Эпоксид-аллильная перегруппировка хиральных ацеталей эпоксиальдегидов в полном синтезе моносахаридов и нуклеозидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

) 8 АВГ »

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ЛКЛДОМЯ ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. К. В.ЛОМОНОСОВА

ЭПОКСИД-АЛЛИЛЬНАЯ ПЕРЕГРУППИРОВКА ХИРАЛЬНЫХ АЦЕТАЛЕИ ЭПОКСИАЛЬДБГИДОВ В ПОЛНОМ СИНТЕЗЕ МОНОСАХАРИДОВ И НУКЛЕОЗИДОВ

02.00.10 - Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДИССЕРТАЦИОННЫЙ СОВЕТ Д 063.41.01

На правах рукописи

ТАРАН ИРИНА ГЕННАДИЕВНА

/7«

Москва - 1994

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. И.В.Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Ю.Е.РАВДЕЛЬД

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, Э. П.СЕРЕБРЯНО]

доктор химических наук, профессор Ю.А.ТРЕГЕР

Ведущая организация:

Онкологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится " АР " <£¿«^/£^/1994 г. в ^ Ча( на заседании Диссертационного Совета Д 063.41.01 йри Московской Государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова по адресу: 117571, г. Москва, пр. Вернадского, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В.Ломоносова (119831, г. Москва, ул. М. Пироговская, д.1)

Автореферат разослан * 1994 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат химических наук Лютик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ч

Актуальность пробяеш: Возможность препаративного получения хи ральных а-эроксиспиртов как, результат открытой Ша лессом реакции асимметрического элоксидирования аллильных спиртов привела к резкому росту числа исследования, посвященных различным трансформациям а-эпоксиспиртов. В частности, сочетание реакций асимметрического эпок сидирования и раскрытия образующегося оксиранового шкла позволило осуществить синтезы многих биологически активных веществ.

Другое направление превращений а-эпоксиспиртов - эпоксид-аллильная перегруппировка - изучено недостаточно. В то же время имеются данные, что эта реакция может найти широкое применение в тонком органическом синтезе и синтезе различных хиральных соединений с высокой биологической активностью. Для проведения эпоксид-аллильной перегруппировки использовались различные реагенты. Так, было показано, что для эпоксид-аллильной перегруппировки а-эпоксиспиртов в мягких условиях может быть использован тетраиэопропоксититан (ТИПТ).

В связи с этим целью настоящей работы явилось исследование эпоксид-аллильной перегруппировки хиральных а-эпоксиспиртов в присутствии тетраизопопоксититана и использование этой реакции в полном энантиосе-лективном синтезе 3'-метилено-2',3'-дидезоксинуклеозидов - соединений с потенциальной антиретровирусной активностью.

Настоящая работа выполнена в рамках исследований, проводимых на кафедре БТ КИТХТ по гранту * 93-03-05735 Российского фонда фундаментальных исследования "Эпоксид-аллильная перегруппировка а-гидрокси-эпоксидов в присутствии соединений титана как новый метод синтез хиральных пЬлифункциональных ациклических синтонов".

На зашду выносятся следующие положения: I. Закономерности протекания эпоксид-аллильной перегруппировки

а-апоксиспиртов в присутствии ТИПТ. л. Стереохимия асимметрического эпоксидирования г- и изомерных аце талей гидроксиэтиленовых альдегидов - предшественников З-метилено-2-дезокси-Сахаров. 3. Общий энантиоселективный метод полного синтеза нуклеозидов, содержащих двойную связь при атоме углерода СЗ'.

Научная новизна работы.

11а основании впервые проведенных кинетических исследований установлено, что эпоксид-аллильная перегруппировка осуществляется как внутримолекулярное превращение алкоксида титана, содержащего в качестве одного из лкгандов а-апоксиспирт, в непредельный диол, связанный с атомом титана по типу бидентатного лиганда. Это превращение, по-видимому, осуществляется по механизму циклического син-элиминирования.

Впервые обнаружен эффект торможения реакции эпоксид-алильной перегруппировки под действием ТИПТ при повышени концентрации реагентов.

Определены оптимальные условия проведения эпоксид-аллильной перегруппировки хиральных ацеталей а-гидроксиэпоксидсодержащих альдегидов в присутствии ТИПТ.

Обнаружен и исследован эффект I .З-цис-взаимодействшг1 при асимметрическом эпоксидировании аллильных спиртов по Шарплессу. Установлено, что I,3-цис-взаимодействие снижает диастереоселективность асимметрического эпоксидирования.

