Полный энантиоселективный синтез 3-развлетвленных 2-дезокси-D-пентоз тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Вид, Галина Яковлевна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
1991 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Автореферат по химии на тему «Полный энантиоселективный синтез 3-развлетвленных 2-дезокси-D-пентоз»
 
Автореферат диссертации на тему "Полный энантиоселективный синтез 3-развлетвленных 2-дезокси-D-пентоз"

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

им. М.В.ЛОМОНОСОВА СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ СОВЕТ Д 063.41.01

На правах рукописи

ВИД ГАЛИНА ЯКОВЛЕВНА

ПОЛНЫЙ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 3-РАЗВЕТВЛЕННЫХ 2-ДЕЗОКСИ-енПЕНТОЗ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1991

Работа выполнена на кафедре органической химии Московского ордена Трудового Красного Знамени института тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова.

Научные руководители:

доктор химических наук, вед.н.с. Ю.Е.РАИФЕЛЬД

доктор химических наук, профессор С.М.МАКИН

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор кандидат химических наук, доцент

Э.П.СЕРЕБРЯКОВ Б.И.МИЦНЕР

Ведущая организация:

Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР

Защита диссертации состоится "¿5." 1991 г. в !Ь час

на заседании Специализированного Совета Д 063.41.01 при Московски институте тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова по адрес; г.Москва, пр.Вернадского, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им.М.В.Ломоносова

Автореферат разослан " а^сигГо^ 1991 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат химических наук

А.И.Лютик

.»яга

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. 2-Дезокси-Е>-пентозы и их производные

этносятся к важнейшим природным соединениям. Они входят в состав цезоксирибонуклеиновых кислот, олиго- и полисахаридов клеток растений, бактерий, животных, сердечных гликозидов, а также макролидных, антрациклиновых антибиотиков и др.

Особый интерес к 2-дезокси-о-пентозам как субстратам для синтеза соответствующих нуклеозидов проявился в последние годы, когда был найден азидотимидин - препарат для лечения СПИД - и появились многочисленные данные, свидетельствующие об антиретровирусной активности нуклеозидов с функциональной группой при атоме углерода СЗ'.

Для синтеза 2-дезокси-о-пентоз и их производных, в основном, используются методы модификации природных моносахаридов. Как правило, эти методы сложны, многостадийны и недостаточно универсальны, что не позволяет получать все необходимые соединения в требуемых количествах. Поэтому разработка методов полного синтеза различных

2-дезоксипентоз, в том числе с функциональными группами при СЗ атоме, является актуальной задачей.

Настоящая работа проводилась в соответствии с координационным планом научно-исследовательских работ АН СССР по направлению 2.II "Синтетическая органическая химия (тонкий органический синтез)". Она включена в план госбюджетных НИР института К№ 65-842 и 110-842.

Цель работы заключалась в разработке метода полного энантиосе-пективного синтеза 2-дезокси-1>пентоз с разветвлением и функциональной группой при СЗ атоме.

Научная новизна. Впервые предложены методы полного энантиосе-лективного синтеза большого ряда 3-замещенных 3-разветвленных

3-дезокси-о-пентоз, основанные на превращениях (зи,4н)-3-метил-[,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола.

Показано, что в зависимости от нуклеофильности и основности

группы х при атоме титана в тл.(01рг)3х при реакции с (зн,410-3-м тил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-олом наблюдаются два конкурен ных процесса: нуклеофильное раскрытие оксиранового цикла и/или эпо сид-аллильная перегруппировка. Установлено, что эпоксид-аллильн перегруппировка (зя, 410-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-о протекает региоселективно с исключительным образованием диэтилацет ля 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы. Предложен механизм этой пер группировки.

На примере (зй,410-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-о впервые показано, что алкоксигиганы и их производные т1(0й)3х, с держащие основную группу х, являются эффективными реагентами л эпоксид-аллильной перегруппировки эпоксиспиртов с метильной группо

Установлено, что использование реагентов т1(снрг)3х обеспечив ет региоселективное раскрытие оксиранового цикла (311,410-3-мети I,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола по СЗ атому. При применен т1(01рг)3бс0рь обнаружено аномальное направление атаки нуклеофила С4 атому, что объясняется стерическим эффектом СН3-группы при атоме.

Впервые описан препаративный метод синтеза (зн,410-3-метил-1, диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола высокой оптической чистоты.

