Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Комарова Елена Сергеевна

Синтез производных пиразол о [3,4-¿>]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероцикличе-ских систем

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

иУ3449422

Москва -2008 год

003449422

Работа выполнена в отделе медицинской химии ООО "Валексфарм"

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор фармацевтических наук, Макаров Вадим Альбертович

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Защита состоится 14 ноября 2008 г. в /Р"" часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9 в .

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан «О » октября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.204.04, кандидат химических наук

Кухаренко А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической и медицинской химии является интенсификация исследований, направленных па создание новых нетрадиционных и препаративно удобных подходов к синтезу гетероциклических соединений, в первую очередь конденсированных систем. В этом плане исследования, в области поликонденсированных азагетероциклов, в частности, содержащих аннелированпые пиразолы и пиридины, продолжают привлекать ученых, работы которых направлены на поиск новых физиологически активных веществ.

В последние годы было установлено, что при различных астенических состояниях, нарушениях когнитивных функций, способности к обучению, расстройствах памяти и снижении интеллектуально-мнестических функций, могут применяться такие препараты, как такрин и амиридин, являющиеся производными 4-аминопиридина. Однако эти препараты используют, в основном, как вспомогательные средства. Отсюда следует настоятельная необходимость поиска новых эффективных лекарств, применение которых может обеспечить подходы к лечению таких патологий, путем активации когнитивных функций ЦНС. В связи с этим изучение путей синтеза соединений, содержащих фрагмент 4-аминопиридина, является актуальным направлением поиска новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, прежде всего таких, например, как болезнь Альцгеймера. Цель работы.

1) Разработка нового метода синтеза производных пиразоло[3,4-£>]пиридин-6-онов. основанного на внутримолекулярной циклизации хлоридов 1-[[(1-(2-хлорбензил)-4-циапопиразол-3-ил)аминокарбонил]метил]пиридиния.

2) Изучение реакций производных хлорида 4-аминопиразоло[3,4-£]пиридин-5-ил пиридиния, направленных, в первую очередь, на синтез соответствующих 4,5-диаминопроизводных.

3) Исследование возможностей использования 4,5-диамино-1-фенил-1//-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7//)-она в синтезе новых гетеротрициклических систем.

4) Исследование реакций 4,5-диамино-1-фенил-1Я-пиразоло[3,4-^]пирцдик-6(7//)-она с ацеталями амидов с выходом к новым азагетероциклическим системам.

Научная новизна.

Разработан подход к синтезу производных новой гетероциклической системы — пиразоло[3,4-6]пиридо[Г,2':1,2]имидазо[4,5-<^пиридина, исходя из хлорида 4-аминопиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния в присутствии щелочных агентов.

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пира-золо[4',3,:5,б]пиридо[3,4-6][1,4]диазепина> пиразоло[3,4-6][1>2,5]тиадиазоло[3,4-^пи-ридина, пиразоло[3,4-6][1,2,3]триазоло[4,5-</]пиридина взаимодействием 4,5-диами-нопиразоло[3,4-й]пиридина с ацетилацетоном, хлористым тионилом и в условиях реакции диазотирования.

Установлено, что при кипячении 4,5-диаминопиразоло[3,4-£]пиридина с избытком диметилацеталя диметилацетамида процесс идет в направлении замыкания окса-зольного кольца и образования представителя новой гетероциклической системы -[1,3]оксазоло[5,4-й]пиразоло[4,3-е]пиридина. Обнаружено, что проведение этой реакции с избытком диметилацеталя диметилформамида приводит к образованию 4,5-бис[(диметиламино)метиленамино]производного, которое в дальнейшем было превращено в производное дигидроимидазо[4,5-с/]пиразоло[3,4-6]пиридин-4(ЗЯ)-она. Практическая значимость.

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероцик-лов, таких как производные пиразоло[3,4-£]пиридин-6-она и 4,5-диамино-1-фенил-1//-пиразоло[3,4-6]пиридш1-6(7Я)-она.

Установлено, что синтезированные в настоящей работе соединения, содержащие аминогруппу в 4 положении пиридинового кольца, являющиеся производными хлорида пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил пиридиния, 4,5-диамино-пиразоло[3,4-ЭДпиридина и [1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиразоло[4,3-е]пиридина, обладают способностью активировать когнитивные функции.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы. Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 137 страниц основного текста, 3 таблицы и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы содержит 178 наименований.

Основные результаты работы 1. Синтез производных новой гетероциклической системы пнразоло|3,4-¿]пиридо[Г, 2':1,2|имидазо[4,5-</|пиридина.

В процессе поиска аналогов 4-аминопиридинов, обладающих активирующим действием на ЦНС, нам представлялось интересным синтезировать производные 4-аминопиразодопиридинов и исследовать их химические и биологические свойства. Для этого нами в качестве исходных соединений были выбраны известные 5-амино-1-фенил-4-цианопиразол 1 и 5-амино-4-цианопиразол 2.

1

Было обнаружено, что при алкилировании 5-амино-4-цианопиразола 2 о-хлорбензилхлоридом в метаноле в присутствии поташа образуется смесь изомерных производных пиразола - 3-амино-1-(2-хлорбензил)-4-цианопиразола 3 и 5-амино-1-(2-хлорбензил)-4-цианопиразола 4. В результате разделения смеси индивидуальный пиразол 3 был выделен с выходом 57%. Структура соединения установлена на основании изучения спектраМОЕШРР.

СМ

н

2 3

Сравнение спектров ЯМР 'Н соединения 3 и 4 позволяет определить соотношение изомерных пиразолов в исследованной реакционной массе как 4:1.

Дальнейшее хлорацетилирование синтезированных фенил- и о-хлорбензил замещенных аминопиразола 1 и 3, было проведено в диоксане в присутствии поташа. При разбавлении водой реакционной массы получены соответствующие хлораце-тильные производные 5(а,Ь) с выходом 57 и 86% соответственно, которые явились

ключевыми интермедиатами иа пути к целевым производным 4-аминопиразоло[3,4-6]пиридина. Синтезированные производные пиразола 5(а,Ь) были введены в реакцию с пиридином при комнатной температуре и соответствующие хлориды пиридиния 6(а,Ь) были получены с выходом 94 и 97% соответственно.

СМ СМ СМ

сюн^соа .—/ ^ ,—/

^-НОа

1,3 5а, Ь ° 6а, Ь °

1,5а, 6а И=1-РЬ 3, 5Ь, 6Ь 2- (0-С1С6Н4СН2)

Хлориды пиридиния 6(а,Ь), являются соединениями, содержащими активное ме-тиленовое звено, находящееся между электроноакцепторными карбонильным и пири-диниевым заместителями. Как мы и предполагали, высокая СН-кислотность метиле-новой группы обеспечивает возможность пиридиновой циклизации с участием СН2- и нитрильной группами. Действительно, при действии метилата натрия на соли 6(а,Ь) в метаноле наблюдалось образование хлоридов [пиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил]пиридиния 7(а,Ь) с выходом 54 и 61% соответственно. Строение хлоридов пиридиния 7(а,Ь) доказано данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 'Н и масс-спектрометрии.

см

2 [7~\\ • Г.-Ч 1) №ОМе

2) НС1/МеОН

о

6а'ь 1,6а, 7а И=1-РЬ

3, 6Ь, 7Ь 2- (о-С1С6Н4СН2)

При изучении реакционной массы было обнаружено, что наряду с хлоридами пиридиния 7(а,Ь), наблюдается также присутствие исходных пиразолов 1 или 3, т.е. в этих условиях, помимо реакции замыкания пиридинового кольца, происходит процесс дезацилирования. Кроме исходных аминопиразолов 1 или 3, и целевого соединения 7(а,Ь) в реакционной массе было обнаружено незначительное количество другого вещества, которому на основании комплекса физико-химических данных был при

писано строение пиразоло[3,4-6]пиридо[1 ',2':1,2]имидазо[4,5-<^]пиридин-5(4//)-она 8(а,Ь). В дальнейшем было показано, что при кипячении моноциклических пириди-пиевых солей 6(а,Ь) с двумя эквивалентами /я/зет-бутилата калия в /яре/я-бутиловом спирте тетрациклические соединения 8(а,Ь) образуются с выходом 74 и 80,5% соответственно. При кипячении бициклических пиридиниевых солей 7(а,Ь), с 2 молями )п/)е»1-бутилата калия в трет-бутиловом спирте тетрациклические соединения 8(а,Ь) были синтезированы с выходами 74 и 90% соответственно.