На основании компьютерного моделирования наиболее устойчивых кон-формаций фуранозидов с использованием программы аьсиему и и анализа

11,З-Шс-взатюдействием мы называвм стертеское взаимодействие между заместителем при атоме углерода гидроксиметильной группы и заместителем в цис-положении к ней при р-атоме углерода двойной связи.

I тч

спектров АН и С-ЯЫР установлено, что наличие экзо-метиленового звена у атома углерода СЗ стабилизирует конформацию фуранозного цикла. Вне зависимости от наличия и положения метильных замбстк лей фуранозный цикл находится в конформации конверта с аксиальным расположением заместителя при" аномерном центре как в а-, так и в р-^номере.

Практическая ценность работы»

Осуществлен синтез хиральных ациклических ацеталей 2-дезокси-сахаров, содержащих экзо-двойну» связь, которые могут быть использованы в синтезе различных биологически активных соединений.

Разработаны препаративные методы получения З'-метилено-нуклеози-дов, в том числе З'-метиленотимидина - ингибитора■обратной транскрип-тазы. Все нуклеозиды, содержащие экзо-двойную свядь при атоме углерода сЗ', переданы на испытания их противовирусной и противоопухолевой активности.

Предложен метод определения аномерной конфигурации фуранозидов. содержащих экзо-метиленовое звено у атома углерода СЗ, основанный на корреляциях в химических сдвигах сигналов атомов углерода в спектрах 13С-ЯМР.

Апробация работы: Материалы диссертации докладывались на Восьмом Европейском симпозиуме по органической химии в Барселоне (Испания) в 1993 г. и на 31-й конференции ИШАК в Пекине (КНР) в 1993 г.

Публикации: По теме диссертации опубликованы 2 статьи, тезисы 2 докладов.

Объем и структура работы: Диссертационная работа изложена на

///

стр. машинописного текста и содержит/^Гсхем, //рисунков,^табли. Она состоит, из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы .( /¿Уссылок на литературные источники).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Одним из перспективных путей поиска антиретровирусных препаратов является полный синтез 3'-модифицированных аналогов 2'-дезоксинуклео-яидов- Нуклеоэнды, содержащие экзо-двойную связь при атоме углерода С3\ представляют значительный интерес как потенциальные ингибиторы обратной транскриптазы. По нашему мнению, доступность нуклеоэид.ов, содержащих З'-метиленовую группу, в большой степени обусловлена доступностью соответствующих производных 2-дезоксисахаров.

Гг-хросинтетическое рассмотрение возможностей получения 3-мети. но-сахаров показывает, что ключевыми интермедиатами в этом синтезе могут явигься о-эпоксисшфты, содержащие алкильный заместитель при атош углерода СЗ. Целевые соединения могут быть получены в результате эпок-сид-аллилыюй перегруппировки этих о-эпоксиспиртов.

I. Синтез хирадьных нетилзамещенных ацеталей эпоксиальдегидов В соответствии со стратегией синтеза на первом этапе необходимо било получить хиральные а-эпоксиспирты, имеющие метильную группу при р-итоме углерода оксиранового цикла.

! зн,4н)-3,4-Эйокси-1 Л-диэтокси-З^.Д-диметилпентан-б-ол (5) был синтезирован нами по следующей схеме:

Ме Ие Ме

X Л. ие1В10Х 1 л. йпОЬ ^ X СН(ОЕЬ)а Ней- и

Ме^ -> ----» оууу^у --->

м

Ме

Ив г Ме 2 Ме з

Не Ме

.СП(ОЕС),__, ^ 1 СН{ОЕЬ) 2

V

Ме 4 ме

Силилирование бутеналя (1) с выходом 60% привело к (я)-1-триметил-

йилилоксн-2',3-диметил-1,3-бутадиену (z). при конденсации которого с триэтилортоформиатом получили с выходом 403í (г)-1 Д-диэтокси-3.4 ди-метил-3-пентеналь (з)2. Пеитеналь (з) был восс новлен бис12-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия (Red-Al) и с выходе.. 87* дал (е)-1 ,1-диэтокси-3,4-диметил-3-пентен-5-ол (4). Асимметрическое эпок сидирование пентенола (4) привело с выходом 70% к а-эпоксиспирту isi 90% оптической чистоты.