Показано, что стереохимические результаты реакций присоединен по двойной связи аномерных этил-3-метилено-2,3-дидезокси-Е>-пентозь значительной степени определяются эффективными объемами соседн групп.

Практическая ценность. Разработан высокоэффективный препарат! ный метод синтеза 3-метилено-2,3-дидезокси-1>пентозы - ценного прс межуточного соединения при получении разнообразных разветвленных I функционализированных при СЗ атоме 2-дезокси-г>-пентоз. Осуществлены препаративные синтезы а- и р-аномеров: - этил-3-азидо-3-метил-2,3-дидезокси-г>-эритропентофуранозида,

■ этил-3-метил-3-хлоро-2,3-дидезокси-г>-эритропентофуранозида,

■ этил-3-метил-3-0-изопропил-2-дезокси-1>-эритропентофуранозида,

• этил-3-метил-2-дезокси-1>-эритропентофуранозида,

■ этил-3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентофуранозида,

■ этил-3-метил-2,3-дидезокси-1>-треопентофуранозида,

• этил-3-метил-2-дезокси-о-треопентофуранозида,

■ этил-3-гидроксиметил-2-дезокси-о-треопентофуранозида;

■ а-этил-3-метил-2,3-дидезокси-1>эритропентофуранозида,

- а-этил-3-гидроксиметил-2-дезокси- о-эритропентофуранозида.

Синтезированные соединения используются в настоящее время для синтеза на их основе соответствующих нуклеозидов и проведения биологических испытаний.

Основные положения диссертации, вынесенные на защиту:

- разработка метода полного синтеза 3-разветвленных 2-дезоксисахаров 1а основе их ациклических ацеталей, полученных при нуклеофильном раскрытии оксиранового цикла (зк,4и)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпок-;ипентан-5-ола реагентами т1(01Рг)3х;

- установление закономерностей эпоксид-аллильной перегруппировки (зн,4л)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола в присутствии алкоксидов титана;

- разработка препаративного метода синтеза 3-метилено-2,3-дидезокси-сьпентозы - удобного исходного соединения для синтеза 2-дезокси-1>-пентоз с разветвлением и функциональной группой при СЗ атоме;

- разработка методов синтеза 2-дезоксисахаров на основе 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы.

Апробация работы. Отдельные разделы работы доложены на VII Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1986) и на V Московской конференции по органической химии и технологии (Москва, 1989).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы тезисы трех

докладов на конференциях, послана в печать I статья.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена н 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, литератур ного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментально части, выводов, списка цитируемой литературы 120 наименований.

Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и содержит 12 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Одним из перспективных путей поиска антиретровирусных препарато в настоящее время является синтез 3'-модифицированных аналого 2'-дезоксинуклеозидов. По нашему мнению, доступность этого класс нуклеозидов в большой степени обусловлена доступностью соответствую щих производных 2-дезокси-Е>-пентозы. Кроме того, последние могу быть использованы также как исходные соединения для получения други биологически активных веществ.

Целью настоящего исследования явилась разработка методов полног энантиоселективного синтеза 3-разветвленных 2-дезокси-г>-пентоз.

В соответствии с общей стратегией синтеза 2-дезоксисахаров разработанной ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. Н.B.JIo моносова, представлялось оптимальным получать эти соединения и основе (зн,411)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола.

Методы синтеза (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-Е ола не.были описаны в литературе, поэтому предстояло разработат удобный энантиоселективный метод получения этого соединения.

I. Синтез (3r,4r)-3-метил-1,1-ДИЗтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола.

Мы осуществили синтез (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпокск пентан-5-ола (схема I) из З-метил-2-бутеналя (I) через З-метил-1,1 диэтокси-3-пентеналь (3), метод получения которого был ранее разрг

ботан на кафедре органической химии.

Силилированием З-метил-2-бутеналя (I) с выходом 75% был получе

Схема I

Л^о-» Л^031(сн3)3 -' оАЛ/03'0'2"5'2 --

I 2 3*

сн3

—, НО^чА/СН(ОС2Н^ -' но

4* 5

1-триметилсилилокси-3-метил-1,3-бутадиен (2), конденсация которого с триэтилортоформиатом в присутствии хлористого цинка дала с выходом 60% З-метил-1,1-диэтокси-З-пентеналь (3)*! Соединение (3) восстановили натрий бис-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидридом в эфире при +10 -+15°С, и с выходом 81% получили З-метил-1,1-диэтокси-3-пентен-5-ол (4). Данные спектров *3С-ЯМР*** показали, что соединения (3) и (4) представляют собой смеси е- и г-изомеров в соотношении 80:20, соответственно .

