3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином

Мошкин, Владимир Сергеевич

3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Мошкин, Владимир Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином»

Автореферат диссертации на тему "3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином"

00461428И

Мошкин Владимир Сергеевич

З-ЗАМЕЩЕННЫЕ ХРОМОНЫ И ТИОХРОМОНЫ В РЕАКЦИЯХ С АМИНАМИ, ГИДРАЗИНАМИ И ГИДРОКСИЛАМИНОМ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 НОЯ 2010

Екатеринбург 2010

004614280

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного университета им. A.M. Горького, г. Екатеринбург.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Сосновских Вячеслав Яковлевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич,

Уральский федеральный университет, кафедра технологии органического синтеза, г. Екатеринбург

доктор химических наук, профессор Шкляев Юрий Владимирович, Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

Ведущая организация: Пермский государственный университет,

г. Пермь

Защита состоится «6» декабря 2010 г. в 15- ч на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском федеральном университете им. первого Президента России Б.Н. Ельцина по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФУ, аудитория

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского федерального университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, Уральский федеральный университет, ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35.

Автореферат разослан «2.» ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук Поспелова Т. А.

Х-420.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хромоновая система благодаря флавоноидам является самой распространенной гетероциклической системой в растительном мире, и поэтому производным хромона, флавона и изофлавона со времен классических работ Костанецкого, Пехмана, Виттига, Бейкера и Венкатарамана уделяется большое внимание. Производные хромона проявляют противовоспалительную, противовирусную, противоопухолевую активности, имеют высокую аффинность к бензодиазепиновым рецепторам и используются как антиоксиданты. Кроме того, благодаря их фотохимическим свойствам, они могут применяться как флуоресцентные метки в биохимических экспериментах и клинической медицине.

Хромоны с электроноакцепторными заместителями в положении 3 являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений (в том числе биологически активных хромонов и кумаринов) и интенсивно исследуются на протяжении последних 40 лет. Наличие трех электрофильных центров в их структуре (атомы С-2, С-4 и заместитель при С-3) обусловливает многообразие свойств 3-замещенных хромонов за счет целого ряда возможных направлений взаимодействия с динуклеофилами, что затрудняет установление региохимии продуктов реакции и может привести к неправильным выводам о строении полученных веществ. Мы обнаружили, что литературные данные по таким представителям хромоновой системы, как З-Циано- и 3-формилхромоны, не систематизированы и требуют дополнительного исследования.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 06-03-32388).

Цели работы:

- изучение строения продуктов реакций 3-замещенных хромонов с ароматическими и алифатическими моно- и диаминами, гидразинами и гидроксиламином;

- синтез, строение и химические свойства новых производных хромонов и кумаринов, полученных при взаимодействии 3-замещенных хромонов с N-нуклеофилами;

- сравнение реакционной способности 3-замещенных хромонов и тиохромонов.

Научная новизна. Впервые установлено, что о-фенилендиамин н этилендиамин реагируют с 3-цианохромонами с образованием 2-амино-З-(арил/алкилимино)мстил-хромонов. Показано, что продуктами взаимодействия 3-циано- и 6-метил-З-цианохромонов с фенилгидразином в этаноле являются не 3-амино-1-фенил-4-салицилоилпиразолы, а 5-амино-1-фенил-4-салицилоил-пиразолы. Установлено, что реакции 3-циано- и 3-формилхромонов с

гидроксиламином приводят к 2-амино-З-карбамоилхромонам и З-амино-4Н-хромено[3,4-йГ]изоксазол-4-онам. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4#-хромено[3,4-с/]изоксазол-4-онов в 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионы под действием гидроксиламина в щелочной среде.

Впервые изучены химические свойства 3-амино-4Я-хромено[3,4-вГ|изоксазол-4-онов, из которых наиболее характерным оказалась изоксазол-оксазольная перегруппировка в 2-амино-4//-хромено[3,4-(/|оксазол-4-оны. Показано, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с N-нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с образованием новых производных 2-аминотиохромона.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 3-амино-4Я-хромено[3,4-б/]изоксазол-4-онов и 2-амино-4Я-хромеио[3,4-(^оксазол-4-онов. Разработан однореакторный метод синтеза 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов. На основе 3-цианотиохромона предложен новый метод получения производных 2-аминотиохромона и 2,6,9-триазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности и хелатирующей способности.

2009), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XVIII и XX Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008,

2010). По материалам работы опубликовано 8 статей в российских и международных журналах и 6 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 120 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 115 ссылок, и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез и химические свойства З-замещенных хромонов (литературный обзор)

В литературном обзоре приведены методы синтеза и взаимопревращения таких З-замещенных хромонов, как 3-формил-, 3-циано-, 3-карбамоилхромон и

хромон-3-карбоновая кислота. Рассмотрены реакции 3-замещенных хромонов и тиохромонов с И-, О- и С-нуклеофилами, и указаны области применения полученных продуктов.

1. Взаимодействие 3-цианохромонов с первичными аминами

Мы установили, что при кипячении в бензоле в течение 4 ч (методика А) 3-цианохромоны 1 (Я1 = Н, Ме, С1) реагируют с анилином, и-толуидином и 2,4-ксилидином главным образом с образованием смесей Z- и Е~ акрилонитрилов 2 с хромонами 3; только в случае хромона 1 (Я1 = Ме) и анилина 2- и ¿'-изомеры 2Ь были зафиксированы без примеси ЗЬ.

С л-метокси- и и-броманилинами и 2-аминопиридином в качестве единственных продуктов реакции были получены хромоны З^И^. Реакция алифатических аминов, таких как бензиламин, фенэтиламин и изопропиламин, с хромонами 1 (Л1 = Н, Ме) в кипящем бензоле не останавливается на стадии акрилонитрилов 2 и с хорошими выходами (48-65%) дает хромоны Зт-р.

При сокращении времени кипячения в бензоле с 4 ч до 5-30 мин (методика В) получить промежуточные акрилонитрилы 2 в индивидуальном виде не удалось, т. к. во всех случаях наряду с 2- и ^-изомерами 2 ЯМР 'Н анализ показывал присутствие примеси хромонов 1 и/или 3. В то же время

соединения За-е,§,к,1 легко могут быть синтезированы при кипячении реактантов в бензоле в течение 4 ч в присутствии триэтиламина с выходами 64-98%.

Продукт Я1 Я2 Методика Л Методика В

г-2/Е-2/3 (%) т-ж-иъ (%)

2а+3а н РЬ 30:52:18" 25:27:44:4" (5)"

2 Ъ Ме РЬ 35:65:0"

2Ь Ме РЬ 77:23:0е

2с+3с С1 Р11 24:40:36" 4:26:45:25"

га+за н 4-МеСбН4 8:15:77"

2<1+Зс1 н 4-МеС6Н4 25:0:75е

2е+3е Ме 4-МеС6Н4 35:60:5я

2е+3е Ме 4-МеС6Н4 84:10:6е

ЗГ Н 4-МеОС6Н4 0:0:100" 0:30:44:26" (5/

ЗГ н 4-МеОСбН4 0:0:100е

2g+3g Ме 4-МеОСбЕ, 30:50:20" 0:34:53:13" (5/

Ч+Ч Ме 4-МеОСбИ( 76:7:17е

311 С1 4-МеОС6Н4 0:0:100"

31 н 4-ВгСбШ 0:0:100"

3} н 2-С5К,М 0:0:100"

2к+3к н 2,4-Ме2СбН3 56:17:27" 16:82:2:0е (30)'

21+31 Ме 2,4-Ме2С6Н3 60:22:18"

21+31 Ме 2,4-Ме2СбН3 87:4:9е

Зт Н СН2РЬ 0:0:100"е

Зп н (СН2)2РЬ 0:0:100"

3 о н /-Рг 0:0:100"

Зр Ме СН2РЬ 0:0:100"

" В ДМСО-сЦ;ь время кипячения в мин;с в СбС13.

Таким образом, взаимодействие 3-цианохромонов с аминами протекает по пути нуклеофильного 1,4-присоединения молекулы амина по атому С(2) хромона 1 с последующим раскрытием пиронового кольца в интермедиат 2, который с разной скоростью, в зависимости от природы заместителей в хромоне и анилине, необратимо циклизуется в конечный продукт реакции 3 за счет присоединения фенольного гидроксила по цианогруппе.

Ранее о взаимодействии 3-цианохромонов 1 с первичными аминами в литературе имелась лишь одна работа, в которой продукты реакции 3-циано- и 6-метил-З-цианохромонов с и-толуидином были описаны в виде равновесной

смеси открытой кетоенаминной формы 2 и двух циклических таутомерных форм 3 и 3м (Ghosh С. К. et al. Indian J. Chem., 1998,37B, 387).

