Синтез и реакционная способность тиоаналогов 2-полифторалкилхромонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шафеев, Михаил Айратович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Шафеев Михаил Айратович
СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ТИОАНАЛОГОВ 2-ПОЛИФТОРАЛКИЛХРОМОНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург 2005
Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного университета им А М Горького, г Екатеринбург
Защита состоится 19 декабря 2005 г в 15-00 ч на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в Уральском гос\ дарственном техническом университете по адрес\ 620002, г Екатеринбург, \л Мира, 28, третий \чебный корпус УГТУ-У1Ш. а\дитория Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Урачьского гос> дарственного технического университета
Ваш огзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адрес} 620002. г Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет (УГТУ-УПИ), ученому секретарю совета университета, тел. (343) 275-45-74
Автореферат разослан "18" ноября 2005 г
Ученый секретарь диссертационного совета,
Научный руководитель
доктор химических наук Сосновских Вячеслав Яковлевич
Официальные оппоненты доктор химических наук
Шкляев Юрий Владимирович
кандидат химических наук Чижов Дмитрий Леонидович
Ведущая организация
Пермский государственный универси i ст. кафедра органической химии
кандидат химических наук
Поспелова Т А
1орСЛ TfOJLQ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Сипте i фторсодержащих гетероциклических соединений явтяется актуальной и современной задачей В первую очередь это связано с тем, что замена атомов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических процессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной биологической активности за счет процессов ингибирования метаболизма
В последние годы введение СF:rгруппы в биоактивные мочекулы, особенно в места, ответственные за их биологическую активность, становится важным аспектом в фармацевтических исследованиях, что в свою очередь стимулирует работа, направлешгые на разработку методологии органического синтеза разнообразных СГз-содержащих соединений, и поддерживает устойчивый интерес к л ой проб теме С\ществующие в настоящее время методы прямого фторирования и гриф герметизирования органических веществ далеко не всегда позволяют ввести CF3-группу в нужное почожение молекулы, в связи с чем более гибкий синтонный подход, основанный на использовании простых и доступных фторор1 анических субстратов, к которым можно отнести и 2-полифторалкилхромоныи их производные, явчяется хорошим дополнением к методам прямого введения фтора и приобретает в последние годы все большее значение
Наличие электроноакцеиторной RF-rpynm>i в молеку гш\ 2-полифторалкил-хромонов ведет к увеличению злекгрофильности атома С(2), что существенно повышает реакционную способность этих соединений по сравнению с природными 2-алкилхромонами, и делает их ценными с\бсгратами в синтезе разтичныч фторсодержащих гетероциклов В отличие от 2-полифторшгошхромонов, химия которых в настоящее время изучена достаточно подробно, сведения о чиоанало! ах 2-RF-xp0\i0H0B в литературе отсутствуют, что позволяет рассматривал их в качестве интересных и перспективных субстратов для получения новых ^-содержащих гетероциклических соединений.
Принимая во внимание тот факт, что около 20% современных медицинских и 40% агрохимических препаратов содержат в своем составе по крайнем мере один атом фтора, работы но модификации и изучению реакционной способности фторсодержащих хромонов и и\ производные, направленные на расширение синтетических возможностей пиронового гпчпц\ пр^т^и тяготея дгр и Пер-
рос. национальная!
библиотека/ i
sœafo
£
спективными для дальнейший изысканий в области гетероциклической химии и поиска новых веществ с полезными свойствами
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 02-03-32706) и Американского фонда гражданских исследований и развития и Ммшстсрства образования Российской Федерации (граты REC 005 и Y1-005-04)
Цель работы. Разработка методов синтеза тиоаналогов 2-полифторалкил-хромонов - 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-тионов, 2-трифторметил-4Я-тиохро-мен-4-она и 2-трифторметил4Я-тиохромен-4-тиона - и изучение их важнейших химических свойств с целью разработки новых региоселективных методов получения различных фторсодержащих гетероциклических соединений
Новизна и научное значение. Впервые синтезированы 2-полифторалкил-4#-хромен-4-тионы, 2-трифторметил^Я-тиохромен^-он и 2-трифторметил-4Я-тио-хромен^-тион и проведены их реакции с аминами, гидразинами, гидроксилами-ном и боргидридом натрия Показано, что несмотря на присутствие полифторал-кильной группы в положении 2, эти соединения взаимодействуют с N- и С-нуклеофилами только по атому С(4), что резко контрастирует с изученными ранее 2-Ир-хромонами, реагирующими главным образом по атому С(2) Наблюдаемое изменение направления нуклеофильной атаки при переходе от 2-Rf-xpomohob к их сернистам аналогам делает возможным получение региоизомерных RF-содержапщх пиразолов, изоксазолов и других гетероциклов. Показано, что реакция \-замещенных 2-полифторалкил-4-хинолонов с триметия(трифторметил)-силаном протекает по типу нуклеофильного 1,4-трифторметилирования и дает V-замещенные 2,2-бис(полифторалтл)-2,3-дигидрохинолин-4-оны На примере ме-тилиденовых производных 2-трифторметил-4Я-хромена впервые продемонстрирована возможность нуклеофильного 1,6-трифторметилирования сопряженной системы, .ведущего к получению 4-замешенных 2,2-бис(трифторметил)-2Я-хроменов
Практическая значимость. В ходе проведенного исследования разработаны препаративные методы синтеза 2-полифторалкил-4#-хромен-4-тио-нов 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-она и 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-тиона - ценных субстратов в синтезе ¡^-содержащих гетероциклов На основе этих соединений синтезирован ряд новых азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклов, что определяет научное и практическое значение данной работы По-
чучены частично фторированные производные 2Я- и 4#-хроменов и 2Л дигидрохинотин-4-онов с потенциальной биологической ;ikiявностью Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР 'Я и l9F спектроскопии, а также масс-спсктрометрии и этементного анализа
Апробация работы и публикации. Основные реч\ льтаты диссертации доложены на 21 Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-XXI, Мадрид, Испания, 20041 Международной конференции по синтетической комбинаторной и медицинской химии (Москва, Россия, 2004) 17 Международном симпозиуме по химии фтора (Шанхай, Китай, 2005), VD Молодежной на\чной шкоче-копферетгции по органической химии ("Екатеринбург, Россия, 2004), Всероссийской научной конференции мододых \ченых и епдентов (Краснодар, Россия, 2004)
По материалам работы опубликовано 3 статьи и 5 тезисов докладов Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, литературного обзора, в котором рассмотрены синтез и химические свойства тиоаналогов хромота, четырех глав собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы, содержащего 125 наименований, и приложения Объем работы составляет 114 страниц машинописного текста, включая 2 таблицы и 8 рисунков
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и реакционная способность 2-по.~шфторалю1л-4Н-хро.чен-4-
тионов
Известно, что хромоны существенно отличаются по своей реакционной способности от более труднодоступных и в силу этого менее изученных тиоаналогов - 4Н-хромен-4-тионов (тионхромонов), 4Я-тиочромен-4-онов (тиохромонов) и 4Н-тиохромен-4-тионов (дитиохромонов) Так, если хромоны реагируют с нуклео-фильными реагентами преимущественно по атому С(2) независимо от наличия и природы заместителя при этом атоме (1,4-присоединение с возможным раскрытием пиронового кольца), то реакции с тионхромонами и тиохромонами щхнекают главным образом по атому С(4) (1,2-присоединение) Наличие в положении 2 хро-монов RF-rpynm>i увечичивает реакционную способность таких соединений по сравнению с их пефторированными аналогами, что проявляется в особой чел кости
îrpoi екания реакций 2-Rf-xpomohob с N-, S- и С-нуклеофилами по атом\ С(2) В продолжение работ, проводимых на кафедре органической химии Уральского го-
представляло интерес выяснить, как будет изменяться реакционная способность 2-трифтормстилхромона 1а при последовательном замещении в нем атомов кисчо-рода на атомы серы , в связи с чем нам предстояло синтезировать и изучить реакционную способность тиоаналогов 2-Яр-\ромонов 1, свойства которых ранее не были исследованы.
В первую очередь ттем взаимодействия 2-Кр-\ромонов 1 с мы впервые синтезировали ряд 2-полифторалкил-4#-хромен-4-тионов (2-шлифторалк1гМ-тионхромонов, 2) и изучили их реакции с различными Ы-нуклеофилами Оказалось, что 2-Яр-тионхромоны 2, несмотря на наличие в положении 2 электроноак-цешорной И^-группы, взаимодействуют с анилином, фенилгидразином и гидро-ксиламином по атому С(4), что существенно отличает их от 2-Кр-хромонов и делает возможным получение региоизомерных Кр-содержащих гетероциклических соединений
Установлено, что при кипячении 2-Ир-\ромопов с Р285 в толуоле в течение 4 ч с выходами 49-93% образуются 2-Ир-тиотгчромоны 2а-й, которые представляют собой окрашенные от зеаеного до фиолетового цвета кристатлы Наличие в положении 3 атома галогена не препятствует реакции Замена карбонильного атома О на атом 8 ведет к существенном) смещению в счабое поле сигналов протонов Н(3) и Н(5) Сна ~0 7 и ~0 3 м.д соответственно), что связано с большим дез-жранир\тощим эффектом атома Б В то же время на химическом сдвиге СР3-группы переход от хромона 1а к тионхромон} 2а проявляется лишь незначительно (-72 2 м.д в 1а и -71 5 м.д в 2а)
с\ дарственного университета по изучению химических свойств 2-Rf-xpomohob 1.
