Синтез и реакции 2-полигалоалкилхромонов и их производных с N-, S- и C-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Методы синтеза 2(3)-галохромонов 9 2.1.1. Синтез 2-галохромонов

2.1.2. Синтез 3-галохромонов

2.1.3. Синтез 3-галофлавонов

2.2. Химические свойства 2(3)-галохромонов

2.2.1. Реакции 2-галохромонов

2.2.2. Реакции 3-галохромонов

2.2.2.1. Реакции cN- и Л"-нуклеофилами

2.2.2.2. Реакции с С-нуклеофилами

2.2.2.3. Реакции кросс-сочетания и циклоприсоединения

2.3. Методы синтеза 2-галоалкилхромонов

2.4. Химические свойства 2-галоалкилхромонов

3. Обсуждение результатов 53 ^ 3.1. Синтез и спектральные свойства 2-полигалоалкилромонов и их производных

3.1.1. Нитрование и хлорирование 2-полифторалкилхромонов

3.1.2. Синтез 7-полифторалкилноркеллинов

3.1.3. Синтез 2-трихлорметилхромонов и 7-трихлорметилноркеллина

3.1.4. Синтез 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-иминов

3.1.5. Синтез гетероаналогов 2-полифторалкилхромонов 68 3.1.5.1.8-Аза-2-полифторалкилхромоны 68 3.1.5.2.2-Полифторалкил-4-хинолоны 69 3.1.5.3. 7-Метил-2-полифторалкилпирано[4,3-£]пиран-4,5-дионы

3.1.5.4. 7,7-Диметил-2-трифторметил-7,8-дигидро-бЯ-хромен-4,5-дион

3.2. Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных

3.2.1. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с /V-нуклеофилами 78 р

3.2.1.1. Реакции 2-R -хромонов с первичными и вторичными аминами

3.2.1.2. Реакции 2-R -хромонов с этилендиамином

3.2.1.3. Реакции 2-R -хромонов с диэтилентриамином

3.2.1.4. Реакции 2-11р-хроманонов и 2-Rf-xpomohob с гидразинами

3.2.1.5. Реакции 2-R -хроманонов и 2-R -хромонов с гидроксиламином

3.2.1.6. Реакции 3-хлор-2^р-хромонов с гидразином

3.2.1.7. Реакции 3-хлор-2^р-хромонов с гидроксиламином

3.2.1.8. Реакции 2-СРз-хромонов и 2-СР3-4//-хромен-4-иминов с азидом натрия

3.2.1.9. Реакции 8-a3a-2-R -хромонов с iV-нуклеофилами

3.2.2. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с «У-нуклеофилами

3.2.2.1. Реакции 2-Rf-xpomohob и 7^р-норкеллинов с алкилмеркаптоацетатами

3.2.2.2. Синтез и некоторые свойства сульфоксидов и сульфонов дигидротиенокумаринового ряда

3.2.3. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с С-нуклеофилами

3.2.3.1. Реакция 2-R -хромонов с RpSiMe

3.2.3.2. Реакция 2-СРз-4#-хромен-4-иминов с малоновой кислотой

3.2.3.3. Реакция 2-R -хромонов с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолинами

3.2.4. Взаимодействие 2-трихлорметилхромонов с этилен- и триметилендиаминами

3.3. Константа спин-спинового взаимодействия «/h,f группы Н(СЕг)2 как полезный инструмент для распознавания региоизомерных и таутомерных пар фторорганических соединений

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез и спектральные свойства 2-полигалоалкилромонов и их производных

4.1.1. Нитрование и хлорирование 2-полифторалкилхромонов

4.1.2. Синтез 7-полифторалкилноркеллинов

4.1.3. Синтез 2-трихлорметилхромонов и 7-трихлорметилноркеллина

4.1.4. Синтез 2-полифторалкил-4#-хромен-4-иминов

4.1.5. Синтез гетероаналогов 2-полифторалкилхромонов 169 4.1.5.1. 8-Аза-2-полифторалкилхромоны 169 4.1.5.2.2-Полифторалкил-4-хинолоны 172 4.1.5.3.7-Метил-2-полифторалкилпирано[4,3-£]пиран-4,5-дионы 177 4.1.5.4.7,7-Диметил-2-трифторметил-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-дион

