Полный энантиоселективный синтез 3-разветвленных 2-дезокси-D-пентоз тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

им. М.В.ЛОМОНОСОВА СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ СОВЕТ Д 063.41.01

На правах рукописи

ВИД ГАЛИНА ЯКОВЛЕВНА

ПОЛНЫЙ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫИ СИНТЕЗ 3-РАЗВЕТВЛЕННЫХ 2-ДЕ30КСИ-1>-ПЕНТ03

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1991

Работа выполнена на кафедре органической химии Московского ордена Трудового Красного Знамени института тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова.

Научные руководители:

доктор химических наук, вед.н.с. Ю.Е.РАИФЕЛЬД

доктор химических наук, профессор С.М.МАКИН

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор кандидат химических наук, доцент

Э.П.СЕРЕБРЯКОВ Б.И.МИЦНЕР

Ведущая организация:

Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР

Защита диссертации состоится 1991 г. в !Ь час.

на заседании Специализированного Совета Д 063.41.01 при Московском институте тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова по адресу: г.Москва, пр.Вернадского, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им.М.В.Ломоносова

Автореферат разослан "Х2" ¡м-а^^иа. .1991 г.

Ученый секретарь Специализированного

Совета, кандидат химических наук А.И.Лютик

РЕШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. 2-Дезокси-о-пентозы и их производные относятся к важнейшим природным соединениям. Они входят в состав дезоксирибонуклеиновых кислот, олиго- и полисахаридов клеток растений, бактерий, животных, сердечных гликозидов, а также макролидных, антрациклиновых антибиотиков и др.

Особый интерес к 2-дезокси-е>-пентозам как субстратам для синтеза соответствующих нуклеозидов проявился в последние годы, когда был найден азидотимидин - препарат для лечения СПИД - и появились многочисленные данные, свидетельствующие об ангиретровирусной активности нуклеозидов с функциональной группой при атоме углерода СЗ'.

Для синтеза 2-дезокси-о-пентоз и их производных, в основном, используются методы модификации природных моносахаридов. Как правило, эти методы сложны, многостадийны и недостаточно универсальны-, что не позволяет получать все необходимые соединения в требуемых количествах. Поэтому разработка методов полного синтеза различных 2-дезоксипентоз, в том числе с функциональными группами при СЗ атоме, является актуальной задачей.

Настоящая работа проводилась в соответствии с координационным планом научно-исследовательских работ АН СССР по направлению 2.11 "Синтетическая органическая химия (тонкий органический синтез)". Она включена в план госбюджетных НИР института №№ 65-842 и 110-842.

Цель работы заключалась в разработке метода полного энантиосе-лективного синтеза 2-дезокси-о-пентоз с разветвлением и функциональной группой при СЗ атоме.

Научная новизна. Впервые предложены методы полного энантиосе-лективного синтеза большого ряда 3-замещенных 3-разветвленных 2-дезокси-о-пентоз, основанные на превращениях (зн,4к)-3-метил-IД-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола.

Показано, что в зависимости от нуклеофильности и основности

группы х при атоме титана в тко1рг)3х при реакции с (зк,4к)-3-ме-тил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-олом наблюдаются два конкурентных процесса: нуклеофильное раскрытие оксиранового цикла и/или эпок-сид-аллильная перегруппировка. Установлено, что эпоксид-аллильная перегруппировка (зл,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола протекает региоселективно с исключительным образованием диэтилацета-ля 3-метилено-2,3-дидезокси-е>-пентозы. Предложен механизм этой перегруппировки .

На примере (зк,411)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола впервые показано, что алкоксититаны и их производные тд.(с®)3х, содержащие основную группу х, являются эффективными реагентами для эпоксид-аллильной перегруппировки эпоксиспиртов с метильной группой.

Установлено, что использование реагентов т1(01Рг)3х обеспечивает региоселективное раскрытие оксиранового цикла (зн,411)-3-метил-I,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола по СЗ атому. При применении т1(01Рг)3БС0Р11 обнаружено аномальное направление атаки нуклеофила по С4 атому, что объясняется стерическим эффектом СН^-группы при СЗ атоме.

Впервые описан препаративный метод синтеза (зн,410-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола высокой оптической чистоты.

Показано, что стереохимические результаты реакций присоединена по двойной связи аномерных этил-3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы е значительной степени определяются эффективными объемами соседню групп.

