функциональными группами, жёстко закреплёнными непосредственно в ароматических фрагментах бис-

каликсаренов, является чрезвычайно интересной задачей, поскольку близость таких групп и полости молекулярной трубки может обуславливать необычные рецепторные и конформационные свойства молекул.

В связи с тем, что синтезировать молекулярные трубки из формильных и нитропроизводных каликс[4]аренов со свободным нижним ободом и каликсареновых тетратозилатов не удалось, была изучена возможность введения таких функциональных групп в уже полученные бис-каликсарены. При нитровании молекулярной трубки 4 нитратом натрия в трифторуксусной кислоте при комнатной температуре в течение нескольких дней образовался осадок, не растворимый в большинстве растворителей. По данным спектра ЯМР 'Н (ДМСО-<4) полученное вещество является молекулярной каликсареновой трубкой, содержащей восемь нитрогрупп. Аналогичный результат был получен при нитровании частично йодированной молекулярной трубки 18 и впервые полученного в настоящей работе соединения 28.

При перекристаллизации из диметилсульфоксида были получены кристаллы соединения 81. По данным рентгеноструктурного анализа (рис. 2),

4, R = н,

18, R = I 81,90%

28, R = AdC02Me

(а, б - ортогональные проекции).

два каликсареновых макроцикла, образующие молекулярную трубку 81, находятся в конформации уплощённый конус; этиленовые линкеры, связывающие уплощённые ароматические фрагменты двух каликсаренов, принимают транс- конформацию, а линкеры, связывающие «вертикальные» ароматические фрагменты, - гош-конформацию.

сг - с|

ИМ- . СІ Н,М* СІ

н ™ НЧ Тої—N ЬО Н

\ МнТ NN н /"То1

ИХ г -.„,

С, "Уз СГ

СІ с|

82 (НС1)8

82, 75%

о гч/^ п

Г NN \ Р Тої —N НМ Д мн;

н >=о NN Й-ТОІ NN " ТС Тої

83, 40%

Нитрогруппы в каликсареновой трубке 81 восстанавливали хлоридом олова в этиловом спирте и, после обработки щёлочью, с высоким выходом выделяли октаамин 82. При действии соляной кислоты октаамин 82 может быть переведён в октагидрохлорид 82-(НС1)8, который является первой растворимой в воде молекулярной трубкой на основе каликсаренов.

Известно, что каликс[4]арены с четырьмя фрагментами мочевин на верхнем ободе могут участвовать в супрамолекулярной димеризации и образовывать капсулы за счёт циклических систем межмолекулярных водородных связей. В настоящей работе оценена возможность использования таких взаимодействий для получения самоорганизующихся олигомеров на основе молекулярных каликсареновых трубок.

Аминопроизводное 82 было введено в реакцию с и-толилизоцианатом, в результате чего с выходом 40% была получена молекулярная трубка 83, содержащая на верхних ободах восемь фрагментов мочевин. Спектр ЯМР 'Н этого соединения в ДМСО-с/б> препятствующем образованию водородных связей, соответствует структуре молекулярной трубки, претерпевающей медленные переходы между конформерами уплощённый конус. В СОСІз и бензоле соединение 83 почти не растворимо, и в спектрах ЯМР суспензий присутствуют только широкие сигналы, которые могут свидетельствовать об образовании супрамолекулярных полимеров.

Известно, что каликсареновые тетраарил- и тетраарилсульфонилмочевины селективно образуют гетеродимерные капсулы в слабополярных растворителях. Спектр ЯМР 'Н смеси молекулярной трубки 83 и каликс[4]ареновой арилсульфонилмочевины 85 в С6Об

Рис. 3. Оптимизированная структура

предполагаемого тримера 85-83-85 с включёнными молекулами бензола.

содержит сигналы супрамолекулярных ассоциатов каликсарена 85, но также и менее интенсивные сигналы, которые могут отвечать тримеру, образованному одной молекулой каликсареновой трубки 83 и двумя молекулами мочевины 85 (рис. 3). Полученные данные предварительны, однако свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований процессов супрамолекулярной димеризации/ олигомеризации с участием октамочевин на основе молекулярных каликсареновых трубок.