4.2. Химические свойства 2-полигалоалкилхромонов и их производных

4.2.1. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с TV-нуклеофилами

4.2.1.1. Реакции 2-Яр-хромонов с первичными и вторичными аминами

4.2.1.2. Реакции 2-Rf-xpomohob с этилендиамином

4.2.1.3. Реакции 2-Rf-xpomohob с диэтилентриамином

4.2.1.4. Реакции 2-R -хроманонов и 2-R -хромонов с гидразинами

4.2.1.5. Реакции 2-Яг-хроманонов и 2-Rf-xpomohob с гидроксиламином

4.2.1.6. Реакции 3-хлор-2-Кр-хромонов с гидразином

4.2.1.7. Реакции З-хлор-2-R -хромонов с гидроксиламином

4.2.1.8. Реакции 2-СРз-хромонов и 2-СРз-4#-хромен-4-иминов с азидом натрия

4.2.1.9. Реакции 8-a3a-2-RF-xp0M0H0B сЛ^-нуклеофилами

4.2.2. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с 5"-нуклеофилами

4.2.2.1. Реакции 2-Rf-xpomohob и 7-Лр-норкеллинов с алкилмеркаптоацетатами

4.2.2.2. Синтез и некоторые свойства сульфоксидов и сульфонов дигидротиено-кумаринового ряда

4.2.3. Взаимодействие 2-полифторалкилхромонов с С-нуклеофилами

4.2.3.1. Реакция 2-R -хромонов с

RFSiMe

4.2.3.2. Реакция 2-СРз-4//-хромен-4-иминов с малоновой кислотой

4.2.3.3. Реакция 2-R -хромонов с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолинами

4.2.4. Взаимодействие 2-трихлорметилхромонов с этилен- и триметилендиаминами

4.1-4.23. Таблицы

5. Выводы

Актуальность проблемы. Трифторметильная группа относится к числу наиболее важных заместителей в органической химии, что обусловлено ее уникальными стереоэлектронными и биологическими свойствами. Благодаря близким вандерваальсовым радиусам (CF3 = 1.35 А, СН3 = 1.29 А), трифторметилирован-ное производное сравнимо по размеру с метальным аналогом, что играет важную роль при взаимодействиях между лекарством и белком, а высокая электроотрицательность СЕз-группы (3.5 в шкале Полинга) приводит к иному распределению электронной плотности в молекуле, кардинально меняя ее реакционную способность. Влияние СРз-группы на биологическую активность обычно связано с повышенной липофильностью, которой этот заместитель наделяет активные молекулы, улучшая тем самым их транспортные характеристики in vivo, а также с прочностью связи C-F по сравнению со связью С-Н (116 и 100 ккал/моль соответственно), что позволяет избежать нежелательных метаболических трансформаций [1]. В связи с этим введение СРз-группы в биоактивные молекулы, особенно в места, ответственные за их биологическую активность, становится важным аспектом в фармацевтических исследованиях, что, в свою очередь, стимулирует работы, направленные на разработку методологии органического синтеза разнообразных СРз-содержащих соединений, и поддерживает устойчивый интерес к этой проблеме. Существующие в настоящее время методы прямого фторирования и трифторметилирования органических веществ далеко не всегда позволяют ввести СРз-группу в нужное положение молекулы, в связи с чем более гибкий синтонный подход, основанный на использовании простых и доступных фторорганических субстратов, является хорошим дополнением к методам прямого введения фтора и приобретает в последние годы все большее значение [2].

Новизна и научное значение. В настоящей работе, выполненной в русле син-тонной методологии, в качестве легко доступных и высокореакционноспособ-ных субстратов предложены полигалоалкильные производные хромонов, использование которых не только расширяет арсенал уже имеющихся "строительных блоков", но и демонстрирует перспективность и широкие синтетические возможности данного подхода для введения трифторметильной и других полигалоалкильных групп в заданное положение гетероциклической системы. Наличие у атома С(2) группы RF ведет к глубоким изменениям в реакционной способности пиронового кольца, что проявляется в целом ряде новых превращений, совершенно не свойственных для 2-алкилхромонов. Удивительно, но несмотря на легкую доступность 2-полигалоалкилхромонов, эти соединения ^ долгое время оставались вне поля зрения химиков-синтетиков, и настоящая работа является первой попыткой восполнить этот пробел.