I Л. Исследование асимметрического эпоксидирования

(зе)-3-метил-1Д-диэтокси-З-пентен-5-ола. Ключевой стадией в синтезе (зн,4и)-З-метил-1Д-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола является асимметрическое эпоксидирование аллиль-ного спирта (4) по Шарплессу.

Поскольку из литературы известно, что, как правило, скорость асимметрического эпоксидирования г-изомера аллильного спирта значительно ниже скорости асимметрического эпоксидирования е-изомера, мы предположили возможность эпоксидирования полученной смеси г- и

* Соединения 3 и 4 изображены на схеме в виде только е-изомеров.

** В ацеталях этиленовых гидроксиальдегидов - ближайших предшественников дезоксисахаров - нумерацию углеродной цепи начинали с ацеталь-ного атома углерода.

***Выражаем благодарность с.н.с., к.х.н. Б.М.Аршаве за большую помощь в сьемке и обсуждении спектров ЯМР.

Е-аллильных спиртов без предварительного разделения.

Мы установили оптимальные условия каталитического асимметричес кого эпоксидирования З-метил-1,1-диэтокси-3-пентен-5-ола (4), и результате с выходом 72% получили (зк,4к)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4 эпоксипентан-5-ол (5) с оптической чистотой 95%. Примесь эпоксида образующегося из г-изомера соединения (4), составляет менее 2% реакционной смеси.

2. Синтез 3-разветвленных производных 2-дезокси-р-пентоз.

2.1. Исследование взаимодействия (311,411)-З-метил-1 Л-Диэтокси-3',4-эпоксипентан-5-ола с соединениями тко1Рг)-1х.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ для осуществлена региоселективного раскрытия оксиранового цикла 2,3-эпоксиспиртов бы. открыт новый тип реагентов, представляющих собой соединения титан. (IV) т1(01Рг)3х, где в качестве заместителя х использовались различ ные нуклеофильные группы. Эти реагенты позволяют во многих случая: существенно повысить региоселективность и выходы в реакции раскрыт оксиранового цикла. Кроме того, они легкодоступны, дешевы и удобн: для проведения исследований. Поэтому представлялось целесообразны; изучить возможности использования соединений титана в синтезе 3-раз ветвленных дезоксисахаров через их ациклические ацетали.

Для осуществления синтеза 3-замещенных разветвленных по СЗ атом 2-дезокси-1>-пентоз, исходя из (зк,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпок сипентан-5-ола, мы использовали два различных подхода.

1. Нуклеофильное раскрытие оксиранового цикла эпоксиспирта (5) < получением ациклических ацеталей дезоксисахаров, содержащих функцио нальную группу при СЗ атоме.

2. Эпоксид-аллильная перегруппировка эпоксиспирта (5) с последу ющей циклизацией и осуществлением реакций присоединения по двойно связи полученного дезоксисахара.

Мы исследовали взаимодействие оксиранового цикла эпоксиспирта (5) с производными титана тцо1рг)3х, где в качестве заместителя х использовались различные нуклеофильные группы (схема 2).

Реакцию проводили в бензоле при 20°С и мольном соотношении эпок-сид-реагент 1:1.5, соответственно. Полная конверсия эпоксиспирта (5) в этих условиях достигалась в течение 6-10 часов.

13

Реакционные смеси анализировали методом спектроскопии С-ЯМР,

индивидуальные соединения выделяли колоночной хроматографией и хат?

рактеризовали данными спектров С-ЯМР.

Схема 2

у= -о1Рг(7а), -ы3(7б), -С1(7г), -он(7д) и = -сорь(7в), -рЫ7е)

Нами было установлено, что во всех случаях, за исключением реакции с азидотриизопропоксититаном, в реакционных смесях, помимо образования продуктов нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла, наблюдалось образование диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-Е>-пентозы (6) - продукта эпоксид-аллильной перегруппировки.

Структура впервые синтезированного и не имеющего аналогов в ряду

2-дезоксисахаров соединения (6) была установлена по данным спектров т п

Ни АиС-ЯМР. Использование методики двойного протон-протонного

резонанса позволило по цепочке констант спин-спинового взаимодейс вия проследить последовательность расположения всех атомов водоро в молекуле относительно ацетального протона (хим.сдвиг 4.63 м.д.) установить наличие экзо-метиленовой группы, расположенной при атоме (характерные сигналы олефиновых протонов с химическими сдвиг ми 4.99 и 5.14 м.д.).