2. Конформационные свойства функционализированных молекулярных трубок

Особенностью молекулярных трубок на основе каликсаренов является низкая в шкале времени ЯМР скорость взаимопревращений конформеров

уплощённый конус, в результате чего в спектрах ЯМР этих соединений присутствуют удвоенные наборы сигналов почти всех фрагментов молекул. При наличии на одном из верхних ободов молекулярных трубок заместителей двух (и более) видов, спектры ЯМР значительно усложняются, в связи с тем, что в равновесной смеси доли каждого из конформеров уплощённый конус (А и Б, рис. 4) не равны между собой. Очевидной причиной этих различий являются стерические отталкивания заместителей на верхнем ободе, которые проявляются по-разному в конформерах А и Б.

В настоящей работе, на примере сложноэфирного производного 51, с применением современных методов ЯМР (EXSY, NOESY, COSY, HSQC, НМВС) и квантово-химических расчётов осуществлено полное отнесение всех сигналов основного конформера в спектрах ЯМР 'Н (рис. 5) и 13С и установлена его пространственная конфигурация. Выполненная интерпретация спектра ЯМР 'Н соединения 51 позволяет рассматривать сигналы неадамантилированных ароматических колец каликс[4]арена (d и d') как характеристические, указывающие на конформацию соединения: в конформере А эти сигналы представлены дублетом и триплетом в более слабом поле и соответствуют спиновой системе АХ2, в то время как в конформере Б - мультиплетом в более сильном

Рис. 4. Конформационные переходы в каликсареновых трубках с заместителями двух видов на верхнем ободе.

ас j q г

Рис. 5. Спектр ЯМР 'Н (600 МГц, 25 °С) смеси коиформеров соединения 51 (по данным ЕХБУ: а - г — основной конформер; а' - г'- минорный конформер).

поле (за счёт экранирования соседними ароматическими кольцами), отвечающим, в общем случае, спиновой системе АВ2. Анализ положений и интенсивностей именно этих сигналов позволяет устанавливать качественный и количественный состав смесей конформеров диадамантилированных молекулярных трубок.

С использованием такого подхода были проанализированы спектры ЯМР 'Н соединений 51, 52, 55, 56, 58-65 и установлен состав смесей конформеров в каждом случае (табл. 1). Как видно из приведённых данных, в большинстве случаев стерически менее затруднённый конформер Б оказывается предпочтительным для диадамантилированных молекулярных трубок, и адамантановые заместители сами по себе достаточно объёмисты, чтобы стабилизировать конформер Б, вне зависимости от размеров содержащихся в них функциональных групп.

Таблица 1

Состав смесей конформеров диадамантилированных молекулярных трубок в СОС13 при 25 °С

Соединение Соотношение конформеров А/Б Соединение Соотношение конформеров А/Б

51 25/75 60 25/75

52 25/75 61 35/65

55 35/65 62 30/70

56 75/25 63 35/65

58 35/65 64 50/50

59 25/75* 65 50/50

* - Значения получены для спектра в СП.ОГ) в связи с низкой растворимостью соли в СОС1э.

Соотношения конформеров кислоты 56 и мочевин 64 и 65 существенно отличаются от данных для других изученных в работе молекулярных трубок с двумя заместителями на верхнем ободе. Основным конформером кислоты 56 в СОС13 является уплощённый конус А

Рис. 6. Оптимизированные структуры конформеров а (я) и Б (б) соединения 56.

с пространственно сближенными

карбоксилированными адамантановыми фрагментами (А/Б = 75/25). Соотношение конформеров не зависит от концентрации соединения 56 и мало изменяется при нагревании или охлаждении раствора. При добавлении в раствор нескольких капель СР3С02Б (или ДМСО-йУ в спектре ЯМР 'Н наблюдаются существенные изменения, и более предпочтительным для соединения 56 в этих условиях оказывается конформер Б (А/Б

= 25/75). Такие изменения в спектрах ЯМР при изменении полярности растворителя, вероятно, связаны с образованием в СПС13 внутримолекулярных водородных связей между карбоксильными группами соединения 56, которые стабилизируют стерически менее выгодный конформер А. Проведённые квантово-химические расчёты свидетельствуют о том, что в конформере А соединения 56 образование водородных связей между направленными друг к другу и находящимися в одной плоскости карбоксильными группами возможно и обуславливает повышенную устойчивость этого конформера (рис. 6).

