Синтез и химические свойства RF-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

□030530T3

Барабанов Михаил Александров^ ") fof Д р 2007

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ^-СОДЕРЖАЩИХ 4Я-ПИРАНО[2^-6]1ШРИДИН-4-ОНОВ И ПИРАН0[2,3-с]ПИРА30Л-4(1Д)-0Н0В

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2007

003053073

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного университета им. А.М. Горького, г. Екатеринбург.

доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич

д.х.н, ведущий научный сотрудник, Шкляев Юрий Владимирович Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич

УГТУ-УПИ, кафедра технологии органического синтеза, г. Екатеринбург

Пермский государственный университет, кафедра органической химии, г. Пермь

/1

Защита состоится «/У » сЖЛ^ТйС- 2007 г. в ч на заседании дис-

сертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет (УГТУ-УПИ), ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35.

Автореферат разослан « » февраля 2007 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук 7

Поспелова Т. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Один из распространенных способов модификации биологически активных соединений на пути к получению нового лекарства - это введение одного или нескольких атомов фтора в молекулу субстрата. Благодаря тому, что радиусы атомов фтора и водорода близки (гР = 1.35 А, тн = 1.20 А), при такой замене размер молекулы меняется незначительно. В то же время наличие по-лифторалкильных заместителей, отражаясь на активности соседних реакционных центров, меняет химические свойства субстрата и, как следствие этого, ход биохимических реакций с его участием. Наличие полифторалкильных групп в субстрате отражается и на его липофильности, что является ключевым фактором при транспортировке препарата в организме.

Биоскрининг соединений, содержащих трифторметильную группу, становится важным этапом биохимических исследований, стимулируя работы ло созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений. На сегодняшний день прямое фторирование и трифторметилирование органических соединений далеко не всегда позволяют ввести СРз-группу в заданное положение в молекуле. В связи с этим синтонный подход, основанный на использовании простых и легкодоступных ^-содержащих субстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фторированных органических соединений.

Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладающих целым рядом полезных свойств. Известно, что введение ^-группы в положение 2 хромоновой системы резко увеличивает восприимчивость пиронового кольца к действию различных нуклеофилов, что делает эти соединения ценными субстратами для синтеза широкого круга частично фторированных гетероцившов. Однако химия гетероаналогов 2-Яр-хромонов до настоящего времени оставалась практически не изученной. В связи с этим работы по синтезу и изучению химических свойств -содержащих 8-азахромонов и пирано[2,3-с]пиразол-4-онов являются актуальными и представляют интерес в плане получения новых 11р-гетероциклов с фармакофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-32706 и № 06-03-32388), Американского фонда гражданских исследований и развития (грант 11ЕС-005) и Министерства образования Российской Федерации (грант АОг-2.11-422).

Цели работы:

- синтез высокореакционных ^-содержащих 4Я-пирано [2,3-Ь] пиридин-Донов и пирано[2,3-с]пиразол-4(1//)-онов, являющихся гетероаналогами 2-полифторалкил- и 3-полифторацилхромонов;

- изучение взаимодействия гетероанапогов 2-RF- и 3-RfCO-xpomohob с широким набором N-, O-, S- и С-нуклеофилов и разработка новых региоселективных методов получения различных ^-содержащих гетероциклов с фармакофорными фрагментами.

Научная новизна. Впервые осуществлено полифторацилирование 3-ацетил-4,6-диметил-2-пиридона и 4-ацетил-5-гидрокси-3-метил-1-фенилпиразола и получены соответствующие ^-содержащие 1,3-дикетоны, на основе которых синтезированы 2-RF-8-a3axp0M0Hbi, 6^-пиранопиразолы, 3-ЯрСО-8-азахромоны и 5-RfCO -пиранопиразолы. Показано, что 2-Яг-8-азахромоны являются более реакци-онноспособными соединениями по отношению к N-, О- и S-нуклеофилам, чем 6-Кг-пираногтразолы и изученные ранее 2-Яр-хромоны.

Впервые изучены реакции Яг-содержащих 8-азахромонов и пиранопиразолов с гидразинами, гидроксиламином, амидинами, moho-, ди- и триаминами, которые протекают как нуклеофильное 1,4-присоединение с последующим раскрытием пи-ронового кольца и циклизацией в пиразолы, изоксазолы, оксимы, пиримидины, имидазолидины, 2,3-дигвдро-1,4-диазепины и 1,4,8-триазабицикло[5.3.0]дец-4-ены.

Обнаружена новая окислительно-восстановительная реакция с участием 2-RF-8-азахромонов и алкилмеркаптоацетатов, в начальной стадии которой меркапто-эфиры выступают в качестве 8,С-динуклеофилов и присоединяются по атомам С(2) и С(4) хромона с последующим восстановительным раскрытием мостиковой системы 2,5-метшо-[1,3]оксатаепино[7,6-6]пирндин-4-карбоксилатов до (З-оксо-1-трифторметилпропил)сульфанилацетатов. Установлено, что взаимодействие 6-CF3-пиранопиразола с этилмеркаптоацетагом ведет к образованию новой гетероциклической системы -тиено[3',2':4,5]пирано[2,3-с]пиразол-5(3/0-°на.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза гетероанапогов 2-Rf- и 3-RFC0-xp0M0H0B - ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе RF-coflep5Kanmx 8-азахромонов и пира-но[2,3-с]пиразолов синтезирован широкий ряд азот-, кислород- и серусодержагцих гетероциклов с фармакофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами. Разработан простой и эффективный метод синтеза 4,6-диметял-3-(4,4,4-трифтор-2-бутеноил)-2(1Н)-пиридинона - высокоактивного трифторметилированного а,р-непредельного кетона, широкие синтетические возможности которого делают дос-

тупными p-гидрокси-, P-алкокси-, Р-меркапто- и Р-аминокетоны 2-пиридонового ряда с потенциальной биологической активностью.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), VIII Молодежной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), XV Всероссийской студенческой научной конференции (Екатеринбург, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов "Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных исследований в регионах" (Краснодар, 2004), VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, (Екатеринбург, 2004), IV Всероссийском симпозиуме по органической химии (теплоход Москва-Углич, 2003), П Международной конференции "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), По материалам работы опубликовано 9 статей в российских и международных журналах и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 136 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 98 наименований, -и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез и химические свойства 2-полифторалкилхромонов, 8-азахромонов и пирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов (литературный обзор)

В литературном обзоре рассмотрены методы синтеза и важнейшие реакции 2-RF-xp0M0H0B, 8-азахромонов и пирано[2,3-с]пиразол-4(1Д)-онов, обсуждена биологическая активность гетероаналогов хромонов, проанализированы аспекты возможного использования полученных синтонов.

1. Синтез и химические свойства 5,7-диметил-2-Кг-8-азахромонов

Синтез и строение 5,7-диметил-2-Яг-8-азахромопов. Мы нашли, что конденсация Кляйзена эфиров полифторкарбоновых кислот с ацетилпиридоном 1 в присутствии LiH дает дилитиевые соли соответствующих дикетонов, кислотный гидролиз которых приводит к кетоенолам 2а-с с выходами 72-90%. При обработке

соединений 2а-с конц. серной кислотой (-20 °С, 30 мин) образуются 5,7-диметил-2-Я1-8-азахромоны За-с (выходы 69-87%).

Ме О

Ме ^С02Е1

Ме N н

1

Ме О

ин

н2во4

Ме N^0

Ме N о За-с

Н2304

АсОН+НС|

2а-с

Ме 0 0 Ц 1-ОН

Ме N О

Ме О

,0Н

В

Я = СР3 (а), (С^Н (Ь), СР2Н (с)

г и*

асон|н2о,о0с ме О он

аДЛ-

Ме N 0 Н А

В спектрах ЯМР Н соединений 2а-с в ДМСО-ё6 присутствуют два набора сигналов, относящиеся к открытой кетоенольной форме А и циклической форме В, которая доминирует для 2а и 2с (90 и 85% соответственно), но является минорной для 2Ь (33%). Обнаружено также, что дикетон 2а существует в виде смеси кольча-то-цепных таутомеров как в ДМСО-сЗб, так и в СОС13, причем в последнем растворителе содержание кетоенола 2а преобладает (55%). В кристаллическом состоянии эти соединения существуют в открытой форме 2, на что указывают их золотисто-желтая окраска и данные ИК-спектров, в которых присутствуют полосы поглощения амидной С=0 группы 2-пиридонового кольца при 1650-1660 см"1 и кетоеноль-ного фрагмента при 1615-1630 см-1, но отсутствуют полосы полукетального гидро-ксила и несопряженной карбонильной группы. При попытке дегидратации 2а в стандартных для 2-Лр-хроманонов условиях вместо ожидаемого За из реакционной смеси в виде прозрачных кристаллов выделяется ковалентный гидрат 4. При перекристаллизации из толуола он теряет одну молекулу воды и переходит в дикетон 2а, который в кислой водной среде снова превращается в гем-дтп 4.

