Гетероциклизации с участием акцепторнозамещенных ацетамидоксимов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Галенко, Алексей Викторович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ С УЧАСТИЕМ АКЦЕПТОРНОЗАМЕЩЁННЫХ АЦЕТАМИДОКСИМОВ
Специальность 02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химическ
□03471108
Санкт-Петербург 2009 г
003471108
Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
кандидат химических наук, доцент
Лобанов Павел Сергеевич доктор химических наук, профессор
Алексеев Валерий Владимирович кандидат химических наук, доцент
Мильцов Сергей Александрович
Санкт-Петербургская
государственная
химико-фармацевтическая академия
Защита состоится «18» июня 2009 года в 15 часов на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.
Автореферат разослан «¡2» мая 2009 года.
Учёный секретарь диссертационного совета
/ А. Ф. Хлебников/
1. Общая характеристика работы
Актуальность темы
Амидоксимы широко используются в синтезе азотистых гетероциклов: оксадиазолов, пиримидинов, имидазолов и других. В большинстве таких синтезов амидоксим поставляет в кольцо образующегося гетероцикла фрагменты N-€-N-0 или Ы-С-Ы. Для ацетамидоксимов, имеющих в а-положении электроноакцепторный заместитель, можно было по аналогии с акцепторнозамещенными ацетамидинами ожидать иной реакционной способности. Можно было рассчитывать на вовлечение в гетероциклизацию «активного» а-углеродного атома. Тогда амидоксим явился бы источником фрагмента С-С-Ы, вовлекаемого в кольцо образующегося гетероцикла. Такие реакции могли бы оказаться новым методом синтеза а-аминоазагетероциклов.
Цель диссертационной работы состояла в исследовании гетероциклизаций с участием а-акцепторнозамещенных ацетамидоксимов и изучении:
• возможности включения а-углеродного атома в образующийся гетероцикл;
• синтетического потенциала этих реакций;
• возможности синтеза таким путем гетероциклических систем, труднодоступных другими методами.
Научная новизна исследования:
• Показана возможность вовлечения в гетероциклизации а-углеродного атома акцепторнозамещённых ацетамидоксимов с включением этого атома углерода в кольцо образующегося гетероцикла.
• Выявлено преимущественное течение сопровождающейся гетероциклизацией 3,3-сигматропной перегруппировки О-винильных производных акцепторнозамещённых ацетамидоксимов по пути, характерному для О-винилкетоксимов (через таутомерную форму енгидроксиламина), приводящему к а-аминопирролам. Реакция представляет собой новый метод синтеза а-аминопирролов.
• Обнаружено преимущественное образование Ы-оксидов пиримидинов в циклоконденсациях акцепторнозамещенных ацетамидоксимов с 1,3-дикарбонильными соединениями и их синтетическими эквивалентами.
Практическая ценность работы
На основе термической перегруппировки виниловых эфиров амидоксимов -аддуктов а-(аминокарбонил)ацетамидоксимов и эфиров пропиоловой и ацетилендикарбоковой кислот - разработаны новые методы синтеза ряда сравнительно малодоступных а-аминопирролов:
• производных 2-аминопиррол-3,4-дикарбоновой и 5-аминопиррол-2,4-дикарбоновой кислот;
• производных 5-аминопиррол-2,3,4-трикарбоновой кислоты.
Предложен метод синтеза К-оксидов 2-(цианометил)- и 2-(тозилметил)пиримидинов на основе циклоконденсации акцепторнозамещенных ацетамидоксимов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Достоверность и надежность результатов
Достоверность и надежность экспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений, включая
двумерные методы спектроскопии ЯМР. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальных данных.
Личный вклад автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, выработке методологии исследования и интерпретации полученных результатов, а также в участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы.
Апробация работы и публикации
Результаты исследований представлены на: Молодежной конференции по органической химии "Современные тенденции органической химии" (Санкт-Петербург, 2004), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), IV-ой Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 2007). По результатам работы опубликованы три статьи: одна в журнале "Химия гетероциклических соединений" и две в "Вестнике Санкт-Петербургского Университета".
Структура и объем работы
Работа изложена на 155 страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 106 наименований.
Обзор литературы состоит из двух частей. В первом разделе представлен материал о методах синтеза некоторых наиболее востребованных в органической химии гетероциклических соединений на основе амидоксимов. Во второй части описаны примеры поведения близких по строению амидоксимам соединений -амидинов - с активной а-метиленовой группой, в которых они проявляют свойства С,М-динуклеофилов.
Обсуждение результатов также включает две части: первая посвящена изучению циклоконденсаций ацетамидоксимов с 1,3-дикарбонильными соединениями; во второй рассматриваются гетероциклизации О-виниловых эфиров ацетамидоксимов.
В экспериментальной части работы описаны синтезы исходных соединений, методики проведения изучаемых реакций, представлены спектральные данные и результаты элементных анализов для впервые выделенных соединений.
2. Основные результаты и их обсуждение
В качестве объектов исследования были выбраны амидоксимы Ia-g. Выбор электроноакцепторных заместителей W диктовался имеющимися в литературе сведениями о реакционной способности а-акцепторнозамещенных ацетамидинов, а также синтетической доступностью и стабильностью соответствующих амидоксимов.
Реакционная способность а-углеродного атома замещенных ацетамидинов в значительной мере определяется таутомерной формой ендиамина, характерной для акцепторкозамещенных ацетамидинов. Для ацетамидоксимов, в отличие от ацетамидинов, форма ендиамина В никогда ранее не наблюдалась. Тут же необходимо отметить, что ни для одного из изученных нами ацетамидоксимов также не наблюдалось таутомерной формы ендиамина В в количествах, детектируемых методами ЯМР. Однако этот факт все же не означал принципиальной невозможности протекания реакций по а-углеродному атому.
NH2 V«,
.OH
II
Ia-g
А В
I а - g: a) \V = Ts; b) W = CN; c) \V = С01МН(СНг)г0СН,; d) W = CONII-oC,!!,,;
c) W = C0NH-4-CI-C.il,; 0 W = CON^J ; g) W - CON^_О
2.1 Циклоконденсации ацетамидоксимов с 1,3-дикарбонилы1ыми соединениями
Недавно было показано, что кислотнокатализируемые циклоконденсации ароматических амидоксимов с 1,3-дикарбонильными соединениями приводят к Ы-оксидам пиримидинов. Амидоксимы при этом реагируют как М,М-динуклсофилы. В случае акцепторнозамещённых ацетамидоксимов I такие циклоконденсации теоретически могли бы приводить к трём изомерным азагетероциклам: М-оксидам 2-аминопиридинов IV, 2-гидроксаминопиридинам V или М-оксидам пиримидинов VI. Пиримидин VI являлся бы результатом проявления ацетамидоксимами Ы,М-динуклеофильных свойств. Пиридины IV и V получались бы вследствие участия амидоксима как С,К-дшгуклсофила.
кон + о + - 1 ^ <4. „
WCHí^ NH,
N ГС R WCH
IV О
Реакции тозилацетамидоксима
Реакция тозилацетамидоксима 1а с избытком ацетилацетона На при катализе хлорной кислотой в кипящем изопропиловом спирте проходит за 72 часа, приводя к 4,6-диметил-2-(тозилметил)пиримидин-1-оксиду VII с выходом 60%:
■JC
Строение N-оксида VII установлено с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и 13С. Обработка его трихлоридом фосфора приводит к удалению N-оксидного атома кислорода и образованию 4,6-диметил-2-(тозилметил)пиримидина VIII с почти количественным выходом.
Для сравнения мы получили тозилацетамидин III, существующий в растворе в таутомерной форме 1,1-диамино-2-тозилэтилена, и ввели его в реакцию с ацетилацетоном IIa. Эта реакция протекает только при основном катализе и приводит к единственному продукту - 2-амино-4,6-диметил-3-тозилпиридину IX, изомерному примидину VIII.
nh2
о CH.
III IIa
Амидоксим Ia при катализе основанием в кипящем изопропиловом спирте не вступает в реакцию с ацетилацетоном IIa в течение значительного (до 120 часов) времени.