О
S
R
1a-g
2a-g
а b с d е f g
Rf cf3 CF3 CF3 CF3 CF3 (CF2)2H (CF2)2H R H 6-Me 7-MeO H H H 6-Me
X H H H Cl Br H H
При кипячении в бутаноте в течение 4 ч тионхромоны 2а,Ь, 1 взаимодействуют с анилином по атому С(4) и с выходами 55-79% дают анилы За,Ь,Г При кипячении в тганопе в присутствии конц НС1 соединения За,Ь гидрочизукл ся до хромо-нов 1а,Ь, а в среде водной АсОН реакция останавливайся на стадии промежуточных 2-гидрокси-2-трифторметилхроман-4 -онов
В спектрах ЯМР Н анилов 3 присутствует только один набор сигналов, отвечающий Я-конфигурации связи С=Ы, о чем можно было судить по величине химического сдвига протона Н(5) (5 8 13-8 37 м.д.). В 7-изомере из-за неблагоприятных стерических взаимодействий с пери-водородом фенильный заместитепь должен находиться преимущественно в неаланарном положении по отношению к хромоновой системе и оказывать экранирующее влияние на нротон НГ5), который в рсз\льтате этого должен проявляться в более сильном поле
Стедует отметить, что в отличие от У-аткилхроменичинов, которые в растворе в СГ)С13 протонируются как в присутствии СП3С020, так и СР3С02Н, соединения За,Ь образуют аничиевые катионы 3' только с СР3С02Н При этом сигналы всех протонов гетероциклической системы смещаются в слабое поле на 0 50.6 м д , а в наибольшей степени дезэкранируется протон Н(3), что, по-видимому, связано с увеличением вклада ароматического хромилиевого катиона 3'' При до-
бавлении СО^'СЬП химические сдвиги протонов в За,Ь не изменяются что указывает на меньшую основность анилов 3 по сравне1шю с \'-алкил\ромениминами
н*
За,Ь
о
3"
Алифатические первичные амины (бензиламин. 2-амшкптанол) реагируют с тионхромонами 2 неоднозначно и приводят к образованию сложной смеси веществ, основными компонентами которой являются региоизомерные аминоеноны - продукты атаки аминогруппы по атомам С(2) и С(4) тионхромоновой системы с последующим раскрытием пиронового кольца Данный факт резко контрастирует с хромонами, для которых реакция с первичными аминами, протекающая по атом) С(2) с образованием 3-а»шда-1-(2-гидроксиарил)проп-2-ен-1-онов, является одной из наиболее характерных С замещенными анилинами, такими как о-фенилендиамин и о-меркаптоанилин, индивида атьные продукты выделил. 1акже не удалась
С фенилгидразином соединения 2а,Ь^ реагируют уже при ~20 "С При эюм реакция сопровождается интенсивным выделением Н38 и в течение нескольких \гин\т приводит к получению фенилгидразонов 4а,Ъ^ (выходы 37-78%), нефчо-рированные аналоги которых были синтезированы ранее из 4-тион\ромонов и 4-тионфлавонов в более жестких условиях При кипячении в этаноле в присутствии конц НС1 фенилгидразоны почти количественно рециклизуются в 1-Р1ь5-11к-пиразолы Нахождение ¡^-группы при атоме С(5), а не С(3), легко устанавливается при рассмотрении величины константы 37н к группы (СРг)гН в пиразоле 5g, которая в расгворе в СПС13 состав.шет 3 2 Гц и по величине соответствует 5-1<р-региоизомеру (ранее дм 3-Яр-региоизомера указывалось значение 3./н>г =45 Гц)
R
РЬМНЫНг
О' ^ 2а,Ь,д
ею и
5Ь,д
Пиразолы 5 могут быть полу чены и напрямую ш тионхромонов 2 1фи кипячении их в спирте с фенилгидразином. но с препаративной точки зрения эт\ реакцию лучше использовать только в стучае твердых гидразинов, где приходится применять растворитель и не удается остановить реакцию на стадии фенилгидра-зона 4 Так, из тионхромона 2а и 3-гадразино-6-(2-гидроксифсши)тшридазина при кипячении в метаноле мы получили 1-пиридазинил-5-СР3-пиразол 6 На принадлежность этого соединения к ряд\ з-Я^пиразолов указывают величины химических сдвигов протонов Н(6) 2-гадроксифенильных заместителей (8 7 93 и 8 20 м д), которые характерны для пленарного конформера, стабичизированного двумя внутримолек\ тярными водородными связями ('ВМВС) (в случае 3-КГ-региоизомера образование ВМВС между фенольным протоном и пиразольным кольцом становится невозможным) Хромон 1а с гидразинопиридазином не реагирует.
Интересно отметить, что реакция 2-Rf-xpomohob 1 с фенилгидразином при кипячении в этаноле протекает по атому С(2) и в отличие от тионхромонов 2 приводит к 1 -РЬ-З-ИТ-ггиразолам Таким образом, замена карбонильной группы в 2-RF-хромонах 1 на тионную группу позволяет осуществить синтез региоизомерных Л-замещенных пиразолов
С гидразингидратом тионхромон 2Ь взаимодействует также легко, как и хромон 1Ь, давая с выходом 65% пиразол 9 В этом сл\чае в отличие от реакции с фенилгидразином образование в качестве промежуточного продукта гидразона чро-мона зафиксировать не удалось
çf3
2а
6
Me
H
Х = 0(1Ь), S (2b)
9
Известно, что 2-RF-4p0M0Hbi 1 реагируют с NH2OH по атому С(2) с образованием монооксимов соответствующих (3-дикетонов, которые в кислой среде легко циклизутотся в ЗЛ^изоксазолы В настоящей работе установлено, что 2-RF-тионхромоны 2 очень гтадко и селективно взаимодействуют с NH2OH по тионной группе, в рез\пьтате чего с выходами 72-83% образуются оксимы хромонов 10a,b,f (этанол, -20 °С 5 мин) Судя по данным спектров ЯМР 'Н, оксимы 10 образуются почти исключительно в виде i;-изомеров, в которых сигналы протонов Н(5) и Н(3) наблюдаются при 8 7 71-7 94 и 7 15-7 17 м д соответственно О незначительном содержании Z-изомеров (2-3% для 10а,b и 6% для 10f) можно было суди!ь по слабопочьному сигналу протона Н(5) при 8 8 95-8 97 мд и синглет, протона Н(3) при 5 6 40-6 45 м д, что согласуется с литературными данными по химическим сдвигам атома Н(5) в изомерных оксимах 3-метилхромона
2a,b,f
|NaBH4 sh
аХ 12
Простой и эффективный синтез оксимов хромонов 10 представляет несомненный интерес, так как до последнего времени этот класс органических соединений оставался труднодоступным и малоизученным При кипячении в спирте в присутствии НС1 оксим 10а превращается в изоксазолин 11, из которого может быть получен 3-(2-1Идроксифенил)-5-триф1орметилюоксазол Таким образом, переход от хромонов 1 к тионхромонам 2 приводит к изменению направления взаимодействия гидроксиламина с хромоновой системой, что позволяет получать региоизо-мерные 5- и 3-полифторалкилсодержащие изоксазолы Восстановление тионхро-мона 2а под действием NaBH4 с выходом 78% дает 1/ис-2-трифторметилхроман-4-тиол 12.