то

Наличие этой группы подтверждено также данными спектров С-ЯМ

(сигналы экзо-метиленовой группы с хим.сдвигами ИЗ.4 и 146.I м.д.

снятыми в режимах импульсной развязки с сохранением КССВ с протона

и селективного подавления спин-спинового взаимодействия с протонам

т ч

позволяющими однозначно установить связь сигналов в спектре хоС-Я с сигналами в спектре *Н-ЯМР и доказать структуру соединения (6).

Таким образом, было впервые показано, что реагенты Ti(oiPr) могут быть использованы для эпоксид-аллильной перегруппиров (зн,4Б0-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола (5).

Необходимо было выяснить, не является ли образование диэтилац таля (6) результатом двухстадийного процесса, на первой стадии кот poro происходит нуклеофильное раскрытие эпоксида, а на второй отщепление нуклеофильной группы при СЗ атоме и протона метильн группы.

Для выяснения этого вопроса мы провели два опыта: диэтилацетал (7г) обрабатывали хлоротриизопропоксититаном или тетраизопропоксит таном в условиях реакции. В обоих случаях соединение (7г) не прете певало никаких превращений.

Кроме того, ни в одном из опытов мы не наблюдали образован соединения с двойной связью С2-СЗ в углеродной цепи.

Эти факты свидетельствуют о том, что продукты нуклеофильного р крытия (7) не являются промежуточными в образовании соединения (6)

Результаты исследования взаимодействия эпоксиспирта (5) с ре гентами Ti(oiPr),x представлены в таблице I.

Таблица I

Взаимодействие эпоксиспирта (5) с реагентами т1((Ш>г)3х

Содержание в смеси, %

X 6 7а 76-д

N3- - - ЮО

БСОРЬ- 10 - 90

С1- 25 - 75

нсоо- 50 35 15

СР3соо- 50 50 -

сн3соо- 85 15

сн3сбн4соо- 97 3 -

По-видимому, различный состав реакционных смесей объясняется различием в нуклеофлльности и основности групп х.

При реакции с высоконуклеофильной ы3-группой образуется исключительно диэтилацеталь 3-азидо-3-метил-2,3-дидезокси-о-эритропентозы (76), в то время как при реакции с основными толуилокси- и ацетокси-группами наблюдается преимущественное образование диэтилацеталя (6).

Из рассмотрения полученных результатов также следует, что наблюдается конкурентное раскрытие оксиранового цикла эпоксиспирта (5) как группой х-, так и изопропокси-группой. Причем, если, например, в случае х = сг3соо- образуется исключительно диэтилацеталь З-метил-З-0-изопропил-2,3-дидезокси-Е>-эритропентозы (7а), а в случае х = С1— исключительно диэтилацеталь 3-метил-3-хлоро-2,3-дидезокси-1>-эритро-пентозы (7г), то в случае х = нсоо— как диэтилацеталь (7а), так и диэтилацеталь З-метил-2-дезокси-гьэритропентозы (7д).

При повышении основности в ряду ы3 - сн3с6н4соо доля соединения (6) в реакционной смеси возрастает, а при повышении нуклеофильности группы х возрастает доля продукта раскрытия в ряду сн3сбн4соо -причем в этой реакции мы наблюдаем конкуренцию изопропокси-группы и группы х-.

Из данных по стереохимии нуклеофильного раскрытия оксирановогс цикла, полученных при анализе состава реакционных смесей, следует, что эта реакция во всех случаях, кроме взаимодействия с бензоилтио-триизопропоксититаном, протекает с исключительным образованием ди-этилацеталей З-замещенных 2-дезокси-1>-пентоз. В случае бензоилтио-триизопропоксититана раскрытие протекает по С4 атому с образование!. (зк,48)-4-бензоилтио-3-метил-1,1-диэтоксипентан-5-ола (7в).

Поскольку нельзя было исключить возможности образования соединения (7в) в результате вторичных явлений перегруппировки, мы провели раскрытие эпоксиспирта (5) тиофенилтриизопропоксититаном. Тиофениль-ная группа была выбрана в данном случае потому, что она по обьему реакционного центра сравнима с тиобензойной группой, но, в отличие от последней, не способна к перегруппировкам. В результате реакции получили смесь диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-эритропен-тозы (6) и (зк,4з)-3-метил-4-тиофенил-1,1-диэтоксипентан-5-ола (7е) в соотношении 30:70, соответственно.