Строение продуктов в растворах в ДМСО-сЦ и CDCI3 изучено нами методами 1D и 2D ЯМР 'Н, '5N и 1 С спектроскопии. Так, в спектрах ЯМР 'Н продуктов 3 протоны На, Нь и Нс проявляются в виде трех слабопольных синглетов, что позволило исключить из рассмотрения ранее предложенную кетоенаминную структуру 3", в которой протоны Нъ и Нс должны проявляться в виде дублетов с J = 13-15 Гц. Выбор между иминоенаминной (3) и иминоенольной (3') таутомерными формами был сделан в пользу первой на основании химических сдвигов атомов азота 5 98.9 (NH2) и 287.4 (N=C) м.д. для 2-амино-3-(и-бромфенилимино)метилхромона 31. полученных из 2D 1Н-15N HMQC и НМВС экспериментов (в случае таутомера 3' должны были наблюдаться два слабопольных иминных азота).

В ИК-спектрах хромонов За-р, записанных в КВг, присутствуют полосы поглощения валентных колебаний NH2 группы (3200-3240 см"1), С=0 группы (1650-1660 см"1) и С=С связи (1600-1610 см"1), а о присутствии открытой формы 2 можно было судить по характерной полосе цианогруппы в области 2200-2206 см"1.

2. Взаимодействие 3-циаиохромонов с диаминами

При нагревании 3-цианохромонов 1 (1 зкв.) с этилендиамином (0.5 экв.) в этаноле в течение 10 мин с выходами 84-86% были получены продукты, которым на основании данных элементного анализа и ЯМР 'Н спектров мы приписали строение ДА''-эшлснбис-(2-амино-3-иминометилхромонов) 4.

ХХСССХ w -

К=Н, Ме

Так, в ЯМР 'Н спектрах этих соединений в ДМСО-с1<; помимо сигналов ароматических протонов присутствуют синглеты СН2 и СН=Ы групп при 5 3.8 и 8.7 мд. соответственно, а неэквивалентные из-за ВМВС протоны N112 группы проявляются в виде немного уширенных синглетов при 5 8.8 и 10.8 мд. Эти данные хорошо согласуются с данными для описанных нами в предыдущей главе 2-амино-З-иминометилхромонов 3.

Литературный поиск показал, что ранее эта реакция уже изучалась, однако полученным продуктам была приписана 1,5-диазоциновая структура 4' на основании спектральных данных и того факта, что при кипячении в уксусной

кислоте они гидролизуются до 2-амино-З-формилхромонов 6 (Ghosh С. К. et al. Indian J. Chem., 1983, 22B, 1200). Действительно, при кипячении бис-иминов 4 в уксусной кислоте в течение 0.5 ч они гидролизуются до 2-амино-З-формилхромонов 6, однако если эту реакцию проводить в течение более длительного времени, то первоначально образующиеся хромоны 6 самоконденсируются в хромено[2,3-<з(]пиримидин-5-оны 5. Судя по данным ЯМР 'Н спектроскопии, после 3.5 ч кипячения соединения 4 (R=H) реакционная смесь имела состав 6 : 5 = 3:2, а для полного превращения 4 —> 5 требовалось 12 ч. Вероятный механизм реакции можно представить следующим образом:

сно

О ЫНг

Далее мы предприняли повторное изучение реакции 3-цианохромона 1 с о-фенилендиамином, о которой в литературе имелись весьма противоречивые сведения. Так, авторы работы (Ghosh С. К., Tewari N. J. Org. Chem., 1980, 45, 1964) полагали, что она идет по цианогруппе через аддукт 7', который далее циклизуется и окисляется кислородом воздуха в конденсированный бензодиазепин 8'. Недавно эта реакция была повторно исследована (Risitano F. et al. J. Heterocycl. Chem., 2001, 38, 1083), и первоначальному аддукту было приписано строение А, из которого, как полагали авторы, при кипячении в этаноле образуется бензодиазепин 7" за счет присоединения аминогруппы по цианогруппе. На основании данных ЯМР 'Н и 13С спектров мы показали, что предложенные структуры 7' и 7" на самом деле имеют строение 2-амино-хромон-3-имина 7, т. е. взаимодействие 3-цианохромона 1 с о-фенилендиамином протекает по пути 1,4-присоединения с последующей атакой

цианогруппы фенольным гидроксилом, как это имело место в случае с анилинами. При кипячении в АсОН в течение 3 ч соединение 7 превращается в известный ранее бензимидазол 8, а не в бензодиазепин 8'.

R=H, Me, С

Анил 7 (Х=ОН), полученный из 2-амино-З-формилхромона 6 и о-аминофенола, при кипячении в уксусной кислоте дал не ожидаемое производное 1,3-бензоксазола, а продукт самоконденсации хромона 6 -

2-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)-5Я-хромено[2,3-й/]пиримидин-5ч)н 5.

3. Реакции 3-цианохромонов с фенил- и метилгидразинами

Ранее первоначальному продукту взаимодействия 3-цианохромона 1 с фенилгидразином была приписана структура 9' (Ghosh С. К. et al. J. Chem. Soc., Perkin 1, 1979, 1964). Авторы полагали, что реакция протекает по механизму 1,2-нуклеофильного присоединения фенилгидразина по цианогруппе хромонов 1а-с с образованием аминогидразонов 9'а-с, которые при более продолжительном кипячении в этаноле рециклизуются в

3-аминопиразолы Ю'а-с. В то же время сообщалось, что в бензоле эта реакция идет по механизму 1,4-присоединения фенилгидразина с рециклизацией в фенилгидразоны 9 (Ghosh С. К. et al. Indian J. Chem., 1983,22B, 1200).

Мы повторно изучили реакции З-цианохромонов 1 с PhNHNbk в описанных ранее условиях и подтвердили структуру соединений 9а-с, которые легко могут быть получены кипячением исходных реагентов в бензоле в течение 0.5 ч в присутствии Et3N.

R = H (a), Me (b), CI (c)

Однако нам не удалось воспроизвести описанный синтез 10'а-с; вместо этого были получены 5-аминопиразолы 10а,Ь в смеси с 9а,Ъ (10а:9а=82:18 и 10b:9b=76:24). Обработка этих смесей 20%-ной серной кислотой в этаноле с последующей перекристаллизацией позволила получить чистые 5-амино-пиразолы 10а,b с выходами 44-49%. Кипячение этанольного раствора 1с с PI1NHNH2 привело к гидразону 9с без следов 10с. Мы также обнаружили, что при кипячении в уксусной кислоте хромон 1а реагирует с PhNHNH2 с образованием 1-фенилхромено[4,3-с]пиразол-4(1#)"она И (выход 55%).

На основании спектров ЯМР 'Н и 13С, используя 2D HSQC, НМВС и NOESY эксперименты, мы установили, что продукты взаимодействия хромонов la,b с PI1NHNH2 в этаноле являются 5-амино-1-фенил-4-салицилоил-пиразолами 10а,Ь. Отнесение структуры этих соединений к 5-аминопиразолам основано на присутствии в NOESY спектре кросс-пика между NH2 группой и орто-протонами фенила (5 7.55-7.60 м.д., Н-2', Н-6') и отсутствии кросс-пика между пиразольным протоном Н-3 и мясо-углеродом NPh в НМВС спектре (для 10а).

Реакция хромонов 1 с метилгидразином ранее не изучалась. Оказалось, что она идет по другому пути и приводит к 4-цианопиразолам 12а-с, которые были получены с выходами 40-46% при кипячения эквимолярной смеси 1а-с с MeNHNH2 в бензоле в течение 0.5 ч. В случае 1с единственным продуктом был пиразол 12с, в то время как пиразолы 12а,b содержали небольшое количество изомеров 13а,b (7 и 25% соответственно). В спектрах ЯМР соединений 12а-с в ДМСО-с1б наблюдались характерные синглеты фенольного

гидроксила в области 5 9.8-10.4 м.д., пиразольного протона и МеЫ-группы при 5 8.56-8.58 и 3.94 м.д. соответственно. ИК-спектры этих соединений содержат полосу поглощения цианогруппы (Усы = 2230 см-1).

R = H (a). Me (b), Cl (с)

Образование пиразолов 12 можно объяснить первоначальным 1,4-присоединением более нуклеофилыюго вторичного азота метилгидразина по С-2 атому 3-цианохромона 1. При кипячении пиразолов 12а-с в уксусной кислоте с высокими выходами (70-92%) образуются кумарины 14а-с. Эти соединения были также получены непосредственно из 1а-с и метилгидразина в уксусной кислоте, однако выходы в этом случае были ниже, чем при двухстадийном процессе. Региоизомерные кумаринопиразолы 15 не были обнаружены в продуктах реакции, за исключением lb, который дал смесь 14b:15b = 25:75.

4. Взаимодействие 3-замещенных хромонов с гидроксиламнном

В 1979 году продукту оксимирования 3-цианохромона 1 было приписано строение амидоксима 16' (Ghosh С. К. et al. J. Chem. Soc., Perkin 1,1979, 1964; Gosh С. К., Karak S. К. J. Heterocycl. Chem., 2005, 42, 1035), а вскоре польские химики для вещества состава CioHgNjOî, выделенного ими из реакций 3-формил- и 3-цианохромонов с гддроксиламином, предложили пиразолоновую структуру 16" (Basinski W. et al. Polish J. Chem., 1983,57,471).

Мы изучили взаимодействие 3-цианохромона 1 и 3-формилхромона 17 с гидроксиламнном в описанных условиях и установили идентичность продуктов 16' и 16", а на основании данных 1D и 2D ЯМР спектров показали, что они имеют строение 2-амино-З-карбамоилхромона 16.