Практическая значимость. В ходе проведенного исследования разработаны принципиально новые подходы к синтезу целого ряда гетероциклических соединений, в том числе, дигидротиенокумаринов, 3-гидразинопиримидинов, фторированных аналогов природных 2,2-диметилхроманонов и хроменов, региоизо-мерных ^-содержащих изоксазолов и пиразолов, 7-полигалоалкилноркеллинов и 2-трихлорметилхромонов, что определяет новизну, а также научное и практическое значение данной работы. Структура полученных соединений устанавливалась на основании данных элементного анализа, ЯМР 13С и 19F спектроскопии, масс-спектров и рентгеноструктурного исследования, а учет величины константы 3Jh,f группы H(CF2)2, которая, как оказалось, сильно зависит от ближайшего окружения связанного с ней углеродного атома, позволил сделать ряд важных выводов о региоизомерном и таутомерном строении синтезированных фто-рорганических соединений.

Принимая во внимание тот факт, что 20-30% современных фармацевтических и 30-40% агрохимических препаратов содержат в своем составе по крайнем мере один атом фтора [3], работы по модификации и изучению реакционной способности галогенсодержащих хромонов и их производных, направленные на расширение синтетических возможностей пиронового кольца, представляются ¥ актуальными и перспективными для дальнейший изысканий в области гетероциклической химии и поиска новых веществ с высокой биологической активностью.

Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ (проекты №№ 96-03-33373, 99-03-32960, 02-03-32706) и CRDF (грант REC-005).

2. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Хромон (4//-хромен-4-он, 4//-1-бензопиран-4-он, 1а) является родоначальником важнейшей кислородсодержащей гетероциклической системы, которая представляет собой бензаннелированное у-пироновое кольцо и очень широко распространена в растительном мире благодаря производным флавона (2-фенил-хромон, 1Ь), флавонола (З-гидрокси-2-фенилхромон, 1с) и изофлавона (3-фенил-хромон, Id), образующим группу флавоноидов - пигментов цветов и плодов [4]. Эти соединения проявляют различные виды биологической активности [5] и находят применение в качестве субстратов при получении многих фармацевтических препаратов, в том числе и противораковых [6]. Алкилхромоны реже встречаются в природе, но и среди их представителей давно известны вещества с полезными свойствами. Например, терапевтический интерес представляют 3-ме-тил- и 2,5,8-триметилхромоны [5], а такие природные фурохромоны, как келлин 2а и виснагин 2Ь, выделенные из растения Ammi visnaga L., известного своими лечебными свойствами еще со времен древних египтян, широко используются при спазмах кишечника и желудка, для предупреждения приступов стенокардии, при лечении бронхиальной астмы и различных кожных заболеваний [7,8].

R1 = R2 = Н (a); R = МеО (а), Н (Ь).

R1 = Н, R2 = Ph (b);

R1 = OH, R2 = Ph (с);

R1 = Ph, R2 = H (d).

Среди разнообразных галогенпроизводных хромона la обнаружены вещества, являющиеся стимуляторами центральной нервной системы [9,10] и проявляющие высокую антивирусную [11], антибактериальную [12,13], противогрибковую [12,13], антиаллергическую [14-16] и нейролептическую [17] активности, благодаря чему они давно привлекают к себе внимание исследователей. Повышенный интерес к химии хромонов нашел отражение в целом ряде обзоров [1821] и монографии [5], однако галогенированным производным хромона (в даль

1] и монографии [5], однако галогенированным производным хромона (в дальнейшем - галохромоны и галоалкилхромоны) посвящена лишь одна глава в книге [5], вышедшей в свет в 1977 г. За последнее время в литературе накопился достаточно большой материал как по галохромонам, содержащим атомы галогена непосредственно у атомов углерода хромоновой системы, так и по галоалкил-хромонам, в которых галогены входят в состав боковых цепей. Однако до сих пор этот материал не получил обобщения и не проанализирован, хотя очевидно, что замена водородных атомов на атомы галогенов оказывает значительное влияние на реакционную способность и биологическую активность органических молекул. Настоящий обзор призван восполнить этот пробел и охватывает