Практическая ценность. Разработан высокоэффективный препаративный метод синтеза 3-метилено-2,3-дидезокси-1>пентозы - ценного промежуточного соединения при получении разнообразных разветвленных и функционализированных при СЗ атоме 2-дезокси-г>-пентоз. Осуществлены препаративные синтезы а- и /з-аномеров: - этил-3-азидо-3-метил-2,3-дидезокси-Е>-эритропентофуранозида,

- эгил-3-метил-3-хлоро-2,3-дидезокси-1>-эритропентофуранозида,

- этил-3-метил-3-0-изопропил-2-дезокси-о-эритропентофуранозида,

- эт ил-3-метил-2-дезокси-1>- эритропентофуранозида,

- этил-3-метилено-2,3-дидезокси-е>-пентофуранозида,

- этил-3-метил-2,3-дидезокси-г>-треопентофуранозида,

- этил-3-метил-2-дезокси-гьтреопентофуранозида,

- этил-3-гидроксиметил-2-дезокси-о-треопентофуранозида;

- а-этил-3-метил-2,3-дидезокси-1>-эритропентофуранозида,

- а-этил-3-гидроксиметил-2-дезокси-1)-эритропентофуранозида.

Синтезированные соединения используются в настоящее время для синтеза на их основе соответствующих нуклеозидов и проведения биологических испытаний.

Основные положения диссертации, вынесенные на защиту:

- разработка метода полного синтеза 3-разветвленных 2-дезоксисахаров на основе их ациклических ацеталей, полученных при нуклеофильном раскрытии оксиранового цикла (зн,4й)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпок-сипентан-5-ола реагентами тЛ(01Рг)3х;

- установление закономерностей эпоксид-аллильной перегруппировки (зк,4Б1)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола в присутствии алкоксидов титана;

- разработка препаративного метода синтеза 3-метилено-2,3-дидезокси-о-пентозы - удобного исходного соединения для синтеза 2-дезокси-1> пентоз с разветвлением и функциональной группой при СЗ атоме;

- разработка методов синтеза 2-дезоксисахаров на основе 3-метилено-2,3-дидезокси-г>-пентозы.

Апробация работы. Отдельные разделы работы доложены на vii Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1986) и на v Московской конференции по органической химии и технологии (Москва, 1989).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы тезисы трех

- б -

докладов на конференциях, послана в печать I статья.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы 120 наименований.

Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и содержит 12 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Одним из перспективных путей поиска антиретровирусных препаратов в настоящее время является синтез 3'-модифицированных аналогов 2'-дезоксинуклеозидов. По нашему мнению, доступность этого класса нуклеозидов в большой степени обусловлена доступностью соответствующих производных 2-дезокси-Е>-пентозы. Кроме того, последние могут быть использованы также как исходные соединения для получения других биологически активных веществ.

Целью настоящего исследования явилась разработка методов полного энантиоселективного синтеза 3-разветвленных 2-дезокси-г>-пентоз.

В соответствии с общей стратегией синтеза 2-дезоксисахаров, разработанной ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова, представлялось оптимальным получать эти соединения на основе (зн,4н)-3-мегил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола.

Методы синтеза (3r,4r)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола не были описаны в литературе, поэтому предстояло разработать удобный энантиоселективный метод получения этого соединения.

I. Синтез (3r,4r)-3-MeTmi-I,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола.

Мы осуществили синтез (3r,4r)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпокси-пентан-5-ола (схема I) из З-метил-2-бутеналя (I) через З-метил-1,1-диэтокси-3-пентеналь (3), метод получения которого был ранее разработан на кафедре органической химии.

Силилированием З-метил-2-бутеналя (I) с выходом 75% был получен

Схема I

Л^о-» Л^\)31(сн3)3 -» сАЛ/СН(ОС2Н5)2 -►

12 3*

сн3

— -> но^чЖ/СЩОС2Н5)2

4* 5

1-триметилсилилокси-З-метил-I,3-бутадиен (2), конденсация которого с триэтилортоформиатом в присутствии хлористого цинка дала с выходом 60% З-метил-1,1-диэтокси-З-пентеналь (3)*? Соединение (3) восстановили натрий бис-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидридом в эфире при +10 -+15°С, и с выходом 81% получили З-метил-1,1-диэтокси-3-пентен-5-ол (4). Данные спектров ^С-ЯМР*** показали, что соединения (3) и (4) представляют собой смеси е- и г-изомеров в соотношении 80:20, соответственно .