В частности, спектр HSQC однозначно показал наличие в 16 только четырех протонов, непосредственно связанных с углеродными атомами.

• Следовательно, остальные протоны в молекуле связаны с гетероатомами N или О, что позволило исключить из рассмотрения ранее предложенные структуры 16' и 16".

г^Лт'

сож.

кЛ А 16

ЖгОН

МНгОН

оУ"

ЫНгОН

■СЫ

■п'' ЯНгОН

ОН о р

16"

ЯН

Хромон 16 избирательно гидролизуется до 4-гидрокси-З-карбамоилкумарина 18 при обработке аммиаком и ЫаОН в кипящем этаноле, а при кипячении в избытке уксусного ангидрида в течение 4 ч с выходом 78% дает 2-метил-4Я-хромено[2,Зч/]пиримидин-4,5(ЗЙ)"Дион 19, принятый ранее

за моноацетильное производное пиразолона 16". Судя по данным спектра ЯМР 'Н, это соединение образуется в виде смеси двух таутомеров в соотношении 88:12 (отнесение сигналов к ЗЯ- и 1Я-таутомерам не проводилось).

он 18

ЫНз

N304 ^ Ас,о'

о6& * оХк

^^ О N Ме ^^ О N. Ме

Реакция 16 с избытком гидразингидрата (4 экв.) в присутствии №011 дает 3-аминохромено[4,3-с]пиразол-4-он 20 с выходом 55%. Несмотря на то, что аннулярная прототропия в N11 азолах обычно является быстрым процессом в шкале времени ЯМР, в спектре ЯМР 'Н кумаринопиразола 20 мы наблюдали два уширенных синглета групп при 5 6.60 и 5.62 м.д. и два синглета N11 протонов в слабом поле (8 12.35 и 13.19 мл.), указывающих, что соединение 20 существует в ДМСО-сЦ в виде смеси двух таутомеров в соотношении 77 : 23 соответственно. Аналогичная реакция хромона 16 с избытком метилгидразина (8 экв.) привела к получению ранее неизвестного 3-амино-2-метилхромено[4,3-с]пиразол-4(2Я)-она 21 с выходом 35%. Подтверждение строения и отнесение сигналов 'Н и 13С этого соединения сделано на основе анализа результатов 20 экспериментов Н8(2С, НМВС и Ж)Е8У. В частности, региоизомерное

строение пиразола 21 подтверждается данными эксперимента 2D NOESY, в котором проявляется четкий кросс-пик между протонами Me и NH2 групп. На основании ХС синглетов аминогрупп при б 6.60 и 5.62 м.д. в таутомерах пиразола 20, первый из которых близок к сигналу NH2 группы в пиразоле 21 (б 6.84 м.д.), можно предположить, что основной набор сигналов в 20 принадлежит 2#-таутомеру, а минорный набор - Ш-таутомеру.

23 22

При взаимодействии хромона 16 с гидроксиламином в щелочной среде образуется 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дион 22. Эта необычная изомеризация протекает через первоначальное образование 3-амино-4#-хромено[3,4-^изоксазол-4-она 23 с последующим восстановительным расщеплением изоксазольного цикла. Хроман-2,4-дион 22 можно синтезировать и из 3-формилхромона 17 и гидроксиламина в присутствии гидроксида натрия, минуя стадию выделения промежуточных продуктов.

Повторно изучив реакцию оксима 3-формилхромона 24 с гидроксиламином, продукту которой было приписано строение 23' (Basinski W. et al. Polish J. Chem., 1983, 57, 471), на основании данных ID и 2D ЯМР спектроскопии мы установили, что 23' имеет строение 3-амино-4#-хромено[4,3-£/]изоксазол-4-она 23.

Этот же продукт был получен нами с хорошими выходами при оксимировании 2-амино-З-формилхромона 6 и 3-карбамоилхромона 25 в водноспиртовой среде в присутствии избытка ЫаОН. Продукт присоединения воды в щелочной среде к 23, которому польские авторы приписали строение 26', в действительности является 3-амино-5-(2-гидроксифенил)изоксазол-4-карбоновой кислотой 26а. При нагревании в метиловом спирте кумарин 23 раскрывается в эфир 26Ь, а в водном растворе аммиака - в амид 26с.

ЯМР 'Н спектр в ДМСО-с16 соединения 23 состоит из синглета протонов аминогруппы при 6.45 м.д. и ароматических протонов кумаринового кольца в области от 7.49-7.99 мл. В спектре ЯМР 15Ы наблюдались два сигнала: слабопольный изоксазолъный азот при 341.3 м.д. и азот МНг-группы при 50 мд. Выбор между структурами 23 и 23" в пользу 23 был сделан на основании типичной для кумаринового карбонила полосы поглощения в ИК-спектре при 1757 см"1 (хромоновый карбонил поглощает около 1660 см"1). В сравнении с кумарином 23 ароматические протоны кислоты 26а смещены в сильное поле, что характерно для фенолыюго фрагмента. ИК-спектр 26а содержит характерные полосы поглощения в области 1683-1712 ем"1.

На основании наших работ по реакциям 3-замещенных хромонов с гидроксиламином можно предложить следующую схему, обобщающую полученные результаты:

' оУ0^ об^ оУобе

17 24 1 6

Вероятный механизм реакции состоит из ряда последовательных нуклеофильных атак молекул гидроксиламина или воды по С-2 атому хромоновой системы (в основной среде) или по формальной группе в положении 3 (в кислой среде). В зависимости от структуры исходного хромона, избытка гидроксиламина и условий проведения реакции процесс удается остановить на стадии образования продуктов 16, 23 и 22 или их смесей.

5. Изоксазол-оксазольная перегруппировка 3-амино-4//-хромено[4,3-</]шоксазол-4-она

Мы обнаружили, что 3-амино-4#-хромено[4,3-с/]изоксазол-4-оны 23а,Ь легко реагируют с избытком трифторуксусного ангидрида (3 экв.) в бензоле, образуя трифторацетильные производные 27а,Ь с выходами 81-87%, которые при стоянии в ДМСО-с!« при комнатной температуре самопроизвольно перегруппировываются в оксазоло[4,5-с]кумарины 28а,Ь.

29а, Ь 28а,Ь

(* = Н(а), Ме (Ь)

При нагревании в ДСМО при 90 °С в течение 5 ч соединения 27а,Ь дали ранее неизвестные 2-амино-4#-хромено[3,4-«фксазол-4-оны 29а,Ь с высокими выходами, которые являются продуктами изоксазол-оксазольной перегруппировки с сопутствующим детрифторацетилированием.

Реакции 23а,Ь с уксусным ангидридом идут при нагревании в присутствии концентрированной серной кислоты и дают ацетильные производные 30а,Ь (выходы 75-98%). В растворе ДМСО-с1б эти соединения существуют в смеси с 5-метил-1,2,4-оксадиазолами 31а,Ь (перегруппировка Боултона-Катрицкого). При нагревании этих смесей в ДМСО при 90-95 °С в течение 1.5-2 ч с хорошими выходами (56-67%) были получены 2-ацетамидооксазоло[4,5-с]кумарины 32а,Ь, которые могут быть гидрализованы до 29а,Ь в присутствии НС1 в ДМСО. Возможность образования оксазоло[5,4-6]хромона 29' была

нами отвергнута ввиду наличия в ИК-спектре полосы поглощения при 1730— 1760 см"1, типичной для кумаринового карбонила.

29а,Ь 32а,Ь

Г? = Н(а), Мв(Ь)

Все сигналы в ЯМР 'Н и |3С спектрах соединений 29-32 были отнесены на основании 2Б 'Н-13С Н8<ЗС, 'Н-1^ НМ<ЗС и НМВС экспериментов. Характерные ЯМР |3С сигналы для атомов С-За и С-9Ь, позволяющие достоверно различить региохимию ЗОЬ и 32Ь, представлены ниже в сравнении с уже известными для родственных систем.

169.6 рЕт^ 151.4 ррт^ ^

V100-1 ррт 11 Хч 123.7 ррт

ЗОЬ 32Ь

Помимо сигналов ароматических протонов, ЯМР 'Н спектры 32а,Ь содержали характерный синглет амйдного протона при 12.0 м.д.; аминогруппа изоксазолов 29а,Ь проявилась в виде синглета при 7.8 м.д. Простой способ различить соединения 23 и 29 заключается в сравнении химических сдвигов сигналов аминогрупп в спектрах ЯМР 'Н в ДМСО-ё«, в которых 1ЧН2 протоны оксазолов 29 на -1.4 м.д. менее экранированы.

Чтобы дополнительно подтвердить структуры 30 и 31, мы провели 'Н-15Ы НМВС эксперимент для смеси ЗОЬ и 31Ь, который показал кросс-пик между метальной группой (5 2.72 м.д.) и атомом Ы4 (5^ 236.7 м.д.). В 'Н-1^ НМ(ЗС спектре наблюдалась непосредственная связь между атомами водорода и азота: атом |5М при бы 116.8 м.д. имел прямую константу с N11 протоном при 5 10.55 м.д.; этот же атом азота в !Н-15Ы НМВС эксперименте коррелировал с метальной группой при 2.18 м.д.