В спектрах ЯМР 'Н растворов каликсаренов 64 и 65, содержащих по два фрагмента мочевин на верхнем ободе, интенсивности сигналов, отвечающих конформерам А и Б равны (в пределах точности измерений, табл. 1). Прибавление трифторуксусной кислоты приводит к значительному изменению конформационного состава обеих смесей в растворах соединений 64 и 65 в СООз+СБзСОгП соотношение конформеров А/Б = 10/90, что, как и в случае кислоты 56, может свидетельствовать об образовании внутримолекулярных водородных связей в чистом СОС13.

Необычно высокое содержание конформера Б в растворах молекулярных трубок 64 и 65 в С0С13+СР3С02В, и значительное его уменьшение при замене трифторуксусной кислоты более слабой уксусной кислотой, позволяют предположить, что в устойчивость конформеров 64Б и 65Б в смеси С0С13+СР3С02Б вносит вклад кулоновское отталкивание между протонированными фрагментами мочевин.

Анализ спектров ЯМР протонированной (дейтерированной) формы имидазофенантреновой молекулярной трубки 74 показывает, что соединение 74-(СР3С02В)2 находится в растворе исключительно в виде конформера Б с пространственно удалёнными протонированными имидазофенантреновыми группами и, таким образом, является единственной молекулярной трубкой на основе каликсаренов, в которой конформационные переходы блокированы.

3. Рецепторные свойства функционализированных молекулярных трубок

Полученные в работе функционализированные молекулярные трубки на основе каликсаренов способны образовывать комплексы с катионами калия, и это свойство использовано для установления строения ряда вновь полученных соединений. Также, в рамках настоящей работы на основе несимметричных гетеротрубок 13 и 15 созданы ионоселективные электроды, обладающие хорошими электродными характеристиками при связывании катионов рубидия. Из исследованных соединений лишь растворимая в воде молекулярная трубка 82(НС1)8 не образует комплекс с К+ в 020 или ДМСО-б/6, что, вероятно, связано с электростатическим отталкиванием между катионом и положительно заряженными группами МН3+. В связи с этим, дальнейшие исследования были направлены на изучение связывания анионов и ионных пар новыми рецепторами, содержащими фрагменты мочевин.

Анионофорную активность каликсареновых трубок 44, 65 и модельных соединений 97, 98, содержащих пиреновые заместители, исследовали методом флуориметрического титрования в хлороформе. В большинстве случаев, характер изменений в спектрах флуоресценции при постепенном прибавлении титрантов позволил установить составы анионных комплексов (в основном 1:1) и константы их устойчивости (табл.2). В димочевинах 65 и 98, в отличие от соединений 44 и 97, макроциклическая платформа оказывает драматическое влияние на состав комплексов с анионами: более жёсткая каликсареновая трубка 65 образует комплексы 1:1 (за исключением Г), в то время как более гибкий каликсарен 98 связывает галогенид-, гидросульфат- или нитрат-анионы в комплексы состава 1:2 (табл. 2).

Таблица 2

Константы устойчивости (1 комплексов 1:1 соединений 44, 65, 97 и 98 с анионами в хлороформе (сь 5.0х10"6 М) при 25 °С

Титрант 44 65 97 98

нВи4Ы+СГ 4.2 ±0.1 3.2 ±0.1 З.І >±0.1 б

иВи41Ч+Вг~ а 2.7 ±0.1 Зі $±0.1 б

нВи41Ч+Г а в а б

//Вщы'пзо,, а 2.8 ±0.1 2.І ±0.1 6

нВи4ЫчЖ>3" 3.1 ±0.1 2.7 ±0.1 3.1 ±0.1 б

нВи4К+Н2Р04~ 4.5 ±0.1 4.0 ±0.1 4.7 ±0.1 4.2 ±0.1

- Малые изменения в спектрах флуоресценции.

- Анализ спектров свидетельствует об образовании только комплекса 1:2 (каликсарен:анион) с \gfti2 ~ 6.

Связывание Н2Р04~ всеми соединениями происходит наиболее эффективно. Кроме того, тетрамочевины 44 и 97 проявляют выраженную сенсорную активность в отношении этих анионов: значительное усиление мономерной эмиссии уникально для Н2Р04~ среди всех исследованных анионов. В связывании анионов принимают участие группы ГШ фрагментов мочевин соединений 44, 65, 97 и 98, что подтверждено данными спектров ЯМР и хорошо согласуется с результатами квантово-химических расчётов.

Известная способность к связыванию ионов калия и выявленная анионофорная активность каликсареновых трубок, содержащих фрагменты мочевин, позволяют ожидать от этих соединений проявления рецепторных свойств в отношении ионных пар.