1.1. Исследование асимметрического эпоксидирования

(зе)-3-метил-1,1-диэтокси-3-пентен-5-ола. Ключевой стадией в синтезе (зй,4н)-З-метил-1Д-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола является асимметрическое эпоксидирование аллиль-ного спирта (4) по Шарплессу.

Поскольку из литературы известно, что, как правило, скорость асимметрического эпоксидирования г-изомера аллильного спирта значительно ниже скорости асимметрического эпоксидирования е-изомера, мы предположили возможность эпоксидирования полученной смеси г- и

* Соединения 3 и 4 изображены на схеме в виде только е-изомеров.

** В ацеталях этиленовых гидроксиальдегидов - ближайших предшественников дезоксисахаров - нумерацию углеродной цепи начинали с ацеталь-ного атома углерода.

***Выражаем благодарность с.н.с., к.х.н. Б.М.Аршаве за большую помощь в сьемке и обсуждении спектров ЯМР.

Е-аллильных спиртов без предварительного разделения.

Мы установили оптимальные условия каталитического асимметрического эпоксидирования З-метил-1,1-диэтокси-3-пентен-5-ола (4), и в результате с выходом 72% получили (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ол (5) с оптической чистотой 95%. Примесь эпоксида, образующегося из г-изомера соединения (4), составляет менее 2% в реакционной смеси.

2. Синтез 3-разветвленных производных 2-дезокси-р-пентоз.

2.1. Исследование взаимодействия (311,410-З-метил-1 ,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола с соединениями тко1Рг)3х.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ для осуществления региоселективного раскрытия оксиранового цикла 2,3-эпоксиспиртов был открыт новый тип реагентов, представляющих собой соединения титана (IV) т1(сш>г)3хг где в качестве заместителя х использовались различные нуклеофильные группы. Эти реагенты позволяют во многих случаях существенно повысить региоселективность и выходы в реакции раскрытия оксиранового цикла. Кроме того, они легкодоступны, дешевы и удобны для проведения исследований. Поэтому представлялось целесообразным изучить возможности использования соединений титана в синтезе 3-разветвленных дезоксисахаров через их ациклические ацетали.

Для осуществления синтеза 3-замещенных разветвленных по СЗ атому 2-дезокси-1>-пентоз, исходя из (эй,410-З-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпок-сипентан-5-ола, мы использовали два различных подхода.

1. Нуклеофильное раскрытие оксиранового цикла эпоксиспирта (5) с получением ациклических ацеталей дезоксисахаров, содержащих функциональную группу при СЗ атоме.

2. Эпоксид-аллильная перегруппировка эпоксиспирта (5) с последующей циклизацией и осуществлением реакций присоединения по двойной связи полученного дезоксисахара.

Мы исследовали взаимодействие оксиранового цикла эпоксиспирта (5) с производными титана тцо1рг)3х, где в качестве заместителя х использовались различные нуклеофильные группы (схема 2).

Реакцию проводили в бензоле при 20°С и мольном соотношении эпок-сид-реагент 1:1.5, соответственно. Полная конверсия эпоксиспирта (5) в этих условиях достигалась в течение 6-10 часов.

13

Реакционные смеси анализировали методом спектроскопии С-ЯМР,

индивидуальные соединения выделяли колоночной хроматографией и хаТ "Ц

рактеризовали данными спектров 1иС-ЯМР.

Схема 2

у = -01рг(7а), -ы3(7б), -с1(7г), -он(7д) и = -сорь(7в), -рь(7е)

Нами было установлено, что во всех случаях, за исключением реакции с азидотриизопропоксититаном, в реакционных смесях, помимо образования продуктов нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла, наблюдалось образование диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-г>-пентозы (6) - продукта эпоксид-аллильной перегруппировки.

Структура впервые синтезированного и не имеющего аналогов в ряду 2-дезоксисахаров соединения (6) была установлена по данным спектров и 13С-ЯМР. Использование методики двойного протон-протонного

резонанса позволило по цепочке констант спин-спинового взаимодействия проследить последовательность расположения всех атомов водорода в молекуле относительно ацетального прогона (хим.сдвиг 4.63 м.д.) и установить наличие экзо-метиленовой группы, расположенной при СЗ атоме (характерные сигналы олефиновых протонов с химическими сдвигами 4.99 и 5.14 м.д.).