и
Образование различных продуктов при кипячении анилов 3, фенилгидразонов 4 и оксимов 10 в спирте в присутствии конц НС1 можно объяснить следмопдам образом Катали даруемая кислотой гидратация двойной связи пиронового цикла ведет к интермедиат\ А, который, по-видимому, существует в виде равновесной смеси циклической и открытой форм В случае анилов 3 он гидролизу ется в 2-гидрокси-2-потиф1ора1Килхроманон, устойчивый в стабо кислой среде, но гегко дегидратирующийся в хромон 1 в присутствии НС1 При X = ОН интермедиат А циклизуется в стабильный при данных условиях изоксазолин 11, а при X = N1ГРЬ -в пиразолин, который теряет молекулу воды и превращается в пиразол 5
X
N
3,4,10
)н30*
Х=МРЬ X = О (11)
В заключение отметим, что с 2-СРгтионхромоном 2а нам не удалось провести целый ряд реакций, которые были характерны для 4-тионфлавона и 2-СРг
чромонов 1 Так в отличие от тионфлавона тионхромон 2а не метилируется по атому серы при обработке Mel, не вступает в реакцию с CF3SiMe1 реагирующим с 2-СРз-хромонами по типу 1 4-присоединения, не взаимодействует с отилмеркапто-ацетатом, с которым 2-СР3-хромоны дают дигидротиенок\ марины, и осмоляется под действием фениллития при -50 °С
Таким образом, в отличие от изученных ранее 2-Rf-xpomohob, 2-RF-тионхромоны реагируют с N-НУклеофилами главным образом по типу 1,2-присоединения, чгго позволяет получать недоступные другими методами анилы, фенилгидразоны и оксимы 2-Rf-xpomohob, представляющие интерес для дальнейших исследований в области региоконтролируемого синтеза полифтораткилсо-держащих гетероциклических соединений
2. Синтез и реакционная способность 2~трифторметил-411-тиохро.чеп-4-
Сведения о химических свойствах 4Я-тиохромен-4-онов, имеющих при атоме С(2) полигачогеналкильную группу', в литературе отсутствуют Впервые 2-трифторметал-4Я-тиохромен-4-он (13) был получен в 1994 г при взаимодействии 4,4,4-трифторб\т-2-иновой кислоты с тиофенолом в присутствии КОН с после-дмотцей циклизацией фе1шлтиоакриловой кислоты под действием РС15 и А1СК в бензоле Мы разработали более простой и удобный метод синтеза 2-СР3-гиохромона 13, который позволяет получать тиохромон 13 с выходом 57% и заключается в обработке 2-меркаптоацетофенона, синтезированного из тиосалици-ловой кислоты и метиллигая, трифторуксусным ангидридом в присутствии три-тгил амина в растворе ТГФ Полученный таким образом тиохромон 13 при кипячении с Р285 в толуоле в течение 1 ч с выходом 66% дает неописанный ранее 2-СР3-дитиохромон 14
о о о 5
она
(ср3с0)г0
b3N
13
14
(
Данные спектров ЯМР 'Н и 19Р соединений 13 и 14 представлены ниже Для сравнения приведены также спектральные данные по хромону 1а и тионхромону
2а (мазаны 8Н, й, Р3/м д и ц в растворе в СОС13, внутренние стандарты - ТМС и СРС13) Замена тюбого из атомов кисчорода в хромоне 1а на атом серы (1а —► 2а или 1а —> 13) веде! к существенном смещению в слабое поле сигналов проюнов Н(3) и Н(5) (на 0 6-0 7 и 0 3 м д соответственно) При переходе от 1а к 14, благодаря суммарному дезэкранирующем\ зффект\ двух атомов серы, слабопольный сдвиг этих протонов составляет уже 1 42 и 0.67 м.д., в то время как сигналы протонов Н(6) и Н(8) смещаются в слабое поле лишь незначительно (на 0 11 м д ) Замена атома 0(1) на атом Б вызывает уменьшение орто-констант - и при одновременном увеличении мета-константы Уо8 и константы спин-спиновое взаимодействия между протоном Н(3) и грмтой СР3 (1/Н-[. = 0 8-0 9 Гц;. Кроме того, эга замена самым существенным образом отражается на химическом сдвиге СР3-группы (~ -72 м д для 1а, 2а и —65 м д для 13,14)
-71 5
¿5В = 8 0, ^5 7 = 1 7, ^58 = 0 4, 7 = 7 2, Л68 = 1 0,^5 = 86
^5 6 = 8-2, ¿57 ~ ^ 7^5,8 = 0 4, ^6 7= 71,^6 8- '' 1, ^7 8 = 8 6
852 п
7 62 733
7 71
768
13
СР3
-652
888 и
оос -со;
7 67
14
СР3
64 3
^5.6 = 8.1,^7=1 4,^,8 = 0.7, ¿6.7 = ¿в 8 = 1 -9. ¿7 8 = 8-2, = 08
^6 = 8.3,^7=1 4,^8 = 0 5, ¿6,7 = 6 6, 8 = 1.8, ¿у 8 = 8 2,
¿гг = 0.9
Мы нашли, что гиохромон 13 окисляется при нагревании с Н202 в АсОН с образованием сутьфона 15 (выход 42%), а при кипячении с избытком №ВН4 в изо-пропаноле с выходом 53% восстанавливается до чмс-2-(трифторметч)тиохромаи-4-ола (16) Б спектре ЯМР 'Н аксиальный протон Н(3а) проявляется при 5 1 90 м д в виде дублет триплетов с геминальной константой '/Н(3а),н(301 = 12 8 Гц и
близкими по величине вицинальными константами ^/цодд^а) ~ ^ноднча) -10 6 Гц. которые \-казывают на аксиальное расположение атомов Н(2) и Н(4) Гаким образом, в растворе в ОХ'К молекулы тиохроманота 16 находятся в виде кон-формации "полукреста'' с цие-дюкваториальным расположением заместителей При проведении восстановления тиохромона 13 в более мягких условиях (-0 °С) и с меньшим избытком ЫаВН^ реакцию удается остановить на стадии 2-трифторметил-4#-тиохромен^1-ола (17), получение которого указывает на большую реакционную способность атома С(4) в соединении 13
О
ОН ОН
Обработка тиохромона 13 гидразингидратом при -20 °С в течение 20 мин с выходом 62% дает пиразол 18 С учетом того, что для тиохромонов наиболее ре-акционноспособным центром является атом С(4), можно было бы предположить, что эта реакция протекает через образование промежуточного гидразона 20а, который далее рециклизуется в пиразол 18 Однако попытка получить 20а из 13 путем проведения реакции с гидразингидратом при ~0 "С не увенчалась успехом (синтез 20а см главу 3) Следует также отметить, что нам не удалось осуществить взаимодействие тиохромона 13 с алифатическими и ароматическими аминами, фенилгидразином и гидроксиламином, что говорит о меньшей реакционной способности этого соединения по сравнению с хромоном 1а и тионхромоном 2 а
3. Синте? и реакционная способность 2-трифторметил-4Н-тиохромен-4-
тиона
Полные сернистые аналоги чромонов - 4//-тиохромен-4-тионы (дитиохромо-ны) относятся к малоизученному классу органических соединений. Нами показано. что дитиохромон 14 при кипячении в буханоче в течение 1.5-6 ч взаимодействует с анилином, л-аншидином и а-нафтиламиноы по тиошгой груше и с выходами 43-79% ведет к получению ашпов 19а-с В отличие 01 ароматических аминов, аммиак и 2-аминоэганол реагир\ют с дитиочромоном 14 неоднозначно, вызывая осмоление или образование сложной смеси продух гов Несмотря на то, что ятя продуктов взаимодействия дитиохромона 14 с ароматическими аминами возможна геометрическая изомерия, в спектрах ЯМР 'Н анилов 19а-с присутствует только один набор сигналов, отвечающий Е-конфиг\ рации связи С=М, о чем можно было судить по величине химического сдвига протона Н(5) (6 8 62-8 85 м д)
Обработка дитиохромона 14 гидразингидратом при ~0 °С с выходом 81% дает гидразон 20а, который не удалось получить из тиохромона 13 С фешпгидразином дитиохромон 14 реагирует при -20 °С в растворе эфира в течение суток, давая с выходом 57% фешигидразон 20Ь Все попытки осуществить рецикчизацию гидра-зонов 20а,Ь в соответствующие пиразолы при нагревании их в этаноле в присутствии каталитических количеств НС1 приводили к осмочению реакционной смеси В то же время при кипячении гидразона 20а с эквимотярным количеством дитиохромона 14 в буганоле в течение 6 ч был получен азин 21 (выход 60%) Это соединение очень плохо растворяется в СОС13 и ДМСО-сЬ что не позволило записать его качественный ЯМР 'Н спектр, на основании данных спектра ЯМР 19Р в ДМСО-с!*, в котором присутствовата три синглета СРггр\ттп при -64 4, -63 2 и -62 6 м д в соотношении 131 соответственно, можно заключить, что азин 21 образуется в виде смеси дв\х геометрических изомеров с 8,7.- и Я.Я-конфигурациями с преобладанием последнего (2 3) С гидроксиламином дитиохромон 14 взаимодей-ста\ет также легко, как и тионхромон 2а, давая с выходом 85% оксим 22а, который при обработке уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств кони Н^О., ацетилируется в соединение 22Ь С\да по данным спектров ЯМР 'Н, гидразоны 20а, Ь и оксим 22 а образуются почти иекчючительно в виде Е-изомеров, в которых сигнач протона Н(5) наблюдается в области 6 8 12-8.33 м д Следовые количества (-1%) ^-изомера наблюдались только в случае оксима 22а
(дуплет протона Н(5) при 5 8 95 м д) В оттичие от 2-трифторметилхромонов 1, сигнал протона НСЗ) во всех производных тиохромона 13 проявляется в виде квартета с % г = 1 0-1.2 Гц
21
ся.