Реакции 5,7-диметил-2-1{г-8-азахро.чонов с Л-нутеофипами. В отличие от 5,7-диметил-2-СРгхромонов, взаимодействие которых с аммиаком и первичными аминами останавливается на стадии присоединения по Михаэлю и дает 2-аминохроманоны 5, аналогичные реакции 8-азахромона За протекают с раскрытием пиронового кольца и образованием аминовинилкетонов (АВК) ба-е. Скорее всего это связано с появлением пиридинового атома азота, который облегчает разрыв связи С(2)-0 за счет образования стабильного 2-пиридонового фрагмента с пониженной нуклеофильностью амидного кислорода. Судя по химическому сдвигу (ХС) протона при атоме азота (5ш = 10.4-11.5 м.д.), соединения ба-е имеют 2-конфигурацию двойной связи, стабилизированную ВМВС.

Мб О Ме О Ме о"Н>м-к

УЛ™ ^ ЛЛ гУ^

Ме-^О^СРз Х = СН Ме^ЧЛо^, Х=М ^А^

5 н ба-е

Я = Н (а), Ме (Ь), СН2РЬ (с), (СН2)2ОН (<1), Р11 (е)

Азахромон За не реагирует с диэтиламином, но присоединяет по двойной связи морфолин и пиперидин в растворе в ТГФ при -»20 °С с образованием азахрома-нонов 5а,Ь. Реакция За с пирролидином в тех же условиях неожиданно привела к 2-изомеру АВК 6£ В этом случае ВМВС, стабилизирующая 2-конфигурацию в АВК ба-е, отсутствует, а вывод о принадлежности к 2-ряду сделан на основании величины ХС винильного протона, который для растворов ба-с и 6Г в СОС13 находится в узкой области при 5.93-5.97 м.д.

Интересно, что 2,5,7-триметил-8-азахромон 3(1 при кипячении с пирролидином в метаноле в течение 1 ч раскрывается в АВК 6g с ¿'-конфигурацией двойной связи, о чем свидетельствует величина ХС метальной группы аминоенонового

фрагмента. В отличие от 6g, в котором Ме груша проявляется при 1.99 м.д., в 6Ь она попадает в область дезэкранирования карбонила и наблюдается при 2.63 м.д.

Реакции азахромонов За,Ь с этилендиамином останавливаются на стадии АВК с 2-аминоэтильной группой при атоме азота, которые существуют в циклической имидазолидиновой форме 7 (продукты кинетического контроля). При нагревании в спирте в течение 5 ч они превращаются в термодинамически более стабильные ди-гвдродиазепины 8а,Ь. Триметилендиамин расщепляет азахромон За до 3-ацетил-4,6-диметил-2-пирвдона, а с диэтилентриамином образуется бицикл 9. С гуанилином и бензамидином получены пиримидины 10а,Ь, однако мочевина, тиомочевина и семикарбазид не вступают во взаимодействие с азахромоном За в аналогичных условиях.

Взаимодействие азахромона За с гидразингкдратом при ~20 "С дает ожидаемый пиразол 11, а с метилгидразином - смесь региоизомерных 3-СР3- и 5-СР3-пиразолов 12а,Ь в соотношении 3:2 соответственно. Пиразол 11 получен также при дегидратации пиразолина 13 в кислой среде, который, в свою очередь, образуется при реакции гидразингидрата с предшественником азахромона За - Р-дикетоном 2а.

Следует отметить, что в водно-спиртовом растворе дикетон 2а дает с МН3 соль при ~20 °С и АВК 6а при кипячении в течение 10 мин, причем дикетон 2а может быть регенерирован из 6а обработкой горячей конц. соляной кислотой.

При кипячении азахромона За с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в этаноле образуется оксим 14а, который при кипячении в АсОН с каталитическим количеством НС1 претерпевает циклодегидратацию в 3-СРз-изоксазол 15а. |3-Дикетон 2а в аналогичных условиях дает изоксазолин 14Ь, дегидратация которого протекает под действием тионилхлорида и приводит к ре-гиоизомерному 5-СРз-изоксазолу 15Ь. Следует отметить, что в отсутствие ацетата натрия реакция азахромона За с гидрохлоридом гидроксиламина дает смесь изо-ксазолина 21Ь и изоксазола 22а в соотношении 65:35.

Региоизомеры 15а,Ь легко различить по характеру расщепления и ХС изокса-зольного протона в спектрах ЯМР *Н: в З-СРз-изомере 15а он проявляется в виде синглегга при 5 = 7.42 м.д., а в 5-СРз-изомере 15Ь - в виде квартета с 4УцР = 1.0 Гц в

более слабом поле при б = 7.61 м.д. (ДМСО-с^), что согласуется с литературными данными для региоизомерных 5-(2-гидроксиарил)-3-трифторметил- и 3-(2-гидроксиарил)-5-трифторметилизоксазолов.

Взаимодействие 5,7-диметил-2-1^-8-азахромонов с Б-нуклеофилами. Ранее на нашей кафедре было показано, что взаимодействие 2-трифторметилхромонов 16 с избытком этилм ер каптоацетата при нагревании представляет собой окислительно-восстановительный процесс и с высокими выходами дает дигвдротиенокумари-ны 17. Предполагалось, что реакция протекает через стадии образования ингерме-

С целью выяснения механизма этой реакции было решено расширить ряд исходных хромонов. Мы полагали, что существенные изменения в их структуре (например, введение гетероатома в бензольное кольцо хромона) смогут остановить реакцию на одной из промежуточных стадий. Так как ключевой стадией превращения 16 в 17 является образование кумариновой системы, возникающей при взаимодействии фенольного гидроксила со сложноэфирной группировкой, представляло интерес ввести в эту реакцию 8-азахромоны. В этом случае раскрытие пиронового кольца должно привести к появлению амидного кислородного атома с низкой нук-леофильностью (по сравнению с фенольным гидроксилом), вследствие чего можно было рассчитывать на выделение нециклических промежуточных продуктов.

Нами установлено, что взаимодействие 5,7-диметил-2-трифторметил-8-азахромона За с алкилмеркаптоацетатами при 80 °С в присутствии каталитических количеств триэтиламина за 4 ч приводит к бициклам 18а,Ь. При увеличении времени реакции и количества триэтиламина вместо 18 были выделены сульфанилацета-

Ме-

ты 19а,Ь, которые являются продуктами восстановления бициклов 18, так как были получены из них в аналогичных условиях.

За.с 18а-с1

3 НЗСНгСО^^ НБСНзСОзР

Ме О 5СН2С02Р

Ме-^М^О

Н 19а-с

= СР3, И = Е1 (а), Ме (Ь), Рг1 (с), Кр = СР2Н, Я = (й)

В ИК-спектрах бициклов 18а,Ь проявляются полосы поглощения в двух диапазонах: 3120-3150 и 1730-1735 см"', принадлежащие щцроксильной и сложно-эфирной группам. Характерная черта ЯМР 'Н спектров - два АХ-дублета (-/дх = 11.8 Гц) при 2.63 и 3.22 м.д. для метиленовой группы и два синглета при 4.18 и 4.45 м.д. для метанового и гидроксильного протонов соответственно. В ИК-спектрах соединений 19а,Ь проявляются интенсивные полосы поглощения при 1725-1730 и 1660-1670 см'1, соответствующие сложноэфирной и кетонной карбонильным группам. В ЯМР *Н спектрах наблюдаются АВХ-система фрагмента СН2СН (Удв = 17.8 Гц, Лх = 10.2-10.3 Гц, Увх = 3.8-3.9 Гц) и АВ-система СН28-группы (Лв = 17.8 Гц) за счет наличия хирального центра.

Отметим, что 2,5,7-триметил-8-азахромон 3«! не реагирует с этилмеркаптоаце-татом в аналогичных условиях, а взаимодействие азахромона За с 2-меркапто-этанодом останавливается на стадии нуклеофильного присоединения по атому С(2) и дает 2-гидроксиэтилмеркапто-2-трифторметил-8-азахроманон. Реакции азахро-монов За,с с Н25 (ТГФ, Е1зК) протекают более сложно, являясь окислительно-восстановительными процессами. В случае Зс был выделен продукт, который, судя по данным ЯМР *Н спектра, представлял собой смесь двух диастереомерных дисульфидов 20 в соотношении -2:1. В аналогичных условиях азахромон За с выходом 93% дает 1,2-дитиолан 21, строение которого подтверждено данными ЯМР 'Н, 19Р и 13С спектров, а также 20 ШЕБУ, НМВС, НБСЮ экспериментами.