Таким образом, тозилацетамидоксим 1а, подобно ароматическим амидоксимам, при кислом катализе реагирует с ацетилацетоном IIa исключительно как М,1^-динуклеофил, а в основной среде не реагирует вовсе. В то же время тозилацетамидин реагирует с ацетилацетоном как С,Ы-динуклеофил и даёт аминопиридин.
Реакции цианоацетамидоксима
При исследовании циклоконденсаций цианоацетамидоксима Ib в качестве диэлектрофилов были выбраны 2,4-пентандион IIa, 4,4-диметоксибутан-2-он IIb (синтетический эквивалент ацетилацетальдегида) и 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропаналь Не. Гидрохлорид этого амидоксима реагирует с избытком дикарбонильного соединения в кипящем изопропиловом спирте давая изоксазолопиримидиниевые соли Ха-с.
На такое строение полученных соединений указывают спектры ПМР. Об этом же свидетельствует совпадение с литературыми данными температуры плавления соединения Ха, которое было ранее описано. В литературе также описано расщепление этой соли в N-оксид 2-цианометилпиримидина XHIa при обработке её гидрокарбонатом калия. Мы воспроизвели эту реакцию для всех полученных веществ Ха-с, результатом чего явились N-оксиды ХШа-с.
NC X1 - Л -й
'NH,*HC1 1
2
l-propanol_
reflux
О R" Ila-c
Таблица 1
Условия к выходы циклоконденсаций ацетамидоксима Ib
II R' R" Время реакции, ч Выход, %
X XI
а СН3 СН3 2 41 -
b СН3 H 1 69 3
с 4-Н3СО-С6Н4- H 1.5 57 -
Строение пиримидинов XIII и, соответственно, солей X было установлено с помощью спектров ПМР на основании величин вицинальных КССВ протонов пиримидинового кольца.
О- Д^ КНСО, (f
•^Х ОСХ т
Ха-с ХШа-с XIII ХПГ
В полученных нами Ы-оксидах пиримидинов ХШЬ,с величина КССВ вицинальных протонов составляет 4.6 и 4.8 Гц. Эти значения соответствуют удалённому от взаимодействующих протонов расположению К-оксидной группировки. Для альтернативных структур следовало ожидать величин 6.8 - 7 Гц. Таким образом, М-оксиды имеют именно структуру XIII, а не XIII'. Из этого вытекает и строение изоксазолопиримидинов ХЬ,с.
При взаимодействии амидоксима 1Ь с 1,3-дикарбонильными соединениями сначала происходит циклоконденсация, продукт которой - 2-(цианометил)пиримидин-Ы-оксид XIII - циклизуется в условиях кислотного катализа, т.е. происходит реакция, обратная щелочному расщеплению изоксазолопиримидина X. На такую последовательность стадий указывает установленная нами неспособность цианоацетамидоксима 1Ь в условиях циклоконденсации циклизоваться в 3,5-диаминоизоксазол XII.
В то же время мы установили, что М-оксиды 2-(цианометил)пиримидинов ХШа-с в кислой среде быстро и практически количественно циклизуются в изоксазолопиримидиниевые соли Ха-с.
-JCU Ог- ОХ
Ib Ila-c ХШа-с Ха-с
а: R' = R" = CH3;b: R' = CH3, R" = H; с: R' =р-СН30-СйН4, R" = H
Циклизация такого типа обнаружена нами впервые.
Стоит отметить высокую региоселективность циклоконденсации несимметричных 1,3-дикарбонильных соединений с цианоацетамидоксимом. В этой реакции альдегидный (или ацетальный) атом углерода 1,3-дикарбонильного соединения связывается с амидным атомом азота, а кетонный атом углерода - с оксимным атомом азота. Вследствие этого образуется лишь один из возможных изомерных N-оксидов пиримидинов, циклизующийся в условиях реакции в изоксазолопиримидиниевую соль.
В этой реакции амидоксим снова проявляет себя исключительно как 1\Г,1^-динуклеофил. Единственное исключение - взаимодействие цианоацетамидоксима с с 4,4-диметоксибутан-2~оном IIb. В этом случае из реакционной смеси в следовых количествах был выделен амид 2-амино-6-метилникотиновой кислоты Xlb, возможная схема образования которого представлена ниже. Такая схема обязательно должна включать восстановительное расщепление связи N-0. Не исключено, что роль восстановителя здесь играет оксоальдегид IIb.
ncN*hci
HON^NH,
N CU3 Н2рГ -РГ ^CH,
XlVb Xlb 3 %
Образование вещества Xlb является единственным свидетельством того, что цианоацетамидоксим принципиально способен предоставлять а-метиленовую группу в качестве реакционного центра, однако такое направление реакции является второстепенным.
Реакции амннокарбонилацетамидоксимов
Кипячение аминокарбонилацетамидоксимов Ie,f с избытком ацетилацетона Па в изопропиловом спирте при катализе как хлорной кислотой, так и основаниями дает 4,6-диметил-3-оксоизоксазоло[3,4-Ь]пиридин XV. При использовании изопропилата натрия в качестве катализатора выходы изоксазолопиридина XV значительно повышаются.
RjN
нею.
HON'^NHj CH, Ic,f lia
°гсн/\
Va XV
Таблица 2
Условия и выходы ни кл о конденсации ацетамидоксимов Ie,f с ацетилацетоном _______
№ R2N Катализ HC104 Катализ основаниями
Время, ч Выход, Основание Время, ч Выход, %
If Пирролидинил 30 48 i-PrONa 30 81
le 4-Cl-C6H4-NH 35 40 i-PrONa 35 75
le 4-Cl-C6H4-NH EtjN 50 37
Мы установили, что ацетамидоксимы 1е,Г в условиях реакции не способны циклизоваться в 3-аминоизоксазолинон XVI. Поэтому можно предложить следующий путь превращения. В ходе циклоконденсации первоначально получаются амиды гидроксиаминопиридинкарбоновой кислоты Va, которые в условиях реакции циклизуются в изоксазолопиридин XV.
-ин,
RiNYYM,i hé* °YVN
О NOH / \ O-N
Ie,f
2.2 Термическая гетероциклизация О-винилацетамидоксимов
В литературе известно много примеров превращения амидоксимов в имидазолы путём присоединения их к активированным ацетиленам с последующей термической трансформацией полученного винилового эфира.
С другой стороны, для кетоксимов, имеющих а-метиленовую группу, широко известна реакция Б.А.Трофимова, приводящая к пирролам и 1 -винилпирролам.
Таким образом, возник вопрос, как будет происходить подобный процесс в случае акцепторнозамещённых ацетамидоксимов: через таутомерную имино-форму как это обычно имеет место для О-виниламидоксимов (с образованием имидазолов), или через таутомерную форму енгидроксиламина, аналогично реакции Трофимова (с образованием пирролов)? В последнем случае в реакцию вовлекался бы а-углеродный атом ацетамидоксима, а в качестве продуктов можно было ожидать сравнительно труднодоступных 2-аминопирролов.
В качестве объектов исследования мы избрали несколько О-винил--а-аминокарбонилацетамидоксимов, различающихся числом и природой заместителей на амидном атоме азота.
В качестве источника винильной компоненты были использованы активные ацетилены - метилпропиолат и диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты. Лёгкость, с которой к этим ацетиленам присоединяются амидоксимы при катализе триэтиламином, позволила нам избежать жестких условий реакции Трофимова, необходимых, в значительной степени, для винилирования оксимов.
" К ХУПс: ВД' = н, И" - СН1СН1ОСН3;
ХУШ: ад1 = н, Я" = оС4Ни;
СО СН ХУПе: К,К' = Н' К" = 4"с'-с-н<;
2 1 ХУШ:11 = Н,11,И"=(СН1)4; XVIШ: И = 00,01^, К'К" = (СН2),;
ХУ!^: Я = Н, И'РГ - (СН2)20(СНг)2; ХУН^: Я = СОгСН3, Я'И" = (СН2)20(СН2)2
Однако, провести винилирование цианоацетамидоксима 1Ь нам не удалось даже этими ацетиленами, поскольку в основной среде амидоксим 1Ь легко циклизуется в 3,5-диаминоизоксазол XII в условиях, значительно более мягких.
