Функциональные производные фуразана и их применение в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

(

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ШЕРЕМЕТЕВ Алексей Борисович

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАЗАНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Краюшкин М. М. доктор химических наук, профессор Гряник В. Г. доктор химических наук, профессор Розанцев Г. Г.

Ведущая организация:

Казанский государственный технологический университет

Защита диссертации состоится " ^ 2005 г в 10 часов на

заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по присуждению ученой степени доктора химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан

«гу^^е

2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук, профессор <г

/

>В. А. Петросян ' /

тм

тъыь

Актуальность темы. Одной из наиболее бурно развивающихся областей органической химии является химия гетероциклических соединений. В последние годы происходит не только все более глубокое понимание специфики свойств тех или иных классов гетероциклов, но и наблюдается стремительное расширение спектра их практического применения. Это, в свою очередь, не просто стимулирует дальнейшие исследования, а делает их крайне востребованными. Однако успехи в изучении разных классов гетероциклов крайне неравномерны. Некоторые «непокорные» гетероциклы, химия которых еще полна «ребусов», ждут своего «звездного часа».

Одним из таких гетероциклов является 1.2.5-оксадиазол (называемый фуразаном). Первое производное фуразана было синтезировано в 1878 году. В последующие сто лет химия этой гетероциклической системы развивалась крайне вяло. В среднем синтезировалось одно-два новых соединения в год. Предлагавшиеся многостадийные методики, включающие формирование фуразанового цикла, проходили с низкими суммарными выходами. Соединения с функциональными группами, пригодными для последующих превращений, были практически недоступны. Например, за всю предшествующую историю химии фуразана, удалось получить лишь четыре галоидфуразана, да и то со столь низкими выходами, что их можно причислить к крайне «экзотическим» соединениям. Более того, при попытках модификации тех производных фуразана, которые были относительно доступны, зачастую возникали проблемы. Не будет преувеличением сказать, что в результате предшествующего этапа развития химии этого гетероцикла не более десятка моноциклических производных фуразана можно было получить в заметных количествах, пользуясь предлагаемыми методиками.

Между тем, отдельные представители этого класса соединений представляют интерес в качестве физиологически активных веществ (антагонисты Н2-рецепторов гистамина, селективные мускариновые М1 агонисты, депрессанты, регуляторы роста растений и др.), фоточувствительных материалов и красители. Фуразановый цикл проявил себя как прекрасный "строительный блок" для создания энергоемких соединений; было получено несколько соединений, которые по своим взрывчатым и эксплуатационным свойствам вызывали несомненный интерес. Однако трудности синтеза веществ с уже выявленными полезными свойствами препятствовали их промышленному освоению.

Разработка эффективных методов синтеза производных фуразана, безусловно, является актуальной задачей.

Наблюдаемый в настоящее время прогресс в области органической химии обусловлен рядом факторов, к наиболее значительным из которых можно отнести постоянное совершенствование существующих и появление новых реакций, реагентов и методологий при стремительном развитии инструментальных методов исследования. Как результат - коренным образом меняются стратегия и тактика синтеза органических веществ различной степени сложности.

Успехи органического синтеза, достигнутые в последние два десятилетия, также базируются на введении и плодотворной эксплуатации идеи о «строительном блоке», являющемся неким простым, но функционализированным соединением, служащим исходным материалом при разработке разветвленных синтетических схем. Выявление этих «строительных блоков» и освоение возможностей оперирования ими сулят огромные перспективы.

рос. национа

библиотек

• к

«

При создании экономичных схем синтеза очень действенным является сокращение числа стадий в многостадийных процессах. «One-pot» методологии, позволяющие объединить хотя бы несколько стадий на длинном пути трансформации некого «строительного блока» в целевое соединение, позволяют значительно повысить эффективность схемы. Развитие этого направления органической химии востребовано производством.

Именно с учетом этих тенденций некоторое время назад мы обратились к изучению химии производных фуразана.

Целью работы явилась разработка эффективной стратегии и тактики синтеза производных фуразана. Стратегически, в русле указанных выше тенденций, необходимо было выявить те «простейшие» производные фуразана, которые могут быть использованы в качестве «строительных блоков» при конструировании более сложных соединений, а также определить пути их возможных превращений. Тактическая составляющая этой работы должна ответить на вопрос - как именно сделать эти «простейшие блоки», и с помощью каких именно реакций их можно превратить в целевые соединения.

Следуя традиционной логике химических исследований в качестве «строительных блоков» могут быть использованы соединения, включающие такие функциональные группы, как Me, CH2Hal, COOR, COR', NH2, Hal и т.п.. Разработке эффективных способов получения фуразанов с такими заместителями и исследованию их реакционной способности и посвящена настоящая работа.

Химическая сущность настоящей работы направлена на создание работоспособного инструмента для конструирования энергоемких производных фуразана. С другой стороны, развитие химии фуразансодержащих «строительных блоков» создает предпосылки для получения производных, обладающих полезными и для других областей применения свойствами. То есть, практической целью настоящего исследования является создание основ технологий двойного назначения.

Научная новизна. Проведено систематическое исследование постадийного превращения 1,2-дикарбонильных соединений, их предшественников и аналогов в производные фуразана. Полученные результаты легли в основу разработки "one-pot" способов конструирования «простейших» фуразанов (включающих такие функциональные группы, как амино-, метил-, ацил- и др.), являющихся потенциальными «строительными блоками» в целенаправленном синтезе.

Установлено, что наиболее эффективным способом вовлечения в реакции метальной группы при фуразановом цикле является ее первичное депрсггонирование. Впервые показано, что взаимодействие (Гл-метилен)фуразанов с электрофильными реагентами (функционализированными алкилгалогенидами, эфирами, нитрилами, кетонами, а также азосоединениями и силилхлоридами), открывает широкие возможности для синтеза рарее недоступных производных фуразана, включающих фукционализированные алкилыпле заместители.

Найдено, что ацетилфуразаны являются удобными синтонами для синтеза ранее неизвестных гетарилфуразанов. Ряд фуразанов, включающих моноциклические (имидазол, тиазол, пиразол и др.) и бициклические (аннелированные производные пиррола, имидазола, тиазола, пиразола и др.) гетарильные заместители, был сконструирован в результате реакций ацетильной группы.

Исследованы различные подходы к расширению ассортимента реакций, в которые могли бы вступать аминофуразаны, традиционно относящиеся к слабоосновным нереакционноспособным аминам. С одной стороны, разработаны способы активирования (например, борилироване, силилирование, металлирование) аминогруппы, связанной с фуразановым циклом. Это впервые позволило в мягких условиях превращать эту аминогруппу в уреидный и гуанидиновый фрагменты, алкиламино- и нитраминогруппы. С другой стороны, выявлены новые условия и реагенты, эффективные по отношению к аминофуразанам. Так, разработаны методы эффективного, селективного окисления аминофуразанов до соответствующих нитро-, нитрозо-, азокси- и азопроизводных. Разработан первый общий метод синтеза галоидфуразанов, основанный на оригинальной методологии неводного диазотирования аминофуразанов.

Впервые проведено систематическое изучение реакции нуклеофильного замещения в фуразановом ряду. Исследовано влияние уходящих (NO2, Hal, OR, S02R, NN02R) и активирующих (N02, N=NR, N(0)=NR, COR, Het) групп, природы нуклеофильного реагента и условий эксперимента на результат реакции. Установлена приоритетность замещения различных групп в соединениях, имеющих несколько потенциальных центров реагирования. Выявлен ряд новых необычных типов реакций. Так, впервые обнаружена способность диазеноксидной группировки подвергаться нуклеофильному замещению. Показано, что при промотировании слабыми основаниями в безводных условиях нитрофуразаны превращаются в производные дифуразанилового эфира. На основе реакций нуклеофильного замещения разработаны оригинальные методы превращения нитрофуразанов в гидроксифуразаны и дифуразаниловые эфиры, а также в хлор- и фторфуразаны.

Впервые показана возможность и эффективность использования в ряде синтезов производных фуразана в качестве среды ионных жидкостей, являющихся негорючей и нелетучей альтернативой обычным растворителям. Это крайне актуально для повышения безопасности при синтезе энергоемких производных фуразана.

Впервые продемонстрирована возможность получения и перспективность использования в органическом синтезе гиперваленгных производных иода, построенных на базе фуразанов Так, обнаруженная способность фуразанилкарбоксилатов иодозобензола к декарбоксилированию с одновременным раскрытием гетероцикла и генерированием реакционноспособных диполей является новым типом реакций как для иодозокарбоксилатов, так и для азолов. Оригинальная методология использования этого превращения базируется на сочетании этого процесса с диполярным циклоприсоединением. Впервые обнаружено, что иодозилбензол является эффективным переносчиком нитрофуразанокси-фрагмента в ряде реакций.