Синтез хиральных изомерных I,1-диэтокси-3-меТил-3,4-эпоксигексан-5-олов (11,12) мы осуществили исходя из аллильных спиртов (9, ю) Спирты (9,10) были синтезированы по следующей схеме¡

ме Мв Me SB«0№>'

ле па пе s

Me SlKe, —■» + оу^у^мв

r> 7 E-a i z-e

l----1

— Me OH

еЛЛ/СН(0ЕЬЬ «АЛ,

OH Me ОН ,CH(0Etb

Не V М<Г Х^^ив

9 10

I-Триметилсилилокси-З-метил-1,3-бутадиен (7), полученный из 3-ме-тил-2-бутеналя (б) с выходом 75Я, конденсировали с триэтилортофорииатом и с выходом 60% получили смесь г,г-изомеров I,1-диэтокси-З-метил-3-пенхеналя (в) в соотношении 70:30, соответственно.

Для получения гексенолов (9,10) мы обработали смесь пентеналей (в) метилмагнийиодидом и с выходом 60% получили смесь е- и г-изомерных

2В ацеталях этиленовых гидроксиальдегидов - ближайших предшественников дезоксисахаров - нумерацию углеродной цепи начинали с ацетального атома углерода

1,1-диэтокси-3-метил-3-гексен-5-олов (9,10) в соотношении 65:35, соответственно. г-н я-Изомеры (9,ю) выделили колоночной хроматографией.

Асиммэтрическое эпоксидирование с кинетическим расщеплением рацемического (г)-гексенола (9) в присутствии 1>-(-Ьдиизопропилтартрата (о-(-)-ДИПТ) и 0.55 экв. гидроперекиси трет, бутила (ГПТБ) привело с выходом 52* к смеси аритро- (и) и трео- (12) диастереомеров а-эпокси-спиртов в соотношении 57:43, соответственно'? Кон4мгурацию диастереоме-

то

ров (11,12) установили на основе анализа спектров С-ЯМР. Индивидуальные эпоксиды (и,12) выделили колоночной хроматографией. Оптическая чистота, эритро-эпоксида (11) - 90%, а трео-эпоксида (12) - 5%.

ин ме ом ме он ив

МвЛЛ/СЩШЬ -' нЛ<^СН<0"Ь + МеА^Н^),

9 11 он м*

+ мАА^Т'

Эпоксидирование (г)-гексенола (ю) в тех же условиях привело к интересному результату - исключительному образованию с выходом 45% трео-диастереомора а-эпоксиспирта (13) ЗЗХ оптической чистоты.

он хСН<0Е*:Ь он сн(ОЕЬ), он СН<ОЕС),

Мв^^^не ' + Ив'^уАме

10 13 / й-10

3Для упрощения обсуждения результатов ш сочли возможный использовать номенклатуру эритро/трео для обозначения относительной конфигурации атомов углерода С4 и С5 в исследуемых соединениях.

4Полученный рацемический трео-эпоксид изображен. в виде изомера с в-конфигурацией атома углерода С5.

На основании анализа спектров ^-ЯМР диастереомеркых эфиров эпок

сида (13) с (+)-а-метокси-а-трифторметилфенилуксусной кислотой к-ы «

установили, что атом углерода С5 имеет преимущестйенн з-конфигурацию I Л. Стереохимия эпоксидивования рацемических изомерных 1,1-диэтокси-3-гексеи-5-олов и 1.1-диэтокси-3-ивтия-3-гексен-5-олов Результаты настоящего исследования в сочетании с ранее полученным)! в нашей лаборатории данными по эпоксидированию г,я-изомерных 1,1-ди-этокси-З-гексен-5-олов позволили нам обнаружить и изучить влияние 1,3-цис-взаимэдейсгвия на стереохимию асимметрического зпоксидирования рацемических аллильных спиртов.

ОН Т1(01Рг)» он он 5,1

Ме'"^^, 0-<-)-ДИПТ ' м«/*4-^4*, + «в^Ч^,

9,10,14,15 11,16,17 12,13,18

Таблица I

К соед. Аллильные спирты Л* Соотношение эпоксиспиртов эритро/трео, Оптическая чистота эпоксиспиртов, % эритро трео

14 н СИ]СН(ОЕЪ)2 93:7 93 -

9 сн, СН2СН(0ЕЬЬ 57:43 90 <5

15 СК,СН(ОЕЬ), н 54(46 97 <5

10 СН,СН(ОЕЬ), сн, 5:95 - 33

В табл. I приведены данные по стереохимии асимметрического зпоксидирования г,е-изомерных гексенолов (9,10,14,15)^. которые расположены в порядке возрастания доли трео-диастереомера образующихся из

5Лянш1е по эпоксидированию 1,1-диэтокси-5-метил-3-пентон-5-олов взяты из диссертационной работы Б.М.Аршавы "Синтез и стереохимические исследования иетодсм ЯМР 2-дезоксипентоа и 2, 6-дидезоксигексоз

них а-эпоксиспиртов. Ми предположили, что возрастание доли трео-диастереомера объясняется усилением I,3-цис-взаимодействия.