По всей видимости, ключевым интермедиатом в синтезе тетрациклов 8(а,Ь) являются бициклические пиридиниевые соли 7(а,Ь), образующиеся из моноциклических пиридиниевых солей 6(а,Ь). Дальнейшая обработка пиридиний хлоридов 7(а,Ь) яг/;еш-бутилатом калия приводит к соединениям 9(а,Ь), которые с последующим отрывом протона от первичной аминогруппы в положении 4 бицикла, превращаются в цвиттер-ионы 10(а,Ь). Присоединение образовавшегося амид-аниона по а-положеншо пиридинового цикла приводит к дигидропроизводным 11(а,Ь), при окислении которого кислородом воздуха получаются тетрациклические производные 8(а,Ь).

10а, Ь

+ ВиЮН

ВиО

н 11а, Ь

Показано, что кипячение хлорида пиридиния б(Ь) с /ирет-бутилатом калия в /иреш-бутиловом спирге в атмосфере аргона в течение суток не приводит к тетрацик

лу 8(Ь). Полученный результат подтверждает, что стадия окисления является необходимым условием синтеза тетрациклов 8(а,Ь).

Таким образом, исследуемые процессы протекают по одинаковым направлениям, как для 1-фенилзамещенного 5-амино-4-цианопиразола 1, так и для о-хлорбензил-замешениого аминопиразола 3,т.е. носят общий хараетер.

Синтезированные производные 8(а,Ь), являются представителями новой гетеро-тстрациклической системы пиразоло[3,4-Ь]пиридо[1 ',2':1,2]имидазо[4,5-£/]пиридина. В дальнейшем нами была проведена серия экспериментов, направленная на изучение химических свойств бензилзамещенного пиразоло[3,4-6]пиридо(1',2':1,2]имидазо[4,5-ог]пиридин-5(4//)-она 8Ь. Показано, что алкилирование тетрацикла 8Ь иодистым метилом в присутствии поташа идет исключительно по пиридоновому атому азота и соответствующее метальное производное 12 получено с 67% выходом. Аналогично протекает и алкилирование соединения 8Ь диметилацеталем диметилформамида.

С целью выхода к различным 5-производным пиразолопиридоимида-зопиридинона 8Ь была проведена его реакция с хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина. При этом с выходом 90% было получено соответствующее хлорпроизводное 13.

или

(М0)2ЫСН(ОМ0)2

Ме1/ К2СОэ

Нуклеофильное замещение атома хлора в положении 5 пиразолопиридоимида-зопиридина 13 протекает гладко. Так, показано, что кипячение хлорпроизводного 13 с 2,2 кратным избытком 1-[3-(трифторметил)фенил]пиперазина в течение 2 суток приводит к пиперазиновому производному 14 с 70% выходом. Также, реакцией тет-рацикла 13 с ЫаБН был синтезирован соответствующий тетрациклический пиридин-тион 15.

Алкилирование полученного тиона 15 хлористым бензилом в присутствии поташа протекает селективно по атому серы с образованием Э-бензилпроизводного 16 с выходом 72%. При метилировании соединения 15, избытком иодистого метила в присутствии поташа нами было выделено только диметильное производное 17 в виде его иодида с 40% выходом. По видимому, первоначально реакция протекает по атому серы, с образованием монометилзамещенного, которое подвергается дальнейшему ал-килированию с образованием диметилированного пиразолопиридоимидазопиридино-на 17.

Резюмируя обсужденный выше материал, следует отметить, что на этом этапе иссле

дований нам удалось синтезировать представителей новой гетероциклической системы пиразоло[3,4-6]пиридо[Г,2':1,2]имидазо[4,5-й(]пиридина.

2. 4,5-Диамйно-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-6)пиридин-6(7/7)-он в синтезе конденсированных трициклических систем.

Для бензилзамещенной бициклической соли 7Ь нам не удалось найти условий для разрушения пиридиниевого фрагмента с выходом к аминогруппе, однако разрушение фенилзамещенной бициклической пиридиниевой соли 7а, было осуществлено путем обработки 50%-ным водным гидразин гидратом при нагревании в течение нескольких суток. При этом диамин 18 был выделен после подкисления из реакционной массы в виде гидрохлорнда 19. Мы предполагаем, что на первой стадии взаимодействия пиридиний хлорида 7а с гидразин гидратом происходит присоединение гидрази-новой группировки по а-положению пиридинового кольца с образованием интерме-диата 20. Дальнейший отрыв протона от атома азота гидразиновой группы в 20 и его миграция к атому азота дигидропиридинового фрагмента вызывают раскрытие цикла и образование полнена 21. Последний, в свою очередь, претерпевает превращение в целевой диамин 18 и диаминотриен 22. При последующей обработке полученного диамина метанольным раствором хлористого водорода с высоким выходом выделен гндрохлорид 4,5-диамино-1-фенил-1//-пиразоло[3,4-£]пиридин-6(7//)-он 19

NNN2

Наличие двух аминогрупп, находящихся в соседних 4 и 5 положениях этого пи-разолопиридина открывает широкие возможности его использования для получения

гетеротрициклических систем, имеющих в своем составе пиразоло[3,4-6]пиридино-вый фрагмент.

Установлено, что при кипячении диамина 19 с ацетилацетоном в этаноле в течение 2 часов получается гидрохлорид 2-метил-6-фенил-5,6-дигидроимидазо[4,5-£^пиразоло[3,4-6]пиридин-4(3//)-она 23, который был выделен с выходом 69%.

При исследовании методом ТСХ реакционной массы нами было обнаружено наличие в ней незначительного количества соединения, которому впоследствии была приписана структура диазепина 24. При дальнейшем нагревании этого вещества оно полностью превращалось в трициклическое соединение 23. Мы предполагаем, что первоначально протекает конденсация дикетона по одной из аминогрупп диамина 19 с образованием азометинов 25 и/или 26. Далее происходит присоединение свободной аминогруппы по азометиновой связи с образованием имидазолинового цикла 27, ароматизация которого происходит с отщеплением ацетона и образованием гидрохлорида 23. Обработка соединения 23 водным раствором ЫаОН приводит к получению свободного имидазопиразолопиридина 28.

Можно предположить, что в ходе реакции образуется равновесная смесь' исходного соединения 19, интермедиатов 25-27 и диазепина 24, медленно и необратимо превращающаяся в гидрохлорид 23, из которого затем выделяют имидазопиразо-лопиридин 28. С целью подтверждения высказанных предположений о путях исследуемой циклизации, мы провели реакцию основания исходного диамина 19 с ацетил

ацетоном в бензоле с отгонкой воды. В реакционной массе происходило образование продукта, по данным масс-спектрометрии соответствующего диазепиновому производному 24, который неустойчив в условиях реакции и при нагревании в воде или водном спирте в течение 2 суток превращается в смесь, состоящую по данным ТСХ из имидазольного производного 23 и исходного диамина 19.

Было исследовано взаимодействие гидрохлорида диамина 19 с тионилхлоридом при кипячении в присутствии серной кислоты и показано, что с выходом 78% образуется представитель новой гетеротрициклической системы 6-фенил-бН-пиразоло[3,4-6][1,2,5]тиадиазоло[3,4-</]пиридин-4(5Я)-он 29. Наследующем этапе работы была изучена возможность замыкания триазольного цикла в условиях реакции диазотировакия диамина 19. Показано, что этот процесс протекает в течении 1 часа и 6-фенил-5,6-дигидропиразоло[3,4-6][1,2,3]триазоло[4,5-вАпиридин-4(3//)-он 30 был выделен с выходом 67%.

В дальнейшем было изучено взаимодействие диамина 19 с различными амидаце-талями. Ожидалось, что при взаимодействии 19 с ацеталем диметилацетамида произойдет замыкание имидазольного кольца и образуется описанное выше трицикличе-ское соединение 23. Однако, при проведении этой реакции в метаноле с избытком диметилацетапя диметилацетамида было обнаружено, что процесс неожиданно идет в направлении замыкания оксазольного кольца и таким образом был выделен представитель новой гетероциклической системы [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридин 31 с выходом 36%. Это связано, вероятнее всего, с тем, что амбидентный катион, находящийся в растворе диметилацетапя диметилацетамида в равновесии с ацеталем и метилат-анионом, конденсируется по аминогруппе пиридинового кольца в положении 5, с образованием амидина 32, который является ключевым интермедиатом в синтезе оксазола 31, как изображено на схеме, представленной ниже.