Влияние заместителей на верхнем ободе на скорость солюбилизации К1 в СЭСЬ изучено для ряда полученных в работе молекулярных трубок. Бис-каликсарены 42, 43 и 64, содержащие фрагменты мочевин, проявляют значительно большую активность при связывании субстрата по сравнению со сложноэфирными производными 29 и 51 (рис. 7).

При образовании комплексов мочевинами 42, 43 и 64 в спектрах ЯМР 'Н наблюдаются не только ожидаемые изменения симметрии бис-каликсареновой платформы (С2„—>С4„) из-за связывания К+ криптандоподобной полостью, но также сдвиг в слабое поле сигналов протонов групп ИН, что хорошо согласуется со стабилизацией Г водородными связями в мочевиновых анионофорных сайтах соединений. Среди молекулярных трубок, содержащих фрагменты мочевин, наибольшую активность при связывании К1 проявляет соединение 43, которое может наиболее эффективно сольватировать ионную пару КГ и разрушать кристаллическую решётку соли. Предполагаемая структура комплекса соединения 43 с К1 приведена на рис. 8.

На заключительном этапе работы оценены константы устойчивости комплексов К1 с молекулярными трубками 29 и 43 в СПС13+СП3СЮ (4:1) при анализе спектров ЯМР 'Н эквимолярных смесей лигандов и соли. Для комплекса молекулярной трубки 29,

Рис. 7. Солюбилизация К1 в С ОС К молекулярными трубками 29, 51, 42, 43, 64 (сь= 1х10 3 М).

Рис. 8. Оптимизированная структура комплекса молекулярной трубки 43 с ионной парой К+Г.

содержащей сложноэфирные группы, получено значение А"асс 2.4х 104 М"' (25 °С), в то же время, для молекулярной трубки 43, содержащей анионофорные фрагменты мочевин, значение константы устойчивости выше почти на порядок (Кхс 1.9х105 М"1).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при введении в каликсареновые трубки фрагментов мочевин возможно формирование в молекулах эффективных анионных рецепторных сайтов, которые могут способствовать усилению ионофорной активности молекулярных трубок в отношении К+ за счёт дополнительной стабилизации противоиона.

ВЫВОДЫ

1. Проведено широкое исследование способов получения, химических, конформационных и рецепторных свойств каликсареновых молекулярных трубок.

2. Разработаны подходы к получению неизвестных ранее функционализированных молекулярных трубок на основе каликсаренов. Предложены способы синтеза адамантилированных каликсареновых трубок, содержащих одну, две, четыре, шесть и восемь функциональных групп (сложноэфирные, карбоксильные, амидные, гидроксильные, аминогруппы и фрагменты мочевин).

3. Нитрование и-Я-замещённых каликсареновых трубок нитратом натрия в трифторуксусной кислоте предложено в качестве эффективного способа функционализации этих бис-каликсаренов. Получены производные, содержащие различные функциональные группы непосредственно в ароматических фрагментах молекул; синтезированы растворимая в воде молекулярная трубка, содержащая аммонийные группы, и октамочевина, способная к образованию тримерных капсул.

4. Изучены конформационные свойства функционализированных молекулярных трубок; разработан способ анализа состава смесей конформеров каликсареновых трубок с двумя заместителями в дистальных положениях верхнего обода.

5. Обнаружено влияние внутримолекулярных водородных связей на конформационное равновесие в каликсареновых трубках, содержащих карбоксильные группы и фрагменты мочевин; показана возможность регулирования состава смесей конформеров при изменении полярности растворителя.

6. Изучена анионофорная активность молекулярных трубок, содержащих фрагменты мочевин. Показана возможность использования тетрамочевин с пиреновыми заместителями в качестве активных компонентов флуоресцентных сенсоров на дигидрофосфат-анионы.

7. Выявлена способность молекулярных трубок, содержащих фрагменты мочевин, проявлять свойства гетеродитопных ион-парных рецепторов.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Немилова М.Ю., Шведене Н.В., ПучнинК.В., Шокова Э.А., Ковалев В.В. Ионоселективные электроды на основе адамантилкаликс[4]аренов для определения катионов щелочных металлов // Вест. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия, 2011, 52, 48-52.

2. Puchnin К., Zaikin P., Cheshkov D., Vatsouro I., Kovalev V. Calix[4]tubes: An Approach to Functionalization // Chem. Eur. J., 2012,18, 10954-10968.