РзС^СРз НгЭ

Ме О , к

21

За,с

Н8(СН2)2ОН

20

Ме

й =

Х-

Ме о

Ме N Н

Ме' "М' "О' "СР3

Некоторые свойства соединений 18а, 19а и 22. Гидролиз 18а до соответствующей кислоты 23 осуществляли в разб. НС1 при кипячении в течение 1 ч (62%). Ацетилирование 18а в уксусном ангидриде в присутствии триэтиламина не дало ожидаемого ацетильного производного - вместо него образовался азахромон За (87%), а в присутствии серной кислота вернулось исходное соединение 18а. Попытки синтеза амидных производных 18а оказались также безуспешными, так как реакции с гидр аз ингидр атом и,бензиламином в ТГФ за 24 ч вдут с разрушением мостиковой системы и дают пиразол Н и аминоенон бс е-выхвдами 57 и 49% соответственно. Эти соединения были также получены из азахромона За в аналогичных условиях. Полученные данные свидетельствует о том, что бицикл 18а устойчив в кислых условиях, в то время как при повышенной температуре и в основной среде легко отщепляет этилмеркаптоацетат, реагируя далее как азахромон За.

Ме О

Ме N О СР3 За

Ме НО^Н

Ме"" "О" 23

АсгО

18а МзН<

ВпМН2

,Вп

Ме О N

Ме N О Н

6с

СР,

Гидролиз эфира 19а до соответствующей кислоты 19d легко проходит с выходом 87% при кипячении с разб. HCl, однако циклизация 19а в дигидротиофеновое производное 24 в основных условиях не удалась, так как сложный эфир 19а легко отщепляет молекулу этилмеркаптоацетата и ведет себя как скрытая форма a,ß-непредельного кетона 22.

Установлено, что сульфанилацетат 19а реагирует с различными N- и О-нуклеофилами с образованием производных 2-пиридона 25-27. При взаимодействии эфира 19а с гидразингидратом и метилгидразином были получены пиразолины 25а,Ь, а с N, N-диметилгидразином - £-енон 22 (Jch-ch = 15.7 Гц). Реакции 19а с гидроксвдом натрия, метилатом натрия, пиперидином и морфолином также сопровождались отщеплением этилмеркаптоацетата с последующим присоединением соответствующего нуклеофила, что приводило к получению ß-гидрокси- (2ба), ß-метокси- (26Ь) и ß-аминокетонов (27а,Ь). Интересно, что с первичными алифатическими аминами (циклогексиламин, бензиламин) реакции эфира 19а протекали по сложноэфирной группе, давая амиды 28а,b с выходами 30-37%. Диизопропиламин и гидроксиламин не реагируют с 19а в изученных условиях, а с диэтиламином, изопропиламином и этилендиамином образовывались сложные смеси продуктов.

rQF».

24

Ме О SCH2C02H 'S^^CFa

,HCI

н

27а (X = СН2); 27Ь (К-О)

CF3

25а (R = Н): 2Sb (R = Ме)

28а (R = о-СвН,!); 28b (R = Вп)

Принимая во внимание вышеописанные результаты, представляло интерес сравнить реакционную способность эфира 19а и сс,р-ненасыщенного кетона 22, который был синтезирован по следующей схеме:

Me О

iY4

Me^^N O

н

1

Me

Me О OLi CF3CQ2Et fPY^^0^

LiH

Л A

Me N OLi

1) LiAIH,

2) HCl

Me О

Me^N-^O H 22

CF3

Me О

H2S04

CF3

Me N ^O H

26a

Нами найдено, что соединение 22 легко реагирует как с первичными, так и с вторичными аминами в мягких условиях (ТГФ, ~20 °С, 24 ч) с образованием ß-аминокетонов 27a-g с хорошими выходами. Реакции с ароматическими аминами шли неоднозначно и детально не исследовались. Диизопропиламин и N,N-диметиланилин с кетоном 22 не реагируют, что можно отнести на счет стерическо-го фактора и малой реакционной способности этих аминов. При кипячении енона 22 с разб. HCl или раствором HCl в метаноле образуются кетоны 26а,Ь. Кетол 26а был также получен с выходом 70% из ß-морфолинокетона 27Ь при кипячении его в 10%-ной HCl. Присоединение 2-меркаптоэтанола, и-тиокрезола и этилмеркапто-ацетата в присутствии триэтиламина привело к соединениям 29а,b и 19а.

Me О XR Me О Me О NR1R2

А|ААСрз ^RXH NHR1R2

Me^N^O Me^N^O

H H H

19a; 26a,b; 29a,b; 22 27a-g

R1 R2 27a (CH2)5

x R 27b (CH2)20(CH2)2

26a О H 27c (CH2)4

26b О Me 27d Et Et

29a S (CH2)2OH 27e H Bn

29b S C6H4Me-4 27f H сус1о-С6Нц 19a S CH2C02Et 27g H Pr'

Соединение 22 легко реагирует с гидразингидратом и метилгидразином с образованием ожидаемых пиразолинов 25а,Ь с выходами 77% и 68% соответственно. В отличие от гидразинов, реакция 22 с гидроксиламином (изопропанол, 30 мин, ~20 °С) дает ациклическое соединение 27Ь с выходом 51%. Важно отметить, что сопряженное присоединение нитрометана также легко идет в слабоосновных условиях (К2СОз) и приводит к нитропроизводному 30 (выход 48%). Очевидно, что электроноакцепторная природа трифторметильной группы играет существенную роль в ускорении всех вышеописанных реакций нуклеофильного присоединения.

Ме О МНОН

25^ Ж!? 22 Ш ЛЛ^СРз

Ме Ы О Н

СН3М02 27И

Ме О СН2М02

ме и игь

Ме Л О 30

Другие реакции 5,7^дйметт-2-^-8-азахромонов 3, Одним из способов модификации хромоновой системы является получение хромен-4-тионов, использование которых в реакциях с нуклеофилами позволяет получать региоизомерные гетероциклические соединения. В связи с этим нами осуществлен синтез 5,7-диметил-2-трифторметил-4#-пирано[2,3-6]пиридин-4-тиона ЗЬ из азахромона За и РгБз при нагревании в толуоле. Взаимодействие ЗЬ с гидроксиламином протекает по атому С(4) с образованием соответствующего оксима 31, который оказался весьма неустойчивым соединением, гидролизующимся при хранении на За и свободный гидроксиламин.

Ме О Ме в Ме N014

р235 N^04

За ЗИ 31

Мы также нашли, что азахромоны За,с вступают в реакцию нуклеофильного 1,4-трифторметилирования, однако региоселекгивность в данном случае меньше, чем в случае с 2-Яг-хромонами. Так, когда азахромоны За,с обработали СР381Ме3 (реагент Рупперта) в присутствии КМе4Р (ТГФ, 12 ч, -30 °С), то после кислотного

гидролиза была получена смесь продуктов 1,4- и 1,2-присоединения, из которой продукты 1,4-присоединения 32а,Ь были выделены с выходами 27-36%.

Ме О Ме О Ме СР3

ДА ААоамез

Ме' >Г 2)Нз°* МеЛг\)Ж!С3 + мЛ^О^^

За,с 32а, Ь

Яр = СР3 (а), СР2Н (с)

При комнатной температуре азахромон За присоединяет метилат-анион в абсолютном метаноле с образованием 2-метоксихроманона 33 (в спектре ЯМР 'Н обнаруживается характерная АВ-система ОЬ-группы, а также синглет МеО-группы при 3.11 м.д.). Обработка азахромона За гидроксвдом калия в водном спирте приводит к расщеплению его до исходного ацетилпиридона 1.

Ме о

1 1 ЬоМе За*

33

34а-с

Интересной реакцией фторированных азахромонов За-с является взаимодействие их с салициловым альдегидом. Реакция начинается с нуклеофильной атаки фенолят-аниона по положению 2 пиронового кольца с последующей внутримолекулярной альдольной конденсацией по альдегидной группе. Отщепление молекулы воды приводит к тетрациклическим соединениям - 2,4-диметил-11 а-трифторметил-5#,]1а#-хромено[3',2':5,6]пирано[2,3-6]пиридин-5-онам34а-с.

2. Синтез и реакции 3-КгСО-5,7-диметил-4Я-пирано[2,3-й]пиридин-4-онов

Мы нашли, что Р-дикетоны 2а-с вступают в реакцию с диэтоксиметилацета-том при нагревании до 150-170 °С в течение 15 мин, давая З-полифторацил-8-азахромоны 35а-с. Трифторацетилированный азахромон был получен в виде смеси гидрата 36а с кето-формой 35а (1:1), что следует из спектральных данных и данных элементного анализа. В частности, в ЯМР 'Н спектре этого продукта присутствовали два синглета при 8.56 и 8.35 м.д., приписанные соответственно винильным протонам 35а и 36а. В спектре ЯМР "Б трифторметильные группы 35а и 36а проявились в виде синглетов при 87.1 и 74.9 м.д. соответственно. В ИК-спектре имеются полосы поглощения при 3400-3210 (О-Н) и 1730-1650 (С=0) см'1.