По всей видимости (схема выше), образование оксазолопиридина 31 протекает через стадию образования промежуточного соединения 33 с элиминированием диметила-мина и соляной кислоты. При образовании амвдина 32, содержащего в амидиновом мем-попожепт метальную группу, возникают стерические препятствия для атаки аминогруппы в 4 положении пиридинового кольца амбидентным катионом ацеталя диметнлацетамида и реакция идет в сторону циклизации по оксо-группе пиридина с замыканием оксазольного цикла. Очевидно, что наличие свободной аминогруппы в положении 4 пиридинового цикла облегчает атаку карбонильной группы пиридоново-го фрагмента.

Установлено, что нагревание оксазола 31 в течение 30 мин. с диэтилацеталем диметилформамида приводит к его диметиламинометиленовому производному [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина 36 с 80% выходом.

Неожиданно, в процессе исследования реакции диамина 19 с ацеталями амидов нами было обнаружено, что при использовании диметилацеталя диметилформамида процесс протекает в ином направлении, чем при реакции соединения 19 с ацеталем диметнлацетамида. Так было установлено, что кипячение основания диамина или его гидрохлорида 19 в метаноле с избытком диметилацеталя диметилформамида в течение 1 часа приводит не к замыканию оксазольного кольца, а к образованию с 40%

выходом 4,5-бис[(диметиламино)метиленамино]-1-фенил-Ш-пиразоло[3,4-6]пири-дин-6(7//)-она 37. С большим выходом это соединение получается при кипячении в минимальном объеме диэгилацеталя диметилформамида, что связано с большей активностью диэтилацеталя по сравнению с диметилацеталем. Дальнейшие исследования показали, что кипячение бисамидина 37 в минимальном объеме этанола или в безводном М-метилпирролидоне-2 приводит к образованию имидазо[4,5-</]пиразоло[3,4-6]пиридин-4(3#)-она 38.

■ МвгГИ

X = ЕЮ"

или

Ме

Такое различие в направлении процесса взаимодействия диаминопиридина 19 с аце-талем диметилформамида или ацеталем диметилацетамида может быть объяснено стерическими факторами. Так, по всей видимости, ключевым соединением для получения имидазольного производного 38, как это следует из экспериментальных данных, является бисамидин 37. Процесс циклизации определяется соотношением скоростей образования этого бисамидина, и аннелированния пятичленного цикла. В данном случае вторая амидиновая группа в положении 4 соединения 37 является существенно менее эффективным электронодонором, чем незамещенная аминогруппа в соедине-

пии 32 и атака по карбонильной группе не реализуется. Представляется вероятным, что для имидазольной циклизации пет необходимости в предварительном гидролизе одного из амидиновых фрагментов бисамидина 37, поскольку, если при гидролизе возникнет 4-аминогруппа (в пиридиновом цикле), то по высказанным выше соображениям образование оксазольного цикла становится вероятным. Однако, в эксперименте мы этого не наблюдали, и образование имидазольного производного 38 протекало с вполне удовлетворительным выходом. С целью дополнительного доказательства нами показано, что имидазол 38 получается и при кипячении бисамидина 37 в минимальном объеме безводного >}-метилпирролидона.

Нами также было изучено взаимодействие имидазола 38 с диэтилацеталем диме-тилформамида. При этом, из реакционной массы был изолирован имидазо[4,5-с/]пиразоло[3,4-6]пиридин 42 с выходом 39%. Спектр НМВС однозначно доказывает, что процесс алкилирования соединения 38 идет в сторону образования 4-этоксипиразолопиридиноимидазола 42: метиленовая группа в положении 3 (8 4 45 м.д.) имеет корреляционные пики с атомами С(2) и С(За) и метиленовая группа в положении 4 (5 4.60 м.д) - с атомом С(4).

Мы также показали, что ацилирование имидазола 38 проходит легко при кипячении в уксусном ангидриде и приводит к 3-ацетил-4-ацетокси-6-фенил-3,6-дигидронмидазо[4,5-с/]пиразоло[3,4-Ь]пиридину 43. Необходимо отметить, что, наряду с ацилированием имидазольного кольца, наблюдается ацилирование и по атому кислорода, а не по атому азота пиридина, что доказано данными ЯМР спектроскопии. Структура соединения 43 установлена на основании спектра М0Е01РР: при насыщении сигнала ацетильной группы (5 2.91 м.д.) наблюдается отклик только на одном синглете с химическим сдвигом (5 8.97 м.д. Н(2)) - увеличение интенсивности сигнала за счет КОЕ составляет 18%. Этот результат согласуется с избирательным >1-

ацетилированием по положению 3 (при ацетилировании по положению I следовало бы ожидать отклик и от синглета протона при 8,67 м.д. (Н(8)).

Таким образом нам удалось провести ряд превращений гидрохлорида 4,5-диамино-1-фенил-Ш-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7//)-она с выходом к серии трицик-лических систем - производным пиразоло[3,4-6][1,2,5]тиадиазоло[3,4-£/]пиридина, пиразоло[3,4-6][1,2,3]триазоло[4,5-£/)пиридина, [1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиразоло-[4,3-е]-пиридина, имидазо[4,5-*/]пиразоло[3,4-6]пиридина и обнаружить неожиданное различие в направлении циклизаций 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина при использовании ацеталей диметилформамида и диметилацетамида

Проведено фармакологическое изучение ряда синтезированных соединений, представляющих собой конденсированные структуры пиразоло[3,4-£>]пиридина, содержащих аминогруппу в 4 положении пиридинового кольца (7а,Ь, 19) и других производных пиразолопиридиновой системы (8Ь, 23, 29, 31). В круге изученных соединений определенным влиянием на обучение и память обладали производные, имеющие свободную аминогруппу в пиридиновом кольце (соединения 7а,Ь, 19) среди которых наибольшую активность проявило соединение 7а (дозы 1,0 и 10 мг/кг), которое активирует выработку УРПИ у 30 и 50% животных. Среди соединений 8Ь, 23, 29, 31 наибольшую активность проявило соединение 31, которое в дозах 1,0 и 10 мг/кг проявило активирующее влияние на выработку УРПИ у 35 и 60% животных с нарушением обучения и памяти, вызванного введением скополамина.

Основные выводы

1 Разработан новый метод синтеза производных пиразоло[3,4-£]пиридин-6-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации хлоридов 4-цианопиразол-З-аминокарбонилметилпиридиния в присутствии метилата натрия. 2. Впервые показано, что при кипячении производных хлорида 4-аминопиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил пиридиния в присутствии трет-бутилата калия наблюдается процесс замыкания имидазольного кольца с образованием новой гетероциклической системы - пиразоло[3,4-£]пиридо[Г,2':1,2]имидазо[4,5-г/] пиридина.

3. Разработан препаративный метод синтеза 4,5-диамино-1-феиил-1#-пиразоло[3,4-¿]пиридин-б(7//)-ола нагреванием хлорида 1-[4-амино-6(7//)-оксо-1-фепил-1//-пиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил]пиридиния в гидразин гидрате.

4. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пира-золо[4',3':5,6]пиридо(3,4-6][1,5]диазепина, пиразоло[3,4-6][ 1,2,3 ]тиадиазоло{3,4-с(]пиридина, пиразоло[3,4-6][1,2,3]триазоло[4,5-с(]пиридина взаимодействием 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с ацетилацетоном, хлористым тиоиилом или, в условиях реакции диазотирования.

5. Показано, что при кипячении 4,5-диаминопиразоло[3,4-Ь]пиридина с избытком диметилацеталя диметилацетамида процесс идет в направлении замыкания окса-зольного кольца и приводит к образованию представителя новой гетероциклической системы [1,3]оксазоло[5,4-£]пиразоло[4,3-е]пиридина. В тоже время, обнаружено, что проведение этой реакции с избытком диметилацеталя диметилфор-мамида приводит к образованию 4,5-бис[(диметиламипо)метилен-амино]производного, которое в дальнейшем было превращено в производное ди-гидроимидазо[4,5-с/]пиразоло[3,4-6]пиридин-4(3/У)-она.