Этот результат подтвердил, что раскрытие оксиранового цикла с четвертичным р-атомом углерода реагентами, содержащими объемный аток серы вблизи реакционного центра, осуществляется по а-атому углерода.

Анализ данных, представленных в табл.1, показывает, что группь х- можно расположить в следующие ряды по их реакционной способности

- в реакции нуклеофильного раскрытия:

М3>5С0РП>С1>01Рг>НС00>СР3С00>СН3С00>СН3С6Н4С00

- в реакции эпоксид-аллильной перегруппировки:

СН3СбН4СОО>СН3СОО>НСОО £СГ3СОО>С1>ЗСОРЬ>Ы3

Представлялось необходимым изучить влияние условий реакции не конкурентное протекание процессов образования двойной связи и раскрытия оксиранового цикла с целью разработки направленных методоЕ синтеза соединений, образующихся при взаимодействии эпоксиспирта (5]

с соединениями тл.(01рг)3х. В качестве объекта нами была выбрана реакция с трифгорацетокситрииизопропоксититаном, в которой диэтил-ацетали (6) и (7а) образуются в равном соотношении.

Мы исследовали влияние температуры и растворителя, проводя реакцию при различных условиях (табл.2).

Таблица 2

Взаимодействие эпоксиспирта (5) с трифторацетокситриизопропоксититаном при различных условиях

Растворитель

Температура, С°

Содержание в смеси, %

6

гексан

бензол

бензол

бензол

хлороформ

ТГФ

ТГФ

20 О 20 80 20 20 80

28 30 50 72 70 78 87

72 70 50 28 30 22 13

Из полученных данных следует, что с увеличением полярности растворителя растет доля продукта перегруппировки, аналогичный эффект достигается при повышении температуры. Мы предположили, что увеличение полярности растворителя и/или повышение температуры могут привести к образованию диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы (6) при действии на него тетраизопропоксититана, реакция с которым при 20°С в неполярном растворителе не идет.

Действительно, мы наблюдали исключительное образование диэтилацеталя (6) (конверсия эпоксида 20% за 72 ч) при проведении реакции в тетрагидрофуране при 20°С.

В то же время, результат реакции эпоксиспирта (5) с тетраизопро-поксититаном при кипении в бензоле превзошел все наши ожидания. В этих условиях при соотношении эпоксид:ТИПТ 1:0.5 эпоксид-аллильная

перегруппировка завершилась полностью за 3 часа. Выход диэтилацетал 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы (6) после выделения составил 87% Таким образом, был разработан простой препаративный метод синтез этого соединения.

Суммируя полученные нами данные по взаимодействию эпоксиспирт (5) с реагентами типа тд.(01рг)3х, можно сделать следующие выводы:

1) Наблюдается конкурентное протекание двух реакций: реакщ: нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла и эпоксид-аллильно перегруппировки.

2) Направление процесса зависит от природы реагента, а именно от нуклеофильности и основности группы х-, а также от природы раст ворителя и температуры.

3) Эпоксид-аллильная перегруппировка эпоксиспирта (5) под дейст вием соединений Тл.(01Рг)3х протекает с исключительным образование диэтилацеталя 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы (6) (двойная связ С2-СЗ не образуется).

4) Реакция нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла протекае региоселективно с образованием продукта раскрытия по СЗ атому. Ис ключение составляет раскрытие оксиранового цикла нуклеофилами, со держащими атом серы, в результате которого образуется продукт рас крытия по С4 атому.

5) В реакции нуклеофильного раскрытия наблюдается конкурент: между группами х- и -(Ирг.

Изложенные выше факты находят удовлетворительное объяснение рамках следующего механизма реакции (рис.1).

На первой стадии происходит взаимодействие т1(сн.рг)3х с гидрок сильной группой эпоксиспирта с одновременным взаимодействием ато& титана с атомом кислорода оксиранового цикла. В результате ато титана с заместителями оказывается с той же стороны плоскости окси ранового цикла, что и метильная группа.

н

о

СН(0£+)2

£

Рис Л. Предполагавши механизм взаимодействия эпоксиспирта (5)

с соединениями т1(01рг)3х.

В зависимости от нуклеофильности и основности группы х-, образовавшийся комплекс может реагировать в двух направлениях:

1. Если основность группы х- велика, а нуклеофильность мала, то она выступает в качестве акцептора протона метильной группы. Отщепление протона происходит одновременно с разрывом связи СЗ-0, в результате чего образуется двойная связь СЗ'-СЗ. Гидролиз комплекса дает диэтилацеталь (6).