А

Ме О О

Ме N О

Н 2а-с

АсОСН(ОВ)2 Ме О О

Ме Н О 35а-с

Ме О

„ОН Ме' "ГГ "О'

А

Ме О <5

II ион

Ме N О Зба-с

(V = СР3 (а), (СР2)2Н (Ь), СР2Н (с)

Как и 2-полифторалкил-8-азахромоны 3, З-полифторацил-8-азахромоны 35 оказались высокореакционноспособными соединениями. Реакции азахромонов 35а,с с ароматическими аминами (анилин и л-анизидин) привели к аддуктам 37 в виде смеси кольчато-цепных изомеров (4-8% циклической формы 38е,Г в ДМСО-<&)• Переход от двух атомов фтора в ^-группе к трем приводит к увеличению содержания циклических изомеров 38g,h до 56-64%. В твердом состоянии соединения 37а-Ь существуют в циклической, семикетальной форме 38, что доказывается их ИК-спектрами, снятыми в КВг (отсутствует полоса поглощения группы при 1700 см"1, но присутствуют полосы при 3280-2640 и 1660-1580 см-1, отвечающие ОН- и ИН-группам).

Ме'

Ме О

X ИН2ХН

Ме О > "

39а,с (X = 1МН) 40а (Х = О)

^ RC(=NH)NH2

Ме N О 35а-с

Ме О

I

Ме' "О ЧГ4^ Н

41а: = СР3 Я=Р11 42с: ^ = СР2Н, К = ОМе

Ме'

Я1 #N4

Ме О О

ЛЛЛ:

А Ж

Ме О N

I?

II I ^гг?

37а-Ь

37 я1 я2 Соотношение 37:38

а СР2Н г-Рг Н 100:0

Ъ СР2Н (СН2)4 100:0

с СР2Н (СН2)5 100:0

а СР2Н (СН2)20(СН2)2 100:0

е СР2Н р-МеОС6Н4 Н 96:4

Г СР2Н РЬ Н 92-8

СРз />-МеОС6Н4 Н 44:56

11 СРз РИ Н 36:64

При взаимодействии азахромонов 35а,с с бензамидином и О-метил-изомочевиной были синтезированы пиримидины 41а и 42с. С гидразингидратом реакция идет по двум электрофильным центрам З-полифторацил-8-азахромонов: по атому С(2) и карбонильному углеродному атому 3-полифторацильной группы, давая 4,6-диметил-3-[(3(5)-К1'-1Я-пиразол-4-ил)карбонил]пирвдин-2(1Я)-оны 39а,с. Гвдроксиламин приводит к ожидаемому 4,6-диметил-3-{[5-трифторметил-4-изоксазол]карбонил]-2(1#)-пиридинону 40а.

3. Синтез и реакции 6-К1- и 5-КгСО-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-

4(1Д)-онов -

Мы нашли, что конденсация 4-ацетил-5-гидрокси-3-метил-1-фенилпиразола 43 с этиловыми эфирами ди- и трифторуксусных кислот в присутствии 1лН в ТГФ приводит к получению дикетонов 44а,Ь с выходами 93% и 87% соответственно, которые в растворе в СОС13 существуют почти исключительно в кетоенольной форме. В спектрах ЯМР 'Н этих соединений наблюдаются синглет винильного протона в области 5 6 16-6.24 м.д. и два сильно уширенных синглета енольного (5 14.4 -14.5 м.д.) и пиразольного (5 11.7 м.д.) гцдроксилов, что хорошо согласуется с литературными данными для нефторированных аналогов дикетонов 44а,Ь. Судя по интенсивности синглета СН2-группы при 8 4.14—4.16 м.д., содержание дикето-формы составляет всего 3-4%, что заметно ниже, чем в случае 4-ацетил-5-гидрокси-1-фенилпиразолов (6-20%).

При обработке соединений 44а,Ь конц. Н2804 при ~20 °С происходит замыкание пиронового цикла и с выходами 67-74% образуются 6-ди(три)фторметил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-оны (45а,Ь), в спектрах ЯМР которых помимо сигналов ароматических протонов наблюдаются синглет метальной группы (5 2.64 м.д.) и синглет винильного протона при 8 6.71 м.д. для 45а и 6 6.54 м д. для 45Ь.

Ме „СОМе

45а,Ь = СР3 (а), СР2Н (Ь)

Нитрование пиранопиразола 45а протекает по «ара-положению бензольного кольца с образованием 3-метил-1-(4-нитрофенил)-6-трифторметилпирано[2,3-с]пиразол-4(1//)-она (47), а реакция с гидразингвдратом с выходом 85% дает ожи-

даемый бипиразол 48, который был получен и из дикетона 44а (выход 76%). Взаимодействие с фенилгидразином идет в кислых условиях и приводит к бипиразолу 49. Как и азахромон За, пиранопиразол 45а способен реагировать с салициловым альдегидом, давая тетрапиклическую систему 50.

Установлено также, что взаимодействие 6-СР3-пиранопиразола 45а с избытком этилмеркаптоацетата в присутствии триэтиламина протекает по атому С(6) с последующим раскрытием пиронового цикла и внутримолекулярной конденсацией альдольного типа. В отличие от изученных ранее 2-СР3-хромонов и их 8-азааналогов, данное превращение не сопровождается восстановлением интерме-диата под действием этилмеркаптоацетата и ведет к получению эфира 51, гидроли-зующегося при нагревании с разб. НгЭС^ до тиофенкарбоновой кислоты 52, которая при кипячении в толуоле с хлористым тионилом и триэтиламином циклизуется в новую гетероциклическую систему - 1-метил-3-фенил-7-трифторметилтиено-[3 ',2':4,5]пирано[2,3-с]пиразол-5(3#)-он (53)

В целом, пиранопиразолы 45 оказались менее восприимчивыми к атакам нук-леофилов по сравнению с азахромонами 3, что можно объяснить распределением электронной плотности в сопряженных системах субстратов. Перенос пары электронов пиррольного азота из пиразольного кольца в пироновое снижает электро-фильность атома С(2). В азахромонах, напротив, присутствие пиридинового азота делает пироновое кольцо более восприимчивьм к нуклеофильным атакам, облегчая раскрытие последнего.

Реакция дикетонов 44а,Ь с избытком диэтоксиметилацетата при 140-150 °С в течение 15 мин приводит к получению 5-ди(три)фторацетил-3-метил-1-

фснилпирапо[2,3-с] пиразол-4( 1 //)-онов (46а,Ь), из которых трифторметилирован-ный пиранопиразол 46а образуется исключительно в виде ковалентного гидрата, что характерно для 3-трифторацетилхромонов, в то время как пиранопиразол 46Ь, судя по данным спектров ЯМР 'Н и 19Р, содержит только 7-9% гидратной формы.

В отличие от соединений 45, в которых нуклеофильная атака по атому С(6)

ко реапфуют по этому центру даже с ароматическими аминами. Однако, оказалось, что при взаимодействии с анилином они теряют ди(три)фторацетильную группу и дают аминоенон 54 в виде смеси Е- и Z-изомеров В соотношении 9:1 (Jtrans ~~ 12.5 Гц, Jas = 7.9 Гц), в то время как реакция 46а с менее оснбвным и-нитроанилином останавливается на стадии раскрытия пиронового цикла, в результате чего с выходом 72% образуется трифторацетилированный аминоенон 55. Обработка раствора пиранопиразола 46а в 2-пропаноле гидразингидратом при ~20 °С ведет к получению дипиразолилкетона 56 с выходом 52%.

Ме

Ph

46b

затруднена по стерическим причинам, 5-ЯрСО-пирано [2,3 -с] пиразол-4-оны 46 лег-

46а,b

Ph 54

ВЫВОДЫ

1. Разработаны простые и эффективные методы синтеза ранее не описанных гетероаналогов 2-полифторалкил- и 3-полифторацилхромонов: 5,7-диметил-2-нолифторалкил-4#-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-онов (2-Яр-8-азахромонов), З-метил-1-фенил-6-полифторалкилпирано[2,3-с]пиразол-4(1#)-онов (б-И^-пиранопиразолов), 5,7-диметил-3-полифторацил-4Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-онов (З-^СО-в-азахро-монов) и 3-метил-1-фенил-5-полифторацилпирано[2,3-с]пиразол-4(1//)-онов (5-КрСО-пиранопиразолов).

2. Установлено, что взаимодействие ^-содержащих 8-азахромонов и пирано-пиразолов с аминами протекает как нуклеофильное 1,4-присоединение по пироно-вому кольцу с образованием циклических аминопроизводных, которые в зависимости от природы амина и субстрата могут либо полностью раскрываться в линейную аминоеноновую форму, либо существовать в виде смеси кольчато-цепных таутоме-ров.

3. Показано, что 8-азахромоны и пиранопиразолы являются высокореакцион-носпособными ^-содержащими субстратами, реакции которых с гидразинами, гидроксиламином, амидинами, ди- и триаминами позволяют получать с хорошими выходами пиразолы, изоксазолы, оксимы, пиримидины, имидазолидины, 2,3-дигидро-1,4-диазепины и 1,4,8-триазабицикло[5.3.0]дец-4-ены с фармакофорными пиридоновьм и пиразолоновым фрагментами.