Предложена новая концепция синтеза хромофорных аналогов краун-эфиров, в основу которой положена реакция окислительной макроциклизации. Формирование макроцикла при этом осуществляется за счет образования связи между атомами азота (в виде азогруппы) сшивкой двух аминогрупп исходного бис(аминофуразанильного) предшественника при обработке одноэлектронными окислителями. Настоящая работа не имеет аналогий ни по типу получаемых структур, ни по методу формирования макроцикла.

Впервые проведено комплексное спектральное исследование производных фуразана. Полученные соединения охарактеризованы с помощью 'Н, С, l9F и 15N ЯМР, ИКС, УФ и масс-спектрометрии. Более чем для 50 соединений проведены рентгенострукгурные исследования (ИОНХ и ИНЭОС РАН).

В целом, в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная проблема - создана химия функциональных производных фуразана, что открывает широчайшие возможности для практического использования.

Практическая значимость. Создана научная основа целенаправленного синтеза производных фуразана. Выявлены рациональные пути получения соединений этого класса с практически любым сочетанием заместителей.

Разработаны эффективные методики синтеза большого числа ранее труднодоступных и неизвестных производных фуразана, включающих такие группы как амино-, алкил-, нитро-, нитрозо-, азо-, азокси-, хлор-, иодо-, фтор-, хлорметил-, ацил-, а также производные карбоновых кислот этого ряда.

Разработанные подходы легли в основу создания эффективных методов получения ряда энергоемких соединений. Это позволило для пяти веществ довести процессы синтеза до пилотных установок. Синтезирован ряд новых энергоемких соединений, обладающих ценными в практическом отношении свойствами.

По данным первичных биологических испытаний, среди различных групп синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие специфической активностью Так, ряд линейных и макроциклических азофуразанов оказывают ингибирующее действие на базальную и NO-зависимую активность гуанилатциклазы. 2-Алкил-1,2,5-оксадиазол-оны-3 являются новым классом веществ, проявляющих ноотропную активность. Скрининг большой группы производных фуразана на противораковую активность показал перспективность дальнейших исследований в этом направлении. Для нитро- и азоксифуразанов характерна высокая цитотоксичность; среди этой группы веществ выявлены вещества с фунгицидной и бактерицидной активностью. Некоторые производные аминофуразанов обладают антигистаминной активностью. Гербицидная активность присуща фуразанилмочевинам и некоторым феноксифуразанам.

Собрана обширная база данных спектральных характеристик большого ряда модельных и целевых производных фуразана, содержащих различное сочетание и количество функциональных групп.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования более 50 раз докладывались на международных и отечественных конференциях, симпозиумах и съездах. Публикации Данные, полученные в работе, опубликованы в ведущих Российских и зарубежных журналах (67 статей), сборниках (14 статей), и тезисах конференций (55 тезисов). По материалам диссертации получено 5 авторских свидетельств и 4 патента России. В процессе работы по различным аспектам химии фуразанов опубликовано 4 обзора в авторитетных журналах, а также глава в «Advances Heterocyclic Chemistry» (под ред. А. Катрицкого) и раздел в книге «Энергетические конденсированные системы». (Под ред. Б. П. Жукова).

Поддержка. Отдельные этапы работы выполнены при финансовой поддержке Международного научного фонда (фанты №№ ММ9000 и ММ9300), РФФИ (проекты №№ 98-03-33024а и 01-03-32944а), МНТЦ (проект № 1882), НАТО (грант SSS CLG.977566), Федеральной целевой программы "Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы" (гос контракт Ха И0667), научных программ РАН и ряда контрактов.

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из введения, обсуждения результатов, включая разделы по формированию фуразанового цикла и модификации простейших фуразанов, спектральным исследованиям, а также выводов, экспериментальной части и списка литературы, содержащего 266 наименования. Рукопись изложена на 274 страницах машинописного текста и включает 13 таблиц и 20 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

П. РЕАКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К ОБРАЗОВАНИЮ ФУРАЗАНОВОГО ЦИКЛА. П.1. Общие положения. Основной общий r r-

способ получения фуразанов заключается \ / ,R'

в дегидратации соответствующих II^ /у\ч

глиоксимов. В качестве дегидратирующих HON NOH

средств возможно применение как щелочных (аммиак, NaOH, КОН), так и

кислотных (H2SO4, АсгО, POCI3, PCI5, SOCI2 и др.) реагентов. В некоторых случаях в циклизации используются предварительно проацилированные глиоксимы. Температурный режим, обеспечивающий протекания дегидратации, а также продолжительность реакции варьируются в широких пределах. Несмотря на уже более чем вековую историю развития химии фуразанов не удается сформулировать принципы выбора конкретных условий для циклизации тех или иных глиоксимов. Причина этого кроется в том, что на способность глиоксимов к дегидратации/циклизации влияет не только природа заместителей R и R', но и конформация оксимных групп. Из трех возможных конформеров (Z,Z-, ZE- и £,£-ориентация оксимных групп) лишь Z,E может циклизоваться в фуразан. Изомеризация одного конформера в другой, как правило, затруднена. Тем не менее, в некоторых случаях, она может быть осуществлена при высоких температурах, в других - достигается при щелочном или кислотном катализе.

Необходимо отметить, что синтез глиоксимов представляет собой отдельную самостоятельную задачу. Лишь одно соединение - диметилглиоксим, является промышлеино-доступным продуктом. Описанные в литературе синтезы других глиоксимов многостадийны и трудоемки. Т.к. глиоксимы находятся у «истоков» химии фуразанов, рациональным является синтез лишь простейших легкодоступных представителей.

Опираясь на эти положения, исследование было нацелено на разработку таких методов синтеза, которые бы исходили из доступного сырья и приводили бы к производным фуразана, пригодным для дальнейшей модификации.

П.2. Сырье. Существует ряд альтернативных методов синтеза глиоксимов. Наиболее очевидный - это оксимирование 1,2-дикарбонильных соединений. Однако лишь узкий круг этих соединений коммерчески доступен; большинство из их весьма дороги. Для синтеза глиоксимов может быть использован вместо 1,2-дикетонов ряд их эквивалентов. В качестве таких эквивалентов могут выступать соединения, в которых одна или обе кето-группы заменены группами, способными в определенных условиях превращаться в кето- или гидроксимино-группы. Представленная ниже схема демонстрирует некоторые, наиболее доступные типы соединений, пригодные для превращения в глиоксимы.

Синтез одного и того же соединения может быть осуществлен исходя из гаммы разнообразных взаимозаменяемых предшественников, что делает синтетическую методологию весьма гибкой. Определяющим в каждом конкретном случае является доступность исходного материала, обеспечивающего выход к целевой структуре с необходимым сочетанием заместителей R и Я'.

Следуя этой схеме, в работе были исследованы возможности синтеза разнообразных i ли-

оксимов, используя альтернативные методики. Основное внимание было направлено на разработку "one-pot" методологий получения глиоксимов. Полученные на этом этапе исследования результаты помогли разобраться в деталях, важных для каждого этапа цепочки превращения исходного сырья в глиоксим, и послужили основой при дальнейших разработках "one pot" процессов синтеза фуразанов (см. далее).

Х,Х' - Н, Hal, О Ас, OTos, ono2,

no2, so2R" f

R R'

R, R' = H, NH2, Alk, Ar, Het

П.З. Моиозамешенные фуразаиы

Показано, что наиболее эффективными дегидратирующими реагентами как для самого глиоксима, так и для монозамещенных глиоксимов являются янтарный или фталевый ангидриды, нанесенные на твердый носитель (силикагель или цеолиты). Выходы целевых соединений составляют

50-85%. Попытки получить в этих °

условиях монозамещенные фуразаны, г-^^у-Л

включающие электронно-акцепторный ' I/01 si02 r н

заместитель R (CI, N02, CN, ССЬ), a R\/Н \_/

также группы с основными центрами Ъ i\ » II \\

(пиррол-1-ил, пирид-2(3)-ил, пиразин-2- HON NOH - н2° ил) были безуспешны.

R-H, Alk, Ar, Het П.4. Метилфуразаны

3-Метил-4-К-фуразаны (R = Alk, Ar), как известно, могут быть получены как при действии кислых, так и щелочных реагентов на 3-метил-4-]1-глиоксимы. Всестороннее исследование дегидратации днмеггилглиоксима показало, что процесс может проходить как каталитический. Применение в качестве щелочного катализатора системы и Me R Me

KOH/CS2CO3 позволило сделать выход \ / кон/с«2соз \_/

3,4-диметилфуразана практически коли- //v н О * ^

чественным, значительно сократить рас- HON NOH " 2 N4n/'N

ход щелочи, а также количество промывных вод, упростить обработку.