На приведенной ниже схеме показаны два основных пути термических превращений, которые на наш взгляд могли бы происходить с О-винилацетамидоксимами. Путь 1 через таутомерную форму енгидроксиламина XIX представляет собой аналог реакции Трофимова, в то время как путь 2 через имино-форму XX аналогичен ранее описанным термическим превращениям О-виниламидоксимов. Оба пути включают первоначальную прототропную изомеризацию, последующую [3,3]-сигматропную перегруппировку (типа перегруппировок Коупа и Кляйзена) и циклизацию образующегося иминоальдегида (XXI или XXIV) с отщеплением молекулы воды в аминопиррол XXV или имидазол XXVIII, соответственно.
После прохождения перегруппировки енгидроксиламина (по пути 1, как в реакции Трофимова) образующийся альдегид XXI может циклизоваться с участием как енаминных атомов азота, так и амидного атома азота. На пути 2 мы так же предполагали два направления циклизации перегруппированного интермедиата, что связано со склонностью получающегося в реакции амидина XXIV существовать в форме ендиамина XXIII, где а-углеродный атом является наиболее нуклеофильным центром.
Пробные эксперименты показали, что подходящими растворителями для
nh,
R^'NOC,^^
h3co2c
XXV c-g
route 1
juTi
R'R" N-----^^NHj COjCHJ
route 2
XVII c-g
NH,
R^'NOC^^l^
H,N NH, 2 1 XXII c-g XXIII c-g
route lb R" = H route 2a
nh, nh2
-R-NOC^ 0<Q-C02CH3 R,R"NOCVS'>N»
x
HXSNH
COjCHJ
XXVI c-e
XXVII c-g
HN
Y
CONR'R XX c-g
CONR'R" XXIV c-g
X°1
r H 2C"3
R'R"
r
CONR'R" XXVIII c-g
■ g: c) NR'R" = NH(CHj)2OCII3; d) NR'R" = NH-i-C6H„; e) NR'R" = NH-4-CI-C6H4; f) NR'
r,,= 0;
; g) NR'R" = N^_O
проведения термических реакций виниловых эфиров амидоксимов являются кипящие мезитилен или диметилацетамид.
Термические гетероциклизации О-винилацетамидоксимов— производных вторичных амидов и метилпропиолата
Кипячение растворов 0-винил-а-(моноалкиламинокарбонил)ацетамидоксимов ХУПс-е в мезитилене в атмосфере азота приводит к полному исчезновению исходных веществ за 15 минут. Основными продуктами реакции оказываются 2-пиррололиноны ХХУ1с-е, получающиеся по пути 1Ь. Кроме того, образуются два изомерных а-аминопиррола ХХУс-е и ХХУПс-е, являющиеся продуктами конкуренции процессов 1а и 2а. Выходы выделенных веществ приведены в таблице 3.
Таким образом, основным путем перегруппировки О-винилацетамидоксимов ХУПс-е во всех случаях является путь 1, через енгидроксиламин (аналог реакции Трофимова).
Таблица 3
Выходы продуктов термической гетероциклизации соединений ХУИс-е
Заместители при амидном Выход, %
атоме азота Путь 1 Путь 2
XXV XXVI XXVII ХХУШ
с Я' = СН2СН2ОСН3; Я" = Н 7 48 13 —
(1 Н.' = с-С6Н„;11" = Н 19 34 19 —
е я- = 4-С1-С6Н4; Я" = Н 6* 46 4* —
*- Изомерные аминопирролы, образующиеся, судя по спектрам ЯМР- Н, в соотношении 3:2, были выделены только в виде смеси с суммарным ве.гходом 10%.
Замена первичного алкила при амидном атоме азота на вторичный (переход от О-винилацетамидоксима ХУНс к амидоксиму ХУШ) не сказывается заметным образом на суммарном выходе перегруппировки по «трофимовскому» пути (суммарный выход продуктов ХХУс и ХХУ1с, получающихся по путям 1а и 1Ь составляет 55%, веществ ХХУ(1 и ХХУ1с1 - 53%). Соотношение продуктов циклизации интермедиата XXI при этом значительно меняется в пользу а-аминопиррола XXV (XXV: XXVI от примерно 1:7 для соединений с до 1:2 для соединений с1). Это неудивительно, учитывая тот факт, что более объёмистый вторичный (циклогексильный) заместитель экранирует амидный атом азота и делает его менее реакционноспособным, чем в случае первичного алкильного заместителя.
Переход к ароматическому заместителю на амидном атоме азота (ХУПе) приводит к относительному увеличению выхода 2-пирролинона ХХУ1е сравнительно с минорными продуктами. Возможно, это связано с тем, что амидный атом азота подвергается депротонированию в условиях перегруппировки и при циклизации реагирует в форме аниона.
Таким образом во всех изученных случаях происходит вовлечение а-углеродного атома О-винилацетамидоксима в образующуюся гетероциклическую систему.
Кипячение аддукта ХУПе в кипящем диметилацетамиде в атмосфере азота в течение двадцати минут и последующее разделение продуктов приводят к пирролину ХХУ1е с выходом 40% и неразделенной смеси веществ ХХУе и ХХУНе (3:2) с суммарным выходом 14%. Как видно, результаты реакции в диметилацетамиде близки
к таковым для мезитилена. Соотношение и выходы продуктов заметно не изменяются. Отсутствие влияния растворителя на выходы и состав продуктов является косвенным аргументом в пользу того, что термическая гетероциклизация О-винилацетамидоксимов действительно включает ключевую стадию согласованной [3,3]-сигматропной перегруппировки.
Термические гетероциклизации О-винилацетамидоксимов — производных третичных амидов и метилпропиолата
Производные ацетамидоксимов, содержащие в качестве акцептора третичную амидную группу не способны давать 2-пирролиноны XXVI. Поэтому с соответствующими О-винилацетамидоксимами - производными пирролидина Х\ЧИ, и морфолина ХУЩ можно было надеяться получить более простые смеси продуктов и больший выход а-аминопирролов типа XXV.
Реакции обоих амидоксимов в кипящем мезитилене проходят практически одинаково и приводят к очень близким результатам. Оба эти превращения протекают в тех же условиях и за то же время, что и циклизации, обсуждавшиеся выше. Однако реакции третичных амидов сопровождаются более сильным осмолением, и судя по спектрам ПМР реакционных смесей, продукт их - единственный а-аминопиррол -получается в количестве не превышающем 30%. При этом выделить этот продукт в аналитически чистом виде нам так и не удалось.
_ Н п
XX
О^Тч'Я,
ХУППй
со,сн,
хх\%о
^—
Па
Ао:
о
хупг.е
N1^
ХХХГ.£
Таблица 4
Заместители Выходы производных, % (способ получения)
ХХ1Х(а) ХХХ(Ь) ХХХ(с)
{ N1^2 = пирролидинил 23 18 52
8 = морфолинил 28 20 53
2-Аминопирролы известны своей невысокой устойчивостью, и лишь наличие в их кольце электроноакцепторных заместителей повышает их стабильность. Тот факт, что из а-аминопирролов XXVc-g последние два (XXVf, XXVg) значительно менее стабильны, чем остальные, мы объясняем тем, что в этих двух случаях более стерически загруженная третичная амидная группа не лежит в плоскости пиррольного
цикла и не участвует в сопряжении, снижая тем самым количество «эффективных» акцепторных заместителей по сравнению с описанными выше вторичными амидами.
Однако нам удалось выделить из реакционных смесей и охарактеризовать производные аминопирролов ХХУ^ - М-фенилмочевины ХХ1Х^ и пирролопиримидины ХХХ^. Первые были получены путем обработки реакционных смесей фенилизоцианатом (способ а). Пирролопиримидины ХХХГ,« были выделены после непродолжительного кипячения реакционных смесей с ацетилацетоном (способ Ь). Более высокий выход пирролопиримидинов ХХХ1^ был получен при проведении реакции в ацетилацетоне, когда аминопиррол превращается в стабильный пирролопиримидин сразу после образования. Выходы производных указаны в таблице 4.
Кратковременное кипячение раствора винилового эфира ХУШ в диметилацетамиде в атмосфере азота с последующей обработкой фенилизоцианатом приводит к мочевине ХХ1ХГ с выходом 62%. Никаких иных продуктов ни выделено, ни обнаружено не было, что косвенно указывает на то, что смена растворителя не влияет на ход реакции (аналогично опыту с эфиром ХУПе). Трехкратное же увеличение выхода мочевины (а значит - и предшествующего ей а-аминопиррола ХХ\Т) возможно объясняется более высокой растворимостью аминопиррола в диметилацетамиде, вследствие чего он не выпадает в осадок вместе со смолами (как при реакции в мезитилене) и не подвергается локальному перегреву, ускоряющему разложение.