3. Puchnin K., Cheshkov D., Zaikin P., Vatsouro I., Kovalev V. Tuning conformations of calix[4]tubes by weak intramolecular interactions // New J. Chem., 2013, 37, 416-424.

4. Немилова М.Ю., Шведене H.B., Пучнин K.B., Шокова Э.А., Ковалев В.В. Ионоселективные электроды на основе адамантансодержащих каликс[4]аренов для определения катионов щелочных металлов // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 23-28 сентября, 2007, Москва, Россия, Тезисы докладов, с. 189.

5. Vatsouro I., LogunovaM., Puchnin К., ShokovaE., Kim J., Kovalev V. Host Molecules Based on Adamantylcalixarenes // 10th International Conference on Calixarenes, July 13-16, 2009, Seoul, S. Korea, Program and Abstracts, SL4.

6. Vatsouro I., Logunova M., Puchnin K., Solov'ev M., Shokova E., Kim J., Kovalev V. Receptor molecules based on adamantylcalixarenes // 5th International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures», October 12-16, 2009, Kazan, Russia, Program and Abstracts, p. 34.

7. ПучнинК.В., ЧешковД.А., Вацуро И.М. Синтез и конформационные особенности диадамантилированных каликсареновых трубок // Международный молодежный научный форум «Ломоносов-2010», 12-15 апреля, 2010, Москва, Россия, Материалы форума (электронный носитель CD-ROM).

8. Пучнин К.В., Чешков Д.А., Вацуро И.М. Синтез и конформационные особенности диадамантилированных каликсареновых трубок // Всероссийская конференция молодых учёных и специалистов, аспирантов и студентов «Инновации в химии: достижения и перспективы», 19-23 апреля, 2010, Москва, Россия, Материалы конференции, с. 112.

9. Vatsouro I., Puchnin К., Bolshchikov В., Zaikin P., LogunovaM., Kovalev V. Novel calixarene- and biscalixarene-based heteroditopic receptors // 4th International Summer School «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology», September 12-15, 2011, Regensburg, Germany, Program and Abstracts, ST2.

10. Puchnin K., Cheshkov D., Vatsouro I., Kovalev V. Conformational properties of functionalized calix[4]tubes // 6th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology», September 5-8, 2012, Strasbourg, France, Program and Abstracts, p. 102.

Заказ № 30-П/02/2013 Подписано в печать 11.02.2013 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1

^ "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

) i www. cfr. ru ; e-mail: info@cfr. ru

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Пучнин, Кирилл Владимирович, Москва

МОСКОВСКИМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

04201354732

ПУЧНИН КИРИЛЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ТРУБКИ НА ОСНОВЕ КАЛИКСАРЕНОВ. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ, КОНФОРМАЦИОННЫЕ И РЕЦЕПТОРНЫЕ СВОЙСТВА

02.00.03 - органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д. х. н., проф. Ковалев В.В.

МОСКВА-2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ - 3

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ - 6

2.1 Способы функционализации и конформационной предорганизации каликс[4]аренов - 7

2.1.1 Модификация каликс[4]аренов по нижнему ободу - 8

2.1.2 Модификация каликс[4]аренов по верхнему ободу - 12

2.1.3 Способы ограничения конформационной подвижности каликс[4]аренов - 15

2.2 Влияние внутри- и межмолекулярных водородных связей на остаточную конформационную подвижность каликс[4]аренов - 23

2.2.1 Системы с карбоксильными группами - 25

2.2.2 Системы с амидными группами - 30

2.2.3 Пептидокаликсарены - 33

2.2.4 Каликсарены с фрагментами мочевин - 36

2.3 Внутримолекулярные осцилляции и туннелирование катионов в каликс[4)ареновых рецепторах - 42

2.3.1 Рецепторы с двумя одинаковыми ионофорными сайтами - 45

2.3.2 Рецепторы с разными ионофорными сайтами - 51

2.3.3 Олигокаликсареновые рецепторы - 56

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ - 60

3.1 Синтез функционализированных молекулярных трубок на основе каликсаренов - 65

3.1.1 Адамантилированные молекулярные трубки с четырьмя функциональными группами - 65

3.1.2 Адамантилированные молекулярные трубки с одной и двумя функциональными группами - 74

3.1.3 Адамантилированные молекулярные трубки с шестью и восемью функциональными группами - 81

3.1.4 Функционапизированные молекулярные трубки, не содержащие адамантановых линкеров - 89