Этот метод был применен и при синтезе других метилфуразанов.

Присутствие в исходном глиоксиме хлорметильной группы (R = СН2С1) оставляет возможность лишь кислотной дегидратации. Систематическое исследование взаимодействия 1-метил-2-(хлор-метил)глиоксима с такими дегидратирующими реагентами, как уксусный и трифторуксусный ангидриды, PC1S, POCI3, Р2О5, SOCI2, TosCl, показа-

I—у н

нон \—

о \

С1-V Ме

1

И

N0«

ло, что результат реакции сильно зависит от условий ее проведения. Применение любого из этих реагентов при температуре выше 30°С дает целевой З-метил-4-(хлорметил)фуразан, однако сопровождается перегруппировкой Бекмана исходного глиоксима, и последующей циклизацией продуктов перегруппировки. Поскольку обе оксимные группы обладают близкой реакционной способностью, то в результате получается два изомерных 1.2.4-оксадиазола Разделение смеси образующихся трех изомеров, обладающих схожими физическими свойствами крайне трудоемко. Установлено, однако, что селективное превращение этого глиоксима в целевой фуразан может быть осуществлено при обработке системой ЗОСЬ/СНгСУДМФА при строго регламентированном температурном режиме; 5°С в начале реакции, и кипячении на конечном этапе циклизации формирования фуразанового цикла составляет около 80%.

нон

Ме

ном

К

) С1

Vм

Ме

и

Выход на стадии

11.3. Производные фуразанкарбоновых кислот

Эфиры 3-алкилфуразанкарбоновых кислот были получены циклизацией соответствующих глиоксимов при действии кислотных дегидратирующих реагентов. Как и в случае синтеза 3-метил-4-(хлорметил)фуразана, наиболее эффективным оказалось использование системы вОСЬ/СНгСЯг в

0 ,?

присутствии ДМФА. Попытки объединить две первые стадии эт01 о процесса приводят к снижению выхода целевых фуразанов. В то же время, постадийное осуществление этой схемы весьма технологично, и обеспечивает 30-45% суммарный выход продуктов.

НОМ

ыон

■ч

11.6. Ацетялфуразаны

З-Ацетил-4-метилфуразан является наиболее простым и интересным объектом для исследований. Единственный способ синтеза этого соединения был описан более 80 леч назад, включал б стадий, был трудоемок и не эффективен. Опираясь на разработки, представленные выше, мы скорректировали известную схему, провели исследование влияния рН среды, температуры, концентрации и других факторов на все стадии процесса превращения ацетилацетона в это соединение.

УУ

ион

"Л"

мн2он

о

■О"

В результате разработан «one-pot» процесс превращения ацетилацетона в ацетилметилфуразан с выходом 35-40%, что более чем в 10 раз превышает предыдущий результат.

П.7. Аминофуразаяы

Сиитезу аминофуразанов (АФ) было уделено наибольшее внимание. С одной стороны, АФ являются теми «строительными блоками», которые могут быть использованы для синтеза энергоемких производных фуразана. С другой стороны, из АФ ранее был получен ряд селективных, высокоактивных биологически активных веществ, внедрение которых сдерживалось малой доступностью исходных АФ Заметим также, что в аминогруппе, как реакционном центре, заложены широчайшие возможности. Имеющаяся потенциальная возможность одновременного вовлечения в реакции как аминогруппы, так и соседнего с ней заместителя, открывает перспективы для синтеза аннелированных производных фуразана, расширяя многообразие возможных превращений.

Анализ описанных в литературе подходов к синтезу АФ показал, что большинство из них многостадийны и очень трудоемки. Низкие выходы целевых продуктов делают эти методики неэффективными.

Суть наших исследований заключалась в разработке универсальных «one-pot» способов превращения легкодоступного промышленного сырья в необходимые АФ без выделения промежуточных продуктов. Здесь был учтен опыт синтеза глиоксимов, которые, однако, в этом процессе являются лишь интермедиатами. При этом реакционная цепочка может включать до десяти элементарных стадий, которые проводятся в одном реакторе, последовательным введением необходимых реагентов и коррекцией параметров реакции. Все эти процессы, как правило, базируются на пяти элементарных стадиях, представленных в таблице.

Стадия Название реакция Схема реакции

А нитрозирование NO* N0H R^R' -*

В оксгширование 0 NH NOH A* ^

С присоединение ЫНгОНк нитрильной группе NH,OH !j0H R_CN -- к^Чн,

D дегидратация, ведущая к образованию фуразанового цикла R R R' y~i HON NOH 2

Е раскрытие фуразанового цикла R H W 8 » V-CN VN HON7'

Необходимо отметить, что стадии В-Е проходят в щелочной среде. Стадия А, находящаяся в самом начале цепочки превращений, может быть осуществлена как в кислой, так и щелочной среде. Это, в свою очередь, создавало предпосылки для

последовательного проведения реакций без выделения промежуточных продуктов и создания «one-pot» процессов.

При синтезе конкретных аминофуразанов может быть задействован не весь комплекс реакций, а лишь часть. С дугой стороны, тот или иной тип реакций в процессе превращения может повторяться несколько раз. Тип и количество промежуточных стадий определяются природой используемого исходного сырья.

Синтез одного и того же АФ, как правило, может осуществляться на основе ряда взаимозаменяемых исходных веществ, что делает синтетическую схему весьма гибкой. Методологически процесс заключается в обработке формируемого в реакторе разными способами производного 1,2-дикарбонильного соединения или его аналога щелочным раствором гидроксиламина при повышенной температуре в присутствии катализаторов или различных добавок.

Так, например, «опе-pot» синтез З-алкил-4-аминофуразанов, спланированный нами на базе /5-кетоэфиров, включает семь последовательный стадий. На ряде гомологов показано, что эта схема позволяет получать продукты с удовлетворительными выходами.

W

ОН-

о NaNOj Alk Н NH,OH Alk

• ^ И —

0 0 о NOH HON

Alk

в

-Н20

ь

V"

W

о

V

к г

И

н

г

NOH

в «Чу«5" nh2oh а|к

ном

NOH

В

-н2о

И v

nh2

i/ + nh2oh

«Л«2 ^

-nh2oh

HONH NHOH

- nh2oh

-nh2oh

П

л

Исследование показало, что 1-амино-2-апкилглиоксимы, предшествующие образованию целевого АФ, крайне плохо подвергаются дегидратации/циклизации, что, вероятно, обусловлено их конфигурацией.

Было обнаружено, что E1Z-изомерия оксимов облегчается в присутствии гидроксиламина. Вероятно,

этот процесс протекает .ОН НО.

через присоединение NH2OH по C=N-cbh3h оксима, и последующее его элименирование. Исследование влияния

избытка гидроксиламина на процесс образования З-алкил-4-аминофуразанов показало, что увеличение количества NH2OH в полтора раза против стехиометрического позволяет сократить время реакции вдвое и увеличить выход.

Известно, что в качестве дегидратирующего реагент, позволяющего циклизовать глиоксимы в фуразаны, может выступать мочевина. Систематическое исследование показало, что использование мочевины в изучаемых «one-pot» процессах позволяет сократить время реакции еще в 3-5 раз и благоприятно сказывается на выходе. Механизм действия мочевины может быть описан следующей схемой:

о

-NH3

Н—N=C=0

H—N=C=0 "v Г R NH2

W Na0H . _ и _* w

V V -H,0 i/-1 /N - Na0C(0)NHj N. N

HON NOH 2 H2N-Y Ksd Q ^o'

о Na®

В качестве альтернативы мочевине могут быть использованы уретан, система KOCN/ADctNCl и др. соединения, способные генерировать изоциановую кислоту. В некоторых случаях эти «генераторы» изоциановой кислоты обеспечивают более высокие выходы целевых фуразанов, чем мочевина.

Таким образом, применение избытка гидроксшамина в сочетании с «генераторами» циановой кислоты при синтезе фуразанов являются крайне полезными при разработке «one-pot» процессов синтеза АФ.

Метод применим также для синтеза арил- и гетарил-АФ. Однако, с экономической точки зрения, более рациональным в этом случае является использование в качестве исходных соединений ацетофенонов и ацетшшрованных гетероциклов. Исследовано влияние природы AlkONO и AlkONa (и др. оснований) на процесс нитрози- Аг. Me \ / NH2OH \ /"2

рования метальной групп- t \ X. _V—-С

пы. Показано, что основ- q 0' NONa N

ное влияние на выход о"'

соли оказывает природа

алкильного радикала ажоголята; чем выше нуклеофильность алкоголята, тем ниже выход соли промежуточного оксима. Применение изопропилата натрия обеспечивает 75-85%-ный выход соли.