п

Наличие этой группы подтверждено также данными спектров С-ЯМР

(сигналы экзо-метиленовой группы с хим.сдвигами ИЗ.4 и 146.1 м.д.),

снятыми в режимах импульсной развязки с сохранением КССВ с протонами

и селективного подавления спин-спинового взаимодействия с протонами,

т т

позволяющими однозначно установить связь сигналов в спектре С-ЯМР с сигналами в спектре *Н-ЯМР и доказать структуру соединения (6).

Таким образом, было впервые показано, что реагенты т1(01рг)3х могут быть использованы для эпоксид-аллильной перегруппировки (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола (5).

Необходимо было выяснить, не является ли образование диэтилаце-таля (6) результатом двухстадийного процесса, на первой стадии которого происходит нуклеофильное раскрытие эпоксида, а на второй -отщепление нуклеофильной группы при СЗ атоме и протона метильной группы.

Для выяснения этого вопроса мы провели два опыта: диэтилацеталь (7г) обрабатывали хлоротриизопропоксититаном или тетраизопропоксити-таном в условиях реакции. В обоих случаях соединение (7г) не претерпевало никаких превращений.

Кроме того, ни в одном из опытов мы не наблюдали образования соединения с двойной связью С2-СЗ в углеродной цепи.

Эти факты свидетельствуют о том, что продукты нуклеофильного рас крытия (7) не являются промежуточными в образовании соединения (6).

Результаты исследования взаимодействия эпоксиспирта (5) с реагентами т1(01Рг),х представлены в таблице I.

Таблица I

Взаимодействие эпоксиспирта (5) с реагентами тл.((Ирг),х

Содержание в смеси, %

х

6 7а 76-д

эсорь-

с1-

нсоо-

10 25 50 50 85 97

35 50 15 3

100 90 75 15

с?3соо-

сн3соо-3 6 4_

По-видимому, различный состав реакционных смесей объясняется различием в нуклеофильности и основности групп х.

При реакции с высоконуклеофильной ы3-группой образуется исключительно диэтилацеталь 3-азидо-3-метил-2,3-дидезокси-гъэритропентозы (76), в то время как при реакции с основными толуилокси- и ацетокси-группами наблюдается преимущественное образование диэтилацеталя (6).

Из рассмотрения полученных результатов также следует, что наблюдается конкурентное раскрытие оксиранового цикла эпоксиспирта (5) как группой х-, так и изопропокси-группой. Причем, если, например, в случае х = ср3соо- образуется исключительно диэтилацеталь З-метил-З-0-изопропил-2,3-дидезокси-1>-эритропентозы (7а), а в случае х = с1— исключительно диэтилацеталь 3-метил-3-хлоро-2,3-дидезокси-1>-эритро-пентозы (7г), то в случае х = нсоо— как диэтилацеталь (7а), так и диэтилацеталь 3-метил-2-дезокси-о-эритропентозы (7д).

При повышении основности в ряду ы3 - сн3сбн4соо доля соединения (6) в реакционной смеси возрастает, а при повышении нуклеофильности группы х возрастает доля продукта раскрытия в ряду сн3с6н4соо - ы3, причем в этой реакции мы наблюдаем конкуренцию изопропокси-группы и группы х-.

Из данных по стереохимии нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла, полученных при анализе состава реакционных смесей, следует, что эта реакция во всех случаях, кроме взаимодействия с бензоилтио-триизопропоксититаном, протекает с исключительным образованием ди-этилацеталей 3-замещенных 2-дезокси-и-пентоз. В случае бензоилтио-триизопропоксититана раскрытие протекает по С4 атому с образованием (зн,48)-4-бензоилтио-3-метил-1,1-диэтоксипентан-5-ола (7в).

Поскольку нельзя было исключить возможности образования соединения (7в) в результате вторичных явлений перегруппировки, мы провели раскрытие эпоксиспирта (5) тиофенилтриизопропоксититаном. Тиофениль-ная группа была выбрана в данном случае потому, что она по обьему реакционного центра сравнима с тиобензойной группой, но, в отличие от последней, не способна к перегруппировкам. В результате реакции получили смесь диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-г>-эритропен-тозы (6) и (311,48)-3-метил-4-тиофенил-1 Д-диэтоксипентан-5-ола (7е) в соотношении 30:70, соответственно.