Ранее были известны фотохимическая, термическая и основно-катализируемая изомеризации аминоизоксазольных систем, а наблюдаемое нами превращение является первым примером легкой и некатализируемой изоксазол-оксазолыюй перегруппировки под действием ангидридов карбоновых кислот в растворе диметилсульфоксида. Механизм этой реакции на основании литературных данных можно представить следующим образом:

28,32 х = Н(1г 29'

Из двух возможных направлений через интермедиаты В и С реализуется первое. Образование оксадназола В и последующее образованием азирина Б имеет меньший энергетический барьер, чем образование О через диазирин С. Раскрытие азиринового цикла Б через карбодиимидный интермедиат Е и последующая циклизация 4-гидроксикумаринового кислорода по карбодиимидному углероду приводит к 2-ациламинооксазолам 28 или 32. Движущая сила этой необратимой перегруппировки, по-видимому, заключается в образовании более термодинамически стабильной 2-аминооксазольной структуры с изомочевинным фрагментом.

6. Химические свойства 3-замещенных тиохромонов

С целью сравнения реакционной способности 3-замещенных хромонов и тиохромонов мы изучили химические свойства 3-формилтиохромона 33. Конденсация тиохромона 33 с о-фенилендиамином и й>-аминотиофенолом, по мнению авторов предыдущих работ (Nakazumi Н. et al. J. Heterocycl. Chem, 1985, 22, 89; Chem. Express., 1986, 1, 21), ведет к получению 1-бензо-тиопирано[2,3-6]-1,5-бензодиазепинов 34а-с и 1-бензотиопирано[2,3-6]-1,5-бензотиазепину 34d.

rrV

сно

= NH (a), NMe (Ь), NPh (с), S (d)

1 S 33'

X '<?

»XT

одг-

р-Ш2СбН4ОМе

Мы повторили реакции тиохромона 33 с о-фенилендиамином и 0-аминотиофенолом в описанных условиях (нагревание в этаноле) и установили, что 7-членная структура 34 была приписана продуктам ошибочно. В действительности эти реакции дают бензимидазол 35а и бензотиазол 35(1, строение которых было доказано с помощью 'Н, 13С ЯМР спектров и 20 экспериментов. В частности, бензимидазольные протоны 35а хорошо соотносятся с аналогичными протонами в 3-(бензимидазол-2-ил)хромоне, строение которого ранее было подтверждено рентгеноструктурным исследованием.

Интересно, что реакция 33 с о-аминофенолом останавливается на стадии известного имина 36. Аналогичная реакция с и-анизидином в этаноле привела к соединению 37 с 77%-ным выходом без образования каких-либо побочных продуктов присоединения по положению 2 тиопиронового кольца. Следует отметить, что в отличие от анилов 3-формилхромона, продукты 36 и 37 намного более устойчивы к действию аминов, спиртов и воды и в обычных условиях с ними не реагируют.

Реакция 3-формилтиохромона 33 с индолами, в отличие от 3-формилхромона, проходила исключительно по механизму 1,2-при-соединения. Как и с ароматическими альдегидами, она не останавливается на стадии моно-присоединения, а приводит только к бис-адцуктам 38а-с с выходами 23-77%.

зз

ncch2cn

OQ-

.CN

R' R2 H (a); R' H, R2 Me (b); R1 Me, R2 H (c)

Спектры 'I I ЯМР соединений 38a-c содержат характерный двойной набор индольных сигналов. Из-за дезэкранирующего влияния карбонильной группы ие/?и-протон Н-5 в этих соединениях смещается в слабое поле (8.3-8.4 м.д.), а синглст при 6.3 м.д. принадлежит СН протону. (Тиохромон-З-ил)бис(индол-З-ил)метаны 38а-с представляют собой новый класс трис(гетарил)метанов, два гетероядра в которых являются фармакофорами с широким набором биологической активности. Взаимодействие 33 с малононитрилом при нагревании в воде ведет к ожидаемому дицианометилиденовому производному 39 с выходом 68%.

После детального изучения химических свойств 3-формилтиохромона 33 в реакциях с различными моно- и динуклеофилами мы пришли к заключению, что это соединение намного менее реакционноспособно по сравнению с 3-формилхромоном и чаще всего ведет себя как обычный ароматический альдегид. Все попытки получить пяти- и шестичленные гетероциклы из тиохромона 33 и таких динуклеофилов, как гидроксиламин, гидразины и амидины, в условиях, описанных ранее для 3-формилхромона, не увенчались успехом. Нам не удалось рециклизовать фенилгидразон 40, полученный из 33 и основания фенилгидразина (кипячение в бензоле в течение 4 ч), в соответствующий пиразол 40'. Кроме того, из литературы известно, что взаимодействие 33 с гидразином и гидроксиламином проходит с образованием азина 41 и 3-цианотиохромона 42 в качестве единственных продуктов, в то время как 3-формилхромон легко реагирует с этими реагентами с образованием целого ряда рециклизованных продуктов. По-видимому, такое существенное различие в поведении 3-формилтиохромона и 3-формилхромона связано с трудностью разрыва S1-C2 связи в тиопироновом кольце, что в свою очередь обусловлено пониженной электрофильностью атома С-2 из-за меньшей электроотрицательности атома серы и частично двойным характером связей S1-C2 (1.712 Á) и СЗ-С4 (1.457 Á), указывающим на значительный вклад ароматической тиопирилиевой структуры 33'.

ЭН О О 8Н о

зз ж^нр*!

Взаимодействие 33 с гидроксиламином является простым и удобным методом синтеза ранее полученного, но до сих пор не изученного 3-цианотиохромона 42. Представляло интерес исследовать это соединение в реакциях с И-нуклеофилами, чтобы узнать, повлияет ли цианогруппа на возможность разрыва 81-С2 связи. Мы обнаружили, что взаимодействие 42 с фенилгидразином в кипящем бензоле в присутствии каталитического количества триэтиламина приводит к продукту 43 с 67%-ным выходом. Таким же образом реакции 3-цианотиохромона 42 с бензиламином и и-анизидином при кипячении в толуоле (в присутствии каталитического количества триэтиламина) в течение 1 и 12 часов соответственно привели к 2-амино-З-(бензилиминометил)- и 2-амино-3-(анизилиминометил)тиохромонам 44 и 45 в качестве единственных продуктов. Тиохромон 42 при продолжительном нагревании также реагирует о-фенилендиамином, давая ожидаемый 2-амино-3-[(2-аминофенил)иминометил]тиохромон 46 с выходом 64%. Такие свойства 3-цианотиохромона 42 напоминают ранее описанные свойства 3-циано-хромона и показывают, что С-2 атом в 42 восприимчив к нуклеофильной атаке. Данный факт делает 42 привлекательным субстратом для синтеза производных 2-аминотиохромона, представляющих большой интерес в силу своей биологической активности.

•СН2РИ

.я

Интересно, что 44 при взаимодействии с бензиламином и триэтиламином в кипящем толуоле в течение 12 ч дает 2,6,9-триазабицикло[3.3.1]нонан 47 с аннелированными тиохромоновыми ядрами. Продукт 47 можно получить и в одну стадию из 42 при использовании двукратного количества бензиламина и более продолжительном нагревании. Ввиду структурной близости к основаниям Трогера 47' для соединения 47 можно ожидать подобные хелатирующие свойства, что представляет интерес в плане построения биомиметических макромолекул.

С фенэтиламином в тех же условиях (продолжительное кипячение в толуоле в присутствии триэтиламина) был получен ранее неизвестный продукт димеризации 2-амино-З-формилтиохромона 48, аналогичный димеру 2-амино-3-формилхромона 5. Димеризация в пиримидин 48 представляет собой уже известную из химии 2-амино-З-формилхромона реакцию. При пагревании в ДМСО (данные ЯМР 'Н спектров) тетрагидродиазоцин 47 частично превращается в термодинамически более стабильный димер 48.

РЬ'

РЬСНгШу/^

-ВпМН; а

ЯМР 'Н спектры соединений 44-46 в ДМСО-сЦ содержат характерный синглет СН=Ы протона при 5 9.0-9.2 м.д. и два синглета неэквивалентных протонов аминогруппы при 6 9.1-9.3 (На) и 11.5-11.8 м.д. (Нь); добавление СБзС02В приводит к исчезновению двух последних сигналов. Неэквивалентность протонов ЫН2-группы связана с внутримолекулярной водородной связью с участием Нъ и иминного атома азота, что объясняет образование исключительно Данилов 44-46. Наиболее интересной особенностью ЯМР 'Н спектра псевдо-Трогер основания 47 является неэквивалентность Ы-СН2 протонов из-за его хиральной природы (АВ-система с 2Уав = 13.0 Гц при 3.64 м.д.); метиновые и амшшые протоны проявляются в виде синглегов при 5 5.35 м.д. и 9.50 м.д. соответственно. ЯМР 'Н сигналы димера 48 очень близки к таковым для уже известного хромонового аналога 5. Кроме того, полное отнесение всех сигналов в 48 было сделано на основании 20 ЯМР экспериментов.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие 3-цианохромонов с первичными ароматическими аминами в бензоле приводит к смеси 2- и £-3-ариламино-2-(2-гвдроксиароил)акрилонитрилов с 2-амино-3-(арилимино)метилхромонами. Последние могут быть легко получены в чистом виде при проведении реакции в присутствии триэтиламина. С первичными алифатическими аминами реакция не останавливается на стадии открытой формы и протекает сразу до

2-амино-3-(алкилимино)метилхромонов.