14
Аг = РИ (19а), 4-МеОС6Н4 (19Ь), 1-С10Н7 (19с), Я1 = Н (20а), РЬ (20Ь); Я2 = Н (22а), Ас (22Ь)
Таким образом, тио- и дитиохромоны 13, 14, несмотря на наличие при атоме С(2) электроноакцепторной СРз-группы, реагируют с нуклеофилыгыми реагентами главным образом по атому С(4), что резко контрастирует с реакционной способностью хромона 1а, для которою реакции по атому С(2) с последующим раскрытием пироновою кольца являются наиболее характерными Существенные разтичия в реакционной способности хромона 1а и его сернистых аналогов 2а, 13, 14 могут быть объяснены с привлечением полуэмпирических квантово-чимических расчетов, выполненных с использованием метода РМЗ Результаты расчетов показывают, что по величине атомных коэффициентов рг-орбшалей атомов С(2) и С(4) и энергии НСМО соединения 1а и 13 мало отличаются друт от друга В то же время электронодонорный атом серы тиохромона 13 увеличивает электронную плотаостъ на атоме С(2) и тем самым способствует присоединению нуклеофила по атому С(4) При переходах 1а —► 2а и 1а —»14 наблюдается значительное понижение энергии НСМО с одновременным увеличением значений атомных коэффициентов р2-орбиталей атомов С(4) по сравнению с атомами С(2),
чю позвочяет предсказать преимущественную атаку нмстеофильной часгацей положения 4 соединений 2а и 14
Соед X Y Энергия немо Атомные коэф немо Заряд
(эВ) С-2 CA С-2 С-4
1а 0 0 1.15 -0.51 0 37 0 00 0 37
2а S 0 -2 26 -0 40 0 56 -0 01 0 01
13 0 S -1 44 -0 52 0 38 -0 26 0 35
14 S S -2 56 -0 40 0 54 -0.28 -0.02
Таким образом, как и 2-Кр-тионхромоны, 2-СР3-тио- и дитиохромоны реагируют с М-ттслеофипами главным образом по тат 1,2-присоединения, что является общим характерным свойством тиоаначогов хромоновой системы Введение ¡^-группы в ночожение 2 этих соединений не привело к кардинальному изменению направления атаки К-нуклеофила В связи с этим представляло интерес выяснить, как поведут себя тио- и шонхромоны с С-нуклеофилами, в частности, с три-метил(трифторметил)силаном (реагент Рупперта)
4. Трифторметилироеание аза- и тиоаналогов 2-полифторалкилхромонов
Известно, что реагент Рутатерта легко реагирует как с насыщенными, так и а,|3-ненасыщенными карбонильными соединениями по типу 1,2-нуклеофильного присоединения с образованием соответствующих трифтормегилированных карбинолов Первый пример 1,4-трифтормети.чирования ос,Р-еноновой системы обнаружен на примере реакции СР-^Мез с 2-трифторметилхромонами в присутствии каталитических котичеств Ме,ЫТ\ которая с хорошим выходом и высокой региосе-лективностью дает 2,2-бис(трифторметил)хроман4-оны 23.
О
О
1) СР33|Мез/Г
,0ЛСРз 2,Н30-1
23
В связи с этим представляло интерес распространить реакцию 1А-трифторметилирования на другие гетероаналоги хромоновой системы, такие как 2-Ир-4-пиридоны и 2-СР3-тиохромон 13 Мы разработали простой и эффективный синтез \-фенил-2-потифторачкил-4-хинолонов 26а-с путем конденсации 2-аишиноацетофенона с р/ССЬЕ! в кипящем ТГФ в присутствии 1лН при молярном соотношении кетона к эфиру 1 1 2 Выходы хинолонов 26а-с при этом составили 90-93% 2-Анилиноацетофенон, использованный для этой реакции, был получен из Л-фенилантраниловой кислоты и Ме1д в ТГФ и 1^0 при комнатной температуре в течение 4 ч с 81% выходом
= СРгН (а), = СР3 (Ь), = С2?5 (С)
Характерной особенностью спектров ЯМР 'Н хинолонов 26а-с является сигнал ароматического протона Н(8), сдвинутый в сильное поле (б 6 62-6 72 м д) Такое значительное смещение протона Н(8), который проявляется при 6 7.61 м д. в Л-метил-2-трифторметил-4-хинолоне, может быть связано с конформацией, в которой фенильное кольцо выведено из плоскости молекулы хинолона и оказывает экранирующее влияние на атом Н(8) Сигна! протона Н(5) сдвинут в слабое поле (5 8 43-8 45 м д) благодаря дезэкранирующем\ влиянию карбонильной группы В Ж спектрах хинолонов 26а-с наблюдается полоса поглощения при 16251630 см"1, характерная для С=0 группы в аминоенонах
Имея в своих руках хинолоны 2ба-с, мы изучали их поведение в реакции с реагентом Рутшерта с целью синтеза 2.2-бис(полифторалкил)-2,3-дигидро-хинодинЦ-онов. Установлено, что реакция 1,4-трифторметилирования с исполь-
о
о
о
РИ
26а-с
зованием CF3SiMet может быть с успехом применена к \-фенил-2-потифтор-аткил-4-хинотонам 26а,Ь и \-метил-2-трифторметил-4-чинолон\ 26d Образ\ю-щиеся при этом аддукты Михаэля 27 не были выделены, но наблюдались в спектрах ЯМР "F реакционной смеси до гидролиза Y-Замещенные 2,2-бисГполи-фторалкш)-2,3-дигндрохино нш-4-оны 28а,b,d были пол\чеиы посте кислотою гидролиза с выходами 42-53%
OSiMe3 О
oS* — оЛ^
I I
R R
26a, b,d 27 28a,b,d
R = Ph, Rf = CF2H (a), R = Ph, RF = CF3 (b), R = Me, RF = CF3 (d)
Строение соединений 28a,b,d подтверждено данными ЯМР 111,19F и ИК спектров В спектрах ЯМР l9F бис(трифторметильная) группа дигидрохинолонов 28b,d проявляется в виде синглета при -69 и -71 м д, а в 28а - как дублет квинтетов при -70 5 м д с = 13 0 Гц, 4Jf f ~ 4/Р|л - 1 5 Гц из-за наличия хиралъного центра В спектрах ЯМР 'Н дигидрохинолонов 28b,d присутствуют сигналы аромашческих протонов и синглет при 3 16-3 39 м д СРЬ-группы. протоны метиленовой группы соединения 28а являются диастереотопными и проявляются в виде дублетов при 3.20 и 3 43 м д с 2Jab = 16 6 Гц В ИК спектрах полоса поглощения v(C=0) находится при 1694-1700 см"1
В отличие от хромонов 1 и хинолонов 28, тиохромон 13 реагирует с CF3SiMe3 в аналогичных условиях с образованием в качестве единственного продукта три-метилсилилового эфира 29 с 88% выходом после гидролиза водой Этот результат показывает, что тиохромон 13 взаимодействует с CF3SiMe3, как и с N-нуклеофилами, только по пути нуклеофильного 1,2-присоединения Тионхромон 2а не вступает в эту реакцию и возвращается в неизменном виде
Me3SiO CF3
оОС
1) CF3SiMe3/F 2)НгО
13
29
С не 1ью получения новых данных о возможности нуклеофшгыгого трифторме-тилировашя сопряженных систем, в том числе 1,6-трифторметилирования. мы синтезировали ряд метилиденовых производных 2-трифторметлхромона 1а путем конденсации Кневенагеля хромона 1а и тионхромона 2а с соединениями с активной металеновой группой (малоновый и циануксусньш эфиры. кислота Мельд-рума) Установлено, что соединения 1а и 2а взаимодействует с диэтилмалонатом этилцианоацетатом и кислотой Мельдрума в присутствии ТЮ14 и пиридина с образованием метилиденовых производных 4#-хромена ЗОа-с (выходы 51-96%) В спектрах ЯМР 'Н соединений ЗОа-с сигалет протона НГЗ) оказывается в области деззкранирования карбонильного атома кислорода и сильно смещается в слабое ноле (о 8 22-8 95 м д) по сравнению с аналогичным протоном в исходном 2-трифторметилхромоне 1а (5 6 74 м д) При этом химический сдвиг СР3-группы практически не изменяется 6 90 3 -91 2 м д в соединениях ЗОа-с и 5 90 7 м д в 2-СРз-хромоне 1а
При обработке растворов соединений 30а, Ь в ТГФ триметил(трифторметил)-силаном (2 экв ) в присутствии безводного фторида тетраметаламмония (1 5 экв ) в атмосфере азога при -30 °С в течение 24 ч происходит нуклеофильное 1,6-присоединение СР3-грутты по сопряженной системе 4#-хроменов 30а,Ь, ведущее после кислотного гидролиза к образованию 2,2-бис(трифторметил)-2Я-хроменов 31а,Ь в виде вязких жидкостей с выходами 80% и 71% соответственно Соединение 30с не реагирует с СР331Ме3 в аналогичных условиях
СГ СР3 30а,Ь
О
О СР3 30с
О
I* = С02Е» (а), СЫ (Ь)
ОБМез -,
30а,Ь
СР35|Мез Ме4ЫР *
1[
н30'
о СР3 J
31а,Ь
В спектрах ЯМР 'И хроменов 31а,Ь помимо сигналов карбэтокси группы и ароматических протонов наблюдаются сингтеты метилового (6 4 73-4 76 м д) и винильного <б 5 84-5 99 м д) протонов Метиленовые протоны СОгЕТ-грутт в хромене 31а являются диастереотопными и проявляются в виде дублета квартетов с У = 10 8 и 7 1 Гц
Обнаруженная реакция является первым примером нуклеофильною 1,6-трифторметилирования, представляющего интерес для синтеза частично фторированных аналогов природных производных 2,2-диметил-2Я-хромена
1 Разработаны простые и эффективные методы синтеза 2-полифторалкил-4Я-\ромен^4-тионов, 2-триф горметил4#-тио\ромен-4-она, 2-трифторметил^4Я-тио-хромен-4-шона и .\'-фенил-2-полифторалкил-4-хинолонов
2 При изучении реакций 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-тионов с ароматическими аминами, гидразинами и гидроксиламином показано, что в отличие от 2-потифторашпхромонов они реагируют с М-нуклеофилами по атому С(4) с образованием соответствующих анилов, гидразонов и оксимов хромонов Фенилгидра-зоны и оксимы при нагревании в спирте в присутствии конц НС1 рециклизуются в 3-(2-гидроксиарил)-5-полифторалютл-1 -фенилпиразолы и 5-гидрокси-3-Г2-гидрок-сиарил)-5-полифторалкил- \2-изоксазолины