4. Обнаружена и исследована новая окислительно-восстановительная реакция с участием 2-Кг-8-азахромонов и алкштмеркапгоацетатов, которая в зависимости от условий дает 2,5-метано-[1,3]оксатиепино[7,6-6]пиридин-4-карбоксилаты или (3-оксо-1-трифторметилпропил)сульфанилацетаты. При взаимодействии 6-СР3-пиранопиразола с этилмеркаптоацетатом получена новая гетероциклическая система - замещенный тиено[3',2':4,5]пирано[2,3-с]пиразол-5(3я)-он.

5. Показано, что 2-Кр-8-азахромоны являются более реакционноспособными по отношению к нуклсофилам соединениями, чем -пиранопиразолы и извечные ранее 2-Кг-хромоны, в отличие от которых они легко присоединяют воду, спирты, меркаптаны, раскрываются под действием анилина и димеризуются при обработке сероводородом

6. Впервые разработан метод синтеза и изучена реакционная способность 4,6-диметил-3-(4,4,4-трифтор-2-бутеноил)-2(1//)-пиридинона - высокоактивного триф-торметилированного кетона, на основе которого получен широкий ряд разнообразных производных 2-пиридона

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Сосновских В.Я., Иргашев Р.А., Барабанов М.А., Мошкин B.C. Взаимодействие 3-полифторацилхромонов с первичными аминами Н Изв. АН. Сер. хим. 2006. N 3. С. 572-573.

2. Sosnovskikh V.Ya., Irgashev R.A., Barabanov M.A. 3-(Polyhaloacyl)chromones and their hetero analogues: synthesis and reactions with amines // Synthesis 2006. N 16. P.2707-2718.

3. Сосновских В.Я., Барабанов M.A., Усачев Б.И., Иргашев Р.А., Мошкин B.C. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5-ди(три)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2005. N 12. С. 27502754.

4. Sosnovskikh V.Ya., Barabanov М.А., Usachev B.I. A novel redox reaction between 8-aza-5,7-dimethyl-2-trifluoromethylchromone and alkyl mercaptoacetates. Facile synthesis of CF3-containing 2-pyridone derivatives II J. Org. Chem. 2004. Vol. 69. N 24. P. 8297-8304.

5. .Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Sizov A.Yu., Barabanov M.A. A simple one-pot synthesis of 2,6-disubstituted 4-(polyfluoroalkyl)pyridines and -pyrimidines by reactions of 2-polyfluoroalkylchromones with aromatic methyl ketimines and amidines // Synthesis. 2004. N 6. P. 942-948..

6. Sosnovskikh V.Ya., Barabanov M.A., Usachev B.I. A novel redox reaction between 8-aza-5,7-dimethyl-2-trifluoromethylchromone and alkyl mercaptoacetates // Org. Lett. 2003. Vol. 5. N14. P. 2501-2504.

7. Сосновских В.Я., Барабанов M.A., Усачев Б.И. Взаимодействие 8-аза-5,7-диметил- и 5,7-диметил-2-полифторалкилхромонов с N-нуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим. 2003. N 8. С. 1668-1676.

8. Sosnovskikh V.Ya., Barabanov M.A. The first synthesis of 8-aza-2-polyfluoro-alkylchromones II J. Fluorine Chem 2003. Vol. 120. P. 25-28.

9. Сосновских В.Я., Барабанов M.A., Сизов А.Ю. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 11. Синтез и строение 5-гидрокси-3-(2-гидроксиарил)-5-полифторал-кил-Д2-пиразолинов и 3(5)-(2-гидроксиарил)-5(3)-полифторалкилпиразолов II Изв. АН. Сер. хим. 2002. N 7. С. 1184-1193.

Работа апробирована на конференциях:

1. Иргашев Р.А., Мошкин B.C., Жаров С.С., Барабанов М.А., Сосновских В.Я. Синтез и реакционная способность 3-полифторацилхромонов и их гетероаналогов // IV Международная конференция молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования", Санкт-Петербург, 2005. С. 155.

2. Барабанов М.А., Иргашев P.A., Сосновских В.Я. Синтез и некоторые реакции 3-метил-6-ди(три)фторметил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1//)-онов // VIII Молодежная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005. С. 33.

3. Мошкин B.C., Барабанов М.А., Кодесс М.И., Сосновских В.Я. Неожиданная димеризация продукта взаимодействия 8-аза-5,7-диметил-2-трифторметилхромона с сероводородом // XV Всероссийская студенческая научная конференция, Екатеринбург, 2005. С. 347.

4. Жаров С.С., Иргашев P.A., Барабанов М.А., Сосновских В .Я. Синтез и некоторые реакции 8-аза-5,7-диметил-3-полифторацилхромонов // XV Всероссийская студенческая научная конференция, Екатеринбург, 2005. С. 458-459.

5. Барабанов М.А., Иргашев P.A., Мошкин B.C., Сосновских В.Я. Некоторые свойства алкил 8-окса-10-тиа-б-азатрицикло[7.2.1.02'7]додека-2,4,6-триен-11-карбоксилатов // VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 2004. С. 321.

6. Барабанов М.А., Сосновских В.Я. Синтез и свойства 4,6-диметил-3-(4,4,4-трифтор-2-бутеноил)-2(1Д)-пиридинона // Всероссийская научная конференция молодых ученых и студентов "Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных исследований в регионах", Краснодар, 2004. С. 165-166.

. 7. Сосновских В.Я., Барабанов М.А., Усачев Б.И. Реакции 8-аза-5,7-диметил-2-трифторметилхромона с N-нуклеофилами // "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие гетероцик-лы". Под ред. В.Г. Карцева, М.: IBS PRESS, 2003. Т. 2. С. 192.

8. Сосновских В.Я., Барабанов М.А., Усачев Б.И. Взаимодействие 8-аза-5,7-диметил-2-трифторметилхромона с алкилмеркаптоацетатами // "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие гетероциклы". Под ред. В.Г. Карцева, М.: IBS PRESS, 2003. Т. 2. С. 193.

9. Барабанов М.А., Сосновских В.Я. Синтез региоизомерных 3-CF3- и 5-CF3-изоксазолов с 2-пиридоновым фрагментом // IV Всероссийский симпозиум по органической химии. Москва, 2003. С. 12.

Подписано в печать /Д Ш.РЛ.. Формат 60x84/16.

Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman.

Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № $

Отпечатано в ИПЦ "Издательство УрГУ". 620083, г. Екатеринбург, ул. Тургенева. 4.

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Синтез и химические свойства 2-полифторалкилхромонов

2.1.1. Синтез 2-Rf-xpomohob

2.1.2. Реакции 2-RF-xp0M0H0B

2.1.2.1. Взаимодействие 2-Яр-хромонов с moho-, ди- и триаминами

2.1.2.2. Взаимодействие 2-Яр-хромонов с гидроксиламином, гидразинами и азидом натрия

2.1.2.3. Взаимодействие 2-Rf-xpomohob с 5-нуклеофилами

2.1.2.4. Прочие реакции 2- Rf -хромонов

2.2. Синтез и химические свойства 8-азахромонов

2.3. Синтез и химические свойства пирано[2,3-с]пиразол-4(1//)-онов

2.4. Биологическая активность и возможное применение гетероаналогов хромонов

3. Обсуждение результатов 36 3.1. Синтез и химические свойства 5,7-диметил-2-Кр-8-азахромонов

3.1.1. Синтез 2-RF-8-a3axp0M0H0B и реакции с О-нуклеофилами

3.1.2. Реакции 2-RF-8-a3axp0M0H0B с М-нуклеофилами

3.1.2.1. Реакции 2-RF-8-a3axp0M0H0B с аммиаком и первичными аминами

3.1.2.2. Реакции 2-RF-8-a3axp0M0H0B с вторичными аминами

3.1.2.3. Реакции 2-RF-8-a3axp0M0H0B с этилендиамином и диэтилентри-амином

3.1.2.4. Реакции 2-RF-8-a3axp0M0H0B с гидразинами, гидроксиламином и амидинами

3.1.3. Реакции 2-RF-8-a3axp0M0H0B с 5-ну клеофилами 49 3.1.3.1. Взаимодействие 2-RF-8-a3axp0M0H0B с H2S и (5-меркаптоэтанолом

3.1.3.2. Взаимодействие с алкилмеркаптоацетатами. Получение и химические свойства алкил 2-{[3-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)-3-оксо-1 -(трифторметил)пропил]сульфанил }ацетатов

3.1.4. Прочие реакции 2-Яр-8-азахромонов

3.2. Синтез и реакции 5,7-диметил-3-полифторацил-4#-пирано[2,3-6]-пиридин-4-онов

3.3. Синтез и реакции 3-метил-1-фенил-6-полифторалкилпирано-[2,3-с]пиразол-4( 1Я)-онов