Этот результат подтвердил, что раскрытие оксиранового цикла с четвертичным р-атомом углерода реагентами, содержащими объемный атом серы вблизи реакционного центра, осуществляется по а-атому углерода.

Анализ данных, представленных в табл.1, показывает, что группы х- можно расположить в следующие ряды по их реакционной способности

- в реакции нуклеофильного раскрытия:

Ы3>БС0РЬ>С1>01Рг>НС00>СГ3С00>СН3С00>СН3С6Н4С00

- в реакции эпоксид-аллильной перегруппировки:

СН3С6Н4СОО>СН3СОО>НСОО £ СР3СОО>С1>ВСОРЬ>Л3

Представлялось необходимым изучить влияние условий реакции на конкурентное протекание процессов образования двойной связи и раскрытия оксиранового цикла с целью разработки направленных методов синтеза соединений, образующихся при взаимодействии эпоксиспирта (5)

с соединениями т1(01рг)3х. В качестве объекта нами была выбрана реакция с трифгорацетокситрииизопропоксититаном, в которой диэтил-ацетали (6) и (7а) образуются в равном соотношении.

Мы исследовали влияние температуры и растворителя, проводя реакцию при различных условиях (табл.2).

Таблица 2

Взаимодействие эпоксиспирта (5) с трифторацетокситриизопропоксититаном при различных условиях

Растворитель

Температура, С°

Содержание в смеси, %

7а

гексан

бензол

бензол

бензол

хлороформ

ТГФ

ТГФ

20 О 20 80 20 20 80

28 30 50 72 70 78 87

72 70 50 28 30 22 13

Из полученных данных следует, что с увеличением полярности растворителя растет доля продукта перегруппировки, аналогичный эффект достигается при повышении температуры. Мы предположили, что увеличение полярности растворителя и/или повышение температуры могут привести к образованию диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы (6) при действии на него тетраизопропоксититана, реакция с которым при 20°С в неполярном растворителе не идет.

Действительно, мы наблюдали исключительное образование диэтилацеталя (6) (конверсия эпоксида 20% за 72 ч) при проведении реакции в тетрагидрофуране. при 20°С.

В то же время, результат реакции эпоксиспирта (5) с тетраизопро-поксититаном при кипении в бензоле превзошел все наши ожидания. В этих условиях при соотношении эпоксид:ТИПТ 1:0.5 эпоксид-аллильная

перегруппировка завершилась полностью за 3 часа. Выход диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-о-пентозы (6) после выделения составил 87%. Таким образом, был разработан простой препаративный метод синтеза этого соединения.

Суммируя полученные нами данные по взаимодействию эпоксиспирта (5) с реагентами типа тзЦ01рг)3х, можно сделать следующие выводы:

1) Наблюдается конкурентное протекание двух реакций: реакции нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла и эпоксид-аллильной перегруппировки.

2) Направление процесса зависит от природы реагента, а именно, от нуклеофильности и основности группы х-, а также от природы растворителя и температуры.

3) Эпоксид-аллильная перегруппировка эпоксиспирта (5) под действием соединений т!(01Рг)3х протекает с исключительным образованием диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-е>-пентозы (6) (двойная связь С2-СЗ не образуется).

4) Реакция нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла протекает региоселективно с образованием продукта раскрытия по СЗ атому. Исключение составляет раскрытие оксиранового цикла нуклеофилами, содержащими атом серы, в результате которого образуется продукт раскрытия по С4 атому.

5) В реакции нуклеофильного раскрытия наблюдается конкуренция между группами х- и -сярг.

Изложенные выше факты находят удовлетворительное обьяснение в рамках следующего механизма реакции (рис.1).

На первой стадии происходит взаимодействие т1((ИРг)3х с гидрок-сильной группой эпоксиспирта с одновременным взаимодействием атома титана с атомом кислорода оксиранового цикла. В результате атом титана с заместителями оказывается с той же стороны плоскости оксиранового цикла, что и метильная группа.

н

о

СН(0£+)2

Рис.1. Предполагаемый механизм взаимодействия эпоксиспирта (5)

с соединениями И(01Рг)3х.

В зависимости от нуклеофильности и основности группы х-, образовавшийся комплекс может реагировать в двух направлениях:

1. Если основность группы х- велика, а нуклеофильность мала, то она выступает в качестве акцептора протона метильной группы. Отщепление протона происходит одновременно с разрывом связи СЗ-0, в результате чего образуется двойная связь СЗ'-СЗ. Гидролиз комплекса дает диэтилацеталь (6).