2. Показано, что диамины, такие как о-фенилендиамин и этилендиамин, реагируют с 3-цианохромонами с образованием 2-амино-3-(арил/алкил-имино)метилхромонов, а не предложенных ранее беязодиазелиновых и диазоциновых производных.

3. Установлено, что продуктами взаимодействия 3-циано- и 6-метил-З-цианохромонов с фенилгидразином в этаноле являются 5-амино-1-фенил-4-салицилоилпиразолы, а не региоизомерные 3-аминопиразолы. Кипячение

3-цианохромонов с фенилгидразином в уксусной кислоте дает 1-фенил-хромепо[4,3-с]пиразол-4(1//)-оны, а в бензоле в присутствии триэтиламина -фенилгидразоны 2-амино-З-формилхромонов.

4. Обнаружено, что взаимодействие 3-цианохромонов с метилгидразином в бензоле ведет к образованию 3-(2-гидроксиарил)-1-метилпиразол~4-карбо-нитрилов, которые при кипячении в уксусной кислоте легко циклизуются в 2-метилхромено[4,3-с]пиразол-4(2Н)-оны.

5. Показано, что взаимодействие 3-формилхромона и его производных с гидроксиламином в щелочной среде приводит к получению 2-амино-З-карбамоилхромонов и ранее неизвестных 3-амино-4#-хромено[3,4-е/]изоксазол-4-онов. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4Я-хромено[3,4-<з(]изоксазол-4-онов под действием гидроксиламина, на основе чего разработан простой одно-реакторный метод синтеза 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов.

6. Предложен метод синтеза ранее неизвестных 2-амино-4#-хромено[3,4-¿/)оксазол-4-онов путем перегруппировки ацильных производных 3-амино-4Я-хромеио[3,4-</]изоксазол-4-онов.

7. Установлено, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с И-нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с последующим разрывом связи С-8 и образованием новых производных 2-аминотиохромона.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Сосновеких В. Я., Мошкин В. С. Прямой синтез 3-(диаминометилен)-хроман-2,4-дионов из 3-формилхромонов и гидроксиламина // Изв. АН. Сер. хим. 2010. С. 1031-1033.

2. Sosnovskikh V. Ya., Sevenard D. V., Moshkin V. S., Iaroshenko V. 0., Langcr P. Reactivity of 3-formyl- and 3-cyanothiochromones towards some N- and C-nucleophiles. Novel synthesis of 3-substituted 2-aminothiochromones // Tetrahedron. 2010. Vol. 66. P. 7322-7328.

3. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. Rearrangement of 3-amino-isoxazolo[4,5-c]coumarins into 2-aminooxazolo[4,5-c]coumarins mediated by carboxylic acid anhydrides // Mendeleev Commun. 2010. Vol. 20. P. 209-211.

4. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. On the reaction of 3-cyano-chromones with phenyl- and methylhydrazines: Structural revision and a simple synthesis of chromeno[4,3-c]pyrazol-4-ones // J. Heterocycl. Chem. 2010. Vol. 47. P. 629-633.

5. Сосновских В. Я., Мошкин В. С., Кодесс М. И. Строение продуктов реакции 3-цианохромонов с первичными аминами // Изв. АН. Сер. хим. 2010. С. 602-611.

6. Сосновских В. Я., Кодесс М. И., Мошкин В. С. Строение и реакционная способность 2-амшю-З-карбамоилхромона // Изв. АН. Сер. хим. 2009. С. 12181223.

7. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. Structural revision in the reactions of 3-cyanochromones with primary aromatic amines. Improved synthesis of 2-amino-3-(aryliminomethyl)chromones // Tetrahedron Letters. 2009. Vol. 50. P. 6515-6518.

8. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. A reinvestigation of the reactions of 3-substituted chromones with hydroxylamine. Unexpected synthesis of 3-amino-4H-chromeno[3,4-<flisoxazol-4-one and 3-(diaminomethylene)chroman-2,4-dione // Tetrahedron Letters. 2008. Vol. 49. P. 6856-6859.

Работа апробирована на конференциях:

1. Сосновских В. Я., Мошкин В. С., Кодесс М. И. Реакции 3-цианохромонов с аминами, гидразинами и гидроксиламином. Структурная ревизия и новые данные // II Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь. - 2010. - С. 28.

2. Корнев М. Ю., Мошкин В. С., Кодесс М. И., Сосновских В. Я. Неожиданно легкая перегруппировка 3-аминоизоксазоло[4,5-с]кумаринов в 2-аминооксазоло[4,5-с]кумарины при действии ангидридов карбоновых кислот // XX Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург. - 2010. - С. 514.

3. Сосновских В. Я., Мошкин В. С., Кодесс М. И. Реакции 3-замещенных хромонов с динуклеофилами: структурная ревизия и новые данные // Международная конференция. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск. - 2009. - С. 161.

4. Латыпов М. Р., Мошкин В. С., Сосновских В. Я., Кодесс М. И. Реакции 3-цианохромона с N-нуклеофилами. Повторное исследование и новые данные // XVIII Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург. - 2008. - С. 378.

5. Сосновских В. Я., Мошкин В. С., Кодесс М. И. Структурная ревизия в реакциях 3-цианохромона с N-нуклеофилами // Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь. - 2008. - С. 60.

6. Сосновских В. Я., Мошкин В. С., Кодесс М. И. Структурная ревизия в реакциях 3-замещенных хромонов с гидроксиламином // XI Молодежная конференция по органической химии. - Екатеринбург. - 2008. - С. 74.

Подписано в печать 01.11.10. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № /66

Отпечатано в ИПЦ «Издательство УрГУ». 620083, г. Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Мошкин, Владимир Сергеевич

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Синтез 3-замещенных хромонов и тиохромонов

2.2. Химические свойства 3-формилхромона

2.2.1. Взаимодействие 3-формилхромона с аминами и диаминами

2.2.2. Взаимодействие 3-формилхромона и его производных с гидразинами и гидроксиламином

2.2.3. Взаимодействие 3-фомилхромона с С-нуклеофилами

2.3. Химические свойства 3-цианохромона

2.3.1. Взаимодействие 3-цианохромона с 14- и О-мононуклеофилами

2.3.2. Взаимодействие 3-цианохромона с азидом натрия, гуанидином и диаминами

2.3.3. Взаимодействие 3-цианохромона с гидразинами и гидроксиламином

2.3.4. Взаимодействие 3-цианохромона с С-нуклеофилами

2.3.5. Самоконденсации 3-цианохромона

2.4. Химические свойства 3-карбамоилхромона

2.5. Химические свойства хромон-3-карбоновой кислоты

2.5.1. Взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты сИ-и О-нуклеофилами

2.5.2. Взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты с гидразинами и гидроксиламином

2.5.3. Взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты с С-монои С,№-динуклеофилами

2.6. Химические свойства 3-формилтиохромона

3. Результаты и обсуждение

3.1. Взаимодействие 3-цианохромонов с первичными аминами

3.2. Взаимодействие 3-цианохромонов с диаминами

3.3. Реакции 3-цианохромонов с фенил- и метилгидразинами

3.4. Взаимодействие 3-замещенных хромонов с гидроксиламином 52 3.4.1. Взаимодействие 3-циано- и 3-формилхромонов с гидроксиламином

3.4.1.1. Строение 2-амино-З-карбамоилхромона

3.4.1.2. Реакционная способность 2-амино-З-карбамоилхромонов

3.4.2. Взаимодействие оксима 3-формилхромона, 2-амино-З-формилхромона и 3-карбамоилхромона с гидроксиламином

3.4.2.1. Химические свойства

3-амино-4//-хромено[3,4-£/]изоксазол-4-онов

3.4.3. Прямой синтез 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из 3-формилхромонов и гидроксиламина

3.4.4 Общая схема взаимодействия 3-замещенных хромонов с гидроксиламином

3.5. Химические свойства 3-замещенных тиохромонов

4. Экспериментальная часть

4.1. Взаимодействие 3-цианохромонов с первичными аминами

4.2. Взаимодействие 3-цианохромонов с диаминами

4.3. Реакции 3-цианохромонов с фенил-и метилгидразинами

4.4. Взаимодействие 3-замещенных хромонов с гидроксиламином

4.4.1. Взаимодействие 3-циано- и 3-формилхромонов с гидроксиламином

4.4.2. Взаимодействие оксима 3-формилхромона, З-амино-З-формилхромона и 3-карбамоилхромона с гидроксиламином

4.4.2.1. Химические свойства 3-амино-4Я-хромено[3,4-й?]изоксазол-4-онов

4.4.3. Прямой синтез 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из 3-формилхромонов и гидроксиламина

4.5. Химические свойства 3-замещенных тиохромонов

5. Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "3-замещенные хромоны и тиохромоны в реакциях с аминами, гидразинами и гидроксиламином"

Хромоны с электроноакцепторными заместителями в положении 3 являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений (в том числе биологически активных хромонов и кумаринов) и интенсивно исследуются на протяжении последних 40 лет. Наличие трех электрофильных центров в их структуре (атомы С-2, С-4 и заместитель при С-3) обусловливает многообразие свойств 3-замещенных хромонов за счет целого ряда возможных направлений взаимодействия с динуклеофилами, что затрудняет установление региохимии продуктов реакции и может привести к неправильным выводам о строении полученных веществ. Мы обнаружили, что литературные данные по таким представителям хромоновой системы, как 3-циано- и 3-формилхромоны, не систематизированы и требуют дополнительного исследования.