Превращение этих солей в АФ было осуществлено, аналогично синтезу алкильных аналогов. Заметим, однако, что глиоксимы, имеющие арильный и гетарильный фрагменты, циклизуются в фуразаны более легко. В этом случае применения избытка гидроксиламина позволяет достичь выхода в 50-60%. Применение сочетания NHaOH/мочевина повышает выход еще на 5-10%.

В качестве альтернативного сырья для синтеза арил- и гетарил-АФ могут быть использованы соответствующие замещенные ацетонитрилы. Являясь метиленактивными соединениями они легко нитро-зируются, а образующиеся соли

а-гидроксимино-ацетонитрилов AlkONa NH ОН J^2

при обработке щелочным pa- ArCH2CN » \_CN _2 » 1—(

створом гидроксиламина транс- NaON n/ N

формируются в АФ. Это прев- О^

ращение также осуществляется как «one-pot» процесс.

Нитрозирование в этом случае проходит более эффективно, что обеспечивает более высокий суммарный выход целевых АФ (до 80%). Аналогичный подход был

использован и при получении Н02С NH2

3-аминофуразанкарбоновой NO+ NH2OH \ /

кислоты. «Опе-pot» процесс R02CCH2CN • * fj Д

превращения циануксусного эфира обеспечил 70% выход целевого соединения.

В качестве исходного сырья для разработки «one-pot» процедуры синтеза аминофуразануксусной кислоты был использован пиррол.

AlkONO

Ö

NONa В

nh2oh

Г

HON=T С

NOH

HON

NOH HON:

NOH CN

NOH

е/Ч

02C V=NOH HoN

H*

V"

Нитрозирование пиррола апкилнитритами в присутствии алкоголятов протекает в 3-положеиие цикла, давая соли изонитрозопиррола, являющиеся замаскированными эквивалентами а-дикарбонильного соединения. Обработка этих солей избытком щелочного раствора гидроксиламина дает желаемый продукт с выходом 78%.

Разнообразные З-амиио-4-ацилфуразаны были получены исходя из доступных 3,4-диацилфуроксанов. В тех случаях, когда Я является ароматическим или герето-ароматическим фрагментом, циклизация промежуточного аминоглиоксима в фуразан наблюдается уже при непродолжительном нагревании.

*ч

HNO,

Me

о о

NH,

- RC(0)NHj

О

R—Ч '

ъГ

HON NOH

- НгО

Попытки получить аналогичные производные с R = Alk в условиях образования арильных аналогов оказалась не эффективны. При продолжительном кипячении 3,4-диацетилфуроксана с 35%-ным аммиаком образуется сложная смесь веществ, содержащая (по данным ГЖХ) не более 4% целевого соединения. Мы нашли, что добавление в реакционную смесь, после обработки 3,4-диацетилфуроксана аммиаком, системы ЬШгОН/мочевина, позволяет в результате кипячения получить оксим З-амино-4-ацетипфуразана с 22% выходом. Последующее дезоксимирование дает целевой продукт с 81% выходом. Однако суммарный выход (17.8%) был мал.

и

Me—^

N,0.

О О ■■ // \\ ..

N. .N

NH3 NH2OH OC(NH2)2

NOH M«—V nh2

н

н*

Me—V NH2

w

V

Тем не менее, этот вариант синтеза показал, что путь к ацетильному производному, через его оксим, позволяет использовать развиваемую нами тактику щелочной циклизации. С учетом этого были разработаны два новых варианта синтеза оксима. Удобным исходным соединением является метилформилфуроксан, получаемый нитрозированием кротонового альдегида с выходом 65%.

о

У

мон

Ма

в я=С

И

мн2он ос(ин2)2

ыон

гсм

ном

о

_ ыон

ЫОН 1,

Мв—^ мн2 м*—\ /Нг

жм ыон

У«"

Обработка этого формилфуроксана системой ЯНгОН/мочевина приводит к образованию оксима З-амино-4-ацетилфуразана с выходом 35%. В основе метода лежит способность сс-(гидроксиминометил)азолов к перегруппировкам, по типу перегруппировки Болтона-Катрицкого.

В этом процессе, вероятно, окислительно-восстановительные свойства гидроксиламина обеспечивают переход от фуроксанового производного к фуразановому.

Другим перспективным исходным соединением является димер ацетонитрила (аминокротонитрил), гидролиз которого дает цианацетон. Последний нитрозируется аналогично другим активированным ацетонитрилам, и далее, при обработке системой ИНгОН/мочевина, превращается в оксим З-амино-4-ацетилфуразана с 45-55% выходом. Еще более привлека- Н2М' телен способ нитрозирования самого аминокротонитрила.

Однако такая схема еще требует доработки (выход составляет 15-19%)

ХСМ см ,

а! 1

М. О^ме

СЫ 1 N0* ынгон

нон Ме-4 МН2

и

V"

но2

0А1к

"УУУ" Г1 г1 «АЛЛ» 7 —■»

ч * '

/г\

о о

ОА1к

N80,8 он

У-К

но 803№

НС=СН С1,

^ м=-СН(2^)С1(1+П)

\ Г2 о

И — И

«Ч^М НаГ ОА1к

О

С1 С1 На Г'

ЬС1--—С1

С1 ¿1

Для проведения запланированных исследований особый интерес представляли диамины, такие как 3,4-диаминофуразан (ДАФ) и 4,4'-диаминобифуразан (ДАБФ). Разработке рациональных методов синтеза ДАФ уделялось много внимания как в России, так и за рубежом. Опираясь на эти данные, описанная выше методология была адаптирована для «one-pot» превращения широкого круга соединений (см. схему ниже) в ДАФ Представленные на схеме исходные соединения в близких условиях превращаются в целевое соединение, что позволяет использовать одно и то же оборудование для реакции. Необходимо отметить, что в опубликованных ранее работах, рассматривалась возможность использования лишь глиоксаля и дициана в постадийном синтезе ДАФ.

В реализации процессов превращения указанных на схеме исходных соединений в ДАФ была использована способность гидроксиламина выступать при определенных условиях либо в качестве восстановителя, либо окислителя.

Оптимизированные «one-pot» подходы позволяют получать ДАФ с выходом около 50%.

В то время как описанию подходов к синтезу ДАФ посвящен ряд публикаций, была опубликована лишь одна работа, касающаяся синтеза 4,4'-диаминобифуразана (ДАБФ), где описан пятистадийный синтез, обеспечивающий суммарный выход -3%. Оптимизация литературной схемы, позволила нам повысить выход вдвое. Однако этого было явно не достаточно. Опираясь на опыт предыдущих исследований, был разработан альтернативный способ синтеза ДАБФ.

Ме№2

№>2

HON

H2SO4

HON== x=NOH

lri

HON

frt^N0H V

н2о

N

л

^ CN O-N

NH2OH

NOH

HON NOH

Г -

ын2

н2о

H2N

N

\ // О—N

H,N

Л-

NC HON

trN

NH2OH

NOH HON

V J

- н2о

В качестве исходного был использован 3,4-бис-(гидроксиминометил)фуроксан, легко получаемый из нитрометана с выходом 78% (на две стадии). Обработка диоксима 7 гидроксиламином при плавном увеличении рН среды дает диаминобифуразан (18%). Суммарный выход из нитрометана составляет ~14%. Вероятная последовательность

не ын2

ЕнЭ

нги см

НН2ОН

Н2И

промежуточно протекающих реакций представлена ниже. В основе этого превращения лежит способность а-(гидроксиминометил)азолов к перегруппировкам, а также используются окислительно-восстановительные свойства гидроксиламина. Интересным исходным соединением для синтеза ДАБФ является диаминома-леонитрил (коммерчески доступен). Обработка этого соединения избытком гидроксиламина в водной щелочи при 150-

160°С (автоклав) дает целевой продукт с выходом 30%. Несмотря на то, что в этом случае необходимо использовать автоклав, это наиболее короткий и эффективный путь синтеза

В то время как представленные выше методы позволяют получать амины, содержащие аминную функцию непосредственно у фуразанового цикла, несомненный интерес в качестве «строительных блоков» представляли соединения, где этот реакционный центр был бы удален от гетероцикла. Одним из таких соединений, получаемых формированием фуразанового цикла, был 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фуразан. Схема ниже демонстрирует разработанный путь. Наиболее сложным в этом процессе является монозамещение пиперазина. Показано, что наиболее селективно присоединение хлорглиоксима к пиперазину может быть осуществлено в присутствии уксусной кислоты. Выход соединения монозамещенного составляет 60-70%. Отработана процедура разделения глиоксимов и их циклизация в соответствующие фуразаны.