2. При низкой основности группы х- происходит атака этой группой (или группой сирг-, в случае большей нуклеофильности последней) оксиранового цикла по СЗ атому , при этом атака происходит одновременно с разрывом связи СЗ-0. Гидролиз комплекса дает продукт раскрытия эпоксида по СЗ атому.

Было целесообразно проверить, могут ли другие алкоксиды титана служить реагентами для проведения эпоксид-аллильной перегруппировки. Для изучения этого вопроса мы провели реакцию эпоксиспирта (5) с тетрабутоксититаном при кипении в бензоле и установили, что в этом случае также проходит эпоксид-аллильная перегруппировка, однако, наряду с образованием диэтилацеталя (6), образуется диэтилацеталь

3-метил-3-0-н.бутил-2-дезокси-е>-эритропентозы (8), что, по-видимому, объясняется меньшей основностью н.бутокси-группы по сравнению

т я

с основностью изопропокси-группы. По данным спектров С-ЯМР, соотношение диэтилацеталей (6) и (8) составило 75:25, соответственно.

вио рн3

5 -► 6 + Н0/\Д/СЩ0СЛ)2

он 8

Результаты этой реакции позволяют предположить, что, варьируя алкоксигруппы в алкоксидах гитана, можно осуществлять направленные синтезы необходимых соединений.

Для проверки этого предположения была проведена реакция эпокси-спирта (5) с трифгорацетокситрибутоксититаном. Мы ожидали, что, в отличие от реакции с трифгорацетокситриизопропоксититаном, уменьшится количество продукта эпоксид-аллильной перегруппировки (6), и в

значительном количестве образуется диэтилацеталь (8). Действительно,

т

анализ реакционной смеси методом спектроскопии С-ЯМР показал, что доля диэтилацеталя (6) уменьшилась с 50% в случае трифгорацетокситри-изопропоксититана до 20% в случае трифгорацетокситрибутоксититана.

2.2. Синтез а- и в-аномеров этилфуранозидов 3-замещенных 2-дезокси-р-эритропентоз и 3-метилено-2,3-дидезокси-г>-пентозы.

С целью синтеза фуранозных форм этилгликозидов дезоксисахаров мы исследовали возможность региоселективной циклизации полученных нами ациклических ацеталей (7а,б,г,д) и установили оптимальные условия проведения этой реакции.

X рн3

,сн(ос2н5)2 -н!-, Н^н3\К0ЕЬ

он 7 а,б,г,д у9 - 16

у = -ы3, -С1, -о1Рг, -он

Циклизацию проводили при 20°С таким образом, чтобы реакционная смесь представляла собой 1%-ный раствор ациклического ацеталя в 0.001М растворе нс1 в абсолютном этаноле. После окончания реакции, контролируемой методом ТСХ, избыток кислоты нейтрализовывали бикарбонатом натрия. При этом с высоким выходом получали смеси соответствующих а- и р-аномеров фуранозных форм этилгликозидов (9 - 16) (табл.4).

Таблица 4

Этилфуранозиды 3-замещенных разветвленных 2-дезокси-п>-пентоз

№

соединения

Аномер

Соотношение аномеров и: р

Выход после

выделения

%

ыз сх

Хр>

1РгО

оеъ

оеь

10

11

12

13

14

15

16

а Р а Р

а Р

а Р

77:23

48:52

55:45

42:58

71 14

38

42

43 40

34 53

Аналогично из диэтилацеталя (6) были получены пентофуранозиды (17) и (18) в соотношении 70:30, соответственно (схема 3).

С целью синтеза 3-метилено-2,3-дидезокси-Еьпентозы (19) ациклический ацеталь (6) или гликозиды (17,18) обрабатывали ионообменной смолой КУ-2 в Н-форме в воде. Общий выход соединения (19) составил 17% в расчете на З-метил-2-бутеналь (I).

Индивидуальные а- и /з-аномеры (9-18) были выделены колоночной

уз

хроматографией и охарактеризованы данными спектров 1иС-ЯМР.

Схема 3

он сн_ ' сн_

6 2 17 2 18

о „ ос2н5

КУ-2 Нч0

СН2 19

КУ-2

Н.0

2.3. Синтез 3-разветвленных производных 2-дезокси-р-пентоз на основе 3-метилено-2,3-дидезокси-р-пентозы.