6. Впервые установлено, что синтезированные в настоящей работе соединения, являющиеся производными хлорида гшразоло[3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния, 4,5-диаминопиразоло[3,4-£]пиридина и [ 1,3]оксазоло[5,4-0]пиразоло[4,3-е]пиридина, и содержащие аминогруппу в положении 4 пиридинового кольца обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций.

Список публикаций

1. Е.С. Комарова, В.А. Макаров. Синтез полизамещенных 4-аминопиразоло[4,5-А]пиридинов на основе реакции Цинке // Сборник научных трудов "Успехи в химии и химической технологии". - 2005. - Т. 19., №8. - С. 20-22.

2. ЕС Комарова, В.А. Макаров, J1 М. Алексеева, Г.В. Авраменко, В Г Граник. Синтез производных новой гетероциклической системы - пиразоло[3,4-¿]пиридо[1 ',2':1,2]имидазо[4,5-^пиридина // Изв. Акад. наук Сер. Хим. - 2006. -№4.-С. 710-714.

3. Е.С. Комарова, В.А. Макаров, Г.В. Авраменко. Использование 4,5-диамино-6(7Я)-оксо-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в синтезе трициклических систем // Сборник научных трудов "Успехи в химии и химической технологии". -2007.-Т. 21., №6.-С. 59-63.

4, Е,С. Комарова, В.А, Макаров, Л.М. Алексеева, Г.В. Авраменко, В.Г. Граник. 4,5-Диамино-1-фенил-1,7-дигидро-6//-пиразоло[3,4-6]пиридин-6-он в синтезе конденсированных трициклических систем. // Изв. Акад. наук Сер. Хим. - 2007. -№11 - С. 2258-2264.

Заказ № 77_Объем 1 п л_Тираж 100 экз

Издательский центр «Копиринг» 117105, г. Москва, Нагатинская ул, д За

Введение

Глава I. Синтез и свойства пиразоло[3,4-/>]пиридин-6-онов.

Обзор литературных данных.

1. Введение

2. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанные на аннелировании пиразольного цикла к пиридиновому кольцу

2.1. Аннелирование пиразольного цикла к

3-цианопиридинам

2.2. Аннелирование пиразольного цикла к формилпиридинам

3. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанные на аннелировании пиридинового цикла к пиразольному кольцу

3.1. Аннелирование пиридинового цикла к пиразолам, замещенным в положении

3.1.1. Аннелирование пиридинового цикла к цианопиразолам

3.1.2. Аннелирование пиридинового цикла к формилпиразолам

3.1.3. Аннелирование пиридинового цикла к карбоэтоксипиразолам

3.1.4. Другие методы синтеза

3.2. Аннелирование пиридинового цикла к 3(5)-аминопиразолам, незамещенным в положении

3.2.1. Синтезы, основанные на взаимодействии пиразолов с ацетоуксусным эфиром

3.2.2. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанные на взаимодействие пиразолов с другими кетоэфирами

3.3. Синтезы пиразоло[3,4-£]пиридин-6-онов из пиразолонов

4. Другие методы синтеза пиразоло[3,4-&]пиридин-6-онов

5. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-4,6-дионов

Синтез производных новой гетероциклической 62 системы - пиразоло[3,4-6]пиридо[12':1,2]имидазо[4,5-а0пиридина 4,5-Диамино-1-фенил-1/7-пиразоло[3,4-6]пиридин 6(777)-он в синтезе конденсированных трициклических систем 82

Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений 98

Экспериментальная часть.

Синтез производных пиразоло[3,4-6]пиридо[12':1,2]имидазо[4,5-й(]пиридина 102

4,5-Диамино-1 -фенил-1 //-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7#)-он в синтезе конденсированных трициклических систем 111

Основные выводы 117

Литература

119

Введение

Актуальность темы

В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической и медицинской химии является интенсификация исследований, направленных на создание новых нетрадиционных и препаративно удобных подходов к синтезу гетероциклических соединений, в первую очередь конденсированных систем. Такие подходы должны обеспечивать получение неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности, как фармакологической, так и химио-терапевтической.

В этом плане продолжают привлекать внимание исследования, в области поликонденсированных азагетероциклов, в частности, содержащих аннелиро-ванные пиразолы и пиридины.

В последние годы было установлено, что при различных астенических состояниях, нарушениях функций центральной нервной системы, снижении ин-теллектуально-мнестических функций, которые сегодня не поддаются эффективному лечению терапевтическими средствами, могут применяться средства, активирующие когнитивные функции, например, такие препараты, как такрин и амиридин, являющиеся производными 4-аминопиридина. Эти препараты используют при различных деменциях, пока, в основном, как вспомогательные средства. Отсюда следует настоятельная необходимость поиска эффективных лекарств, использование которых может обеспечить подходы к лечению таких заболеваний, путем активации когнитивных функций ЦНС.

В связи с этим изучение путей синтеза соединений, содержащих фрагмент 4-аминопиридина, является актуальным направлением поиска новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, прежде всего таких, например, как болезнь Альцгеймера. Исходя из всего вышесказанного, в настоящей работе исследованы новые пути синтеза ряда полигетероциклических систем, содержащих в качестве одного из фрагментов 4-аминопиридиновую группу.

Цель и задачи исследования

1) Разработка метода синтеза производных пиразоло[3,4-6]пиридин-6-она, основанного на внутримолекулярной циклизации хлоридов 1-[[(1-(2-хлорбензил)-4-цианопиразол-3-ил)аминокарбонил]метил]пиридиния.

2) Изучение реакций производных хлорида 4-аминопиразоло[3,4-¿]пиридин-5-ил пиридиния, направленных, в первую очередь, на синтез соответствующих 4,5-диаминопроизводных.

3) Исследование возможностей использования 4,5.-диамино-1 -фенил-1/7-пиразоло[3,4-&]пиридин-6(7//)-она в синтезе новых трициклических систем.

4) Исследование реакций 4,5-диамино-1-фенил-1/7-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7/7)-она с ацеталями амидов с выходом к трициклическим азагете-роциклическим системам.

Научная новизна

Разработан подход к синтезу производных новой гетероциклической системы - пиразоло[3,4-6]пиридо[Г,2':1,2]имидазо[4,5-й?]пиридина, исходя из хлорида 4-аминопиразоло[3,4-£]пиридин-5-ил пиридиния.

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,4-6][1,5]диазепина, пиразоло[3,4-6][1,2,5]тиадиазоло[3,4-с/]пиридина, пиразоло[3,4-Ь][1,2,3]триазоло[4,5-й(]пиридина взаимодействием 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с ацетилацетоном, хлористым тионилом или реакцией диазотирования.

Установлено, что при кипячении 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с избытком диметилацеталя диметилацетамида процесс идет в направлении замыкания оксазольного кольца и образования представителя новой гетероциклической системы - [1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиразоло[4,3-е]пиридина. Обнаружено, что проведение этой реакции с избытком диметилацеталя диметилформамида приводит к образованию 4,5-бис[(диметиламино)метиленамино]производного, которое в дальнейшем было превращено в производное дигидроимидазо[4,5-й?]пиразоло[3,4-6]пиридин-4(3//)-она.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных ге-тероциклов, таких как производные пиразоло[3,4-6]пиридин-6-она и 4,5-диамино-1 -фенил-1 //-пиразоло [3,4-6]пиридин-6(7//)-она.

Установлено, что синтезированные в настоящей работе соединения, содержащие аминогруппу в 4 положении пиридинового кольца, являющиеся производными хлорида пиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния, 4,5-диамино-пиразоло[3,4-6]пиридина и [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина, обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций.

I. Синтез и свойства пиразоло[3,4-£]пнридин-6-онов Обзор литературных данных.

1. Введение

Химия конденсированных гетероциклических соединений является в настоящее время одним из ведущих направлений развития органической химии. Соединения этого типа являются основой большого количества природных и синтетических биологически активных соединений; Кроме того, исследование свойств' и превращений производных конденсированных гетероциклов представляет и несомненный теоретический интерес, как для разработки новых методов органического синтеза, так и для исследования взаимосвязей между химической структурой и реакционной способностью органических соединений.

Все сказанное выше в полной мере относится к производным пиразоло[3 ,4-6]пиридин-6-она в ряду которых обнаружены эффективные биологически активные соединения.