Цели работы: д ~ изучение строения продуктов реакции 3-замещенных хромонов с ароматическими и алифатическими моно- и диаминами, гидразинами и гидроксиламином; синтез, строение и химические свойства новых производных хромонов и кумаринов, полученных при взаимодействии 3-замещенных хромонов с N-нуклеофилами; сравнение реакционной способности 3-замещенных хромонов и тиохромонов.

Научная новизна. Впервые установлено, что о-фенилендиамин и этилендиамин реагируют с З-цианохромонами с образованием 2-амино-3-(арил/алкилимино)метил-хромонов. Показано, что продуктами взаимодействия 3-циано- и б-метил-3-цианохромонов с фенилгидразином в этаноле являются не 3-амино-1-фенил-4-салицилоилпиразолы, а 5-амино-1-фенил-4-салицилоилпиразолы. Установлено, что реакции 3-циано- и 3-формилхромонов с гидроксиламином приводят к 2-амино-З-карбамоилхромонам и 3-амино-4//-хромено[3,4-й(]изоксазол-4-онам. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4#-хромено[3,4-</]изоксазол-4-онов в 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионы под действием гидроксиламина в щелочной среде.

Впервые изучены химические свойства 3-амино-4//-хромено[3,4-й?]изоксазол-4-онов, из которых наиболее характерным оказалась изоксазол-оксазольная перегруппировка в 2-амино-4Я-хромено[3,4-с/]оксазол-4-оны. Показано, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с N-нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с образованием новых производных 2-аминотиохромона.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 3-амино-4Я-хромено[3,4-с/]изоксазол-4-онов и 2-амино-4Я-хромено[3,4-</]оксазол-4-онов. Разработан однореакторный метод синтеза 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов. На основе 3-цианотиохромона предложен новый метод получения производных 2-аминотиохромона и 2,6,9-триазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности и хелатирующей способности.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на I и II Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008, 2010), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XVIII и XX Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008, 2010). По материалам работы опубликовано 8 статей в российских и международных журналах и б тезисов докладов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие 3-цианохромонов с первичными ароматическими аминами в бензоле приводит к смеси 2- и £'-3-ариламино-2-(2-гидроксиароил)-акрилонитрилов с 2-амино-3-(арилимино)метилхромонами. Последние могут быть легко получены в чистом виде при проведении реакции в присутствии триэтиламина. С первичными алифатическими аминами реакция не останавливается на стадии открытой формы и протекает сразу до 2-амино-3-(алкилимино)метилхромонов.

2. Показано, что диамины, такие как о-фенилендиамин и этилендиамин, реагируют с 3-цианохромонами с образованием 2-амино-3-(арил/алкилимино)метилхромонов, а не предложенных ранее бензодиазепиновых и диазоциновых производных.

3. Установлено, что продуктами взаимодействия 3-циано- и 6-хметил-З-циано-хромонов с фенилгидразином в этаноле являются 5-амино-1-фенил-4-салицилоил-пиразолы, а не региоизомерные 3-аминопиразолы. Кипячение 3-цианохромонов с фенилгидразином в уксусной кислоте дает 1-фенилхромено[4,3-б']пиразол-4(1Я)-оны, а в бензоле в присутствии триэтиламина - фенилгидразоны 2-амино-З-формилхромонов.

4. Обнаружено, что взаимодействие 3-цианохромонов с метилгидразином в бензоле ведет к образованию 3-(2-гидроксиарил)-1-метилпиразол-4-карбонитрилов, которые при кипячении в уксусной кислоте легко циклизуются в 2-метилхромено[4,3-с]пиразол-4(2Я)-оны.

5. Показано, что взаимодействие 3-формилхромона и его производных с гидроксиламином в щелочной среде приводит к получению 2-амино-З-карбамоилхромонов и ранее неизвестных 3-амино-4Я-хромено[3,4-с/]изоксазол-4-онов. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4Я-хромено[3,4-йГ]изоксазол-4-онов под действием гидроксиламина, на основе чего разработан простой однореакторный метод синтеза 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов.

6. Предложен метод синтеза ранее неизвестных 2-амино-4Я-хромено[3,4-</]оксазол-4-онов путем перегруппировки ацильных производных 3-амино-4Я-хромено[3,4-с/]изоксазол-4-онов.

7. Установлено, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с Ы-нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с последующим разрывом связи С-Б и образованием новых производных 2-аминотиохромона.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Мошкин, Владимир Сергеевич, Екатеринбург

1. Nohara A., Umetani Т., Sanno Y. Studies on antianaphylactic agents I: A facile synthesis of 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxaldehydes by Vilsmeier reagents // Tetrahedron. 1974. Vol. 30. P. 3553-3561.

2. Nohara A. Synthesis of 3-(1 //-tetrazol-5-yl)chromones and a novel degradation reaction of tetrazole ring with Vilsmeier reagents // Tetrahedron Lett. 1974. Vol. 15. P. 1187— 1190.

3. Reddy G. J., Latha D., Thirupathaiah C., Rao K. S. A mild, one-pot synthesis of 3-cyano-4-benzopyrones from 2-hydroxyacetophenones // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 847-848.

4. Hsung R. P., Zificsak C. A.; Wei L.-L., Zehnder L. R., Park F., Kim M., Tran T.-T. T. Rare acid-promoted elimination of O-methyl oximes: A practical synthesis of 3-cyano-4-benzopyrones// J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 8736-8740.

5. Nakazumi H., Endo Т., Sonoda H., Kitao T. Synthesis of 3-substituted All-1 -benzothiopyran-4-ones II J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 821-824.

6. Fitton A. O., Frost J. R., Houghton P. G., Suschitzky H. Reactions of formylchromone derivatives. Part 2. Addition reactions of 3-(aryliminomethyl)chromones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1979. P. 1691-1694.

7. Bandyopadhyay C., Sur K. R., Patra R., Sen A. Synthesis of coumarin derivatives from 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyde via 3-(arylaminomethylene)chroman-2,4-dione // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. P. 3583-3587.

8. Stankovicova H., Lacova M., Gaplovsky A., Chovancova J., Pronayova N. Reaction of 3-formylchromones with aromatic amino carboxylic acids // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. P. 3455-3464.

9. Ghosh С. K., Patra A. Chemistry and application of 4-oxo-4#-l-benzopyran-3-carboxaldehyde II J. Heterocycl. Chem. 2008. V. 45. P. 1529-1547.

10. Ghosh С. K. Heterocycles directly linked to 3-position of 1-benzopyran-4-ones // Heterocycles. 2004. V. 63. P. 2875-2898.

11. Risitano F., Grassi G., Foti F. Reactions of 3-substituted chromones with o-phenylenediamine // J. Heterocycl. Chem. 2001. V. 38. P. 1083-1086.

12. Ghosh C. K., Khan S. Heterocyclic systems. 9. Reaction of 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxaldehydes (3-formylchromones) with 1,2-diamines // Synthesis. 1980. P. 701-702.

13. Ghosh C. K., Khan S. Heterocyclic Systems. 10. Defunctionalisation of 4-oxo-4H-l.benzopyran-3-carboxylic acids and -3-carboxaldehydes // Synthesis. 1981. P. 719-721.

14. Ghosh C. K., Pal C., Bhattacharyya A. Reactions of 3-acetyl- & 3-acetyl-2-methyl-4-oxo-4//-l.benzopyranes with nitrogen nucleophiles // Indian J. Chem. 1985. Vol. 24B. P. 914.

15. Ghosh C. K., Bandyopadhyay C. Condensation reactions of 2-(4-oxo-4//-1 -benzopyran-3-yl)-l,3-dioxolane II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1983. P. 1989.

16. Eiden F., Haverland H. Reaktionen von 3-acylchromonen mit phenylhydrazin. 18. Mitt, iiber untersuchungen an 4-pyronen // Arch. Pharm. 1968. Vol. 301. P. 819.

17. Chornous V. A., Bratenko M. K., Vovk M. V., Sidorchuk I. I. Synthesis and antimicrobial activity of pyrazole-4-carboxylic acid hydrazides and N-(4-pyrazoyl)hydrazones of aromatic and heteroaromatic aldehydes // J. Pharm. Chem. 2001. Vol. 35. 203-205.

18. Bandyopadhyay C., Sur K. R., Patra R., Banerjee S. One-pot synthesis of 2-alkyl/arylamino-4-oxo-4//-1 -benzopyran-3-carboxaldehyde from 4-oxo-4//-1 -benzopyran-3-carboxaldehyde // J. Chem. Res. (S). 2003. P. 459-460.