3 Показано, что 2-триф горметал-4Я-тио\ромен-4-тион, как и 2-полифтор-алкил-4Я-хроутен-4-таоны, реагирует с ароматическими аминами, 1 идразингидра-том. фенилгидразином и гидроксиламином по атому С(4) с образованием соответствующих анилов, гидразонов, азина и оксима тиохромона
ВЫВОДЫ
4 Установтено что 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-он окисляется перекисью водорода в АсОН до 2-трифторметил-4Я-тиохромен-1, ] ,4-триона, восстанав-тиваегся под действием NaBHi до 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-ола ияи цис-2-трифторметилтиохроман-4-ола, а при обработке гидразишидратом дает Ъ(5)-(2-меркаптофенит)-5(3)-трифторметилпиразол
5 Показано, что реакция V-замещенных 2-полифторалкил-4-хинолонов с три-метил('трифторметил)силаном в присутствии каталитических количеств безводного Me4NF протекает по тип\ нуклеофилъного 1,4-трифторметилирования и дает .V-заметценные 2,2-бис(полифтораткт1л)-2,3-дигидрохинолин-4-оны Аналогичная реакция с 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-оном представляет собой 1,2-присоединение, ведущее к образованию 2.4-бис(трифтормешл)-4Я-тио\ромен-4-ил триметалсилиловох о эфира
6 Конденсацией Кневенагеля 2-трифторметалхромона и -тионхромона с ди-этшшатонатом. этилцианоацетатом и кислотой Мельдрума пол\чены соответствующие метилиденовые производные 2-трифторметил-4Я-хромена, из которых первые два реагируют с избытком триметилГтрифторметил)силана в присутствии избытка безводного Me |NF по тит нлклеофильного 1,6-трифторметалирования с образованием 4-замещенных 2,2-бис(трифторметшг)-2Я-хроменов
7 Строение всех синтезированных соединений устанавливалось с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и 19F, а также масс-спектрометрии и данных элементного анализа
Основное содержание диссертации изложено в публикациях:
1 Усачев Б И , Шафеев М А . Сосновских В Я Синтез и реакционная способность 2-потифторалкилхромен-4(4Я)-тионов // Изв АН Сер хим 2004 N 10 С.2188-2195
2 Usachev В I, Sosnovskikh V Ya, Shafeev М. А , Roschenthaler G -V A Novel and Simple Synthesis of 2-(Trifluoromethyl)4f/-thiochromen-4-ones // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat F1 2005 Vol 180 N 5-6 P 1315-1419
3 Усачев Б И , Шафеев М А , Сосновских В Я Синтез и реакционная способность 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-она и 2-трифтормешл-4Я-тиохромен-4-тиона // Изв АН Сер хим 2005 N12
Работа апробирована на конференциях:
1 Usachev В I, Shafeev М А , Barkov A Yu, Sosnovskikh V Ya Synthesis and reactivity of 2-fpolyfluoroalk\l)-4#-chromene-4-thiones // Advances in Synthetic. Combinatorial and Medicinal Chemistry Book of Abstracts Moscow, Russia, 5-8 May, 2004, PI 5.
2 Usachev В I, Shafeev M A , Sosnovskikh V Ya Synthesis and reactivity of 2-(tnfluoromethvl)^tf/-thiochromen-4-ones and 2-(polyfluoroalky])4#-chromene-4-thiones // 21st International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur ISOCS-XXI Book of Abstracts Madrid, Spam, 4-9 July, 2004, OA-32, p 60
3 Usachev В I. Shafeev M A , Sosnovskikh V Ya Synthesis and reactivity of 2-( tnfluoromethyl)-4//-thiochromerie^}-thione // 17th International Symposium on Fluorine Chemistry Book of Abstracts Shanghai, China, 24-29 Julv. 2005, p 172
4 Пермяков M H , Усачев Б И , Шафеев М А, Сосновских В Я Простой синтез З-адкш-2-трифторметилхромонов и -тиохромонов // VII Молод науч шко-та-конф по органической химии, Екатеринбург, УрО РАН, 2004, с 323
5 Усачев Б И, Шафеев М А, Сосновских В. Я. Синтез и реакционная способность 2-по 1ифторалкил^4-тионхро\гонов II Современное состояние и приоритеты развития фундаментачыгых наук в регионах Всеросс науч конф молодых ученых и студентов, Краснодар, 27-30 09 2004, т 2, с 148.
Отпечатано в типографии ООО «Издательство УМЦ УПИ» 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 17, С-134.
Тираж /РС экз.
№23 5 5 8
РНБ Русский фонд
2006-4 25029
1. Введение
2. Литературный обзор
2.1. Синтез и химические свойства 2- и 3-галогензамещенных 4//-тиохромен-4-онов (тиохромонов)
2.2. Синтез и химические свойства 5-, 6-, 7- и 8-галогензамещенных 4//-тиохромен-4-онов (тиохромонов)
2.3. Синтез и химические свойства 4#-хромен-4-тионов (тионхромонов)
2.4. Синтез и химические свойства 4//-тиохромен-4-тионов (дитиохромонов)
2.5. Биологическая активность и пути возможного применения тиоаналогов хромонов
3. Обсуждение результатов
3.1. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкил-4//-хромен-4-тионов
3.2. Синтез и реакционная способность 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-она
3 .3. Синтез и реакционная способность 2-трифторметшт-4/7-тиохромен
4-тиона
3.4. Трифторметилирование тио- и азааналогов 2-полифторалкил хромонов
4. Экспериментальная часть
4.1. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкил-4//-хромен-4-тионов
4.2. Синтез и реакционная способность 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-она
4.3. Синтез и реакционная способность 2-трифторметил-4#-тиохромен
4-тиона 83 4.4. Трифторметилирование аза- и тиоаналогов 2-полифторалкил хромонов
5. Выводы
Актуальность проблемы. Синтез фторсодержащих гетероциклических соединений является актуальной и современной задачей. В первую очередь это связано с тем, что замена атомов водорода на атомы фтора в молекулах веществ, которые участвуют в биохимических процессах жизнедеятельности, часто приводит к проявлению этими соединениями выраженной биологической активности за счет процессов ингибирования метаболизма.
В последние годы введение CF3-rpynnbi в биоактивные молекулы, особенно в места, ответственные за их биологическую активность, становится важным аспектом в фармацевтических исследованиях, что в свою очередь стимулирует работы, направленные на разработку методологии органического синтеза разнообразных СРз-содержащих соединений, и поддерживает устойчивый интерес к этой проблеме. Существующие в настоящее время методы прямого фторирования и трифтор-метилирования органических веществ далеко не всегда позволяют ввести CF3-группу в нужное положение молекулы, в связи с чем более гибкий синтонный подход, основанный на использовании простых и доступных фтор органических субстратов, к которым можно отнести и 2-полифторалкилхромоны, является хорошим дополнением к методам прямого введения фтора и приобретает в последние годы все большее значение. р
Наличие электроноакцепторной R -группы в молекулах 2-полифторалкил-хромонов ведет к увеличению электрофильности атома С(2), что существенно повышает реакционную способность этих соединений по сравнению с природными 2-алкилхромонами, и делает их ценными субстратами в синтезе различных фторсодержащих гетероциклов. В отличие от 2-полифторалкилхромонов, химия которых в настоящее время изучена достаточно подробно, сведения о тиоаналогах 2-RF-хромонов в литературе отсутствуют, что позволяет рассматривать их в качестве интересных и перспективных субстратов для получения новых ^-содержащих гетероциклических соединений.
Принимая во внимание тот факт, что около 20% современных медицинских и 40% агрохимических препаратов содержат в своем составе по крайнем мере один атом фтора, работы по модификации и изучению реакционной способности фтор-содержащих хромонов и их производных, направленные на расширение синтетических возможностей пиронового кольца, представляются актуальными и перспективными для дальнейший изысканий в области гетероциклической химии и поиска новых веществ с полезными свойствами.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 02-03-32706) и Американского фонда гражданских исследований и развития и Министерства образования Российской Федерации (гранты REC 005 и Y1-005-04).
Цели работы. Разработка методов синтеза сернистых аналогов 2-полифторалкилхромонов - 2-полифторалкил-4//-хромен-4-тионов, 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-она и 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-тиона - и изучение их важнейших химических свойств с целью разработки новых региоселективных методов получения разнообразных фторсодержащих гетероциклических соединений.