3.1.5 Синтез модельных соединений - 98

3.2 Конформационные свойства функционализированных молекулярных трубок - 101

3.2.1 Анализ смесей конформеров С2у-симметричных молекулярных трубок - 102

3.2.2 Влияние функциональных групп на конформационные свойства молекулярных трубок -107

3.3 Рецепторные свойства функционализированных молекулярных трубок -114

3.3.1 Анионофорные свойства молекулярных трубок и модельных соединений - 114

3.3.2 Связывание ионных пар молекулярными трубками на основе каликсаренов - 119

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ -124

ВЫВОДЫ -163

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

-164

ВВЕДЕНИЕ

Настоящая работа посвящена способам получения молекулярных трубок на основе каликсаренов, содержащих функциональные, рецепторные и сенсорные группы в одном или обоих каликсареновых фрагментах бис-макроциклов, исследованию конформационных и рецепторных свойств полученных соединений в отношении катионов, анионов и ионных пар.

В настоящее время широко востребованной молекулярной платформой для создания политопных синтетических рецепторов являются каликс[4]арены, для которых разработаны эффективные методы конформационной предорганизации и функционализации верхнего и/или нижнего ободов макроциклов. В настоящей работе в качестве структурной основы рецепторов выбран каркас молекулярных трубок на основе каликсаренов - макроциклических соединений, в которых два калике[4]ареновых фрагмента связаны нижними ободами посредством четырёх этиленовых линкеров. Такие бис-каликсарены отличаются способностью эффективно и селективно связывать ионы калия, а также необычными конформационными свойствами. В связи с тем, что каликсареновые фрагменты, образующие трубку, контролируют вхождение катионов внутрь криптандоподобной полости рецептора, введение на верхние ободы каликсареновых макроциклов функциональных групп и их последующие модификации

открывают широкие возможности для получения новых молекулярных рецепторов, в том числе гетеродитопных, обладающих уникальными свойствами.

Научная новизна работы:

- Разработаны синтетические подходы к недоступным ранее функционализированным молекулярным трубкам на основе каликс[4]аренов.

- Показана эффективность использования /?-(3 -Я-1 -адамантил)каликс[4]аренов в качестве «строительных блоков» при получении каликсареновых трубок, содержащих одну, две, четыре, шесть и восемь функциональных групп (сложноэфирных, карбоксильных, амидных, гидроксильных, аминогрупп и фрагментов мочевин).

- Показано, что исчерпывающее нитрование каликсареновых трубок является эффективным способом их функционализации; разработаны способы получения каликсареновых трубок, содержащих восемь функциональных групп (нитро-, аминогруппы и фрагменты мочевин) непосредственно в ароматических фрагментах бис-каликсаренов.

- Выявлены особенности конформационного поведения функционализированных молекулярных трубок; разработан способ анализа состава смесей конформеров каликсареновых трубок, содержащих две дистально расположенные функциональные группы; обнаружено влияние внутримолекулярных водородных связей на конформационное равновесие в каликсареновых трубках, содержащих карбоксильные группы и фрагменты мочевин.

- Показано, что молекулярные трубки, содержащие фрагменты мочевин, являются эффективными анионофорами; обнаружена способность таких молекулярных трубок проявлять свойства гетеродитопных ион-парных рецепторов.

Возможность практического использования результатов работы: Разработанные способы получения функционализированных молекулярных трубок на основе каликсаренов могут найти применение при синтезе высокоэффективных и селективных молекулярных рецепторов, веществ-переносчиков, при моделировании основных функций биохимических процессов. Полученные результаты исследований рецепторных, конформационных и агрегационных свойств соединений могут быть использованы для создания новых сенсорных систем, молекулярных переключателей и супрамолекулярных полимеров.

Результаты исследования могут найти применение в институтах и лабораториях, занимающихся химией поли- и макроциклов: Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН, Москва), Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН, Москва), Московский педагогический государственный университет (МПГУ, Москва), Центр фотохимии Российской академии наук (ЦФ РАН, Москва), Казанский (Приволжский) федеральный университет (КФУ, Казань), Институт органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (ИОФХ КазНЦ РАН, Казань), Ивановский государственный университет (ИвГУ, Иваново), Самарский государственный технический университет (СамГТУ, Самара), Волгоградский государственный технический университет (ВолГТУ), Новосибирский государственный университет (НГУ, Новосибирск), Национальный технический университет Украины «Киевский политехнический институт» (НТУУ «КПИ», Киев).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии» (Москва, 2007), 10th International Conference on Calixarenes (Seoul, 2009), 5th International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures» (Kazan, 2009), Всероссийская конференция молодых учёных и специалистов, аспирантов и студентов «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Москва, 2010), Международный молодежный научный форум «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), 4th International Summer School «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Regensburg, 2011), 6th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Strasbourg, 2012).