2. При низкой основности группы х- происходит атака этой группой (или группой 01Рг-, в случае большей нуклеофильности последней) оксиранового цикла по СЗ атому , при этом атака происходит одновременно с разрывом связи СЗ-0. Гидролиз комплекса дает продукт раскрытия эпоксида по СЗ атому.

Было целесообразно проверить, могут ли другие алкоксиды титана служить реагентами для проведения эпоксид-аллильной перегруппировки. Для изучения этого вопроса мы провели реакцию эпоксиспирта (5) с тетрабутоксититаном при кипении в бензоле и установили, что в этом случае также проходит эпоксид-аллильная перегруппировка, однако, наряду с образованием диэтилацеталя (6), образуется диэтилацеталь

3-метил-3-0-н.бутил-2-дезокси-1>-эритропентозы (8), что, по-видимому, объясняется меньшей основностью н.бутокси-группы по сравнении

т-з

с основностью изопропокси-группы. По данным спектров С-ЯМР, соотношение диэтилацеталей (6) и (8) составило 75:25, соответственно.

вио рн3

5 -»6+ Н(у/ЧХ/Н(ОС2Н5)2

он 8

Результаты этой реакции позволяют предположить, что, варьиру? алкоксигруппы в алкоксидах титана, можно осуществлять направленны« синтезы необходимых соединений.

Для проверки этого предположения была проведена реакция эпокси-спирта (5) с трифгорацетокситрибутоксититаном. Мы ожидали, что, I отличие от реакции с трифгорацетокситриизопропоксититаном, уменьшится количество продукта эпоксид-аллильной перегруппировки (6), и I значительном количестве образуется диэтилацеталь (8). Действительно]

уз

анализ реакционной смеси методом спектроскопии С-ЯМР показал, чтс доля диэтилацеталя (6) уменьшилась с 50% в случае трифгорацетокситр! изопропоксититана до 20% в случае трифторацетокситрибутоксититана.

2.2. Синтез а- и в-аномеров этилфуранозидов

3-замещенных 2-дезокси-р-эритропентоз

и 3-метилено-2,3-дидезокси-р-пентозы.

С целью синтеза фуранозных форм этилгликозидов дезоксисахаров М!

исследовали возможность региоселективной циклизации полученных нам]

ациклических ацеталей (7а,б,г,д) и установили оптимальные услови;

проведения этой реакции.

* сн3 0

,СН(ОС2Н5)2 -н!-„ НС>1<^>~ОЕЬ

он 7 а,б,г,д у 9 - 16

г = -и3, -с1, -чирг , -он

Циклизацию проводили при 20°С таким образом, чтобы реакционная смесь представляла собой 1%-ный раствор ациклического ацеталя в 0.001М растворе нс1 в абсолютном этаноле. После окончания реакции, контролируемой методом ТСХ, избыток кислоты нейтрализовывали бикарбонатом натрия. При этом с высоким выходом получали смеси соответствующих а- и /з-аномеров фуранозных форм этилгликозидов (9 - 16) (табл.4).

Таблица 4

Этилфуранозиды 3-замещенных разветвленных 2-дезокси-1>пентоз

соединения

Аномер

Соотношение аномеров

Выход после

выделения

%

С1 1РгО

оеъ

оеь

10

11

12

13

14

15

16

а Р а Р

ос Р

а Р

77:23

48:52

55:45

42:58

71 14

38

42

43 40

34 53

Аналогично из диэтилацеталя (6) были получены пентофуранозиды (17) и (18) в соотношении 70:30, соответственно (схема 3).

С целью синтеза 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы (19) ациклический ацеталь (6) или гликозиды (17,18) обрабатывали ионообменной смолой КУ-2 в Н-форме в воде. Общий выход соединения (19) составил 17% в расчете на З-метил-2-бутеналь (I).

Индивидуальные а- и р-аномеры (9-18) были выделены колоночной

п

хроматографией и охарактеризованы данными спектров АиС-ЯМР.

СН„

н+

Схема 3

5

он

6

КУ-2 Н„0

17

СН2 19

КУ-2

«- Н,0

2.3. Синтез 3-разветвленных производных 2-дезокси-р-пентоз на основе 3-метилено-2,3-дидезокси-р-пентозы.