19. Ghosh T., Bandyopadhyay C. Rearrangements of N-alkyl-/aryl-nitrones derived from 4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carboxaldehyde a solvent-dependent process // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 6169-6172.

20. Singh G., Singh G., Ishar M. P. S. Pericyclic Transformations at the Periphery of Chromen-4-one (=4/7-1 -Benzopyran-4-one): An Unusual Preference for a 1,5-Shift of Allylic Moieties over the Ene Reaction // Helv. Chim. Acta. 2003. Vol. 86. P. 169-180.

21. Nohara A., Umetani T., Miyata Y., Sanno Y. // Ger Often. 1973. N 2 253914. Chem. Abstr. 1973. Vol. 79. 31874y.

22. Nohara A., Kuriki H., Saijo T., Sugihara H., Kanno M., Sanno Y. Studies on antianaphylactic agents. 5. Synthesis of 3-(17/-tetra/.ol-5-yl)chromones, a new series of antiallergic substances II J. Med. Chem. 1977. Vol. 20. P. 141-145.

23. Ellis G. P., Becket G. J. P., Shaw D., Wilson H. K., Vardey C. J., Skidmore I. F. Benzopyrones. 14. Synthesis and anti-allergic properties of some N-tetrazolylcarboxamides and related compounds II J. Med. Chem. 1978. Vol. 21. P. 1120— 1126.

24. Jones W. D., Albrecht W. L. Novel transformation of chromone-3-carboxaldehyde to an0.hydroxybenzophenone // J. Org. Chem. 1996. Vol. 41. P. 706-707.

25. Ghosh C. K., Khan S. Heterocyclic Systems. 11. A Novel Transformation of 4-oxo-4771.benzopyran-3-carboxaldehydes to 3-acetyl-5-(2-hydroxybenzoyl)-2-methylpyridines // Synthesis. 1981. P. 903

26. Haas G. The synthesis of pyridine derivatives from 3-formylchromone //J. Heterocycl. Chem. 1981. Vol. 18. P. 607.

27. Eiden F., Haverland H. 3-Acylchromone. XV. Mitt, über Untersuchungen an gamma-Pyronen II Arch. Pharm. 1967. Vol. 300. P. 806.

28. Fitton A. O. Conversion of 3-Formylchromones into Pyrrole and Thiophene Derivatives II Synthesis. 1977. P. 133.

29. Achaiah G. Die präparative Chemie der O- und N-funktionellen Orthokohlensäure-Derivat& II Indian J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 1. P. 39.

30. Quiroga J., Rengifo A., Insuasty B., Abonia R., Nogueras M., Sanchez A. A novel product from the reaction of 6-aminopyrimidines and 3-formylchromone // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. P. 9061-9063.

31. Plaskon A. S., Ryabukhin S. V., Volochnyuk D. M., Shivanyuk A. N., Tolmachev A. A. A synthesis of 5-hetaryl-3-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 5933-5943.

32. Clarke P. D., Fitton A. O., Kosmirak M., Suschitzky H., Suschitzky J. L. Reactions of formylchromone derivatives. Part 5. Transformations of 3-formylchromones into pyrroles and pyridines// J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1985. P. 1747-1756.

33. Abonia R., Insuasty B., Quiroga J., Kolshorn H., Meier H. A versatile synthesis of 4,5-dihydropyrrolol ,2-a.quinoxalines II J. Heterocycl. Chem. 2001. Vol. 38. P. 671-674.

34. Figueiredo A. G. P. R., Tome A. C., Silva A. M. S., Cavaleiro J. A. S. Reaction of chromone-3-carbaldehyde with a-aminoacids — syntheses of 3- and 4-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 910-917.

35. Ghosh T., Bandyopadhyay C. Reaction of sarcosine with chromone-3-carbaldehyde and 6,6,-(polymethylenedioxy)di(chromone-3-carbaldehyde) // J. Chem. Res. (S). 2007. P. 190-192.

36. Panja S. K., Karmakar P., Chakraborty J., Ghosh T., Bandyopadhyay C. Synthesis of dispiropyrrolidines from chromone-3-carbaldehyde using sarcosine and ninhydrin as the source of an azomethine ylide // Tetrahedron Lett. 2008. Vol. 49. P. 4397-4401.

37. Ibrahim M. A. Ring transformation of chromone-3-carboxylic acid under nucleophilic conditions II ARKIVOC. 2008. (xvii) P. 192-204.

38. Chantegrel B., Nodi A.-I., Gelin S. 4-Oxo-lf/-and-2#-l.benzopyrano[4,3-c]pyrazoles. Preparation from 4-hydroxycoumarin or 3-chromonecarboxylic acid derivatives // Tetrahedron Lett. 1983. Vol. 24. P. 381-384.

39. Ibrahim M. A. Ring transformation of chromone-3-carboxamide // Tetrahedron. 2009. Vol. 65. P. 7687-7690.

40. Klutchko S., Cohen M. P., Shavel J. Jr., M. von Strandtmann. Heterocyclic synthesis with P-ketosulfoxides . IV. Synthesis of 3-substituted chromones // J. Heterocycl. Chem. 1974. Vol. 11. P. 183-188.

41. Ghosh C. K., Karak S. K. Chemistry of A-oxo-AH-1 -benzopyran-3-carbonitrile // J. Heterocyclic Chem. 2005. Vol. 42. P. 1035-1042.

42. Nohara A., Ishiguro T., Ukawa K., Sugihara H., Maki Y., Sanno Y. Studies on antianaphylactic agents. 7. Synthesis of antiallergic 5-oxo-5//-l.benzopyrano[2,3-6]pyridines II J. Med. Chem. 1985. Vol. 28. P. 559-568.

43. Ghosh C. K., Ghosh C., Patra A. 2-Amino-3-iminomethyl-l-benzopyran-4-ones do not function as heterodynes // Indian J. Chem. 1998. Vol. 37B. P. 387-390.

44. Hagen H„ Nilz G., Walter H., Landes A., Freund W. DE Patent N 4039281. (1992). Chem. Abstr. 1992. Vol. 117. 111473.

45. Ghosh C. K., Sahana S. Benzopyrans: Part 34 Reactions of 3-substituted 1-benzopyran-4-ones with N-phenacylpyridinium bromide // Indian J. Chem. 1996. Vol. 35B. P. 203-206.

46. Ghosh C. K., Tewari N., Bandyopadhyay C. Reactions of 3-N,N-dimethylhydrazonomethyl-, oximomethyl- & cyano-chromones with nucleophiles containing nitrogen // Indian J. Chem. 1983. Vol. 22B. P. 1200-1204.

47. Ghosh C. K., Tewari N. Condensation reactions of 4-oxo-4/7-l.benzopyran-3-carbonitrile // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. P. 1964-1968.

48. Sigg I., Haas G., Winkler T. The reaction of 3-formylchromone with ortho-substituted anilines. Preparation of a tetraaza14.annulene // Helv. Chim. Acta. 1982. Vol. 65. P. 275-279.

49. Rihs G., Sigg I., Haas G., Winkler T. The Reaction of 4-oxo-4//-l.benzopyran-3-carbaldehyde with 1,2-benzenediamine. X-Ray structure analysis of the reaction product // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. P. 1933-1935.

50. Ghosh C. K., SinhaRoy D. K., Mukhopadhyay K. K. Reactions of 4-oxo-4//-l.benzopyran-3-carbonitriles with hydrazine, phenylhydrazine, hydroxylamine, and some reactive methylene compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1979. P.'1964-1968.

51. Basinski W., Jerzmanowska Z. Reaction of 3-formylchromone with hydroxylamine // Polish J. Chem. 1983. Vol. 57. P. 471^181.

52. Dusemund J., Schurreit T. Saurekatalysierte Reaktionen des 2-Amino-4//-4-oxochromen-3-carboxaldehyds // Arch. Pharm. 1984. Vol. 317. P. 377-379.

53. Ukawa K., Ishiguro T., Wada Y., Nohara A. Synthesis of 5-oxo-5H- 1 .benzopyrano[4,3-6]pyridine derivatives // Iieterocycles. 1986. Vol. 24. P. 1931-1941.

54. Gabbut C. D., Mark Heron B., Hursthouse M. B., Abdul Malik K. M. Conjugate addition of a phosphorus ylide to 3-cyanochromone // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Element. 2000. Vol. 166. P. 99-109.

55. Nakazumi H., Endo Т., Nakaue Т., Kitao Т. Synthesis of 4,10-dihydro-4,10-dioxo-l//l.benzothiopyrano[3,2-/)]pyridine and 7-oxo-7,13-dihydro[ 1 ]benzothiopyrano[2,3-¿>]-1,5-benzodiazepine // J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 89-92.

56. Nakazumi H., Torigoe N., Kuriyama Т., Kitao T. Synthesis of novel heterocyclic compound fused to the benzothiopyran ring from 3-formyl-4//-l-benzothiopyranone // Chem. Express. 1986. Vol. 1. P. 21-24.

57. Сосновских В. Я., Мошкин В. С., Кодесс М. И. Строение продуктов реакции 3-цианохромонов с первичными аминами II Изв. АН. Сер. хим. 2010. С. 602-611.