Новизна и научное значение. В настоящей работе впервые синтезированы 2-полифторалкил-4#-хромен-4-тионы, 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-он и 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-тион и проведены их реакции с аминами, гидразинами, гидроксиламином и боргидридом натрия. Показано, что несмотря на присутствие полифторалкильной группы в положении 2, эти соединения взаимодействуют с N- и С-нуклеофилами только по атому С(4), что резко контрастирует с изученными ранее 2-Яр-хромонами, реагирующими главным образом по атому С(2). Наблюдаемое изменение направления нуклеофильной атаки при переходе от 2-RF-хромонов к их сернистам аналогам делает возможным получение региоизомерных R -содержащих пиразолов, изоксазолов и других гетероциклов. На примере мети-лиденовых производных 2-трифторметил-4//-хромена впервые продемонстрирована возможность нуклеофильного 1,6-трифторметилирования сопряженной системы, ведущего к получению 4-замещенных 2,2-бис(трифторметил)-2//-хроменов. Несмотря на доступность тиоаналогов 2-Rf-xpomohob, эти соединения до последнего времени оставались вне поля зрения химиков-синтетиков, а наша работа является первой попыткой восполнить этот пробел. щ Практическая значимость. В ходе проведенного исследования разработаны препаративные методы синтеза 2-полифторалкил-4//-хромен-4-тионов, 2-трифторметил-4#-тиохромен-4-она и 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-тиона -ценных субстратов в синтезе R -содержащих гетероциклических соединений. На основе этих соединений синтезирован ряд новых азот-, кислород- и серусодержа-щих гетероциклов, что определяет научное и практическое значение данной работы. Получены частично фторированные производные 2Н- и 4//-хроменов и 2,3-дигидрохинолин-4-онов с потенциальной биологической активностью. Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР 'Н и 19F спектроскопии, а также масс-спектрометрии и элементного анализа.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, в котором рассмотрены синтез и химические свойства тиоаналогов хромона, четырех глав собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов и списка использованной
5. ВЫВОДЫ
1. Разработаны простые и эффективные методы синтеза 2-полифторалкил-4//-хромен-4-тионов, 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-она, 2-трифторметил-4Я-тиохромен-4-тиона и А^-фенил-2-полифторалкил-4-хинолонов.
2. Впервые изучены реакции 2-полифторалкил-4//-хромен-4-тионов с ароматическими аминами, гидразинами и гидроксиламином и показано, что в отличие от 2-полифторалкилхромонов они реагируют с N-нуклеофилами по атому С(4) с образованием соответствующих анилов, гидразонов и оксимов хромонов. Фенилгидразо-ны и оксимы при нагревании в спирте в присутствии конц. НС1 рециклизуются в 3-(2-гидроксиарил)-5-полифторалкил-1 -фенилпиразолы и 5-гидрокси-3-(2-гидрокси-арил)-5-полифторалкил-А2-изоксазолины.
3. Показано, что 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-тион, как и 2-полифтор-алкил-4//-хромен-4-тионы, реагирует с ароматическими аминами, гидразингидра-том, фенилгидразином и гидроксиламином по атому С(4) с образованием соответствующих анилов, гидразонов, азина и оксима тиохромона.
4. Установлено, что 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-он окисляется перекисью водорода в АсОН до 2-трифторметил-4//-тиохромен-1,1,4-триона, восстанавливается под действием NaBH4 до 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-ола или цис-2-трифторметилтиохроман-4-ола, а при обработке гидразингидратом дает 3(5)-(2-меркаптофенил)-5(3)-трифторметилпиразол.
5. Показано, что реакция /V-замещенных 2-полифторалкил-4-хинолонов с три-метил(трифторметил)силаном в присутствии каталитических количеств безводного Me4NF протекает по типу нуклеофильного 1,4-трифторметилирования и дает N-замещенные 2,2-бис(полифторалкил)-2,3-дигидрохинолин-4-оны. Аналогичная реакция с 2-трифторметил-4//-тиохромен-4-оном представляет собой 1,2-присоедине-ние, ведущее к образованию 2,4-бис(трифторметил)-4Я-тиохромен-4-ил триметил-силилового эфира.
6. Конденсацией Кневенагеля 2-трифторметилхромона с диэтилмалонатом, этилцианоацетатом и кислотой Мельдрума получены соответствующие метилиде-новые производные 2-трифторметил-4Я-хромена, из которых первые два реагируют с избытком триметил(трифторметил)силана в присутствии избытка безводного Me4NF по типу нуклеофильного 1,6-трифторметилирования с образованием 4-замещенных 2,2-бис(трифторметил)-2//-хроменов.
7. Строение всех синтезированных соединений устанавливалось с помощью спектроскопии ЯМР 1Н и 19F, а также масс-спектрометрии и данных элементного анализа.
1. Eistert В., Holzer G. Reaktionen von Oximen und Nitronen der Chroman- und Tiochromanreihe unter Beckmann-Bedingungen // Chem. Ber. 1976. Vol. 109. P. 34623472.
2. Nakazumi H., Endo Т., Nakaue Т., Kitao T. Synthesis of 4,10-Dihydro-4,10-dioxo-1 //l.benzothiopyrano[3,2-6]pyridine and 7-Oxo-7,13-dihydro[l]benzothiopyrano-[2,3-£]-l ,5-benzodiazepine // J. Heterocyclic Chem. 1985. Vol. 22. P. 89-92.
3. Eiden F., Felbermeir G., Buchborn H. 2-Amino-3-hydroxy-1-thiochromone // Arch. Pharm. (Weinheim) 1983. Vol. 316. P. 921-933.
4. Giles P., Marson C. On the Reaction of Thiochroman-4-one and 3-(Hydroxymethylene)thiochroman-4-one with jV-Chlorosuccimmide // Aust. J. Chem. 1992. Vol. 45. P. 439-443.
5. Dike S. Y., Mahalingam M. Efficient and improved procedure for the synthesis of 3-chloro derivatives of flavones, chromones and their sulfur analogues // Synthetic Commun. 1989. Vol. 19. P. 3443-3451.
6. Butler M. Synthesis of Derivatives of Thiochromones II J. Chem. Research (M) 1983. P. 664-672.
7. Still I., Leong T. Photochemical rearrangements of 2-azido-4-thiochromanone 1 -oxyde: formation of 2Я-Ьепго/.-1,2-thiazepine derivatives // Can. J. Chem. 1979. Vol. 58. P. 369-375.
8. Hurd C., Hayao S. Chromanones, Thiochromanones and 2,3-Dihydro-4(l//)-quinolones // Chem Ber. 1954. Vol. 76. P. 5065-5069.
9. Zupan M., Zajc B. Fluorination with Xenon Difluoride. Part 18. Reactivity of Diphenyl Sulphide and Substituted Thiochromanones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1978. P. 965-967.
10. Жмуренко JT. А., Глозман О. M., Загоревский В. А. Синтез и свойства производных 2-амино-1-тио-4-хромона//Хилш.я гетероцикл. соедин. 1978. С. 182-185.
11. Cozzi P., Pillan A. Imidazolyl Derivatives of the Thiochroman Ring // J. Heterocyclic Chem. 1988. Vol. 25. P. 1613-1616.
12. Campos P., Tan C., Rodriguez M. Iodination of Activated l-Hetero-l,3-dienes // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. P. 5257-5260.
13. Zhang F. J., Li Y. L. Synthesis of 3-Iodo Derivatives of Flavones, Thioflavones and Thiochromones // Synthesis 1993. P. 565-567.
14. Holshouser M. H., Loeffler L. J., Hall I. H. Synthesis and Antitumor Activity of a Series of Sulfone Analogues of 1,4-Naphthoquinone // J. Med. Chem. 1981. Vol. 24. P. 853-858.
15. Li Y., Zhang F. Study on the synthesis of some new biflavonoids. Vlll. A new synthesis of C3-linked biflavones, bithioflavones and bithiochromones // Synthetic Com-mun. 1993. Vol. 23. P. 1075-1080.
16. Pal M., Parasuraman K., Subramanian V., Dakarapu R., Yeleswarapu K. R. Palladium mediated stereospecific synthesis of 3-enynyl substituted thioflavones/flavones // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 2305-2309.
17. Bossert F., Gonnert R. Verfaren zur Hershtellung von Derivaten des 5-Amino-8-methyl-thiochromanons und-thiochromons // Патент ФРГ 1956. N 954599.
18. Augstein J., Hung C., Hunter D., King J. Benzopyranyltetrazoles // Патент США 1976. N3,933,844.
19. Bossert F. Uber eine neue Thiochromon-Synthese // Liebigs Ann. Chem. 1964. Vol. 680. P. 40-51.
20. Razdan R. K., Bruni R. J., Mehta A. C., Weinhardt К. K., Papanastassiou Z. В. A New Class of Antimalarial Drugs: Derivatives of Benzothiopyrans II J. Med. Chem. 1978. Vol. 21. P. 643-649.
21. Rudorf W.-D., Schierhorn A., Augustin M. Reaktionen von o-Halogenacetophenonen mit Schwefelkohlenstoff und Phenylisothiocyanat // Tetrahedron 1979. Vol.35. P. 551-556.
22. Anderson-McKay J., Liepa A. The Synthesis of 4-Hydroxydithiocumarins: A Case of Unusual Tautomer Stability l/Aust. J. Chem. 1987. Vol. 40. P 1170-1190.
23. Tamura К., Ishihara Т., Yamanaka H. Synthesis of 2-polyfluoroalkylated thio-chromones and chromones II J. Fluor. C-hem. 1994. Vol. 68. P. 25-31.
24. Hofmann H., Salbeck G., Meyer B. Die Kondensation von cyclischen arylkon-♦ jugierten a-Brom-ketonen mit Formaldehyd // Chem. Ber. 1970. Vol. 103. P. 2084-2090.
25. Katekar G., Thomson R. 1-Thioisoflavanones and related compounds // Aust. J. Chem. 1972. Vol. 25. P. 647-653.
26. Rudorf W.-D, Koditz J. Eine einfache Synthese von 2-Alkylthio-4-oxo-4//-l-benzothnn-3-carbaldehyden // Synthesis 1992. P. 667-668.