3.4. Синтез и реакции 3-метил-1 -фенил-5-полифторацилпирано[2,3-с]-пиразол-4( 1#)-онов

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез и реакции 5,7-диметил-2-Кр-8-азахромонов

4.1.1. Синтез 2-Яр-8 -азахромонов

4.1.2. Реакции 2-11р-8-азахромонов с О-нуклеофилами

4.1.3. Реакции 2-Яр-8-азахромонов с А^-нуклеофилами

4.1.4. Реакции 2-Яр-8-азахромонов с 5-нуклеофилами

4.2. Синтез и реакции алкил 2-[3-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидро-3-пиридинил)-3-оксо-1 -трифторметилпропил]сульфанилацетатов

4.3. Синтез и реакции 4,6-диметил-3-[(£)-4,4,4-трифтор-2-бутеноил]-2(1Я)-пиридинона

4.4. Прочие реакции 2-Кр-8-азахромонов

4.5. Синтез и реакции 5,7-диметил-3-полифторацил-4Я-пирано[2,3-6]~ пиридин-4-онов (5,7-диметил-3-КрСО-8-азахромонов)

4.6. Синтез и реакции 3-метил-1-фенил-6-Кр-пирано[2,3-с]пиразол-4(17^)-онов и 3-метил-1-фенил-5-полифторацилпирано[2,3-с]пира-зол-4(1Я)-онов

5. Выводы

Актуальность работы. Один из распространенных способов модификации биологически активных соединений на пути к получению нового лекарства - это введение одного или нескольких атомов фтора в молекулу субстрата. Благодаря тому, что радиусы атомов фтора и водорода близки (гР = 1.35 А, гн = 1.20 А), при такой замене размер молекулы меняется незначительно. В то же время наличие полифторалкильных заместителей, отражаясь на активности соседних реакционных центров, меняет химические свойства субстрата и, как следствие этого, ход биохимических реакций с его участием. Наличие полифторалкильных групп в субстрате отражается и на его липофильности, что является ключевым фактором при транспортировке препарата в организме.

Биоскрининг соединений, содержащих трифторметильную группу, становится важным этапом биохимических исследований, стимулируя работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений. На сегодняшний день прямое фторирование и трифторметилирование органических соединений далеко не всегда позволяют ввести СБз-группу в заданное положение в молекуле. В связи с этим синтонный подход, основанный на использовании простых и легкодоступных -содержащих субстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фторированных органических соединений.

Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладаюг щих целым рядом полезных свойств. Известно, что введение Я -группы в положение 2 хромоновой системы резко увеличивает восприимчивость пиронового кольца к действию различных нуклеофилов, что делает эти соединения ценными субстратами для синтеза широкого круга частично фторированных гетероцик-лов. Однако химия гетероаналогов 2-11р-хромонов до настоящего времени оставалась практически не изученной. В связи с этим работы по синтезу и изучению химических свойств

-содержащих 8-азахромонов и пирано[2,3-с]пиразол-4-онов являются актуальными и представляют интерес в плане получения новых 11р-гетероциклов с фармакофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-32706 и № 06-03-32388), Американского фонда гражданских исследований и развития (грант REC-005) и Министерства образования Российской Федерации (грант AOZ-2.11-422).

Цели работы:

- синтез высокореакционных ^-содержащих 4#-пирано[2,3-6]пиридин-4-онов и пирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов, являющихся гетероаналогами 2-полифторалкил- и 3-полифторацилхромонов;

- изучение взаимодействия гетероаналогов 2-RF- и 3-RfCO-xpomohob с широким набором N-, O-, S- и С-нуклеофилов и разработка новых региоселектив-ных методов получения различных ^-содержащих гетероциклов с фармакофор-ными фрагментами.

Научная новизна. Впервые осуществлено полифторацилирование 3-ацетил-4,6-диметил-2-пиридона и 4-ацетил-5-гидрокси-3-метил-1фенилпиразола и получены соответствующие ^-содержащие 1,3-дикетоны, на основе которых синтезированы 2-Кр-8-азахромоны, 6-Кр-пиранопиразолы, 3-ЯрСО-8-азахромоны и 5-КрСО-пиранопиразолы. Показано, что 2-Rp-8-азахромоны являются более реакционноспособными соединениями по отношег нию к N-, О- и ¿"-нуклеофилам, чем 6-R -пиранопиразолы и изученные ранее 2-Яр-хромоны.

Впервые изучены реакции Rp-coдepжaщиx 8-азахромонов и пиранопиразо-лов с гидразинами, гидроксиламином, амидинами, moho-, ди- и триаминами, которые протекают как нуклеофильное 1,4-присоединение с последующим раскрытием пиронового кольца и циклизацией в пиразолы, изоксазолы, оксимы, пиримидины, имидазолидины, 2,3-дигидро-1,4-диазепины и 1,4,8-триазабицикло[5.3.0] дец-4-ены.

Обнаружена новая окислительно-восстановительная реакция с участием 2-RF-8-a3axpOMOHOB и алкилмеркаптоацетатов, в начальной стадии которой мер-каптоэфиры выступают в качестве S, С-динуклеофилов и присоединяются по атомам С(2) и С(4) хромона с последующим восстановительным раскрытием мостиковой системы 2,5-метано-[ 1,3]оксатиепино[7,6-6]пиридин-4-карбоксила-тов до (3-оксо-1-трифторметилпропил)сульфанилацетатов. Установлено, что взаимодействие 6-СРз-пиранопиразола с этилмеркаптоацетатом ведет к образованию новой гетероциклической системы - тиено[3',2':4,5]пирано[2,3-с]пиразол-5(3//)-она.

Практическая значимость Разработаны препаративные методы синтеза гетероаналогов 2-RF- и 3-RfCO-xpomohob - ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе ^-содержащих 8-азахромонов и пирано[2,3-с]пиразолов синтезирован широкий ряд азот-, кислород- и серусо-держащих гетероциклов с фармакофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами.

Разработан простой и эффективный метод синтеза 4,6-диметил-3-(4,4,4-трифтор-2-бутеноил)-2(1Я)-пиридинона - высокоактивного трифторметилиро-ванного а,(5-непредельного кетона, широкие синтетические возможности которого делают доступными p-гидрокси-, P-алкокси-, Р-меркапто- и р-аминокетоны 2-пиридонового ряда с потенциальной биологической активностью.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), VIII Молодежной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), XV Всероссийской студенческой научной конференции (Екатеринбург, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов "Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных исследований в регионах" (Краснодар, 2004), VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, (Екатеринбург, 2004), IV Всероссийском симпозиуме по органической химии (теплоход Москва-Углич, 2003), II Международной конференции "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержа-щие гетероциклы" (Москва, 2003). По материалам работы опубликовано 9 статей в российских и международных журналах и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 136 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 98 наименований, и приложения.

5. ВЫВОДЫ

1. Разработаны простые и эффективные методы синтеза ранее не описанных гетероаналогов 2-полифторалкил- и 3-полифторацилхромонов: 5,7-диметил-2-полифторалкил-4#-пирано[2,3-6]пиридин-4-онов (2-11р-8-азахромонов), 3-метил-1-фенил-6-полифторалкилпирано[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов (6-11р-пирано-пиразолов), 5,7-диметил-3-полифторацил-4#-пирано[2,3-6]пиридин-4-онов (3-ЯрСО-8-азахромонов) и 3-метил-1 -фенил-5-полифторацилпирано[2,3-с]пиразол-4( 1#)-онов (5-КрСО-пиранопиразолов).

2. Установлено, что взаимодействие ^-содержащих 8-азахромонов и пира-нопиразолов с аминами протекает как нуклеофильное 1,4-присоединение по пи-роновому кольцу с образованием циклических аминопроизводных, которые в зависимости от природы амина и субстрата могут либо полностью раскрываться в линейную аминоеноновую форму, либо существовать в виде смеси кольчато-цепных таутомеров.

3. Показано, что 8-азахромоны и пиранопиразолы являются высокореакци-онноспособными ^-содержащими субстратами, реакции которых с гидразинами, гидроксиламином, амидинами, ди- и триаминами позволяют получать с хорошими выходами пиразолы, изоксазолы, оксимы, пиримидины, имидазолиди-ны, 2,3-дигидро-1,4-диазепины и 1,4,8-триазабицикло[5.3.0]дец-4-ены с фарма-кофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами.

4. Обнаружена и исследована новая окислительно-восстановительная реакция с участием 2-Яр-8-азахромонов и алкилмеркаптоацетатов, которая в зависимости от условий дает 2,5-метано-[1,3]оксатиепино[7,6-6]пиридин-4-карбоксилаты или (3-оксо-1-трифторметилпропил)сульфанилацетаты. При взаимодействии 6-СРз-пиранопиразола с этилмеркаптоацетатом получена новая гетероциклическая система - замещенный тиено[3',2':4,5]пирано[2,3-с]пиразол-5(ЗЯ)-он.