58. Porter W. R., Trager W. F. 4-Hydroxycoumarin/2-hydroxychromone tautomerism: Infrared spectra of 3-substituted-2-13C-4-hydroxycoumarins // J. Heterocycl. Chem. 1982. Vol. 19. P. 475-480.

59. Basiñski W. Benzopyrones. Part XV. Conversion of some 4-oxo-4//-1 -benzopyran-2-carboxylic acids into AH-1 -benzopyran-4-ones via isoxazoles // Polish J. Chem. 1995. Vol. 69. P. 376-384.

60. Сосновских В. Я., Кодесс М. И., Мошкин В. С. Строение и реакционная способность 2-амино-З-карбамоилхромона // Изв. АН. Сер. хим. 2009. С. 1218-1223.

61. Alkorta I., Elguero J., Denisov G. S. A review with comprehensive data on experimental indirect scalar NMR spin-spin coupling constants across hydrogen bonds // Magn. Reson. Chem. 2008. Vol. 46. P. 599-624.

62. Gómez-Sánchez A., Paredes-León R., Cámpora J. H and С NMR spectra and isomerism of 3-aminoacroleins I I Magn. Res. Chem. 1998. Vol. 36. P. 154-162.

63. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. Structural revision in the reactions of 3-cyanochromones with primary aromatic amines. Improved synthesis of 2-amino-3-(aryliminomethyl)chromones // Tetrahedron Lett. 2009. Vol. 50. P. 6515-6518.

64. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. On the reaction of 3-cyanochromones with phenyl- and methylhydrazines: Structural revision and a simple synthesis of chromeno4,3-c.pyrazol-4-ones II J. Heterocycl. Chem. 2010. Vol. 47. N 3. P. 629-633.

65. Colotta V., Cecchi L., Melani F., Palazzino G., Filacchioni G. The correct synthesis of 2,3-dihydro-2-aryl-4-r-l.benzopyrano[4,3-c]pyrazole-3-ones // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. P. 5165-5168.

66. Ghosh C. K., Pal C. // Indian J. Chem. 1985. Vol. 24B. P. 1288.

67. Chantegrel B., Nadi A.-I., Gelin S. 4-Oxo-l//-and-2//-l.benzopyrano[4,3-c]pyrazoles. Preparation from 4-hydroxycoumarin or 3-chromonecarboxylic acid derivatives // Tetrahedron Lett. 1983. Vol. 24. P. 381-384.

68. Strakova I., Petrova M., Belyakov S., Strakovs A. Reactions of 4-chloro-3-formylcoumarin with arylhydrazines // Chem. Heterocycl. Comp. 2003. Vol. 39. P. 1608.

69. Steinfiihrer T., Hantschmann A., Pietsch M., Weißenfels M. Heterocyclisch c.-anellierte Cumarine aus 4-Azido-3-cumarincarbaldehyden // Lieb. Ann. Chem. 1992. P. 23-28.

70. Trimeche B., Gharbi R., Houla S. E., Martin M.-T., Nuzillard J. M., Mighri Z. Reactivity of l.benzopyrano[4,3-c][l,5]benzodiazepin-7(8//)-ones towards some N-binucleophiles II J. Chem. Res. 2004. P. 170-173.

71. Brown R. E., Lustgarten D. M. US Patent 4024160 (1977) Chem. Abstr, 1977. Vol. 87. 84821.

72. Bevan P. S., Ellis G. P., Hudson H. V., Romney-Alexander T. M. Benzopyrones. Part 23. Cyclization of o-amino carboxamides and related compounds // J. Chem. Soc. Per kin Trans. 1. 1986. P. 1643.

73. Nohara A., Sugihara H., Ukawa K. Japan Patent 53111071 (1978) Chem. Abstr. 1979. Vol. 90. 54827.

74. Jerzmanowska, Z.; Basinski, W.; Zieliriska, L. Chromone derivatives with hydroxylamine // Polish J. Chem. 1980. Vol. 54. P. 383-386.

75. Levy G. C. Nitrogen-15 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. John Wiley & Sons. New York. 1979. P. 221.

76. Oki M. Applications of dynamic NMR spectroscopy to organic chemistry. VCH Publishers. Deerfield Beach. 1985. P. 423.

77. McKillop A. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Katritzky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V., Eds. Oxford: Pergamon. 1996. Vol. 5. P. 485.

78. Darbarwar M., Sundaramurthy V. Synthesis of Coumarins with 3:4-Fused Ring Systems and their Physiological Activity // Synthesis. 1982. P. 337-388.

79. Kaljaj V., Trkovnik M., Stefanovic-Kaljaj L. II J. Serb. Chem. Soc. 1987. Vol. 52. P. 183 Chem. Abstr. 1988. Vol. 108. 150410w.

80. Elguero J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II Katritzky A. R., Rees C. W., Scriven E. F. V. Eds. Oxford: Pergamon. 1996. Vol. 3. P. 18.

81. Sosnovskikh V. Ya., Moshkin V. S., Kodess M. I. Rearrangement of 3-aminoisoxazolo 4,5-c. coumarins into 2-aminooxazolo[4,5-c]coumarins mediated by carboxylic acid anhydrides // Mendeleev Commun. 2010. Vol. 20. P. 209-211.

82. Boulton A. J., Katritzky A. R., Hamid A. M. Heterocyclic rearrangements. Part X. A generalised monocyclic rearrangement // J. Chem. Soc. (C). 1967. P. 2005-2007.

83. Ruccia M., Vivona N. and Spinelli D., Mononuclear Heterocyclic Rearrangements // Adv. Heterocycl. Chem. 1981. Vol. 29. P. 141-169.

84. Vivona N., Macaluso G., Frenna V. Heterocyclic rearrangements. Synthesis and reactivity of oximes of some 3-acylisoxazoles. A reinvestigation // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1983. P. 483^189.

85. Cosimelli B., Guernelli S., Spinelli D. On the synthesis and reactivity of the Z-2,4-dinitrophenylhydrazone of 5-amino-3-benzoyl-l,2,4-oxadiazole // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. P. 6124-6129.

86. Chimichi S., Boccalini M., Matteucci A. Unambiguous structure elucidation of the reaction products of 3-acyl-4-methoxy-l-methylquinolinones with hydroxylamine via NMR spectroscopy // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 11656-11660.

87. Singh B., Ullman E. F. Photochemical transposition of ring atoms in 3,5-diarylisoxazoles. Unusual example of wavelength control in a photochemical reaction of azirines II J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. P. 6911-6916.

88. Padwa A., Chen E., Ku A. Photochemical transformations of small ring heterocyclic compounds. 70. Thermal and photochemical valence isomerizations of 4-carbonyl-substituted isoxazoles II J. Am. Chem. Soc. 1975. Vol. 97. P. 6484-6491.

89. Buscemi S., Frenna V., Vivona N. Heterocyclic rearrangements The rearrangement of 3-aroylaminoisoxazoles into 2-aroylaminooxazoles // Heterocycles. 1991. Vol. 32. P. 1765-1772.

90. Pace A., Pierro P., Buscemi S., VivonaN., Barone G. Experimental and DFT studies on competitive heterocyclic rearrangements. 3. A cascade isoxazole-l,2,4-oxadiazole-oxazole rearrangement // J. Org. Chem. 2009. Vol. 74. P. 351-358.

91. Stammer С. H. Notes. The reaction of two oxazolo (4', 5'-3,4)coumarins with alkali // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 460-461.

92. Steinschifter W., Fiala W., Stadlbauer W. Synthesis of oxazolo4,5-c.quinolones by thermolytic degradation of 4-azido-l(2H)quinolones // J. Heterocycl. Chem. 1994. Vol. 31. P. 1647-1652.

93. Сосновских В. Я., Мошкин В. С. Прямой синтез 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из 3-формилхромонов и гидроксиламина // Изв. АН. Сер. хим. 2010. С. 1031-1033.

94. Ji S.-J., Wang S.-Y., Zhang Y., Loh T.-P. Facile synthesis of bis(indolyl)methanes using catalytic amount of iodine at room temperature under solvent-free conditions // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. P. 2051-2055.

95. Chen С. H., Kelts L. W., Luss H. R., Fox J. L. Thiopyranothiopyran chemistry. 2. Synthesis of 2,4-diphenyl-4#-benzoe.thiopyrano[3,4-6]thiopyran-10-one // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. P. 5143-5147.

96. Allen F. H., Kennard O., Watson D. G., Brammer L., Orpen A. G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1987. SI—19.

97. Kikionis S., McKee V., Markopoulos J., Igglessi-Markopoulou O. A prominent C-acylation-cyclisation synthetic sequence and X-ray structure elucidation of benzothiopyranone derivatives // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 5454-5458.

98. Rudorf W.-D., Augustin M. Umsetzungen substituierter 1-Thiochromone und 4(1/7)-Chinolone mit Nucleophilen // J. Prakt. Chem. 1981. Vol. 323. P. 55-62.

99. Cudero J., Pardo C., Ramos M., Gutierrez-Puebla E., Monge A., Elguero J. Synthesis and molecular structure of heterocyclic Troger's bases derived from C-amino heterocycles // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. P. 2233-2240.

100. Cerrada L., Cudero J., Elguero J., Pardo C. Azolyl substituted Troger's bases II J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993. P. 1713-1714.