27. Montanari F, Negrini A. Un metodo generale di sintesi degli 1-tiocromoni // Ricerca Scientifica 1957. P. 3055-3059.
28. Nakazumi H., Asada A., Kitao T. Syntheses of 2H-1 -Benzothiopyran-2-ones (Thiocoumarins) and Related Compounds from Benzenethiols and Diketene // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. Vol. 53. P. 2046-2049.
29. Majumdar К. C., Roy В., Biswas P. Thiochrome none-Annelated Heterocycles: Regioselective Synthesis of Furo3,2-6.thiochromen-9-ones //Monatsh. Chem. 2001. Vol. 132. P. 739-746.m
30. Majumdar К. C., Roy B. Studies in sigmatropic rearrangement: thermal rearrangement of 3-(4'-aryloxybut-2-ynyloxy)thiochromen-4-ones II J. Chem. Res. (S) 2001. P. 538-539.
31. Koditz J., Rudorf W. D., Hartung H., Heinemann F. Synthesis and Reactions of Pyridinethiones // Liebigs Ann. Chem. 1993. P. 1003-1007.
32. Majumdar K., Bandyopadhyay A., Biswas A. Regioselective synthesis of penta-cyclic heterocycles by sequential 3,3. sigmatropic rearrangement of 2-(4'-aryloxybut-2'-ynyl-mercapto)thiochromen-4-ones // Tetrahedron 2003. Vol. 59. P. 5289-5293.
33. Dusemund J., Gruschow B. Synthese und Eigenschaften von Thiopyrano4,3,2-c/e.chmazolinen IIArch. Pharm. (Weinheim) 1984. Vol. 317. P. 27-37.
34. Chen C., Reynolds G., Van Allen J. Synthesis of 4#-Thiopyran-4-ones // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 2777-2792.
35. Buggle K., Fallon B. The reaction of S,S-Diphenylsulphilimine with Ben-zopyran-4-ones and Benzopyran-4-thiones II J. Chem. Res. (S) 1988. P. 349.
36. Coombes R., Fenton D. On the synthesis of 2-methylchromone-4-thione and 2-methyl-1 -thiochromone II Phosphorus Sulfur 1982. Vol. 14. P. 139-142.
37. Simonis H., Rosenberg S. Thiochromones. Preliminary communication // Chem. Ber. 1914. Vol. 47. P. 1234-1247.
38. Baker W., Harborne J. В., Ollis W. D. Some Properties of 4-Thionflavone and its Methiodide, and of 4-Thionchromones II J. Chem. Soc. 1952. P. 1303-1309.
39. Elisei L., Lima J., Ortica F., Aloisi J., Costa M., Leitao E., Abreu I., Dias A., Bonifacio V., Medeiros J., Macanita A., Becer R. Photophysical Properties of Hydroxy-Substituted Flavothiones II J. Phys. Chem. (A) 2000. Vol. 104. P. 6095-6102.
40. Dean F. M., Goodchild J., Hill A. W. Silicon Disulphide and Boron Sulphide in the Preparation of Thiones and Pyranthiones II J. Chem. Soc. (C) 1969. P. 2192-2193.
41. Bayer E., Kramer B. Synthese von Quercetylenderivaten // Chem. Ber. 1964. Vol. 97. P. 1057-1965.
42. Shriner R., Sutton R. Benzopyryllium salts. VII. Reaction of Flavylium Perchlo-rate with Ethyl Esters of a-Amino Acids II J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 39893998.
43. Ellis G. P., Shaw D. Benzopyrones. 7. Synthesis and Antiallergic Activity of Some 2-(5-Tetrazolyl)chromones II J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. P. 865-867.
44. Schmutz J., Lauener H., Hirt R., Sanz M. Chromone derivatives: ultraviolet ub-# soфtion spectra; coronary-dilator effect // Helv. Chim. Acta 1951. Vol. 34. P. 767-774.
45. Sain В., Prajapati D., Mahajan A. R., Sandhu J. S. Studies on chromone derivatives: regioselective 1,3-dipolar and 1,4-cycloaddition reactions of 3-cyano-4#-l-benzopyran-4-thione //Bull. Soc. Chim. Fr. 1994. Vol. 131. P. 313-316.
46. Yagi S., Macda K., Nakazumi H. Synthesis of a Novel Photochromic Spi-rothiopyranobenzopyrylium Dye // Synthesis 2000. P. 247-250.
47. Mahmoud M. R., Soliman A. Y., Bakeer H. M. Studies on Chromones and Xan-thone Derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1990. Vol. 53. P. 135-143.
48. Baker W., Clarke G. G., Harborne J. B. Reactions of 4-Thionchromones with Amino-compounds, and with Methyl Iodide II J. Chem. Soc. 1954. P. 998-1002.
49. Nawrot-Mordanka J., Kostka K. Investigations in the chromone series. Part XVI. Reactions of chromone derivatives and 4-thiochromone with methylhydrazine // Pol. J. Chem. 1989. Vol. 63. P. 103-111.
50. Campainge E. Thiones and Thials // Chem. Rev. 1946. Vol. 39. P. 1-77.
51. Baruah A. K., Prajapati D., Sandhu J. S. Some novel aspects of regioselectivity in 1,3-dipolar cycloadditions of 4//-1 -benzopyran-4-thione // Tetrahedron 1988. Vol. 44. P. 6137-6142.
52. Boberg F., Nink G., Bruchmann В., Korall В., Weber R. N-Ylidenbenzol-sulfonamide aus thioxoheterocyclen und phenylsulfonylaziden // Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1991. Vol. 61. P. 145-150.
53. Hamaguchi M., Funakoshi N., Oshima T. Reaction of vinylcarbenoids with thi-oketones: formation of vinylthiocarbonyl ylides followed by ring closure to thiiranes and dihydrothiophenes // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 8117-8120.
54. Kozlowsky J., Maciejewski A., Milewski M., Uijasz W. Photochemical reactions ф of Tpbenzopyranthione in 3-methylpentane //,/. Phys. Org. Chem. 1999. Vol. 12. P. 4752.
55. Zeid I., Abd El-Bary H., Yassin S., Zahran M. Reactions with 2-Methyl- and 2-Styryl-4-thiochromones // Liebigs Ann. Chem. 1984. P. 186-190.
56. Mayer R. Pseudo-tropone vom typ der a- und y-pyrone, thia- und thia-thio-pyrone und entsprechender benzoderivate. 2.3;6.7-Dibenzo-tropothion-(l) // Chem. Ber. 1957. Vol. 90. P. 2362-2369.
57. Chauhan M., Still I. 13C Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Organic Sulfur Compounds: Cyclic Sulfides, Sulfoxydes, Sulfones, and Thiones // Can. J. Chem. 1975. Vol. 53. P. 2880-2890.
58. Nakazumi H., Kitao T. Synthesis of 1-Benzothiopyrylium Perchlorates and Related Compounds // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. Vol. 53. P. 2415-2416.
59. Simonis H., Elias A. New synthesis of 1-thiochromones (benzthiopyrones) and the preparation of 1,4-dithiochromones (4-thiobenzthiopyrones) // Chem. Ber. 1916. Vol. 49. P. 768-780.
60. Mayer R., Damme H. Zur Einwirkung von Schwefel auf Thiochroman // Z. Chem. 1965. Vol. 5. P. 150.
61. Levai A., Szabo Z. An efficient synthesis of 3-benzyl-l-thiochromones and 3-benzyl-1,4-dithiochromones // Bull. Soc. Chim. Fr. 1991. Vol. 128. P. 976-978.
62. Legrand L., Lozac'h N. Sulfuration of organic compounds. XIV. Sulfuration of aromatic ketones having a methoxyl group ortho to the ketone chain // Bull. Soc. Chim. Fr. 1958. P. 953-956.
63. Winkelmann E., Raether W. Antimalarial and anticoccidial activity of 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydroacridine-l,9-(2#,10//)-diones. 1-Imines, 1-amines, 1-oxymes, 1-hydrazones and related compounds // Arzneim. Forsh. 1987. Vol. 37. P. 647-661.
64. Abdou W. M., Elkhoshnieh Y. O., Sidky M. M. Photochemical reactions of bian-throne and related substances // Tetrahedron 1994. Vol. 50. P. 3595-3602.
65. Arndt N., Nachtwey P., Pusch J. Pyrone problem. 1-Thiopyrones and 1-thiopyranones II Chem. Ber. 1925. Vol. 58B. P. 1633-1644.
66. Detty M. R., Murray B. J. 4,4'-Telluropyranyl-4#-telluropyrans. 1. Tellurosul-fides and Tellurium-Sulfur exchange II J. Org. Chem. 1982. Vol. 47. P. 1146-1148.
67. Buggle К., Fallon В. Peracidic Oxidation of Benzothiopyranthiones and Ben-zopyranthiones IIMonat. Chem. 1987. Vol. 118. P. 1197-1199.
68. Schonberg A., Sidky M. M., Aziz G. The Application of the Principle of Vi-nylogy to the Chemistry of y-Pyrone Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. lb. P. 5115-5117.
69. McKinnon D. M. The reaction of 1,6,6-trithiapentalenes with carbine and nitrene reagents // Can. J. Chem. 1983. Vol. 61. P. 1161-1165.
70. Lozac'h N., Legrand L., Bignebat N. Composes sulfures heterocycliques (XIV). Preparation et isomerisation de thio-1 chromones et de dithiochromones // Bull. Soc. Chim. Fr. 1964. P. 3247-3253.