При конформационном анализе соединений (9,10,14,15) мы основывались на требованиях к конформации субстрата в переходном состоянии при эпоксидировании, заданных эмпирическим правилом Шарплесса. Это правило устанавливает связь между расположением гидроксиметильиой группы относительно двойной связи, знаком используемого ДКПТ и направлением атаки атома кислорода ГПТБ. При этом мы учитывали данные о структуре переходного состояния, согласно которым гидроксильная группа реально расположена не в плоскости двойной связи (схема I, конформация А), а над

плоскостью (конформация Б) в случае применения п-(-)-ДИПТ.

• Схема I

а, ' vsf « я-А л-Б

л-В

НС/" \)Н

Я-erythro R-threo

I,3-Цис-взаимодействие смещает конформационное равновесие в сторону конформера В (схема I), в котором метильная группа и радикал Rt максимально удалены друг от друга. Эпоксидирование аллильного спирта в конформации Б приводит к эритро-диастереомеру, а эпоксидирование в конформации В приводит к трео-диастереомеру, т.е. усиление 1,3-цис-взаимодействия должно приводить к увеличению доли трео-диастереомера.

С учетом этрго мы проанализировали результаты асимметрического эпокси дирозания аллильных спиртов (9,10,14,15) в присутствии 1>-(-)-ДИПТ.

В соединении (1«) I,3-цис-взаимодействие, которое могло бы затруднить реализацию конформации Б, минимально (114=н): эпоксидирование протекает согласно правилу Шарплесса, и в результате образуется преимущественно эритро-диастёреомер (16).

При эпоксидировании соединения (9) (и^сн,) доля трео-диастерео мера увеличивается до 43Х. В этом случае реализация кбнфориации Б для Ш-энантиомера (9) затруднена 1,3-цис-взаимодеЯствием двух метильных групп, и предпочтительной становится конформация В.

При переходе от ^»сн, в соединении (9) к к1-сн,сн(оеь), в соединении (15) картина существенно не меняется. Результат эпоксидирования гексенола (15) аналогичен вышеприведенному и по соотношению полученных эритро- (17) и трео-эпоксидов (1в), и по оптической чистоте каждого из них. Можно предположить, что в 1,3-цис-взаимодействии в соединении (15) участвует не весь объемный заместитель -снасн(ОЕЬ>,, а только метиленовая группа -сн3-, и ее эффективный объем примерно равен эффективному объему метальной группы.

Исключительное образование трео-эпоксида (13) при эпоксидировании соединения (м) (н1-сн,сн(ОЕЪ),, н,=сн3), по-вйд:!«ому, объясняется тем, что из-за стерического взаимодействия метильной группы у атома углерода СЗ и ацетальной группы у атома С2 ацетальная группа оказывается сближенной с атомом углерода С5 как это показано на проекции №>пмена относительно связи С2-СЗ (рисЛ). Поэтому<в 1,3-цис- взаимодействии участвует не только метиленовое звено радикала д., но водь объемный заместитель -сн,сн(Оеь),, что существенно усиливает Г,3-цис-взаимодействие, и конформационное равновесие (схема I.) полностью смещается в сторону конформера В, ведущего к трео-эпоксиду (13).

Расчеты, выполненные по программе нуренснем, подтвердили, ч кснформ&ция В характеризуется минимумом энергии. Конформация Б. вед: щая к образованию эритро-эпоксида, практически не реализуется.

СН

Рис. I

Н

ОН

л-м В

Из анализа данных, полученных при асимметрическом эпоксидировании г.г-изомерных а-гидроксиэтиленовых альдегидов (см. табл. I), следует:

1. I,3-Цис-взаимодействие приводит к снижению диастереоселектив-ности эпоксидирования, а именно, к увеличению доли трео-диастереомера образующегося а-эпоксиспирта.

2. 1,3- Цяс-взаимодействие усиливается при наличии заместителя при

р-атоме углерода двойной связи в транс-положении к гидроксиметильной

группе.' В предельном случае результатом является образование только ё

трео-диастереомера.

3. I,З-Цис-взаимодействие практически не влияет на энантиоселек-тивность эпоксидирования. Оптическая чистота эритро-диастереомеров во всех случаях высокая, а трео-диастереомеров - низкая.