3-Метилено-2,3-дидезокси-Е>-пентоза, получение которой описано гл.2.2.2, является удобным исходным содинением в синтезе разветвле} ных по СЗ атому производных 2-дезокси-г>-рибозы, содержащих также различные функциональные группы при СЗ атоме.

Нами были изучены реакции гидрирования, гидратации и гидрок-силирования а- и р-аномеров этилгликозидов (17,18).

2.3.1. Исследование гидрирования и- и в-аномеров этил-3-метиле!

2,3-дидезокси-р-пентофуранозидов. Синтез этилфуранозидо;

3-метилпроизводных 2,3-дидезокси-р-пентоз.

Мы осуществили восстановление двойной связи индивидуальных а-/з-аномеров (17,18)-при гидрировании двойной связи водородом на па: ладии в метаноле при 20°С.

Восстановление а-аномера (17) в этих условиях с выходом 8! привело к смеси двух диастереомеров (20) и (21) в соотношении 25:7! соответственно.

Восстановление /з-аномера (17) с выходом 82% привело к образов; нию индивидуального соединения (22) (схема 4).

Эритро- и трео-конфигурацию синтезированных соединений (20-22) определили по спектрам *Н-ЯМР.

На основании анализа КССВ протонов при С1, С2 и СЗ в спектрах *Н-ЯМР синтезированных соединений (20-22) установили, что фуранозиды (21 и 22) имеют трео-конфигурацию, а фуранозид (20) - эритро-конфигу-рацию.

Схема 4

Г-^ос н

17 СН2 |

*--1

20 Я ^^

Из анализа результатов по стереохимии восстановления следует, что гидрирование /з-аномера (18) протекает со значительно большей стереоселективностью, чем гидрирование с<-аномера (17).

2.3.2. Исследование гидратации а- и в-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-р-пентофуранозидов. Синтез этилфуранозидов 3-метилпроизводных 2-дезокси-1>-пентоз.

Для синтеза производных 2-дезокси-г>-рибозы, содержащих метильную и гидроксильную группу при СЗ атоме, а также их трео-аналогов, мы осуществили гидратацию а- и /з-аномеров этилгликозидов (17,18), используя реакцию гидроксимеркурирования.

Гидроксимеркурирование проводили ацетатом ртути в воде при 20°С с последующим снятием ацилокси-группы в щелочной среде и восстановлением образующегося ртутьорганического соединения боргидридом натрия.

При реакции с а-аномером (17) с выходом 78% была получена смесь

О . ОС2Н5

сн„ 18

О . ОС2Н5

22

диаотереомеров (15) и (23) в соотношении 64:36, соответственно, а при реакции с р-аномером (18) с выходом 77% - смесь диастереомеро! (16) и (24) в соотношении 40:60, соответственно (схема 5).

Схема 5

"О*

2 17 СН2 18

Пл „ О , „ О „ пг. „ О „ ОС,Нс ил_ „ О , ОС_Нс

23 сн3 * ь 15 он г ь он 16 сн3 24

1__Т

т но сн.

ЕСТ V х/Ы(ОС2Н5)2 I 7д

он 'А

Для установления эритро- и трео-конфигураций соединени:

тя

(15,16,23,24) мы сопоставили данные их спектров С-ЯМР с данным т ч

спектров С-ЯМР соединений (15,16), полученных нами ранее из ди этилацеталя 3-метил-2-дезокси-1>-эритропентозы (7д) (схема 5). Тако сопоставление позволило нам установить конфигурации всех четыре диастереомеров.

2.3.3. Исследование гидроксилирования а- и в-аномеров этил-3-метилено-г.З-дидезокси-р-пентофураноЗидов. Синтез этилфурано-зидов 3-гидроксиметилпроизводных 2-дезокси-р-пентоз. Мы осуществили гидроксилирование двойной связи а- и /з-аномеро этилгликозидов (17,18) перманганатом калия в водно-щелочном раствор по Вагнеру при 0°С (схема 6).

В результате гидроксилирования сс-аномера (17) с выходом 85 получили смесь диастереомеров (25) и (26) в соотношении 25:75, соот

ветственно. Гидроксилирование р-аномера (18) с выходом 86% привело к образованию индивидуального пентофуранозида (27).

Эритро- и трео-конфигурации полученных веществ (25-27) были

Схема 6

НО|> V НО-|У ^ 2 5

СН2 * Э СН2

г^-г Iй

ОН * й НОН2С он

25 26 27

п

установлены при сравнении их спектров С-ЯМР со спектрами продуктов гидроксимеркурирования (15,16,23,24) с использованием известных из литературы инкрементов замены атома водорода на гидрокси-группу.