71. Pioch R. 7-Substituted Cephalosporin Compounds // Патент США 1975. N 3,904,618.
72. Nakazumi H., Kobara Y., Kitao T. Synthesis and Insecticidal Activity of 4-(Aminoi*iethyl)-2#-l -benzothiopyran-2-ones (Thiocoumarins) and Related Compounds // J. Heterocyclic Chem. 1992. Vol. 29. P. 135-139.
73. Ellis G. P., Chromenes, Chromanones, and Chromones in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. G. P. Ellis, Wiley, New York 1977. Vol. 31.
74. Сосновских В. Я. Синтез и реакции галогенсодержащих хромонов // Успехи химии 2003. Т. 72. С. 550-578.
75. Baker W., Harborne J. В., Ollis W. D. Reaction of Primary Amines with o-Hydroxydibenzoylmethane, and the Preparation of Derivatives of Flavone Imine // J. Chem. Soc. 1952. P. 1294-1302.
76. Hiyama Т., Organofluorine Compounds. Chemistry and Application; Springer-Verlag; Berlin, 2000.
77. Elkaschef M. A.-F., Abdel-Megeid F. M. E., Mokhtar K.-E. M., Elbamashawi M. F. 4-Pyrones: Part VI Reactions of Chromones and Thiochromones with Amines // Indian J. Chem. 1973. Vol. 11. P. 860-862.
78. Сосновских В. Я., Усачев Б. И. Синтез 3-алкиламино-3-(2-гидроксиарил)-1-полифторалкилпроп-2-ен-1 -онов и 2-полифторалкил-4//-хромен-4-иминов // Изв. АН, Сер. хим. 2004. С. 369-377.
79. Сосновских В. Я., Усачев Б. И. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 8. 2-Трифторметил- и 6-нитро-2-трифторметилхромоны в реакциях с амянами // Изв. АН, Сер. хим. 2001. С. 1357-1359.
80. Сосновских В. Я., Барабанов М. А., Усачев Б. И. Взаимодействие 5,7-диметил-2-полифторалкил-8-азахромонов с N-нуклеофилами // Изв. АН, Сер. хим. 2003. С. 1668-1676.
81. Фомичев А. А., Резаков В. А., Плешаков В. Г., Сворень В. А., Галиуллин М. А., Простаков Н. С. Исследование ^-^-изомеризации в азометинах ряда 7-метил-4-азафлуорена методом ПМР //Журн. орган, химии 1982. Т. 18. С. 2591-2594.
82. Сосновских В. Я. Константа спин-спинового взаимодействия Jh,f как надежный критерий распознавания региоизомерных и таутомерных пар Н(СРг)2-содержащих изоксазолов и пиразолов II Изв. АН, Сер. хим. 2003. С. 1977-1984.
83. Morin С., Beugelmans R. Action de l'hydroxylamine, de Г hydrazine et de ses derives sur les y-pyrones // Tetrahedron 1977. Vol. 33. P. 3183-3192.
84. Szabo V., Borbely J., Theisz E., Nagy S. Reactions of chromones with hydroxyl-amine in anhydrous methanol. A novel route for the preparation of chromone oximes // Tetrahedron 1986. Vol. 42. P. 4215-4222.
85. Beugelmans R., Morin C. Action of Hydroxylamine on Chromone and Khellin. Oxime vs. Isoxazoles Structures II J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 1356-1360.
86. Basinski W., Jerzmanowska Z. Reactions of derivatives of benzo-y-pyrone with hydroxylamine. Part П1//Дос. Chem. 1976. Vol. 50. P. 1067-1073.
87. Jerzmanowska Z., Basinski W. Benzo-y-pyrones. Part IV. Reaction of chromone and co-formyl-o-hydroxyacetophenone with hydroxylamine // Roc. Chem. 1977. Vol. 51. P. 1791-1794.
88. Borda J., Szabo V., Borbely J. Reactions of 4-thionochromones and 4-thionoiso-flavones with hydroxylamine II Acta Chim. Hung. 1983. Vol. 114. P. 103-106.
89. ЮЗ.Нике J. P., Hillier I. H., Infield R. M., Suschitzky J. L. Comments on the Electronic Structure and Reactivity of Chromones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984. P. 2119-2120.
90. Nakazumi H., Ueyama Т., Kitao T. Synthesis and Antibacterial Activity of 2-Phenyl-4#-benzo/>.thiopyran-4-ones (Thioflavones) and Related Compounds // J. Het-erocycl. Chem. 1984. Vol. 21. P. 193-196.
91. Киприанов А. И., Толмачев А. И. Третичные оксониевые соли хромонов и тиохромонов ИЖурн. общ. химии 1959. Т. 29. С. 2868-2874.
92. Nakazumi Н., Ueyama Т., Kitao Т. Antimicrobial Activity of 3-(Substituted Methyl)-2-phenyl-4#-1 -benzothiopyran-4-ones II J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. P. 1593-1596.
93. Chen С. H., Reynolds G. A., Luss H. R., Perlstein J. H. Chemistry of 1,1-Dioxothiopyrans. 1. Synthesis and Reactivity of 2,6-Diphenyl-4#-thiopyran-4-one and 4#-Thioflaven-4-one 1,1-Dioxide II J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. P. 3282-3289.
94. Eiden F., Engelhardt A. 4-Pyranyliden-oxazolone-(5) // Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1967. Vol. 300. P. 211-224.
95. Neidlein R., Korber I. Zum Reaktionsverhalten C-nukleophiler Verbindungen unter besonderer Berucksichtigung von Pyrylium- und Thiopyryliumsalzen. 1. Mitt. // Arch. Pharm. (Weinheim) 1978. Vol. 311. P. 236-243.
96. Arduini A., Bosi A., Pochini A., Ungaro R. o-Quinone methides 2. Stereoselectivity in cycloaddition reactions of oquinone methides with vinyl ethers // Tetrahedron 1985. Vol.41. P. 3095-3103.
97. Langlois B. R., Billard T. Some Recent Results in Nucleophilic Trifluoromethy-lation and Introduction of Fluorinated Moieties /'/ Synthesis 2003. P. 185-194.
98. Prakash G. K. S., Yudin A. K. Perfluoroalkylation with Organosilicon Reagents II Chem. Rev. 1997. Vol. 97. P. 757-786.
99. Singh R. P., Shreeve J. M. Nucleophilic Trifluoromethylation Reactions of Organic Compounds with (Trifluoromethyl)trimethylsilane // Tetrahedron 2000. Vol. 56. P. 7613-7632.
100. Combs D. W., Reed M. S., Klaubert D. H. N-Alkylated 2-trifluoromethyl-4-quinolones by addtion of base and an alkylating agent to 2-trifluoroacetylamino-acetophenones II Synth. Commun. 1992. Vol. 22. P. 323-326.
101. Сосновских В. Я., Усачев Б. И., Сизов А. Ю. Синтез 3-полифторалкил-1-(2-полифторациламинофенил)пропан-1,3-дионов и 2-полифторалкил-4-хинолонов // Изв. АН, Сер. хим. 2002. С. 1954-1960.
102. Lopez S. Е., Rebollo О., Salazar J., Charris J. E., Yanez C. Synthesis of 2-trifluoromethyl-1 (substituted aryl)-4(l//)-qumolones using trifluoroacetimidoyl chlorides II J. Fluorine Chem. 2003. Vol. 120. P. 71-75.
103. Gong Y., Kato K. New synthesis of 2-tnfluoromethyl-2,3-dihydro-l Я-qumolin-4-ones II J. Fluorine Chem. 2004. Vol. 125. P. 767-773.
104. Large-Radix S., Billard Т., Langlois B. R. Fluoride-assisted trifluoromethylation of aromatic thiones with (trifluoromethyl)trimetylsilane // J. Fluorine Chem. 2003. Vol. 124. P. 147-149.
105. Blazejewski J.-C., Anselmi E., Wilmshurst M. P. Extending the scope of Rup-pert's reagent: trifluoromethylation of imines // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 54755478.
106. Lehnert W. Knoevenagel-kondensationen mit TiCU/base. Umsetzungen von ke-tonenund a-halogenketonen mit malonester// Tetrahedron 1973. Vol. 29. P. 635-638.
107. Whalley W. B. Organic fluoro-compounds. Part VI. Some trifluoromethyl-chromones and -coumarins // J. Chem. Soc. 1951. P. 3235-3238.
108. Сосновских В. Я., Усачев Б. И. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 6. Синтез замещенных 2-морфолино-2-трифторметилхроман-4-онов // Изв. АН, Сер. хим. 2001. С. 434-436.
109. Itier J., Casadevall A. Conjugaison de l'atome d'azote dans des systemes aro-matiques polynucleaires non condenses. I. Syntheses d'acyl-diphenylamines // Bull. Soc. C.him. Fr. 1969. P. 2342-2355.
110. V.O (NJ О Ni> tl> U> • •» "«J1 ClMOWrn^OCO M >-It-HfHO 1Л1Л1П1Л1Л1Л1Л1Л1. CO TO CO 00 CO 00 00 COnNHHOchff\ooco«oeo\ovovovonMrJHHOo>Mnvo1. Г— Г— Г- Г- Г- Г— I1. P* t- Г- P- r- P4 Р» I1. Г» r- rW