2. Исследование впоксид-аллильной перегрушшровки а-эпоксиспиртов Несмотря на то, что реакция эпоксид-аллильной!перегруппировки под действием ТИПТ ранее использовалась в органическом синтезе, многие аспкты ее прведения, а также механизм реакции остались практически неизученными. В начале нашей работы мы иследовали эпоксид-аллильную перегруппировку под действием ТИПТ на ряде легкодоступных

модельных соединений. В качестве субстратов были выдраны а-эпокси спирты (19-22) (рис.2) № исследовали влияние различных факторов на

протекание эпоксид-аллильной. перегруппировки соединен, л (19-22).

Рис. Л

сн, сн,

н/\<Ьн,- ^/"хЬ*' нс/М^'

19 .20 21 22

Анализ полученных данных привел к следующим выводам:

1. Возможность протекания эпоксид-аллильной перегруппировки под действием ТИГГГ определяется наличием свободной а-гидрокси-группы в молекуле исходного эпоксида.

2. Для осуществления эпоксид-аллильной перегруппировки под действием ТИПТ свободная гидроксильная группа должна располагаться с той же стороны плоскости оксиранового шасла, что и несущий протон 7-атом углерода.

3. Эпоксид-аллильная перегруппировка а-эпоксиспиртов в присутствии ТИПТ сопровождается конкурентным раскрытием оксиранового цикла изопро-покси-группой.

4. Двойная связь в углеродной цепи соединений, полученных эпоксид-аллильной перегруппировкой, имеет транс-конфигурацию.

2.1. Кинетика и механизм эпоксид-аллильной перегруппировки а-эпоксиспиртов

Для устшовления механизма эпоксид-алильной перегруппировки под действием ТИПТ ш впервые провели кинетические исследования этой ре?*-ции. В качестве объекта исследования был выбран 2,3-эчокси-3-метиабутан-1-ол (19).

ы

во -о

сн, сн, сн,

I ТИПТ М |>01РГ

„о-М^^ -но'У4*' + нсЛГ^*1

19 0Н 23 0Н 24

На основании полученных экспериментальных данных были построены

кинетические кривые, представленные на рис. 3. По этим кривым определили начальные скорости эпоксид-аллильной перегруппировки в зависимости от концентрации реагентов (рис. 4).

Зависимость начальной скорости образования .З-метиленобутан-1,2-диола (23) от концентрации ТШТГ позволяет сделать вывод о монояде-чос-ти активного комплекса титана, что следует из близкого к первому порядка реакции по ТИПТ при его низких концентрациях и температуре 20-40°С. При «низких концентрациях 2,3-эпокси-3-метилбутан-1-ола (19 порядок эпоксид-аллильной перегруппировки по эпоксиду также близок г первому. Сложшй характер зависимости начальной скорости образования непредельного диола. (2з) от концентрации реагентов указывает на наличие процессов торможения реакции, которые возникают как при повышении концентрации ТИПТ,, так и при повышении концентрации эпоксида.

На основании данных кинетических исследований эпоксид-аллильной перегруппировки и анализа структуры исходных и конечных соединений мы установили некоторые аспекты механизма эпоксид-аллильной перегруппировки под действием ТИПТ. По нашему мнению, эта реакция проходит через образование соединения (I), в котором атом титана связан ковалентной связью с гидроксильным атомом кислорода исходного аллильного спирта и координационной связью - с атомом кислорода оксиранового цикла (рис.5). Структура соединения (I) с шестикоординацяонным атомом титана подобна описанной в литературе структуре переходного состояния в реакции асимметрического эпоксидирования. Трансформация структуры (I), в ходе которой происходит разрыв связи С(3)-0 с одновременным отрывом

Концентрация диода (23), % мольн.

Время, шн.

а) [т1(01рг)»] =0.06 моль/л

[эпоксид (19)]: 1-0.024,- 2-0.05; 3-0.12; 4-0.23; 5-0.42 моль/л

Концентрация диола (23), X мэльн.