3-Метилено-2,3-дидезокси-г>-пентоза, получение которой описано в гл.2.2.2, является удобным исходным содинением в синтезе разветвленных по СЗ атому производных 2-дезокси-1>-рибозы, содержащих также различные функциональные группы при СЗ атоме.

Нами были изучены реакции гидрирования, гидратации и гидрок-силирования а- и р-аномеров этилгликозидов (17,18).

2.3.1. Исследование гидрирования и- и в-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-р-пентофуранозидов. Синтез этилфуранозидов 3-метилпроизводных 2,3-дидезокси-р-пентоз.

Мы осуществили восстановление двойной связи индивидуальных а- и р-аномеров (17,18)-при гидрировании двойной связи водородом на палладии в метаноле при 20°С.

Восстановление а-аномера (17) в этих условиях с выходом 80% привело к смеси двух диастереомеров (20) и (21) в соотношении 25:75, соответственно.

Восстановление /з-аномера (17) с выходом 82% привело к образованию индивидуального соединения (22) (схема 4).

Эритро- и трео-конфигурацию синтезированных соединений (20-22) определили по спектрам *Н-ЯМР.

На основании анализа КССВ протонов при С1, С2 и СЗ в спектрах *Н-ЯМР синтезированных соединений (20-22) установили, что фуранозиды (21 и 22) имеют трео-конфигурацию, а фуранозид (20) - эритро-конфигурацию.

Схема 4

7Г-* ос н

17 СН2 7 СН2 18 •

20 1Г °СА 21 ^ 22

3

Из анализа результатов по стереохимии восстановления следует, что гидрирование р-аномера (18) протекает со значительно большей стереоселективностью, чем гидрирование а-аномера (17).

2.3.2. Исследование гидратации а- и в-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-г>-пенто||)уранозидов. Синтез этилфуранозидов 3-метилпроизводных 2-дезокси-р-пентоз.

Для синтеза производных 2-дезокси-гьрибозы, содержащих метильную и гидроксильную группу при СЗ атоме, а также их трео-аналогов, мы осуществили гидратацию а- и /з-аномеров этилгликозидов (17,18), используя реакцию гидроксимеркурирования.

Гидроксимеркурирование проводили ацетатом ртути в воде при 20°С с последующим снятием ацилокси-группы в щелочной среде и восстановлением образующегося ртутьорганического соединения боргидридом натрия.

При реакции с а-аномером (17) с выходом 78% была получена смесь

диастереомеров (15) и (23) в соотношении 64:36, соответственно, а при реакции с /з-аномером (18) с выходом 77% - смесь диастереомеров (16) и (24) в соотношении 40:60, соответственно (схема 5).

Схема 5

хх, "■О1"*

2 17 СН2 18

„ О ^ ПГ1_ , О „ ___ , О „ ОС_Нс __ _ О „ ОС_Нс

^Plc н ^Й* , Хр> 2 5 Хр'

23 Ьн3 2 5 15 ОН 25 ОН 16 СН3 24

1_._I

^СН(ОС2Н5)2

НО СН3

НС

¿н 7Д

Для установления эритро- и трео-конфигураций соединений

то

(15,16,23,24) мы сопоставили данные их спектров С-ЯМР с данными

то

спектров С-ЯМР соединений (15,16), полученных нами ранее из ди-этилацеталя З-метил-2-дезокси-Еьэритропентозы (7д) (схема 5). Такое сопоставление позволило нам установить конфигурации всех четырех диастереомеров.

2.3.3. Исследование гидроксилирования а- и р-аномеров этил-3-метилено-2гЗ-дидезокси-1>-пентофураноЗидов. Синтез этилфурано-зидов 3-гидроксиметилпроизводных 2-дезокси-р-пентоз.

Мы осуществили гидроксилирование двойной связи а- и /з-аномеров этилгликозидов (17,18) перманганатом калия в водно-щелочном растворе по Вагнеру при 0°С (схема 6).

В результате гидроксилирования а-аномера (17) с выходом 85% получили смесь диастереомеров (25) и (26) в соотношении 25:75, соот-

ветственно. Гидроксилирование р-аномера (18) с выходом 86% привело к образованию индивидуального пентофуранозида (27).

Эритро- и трео-конфигурации полученных веществ (25-27) были

Схема 6

Х1>

сн.