1 О литературу за последние 20-25 лет по хромонам 3-5, где R и R — любые элек-тронодонорные (включая водород) или электроноакцепторные заместители, не содержащие атомов галогена. Для целостности картины в него также включены наиболее важные работы 60-70 годов, которые не в полной мере отражены в первом обзоре [5]. о о

X A ^R1

R2-t— R2

СГ R1 XT

4 5

Ы, Rf,

COCH2Hal CH2Hal

X = Hal, CH2Hal, X = Hal, RF, CC13, X = Hal, CH2Hal

По методам синтеза и реакционной способности производные 5, содержащие галоген или галометильную группу в бензольном кольце, мало чем отличаются от соответствующих галогенпроизводных бензола и имеют второстепенное значение для химии хромонов, которая главным образом определяется у-пироновым кольцом, имеющим два электрофильных центра - атомы С(2) и С(4). В связи с этим основное внимание в обзоре будет уделено гало- и галоалкилхромонам 3 и 4, в которых галогенсодержащий заместитель находится в у-пироновом цикле. Присутствие в этом кольце атома галогена, который является хорошей уходящей группой, или 2-полигалоалкильной группы, увеличивающей электрофильность атома С(2), существенно расширяет синтетические возможности хромонов, делая их ценными субстратами для получения новых гетероциклических соединений с широким спектром полезных свойств. В обзор также включены имеющиеся немногочисленные данные по галогенсодержащим тиохромонам и фурохро-монам. Методы синтеза и химические свойства хромонов с перфторированным бензольным кольцом рассмотрены ранее в обзорах [5,21,22]. Реакции гетероана-логов изофлавонов, содержащих CF3-rpynny в положении 2, со щелочами, гидразинами, амидинами и гидроксиламином описаны в обзоре [18].

5. выводы

1. Конденсацией огидроксилированных ароматических и гетероциклических кетонов и иминов с эфирами полигалоалкановых кислот синтезированы гидро-ксилсодержащие Р-дикетоны и р-аминовинилкетоны, легко образующие в кислой среде 2-полигалоалкилхромоны, их гетероаналоги и хроменимины, в том числе ранее неизвестные галогенированные производные природного фурохро-мона келлина.

2. Показано, что взаимодействие 2-полифторалкилхромонов и р-амино-р-полифторалкилвинилкетонов с алифатическими моно-, ди- и триаминами начинается с атаки по положению 2 или со стадии переаминирования и в зависимости от условий проведения реакции, природы заместителя при карбонильной группе и структурных особенностей промежуточного АВК приводит к целому ряду трудно прогнозируемых заранее продуктов, в том числе 2,3-дигидро-1#-1,4-диазепинов, 2,2-дизамещенных имидазолидинов и производных новой 1,4,8-триазабицикло[5.3.0]дец-4-еновой системы. Реакции 2-трихлорметилхромов с этилен- и триметилендиаминами сопровождаются отщеплением СС1з-группы и ведут к получению ранее труднодоступных 2-ацилметиленимидазолидинов и гексагидропиримидинов, представляющих самостоятельный синтетический интерес.

3. Изучено взаимодействие 2-полифторалкилхромонов и их производных с гидразинами, гидроксиламином, азидом натрия и 1,3,3-триметил-3,4-дигидро-изохинолинами, что позволило разработать методы синтеза региоизомерных 3- и

-пиразолов и изоксазолов, 4-хлорпиразолов, оксимов 2-полифторацилбензо-фуран-3-онов, 1,2,3-триазолов и атропоизомерных цвиттер-ионных мероциани-нов.

4. Установлено, что реакция 2-трифторметилхромонов с избытком этилмер-каптоацетата является окислительно-восстановительным процессом, ведущим к ранее неописанным 2-трифторметил-1,2-дигидро-4Я-тиено[2,3-с]хромен-4-онам, при селективном окислении которых образуются высокоактивные сульфоны и сульфоксиды. Последние в условиях перегруппировки Пуммерера превращаются в 2-трифторметил-4#-тиено[2,3-с]хромен-4-оны.