Время, мин. (5) [эпоксид (19)] - 0.23 моль/л [Т1(01Рг ) * ]: 1-0.012,- 2-0.024; 3-0.05; 4-0.II; 5-0.31 моль/л

Рис. 3 Кинетические кривые эпоксид-аллильной перегруппировки 2,3-эпокси-З-мвтилбутан-1-ола (19) при 40°С: а) при постоянной концентрации ТИПТ, 6) при постоянной концентрации эпоксида (19)

а)

Скорость реакщга х100, моль/л час

1в|--:--;--

14 - - :..;.. :

[ТМ01РГ),], МОЛЬ/Л

б)

Скорость реакции х100. моль/1 час

(9П0КСИД (19)], ИЭЛЬ/Л

Рис. 4 Зависимость начальной скорости эпоксид-алхижьяой Перегруппировки 2,3-эг.окси-3-метилбутан-I - ола (19) а) от концентрации ТИПТ, б) от концентрации эпоксида (19) -

И

протона от г-атома угаерода, приводит к новому соединению титана (и).

I

и

IV

III

Необходимым условием реакции является расположение ^-атома углерода, от которого происходит отщепление протона, с той же стороны плоскости

Отличительной особенностью соединения (и) является чрезвычайная устойчивость, характерная для комплексов титана с бидентатными лиган-дами. Именно эта устойчивость обуславливает необходимость использования ТИПТ не в каталитических, а в стехиометрических количествах. Образующийся диол блокирует две валентности атома титана и частично дезактивирует две оставшиеся валентности, которые теоретически могут быть использованы для перегруппировки еще одной молекулы эпоксида. В действительности такой процесс имеет место только при повышенной температуре реакции; при этом образуется соединение титана с двумя бидентатными лигандами (ИГ). Было показано, что при температуре 80°С полная конверсия а-эпоксиспирта (19) достигается при использовании 0.5 экв. ТИПТ.

тс_ол-

' / \

оксиранового цикла, что и гидроксиме-тильная группа. Этот процесс, по-види-

Гидролиз соединения (и) приводит к целевому диолу (IV).

мому, осуществляется как циклическое кое син-элиминирование (рис. 6).

Рис. 6

По-видимому, эпоксид-аллильну» перегруппировку под дейстием ТИПТ можно представить как процесс трансформации соединений титана, направленный в сторону образования более устойчивых соединения. .

Для получения хиральных ациклических ацеталей 3-метилено-2,3-ди-дезоксисахаров мы использовали апоксид-аллильную перегруппировку а-эпоксиспиртов (5,хх-хз) под действием ТИПТ.

Мы определили оптимальные условия этой реакции и показали, что при кипячении а-эпоксиспиртов (5,11-13) в бензоле в присутствии 0.5 9кв. ТИПТ с выходом вО-87% образуются соответствующие диэтилацетали 3-метилено-4-метил-2,3-дидезокси-Е)-глйцеропентозы. (25), 3-метилеко-2,3,6-тридезокси-[>-эритрогексозы (26), 3-метилено-2,3,6-тридезокси-греогексозы (27,2в). Структура всех ациклических ацеталей (25-2в) была

т то

установлена по данным спектров и 10С-ЯМР.

В результате перегруппировки а-эпоксиспирта (хз) вместо ожидаемого соединения с двойной связью в углеродной цепи ш получили соединение

2.2. Синтез хиральных ациклических ацеталей 3-мвтилено-2.3-лилезоксисахаров

Ие

сн.

Не ОН 25

не

5

ОН Ме

ТИПТ

СЖ СН;

XI

ОН Ие

ТИПТ

ои сн,

^СН(ОЕЬ) а ТИПТ <

М«/Чфмв 13 Мв Т 2а

(2в). Этот факт, по-видимому, может быть объяснен как результат сильного стерического взаимодействия между объемными заместителями при оксирановом цикле. Такое взаимодействие препятствует перегруппировке с образованием соединения, содержащего двойную связь в цепи. В жестких условиях реакции под действием ТИПТ происходит разрыв связи С(3)-0 окснранового цикла; при этом конформация образовавшегося ациклического соединения благоприятствует отрыву протона от метильной группы.

Идентичность соединений, полученных при эпоксид-аллильной перегруппировке а-эпоксиспиртов (12) и (13) позволила однозначно установить диастереомерную конфигурацию а-эпоксиспирта (13).

3. Синтез этилДураиозидов 3-метилено-2.3-дидезоксисахаров и 3'- метилено-2'.31-дидезоксинукяеозидов

На следующем этапе исследования было необходимо изучить возможность получения этилфуранозидов дезоксисахаров на основе их ациклических ацеталей: определить оптимальные условия проведения циклизации, добиться высокой региосе-ективности процесса и установить аномерную конфигурацию образующихся фуранозидов.