Таким образом, в результате проведенных исследований стал доступен довольно широкий круг относительно простых производных фуразана. При этом детализирован и стал очевиден ряд важных моментов. Во-первых, показано, что синтез одного и того же соединения может быть осуществлен исходя из гаммы разнообразных взаимозаменяемых предшественников - эквивалентов 1,2-дикарбонильных соединений, в которых одна или обе кето-группы заменены функциями, способными в определенных условиях превращаться в кето- или гидроксимино-группы. Определяющим, в каждом конкретном случае, является доступность исходного материала, обеспечивающего выход к целевой структуре с необходимым сочетанием заместителей Л и Я'. Во-вторых, превращение всего набора исходных соединений в «простейшие» фуразаны может быть описано узким набором типовых реакций, протекающих в близких условиях, при использовании схожего набора реактантов. Это явилось основой создания общих реакций, позволяющих получать ряды соединений. В-третьих, используемый набор реакций (их условия протекания)

таков, что позволяет объединять различные этапы на цепочке превращения исходных соединений в продукты, т.е. обеспечивает возможность создания "one-pot" процессов. В-четвертых, в зависимости от выбора используемых реагентов и реакций, одни и те же исходные соединения могут быть превращены в разные производные фуразана.

Разработанные методы позволили сделать доступными «строительные блоки», которые ранее использовачись при синтезе привлекательных энергоемких соединений и биологически активных веществ, сделав, тем самым, перспективы их внедрения реальностью. Значительно расширен ассортимент «простейших» производных фуразана, что предоставило более широкие возможности для целенаправленного синтеза.

Ш. МОДИФИКАЦИЯ ПРОСТЕЙШИХ ФУРАЗАНОВ.

Предшествовавший нашей работе столетний этап химии фуразанов не просто включал много «белых пятен», он по большей части состоял из них. Малая доступность объектов исследования - «простейших» фуразанов, их нежелание вступать во многие обычные реакции с обычными реагентами, в тот период препятствовали прогрессу.

Целью нашей работы стало изучение реакционной способности ставших доступными производных фуразана, поиск путей их превращения в полифункциональные соединения С одной стороны, мы хотели найти способы превращения таких групп, как Me, CHzHal, COR и, особенно, NH2, связанных с фуразановым циклом, в эксплозофорные группировки или их предшественники. С другой - хотелось раскрыть синтетический потенциал этих соединений, обеспечив возможность их активного использования и выявления новых областей применения.

Значительный элсктроноакцепторный характер фуразанового цикла в сочетании с высокой степенью фиксации порядка связей, определяют реакционную способность всех его производных. Результатом такого сочетания является существенное ограничение ассортимента пригодных для модификации производных фуразана реакций и реагентов.

При исследовании методов функционализации простейших фуразанов, мы опирались не только на свой опыт, но и активно сотрудничали с другими лабораториями ИОХ РАН (зав. лаб. № 5 - О. М. Нефедов, лаб. № 11 - Э. П. Сербряков, лаб. № 37 - В. А. Дорохов, лаб. № 42 - В.А.Тартаковский).

1П.1. Реакции монозамещеиных фуразанов

К началу наших работ единственной, известной реакцией монозамещеиных фуразанов была реакция раскрытия цикла, ведущая к образованию соответствующего а-гидроксиминоацетонитрила. Эта реакция протекает в присутствии любых оснований.

Основываясь на этом свойстве монозамещеиных фуразанов, была отработана «опе-pot» методология их превращения в АФ. Показано, что эта реакция может быть осуществлена при обработке щелочным раствором гидроксиламина.

Электроноакцептор-

ный характер цикла препятствует протеканию реакций электрофильного замещения, попытки нитрования и галоидирования были безуспешны.

Нам впервые удалось вовлечь в реакцию монозамещенные фуразаны с сохранением фуразанового цикла. Каталитическое внедрение карбена в С-Н связь привело к образованию производных фуразануксусных кислот. Выходы продуктов, к сожалению, не

превышают 15%. При наличии в исходном соединении тиенильного фрагмента наблюдалось побочное внедрение карбена в а-С-Н связь тиофеиового ядра.

И

н Ы2СНС02Ме

ч

Си

Ч "

С02Ме

V

Я = Н, РЬ,тиенил-2

Ш.2. Реакции метилфуразаяов

Метальная группа метилфуразанов, в отличие от большинства других метилгетероциклов, не реагирует с карбонильными и нитрозосоединениями, а окисляется и хлорируется лишь в очень жестких условиях. В то же время, электроноакцепторный эффект фуразанового цикла давал основание рассчитывать на то, что ключ к активации метальной группы может заключаться в ее первичном депротонировании. Именно этот подход лег в основу наших исследований.

Ш.2.1. Окисление

Мы нашли, что окисление 3,4-диметилфуразана эффективно протекает при обработке КМп04 в щелочной среде при комнатной температуре. Исследовано влияние рП среды, растворителей, температуры, катализаторов межфазного переноса и солевого эффекта на процесс окисления. Реакция позволяет получить дикислоту с выходом до 95%, тогда как выход монокислоты не удается повысить более -70%. Необходимо отметить, что метальная группа является наиболее резистентной к В ,со2н Н02с. Р°2Н

окислению. Так, окисление V—/ КМпОд )-( \—/

других метилфуразанов, со- ¡у ^ N + Ч. N

держащих в качестве замес- ^О^ (/

тителя Я более длинные алки-

алкильные радикалы или функционализированные углеродные фрагменты, проходит в более мягких условиях, не затрагивая метальной группы. З-Арил-4-метилфуразаны, не содержащие в фенильном кольце лабильных заместителей, не изменяются в этих условиях.

Ш.2.1. Металлирование

Мы показали, что литирование метилфуразанов является весьма перспективным способом активации метальной группы при синтезе недоступных иными путями произ-

водных. Электроноакцепторный характер фуразанового цикла способствует гладкому литиированию связанной с ним метальной группы. При действии одного эквивалента н-бутиллития на 3,4-диметилфуразан образуется монолитиевое производное, а при действии двух эквивалентов - дилитиевое производное. Реакции литии-рованных производных метилфуразанов с разнообразными электрофильными реагентами дают целую гамму полифункциональиых производных. В отличие от моно-литиевого производного, которое обычно дает продукты реакций при обработке электрофилами с выходами 60-95%, дилитиевое производное лишь в редких случаях приводит к желаемым продуктам дизамещения с приемлемым выходом; в большинстве случаев образуется трудноразделимая смесь веществ. Исследование показало, что эффективным решением этой проблемы является постадийное металлирование метальных групп. Такая последовательность, к тому же, позволяв! синтезировать несимметричные соединения. Окислительная конденсация монолитиированных производных при действии Ь, СиСЬ или дибромэтана является эффективным способом получения дифуразанилэтанов (75-85%). Получены и первые элементо-органические производные фу-

Таким образом, нами показано, что взаимодействие и-произ-

водных метилфуразанов с электрофильными реагентами является эффективным способом получения большой группы ранее недоступных функционализированных алкил-фуразанов. Продемонстрированная возможность последовательного наращивания углеродной цепи заместителя открывает пути к целенаправленному синтезу сложных производных исходя из простых метилфуразанов.

На узком числе примеров ранее было показано, что атом хлора в хлорметилфуразанах легко замещается при действии нукпеофилов. Нами проведено исследование взаимодействия хлорметилфуразанов с О-, 5-, И- и С-нуклеофилами. Внимание было сконцентрировано на реакциях, ведущих к образованию новой функциональной группы. Разработке методов синтеза аминов было уделено особое внимание, т.к. эти соединения наиболее интересны с фармакологической точки зрения.

Исследована целесообразность использования различных, традиционных методов получения аминов для синтеза 3-(аминометил)-4-К-фуразанов Метод Габриэля (через фталимидное производное) оказался наиболее эффективным (выход 70-80%).

разана. Так, показано, что взаимодействие триметилхлор-силана, диметилдихлорсилана или тетрахлорсилана при -55°С с моно-Ц-производным в смеси пентан-ТГФ сопровождается гладким образованием соответствующих кремнийоргани-ческих соединений. Двухступенчатое литиирование было использовано для синтеза кремниевых производных, включающих более сложные, чем метил, заместители при фуразановом цихле.

III.3. Реакции 3-(галогеномелгил)фуразанов

Нами показано, что первичные и вторичные алкиламины и анилины гладко замещают хлор в хлорметилфуразанах, давая соответствующие вторичные или третичные амины. В качестве акцептора выделяющегося в реакции хлористого водорода может быть использован избыток амина или триэтиламин.