Термические гетероциклизации О-винилацетамидоксимов — производных третичных амидов и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты
Термическая перегруппировка аддуктов ацетамидоксимов ГГ и с
ацетилендикарбоновым эфиром ХУШГ^ в аналогичных остальным гетероциклизациям условиях приводит к достаточно устойчивым 2-аминопирролам ХХХГГ," с выходами 47 и 61%, соответственно.
хушг.« xxxi г.»
В этом случае строение продуктов не даёт возможности сделать вывод о том, по какому из двух путей 1а или 2а (или по обоим одновременно) происходит перегруппировка. По аналогии с вышеописанными реакциями мы можем осторожно предположить, что это - путь 1а.
Таким образом, мы показали, что термическая перегруппировка О-винил-(аминокарбонил)ацетамидоксимов, проходящая как [3,3]-сигматропный сдвиг с последующей циклизацией образующегося интермедиата, протекает преимущественно через таутомерную форму енгидроксиламина подобно реакции Трофимова. Во всех случаях происходит вовлечение а-углеродного атома ацетамидоксима в кольцо образующегося гетероцикла. Образования имидазолов XXVIII не было обнаружено ни в одном из изученных нами случаев.
Строение соединений ХХУс-е, ХХУ1с-е, ХХУПс-е и ХХГХ^ установлено с помощью спектроскопии ЯМР. Выводы о положении метоксикарбонильной группы и
принадлежности аминопирролов к группам соединений XXV или XXVII оказалось возможным делать на основании констант прямого спин-спинового взаимодействия ядер 13С и 'н в спектрах ЯМР. Известно, что в пирролах с самыми различными заместителями КССВ С-Н в а-положении составляет порядка 190-195 Гц, в то время как для Р-положения эта величина не превышает 175 Гц.
■'о,
= 165-175 Нг
Таблица 5
КССВ Ус-н соединений ХХУс-е, ХХУ1с-е, ХХУИс-е и ХХ1Х1,а
КССВ Ус-н, Гц
XXV XXVI XXVII XXIX
с 195 192 173
(1 192 191 172
е 190 193 174
{ 196
8 196
Действительно, значения КССВ во всех синтезированных нами соединениях хорошо укладывались в один из указанных промежутков, что позволяло легко приписывать им соответствующую структуру.
Значения КССВ Ус-н для всех выделенных соединений приведены в таблице 5.
Спектры ЫОЕБУ, снятые для соединений XXIX и XXX подтвердили сделанные на основании анализа величин КССВ выводы о строении этих веществ.
На приведенной ниже схеме протоны, между которыми проявляется ЯЭО, важный для установления строения молекул, объединены стрелками.
н,с 9 о
'"ЖТО
П V '
/ й н н н
Термические гетероциклизации О-винил-а-тозилацетамидоксимов
В случае гетероциклизации О-виниловых эфиров производных а-тозилацетамидоксима 1а можно было ожидать образования либо двух типов а-аминопирролов, либо имидазолов.
Однако, перегруппировка в случае О-винилтозилацетамидоксимов ХУПа и ХУШа либо не происходила, либо сопровождалась очень сильным осмолением - в зависимости от температуры проведения реакции, которую мы варьировали в достаточно широком диапазоне (от 100 до 170°С). Выделить из реакционных смесей какие-либо идентифицируемые продукты нам так и не удалось. Предположив, что в этом случае, как и ранее для пирролов ХХУ^, мы имеем дело с малостабильным по каким-то причинам продуктом (или продуктами), мы прибегли к испытанному методу нагревания в среде ацетилацетона. Непродолжительное кипячение
О-винилацетамидоксимов XVIIa и XVIIIa в растворе ацетилацетона На вместе с исчезновением исходного приводит к появлению смеси N-оксида пиримидина VII и пиримидина VIII. Продолжительный же нагрев приводит исключительно к пиримидину VIII с умеренным выходом. Таким образом, перегруппировка не происходит, а вместо неё протекает циклоконденсация, в которой О-винилтозилацетамидоксим XVIIa реагирует как синтетический эквивалент самого амидоксима 1а, что приводит к N-оксиду пиримидина VII. Мы предположили, что пиримидин VIII при этом получается в результате взаимодействия с ацетилацетоном Па, способеным быть восстановителем, удаляющим N-оксидную группу. Для проверки этого предположения мы просто нагревали оксид пиримидина VII в растворе ацетилацетона На, и действительно выделили продукт восстановления с умеренным выходом.
„ХС' д!х„,+-ДАсн,
XVIIa ' '
XVIIIa На VII VIII
Таблица 6
Выходы продуктов термического превращения соединений XVIIa и XVIIIa в _ацетилацетоне__
Выход, %
VII VIII (продолжительный
XVIIa: R = Н 38 39 (58)
XVIIIa: R = С02СН3 23 49 (51)
Использование Р-дикетонов для удаления Ы-оксидного кислорода ранее не описано. Поэтому обнаруженное нами явление требует дальнейшего изучения.
3. Выводы
1. а-Циано- и а-тозилацетамидоксимы реагируют с 1,3-дикарбонильными соединениями и их синтетическими эквивалентами в кислой среде как М,1М-динуклеофилы, образуя М-оксиды 2-(цианометил)- и 2-(тозилметил)пиримидинов, соответственно.
2. N-0ксиды 2-(цианометил)пиримидинов в кислой среде легко циклизуются путем присоединения М-оксидного кислорода к нитрильной группе с образованием солей изоксазолопиримидиния.
3. а-(Аминокарбонил)ацетамидоксимы реагируют с ацетилацетоном при катализе как кислотами, так и основаниями как С,Кт-динуклеофилы, давая нестабильные амиды 2-(гидроксиамино)пиридин-3-карбоновой кислоты, которые в условиях реакции циклизуются в 4,6-диметил-3-оксоизоксазоло[3,4-Ь]пиридин.
4. Термическое превращение виниловых эфиров а-(аминокарбонил)ацетамидоксимов протекает тремя параллельными путями: 3,3-сигматропная перегруппировка таутомерной формы енгидроксиламина и циклизация интермедиата с участием одного из нуклеофильных атомов азота, или 3,3-сигматропная перегруппировка таутомерной формы имина и циклизация с участием а-углеродного атома амидоксима. Во всех случаях а-углеродный атом амидоксима включается в образующийся гетероцикл.
5. Термическая перегруппировка виниловых эфиров - аддуктов М-монозамещенных а-(аминокарбонил)ацегамидоксимов с метилпропиолатом протекает одновременно по трем путям и приводит к образованию 3-(диаминометилен)-2-пирролинонов в качестве основных продуктов.
6. Термическая перегруппировка аналогичных аддуктов, содержащих третичную амидную группу, приводит к образованию только производных 2-аминопиррол-3,4-дикарбоновой кислоты. Термическое превращение тех же соединений в ацетилацегоне дает пирролопиримидины, являющиеся продуктами циклоконденсации 2-аминопирролов и дикетона.
7. Термическая перегруппировка аддуктов а-(диалкиламинокарбонил)ацетамидоксимов с диметилацетилендикарбоксилатом приводит к производным 5-аминопиррол-2,3,4-трикарбоновой кислоты.
8. Ацетилацетон способен восстанавливать М-оксидную группу 4,6-диметил-2-(тозилметил)пиримидин-1 -оксида.
Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих
публикациях:
Список статей, опубликованных в журналах, содержащихся в Перечне ВАК РФ:
1. Галенко, A.B. Реакции а-тозил- и а-циано-ацетамидоксимов с 1,3-дикарбонильными соединениями / A.B. Галенко, П.С. Лобанов, A.A. Потехин // Вестник СПбГУ, сер.4. - 2007. - №1. - С. 84-90.
2. Галенко, A.B. Перегруппировка 0-винил-а-(аминокарбонил)ацетамид-оксимов, приводящая к 2-аминопирролам и 2-пирролинонам / A.B. Галенко, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, A.A. Потехин // Хим. Гетероцикл. Соед. - 2007. - №9. -С. 1328-1334.