ос2н5

х17 1 118 3°^с2н5 Н^>ос2н5 НХ^ОС2Н5

он 5 НОН2С * он

25 26 27

то

установлены при сравнении их спектров С-ЯМР со спектрами продуктов гидроксимеркурирования (15,16,23,24) с использованием известных из литературы инкрементов замены атома водорода на гидрокси-группу.

Как следует из анализа результатов по стереохимии реакций присоединения по двойной связи, результат этих реакций определяется обьемными эффектами заместителей при С1 и С4 атомах.

Поскольку в литературе имеются сообщения о синтезе З-метил-2-дезокси-гьпентозы, мы смогли подтвердить принадлежность полученных нами соединений (20 - 24) к гьряду по совпадению знака углов оптического вращения с литературными данными.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны энантиоселективные препаративные методы полного синтеза разветвленных и функционально замещенных при СЗ атоме 2-дез-окси-г>-пентоз.

2. Обнаружена и исследована эпоксид-аллильная перегруппировка (зи,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола в диэтилацеталь 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы в присутствии тетраизопропоксити-

тана или соединений титана т1(01рг)3х. Предложен механизм этой перегруппировки. Разработан высокоэффективный и простой метод полного синтеза а- и р-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентофура-нозида.

3. Впервые показано, что в присутствии алкоксидов титана имеет место конкурентное протекание эпоксид-аллильной перегруппировки и нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола. Результат реакции определяется природой алкокси-группы и группы х.

4. Установлено, что при раскрытии оксиранового цикла (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола реагентами т1(01Рг)3х атака нуклеофила осуществляется исключительно по СЗ атому. Обнаружено, что использование в этой реакции бензоилтиотриизо-пропоксититана приводит к образованию (зк,4з)-4-бензоилтио-3-метил-I,1-диэтоксипентан-5-ола, что обусловлено стерическими факторами.

5. Изучены реакции гидрирования, гидратации и гидроксилирования а- и р-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентофуранозида. Показано, что стереохимический результат этих реакций определяется объемными эффектами заместителей при С1 и С4 атомах.

6. Разработан метод энантиоселективного синтеза (зн,4к)-3-ме-тил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола - ценного промежуточного соединения при получении разнообразных разветвленных и функционали-зированных при СЗ атоме 2-дезокси-г>-пентоз.

7. Осуществлены препаративные синтезы а- и р-аномеров этил-фуранозидов

- 3-азидо-3-метил-2,3-дидезокси-г>-эритропентозы,

- 3-метил-3-хлоро-2,3-дидезокси-1>-эритропентозы,

- 3-метил-3-0-изопропил-2-дезокси-1>-эритропентозы,

- З-мегил-2-дезокси-гьэритропентозы,

- 3-метилено-2,3-дидезокси-£>-пентозы,

- 3-метил-2,3-дидезокси-о-треопентозы,

- З-метил-2-дезокси-Еьтреопентозы,

- З-гидроксиметил-2-дезокси-о-треопентозы;

- а-этил-3-метил-2,3-дидезокси- гьэритропентофуранозида,

- а-этил-3-гидроксиметил-2-дезокси-1)-эритропентофуранозида.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Вид Г.Я. Полный синтез 2-дезокси-о,ь-ксилозы // viii Молодежная конференция по синтетическим и природным физиологически активным с о едине ниям: Те з.до кл.-Ерев ан.-1986.-с.6.

2. Аршава Б.М., Никитенко А.А., Вид Г.Я. Исследование гидролиза и циклизации ацеталей 2,4-дезоксипентоз и их производных // v Московская конференция по органической химии и технологии: Тез.докл.-М.-1989.-ч. и.-с .243.

3. Vid G.Y., Mikerin I.E., Nikitenko A.A. Rival reaction of replacement and elimination during nucleofilic oxirane ring opening of (+)-l,l-diethoxy-3,4-epoxy-3-methylpentan-5-ol // Xth IDPAC Conference on Physical Organic Chemistry - Haifa, Tehnion (Israel)-1990.-P.O. B-26.-p.234.

4. Total stereo- and enantioselective synthesis of 3-methyleno-2,3-dideoxy-D-pentose and its ethylglicosides. / Yu. E.Raifeld, G.Ya.Vid, I.E.Mikerin, A.A.Nikitenko, B.M.Arshava // Carbohyd. Res.-in press.

Заказ № /01 Тираж 100 Обьем 1.0 п.л.

Издательство "Химия"