Интерес также представляли 0-(фуразанилметил)гидроксиламины, которые можно рассматривать как аналоги соответствующих аминов. Как и в случае аминов, было изучено несколько подходов к синтезу этих соединений. Применение этилгидроксимата оказалось наиболее эффективно и обеспечило 60-70% выход целевого О-замещенного гидроксиламина.

При нагревании галогенметильных производных с алкоголятами в соответствующем спирте или с фенолятами натрия в глиме образуются алкокси- или феноксиметилфуразаны с выходами 75-88%. При обработке хлорметильных производных водными растворами оснований (КаОН, ЫаНСОз, КОН и др.) наблюдается образование простых симметричных эфиров. Аналогичная обработка 3,4-бис(хлорметил)фуразана позволяет осуществить синтез 10-членного макроцикла, аннелированного с двумя фуразановыми циклами Легко протекает замена атома хлора в хлорметилфуразанах на алкил-, арил- или гетарил-меркапто группы.

Полученные результаты свидетельствуют о широких возможностях использования галогенметилфуразанов в синтезе функционализированных производных фуразана.

Ш.4. Реакции ацетилфуразанов

Нами был осуществлен ряд реакций ацетилфуразанов, с участием как карбонильного, так и метального фрагментов ацетильной группы.

\ М.ч V™ Ме /02Н

м\ / Ме % XI 1 ЫНз/Д м\ У-КН2НХ

Vм О Vм

Разработан метод получения а-(3-метилфуразанил)-а-аланина из З-ацетил-4-метилфуразана, основанный на промежуточном образовании гидантоина. Суммарный выход составил 27%.

Электроноакцепторные свойства фуразанового цикла отражаются на реакционной способности метальной группы, отделенной от цикла карбонильной группой. Показано, что бромирование ацетилфуразанов проходит лишь в сильно кислой среде. а-Бромацетил-производные были получены с выходами 75-85%.

Исследованы реакции а-бромацетилфуразанов с различными ЛУУ'-, N,0- и И^-би-нуклеофилами (тиоамиды, тиогидразиды, амидины, амидразоны, анилины, 2-аминоазолы и азины, 2-метилазолы и азины) с целью получения гетарилзамещенных фуразанов. При этом бромацетильная группа выступает в качестве поставщика двууглеродного фрагмента, встраивающегося в контур образующегося гетероцикла. В результате проделанной работы были адаптированы литературные приемы и найдены условия (проведение реакции в кислой среде), позволяющие получать производные фуразана, содержащие в качестве заместителя пяти- и шестичленные гетероциклы и их аннелированные аналоги.

Если же ацетильную группу первоначально обработать диметилацетапем диметилформамида, то образующийся енаминокетон при реакции с теми же /\уУ-, М,С- и Л^-бм-нуклеофилами, превращается в гетероцикл, поставляя на его строительство трех-углеродную цепочку.

Таким образом, подходы, базирующиеся на трансформациях ацетильной группы весьма эффективны для синтеза гетарилфуразанов. Очевидно, ассортимент гетарильных структур может быть расширен при применении других бинуклеофилов, что может быть использовано в целенаправленном синтезе.

Ш.5. Синтезы на базе фуразанкарбоновых кислот

Согласно литературным данным, в классе фуразанов производные соответствующих карбоновых кислот наиболее изучены с фармакологической точки зрения. Гипотензивный эффект амидов этих кислот стал предметом ряда патентов.

В работе исследована этерификация фуразанкарбоновых кислот спиртами Показано, что в большинстве случаев применение систем ROH/HC1 или ROH/SOCh пригодно для получения соответствующих эфиров. При синтезе эфиров из менее нуклеофипьных спиртов (например, трифторэтанола) целесообразно использовать хлорангидриды фуразанкарбоновых кислот Эфиры сильно дезактивированных спиртов (например, тринитроэтанол) целесообразно получать в присутствии хлорсульфоновой кислоты. Показано, что эфиры фуразанкарбоновых кислот подвергаются переэтерификации при действии более нуклеофильных или высококипящих спиртов.

Обработка эфиров аммиаком, первичными и вторичными аминами гладко дает соответствующие амиды. С высокими выходами проходит образование гидразидов этих кислот; на их основе синтезирован ряд гидразонов. Диазотирование гидразидов кислот приводит к образованию карбазидов, которые при термолизе превращаются в изоцианаты. Эфиры 3-метилфуразан-

карбоновой кислоты бы- /ч

ли использованы для \ / С /

синтеза (пирролизидин- Ме C02R Ofe0 Ме Ме )—N

1-ил)фуразана, являюще- \ / \ / \ /

гося никотиноподобным // ^ ^ II \\ NaBH^ fj Д

веществом. Для этого *

была исследована конденсация эфира кислоты с N-винилпирролидоном

в присутствии различных оснований (NaH, KOBu', LiNPr'2), и последующая рециклизация промежуточного продукта под действием кислотных агентов (HCl, TosOH и др.), приводящая к формированию пирролизидинового цикла. Отработаны условия "cme-pof' синтеза этого производного пирролизидина. Изучено восстановление C=N связи пирролизидина различными комплексньми гидридами металлов Найдено, что 75% выхода пирролидина можно достичь при использовании NaBHU в среде 85%-ного изопропанола. Суммарный выход продукта составил 47%. Показано, что остаток уксусной кислоты в фенил-

иодозодиацетате может быть „. __ ц _4 м. _ „ х,0

Ме, СО?" ,0Ас Ме V—О О—</ Ме замещен остатком фуразан- \ / ph_/ \ 1 ч у /

карбоновой кислоты. Так, fj Д ч0Ас г—/ j \—Л

легкое нагревание реагентов м N _м/ N ри к/ N

в хлорбензоле приводит к от и и

выпадению (после охлаждения) аналитически чистого продукта практически с количественным выходом.

Обнаружено, что реакция между фенилиодозодиацетатом и фуразандикарбоновой кислотой приводит к иному результату. Так, нагревание этих реагентов сопровождается выделением углекислого газа, а в растворе зафиксирован 3,4-дицианфуроксан. Вероятно, первичным актом этого превращения является образование нестойкого циклического иодозокарбоксилата. Как известно, при нагревании или облучении, иодозокарбоксилаты PhI(OCOR)2 декарбоксилируются, генерируя радикал R. В случае фуразана, такой радикал может стабилизироваться в результате разрыва цикла и образования нециклического интермедиата. В нашей реакции разрыв цикла привел к образованию монооксида дициана, димеризующегося в дицианфуроксан.

В присутствии соединений, включающих кратные связи, наблюдается образование соответствующих продуктов диполярного присоединения.

Обнаруженная способность фуразанилкарбоксилатов иодозобензола к декарбоксилированию с одновременным раскрытием гетероцикла является новым типом реакций иодозокарбоксилатов. Предложенная методология использования этого превращения оригинальная.

Таким образом, фуразанкарбоновые кислоты могут быть вовлечены как в классические, так и своеобразные превращения, что открывает широкие возможности их использования в органическом синтезе

Ш.6. Реакции аминофуразанов (АФ).

Являясь аналогами полииитроанилииов, АФ практически не проявляют свойств, присущих обычным аминам. Прямое алкилирование аминогруппы невозможно. Получить соли из этих аминов в обычных условиях нельзя. Возможные пути трансформации этих аминов часто определяются природой второго заместителя.

ГО.6.1. Реакции с образованием !Ч-С-связи.

Проведенное нами исследование подтвердило ранние наблюдения о том, что аминогруппа при фуразановом цикле легко ацилируется При этом, в зависимости от условий могут получаться как Л'-моно-, так и ЛуУ-диацилпроизводные. Исследование показало, что селективное моноацилирование проходит в кислой среде. Легкое нагревание АФ с ангидридами или хлорангидридами кислот, или же кипячение в кислоте, позволяет получить моноацилированные продукты с выходами 65-85%. Проведение реакции в присутствии оснований, при избытке ацилирующего реагента, способствует процессу Ы^-диацелирования, давая соответствующие производные с выходами более 70%. Аналогичные закономерности были нами отмечены и при синтезе сульфамидов из АФ.

В то время, как прямое алкилирование АФ обычно не реализуется, И-ацил- и Ы-сульфониламинофуразаны легко могут быть проалкилированы в щелочной среде. Последующий кислотный гидролиз дает необходимый вторичный АФ. Альтернативный способ И-алкилирования АФ заключается в их предварительном металлировании и последующей обработке промежуточных М-металлированных производных алкилгалогенидами. Выбор того или иного металлирующего реагента (Вии, ИаН, НаКН2 и др.) определяется природой второго заместителя.

АФ довольно инертны по отношению к гетерокумуленам; взимодействие фиксируется лишь при повышенной температуре. Например, АФ реагируют с арилизоцианатами лишь при сплавлении. При этом, однако, лишь узкий круг АФ дает целевые мочевины с приемлемыми выходами. В большинстве случаев реакция сопровождается побочными процессами, приводя к сложной смеси веществ.