3. Галенко, A.B. Термическая гетероциклизация О-виниловых эфиров акцепторно замещённого ацетамидоксима. Новый путь к 2-аминопирролам / A.B. Галенко, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, A.A. Потехин // Вестник СПбГУ, сер.4. -2007.-№3.-С. 120-124.
Список других работ:
1. Галенко, A.B., Реакция 3,5-диаминоизоксазола с 3-оксоальдегидами. Синтез и новая циклизация N-оксидов пиримидинов / A.B. Галенко, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, A.A. Потехин // материалы Молодежной конференции по органической химии "Современные тенденции органической химии" - Санкт-Петербург. - 2004. -С. 75-76.
2. Галенко, A.B. Новые реакции акцепторнозамещённых ацетамидинов и амидоксимов с полиэлектрофильными реагентами / A.B. Галенко, А.Г. Орлов, П.С. Лобанов, A.A. Потехин // материалы Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности" - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 255.
3. Галенко, A.B. Енамины - интермедиаты в циклизациях О-винил-а-ацетамидоксимов / A.B. Галенко, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, A.A. Потехин // материалы IV Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" -Пермь. - 2007. - С. 75-77.
Подписано к печати « 4 » мая 2009 г. Формат бумаги 60*84 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ _4454_. Отпечатано в Отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр. 26 Тел.: (812) 428-4043,428-6919
Введение
Глава 1. Амидоксимы и амидины в синтезе гетероциклов
Обзор литературы)
1.1. Амидоксимы как предшественники 1,2,4-оксадиазолов
1.2. Амидоксимы как предшественники изоксазо лов
1.3. Амидоксимы как предшественники имидазолов
1.4. Амидоксимы как предшественники пиримидинов
1.5. Реакции, происходящие с потерей атома кислорода (амидоксимы как предшественники азиринов и пиразолов)
1.6. Реакции амидинов как С,Ы-динуклеофилов с 1,3-диэлектрофилами
1.7. Реакции амидинов как СДчГ-динуклеофилов с ароматическими диэлектрофилами
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез исходных соединений
2.2. Циклоконденсации ацетамидоксимов с 1,3-Дикарбонильными соединениями
2.2.1. Реакции тозилацетамидоксима
2.2.2. Реакции цианоацетамидоксима
2.2.3. Реакции аминокарбонилацетамидоксимов
2.3. Термические гетероциклизации
О-винилацетамидоксимов
2.3.1. Термические гетероциклизации О-винилацетамидоксимов производных вторичных амидов и метилпропиолата
2.3.2. Термические гетероциклизации О-винилацетамидоксимов производных третичных амидов и метилпропиолата
2.3.3. Термические гетероциклизации О-винилацетамидоксимов производных третичных амидов и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты 100 2.3.4. Термические гетероциклизации О-винила-тозилацетамидоксимов
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез исходных соединений
3.2. Целевые реакции 117 Выводы 138 Список литературы
В настоящее время синтетический потенциал многих реакций с участием амидоксимов уже давно и хорошо изучен. Некоторые методы получения гетероциклов, берущие свое начало от амидоксимов, продолжают развиваться и по сей день. Это указывает на актуальность разработки новых способов синтеза различных гетероциклических структур (как не описанных ранее, так и известных), а также на неувядающий интерес исследователей к амидоксимам в качестве исходных для этих превращений.
Амидоксимы служат полезными строительными блоками при синтезе I разнообразных гетероциклических систем — 1,2,4-оксадиазолов, пиримидинов, имидазолов и многих других. В этих случаях амидоксимы поставляют в молекулу образующегося гетероцикла фрагменты N-C-N-0 или N-C-N.
Амидины, родственные амидоксимам соединения, также хорошо известны в качестве прочной базы для получения разнообразных азотистых гетероциклов. Простые амидины в синтезе гетероциклических систем I обычно служат источником фрагмента N-C-N, образуя с диэлектрофилами пиримидины и имидазолы. В то же время способность амидинов, имеющих водородные атомы в а-положении к амидиновому фрагменту, вступать в реакции с диэлектрофильными агентами в качестве С,1чГ-динуклеофилов также достаточно хорошо известна. В'этом случае амидины предоставляют для циклизации фрагмент C-C-N, образуя в реакциях с диэлектрофилами
2-аминопиридины и 2-аминопирролы. Наиболее склонны к такому поведению а-акцепторнозамещенные ацетамидины. Ацетамидины могут реагировать как С-нуклеофилы либо в форме карбаниона А, образующегося путем отрыва основанием протона из а-положения, либо в таутомерной форме ендиамина В, имеющего нуклеофильный атом углерода. Поэтому способность выступать в качестве С,Ы-динуклеофилов возрастает у ацетамидинов, имеющих в а-положении электроноакцепторный заместитель, который увеличивает нуклеофильность а-углеродного атома относительно азотистых нуклеофильных центров в обоих рассматриваемых случаях: в первом стабилизируя карбанион, тем самым облегчая его образование; во втором увеличивая долю ендиамина в таутомерном равновесии. nh nh2 nh2 w^-jl^ w. /д^ w. /он ch nh, ^^ nh, ^^ n
2 2 H
А В С
Синтетический потенциал гетероциклизаций с участием а-углеродного атома ацетамидинов, приводящих к 2-аминоазагетероциклам, в настоящее время продолжает изучаться.
Аналогичного поведения можно было ожидать и от а-акцепторнозамещённых ацетамидоксимов. Поставляя в кольцо синтезируемого гетероцикла триаду C-C-N, амидоксимы оказались бы предшественниками а-аминоазагетероциклов. Такие реакции могли бы оказаться новыми удобными методами синтеза некоторых ранее не описанных или труднодоступных гетероциклов.
Необходимо отдельно остановиться на том, что для ацетамидоксимов, в отличие от ацетамидинов, форма ендиамина С никогда ранее не наблюдалась. Стоит отметить, что и ни для одного из изученных нами ацетамидоксимов также не наблюдалось таутомерной формы ендиамина С в количествах, детектируемых методами ЯМР.
Однако этот факт все же не означал принципиальной невозможности реакций по а-углеродному атому ацетамидоксимов. Поиску таких превращений и изучению их синтетического потенциала и посвящена настоящая работа.
Выводы
1. а-Циано- и а-тозилацетамидоксимы реагируют с 1,3-Дикарбонильными соединениями и их синтетическими эквивалентами в кислой среде как М,1Ч-динуклеофилы, образуя N-оксиды 2-(цианометил)- и 2-(тозилметил)пиримидинов, соответственно.
2. N-Оксиды 2-(цианометил)пиримидинов в кислой среде легко циклизуются путем присоединения N-оксидного кислорода к нитрильной группе с образованием солей изоксазолопиримидиния.
3. а-(Аминокарбонил)ацетамидоксимы реагируют с ацетилацетоном при катализе как кислотами, так и основаниями как С,N-динуклеофилы, давая нестабильные амиды 2-(гидроксиамино)пиридин-3-карбоновой кислоты, которые в условиях реакции циклизуются в 4,6-диметил-З-оксоизоксазоло[3,4-Ь]пиридин.
4. Термическое превращение виниловых эфиров а-(аминокарбонил)ацетамидоксимов протекает тремя параллельными путями: 3,3-сигматропная перегруппировка таутомерной формы енгидроксиламина и циклизация интермедиата с участием одного из нуклеофильных атомов азота, или 3,3-сигматропная перегруппировка таутомерной формы имина и циклизация с участием а-углеродного атома амидоксима. Во всех случаях а-углеродный атом амидоксима включается в образующийся гетероцикл.
5. Термическая перегруппировка виниловых эфиров - аддуктов Nмонозамещенных а-(аминокарбонил)ацетамидоксимов с
11 метилпропиолатом протекает одновременно по трем путям и приводит к образованию 3-(диаминометилен)-2-пирролинонов в качестве основных продуктов.
6. Термическая перегруппировка аналогичных аддуктов, содержащих третичную амидную группу, приводит к образованию только производных 2-аминопиррол-3,4-дикарбоновой кислоты. Термическое превращение тех же соединений в ацетилацетоне дает пирролопиримидины, являющиеся продуктами циклоконденсации 2-аминопирролов и дикетона.