На примере циклизации диэтилацеталя 3-метилено-4-метил-2,3-дидез-окси-о-глицеропентозы (25) были отработаны условия проведения реакции. В качестве катализатора циклизации использовали' хлористый водород. Было установлено, что оптимальные результаты достигаются при проведении реакций при 20°С таким образом, чтобы реакционная смесь представляла собой 1-Зх раствор ациклической ацеталя (25) в 0.005-0.01Х рас-

творе неа в абсолютном этаноле. В этих условиях реакция протекает с высоким выходом и завершается за 0.5 ч. В результате с выходом 87Х иолучили смесь а- и /з-этилфуранозидов 3-мзтиле«о-4-метил-?,3-дидезок-сп-1>глццеропентоэы (29а,29б) в соотношении 72:28, соответственно. Аналогично была осуществлена циклизация диэтилацеталей 3-метилено-2.3,6-тридезокси-1>-эритрогексозы (зо) и 3-метилено-2,3,6-тридезокси-треогексозы (31.32).

сн а

н,с он

он СИ, он

25

,СН(0ЕЪ).

26

НО-,

н.

29а

сн.

СНп

зоа

СН*

29б

зоб

он сн,

,СН(0ЕЪ).

27

СН,

СН,

он СН}

он

,СН(ОЕЬ ).

2В

ОН„ 0Е1 сн» 32а

1

он„

326

Размер цикла синтезированных гликозидов (29-32) мы определяли на

13

осноье анализа спектров С-ЯМР. Характеристичным для определения

13

размера цикла является сигнал атома углерода С4. В спектрах С-ЯМР гликозидов (29-32) имелись исключительно сигналы с химическим сдвигом

85-90 м.д.. относящиеся к атому углерода С4 фуранозного цикла. Химический сдвиг сигнала атома углерода С4 пиранозидов находится в области 70 м.д. Отсутствие сигналов в этой области является доказательством того, что во всех случаях реакция протекает строго регионаправленно.

Аномерную конфигурацию этилфуранозидов (29-32) определяли на основе данных компьютерного моделирования их наиболее-стабильных конформа-

1 г

ций с использованием программы alchemy ii, анализа спектров Н и *3С-ЯМР и данных об имеющихся корреляциях в спектрах ^С-ЯМР.

Ранее в нашей лаборатории для большого числа синтезированных природных и модифицированных 2-дезоксисахаров были установлены закономер-

I 13

ности, связывающие значения химических сдвигов в спектрах Н и С-ЯМР с аномерной конфигурацией гликозидов. Для р-аномеров сигналы атомов CI, С2, С4 и С5 лежат в более слабом поле (на 0.5 м.д.), чем сигналы соответствующих атомов углерода а-аномеров. Совместней анализ расчетных данных компьютерного моделирования и экспериментальных данных спектров ЯМР показал, что эти закономерности справедливы для всех устойчивых конформаций фуранозного цикла исследованного ряда соединений. Для всех синтезированных гликозидов с зкзо-нетиленовым звеном мы провели моделирование для поиска наиболее устойчивых конформеров с использованием компьютерной программы alchemy ii и установили, что вне зависимости от наличия и полонения метильного заместителя в цикле наиболее'энергетически выгодной для всех гликозидов является конформа-ция чуть искаженного конверта, в котором атомы CI, С2, СЗ, С4 лежат практически в одной плоскости, а атом кислорода цикла выведен в ту или иную сторону от плоскости в зависимости от конфигурации аноморного центра. Такая конфирмация является одной из возможных стабильных конформаций производных 2-дезокси-о-рибозы; то есть, согласно данным компьютерного моделирования, введение жесткого мвтиленового звена хотя

и ограничивает число возможных конформеров, но не приводи к существе нной деформации цикла. В связи с этим можно полагать, что установленные нами закономерности, связывающие значенья химических сдвигов в

13

спектрах С-ЯМР с аномерной конфигурацией, применимы и для З'-метиле-но-производных. С учетом этих закономерностей на основании анализа спектров '3С-ЯМР нами была установлена аномерная конфигурация СИНТеЗИ-рОНаННКХ ГЛИК03ИД0В (29-32).