Публикации. По материалам работы опубликованы 10 печатных работ, включая 3 статьи и тезисы 7 докладов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Циклические олигомерные продукты фенол-формальдегидной конденсации известны с 40-х годов XX века,[1~31 однако лишь около 30 лет назад были начаты систематические исследования способов направленного синтеза этих соединений и их химической модификации.^'2'41 Тогда же и появился термин «каликс[и]арен» (от греческого «саНх» - чаша, кубок) для обозначения циклического олигомера, состоящего из п фенольных фрагментов, связанных метиленовыми мостиковыми группами.151

К классу каликсаренов относят также родственные макроциклы: каликсрезорцинарены (продукты циклоолигомеризации резорцина и альдегидов),[61 тиакаликсарены (аналоги «классических» каликсаренов, в которых метиленовые мостиковые группы заменены атомами серы)/7-91 (гомо)окса- и азакаликсарены (в качестве линкеров, связывающих ароматические фрагменты макроцикла, выступают соответствующие гетероатомы и/или группы -СНгХСНг-)/10"161 а также каликсфураны, каликспиридины и каликспирролы, в которых фенольные ароматические фрагменты заменены гетероциклическими (термин «каликспиррол» всё чаще используют для обозначения порфириногенов).[ 17-201

К настоящему времени опубликованы около 9 тысяч оригинальных статей и обзоров, посвященных методам синтеза и модификации каликсаренов и родственных соединений, исследованиям их рецепторных свойств в отношении различных катионных, анионных и нейтральных субстратов, каталитической и биологической активности каликсаренов и их комплексов с металлами, каликсареновым самоорганизующимся супрамолекулярным системам и т.д.

А/

X Т26 X ОН

Ън иоА_У

22 21\ ОН /13 12 20 "

верхний обод

нижний обод

X = СН2 - классические каликс[4]арены X = Э - тиакапикс[4]арены

Рис. 1. Классические и тиакаликс[4]арены в дву- и трехмерном изображениях; нумерация атомов углерода (и серы).'21'

При этом, более половины публикаций посвящены калике [4]аренам и их тиа-аналогам (рис. 1), что свидетельствует о большом потенциале этих молекулярных

платформ для создания сложных супрамолекулярных систем, благодаря доступности способов исчерпывающей и селективной модификации верхнего и/или нижнего обода макроциклов, а также возможностям конформационной предорганизации.

В настоящем Обзоре рассмотрены основные способы функционализации калике [4]аренов по верхнему и нижнему ободам, и общие подходы к предорганизации макроциклов в любой из четырёх основных конформации. Более подробно изложены литературные данные о влиянии внутри- и межмолекулярных водородных связей на конформационную подвижность калике[4] аренов, и о процессах внутримолекулярной осцилляции и туннелирования катионов в калике [4] ареновых комплексах, что непосредственно связано с целями настоящей работы и полученными в ней результатами.

2.1 Способы функционализации и конформационной предорганизации каликс[4]аренов

Разработанные к настоящему времени синтетические подходы к химическим модификациям калике[4] аренов во многом обусловлены способом получения самого четырёхчленного макроцикла. Несмотря на то, что известны методы постадийного синтеза макроциклической платформы, позволяющие создавать каликсарены с различными комбинациями заместителей на верхнем или нижнем ободах,[22_27] основным препаративным способом синтеза четырёхчленного макроцикла (а также пяти-, шести- и восьмичленных макроциклов) является конденсация «-замещённых фенолов с формальдегидом в присутствии оснований.[21'28-31^ Чаще всего в качестве исходного соединения используют п-трет-бутилфенол, что обеспечивает хороший выход в реакции и позволяет получать большие количества я-/и/?ега-бутилкаликс[4]арена 1 (реакцию проводят в присутствии гидроксида натрия в дифениловом эфире при кипячении).13