7. Термическая перегруппировка аддуктов а-(диалкиламинокарбонил)ацетамидоксимов с диметилацетилендикарбоксилатом приводит к производным 5-аминопиррол-2,3,4-трикарбоновой кислоты.
8. Ацетилацетон способен восстанавливать N-оксидную группу 4,6-диметил-2-(тозилметил)пиримидин-1 -оксида.
1. Tiemann, Ferd. Ueber Amidoxime und Azoxime / Ferd. Tiemann, Paul Krueger// Chem. Ber. 1884. -Bd. 17. - №2. - S. 1685-1698.
2. Clapp, L. 1,2,4-Oxadiazoles / L.B. Clapp // Adv. Heterocycl. Chem. -1976.-Vol. 20.-P. 65-116.j
3. Jochims, J. С. 1,2,4-Oxadiazoles / J.C. Jochims // 5-Membered Rings with more than Two Heteroatoms and Fussed Carbocyclic Derivatives : Comprehensive Heterocycl. Chem. II / Pergamon Press. London, 1996. - Vol. 4. -P. 179-228.
4. Каюкова, JI. Синтез 1,2,4-оксадиазолов / JI.А. Каюкова // Хим.-Фарм. Журн. -2005. Т. 39.-№10.-С. 32-40.
5. Каюкова, Л. Условия гетероциклизации 0-ароил-(3-морфо-линопропиоамидоксимов в 3-((3-морфолино)этил-5-арил-1,2,4-оксадиазолы / Л.А. Каюкова // Хим. Гетероцикл. Соед. 2003. - №2. - С. 253^-257.
6. Gangloff, A. Synthesis of 3,5-disubstituted-l,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst / A.R. Gangloff,
7. J. Litvak, E.J. Shelton, D. Sperandio, V.R. Wang, K.D. Rice I I Tetrahedron Lett. -2001.-Vol. 42. №8.-P. 1441-1443.
8. Street, L. Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazolyl)tryptamines: potent agonists for 5-HT1D receptors / L.J. Street, R.Baker, S. Beer, and et al. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - №11. - P. 15291538.
9. Liu, K. Identification of a series of oxadiazole-substituted a-isopropoxy phenylpropanoic acids with activity on PPARa, PPARy, and PPAR8 / K.G. Liu, J.S. Smith, D.D. Sternbach, and et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11.-№17.-P. 2385-2388.
10. Li, Z. Discovery of Potent 3,5-Diphenyl-l,2,4-oxadiazole
11. Sphingosine-1-phosphate-1 (SIPi) Receptor Agonists with Exceptional Selectivity against S1P2 and S1P3 / Z. Li, W. Chen, S. Mandala, and et al. // J. Med. Chem. -2005.-Vol. 48.-№20.-P. 6169-6173.
12. Moussebois, C. Nouvelle synthese d'oxadiazoles-1,2,4 par condensation d'amidoximes et d'amides / C. Moussebois // Bull. Soc. Chim. Beiges. 1967. - Vol. 76. - P. 92-100.
13. Yarovenko, V. New synthesis of 1,2,4-oxadiazoles / V.N. Yarovenko, V.K. Taralashvili, I.V. Zavarzin, M.M. Krayushkin // Tetrahedron 1990. -Vol. 46.-№11.-P. 3941-3952.
14. Borthwick, A. Some 2-nitrothiazoles / A.D. Borthwick, M.W. Foxton, B.V. Gray, G.I. Gregory, P.W. Seale, W.K. Warburton // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1973. - P. 2769-2772
15. Belen'kii, T. Synthesis of 3,5-diaryl-l,2,4-oxadiazoles from trichloromethylarenes and areneamidoximes / L.I. Belen'kii, D.B. Brokhovetskii, M.M. Krayushkin // Tetrahedron 1990. - Vol. 46. - №5. - P. 1659-1668.
16. Tiemann, Ferd. Ueber die Einwirkung von Acetaldehyd und Acetessigester auf Benzenylamidoxim / Ferd. Tiemann // Chem. Ber. 1889. -Bd. 22. - №2. - S. 2412-2417.
17. Beckmann, E. Zur Isomerie der Benzaldoxime. IV / Ernst Beckmann //и
18. Chem. Ber. 1889. - Bd. 22. - №l. - S. 1588-1597.
19. Kriimmel, H. Ueber die Einwirkung von Halogenen und Thiophosgen auf Amidoxime / H. Kriimmel // Chem. Ber. 1895. - Bd. 28. - №2. - S. 22272233.
20. Waters, W. The electron spin resonance spectra of some hydroxylamine free radicals. Part IV. Radicals from alkylhydroximic acids and amidoximes / M.H. Millen, W.A. Waters // J. Chem. Soc. В 1968. - P. 408-411.
21. Stieglitz, J. Ueber das Verhalten der Amidoxime gegen Diazobenzolverbindungen / Julius Stieglitz // Chem. Ber. 1889. - Bd. 22. - №2. -S. 3148-3160.
22. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс; пер. с англ. Ф.В. Зайцева, А.В.,( Карчава, ред. М.А. Юровская М. : Мир, 2004. - 728 с.
23. Stachel, H.-D. Uber Keten-Derivate, IX. Die Darstellung von 3(5)-Amino-pyrazolen, 3-Amino-isoxazolen Aminoisoxazolen und Isoxazolonen-(3) aus Acylketen-Derivaten / Hans-Dietrich Stachel// Chem. Ber. -1963. Bd. 96. - №4. - S. 1088-1097.
24. Takase, A. Practical Synthesis of 3-Amino-5-tert-butylisoxazole fromt4,4-Dimethyl-3-oxopentanenitrile with Hydroxylamine / A. Takase, A. Murabayashi, S. Sumimoto, S. Ueda, Y. Makisumi // Heterocycles 1991. - Vol. 32.-№6.-P. 1 153-1158.
25. Bauer, L. Studies in the chemistry of 3- and 5-isoxazolones / L. Bauer, C.N.V. Nambury, C.L. Bell // Tetrahedron 1964. - Vol. 20. - №2. - P. 165-171.
26. Scobie, M. A convenient synthesis of otherwise inaccessible3.aminocinnoline-4-carboxylic acid derivatives / M. Scobie, G. Tennant // J. Chem.i
27. Soc., Chem. Commun. 1994. -№21. - P. 2451-2452.
28. Fanshawe, W.J. The Synthesis of 3,5-Diaminoisoxazoles / W.J. Fanshawe, V.J. Bauer, S.R. Safir // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - №8. -P. 2862-2864.
29. Wrubel, J. Ueber die Umsetzung von Arylazomalondinitrilen mit Hydroxylamin oder Hydrazin zu 3,5-Diamino-4-arylazo-heterocyclen / J. Wrubel, R. Mayer // Zeitschrift fuer Chemie 1984. - Bd. 24 - №7 - S. 256-257.
30. Heindel, N. Claisen rearrangement of amide oxime-dimethyl acetylenedicarboxylate adducts as a route to imidazolinones / N.D. Heindel, M.C. Chun // J. Chem. Soc. D, Chem. Commun. 1971. - №13. - P. 664.
31. Culbertson, T. Synthesis of 5,6-Dhydroxy-2-phenyl-4-pyrimidinecarboxylic Acid, Methyl Ester, a Correct Structure / T.P. Culbertson // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 16. - P. 1423-1424.
32. O'Brien, D. Pyrimidines. XIX. Pyrimido4.5-e.dihydro-1.3-oxazinesiand Related Compounds (1) / D.E. O'Brien, L.T. Weinstock, R.H. Springer, C.C. Cheng // J. Heterocycl. Chem. 1967. - Vol. 4. - P. 49-53.
33. Heindel, N. Imidazole carboxylates by a claisen-type rearrangement of amidoxime-propiolate adducts / N.D. Heindel, M.C. Chun // Tetrahedron Lett. -1971.-Vol. 12.-№18.-P. 1439-1440.
34. Grimmett, M. Advances in Imidazole Chemistry / M.R. Grimmett // Adv. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 27. - P. 241-326.