Так, среди производных пиразоло[3,4-6]пиридинов найдены соединения, которые в настоящее время находятся на различных стадиях клинических испытаний, для лечения атеросклероза [Г^ иммунодепресантов [2], противовит русных агентов; [3], антидепрессантов [4], противоопухолевых? агентов; [5], средств, снижающих артериальное давление [6] и т.д. средство для лечения атеросклероза

Ме иммунодепрессант противовирусным агент

Большой интерес исследователей к пиразоло[3,4-6]пиридинам как к потенциальным лекарственным; препаратам привел к появлению многочисленных работ,, направленных на поиск препаративных методов синтеза соединений этого типа с . различными функциональными заместителями. Настоящий обзор посвящен обсуждению методов синтеза и некоторых свойств пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов.

Основные выводы.

1. Разработан новый метод синтеза производных пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации хлоридов 4-цианопиразол-3-аминокарбонилметилпиридиния в присутствии метилата натрия.

2. Впервые показано, что при кипячении производных хлорида 4-аминопиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния в присутствии трет-бутилата калия наблюдается процесс замыкания имидазольного кольца с образованием новой гетероциклической системы - пиразоло[3,4-6]пиридо-[1 ',2': 1,2]имидазо[4,5-^]пиридина.

3. Разработан препаративный метод синтеза 4,5-диамино-1-фенил-1/7-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7//)-она нагреванием хлорида 1-[4-амино-6(7//)-оксо-1-фенил-1#-пиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил]пиридиния в гидразин гидрате.

4. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиразоло [4',31:5,6]пири до [3,4-6] [ 1,5 ] диазепина, пиразо ло [3,4-6][1,2,3]тиадиазоло[3,4-йГ|пиридина, пиразоло[3,4-6][1,2,3]триазоло[4,5-й(]-пиридина взаимодействием 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с ацетилацетоном, хлористым тионилом или, в условиях реакции диазотирования.

5. Показано, что при кипячении 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с избытком диметилацеталя диметилацетамида процесс идет в направлении замыкания оксазольного кольца и приводит к образованию представителя новой гетероциклической системы [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина. В то же время, обнаружено, что проведение этой реакции с избытком диметилацеталя диметилформамида приводит к образованию 4,5-бис[(диметиламино)метиленамино]производного, которое в дальнейшем было превращено в производное дигидроимидазо[4,5-<^пиразоло[3,4-£]пиридин-4(3//)-она.

6. Впервые установлено, что синтезированные в настоящей работе соединения, являющиеся производными хлорида пиразоло [3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния, 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина и [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина, и содержащие аминогруппу в положении 4 пиридинового кольца обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций.

1. Пат. US4822799, Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivs. thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals / Kathawala F.G. // C.A. -1990.-Vol. 112.-35846.

2. Пат. W0940786, Carboxylic ester compounds. / Oe Т., Kobayashi H., Hisadome M., Ikezawa R., Arima N. // C. A. 1994. - Vol. 121. - 108780.

3. Пат. W09424109, Indazole derivs. and antiviral drugs that contain them / Mertens A., Konig В., Leser U. // C. A. 1994. - Vol. 121. - 300888.

4. Пат. W09534563, Pyrazolo and pyrrolopyridines / Chen Y.L. // C. A. 1996. -Vol. 124.-232447.

5. Пат. US5593997, 4-Aminopyrazolo3,4-d.pyrimidine and 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyridine tyrosine kinase inhibitors / Dow R.L., Koch K., Schulte G.R. // C. A. -1997.-Vol. 126.-157519.

6. Пат. W00006567, 3-(4-Amino-5-ethylpyrimidine-2-yl)-l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo3,4-b.pyridine / Perzborn E., Dembowsky K., Feurer A., Alonso-Alija C., Furstner C., Stahl E., Stasch J.-P., Straub A., Hutter J. // C.A. 1997. - Vol. 132. -137398.

7. Ried W., Aboul-Fetouh S. Synthesis of new substituted pyrazolo 1,5-a.pyrimidines and pyrasolo[l,5-a]l,3,5-triazines // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. -P. 7155-7162.

8. Anderson E.L., Casey J.E., Greene L.C., Lafferty J .J., Reiff H.E. Synthesis and muscle relaxant properties of 3-amino-4-arylpyrazoles // J. Med. Chem. 1964. -Vol. 7. - P. 259-268.

9. Narsaiah В., Sivaprasad A. and Venkataratnam R.V. A novel synthesis of 3,4-disubstituted-lH-pyrazolo3,4-b.quinolines // Synth. Commun. 1991. - Vol. 21. -P. 1611-1617.

10. Ammar Y.A., Ismail M.M., El Sehrawi H.M., Noaman E., Bayomi A.H., Shawer T.Z. Novel pirfenidone analogues: synthesis of pyridin-2-ones for the treatment of pulmonary fibrosis // Arch. Pharm. - 2006. - Vol. 339 - P. 429-436.

11. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(li/)-ones, -thiones, and -selenones // Sulfur Reports. 1992. - Vol. 13. - P. 1-142.

12. Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез 6-оксо-3,5-дициано-1,4,5,6-тетрагидро4.(спироциклопентан)пиридин-2-тиолата N-метилморфолиния по реакции Михаэля // ХГС. 1998. - № 2. - С. 208-212.

13. BP1588166 (1981) / Kubo K., Ito N., Isomura Y., Sozu I., Homma H. and Murakami M. // C.A. 1982. Vol. - 96. - 68987.

14. Hehemann D.G. and Winnik W. Addition of diamines to methylthiopyridones // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. - P. 393-396.

15. Hehemann D.G. and Winnik W. Investigation of Isothiocyanate Addition to Alkylidene Derivatives of Malononitrile and Cyanoacetic Acid Esters

16. J. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 887-891.

17. Erian A.W., Araki V.F., Aziz S.I. and Sherif S.M. Diethyl 2-aryl-3-cyanopropene-l,l-dicarboxylates: new versatile precursors in heterocyclic synthesis // Monatsh. Chem. 1999. - Vol. 130. - P. 661-669.

18. Rao K.A., Gadre J.N. and Pednekar S. Condensed heterocycles: Part 1 -synthesis of pyrazolo, isoxazolo, pyrimido, pyranopyridinones and a novelbridgehead nitrogen heterocycle // Indian J. Chem. Sect. B. 1997. - Vol. 36. - P. 410-413.

19. Weibenfels M., Kaubisch S. Zur darstellung von pyrazolotetrahydropyridonen über eine Vilsmeier Haack - reaktion an glutarimiden // Z. Chem. -1981.- Vol.21.-P. 259-260.

20. Weibenfels M., Kaubisch S. Kurze Originalmitteilungen. Über Umsetzungen von glutarsäureimiden und glutaramidsäuren mit dem Vilsmeier Haack - reagens und folgereaktionen // Z. Chem. - 1982. - Vol. 22. - P. 23-24.

21. Sircar S.S.G. XCI. The influence of groups and associated rings on the stability of certain heterocyclic ring systems. Part I. The substituted glutarimides // J. Chem. Soc.-1927.-P. 600-604.

22. Бринун B.H., Борисевич A.H., Самойленко Л.С., Лозинский М.О. Циклоацилирование N-фенил -3-оксобутантиоамида З-арил-2-пропеноилхлоридами // ЖорХ. 2005. - Т. 41. - С. 292-296.

23. Gewald K., Rehwald M. and Gruner M. Hetarylsulfoniumsalze durch Cyclisierung // Liebigs Ann. Chem. 1993. - P. 457-463.

24. Gewald K., Schäfer H., Bellmann P., Müller H. 4-Amino-3-pyridinochinolin-2(lH)-on-chloride und 3,4-diaminochinolin-2(lH)-one // Chem. Ber. 1991. - Vol. 124.-P. 1237- 1241.

25. Taylor E.C. and McKillop A. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles // New York. 1970. Interscience Publishers.

26. Rehwald M., Gewald K., Lankau H. -J. and Unverferth K. 3-Amino-2(lH)-quinolones by cyclization of N-acylated anthranilic acid derivatives // Heterocycles. -1997.-Vol. 45.-P. 483-492.

27. Veronese A.C., Callegari R., Basato M. and Valle G. Reactions of (3-dicarbonyl compounds with acyl cyanides catalyzed or promoted by metal centres in the homogeneous phase // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. - P. 1779-1785.

28. Veronese A.C., Callegari R., Salah S.A.A. Tin (IV) chloride-promoted reactions of (3 -dicarbonyl compounds with nitriles. Synthesis of aminopyridines and aminoquinolines // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - P. 3485-3488.