5. Показано, что -азахромоны являются более реакционноспособны-ми по отношению к нуклеофилам соединениями, чем 6-11р-пиранопиразолы и изученные ранее 2-Ыр-хромоны, в отличие от которых они легко присоединяют воду, спирты, меркаптаны, раскрываются под действием анилина и димеризуют-ся при обработке сероводородом.

6. Впервые разработан метод синтеза и изучена реакционная способность 4,6-диметил-3-(4,4,4-трифтор-2-бутеноил)-2( 1Я)-пиридинона - высокоактивного трифторметилированного кетона, на основе которого получен широкий ряд разнообразных производных 2-пиридона.

1. Whalley W. В. Organic fluoro-compounds. Part VI. Some trifluoromethyl-chromones and -coumarins II J. Chem. Soc. 1951. P. 3235-3238.

2. Morera E., Ortar G. Ring-chain isomeric transformations. The cyclohemiketal structure of 4,4,4-trifluoro-l-(2-hydroxyphenyl)-l,3-butanedions // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. N 13. P. 1273-1276.

3. Сосновских В. Я., Овсянников И. С. Конденсация трихлор- и трифтораце-тонитрилов с 4-гидрокси-4-метил-2-пентаноном и 2-гидроксиацетофеноном 1/Журн. орган, химии. 1993. Т. 29. Вып. 1. С. 89-93.

4. Tamura К., Ishihara Т., Yamanaka Н. Synthesis of 2-polyfluoroalkylated tio-chromones and chromones II J. Fluorine Chem. 1994. Vol. 68. P. 25-31.

5. Huang W-Y., Liu Y-S, Lu L. A facile synthesis of fluoroalkylated chromones and their analogues from 2,2-dihidropolyfluoroalkanoates // J. Fluorine Chem. 1994. Vol. 66. P. 263-270.

6. Coppola G. M., Dodsworth. Improved synthesis of 2-metylchromone-3-carboxylic acid and its esters // Synthesis. 1981. P. 523-526.

7. Сосновских В. Я., Усачёв Б. И. 2-Полифторалкилхромоны. 5. Нитрование и хлорирование 2-трифторметилхромона // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 12. С. 2074-2076.

8. Усачев Б. И., Шафеев М. А., Сосновских В. Я. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкилхромен-4(4#)-тионов // Изв. АН. Сер. хим. 2004. N10. С. 2188-2195.

9. Wittig G., Blumenthal Н. Uber die Einwirkung von ammoniak und ammoniakderivaten auf o-acetylaceto-phenole // Ber. 1927. Bd. 60. N 5. S. 1085-1094.

10. Baker W., Butt. V. S. Properties and orientation of some derivatives of 3-acylchromones //J. Chem. Soc. 1949. P. 2142-2150.

11. Sammour A. E. A. Action of primary aliphatic amines on 2-methyl-l,4-a-naphthopyrone H J. Org. Chem. 1958. Vol. 23. N 8. P. 1222-1223.

12. Owczarek M., Kostka K. The synthesis and reactions of 9,10-dihydropyrrolo3,4-B.[l,4]benzoxazepine derivatives with amines // Pol. J. Chem. 1991. V. 65. N 56. S. 889-897.

13. Sosnovskikh V. Ya., Usachev В. I. Unexpected influence of tetra- and penta-fluoroethyl groups on the direction of the reaction of 2-polyfluoroalkylchromones with 2-aminoethanol // Mendeleev Commun. 2000. N 6. P. 240-241.

14. Сосновских В. Я., Усачев Б. И. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 6. Синтез замещённых 2-морфолино-2-трифторметилхроман-4-онов // Изв АН. Сер. хим. 2001. N 3. С. 434-436.

15. Сосновских В. Я., Усачев Б. И. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 8. 2-трифторметил- и 6-нитро-2-трифторметилхромоны в реакциях с аминами // Изв АН. Сер. хим. 2001. N 8. Р. 1357-1359.

16. Сосновских В. Я., Куценко В. А. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с алифатическими диаминами // Изв. АН. Сер. хим.1999. N4. С. 817-819.

17. Сосновских В. Я., Куценко В. А. Синтез 2-(2-гидроксиароилмети-лен)тетрагидропиримидинов из 2-трихлорметилхромонов и триметилен-диамина IIИзв. АН. Сер. хим. 1999. N 11. С. 2140-2143.

18. Сосновских В. Я., Ятлук Ю. Г., Куценко В. А. Новый синтез производных 1,4,8-триазабицикло5.3.0.дец-4-ена II Изв. АН. Сер. хим. 1999. N 9. С. 18251826.

19. Baker W., Clarke G. G., Harborne J. B. Reactions of 4-thionchromones with amino-compounds, and with Methyl Iodide II J. Chem Soc. 1954. P. 998-1002.

20. Sosnovskikh V. Ya, Usachev В. I. A convenient synthesis of 4(5)-(2-hydroxyaroyl)-5(4)-trifluoromethyl-l,2,3-triazoles from 2-trifluoromethylchromones and chromen-4-imines // Mendeleev Commun. 2002. P. 75-76.

21. Tilak B. D., Gupte S. S. A new tetrahydrothiofene derivatives via the addition of alkylmercaptoacetates to unsaturated systems // Indian J. Chem. 1969. Vol. 7. P. 9-13.

22. Xicluna A., Guinchard C., Robert J. F., Panouse J. J. Action du thioglycolate d'ethyle sur les cetones insaturees. Etude de la reaction sur la benzylideneacetophenone et les nitrochalcones // C. R. Acad. Sci. 1975. P. 287290.

23. Confalone P. N., Baggiolini E., Hennessy В., Pizzolato G., Uskokovic M. R. Synthesis and stereochemistry of perfluorobenzo6.thiophene derivatives // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. P. 4923-4927.

24. Sosnovskikh V. Ya., Mel'nikov, M. Yu. Reaction of 3,3-dialkyl-6-trifluoromethyl-2,3-dihydro-4-pyrones with alkyl mercaptoacetates. Synthesis of derivatives of 2-oxa-7-thiabicyclo3.2.1.octane // Mendeleev Commun. 1998. P. 198-199.

25. Sosnovskikh V. Ya., Usachev В. I., Vorontsov 1.1. 7-Polyfluoroalkylnorkhellins: synthesis and reactions with alkyl mercaptoacetates // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 2549-2554.

26. Recordati Laboratorio Pharmacologico S.P.A.Chromones and processes for the preparation thereof // Англ nam. 1961. № 882537.

27. Mentzer C., Pacheco H., Laboratoires Laroche-Navarron. Procédé de preparation d'acides chromone-2-carboxiliques II Франц. nam 1962. № 1288710.

28. Fisons Pharmaceuticals Limited. Perfectionnements a de nouveaux derives de la chromone et compositions pharmaceutiques en contenant II Белъг. nam. 1965. № 654149.

29. Ellis G. P., Thomas I. L. Benzopyrones. Part X. Bromination of chromones and coumarins with dibromoisocyanuric acid. Nitrations of chromones J. Chem Soc Perkinl 1973. P. 2781-2785.

30. Bonsall C., Hill J. 8-Azachromones II J. Chem. Soc. (C). 1967. P. 1836-1839.

31. Moffett R. B. Azacoumarins // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. N 11.3596-3600.

32. Von Ostwalden P. W., Roberts J. D. Nuclear magnetic resonance spectroscopy. Proton spectra of 2-pyridones // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. N 24. P. 37923795.

33. Ellis G. P. Heterocyclic Compounds. Chromenes, chromanones, and chromones. Edited by G. P. Ellis, Wiley: New York. 1977. Vol. 31.

34. Mann F. G., Reid J. A. Xanthones and Thioxanthones. Part IV. The preparation and properties of 9-oxa-l-aza-anthrone and 9-thia-l-aza-anthrone II J. Chem. Soc. 1952. P.2057-2061.

35. Elliott K., Tittensor E., Piranoquinolines. Part I. Application of the kostanecki-robinson reaction to derivatives of 3-acetyl-4-hydroxyquinoline // J. Chem. Soc. 1959. P. 484-486.

36. Elliott K., Tittensor E. Piranoquinolines. Part II. // J. Chem. Soc. 1961. P. 27962800.

37. Жмуренко JI. А., Глозман О. M., Загоревский В. А. Синтез азааналогов 2-аминохромона // Химия гетероцикл. соедин. 1974. N 12. С. 1616-1619.

38. Глозман О. М., Загоревский Д. В., Жмуренко JI. А., Загоревский В. А. Реакции и масс-спектрометрическое исследование азааналогов 2-аминохромона //Химия гетероцикл. соедин. 1976. N 11. С. 1477-1483.

39. Михалев А. И., Коншин М. Е. Синтез и свойства хромоно2,3-Ь.пиридинов IIХимия гетероцикл. соедин. 1976. N 9. С. 1235-1238.