35. Grimmett, M. Imidazole and Benzimidazole Synthesis / M.R. Grimmett. London : Acad. Press, 1997. - 465 p.
36. Paul, R. Imidazol,5-d.[l,2,4]triazines as potential antiasthma agents / R. Paul, J.A. Brockman, B.D. Johnson, and et al. // J. Med. Chem. 1985. -Vol. 28. -№ll. -P. 1704-1716.
37. Baldwin, J. ^-Selective Adrenoceptor Antagonists: Examples of the 2-[4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy.phenyl]imidazole Class. 2 / J.J.Baldwin, M.E. Christy, C.S. Sweet, and et al. // J. Med. Chem. 1986. -Vol. 29.-№11.-P. 1065-1080.
38. Branco, P. Reactions of hydroxylamines with ethyl cyanoformate. Preparation of aminonitrones and their synthetic applications / P.S. Branco, S. Prabhakar, A.M. Lobo, D.J. Williams // Tetrahedron 1992. - Vol. 48. - №30. -P. 6335-6360.
39. Boschelli, D. Preparation of a Model System for a Constrained Angiotensin II Receptor Antagonist / D.H. Boschelli, D.T. Conner // Heterocycles 1993.-Vol. 35.-№1.-P. 121-124.
40. Yokoyama, M. Transformation of Alkyl Ar-(Vinyloxy)benzimidates to Alkyloxazoles. Mechanism and Extension / M. Yokoyama, Y. Menjo, M. Ubukata, M. Irie, M. Watanabe, H. Togo // Bull. Soc. Chem. Jpn. 1994. - Vol. 67. - №8. -P. 2219-2226.
41. Tucker, J. Structure-activity relationships of acyloxyamidine cytomegalovirus DNA polymerase inhibitors / J.A. Tucker, T.L. Clayton, M.-S. Kuo, and et al. // Biooorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 8. - №3. - P. 601-615.
42. Parkin, A. Synthesis of 9-(3-hydroxypropoxy)guanine, a novel antiviral acyclonucleoside / M.R. Harnden, A. Parkin, P.G. Wyatt // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. -№6. - P. 701-704.
43. Parkin, A. Synthesis of 5-Amino-4-aminocarbonyl-1-hydroxyimidazole and its Conversion to Novel Acyclic Analogues of AICA Riboside / M.R. Harnden, L.J. Jennings, C.M.D. McKie, A. Parkin // Synthesis -1990.-№10.-P. 893-895.
44. Finn, M. Acid-Mediated Amine Exchange of N,N-Dimethylformamidines: Preparation of Electron-Rich Formamidines / D.D. Diaz, W.G. Lewis, M.G. Finn // Synthesis 2005. - №14. - P. 2214-2219.
45. Santilli, A. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazines and Their Rearrangement to Pyrimidines / A.A. Santilli, A.C. Scotese // J. Heterocycl. Chem. 1979. -Vol. 16.-P. 213-216.
46. Ziegler, E. Uber die Umsetzung von Amidoximathern mit Malonsauren in Acetanhydrid / Erich Ziegler, A. Argyrides, W. Steiger // Z. Naturforsch. 1972. - Bd. 27 b. - S. 1169-1171.
47. Mlakar, B. The Synthesis of Pyrimidine 1-Oxides: a New Transformation of Amide Oximes / M. Kocevar, B. Mlakar, M. Perdih, A. Petric, S. Polanc, B. Vercek // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - №16. - P. 21952198.
48. Mlakar, B. An Approach to Pyrimidine N-Oxides: Carboxamide Oximes as Precursors / M. Kocevar, B. Mlakar, B. Stefane, S. Polanc // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 48. - №5. - P. 961- 973.
49. Mlakar, B. Carboxamide Oximes as Convenient Precursors for the Synthesis of Pyrimidine N-Oxides / M. Kocevar, B. Mlakar, B. Stefane, S. Polanc //Tetrahedron 1998. - Vol. 54. -№17. - P. 4387-4396.
50. Крылова, И. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 8.
51. Рециклизация 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действиемамидоксимов и оксимочевины / И.В. Крылова, Д.Д. Некрасов, Ю.С. Андрейчиков II Хим. Гетероцикл. Соед. 1988. -№11. - С. 1457-1460.
52. Eloy, F. The Chemistry of Amidoximes and Related Compounds / F. Eloy, R. Lenaers // Chem. Rev. 1962. - Vol. 62. - №2. - P. 155-183.
53. Yale, H. 3,5-Disubstituted-l,2,4-oxadiazoles and 4,5-Dihydro-3,5-disubstituted-l,2,4-oxadiazoles / H.L. Yale, E.R. Spitzmiller // J. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 15. - P. 1373-1378.
54. Sasaki, T. Studies of Heteroaromaticity. XXXI. New Reactions of Aromatic Amidoximes with Diketene / T. Sasaki, T. Yoshioka // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1969. - Vol. 42. - №10. - P. 3008-3010.
55. Tabei, K. Cyclyzation of O-Acetoacetylbenzamide Oxime Derivatives / K. Tabei, E. Kawashima, T. Takada, T. Kato // Chem. Pharm. Bull. 1982. -Vol. 30. -№1. - P. 336-340.
56. Campbell, K.N. The Action of Grignard Reagents on Oximes. I. The Action of Phenylmagnesium Bromide on Mixed Ketoximes / K.N. Campbell, J.F. McKenna // J. Org. Chem. 1939. - Vol. 4. - №2. - P. 198-205.
57. Campbell, K.N. The Reaction of Grignard Reagents with Oximes. II. The Action of Aryl Grignard Reagents with Mixed Ketoximes / K.N. Campbell,A
58. B.K. Campbell, E.P. Chaput // J. Org. Chem. 1943. - Vol. 8. - №1. - P. 99-102.
59. Kissman, H.M. 2,2-Diphenyl-3,3-dimethylethylenimine and Related Compounds / H.M. Kissman, D.S. Tarbell, J. Williams // J. Am'. Chem. Soc. -1953. Vol. 75. -№12. - P. 2959-2962.
60. O'Brien, С The Rearrangement of Ketoxime O-Sulfonates to Amino Ketones (The Neber Rearrangement) / Conor O'Brien // Chem. Rev. 1964. -Vol. 64.-№2.-P. 81-89.
61. Hyatt, J.A. Neber Rearrangement of Amidoximesulfonates. Synthesis of 2-Amino-1 -azirines / J.A. Hyatt // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - №20. -P. 3953-3955.
62. Еремеев, A.B. Синтез 2-амино-1-азиринов и их реакции с карбоновыми кислотами / А.В. Еремеев, И.П. Пискунова, Р.С. Элькинсон // Хим. Гетероциклич. Соед. 1985. - №9. - С. 1202-1206.
63. Eremeev, A.V. Synthesis and Structure of Optically Active 3-Amino-2H-azirines / I.P. Piskunova, A.V. Eremeev, A.F. Mishnev, I.A. Vosekalna // Tetrahedron 1993. - Vol. 49. - №21. - P. 4671-4676.
64. Kim, C-K.' A New Synthetic Route to 3-(Acylamino)-l-aryl-2-pyrazolin-5-ones / C.-K. Kim, P.A. Zielinski, C.A. Maggiulli // J. Org. Chem. -1984. Vol. 49. -№26. - P. 5247-5250.
65. Kim, C-K. Synthesis of 3-(2-Chloro-5-nitroanilino and 4-nitroanilino)-l-(2.4.6-trichlorophenyl)-2-pyrazolin-5-ones / C.-K. Kim, F. Debellis, C.A. Maggiulli // J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. - P. 325-328.
66. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс ; пер. пер. с англ. Ф.В. Зайцевой и А.В. Карчава М. : Мир, 2004. - 287 с.
67. Katritzky, A.R. Synthesis of Pyrimidines / A.R. Katritzky, C. W. Rees // Comprehensive Heterocycl. Chem. Oxford : Pergamon Press, 1984. -Vol.3.-P. 106-116.
68. Uchida, H. Reactions of N-Acylaminoacetamidine with 1,3-Bifunctional Compounds / H. Uchida, H. Iwasawa, M. Ohta 11 Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973. - Vol. 46. - P. 3277-3279.
69. Brown, D.J. Simple Pyrimidines. Part XVI. A Synthetic Route to Some 2-(Pyrimidin-2'-yl)acetic Acids and Esters / D.J. Brown, P. Waring // Austral. J. Chem. 1977. - Vol. 30. - P. 621-627.