29. Zhao W.G., Li Z.M. and Yuan De K. A novel and facile synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Chem. Res. Synop. 2002. - P. 454-455. .

30. Tominaga Y., Honkawa Y., Нага M. and Hosomi A. Synthesis of Pyrazolo 3,4-¿dpyrimidine Derivatives Using Ketene Dithioacetalst

31. J. Heterocyclic Chem. 1990. - Vol. 27. - P. 775-783.

32. Cacciari В., Spalluto G. Facile and versatile route to the synthesis of fused 2-pyridones: useful intermediates for polycyclic systems // Synth. Commun. 2006. -Vol. 36.-P. 1177-1183.

33. Haufel J. und Breitmaier E. Synthese von pyrazolo-heteroaromaten aus 5-amino-3-methyl-l-phenylpyrazol-4-carbaldehyd // Angew. Chem. 1974. - Vol. 86. - P. 671- 672

34. El Emary T.I., Hussein A.M. and El - Kashef H.S. New polycyclic azines derived from pyrazolo3,4-b.pyridine // Pharmazie. - 2000. — Vol. 55. - P. 356-358.

35. Kamal El-Dean A. M., El-Kashef H.S. Synthesis of some imidazopyrazolopyrimidines //Pharmazie. 1995. - Vol. 51. - P. 155.

36. Jachak M.N., Avhale A.B., Tantak C.D., Toche R.B. Friedlander condensation of 5-aminopyrazole-4-carbaldehydes with reactive a-methylen ketones: synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 42. - P. 1311-1319.

37. Wang P., Xie Z., Hong Z., Tang J., Wong O., Lee C.-S., Wong N. and Lee S. Synthesis, photoluminescence and electroluminescence of new l//-pyrazolo3,4-6.quinoxaline derivatives // J. Mat. Chem. 2003. - Vol. 13. - P. 1894-1900.

38. Karthikeyan G. and Perumal P.T. A Mild, Efficient and Improved Protocol for the Friedlander Synthesis of Quinolines using Lewis acidic Ionic Liquid // J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 41. - P. 1039-1041.

39. Ahluwalia V.K., Goyal B. A facile synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // Synth. Commun. 1996. - Vol. 26. - P. 1341-1348.

40. Bernard M.K. und Wrzeciono U. Azole // Pharmazie. 1988. - Vol. 43. - P. 723.

41. Khalil M.A. Synthesis of substituted pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Chin. Chem. Soc. Taipei. 2002. - Vol. 49. - P. 1069-1072.

42. Simay A., Takacs K. and Toth L. Aminopyrazoles, II. Synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines via Vilsmeier-Haack reaction of 5-acetaminopyrazoles // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1982. - Vol. 109. - P. 175-187

43. Ohki H., Kawabata K., Inamoto Y., Okuda S., Kamimura T. and Sakane K. Studies on 3'-quaternary ammonium cephalosporins- III. Synthesis and antibacterialactivity of 3'-(3-aminopyrazolium)cephalosporins // Bioorg. Med. Chem. 1997. -Vol.-5.-P. 557-568.

44. McLean A.C. and Spring P.S. 544. The application of the Hofmann reaction to the synthesis of heterocyclic compounds. Part VII. Synthesis of pyridinopyrimidine derivatives //J. Chem. Soc. 1949. - P. 2542-2586.

45. Taylor E.S. and Crovetti A.J. Pyridine-1-oxides. I. Synthesis of some nicotinic acid derivatives //J. Org. Chem. 1954. -V. 19. - P. 1633-1640.

46. Fox H.H. Synthetic tuberculostats. II. Amino- and hydroxypyridine carboxylic acid derivatives // J. Org. Chem. 1952. - Vol. 17. - P. 547-554.

47. Philips A. Zur Kenntniss der Amidopyridincarbonsâuren // Chem. Ber. 1894. -Vol. 27.-P. 839-840.

48. Imbach J.-L., Jacquier R., Vidal J.-L. № 333. Recherches dans la série des azoles. LXIX. — Condensation de l'amino-3 pyrazolone-5 avec divers composés |3-dicarbonylés //Bull. Soc. Chim. Fr. - 1970. - P. 1929-1935.

49. Taylor E.C. and Barton J.W. Synthesis of 2-aminonicotinamides by Raney nickel cleavage of pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - P. 2448-2452.

50. Dornow A., Siebrecht M. Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen, XXII. Über die Synthese einiger Pyrazolo3.4-b.pyridine // Chem.Ber. 1960. - Vol. 93. - P. 1106-1110.

51. Ried W., Peuchert K.P. Synthesen und Reaktionen von Pyrazolo1.5-a.pyrimidinen, II// Ann. Chem. 1962. - Vol. 660. -P. 104-117.

52. Maquestiau A. Eynde J.-J.V. Synthese de 2,3-dihydro-7H-pyrazolo3,4-bjpyridine -3-ones //Bull. Soc. Chim. Belg. 1987. - Vol. 96. -P. 793-796.

53. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part X. Synthesis and new ring transformation of some fused pyrazole systems // Pol. J. Chem. 1982. - Vol. 56. - P. 1273-1278.

54. Hauser C.R., Reynolds G.A. Reactions of ß-Keto Esters with Aromatic Amines. Syntheses of 2- and 4-Hydroxyquinoline Derivatives // J. Am. Chem. Soc. — 1948. -Vol. 70.-P. 2402-2404.

55. Ratajczyk J.D. and Swett L.R. The cyclocondensation of 5-amino-l,3-dimethylpyrazole with ethyl acetoacetate. Synthesis of isomeric pyrazolopyridones // J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. - P. 517-522.

56. Billow C. Synthese von derivaten des 1,2,7-pyrazo-pyridins, einer neuen Ordnung homo-(C.C)-kondesierter, biesheterocyclischer Verbindungen // Chem. Ber. 1910. -Vol. 43.-P. 3401-3405.

57. Makisumi Y. Studies on the Azaindolizine Compounds. X. Synthesis of 5,7-Disubstituted Pyrazolo 1,5-a. pyrimidines // Chem. Pharm. Bull. 1962. - Vol. 10. -P. 612-620.

58. Dorn H. and Zubek A. Pyrazolo3,4-b.pyridines // Angew. Chem. Intern. Edit. Engl. 1967. - Vol. 6. - P. 958-959.

59. Dorn H. and Zubek A. Potentielle Cytostatica, XVI. Bicyclische Systeme aus Acetessigester und 5-Amino-l-methyl-, 5-Amino-l-benzyl- sowie 3(5)-Amino-pyrazol//Chem. Ber. 1968. -Vol. 101.-P. 3265-3277.

60. Checchi S., Papini Р., Ridi M. Ricerche sopra derivati del 5-amino-pirazolo. -Nota 1. Sintesi di derivati pirazo-pirimidinici // Gazz. Chim. Ital. 1955. - Vol. 85. -P. 1160-1170. .

61. Табак C.B., Грандберг И.И., Кост A.H. Исследование пиразолов. Синтез пиразолопиридонов // ХГС. 1965. - №1. - С. 116-120.

62. Троицкая B.C., Винокуров В.Г., Грандберг И.И., Табак С.В. Исследования пиразолов. ИК спектры и лактим-лактамная таутомерия пиразолопиридонов // ХГС. 1967. - №2. - С. 329-335.

63. Кост А.Н., Сагитуллин P.C. О циклообразовании на основе а-аминогете-роароматических соединений // Вестн. МГУ. 1979. - Т. 20. - С. 516-527.

64. Дзиомко В.М., Иващенко A.B., Гаричева О.Н., Шмелев JI.B., Рябокобылко Ю.С., Адамова Г.М. Синтез и исследование производных 1-(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразоло3,4-Ь.пиридина // ХГС. 1981.- №7. - С. 963-967.

65. Dorn Н., Ozegowski R. Allgemeine synthesen und rationelle Strukturparameter isomerer derivate von 3,4.-kondensierten pyrazolen // J. f. Prakt. Chemie 1979. -Vol. 321.-P. 881-1056.

66. Dorn H., Ozegowski R. Eindeutige synthese des 4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrazolo3,4-b.pyridins bemerkungen zur " (N-C)-umlagerung" von (2-alkoxycarbonyl-vinil-amino)pyrazolen // J. f. Prakt. Chemie - 1982. - Vol. 324. - P. 557-562.