5. Впервые показано, что реакция сульфонов дигидротиенокумаринового ряда с гидразингидратом является эффективным методом синтеза З-гидразино-6-(2-гидроксиарил)пиридазинов, лежащих в основе целой группы широко применяемых лекарственных препаратов. Выделение и установление строения интер-медиата позволило предложить возможный механизм этой необычной трансформации.

6. Исследованы реакции 7-полигалоалкилноркеллинов с N- и З-нуклеофила-ми и показано, что в отличие от 2-трифторметилхромонов взаимодействие 7-полифторалкилноркеллинов с алкилмеркаптоацетатами останавливается на стадии бензофурановых производных 2-окса-7-тиабицикло[3.2.1]октана, которые в более жестких условиях дают дигидротиенопсоралены.

7. На примере взаимодействия 2-трифторметилхромонов с (трифтор метил )-триметилсиланом (реагент Рупперта) впервые продемонстрирована возможность нуклеофильного 1,4-трифторметилирования и разработан препаративный метод синтеза 2,2-бис(трифторметил)хроман-4-онов - фторированных аналогов природных 2,2-диметилхроман-4-онов.

8. Обнаружено, что в реакции с 2-трифторметил-4//-хромен-4-иминами малоновая кислота ведет себя как метилирующий агент, давая 2-метил-2-трифтор-метилхроман-4-оны, на основе которых синтезированы частично фторированные аналоги природных хроманонов с 2-гем-диметильной группировкой, в которых одна из метальных групп заменена на трифторметильную.

9. Синтезировано около 300 новых органических соединений, строение которых (регио- и стереохимия, таутомерия и конформация) устанавливалось с помощью спектроскопии ИК, ЯМР *Н, 19F и 13С, а также данных РСА и элементного анализа. Найдено, что величина константы спин-спинового взаимодействия Vh,f группы Н(СРг)г зависит от ближайшего окружения связанного с ней углеродного атома и является полезным инструментом для распознавания региоизо-мерных и таутомерных пар фторорганических соединений.

1. М. A. McClinton, D. A. McClinton, Tetrahedron, 1992, 48, 6555.

2. P. Lin, J. Jiang, Tetrahedron, 2000, 56, 3635.

3. S. Large, N. Roques, B. R. Langlois, J. Org. Chem., 2000, 65, 8848.

4. Общая органическая химия, т. 9, под ред. Д. Бартона, В. Д. Оллиса, Химия, Москва, 1985, с. 91.

5. G. P. Ellis. Chromenes, C.hromanones, and Chromones, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 31, Wiley, New York, 1977.

6. L. W. JVTGarry, M. R. Detty, J. Org. Chem., 1990, 55, 4349.

7. M. Д. Машковский, Лекарственные средства, т. 1, Вильнюс, 1993, с. 396.

8. R. В. Gammill, С. Е. Day, P. Е. Schurr, J. Med. Chem., 1983, 26, 1672.

9. Y. Karton, J. Jiang, X. Ji, N. Melman, M. E. Olah, G. L. Stiles, K. A. Jacobson, J. Med. Chem., 1996,39, 2293.

10. K. Dekermendjian, P. Kahnberg, M.-R. Witt, O. Sterner, M. Nielsen, T. Liljefors, J. Med Chem., 1999, 42, 4343.

11. N. De Meyer, A. Haemers, L. Mishra, H.-K. Pandey, L. A. C. Pieters, D. A. Vanden Berghe, A. J. Vlietinck, J. Med Chem., 1991, 34, 736.

12. Ф. С. Бабичев, В. К. Патратий, Ю. М. Воловенко, Н. Г. Проданчук, В. Г. Синченко, А. Г. Немазаный, Т. А. Силаева, Хим. фирм, журн., 1989, 23, 695.