В подавляющем большинстве случаев и-трет-бутилкаликс[4]арен 1 является исходным соединением для синтеза модифицированных калике[4]аренов в реакциях исчерпывающего или частичного (селективного) алкилирования, ацилирования или фосфорилирования нижнего обода и в реакциях электрофильного ароматического замещения на верхнем ободе - как в гшео-варианте, так и с предварительным удалением

1, 49%

2, 78%

ятре/я-бутильных групп при взаимодействии соединения 1 с фенолом в присутствии А1С13.[32]

2.1.1 Модификация каликс[4]аренов по нижнему ободу

Введение различных заместителей, в том числе функциональных, на нижний обод калике [4] аренов является одним из наиболее развитых направлений модификации этих макроциклов.[1'2'4] В связи с большим числом примеров, в настоящем Обзоре рассмотрены только реакции алкилирования нижнего обода калике [4] аренов.

При модификации каликс[4] аренов по нижнему ободу возможно образование производных пяти типов: полностью замещённые, тризамещённые, 1,3-дизамещённые (25,27-), 1,2-дизамещённые (25,26-) и монозамещённые. Предполагают, что механизм полного замещения включает последовательные стадии moho-, ди- и тримодификации.[33] К настоящему времени разработаны способы селективного алкилирования каликс[4]аренов, приводящего к производным любого из перечисленных типов.

Так, для модификации только одной гидроксильной группы на нижнем ободе макроциклов калике[4] арены вводят в реакции с избытком алкилирующего агента в присутствии 1.2 экв CsF в ДМФА или в присутствии 0.6 экв К2СО3 в CH3CN. Эти методы позволяют получать моноэфиры с высокими выходами (соединения 3-9, табл. 1).[34]

1, 2

Метод 1:

R1X, K2C03, CH3CN

Метод 2: R1X, CsF, ДМФА

3, R = Н, R1 = Ме

4, R = Н, R1 = СН2СН=СН2

5, R = íBu, R1 = Et

6, R = (Bu, R1 = CH2C02Et

7, R = íBu, R1 = Me

8, R = H, R1 = Et

9, R = ÍBu, R1 = CH2CH=CH2

Таблица 1

Продукт реакции Температура,°С Время, ч Выход, %

3 81/40 50/48 58/60

4 81/40 16/40 37/85

5 81/40 18/16 44/65

6 81/40 24/16 61/75

7 81/- 26/- 67/-

8 81/— 16/— 88/-

9 81/- 17/— 47/-

Авторы считают, что алкилирование каликсарена в присутствии слабого основания протекает через образование моноаниона 10, который стабилизирован двумя водородными связями с соседними фенольными группами.

Однако, такая же стабилизация возможна и для моноаниона моноалкилированного каликс[4] арена 11, что делает эти два интермедиата близкими по основности и реакционной способности и приводит к образованию в результате реакции также и дистально дизамещённых производных.[35]

Направленное алкилирование двух противоположных (дистальных) фенольных фрагментов каликсарена достигается при использовании двух эквивалентов алкилирующего агента и одного эквивалента КгСОз.^36,371

к2со3

1, 2

№Н _

12, Я = Н, Я1 = Ме, 97%

13, Я = Н, Р0 = СН2Р(1, 96%

14, Я = Н, ^ = СН2СН=СН2, 99%

16, И = ®и, Я1 = СН2С02Е1, 78%

17, Я =

18, Я =

Я1 =

(Ви, 70% Н, 60%

Выходы 1,3-дизамещённых калике [4] аренов 12-16 высоки, и дальнейшее алкилирование не происходит, поскольку для этого требуется депротонирование диэфира и образование аниона 19, который не может быть эффективно стабилизирован слабой водородной связью с гидроксильной группой противоположного фенольного кольца.'2^

Диалкилированные калике [4] арены с проксимальным расположением заместителей на нижнем ободе получают с использованием избытка сильного основания (ЫаН), а степень модификации контролируют количеством добавленного алкилирующего агента (2.2 экв).^ В таких условиях, например, соединения 17 и 18, содержащие фрагменты пиридина на нижнем ободе, получены с высокими выходами.[40] Образование 1,2-дизамещённого продукта реакции можно объяснить, предполагая существование дианиона моноалкилированного каликс[4]арена 20 в качестве интермедиатаР3'

Альтернативные способы получения 1,2-диалкилированных по нижнему ободу калике [4] аренов состоят в селективном отщеплении двух соседних алкильных заместителей в полностью алкилированных каликсаренах под действием ТлВг/41' или в использовании предв