67. Dorn H., Ozegowski R. Allgemeine Synthesen und rationelle Strukturparameter isomerer Derivate von 3,4.-kondensierten Pyrazolen // J. f. Prakt. Chemie V.321. — P. 881-898.

68. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XI. Abnormal cyclocondensation of ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate with aminopyrazoles // Pol. J. Chem. 1983. - Vol. 57. - P. 789-797.

69. Takahashi M., Nagaoka H. and Inoue K. Synthesis of trifluoromethylated pyrido2,3-d.pyrimidine-2,4-diones from 6-aminouracils and trifluoromethylated pyrazolo[3,4-b]pyridines from 5-aminopyrazoles // J. Heterocycl. Chem. — 2004. — Vol. 41.-P. 525-530.

70. Balicki R. and Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part VIII. Synthesis and structures of some novel pyrazolol,5-a.pyrimidine derivatives // Pol. J. Chem. 1982. - Vol. 56. - P. 963-973.

71. S. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XVII. Synthesis of new pyrazolo3,4-b.pyridine and pyrazolo[l,5-a]pyrimidine derivatives //Pol. J. Chem. 1984. - Vol. 58. - P. 97-102.

72. Dorn H., Ozegowski R. Kurze Originalmitteilungen. Zur direkten (C-4)-substitution von aminopyrazolen mit ß-ketocarbonyl-verbindungen l-benzyl-6,7-dihydro-6-oxo-4-trifluormethyl-pyrazolo3,4-b.pyridin // Z. Chem. - 1982. - Vol. 22. -P. 134-135.

73. Пат. US 3935222 США. l,4,5,7-tetrahydropyrazolo3,4-b.pyridine-6-ones. / Hoehn H. // C.A. 1976. - Vol. 85. - 21351.

74. Нам H.JI., Грандберг И.И., Сорокин В.И. Конденсация 1-замещенных 5-аминопиразолов с ß-дикарбонильными соединениями // ХГС. 2003. - № 7. - С. 1080-1085.

75. Грандберг И. И. Исследования пиразолов. XIX. Аминопиразолы как аминокомпоненты в реакции Скраупа. Синтез пиразолопиридинов // ЖОХ. -1961.-Т. 31.-С. 2307.

76. Eynde J.J.V., Rutot D. Microwave-mediated derivatization of poly(styrene-co-allyl alcohol), a key step for the soluble polymer-assisted synthesis of heterocycles // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P. 2687-2694.

77. Quiroga J., Hormaza A. and Insuasty B. Reaction of 5-amino-l-aryl-3-methylpyrazoles with benzyliden derivatives of meldrum's acid: synthesis and characterization of pyrazolo3,4-b.pyridinones // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35.-P. 409-412.

78. Quiroga J., Hormaza A., Insuasty В., Nogueras N., Sanchez A., Hanold N. and Meier H. Synthesis of Pyrido2,3-<f.pyrimidinones by the Reaction of Aminopyrimidin-4-ones with Benzylidene Meldrum's acid Derivatives

79. J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 34. - P. 521-524.

80. McNab H. Meldrum's acid // Chem. Soc. Rev. 1978. - Vol. 7. - P. 345-358.

81. Maquestiau A., Van Haverbeke Y., Vanden Eynde J.-J. Etude comparative de la reactivite de l'acetoacetate d'ethyle et du 3-aminocrotonate d'ethyle vis-à-vis de composes pyrazoloniques // Bull. Soc. Chim. Belg. 1983. - Vol. 92. - P. 451-45.8.

82. Elnagdi M.H. and Ohta M. Behavior of 2-pyrazolin-5-ones toward activated double bond systems: cyanoethylation of 2-pyrazolin-5-ones // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1973. Vol. 46. -P. 3818-3821.

83. Gompper R., Topfl W. Reaktionen substituierter ketenmercaptale // Chem. Ber.- 1962. Vol. 95. - P. 2871-2880.

84. Abdel Megeed M. Studies on the pyridylpyrazolone system: Part V -cyclocondensation of l-phenyl-3-(3'-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one with ethyl acetoacetate and related compounds // Indian J. Chem. Sect. B. - 1987. - Vol. 26. -P. 827-831.

85. Elgemeie G.H., Elghandour A.H. and Hussein A.M. Amino acids in heterocyclic synthesis: novel synthesis ofpyrano2,3-c.pyrazoles, pyrazolo[3,4-b]pyridine and pyrido[l,2-f]benzimidazoles // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34. - P. 3293-3302.

86. Babaqi A., El Shekeil A., Hassan M. and Shiba S. Facile synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // Heterocycles. - 1988. - Vol. 27. - P. 2119-2114.

87. Barnela S.B. Pandit R.S. and Seshadri S. Studies in the Vilsmeier Haack reaction: Part X — synthesis of 2-phenylpyrazolo3,4-c.pyridine system // Indian J. Chem. - 1976. - Vol. 14. - P. 665-667.

88. El Shekeil A., Babaqi A., Hassan M., Shiba S. Peculiar C-C bond cleavages of pyrazolyl propenone epoxides induced by grignard reagents heterocycles // Heterocycles. - 1988. -V. 27. - P. 2577-2580.

89. Harode R. and SharmaT.C. Synthesis of 2-(3'-meyhylpyrazol-5-one-r-yl)-4-arylthiazoles // J. Indian Chem. Soc. 1989. - Vol. 66. - P. 282-284 .

90. Minami S., Tomita M. and Kawaguchi K. Syntheses and antimicrobial activities of N-heterocyclic-P-mercaptocinnamamides and related compounds // Chem. Pharm. Bull. 1972. - Vol. 20. - P. 1716-1728

91. SwettL.R., Ratajczyk J.D.,NordeenC.W. and AynilianH. Pyrazolo3,4b.thiazepines: synthesis and structure proof // J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. -P. 1137-1142.

92. Pastor A., Alajarin R., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J., Casa-Juana M. F., Sunkel C., Priego J.G., Fonseca I., Sanz-Aparicio J. Synthesis and Structure of New Pyrido2,3-d.pyrimidine Derivatives with Calcium Channel Antagonist Activity

93. Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - P. 8085-8098.

94. Abd El Latif F.M. A study on l-phenyl-3-methyl-5-chloropyrazole-4-carboxaldehyde. Synthesis of fused pyrazole, izoxazole, pyrimidine and pyridine-2,3-d.pyrazoline derivatives // J. Ind. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 71. -P. 631-633.

95. Ibrahim N.S., Mohamed M.H., Manfous Y., Elnagdi M.H. Nitriles in organic synthesis: synthesis of new pyridazine, pyridine and pyrazolo3,4-b.pyridine derivatives // J. f. Prakt. Chemie 1989. - Vol. 331. - P. 375-379.

96. Haggag B.M., Chabaka L.M., Allam Y.A. and Nawwar G.A.M. Effect of the N-protecting groups on the chemical behaviour of cyanoacetohydrazide // Pol. J. Chem. 1997.-Vol. 71.-P. 52-56.

97. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XVI. A Novel "Dimroth type" rearrangement of some l-amino-2-pyridone derivatives // Pol. J. Chem. 1984. - Vol. 58. - P. 85-95.

98. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Москва. 1993. - Медицина. -Ч. 1.-С. 143, 521,525.

99. Yuan D., Li Z. and Zhao W. A facile synthesis of novel l,7dihydropyrazolo3,4-b.pyridine-4,6-diones // J. Chem. Res. Synop. 2003. - P. 782-783.

100. Schmidt P., Eichenberger K., Wilhelm M. Pyrazolo-pyrimidine V. Eine neue synthese von pyrazolo3,4-b.pyrimidinen mit coronarerweiternden eigenschaften // Helv. Chim. Acta. 1962. - Vol. 45. - P. 1620-1627.

101. Stadlbauer W., Prattes S., Fiala W. Ring Closure and Rearrangement Reactions of 4-Azido-2-oxoquinoline-3-carboxylates and 4-Azidocoumarin-3-carboxylates // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35. -P. 627-636.

102. Erbe D.V., Wang S., Xing Y., Tobin J.F. Small Molecule Ligands Define a Binding Site on the Immune Regulatory Protein B7.1 // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277.-P. 7363-7368.

103. Dalgaard L., Kolind Anderesen H. and Lawesson S.-O. Syntheses and rearrangements of ketene mercaptals derived from some active methylene compounds and carbon disulphide // Tetrahedron. - 1973. - Vol. 29. - P. 2077-2085.