70. Dornow, A. Uber die Reaktion von Amidinen mit P-Dicarbonyl
71. Verbindungen / A. Dornow, E. Neuse // Chem. Ber. 1951. - Bd. 84. - №3.j1. S. 296-304.
72. Collins, D.J. A Synthesis and Certain Properties of Ethyl 2-Amino5.nitronicotinate / D.J. Collins // J. Chem. Soc. 1963. - P. 1337-1339.
73. Meyer, H. Dihydropyridine, V. Synthese von Aminodihydropyridonen / H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann // Lieb. Ann. Chem.- 1978.-Bd. 1978. №9. - S. 1483-1490.
74. Meyer, H. Dihydropyridine, I. Synthese von 6-Alkoxy-2-amino-4,5 dihydropyridin-3,5-dicarbonsaureestern / H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann //Lieb. Ann. Chem. 1976. - Bd. 1976. -№10. - S. 1762-1766.
75. Meyer, H. Dihydropyridine, III. Synthese von 2 Aminodihydropyridinen durch Michael-Addition / H. Meyer, F. Bossert,
76. H. Horstmann //Lieb. Ann. Chem. 1977. -Bd. 1977. -№11. - S. 1895-1908.' '
77. Troschutz, R. Synthese von substituierten 2-Aminonicotinonitrilen / R. Troschutz, T. Dennstedt // Arch. Pharm. 1994. - Bd. 327. - №1. - S. 33-40.
78. Roth, B. Phenacylpyrimidines / B. Roth, J.M. Smith, Jr. // J. Am. Chem. Soc. 1949. - Vol. 71. - №2. - P. 616-619.
79. Troschutz, R. Reaktionen von 2-Benzoylacetamidin mit1.3-Dicarbonylverbindugen / M. Sollhuber-Kretzer, R. Troschutz // Arch. Pharm. -1982.-Bd. 315.-№9.- S. 783-790.
80. Batt, D.G. Polyfunctional Pyridines from Nitroacetamidine and P-Diketones. A Useful Synthesis of Substituted Imidazo4,5-&.pyridines and Related Compounds / D.G. Batt, G.C. Hoghton // J. Heterocycl. Chem. 1995. -Vol. 32.-P. 963-969.
81. Troschutz, R. Nitroketenaminale, 9. Mitt.: Zur Umsetzung vona,p~ungesattigten Aldehyden mit Nitroketenaminalen / R. Troschutz, A. Luckel //
82. Arch. Pharm. 1993. - Bd. 326. - №4. - S. 199-202.
83. Troschutz, R. Nitroketenaminale, 6. Mitt.: Synthese von 4-Aryl-1,4-dihydro- und 4-Aryl-4,5-dihydro-5-nitro-nicotinsauremethylestern / R. Troschutz, A. Luckel // Arch. Pharm. 1991. - Bd. 324. - №2. - S. 73-77.
84. Дарьин, Д.В. Циклоконденсация 5-нитро-2-фторбензальдегида с амидинами / Д.В. Дарьин, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, А.А. Потехин // Хим. Гетероциклич. Соед. 2002. - №8. - С. 1155-1156. ,
85. Дарьин, Д.В. Циклоконденсация 5-нитро-2-фторбензальдегида с амидинами. Новый синтез изохинолинов / Д.В. Дарьин, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, А.А. Потехин // Хим. Гетероциклич. Соед. — 2004. — №7. — С. 1036-1042.
86. Дарьин, Д.В. Реакции N-оксидов эфиров никотиновых кислот с а-ацилацетамидинами / Д.В. Дарьин, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, А.А. Потехин // Вестник СПбГУ. сер. 4. 2005. - №1. - С. 112^115.
87. Дарьин, Д.В. Циклоконденсация 2-метилтио-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с а-ацилацетамидинами / Д.В. Дарьин, С.Г. Рязанов, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, А.А. Потехин // Вестник СПбГУ. сер. 4. 2005. - №2. - С. 138-140.
88. Дарьин, Д.В. Хемоселективная циклоконденсация а-ацилацетамидинов с 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин~ 5-карбальдегидом / Д.В. Дарьин, С.Г. Рязанов, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, А.А. Потехин // Журн. Орг. Хим. 2008. - Т. 44. - №2. - С. 292-295.
89. Дарьин, Д.В. Циклоконденсация а-замещенных ацетамидинов сароматическими диэлектрофилами: дис. . канд. хим. наук : защищена1521011.2005 : утв. 27.09.2005 / Д.В. Дарьин. СПб. : Изд-во СПбГУ, 2005. -170 с.
90. Гордон, А. Спутник Химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд; пер. с англ. E.JI. Розенберга и С.И. Коппель М. : Мир, 1976. - 541 с.
91. Troeger, J. Uber die Anlagerung von Hydroxylamin an arylsulfonierte Acetonitrile / J. Troeger, F. Volkmer // Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) -1905. Bd. <2> 71. - S. 236-248.
92. Fuller, A.T. Some alkoxy- and alkylenedioxydi-amines and alkoxy-and alkylenedioxydiguanidines / A.T. Fuller, H. King // J. Chem. Soc., 1947. -P. 963 - 969.
93. Vennstra, G.E. An Improved Synthesis of Sulfones using Tetrabutylammonium Sulfinates / G.E. Vennstra, B. Zwneburg // Synthesis 1975. - №8. — P. 519-520.
94. Osdene, T.S. Pteridinecarboxamide Diuretics. II. Reaction of 4,6-Diamino-5-nitrosopyrimidines with N-Substituted Cyanoacetamides / T.S Osdene, A.A. Santilli, L.E. McCardle, M.E. Rosenthale // J. Med. Chem. -1967.-Vol. 10.-№2.-P. 165-171.
95. Bolhofer, W. 2-Mercaptoacetamidines as gastric antisecretory agents / W.A. Bolhofer, C.N. Habecker, C.A. Stone and et al // J. Med. Chem. 1979. -Vol. 22. -№3. - P. 295-301.
96. Repke, D.B. C-Glycosyl nucleosides. VII. Synthesis of some 3-p-D-ribofuranosyl-l ,2,4-oxadiazoles and 3-P-D-ribofuranosylpyrazoles / D.B. Repke, H.P. Albrecht, J.G. Moffatt // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. - №17. -P. 2481-2487.
97. Kocevar, M. Syntheses and transformations of some 1,2,4-oxadiazolylpyrazines / M. Kocevar, B. Stanovnik, M. Tisler // J. Heterocycl. Chem.- 1982.-Vol. 19.-№6.-P. 1397-1402.
98. Yamanaka, H. Pyrimidine N-Oxides: Syntheses, Structures, and Chemical Properties / H. Yamanaka, T. Sakamoto, S. Niitsuma //, Heterocycles — 1990. Vol. 31. - №5. - P. 923- 967.
99. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер; пер. с англ. Б.Н. Тарасевича- М. : Мир, 20006. 439 с.
100. Khan, М. Synthesis of isoxazolo3,4-b.pyridin-3(lH)-one and isoxazolo[5,4-b]-pyridin-3(2H)-one / M.A. Khan, F.K. Rafla // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1975. - №8. - P. 693-694.
101. Trofimov, B.A. Preparation of Pyrroles from Ketoximes and Acetylenes / B.A. Trofimov // Adv. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 51. -P. 177-301.
102. Trofimov, В.A. Further Development of the Ketoxime-Based Pyrrole Synthesis / B.A. Trofimov, A.I. Mikhaleva // Heterocycles 1994. - Vol. 37. -№2.-P. 1193-1232.
103. Трофимов, Б.А. От кетонов к пирролам в две стадии / Б.А. Трофимов, А.И. Михалева // Журн. Орг. Хим. 1996. - Т. 32. - №8 - С.1127-1141.
104. Batterham, T.J. NMR Spectra of Simple Heterocycles / Editors E.C. Taylor, A. Weissberger New-York : Wiley-Interscience, 1972. - 540 p.
105. Sheradsky, T. The Rearrangement of O-Vinyloximes a New Synthesis of Substituted Pyrroles / T. Sheradsky // Tetrahedron Lett. 1970. - Vol. 11. - №1. - P. 25-26.