Совместно с В. А. Дороховым и сотр. было показано, что борилирование аминогруппы, связанной с фуразановым циклом, приводит к реакционноспособным боразотистым интермедиатам.

ин,

и

АгЫСО

Л

V

И

ынсомнаг

ч

ВВи

1

К

И

V"

ННВВи,

И

МНЯ'

ИНР'

ч

Эти интермедиаты в мягких условиях взаимодействуют с различными гетерокумуленам (изоцианатами, карбодиимида-ми, изотиоцианатами), давая соответствующие продукты с выходами 70-80%. Заметим, однако, что образующиеся производные тио мочевин в условиях реакции претерпевают перегруппировку, сопровождающуюся раскрытием фура-занового цикла и образование нового гетероцикла - 1,2,4-тиадиазола.

Показано, что амидины фуразаиового ряды легко получаются из АФ при действии системы ДМФА-РОСЬ и ацеталя диметил-формамида.

Амидиновая группировка является хорошей защитной группой для аминогруппы при фуразановом цикле; при обработке этих амидинов разбавленными кислотами количественно регенерируются исходные АФ.

1

ЫНЯ'

Н N

V"

хо

я

) )—N

МНЯ'

X ■ ВВи2

х«н

м»он

и

.N=4

ММе,

ОМР/РОС13 ОМАОМР

н+ *

к N1

И

Vм

И

V

а

Ни'

.в

И

V"

и

К

Ми

N4

ын2

ч,

о'

Реакция АФ с четьфеххлористым углеродом промотируется безводным хлористым алюминием, или же может быть осуществлена в среде ионных жидкостей. Продуктами этого взаимодействия являются дихлорокарбимины, образующиеся с 65-75% выходами. Атом хлора и дихлориминах легко замещается при действии нуклеофилов. При этом обычно получаются продукты дизамещения. Лишь при действии слабых или стерически затрудненных нуклеофилов были выделены продукты монозамещения.

Показано, что АФ взаимодействуют с 2,5-диметокситетрагидрофураном в среде кипящей уксусной кислоте, давая соответствующие (пиррол-1-ил)фуразаны с выходами 65-85%. ДАФ, а также другие соединения, включающие два аминофуразанилышх фрагмента, при реакции с ДМГФ дают сложную смесь продуктов. Проблему в этом случае удалось решить, временно блокировав одну из аминогрупп защитной группой. Изучены галогенирование, нитрование и ацилирование пиррольного цикла в этих соединениях.

| "«^Хо

? I <г

\ . О—N

Способность обеих аминогрупп в ДАФ реагировать с карбонильными соединениями широко используется при синтезе фуразано-аннелированных гетероциклов, таких как фуразанопиразины и фуразанодиазепины. Нами исследовано влияние кислотности среды на конденсацию ДАФ с а-дикарбонильными соединениями. Показано, что для успешного протекания процесса достаточно каталитических количеств кислоты. Изучена также конденсация ДАФ с 1,3-диальдегидами и их эквивалентами; в зависимости от условий реакции продуктом является либо диазепин (при кислотном кататизе), либо макроциклический комплекс (темплатная макроциклизация).

Таким образом, определены условия и реагенты позволяющие осуществлять реакции АФ, протекающие без изменения степени окисления атома азота аминогруппы.

N

/ Н

H,N

N NH,

И

>

е ©

: О, ClO^MejN = ОН, NMe2

O'N I \> N.

М2+ = Си, Ni, Мп

N

I

N---М---N'

N.

■ N

\\ I

М-о

Эти реакции весьма разнообразны и могут быть использованы для конструирования как линейных, так и полициклических производных фуразана. Очевидно, что превращение аминогруппы в новую функцию открывает и новые возможности для последующих трансформаций.

Ш.6.2. Окисление аминофуразанов.

В этом разделе работы мы опирались на результаты многолетних исследований в области окисления АФ, проводимых в нашей лаборатории. На узком круге АФ ранее было отмечено, что окисления АФ до нитрофуразанов можно добиться с помощью смесей на основе пероксида водорода, серной кислоты и вольфрамата на|рия Нами показано, что выход продукта и условия реакции сильно зависят от состава окислительной смеси и заместителя в АФ. Проблемы управления селективностью реакции окисления были решены в результате ее детального исследования.

Проведено систематическое исследование по изучению окислительных смесей с целью выработки рекомендаций по выбору той или иной рецептуры. Известно, что в смеси (ХН2О2 +7H2SO4 +zNa2W04) образуется ряд окислительных частиц, различающихся по активности. Наиболее активными окислительными частицами в этих смесях являются надкислоты - H2S05 (кислота Каро) и H2W05. Для оценки концентрации окисляющих компонентов системы и, особенно, наиболее активной фракции, был использован роданистый метод иодометрического титрования, что позволило оценить концентрацию окислительных частиц различной активности. В результате, были получены количественные характеристики активности смесей (*Н202 + yH2S04 + 2Na2W04), различающихся по составу.

С другой стороны, для оценки влияния фуразанового цикла, так же как и заместителей R на реакционную способность АФ, были выполнены квантово-химические расчеты электронной структуры (в приближении MNDO с полной оптимизацией геометрических параметров) как самих АФ, так и их протонированных форм, которые могут возникать в реакционной среде. Эти расчеты позволили расположить исследуемые АФ в несколько эмпирических рядов, в соответствии с обычно используемыми в качестве индексов реакционной способности параметрами - величины зарядов на атоме азота аминогруппы (фда). ширины энергетической щели между высшей занятой и низшей

вакантной молекулярными орбиталями (Д£м0) или потециалами ионизации основной (70) и протонированой (/и) форм АФ.

Было проведено окисление серии К МН2 Я N<>2

АФ до нитрофуразанов, включающих \ / \ /

заместители И различной донорио- // \\ -// \\

акцепторной природы, окислительными М>чо/'М

смесями различной окислительной активности. Сопоставление полученных эмпирических рядов с экспериментальными

данными показало, что в качестве индекса реакционной способности наиболее точно описывающего поведение АФ при окислении, может быть использован потенциал ионизации /о непротонированой формы АФ.

Таблица. Потенциалы ионизации /о непротонированой формы АФ.

Я /о/еУ К /о/еУ И /о/еУ

РШ=Ы(0)- 9.57 )г( ■V 10 35 НООС 10 73

РШ=Ы- 9.62 Ви' 10.41 Б 10 74

РЩО)=*Г- 9.67 Ме 10.42 N'4 10.75

РЮ 9.71 в*н Vм 10.44 ис- 10.83

Р11 9 79 Н 10.47 МеООС 10.88

Вг 9.80 V 10.53 о 10.89

МеО 10.07 Вг 10.54 С13С 10.91

Ш2 10.08 I 10.55 ьс 11.05

м«о — м/ 10 18 но 10 61 OгN N-N(0)- УЧ N. N 11.11

х-Л 10.31 С1 10.62 "И Vм 11.12

К О 10.32 Ас 10.65 ОгИ 11.20

В результате выявлена корреляция между потенциалом ионизации АФ и окислительной способностью смесей на основе пероксида водорода. Эта корреляция позволяет выбирать оптимальные условия для окисления конкретных АФ. Используя этот подход, удалось окислить более тридцати АФ до нитрофуразанов с выходами 75-95%.

В ходе этого исследования также были выявлены условия, благоприятствующие образованию других продуктов окисления Так, было определен интервал кислотности, обеспечивающий преимущественное образование нитрозофуразаиов. Успех в этом процессе, вероятно, обусловлен ингибированием дальнейшего окисления в результате протонирования нитрозофуразаиов в найденных условиях. Понижение температуры, а

также удаление образующегося продукта их реакционной среды позволяет добиться 6075% выхода.

Снижение избытка окислительной смеси с одновременным повышением содержания в ней кислоты по отношению к АФ приводит к преимущественному образованию другого продукта окисления - азоксифуразана. Однако лишь в единичных случаях удается добиться выхода более 70%.

В большинстве случаев он составляет 40- О

50%, а для выделения полученного азокси- \

фуразана требуется либо многократная Ч ЫН2 /^Ч /К

перекристаллизация, либо хроматографии- \ / N—( /

ческое разделение реакционной смеси. В II \\ .. » // \\ '/ ^

качестве альтернативного способа было 0/'

исследовано окисление азосоединений до \ *

соответствующих азоксипроизводных. * /

Оказалось, что для этой цели подходящим /

окислителем является расгвор солей /Г~Л 1/—Л

надсерной кислоты в НгБО,) или НгЗОг/БОз. Ч^ N Л N

Отметим, однако, что оба эти подхода и и

приемлемы лишь для синтеза симметрично-

замещенных азоксисоединений. Если же в

качестве исходных соединений брать смесь двух разных АФ, или использовать несимметричнозамещенный азофуразан, то образуется смесь двух региоизомерных азоксифуразанов.