13. S. P. Sachchar, N. N. Tripathi, А. К. Singh, Indian J. Chem., 1987, B26, 493.

14. A. Nohara, H. Kuriki, T. Saijo, K. Ukawa, T. Murata, M. Kanno, Y. Sanno, J. Med. Chem., 1975,18, 34.

15. A. Nohara, H. Kuriki, T. Saijo, H. Sugihara, M. Kanno, Y. Sanno, J. Med Chem., 1977,20, 141.

16. G. P. Ellis, G. J. P. Becket, D. Shaw, N. K. Wilson, J. Med. Chem., 1978, 21, 1120.

17. J. Bolos, S. Gubert, L. Anglada, J. M. Planas, C. Burgarolas, J. M. Castello, A. Sacristan, J. A. Ortiz, J. Med. Chem., 1996, 39, 2962.

18. M. С. Фрасинюк, В. П. Хиля, Химия гетероцикл. соединении, 1999, 3.

19. С. К. Ghosh, J. Heterocyclic Chem., 1983, 20, 1437.

20. С. Morin, R. Beugelmans, Tetrahedron, 1977, 33, 3183.

21. В. И. Салоутин, Я. В. Бургарт, О. Н. Чупахин, Успехи химии, 1999, 68, 227.

22. С. Г. Перевалов, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин, Успехи химии, 2001, 70, 1039.

23. A. Schonberg, A. Sina, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1611.

24. К. A. Thakar, P. R. Muley, Indian J. Chem., 1976, В14, 226.

25. M. Levas, Ё. Levas, C. R Acad. Sci., 1960, 250, 2819.

26. M. Le Corre, Ё. Levas, C. R. Acad Sci., 1964, 258, 1833.

27. M. Le Corre, Ann. Chim. (Paris), 1968, 3, 193.

28. A. Roedig, S. Schodel, Chem. Ber., 1964, 97, 80.

29. F. Eiden, D. Dolcher, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1972, 305, 691.

30. B. Eistert, G. Holzer, Chem. Ber., 1976, 109, 3462.

31. A. Alberola, R. Alvaro, A. G. Ortega, C. Sanudo, Tetrahedron, 1997, 53, 16185.

32. A. Merle, G. Descotes, J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 981.

33. G. P. Ellis, G. Liewellyn, G. Williams, J. M. Williams, J. Chem. Res. (S), 1991, 328.

34. В. А. Загоревский, И. Д. Цветкова, Э. К. Орлова. Химия гетероцикл. соединений, 1967, 786.

35. G. P. Ellis, 1. L. Thomas, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1973, 2781.

36. A. Nohara, K. Ukawa, Y. Sanno, Tetrahedron Lett., 1973, 1999.

37. A. Nohara, K. Ukawa, Y. Sanno, Tetrahedron, 1974, 30, 3563.

38. M. S. Newman, S. Schiff, J. Am. Chem. Soc., 81, 1959, 2266.

39. C. Kami a, M. K. Rastogi, R. P. Kapoor, C. P. Garg, IndianJ. Chem., 1978, B16, 417.

40. M. K. Rastogi, C. Kamla, R. P. Kapoor, C. P. Garg, Indian J. Chem., 1979, B17, 34.

41. К. M. Kim, К. H. Chung, J. N. Kim, E. K. Ryu, Synthesis, 1993, 283.

42. M. Yamauchi, S. Katayama, Y. Nakashita, T. Watanabe, Synthesis, 1981, 33.

43. R. B. Gammill, Synthesis., 1979, 901.

44. I. Yokoe, K. Maruyama, Y. Sugita, T. Harashida, Y. Shirataki, Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1697.

45. A. Nohara, T. Umetani, Y. Sanno, Tetrahedron Lett., 1973, 1995.

46. С. K. Ghosh, S. Khan, Synthesis, 1981,719.

47. S. Garg, M. P. S. Ishar, R. Sarin, R. P. Gandhi, Indian J. Chem., 1994, B33, 1123.

48. S. S. Ibrahim, Ind. Eng. Chem. Res., 2001, 40, 37.

49. C. W. Winter, C. S. Hamilton, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3999.

50. M. K. Rastogi, C. Kamla, R. P. Kapoor, C. P. Garg, Indian J. Chem., 1978, B16, 895.

51. G. Barker, G. P. Ellis, J. Chem. Soc. (C), 1970, 2230.

52. M. H. Holshouser, L. J. LoefTler, 1. H. Hall, J. Med. Chem., 24, 1981, 853.53