104. Lutz R.E., Codington J.F., Rowlett R.J., Deinet A.J. and Bailey P.S. Antimalarials. 7-Chloro-4-hydroxy- and4,7-Dichloro-l-methylcarbostyrils//J. Am. Chem. Soc.- 1946.-Vol. 68.-P. 1810-1812.

105. Abdel Megeed M. and Mashoud Y. Studies on the pyridylpyrazolone, VI. Reaction of l-phenyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one with diethyl malonate and related compounds // Acta Chim. Hung. - 1988. - Vol. 125. - P. 451-456.

106. Пат. US2584314 США, Pyrazolopyridines / William D.A. and Fawthrop G. // C.A. 1952. - Vol. 46. - 57431.

107. Rivkin A. and Adams B. Solvent-free microwave synthesis of 4-hydroxy-3-phenylquinolin-2(lH)-ones and variants using activated arylmalonates // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2395-2398.

108. Schneller S.W. and Moore D.R. Pyrazolo3,4-6.pyridines. I. Xanthine and Isoguanine Analogs Derived from l-Methylpyrazolo[3,4-Z>]pyridine // J. Heterocycl. Chem.- 1978.-Vol. 15.-P. 319-320.

109. Johns B.A., Gudmundsson K.S., Turner E.M., Allen S.H., Jung D.K., Sexton C.J., Boyd F.L., Peel M.R. Pyrazolol,5-a.pyridines: synthetic approaches to a novel class of antiherpetics // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 9001-9011.

110. Граник В.Г. Основы медицинской химии // Москва, Вузовская книга. -2001.-С. 192-194.

111. Xiao X.Q., Wang R., Tang X.C. Huperzine A and tacrine attenuate P-amyloid peptide-induced oxidative injury // J. Neurosci. Res. 2000. - Vol. 61. - P. 564- 569.

112. Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats // Eur. J. Pharmacol.-1993.-Vol. 250.-P. 117-124.

113. Davis F.A., Stefoski D., Quandt F.N. Mechanism of action of 4-aminopyridine in the symptomatic treatment of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37. -P. 684.

114. Gewald K., Rehwald M., Miiller H., Bellmann P. Synthesis of new substituted 1-(3-pyridyl)pyridinium salts and 3,4-diamino-2(lH)-pyridinones // Liebigs Ann. Chem. 1995.-Vol. 5.-P. 787-791.

115. Reidlinger C., Dworczak R., Junek H., Graubaum H. Possible rearrangements during the syntheses of di- and trisubstituted pyrazoles // Monatsh. Chem.- 1998. -Vol. 129.-P. 1313-1318.

116. Harden F.A., Quinn R.J., Scammells P.J. Synthesis and adenosine receptor affinity of a series of pyrazolo3,4-d.pyrimidine analogues of 1-meyhylisoguanosine //J.Med. Chem.-1991.-Vol. 34.-P. 2892-2898.

117. Arnold Z., Holy A., Synthetic reaction of dimethylformamide. XIV. Some new findings on adducts of the Vilsmeier Haack type // Coll. Czech. Chem. Commun. -1962. - Vol. 27. - P. 2886-2897.

118. Bosshard H.H., Zollinger H. Die synthese von aldehyden und Vilmeier -reagenzien // Helv. Chim. Acta. 1959. - Vol. 42. - P. 1659-1671.

119. Lin W., Sapountzis I., Knochel P. Preparation of functionalized aryl magnesium reagents by the addition of magnesium aryl thiolates and amides to arynes // Angew. Chem. 2005. - Vol. 44. - P. 4258-4261.

120. Furukawa N., Satoshi O., Tsutomu K., Shigeru O. Ipso substitution of a sulphinyl or sulphonyl group attached to pyridine and its application for the synthesis of macrocycles // J. Chem. Soc. Perkin Trans.l. - 1984. - P. 1839-1845.

121. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Синтез производных новой гетероциклической системы — индоло2,3f. 1,7]нафтиридина // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 2003. - №10. - С. 2036-2042.

122. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Anisimova O.S., Granik V.G. co-Substituted -2-(polyenamino)- or annelated nitropyridines from l-(3-cyano-5-nitropyridyl-2)- pyridinium salts // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - P. 5775-5780.

123. Philips M.A. XXV.—The formation of 2-methylbenziminazoles // J. Chem. Soc. 1928.-P. 172-177.

124. Wright J.B. The Chemistry of the Benzimidazoles // Chem. Rev. 1951. - Vol. 48.-P. 397-541.

125. Tian W., Grivas S. A useful methodology for the synthesis of 2-methyl-4-nitrobenzimidazoles // Synthesis. 1992. - P. 1283-1286.

126. Halford J.O. and Fitch R.M. Stability of di- and trimethyl-1,5-benzodiazepines and their salts // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - Vol. 85. - P. 3354-3357.

127. Drewes. S.E., Upfold U.J Reactions of 1,2-diaminobenzene with 1,3-diketones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1977. - P. 1901-1904.

128. Пат. W09730982, 2,l,3-Benzothia(oxa)diazole derivatives having an endothelin receptor antagonistic effect / Dorrsch D., Osswald M., Mederski W., Wilm

129. С., Schmitges С., Christadler М., Anzali S. // Chem. Abstrs. 1997. - Vol. 127. -248116c.

130. Пат. W09203433, Preparation of (azabicycloalkyl)thiadiazoles and -oxadiazoles as muscarinic agonists / Sauerberg P., Olesen P.H. // Chem. Abstrs. -1993.-Vol. 118.- 234062f.

131. Элдерфильд P. Гетероциклические соединения // Москва. Иностранная литература. - 1965. - т. 7. - С. 418.

132. Песин В.Г., Сергеев В.А. Исследования в области 2,1,3-тиа- и селендиазола. XLVII. Нитрование бенз-2,1,3-тиадиазола и его производных // ХГС. 1967. -№5.-Р. 839-843.

133. Песин В.Г., Халецкий А.М.Синтез пиазтиола (3,4-бенз-1,2,5-тиодиазола) и его производных // ЖОХ. 1950. -№ 20. - С. 1914-1920.

134. Граник В.Г. Ацетали амидов и лактамов в синтезе гетероциклических соединений. (Обзор) // ХГС. 1992. - №6. - С. 762.

135. Саркисова Л.С., Микерова Н. И., Алексеева JL М., Любчанская В. М., Панишева Е. К., Шейнкер Ю. Н., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 66. Синтез и спектральные исследования производных 4(и 6)-амино-5-оксииндола// ХГС. 1991. - № 4. - С. 468.

136. Arnold Z., Kornilov М. Reactivity of 1,1-dialkoxytrimethylamines // Coll. Czech. Chem. Commun. 1964. - Vol. 29. - P. 645.

137. Граник В. Г. Органическая химия // Москва, Вузовская книга. 2003. - С. 157.

138. Гусс Л.Т., Ершов Л.В., Граник В.Г. Неожиданное О-алкилирование 2,3,5,6,7,8-гексагидро-3-оксоизохинолино-4-карбоксамида диэтилацеталем диметилформамида //ХГС. 1987. -С. 1696.

139. Гусс Л.Т., Ершов Л.В., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 55. Исследование реакций производных 3-оксипиридина и изохинолинона-3 с диэтилацеталем диметилфорамида // ХГС. 1990. - № 2. - С. 215.

140. Карре С.О., Карре Т. Synthesis of substituted 3-pyridinecarbonitriles with potential biological activity // Monatsh. Chem. 1989. - Vol. 120. - P. 1095-1100.

141. Shah K.R., Blanton C.DeWitt. Reaction of maleimides aria ethyl 3-aminocrotonates. A reinvestigation leading to an improved synthesis of pyrrolo3,4-c.pyridines // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. - P. 502-508.

142. Ames D.E., Bowman R.E. and Grey T.F. Synthesis of some methyl-substituted 2,3,6-trihydroxypyrazines // J. Chem. Soc. 1953. - P. 3008-3015.

143. Svensson T.H., Thime G. An investigation of a new instrument to measure motor activity of small animals // Psychopharmacol. 1969. - Vol. 14. - P. 157-163.

144. Dunham N.W., Miya T.A. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice.// J.Am. Pharm. Assoc. Sci. 1957. - Vol. 46. -P. 208-209.

145. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W. E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents //Psychopharmacology (Berl.). 1982. - Vol. 78. - P. 104-111.