Как следует из анализа результатов по стереохимии реакций присоединения по двойной связи, результат этих реакций определяется обьемными эффектами заместителей при С1 и С4 атомах.

Поскольку в литературе имеются сообщения о синтезе З-метил-2-дезокси-гъпентозы, мы смогли подтвердить принадлежность полученных нами соединений (20 - 24) к о-ряду по совпадению знака углов оптического вращения с литературными данными.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны энантиоселективные препаративные методы полного синтеза разветвленных и функционально замещенных при СЗ атоме 2-дез-окси-гъпентоз.

2. Обнаружена и исследована эпоксид-аллильная перегруппировка (зн,411)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола в диэтилацеталь 3-метилено-2,3-дидезокси-г>-пентозы в присутствии тетраизопропоксити-

тана или соединений титана аМ.(01Рг)3х. Предложен механизм этой перегруппировки. Разработан высокоэффективный и простой метод полного синтеза а- и /з-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентофура-нозида.

3. Впервые показано, что в присутствии алкоксидов титана имеет место конкурентное протекание эпоксид-аллильной перегруппировки * нуклеофильного раскрытия оксиранового цикла (зи,4и)-3-метил-I,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола. Результат реакции определяете? природой алкокси-группы и группы х.

4. Установлено, что при раскрытии оксиранового цикле (зн,4н)-3-метил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола реагенташ тцо1Рг)3х атака нуклеофила осуществляется исключительно по СЗ атому. Обнаружено, что использование в этой реакции бензоилтиотриизо-пропоксититана приводит к образованию (зк,4з)-4-бензоилтио-3-метил-I,1-диэтоксипентан-5-ола, что обусловлено стерическими факторами.

5. Изучены реакции гидрирования, гидратации и гидроксилированш а- и /з-аномеров этил-3-метилено-2,3-дидезокси-Е>-пентофуранозида Показано, что стереохимический результат этих реакций определяете объемными эффектами заместителей при С1 и С4 атомах.

6. Разработан метод энантиоселективного синтеза (зн,4и)-3-ме-тил-1,1-диэтокси-3,4-эпоксипентан-5-ола - ценного промежуточной соединения при получении разнообразных разветвленных и функционали-зированных при СЗ атоме 2-дезокси-гнпентоз.

7. Осуществлены препаративные синтезы а- и /з-аномеров этил-фуранозидов

- 3-азидо-3-метил-2,3-дидезокси-1>-эритропентозы,

- 3-метил-3-хлоро-2,3-дидезокси-1>-эритропентозы,

- З-метил-З-О-изопропил-2-дезокси-гъэритропентозы,

- 3-метил-2-дезокси-1>-эритропентозы,

- 3-метилено-2,3-дидезокси-1>-пентозы,

- 3-метил-2,3-дидезокси-1>-треопентозы,

- 3-метил-2-дезокси-1>треопентозы,

- 3-гидроксиметил-2-дезокси-г>-треопентозы;

- а-этил-3-метил-2,3-дидезокси-Е>-эритропентофуранозида,

- а-этил-3-гидроксиметил-2-дезокси-1>эритропентофуранозида.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Вид Г.Я. Полный синтез 2-дезокси-о,ь-ксилозы // viii Молодежная конференция по синтетическим и природным физиологически активным соединениям: Тез.докл.-Ереван.-1986.-с.6.

2. Аршава Б.М., Никитенко А.А., Вид Г.Я. Исследование гидролиза и циклизации ацеталей 2,4-дезоксипентоз и их производных // v Московская конференция по органической химии и технологии: Тез.докл.-M.-1989.-ч.II.-с.243.

3. Vid G.Y., Mikerin I.E., Nikitenko A.A. Rival reaction of replacement and elimination during nucleofilic oxirane ring opening of (+)-l,l-diethoxy-3,4-epoxy-3-methylpentan-5-ol // Xth ItJPAC Conference on Physical Organic Chemistry - Haifa, Tehnion (Israel)-1990.-P.O. B-26.-p.234.

4. Total stereo- and enantioselective synthesis of 3-methyleno-2,3-dideoxy-D-pentose and its ethylglicosides. / Yu. E.Raifeld, G.Ya.Vid, I.E.Mikerin, A.A.Nikitenko, B.M.Arshava // Carbohyd. Res.-in press.

Заказ № Wl Тираж 100 Обьем 1.0 п. л.

Издательство "Химия"