40. Sliwa Н. Synthese de nouveaux heterocycles fondamentaux. I. Recherches dans la serie de la pyranno2,3-6.pyridine // Bull. Soc. Chim. France. 1970. Vol. 5. P. 631-634.

41. Sliwa H. Tautomeric entre structures a-alcoxy enaminocetone et P-ceto imino-ether presentee par les piperideines resultant de la semihydrogenation d'alcoxy-2 acyl-3 pyrones HJ. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16.939-943.

42. Khan M. A., Ellis G. P., Pagotto M. C. Pyranopyrazoles. Part III. Synthesis of l#-pyrano2,3-c.pyrazol-4-ones II J. Heterocycl Chem. 2001. Vol. 38. P. 193197.

43. Bendaas A., Hamdi M. Synthesis of Bipyrazoles and Pyrazoloisoxazoles from 3-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-2#-pyrane-2-one // J. Heterocycl. Chem. 1999. Vol. 36. P. 1291-1294.

44. Heinisch G., Hollub C., Holzer W. Novel pyrazole analogues of flavanone, flavone and flavane II J. Heterocycl Chem 1991. Vol. 28. P. 1047-1050.

45. Саренко А. С., Квитко И. Я., Эфрос JI. С. Гетероциклические аналоги ксантонов II Химия гетероцикл. соедин. 1972. N 6. С. 799-804.

46. Becker W., Eller G. A., Holzer W. A simple synthesis of 6-phenylpyrano2,3-c.pyrazol-4(l#)-ones // Synthesis. 2005. Vol. 15. P. 2583-2589.

47. Chantegrel В., Nadi A.-I., Gelin S. Synthesis of some 4-oxo-l-phenyl-5,6-dihydro-l#,4#-pyrano2,3-c.pyrazole derivatives // Synthesis. 1983. P. 844-845.

48. Djerrari В., Fifani J., Anabchane N. H., Essassi E. M., Garrigues В., Pierrot M. Synthesis of new heterocycles containing pyrazole // Indian J. Chem. 2003. Vol. 42B. P. 2558-2562.

49. Khan M. A., Cosenza A. G. Pyranopyrazoles. Synthesis and reactions of 1 H,6H-Pyrano2,3-e.pyrazol-6-ones // J. Heterocycl. Chem. 1982. Vol. 19. P. 10771085.

50. Holzer W., Кгса I. New 1-substituted 4-cinnamoyl-5-hydroxypyrazoles and precursors thereof: synthesis, ring closure reactions and NMR-spectroscopic investigarions // Heterocycles. 2003. Vol. 60. P. 2323-2342.

51. Catalán J., Fabero F., Claramunt R. M., Santa Maria M. D., Foces-Foces M. C., Cano F. H., Martinez-Ripoll M., Elguero J., Sastre R. New ultraviolet stabilizers: 3- and 5-(2'-hydroxyphenyl)pyrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1992. Vol. 114. P. 5039-5048.

52. Граник В. Г. Лекарства. // Фармакологический, биологический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001.407 с.

53. Connolly Н. М., Crary J. L., McGoon М. D., Hensrud D. D., Edwards В. S., Edwards W. D., Schaff H. V. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine // New England Journal of Medicine. 1997. Vol. 337. N9. P. 581-588.

54. Сосновских В. Я. Синтез и реакции галогенсодержащих хромонов // Успехи химии. 2003. Т. 72. С. 550-578.

55. Sosnovskikh V. Ya., Kutsenko V. A., Yachevskii D. S. Steric factor in reactions of substituted 2-trifluorometylchromones with ammonia and primary amines // Mendeleev Commun. 1999. N 5. P. 204-205.

56. Okada E., Masuda R., Hojo M., Yoshida R. A facile and convenient synthetic method for 3-trifluoroacetylpyrroles // Heterocycles. 1992. Vol. 34. N 7. 1435— 1441.

57. Gammill R. B. A new and efficient synthesis of 3-halogenated 4#-l-benzopyran-4-ones II Synthesis. 1979. P. 901-903.

58. McClinton M. A., McClinton D. A Trifluoromethylations and related reactions in organic chemistry // Tetrahedron. 1992. Vol. 48. P. 6555-6666.

59. Сосновских В. Я., Воронцов И. И., Куценко В. А. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 9. Синтез и строение 5-(2-гидроксиарил)-7-полифторалкил-1,4,8-триазабицикло5.3.0. дец-4-енов // Изв. АН. Сер. хим. 2001. N 8. С. 1360-1368.

60. Constantino М. G., Silva G. V. J. Stereochemistry in substituted cyclopentanes: an approach to the analysis by proton NMR // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. P. 11363-11374.

61. Fiesselmann H., Thoma F. Uber Hydroxythiophencarbonsaureester, VI. Mitteil.: darstellung von 3-hydroxy-thiophencarbonsaure-(2)-estern aus P-ketosaureestern // Chem. Ber. 1956. Bd. 89. N 8. P. 1907-1912.

62. Molines H., Wakselman C. Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-penten-4-one // J. Fluorine Chem 1980. Vol. 16. P. 97-101.

63. Ogoshi H., Mizushima H., Toi H., Aoyama Y. l,l,l-Trifluoro-2-penten-4-one as a building block of trifluoromethyl-substituted compounds // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. N12. P. 2366-2368.

64. Norcross P. E., Klinedinst P. E. Jr., Westheimer F. H. The reduction of olefinic double bonds with dihydropyridines // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. N 5. P. 797-802.

65. Xu Y., Dolbier W. R. Jr. Synthesis of trifluoromethylated amines using 1,1-bis(dimethylamino)-2,2,2-trifluoroethane II J. Org Chem. 2000. Vol. 65. N 7. P. 2134-2137.

66. Funabiki K., Matsunaga K., Matsui M., Shibata K. Efficient generation of trifluoroacetaldehyde and successive reaction with imines affording p-hydroxy-p-trifluoromethyl ketones // Synlett 1999. P. 1477-1479.

67. Blond G., Billard T., Langlois B. R. Reactivity of stable trifluoroacetaldehyde hemiaminals. 1. An unexpected reaction with enolizable carbonyl compounds // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 14. P. 4826-4830.

68. Ates C., Janousek Z., Viehe H. G. Trifluoroethylidenation of compounds with activated methylene groups // Tetrahedron Lett 1993. Vol. 34. N 36. P. 57115714.

69. Ratner V. G., Lork E., Pashkevich K. I., R5schenthaler G.-V. (£)-l,l,l-Trifluoro-4-phenyl-but-2-ene-4-one and trimethyl phosphite // J. Fluorine Chem. 2000. Vol. 102. N 1-2. P. 73-77.

70. Brun E. M., Gil S., Mestres R., Parra M. A New synthetic method to 2-pyridones II Synthesis. 2000. P. 273-280.

71. Kelly T. R., Bell S. H„ Ohashi N„ Armstrong-Chong R. J. Synthesis of (+)-fredericamycin II J. Am. Chem. Soc. 1988. Vol. 110. N 19. P. 6471-6480.

72. Williams D. R., Lowder P. D., Gu Y.-Q. Studies toward funiculosin. Intramolecular carbonyl condensations using carboxamidimidazolide intermediates // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 3. P. 327-330.

73. Brickner S. J. Multidrug resistant bacterial infections driving the search for new antibiotics // Chemistry and Industry (London). 1997. N 4. P. 131-135.

74. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Ратнер В.Г., Хомутов О.Г. Получение и перспективы использования фторалкилсодержащих полифункциональных соединений // Журн. орган, химии 1994. Т. 30. Вып. 12. С. 1833-1837.

75. Sabitha G. 3-Formylchromone as a versatile synthone in heterocyclic chemistry // Aldrichimica Acta 1996. Vol. 29. N 1. P. 15-35.

76. Nohara A., Umetani Т., Sanno Y. A facile synthesis of chromone-3-carboxaldehyde, chromone-3-carboxylic acid and 3-hydroxymethylchromone // Tetrahedron Lett. 1973. Vol. 14. N 22. P. 1995-1998.

77. Yokoe I., Maruyama K., Sugita Y., Harashida Т., Shirataki Y. Facile synthesis of 3-substituted chromones from an enaminoketone // Chem. Pharm. Bull. 1994. Vol. 42. N 8. P. 1697-1699.

78. Sosnovskikh V. Ya., Irgashev R. A. A novel and convenient synthesis of 3-(polyhaloacyl)chromones using diethoxymethyl acetate // Synlett. 2005. P. 1164— 1166.

79. Мережицкий В. В., Олехнович Е. П., Лукьянов С. М. и др. // Ортоэфиры в органическом синтезе. Ростов: Издательство Ростовского университета, 1976.202 с.

80. Кульберг Л. М. // Синтезы органических реактивов для неорганического анализа. М.: Госхимиздат, 1947. 163 с.