Для Синтеза З'-С-метилено-г'.З'-дидезокситимидина (40), З'-С-мети-

лено-4'-метил-3'.З'-дидезокситииидина (41) и 3'-С-метилено-5'-метил-«

2 '.З'-дидезокситимидина (42) ми использовали силильный метод, и, н,

»'■<>-(- / 0 ч То1С1 То10-4-у 0 V ТоЮ-к, 0 V

Е?Г ЧГ 1

29,30,33 34,35,36 37,38,39

2 о I

СНзОНе но— у но—Ь

СИ,ОН

29.34.37.40.43 - Ht-CH,, R3>H hy

30.35.38.41.44 - Ri»H, Ra-=CH,

40,41,42 «3,44,45 33,36,39,42,45 - Н1-=И2«Н

Действием п-толуилхлорида на смесь «- и /з-аномеров гликозидов (2*,зо,зз*) в пиридине с высоким выходом получили смеси а- и р-аномеров соответствующих 5-0-толуильных производных (34-36). В качестве активированного нуклеинового основания мы использовали 2,4-бис(триметил- силил)тимин. В результате конденсации с выходом 82-67%

6Методика получения соединения (23) описана в статье y.e, Raifaid at al., Carbohydrate Research 1992, V. 224, pp. 103-109.

получили смеси- а- и /з-аномеров 5-0-толуил-производных нуклеозидов (37-39). После снятия толуильной защиты индивидуальные аномеры нуклео-зидов (40-45) были выделены колоночной хроматографией. Конфигурацию а-и /з-аномеров нуклеозидов (40-45) определяли с помощью спектроскопии 13С-ЯМР.

Полученные нуклеозиды (40-45) переданы на испытания их биологической активности.

Таким образом, осуществлен полный синтез а- и р-аномеров ряда 3'-метилено-2\3'-дидезокснтимидинов, в том числе: З'-метилено-21,3 '-дидезокситимидина и I- [З'-мэтилено-г'.З'-дидезокси-о-глицеро-пентофуранозил]тимина; 3•-метилено-4'-метил-2 *,3'-дидезокситимидина и I- (3'-метилено-4'-штил-2' ,3'-дидезокси-[>глицеро-пентофуранозил)-тимина; З'-метилено-б'-метил-З'.З'-дидезокситимидина и I-(З'-метилено-21,3 •, 6' - тридезокси-эритро- гексофуранозил ]тимина.

ВШОДЫ

1. Предложен и экспериментально осуществлен общий'метод полного чнан-тиослективного синтеза 3'-иетилено-2'-дезоксинуклеозидоЕ.

2. Впервые на основании кинетических исследований установлено, что эпоксид-аллильная перегруппировка «-эпоксиспиртов под действием ТИПТ, представляет собой внутримолекулярную трансформацию алкоксидов титана, которая, по-видимому, осуществляется по механизм циклического син-элиминирования. Показано, что реакиля сопровождается образованием устойчивого аякоксида титана, содержащего бидентатный лиганд.

3. Обнаружен и исследован эффект влияния Г,3-цис-взаимодействия на диастерео- и энантиоселективность асимметрического эпоксидирования аллилышх спиртов по Шарплессу.

4. Разработан метод определения аномерной конфигурации фуранозидов,

содержащих экзо-метиленовое звено у атома углерода СЗ. 5. разработан препаративный метод синтеза хиральных ациклических аце-талей 2-дезоксисахаров, содержащих экзо-двойную связь у атома углерода СЗ, с использованием эпоксид-аллильной перегруппировки а-эпэксиспиртов под действием ТИПТ.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Таran I.G., Nikiten) A.A.r Arshava B.M., Raifeld Y.E. Stereoselective and regioselective cleavage of 2,3-epoxy alcohols by modified titanium alkoxides. Abstract Volume of 34th UFAC Congress,Beijing, China, 1993. - p. 89.

2. Arehava B.M., Taran X.G., Vid Q.Va., Mikerin I.E., iMlkitenko A. A., Raifeld Y.E. Concomitant epoxy allylic rearrangement and regio-selective oxirane ring.cleavage of some 3-substitutad-2,3-epoxy alcohols. Abstract Volume of 8th European Symposium on Organic Chemistry, Barselona, Spain, 1993. - p. 120.

3. Райфельд D.E., Таран И.Г., Микерин И.Е., Аршава Б.М., Никитенко А. А. Полный стерео- и энантиоселективный синтез этилфуранозидов 3-метилено-4-метил-2,3-дидезокси-1>-глицеро-пентозы. // ЖОрХ.- 1994.- т.30. * I.- с. 33-36.

4. Таран И.Г., Никерин И.Е., Аршава Б.М., Вид Г.Я., Никитенко А.А., Зильберг Л.Л., Райфельд Ю.Е., Швец В.И. Общий метод полного стерео- и энантиоселективного синтеза 2,3-дидезокси-3-о-метилено-1>-глицеропентоз. // Биоорган, химия. - 1994. - т. 20, £ 8-9. - с. 1013-1023.