Из всех продуктов окисления АФ, наиболее доступны азофуразаны. Мы исследовали взаимодействие АФ, включающих как электроно-донорные, так и электронно-акцепторные заместители, с разнообразными одноэлектронными окислителями (КМ11О4 + Н+, КВЮз + Н*, К2СГ2О7 + Я*, бромсукцинимид, хлорсукцинимид, дибромизоцианурат (ДОИ), трихлоризоцианурат, фенилиодозодиацетат и его аналоги, окислы хлора и соответствующие им кислоты) и нашли, что единственным продуктом реакции во всех случаях является соответствующий азофуразан.

При этом, однако, АФ, содержащие заместитель Я, подверженный реакциям электрофильного замещения (например, хлорированию) в процессе реакции может видоизменяться. Это необходимо учитывать при выборе окислителя в каждом конкретном случае. С дугой стороны, выбор того или иного окислителя при синтезе азофуразанов также зависит от растворимости исходных и конечных веществ. Это определяет способ выделения целевых веществ, и, в конечном счете, выход целевого соединения. Так, например, при синтезе 4,4'-диаминоазофуразана (не растворим в воде и обычных органических растворителях) из ДАФ (умеренно растворим в воде) наиболее эффективны (выход 95-98%) водорастворимые окислители, не дающие нерастворимых остатков. Получение 4,4-дицианазофуразана (выход 97%) целесообразно проводить таким окислителем, как ДБИ, в смеси СЦСЬ/МеС!*}, где образующийся азофуразан растворим, а циануровая кислота (отход от ДБИ) нет. Применения такого подхода позволило получить необходимые азофуразаны с выходами 85-98%.

Нами была также исследована возможность применения защитных групп при синтезе азофуразанов из АФ, включающих две аминогруппы. Оказалось, что для этой цели пригодны моно-амидные и -сульфамидные производные ДАФ, а также моно-амидиновые группы, преимущественно

в нейтральной среде I* МН№2 Я Я

В процессе этого исследования \ / \ / \ /

впервые было показано, что ц » И V (Г V

нитраминофуразаны, как и АФ, при о'"

действии одноэлектронных окисли-

телей превращаются в азофуразаны.

Ранее, на нескольких примерах

было показано, что окисление АФ

нн2

и

V"

+ ОН—Не«

и

ы=н

/

Нй

ч

одноэлектронными окислителями в присутствии нитрозосоединений сопровождается окислительной конденсацией, давая фуразаны, содержащие диазен-оксидную фуппу (строго определенный региоизомер). Нами отработана методология использования этого метода для синтеза регио-изомерных полиазоксифуразанов, а также фуразанов, связанных азокси-группой с другими гетероциклами.

Также показано, что этот подход может быть использован для синтеза аннелированных производных фуразана. Окислительная конденсация производных фуразана, содержащих как амино, так и нитрозогруппы, проходит как внутримолекулярная реакция.

Таким образом, реакции АФ, протекающие с изменения степени окисления атома азота аминогруппы,

эффективны при синтезе серии нитро-, нитрозо-, азо- и азокси-производных фуразана. В результате решения этой задачи удалось перейти к укрупненным наработкам практически интересных соединений.

№Н

Vм Vй Vм

На! N0

На1 .И

1П.6.3. Нитрование аминофуразанов.

Нитраминогруппа является одной из основных фупп, используемых для конструирования энергоемких соединений. Изучено нитрование первичных и вторичных аминофуразанов азотной кислотой, а также

смесями Ш03/Н2804, НЫОз/НгЗО^Оз, я- №

НГГОз/АсЛ ШОз/(СРзСОЬО, НШ3/Ы204 I I

и КЫ03Л12804. Было выяснено, что все эти К\ ,ЫН Ч / мо2

смеси пригодны для синтеза нитрамино- г—л __ЦХ^

фуразанов. ,/

В случае вторичных аминофуразанов о^ С7

основным фактором, снижающим выход нитрамина является наличие воды в реакционной смеси. Было выяснено, что максимальная концентрация воды не должна превышать 2%; при этом выходы целевых нитраминов составляют 65-95%.

Первичные АФ значительно чувствительнее к условиям нитрования. На результат реакции оказывает сильное влияние присутствие в реакционной смеси N204 и N205. Показано, что даже при незначительном содержании N204 в реакционной смеси образующийся нитрамин содержит большое количество примесей, осложняющих очистку. Образование примесей, очевидно, является результатом побочно протекающей реакции диазотирования и дальнейшего превращения промежуточных солей диазония. Детальный анализ реакционных смесей показал, что основными примесями являются соответствующие нитро-, нитрозо-, азидо- и азофуразаны, а также а,а-

динитроацетонитрилы, образующиеся нитрованием цианоксимов (продуктов раскрытия фуразанового цикла).

В отличие от N204, присутствие в реакционной смеси до ~20% N205 благоприятно сказывается на выходе нитрамина. Однако дальнейшее увеличение концентрации приводит к побочному образованию нитро- и азоксифуразанов. В смесях, где более 80% азотной кислоты было превращено в N205 (при действии трифротуксусного ангидрида или Р2О5) образование соответствующих нитро- и азоксифуразанов является основным направлением реакции.

Исследована также возможность синтеза первичных нитраминов из АФ, содержащих другие уходящие группы при аминогруппе, чем протон. Взаимодействие ациламинофуразанов с указанными выше нитрующими реагентами проходит также, как с неацилированными аминами.

Борилированные и силилированные АФ были превращены в соответствующие нитрамины при обработке Ы02ВР4 при низкой температуре. Этот метод имеет преимущества лишь в случае, когда заместитель Я способен реагировать с обычными нитрующими смесями (например, при Я = тиенил).

Первичные нитрамины являются сильными кислотами. Получена серия солей с щелочными, щелочно-земельными и переходными металлами, а также различными аммонийными катионами.

X

(г ¿н I? ынгюг

Н ¡53. И

Vм Vм

X - ВВи2,БМеэ

Ш.6.4. Диазотированис аминофуразанов.

Проведено систематическое исследование по диазотированию аминофуразанов, с целью получения галоидпроизводных. Отметим, однако, что галофуразаны до наших исследований были практически недоступны. При диазотировании аминофуразанов обычно удавалось лишь выделить триазены, либо продукт деструкции гетероцикла -соответствующий цианоксим. Мы обнаружили, что в условиях, совмещающих неводное диазотировсмие с нуклеофильным и радикальным галогенированием, галоидфуразаны все же образуются.

Я На1 Я НН2 ? Н N.

к _ и _ V"♦ л^Сг

V V V» /

Наибольших успехов удалось достичь при синтезе иодфуразанов. В результате детального исследования мы нашли, что наиболее простым и эффективным реагентом для превращения аминофуразанов в иодфуразаны является система №К0г-12 в среде СНгСЬ/СНэСЫ при исключении воды. Цианоксимы и триазены, являющиеся при классическом диазотировании основными продуктами, при этом образуются, как побочные продукты. Однако их плохая растворимость в неполярных растворителях не затрудняет очистку. Выходы иодфуразанов составляют 28-51%.

В аналогичных условиях выходы хлор- и бромфуразанов, однако, не превышают 20% что, вероятно, связано с их высокой летучестью. Попытки получить галоидфуразаны из аминофуразанов, включающих сильный электроноакцепторный заместитель (например, нитро- или азо-группу) были безуспешны.

Таким образом, разработан первый общий способ получения галоидфуразанов из аминофуразанов. Впервые стала реальной возможность получения этих соединений, а значит, и появились перспективы их исследования.

Ш.7. Реакции нитрофуразанов (НФ).

Многие нитрофуразаны (НФ) представляют потенциальный интерес в качестве компонентов энергоемких составов. Одним из важных факторов, дающих представление о способе использования любого компонента энергоемкого состава, является его совместимость с другими компонентами предполагаемого состава. Возможность оценить совместимость нового компонента появляется лишь в результате скрупулезного изучения его химических свойств. С другой стороны, выявление эффективных путей превращения НФ в новые энерюемкие соединения, или же соединения, которые могут найти применения в других областях (конверсия), позволяют создать более гибкие и жизнеспособные схемы. Поэтому изучение химии НФ крайне актуально

Как и большинство полинитросоединений, НФ способны участвовать в реакции нуклеофильного замещения. С химической точки зрения, НФ - это нуклеофуги, включающие- (i) пятичленный гетероароматический пикл - фуразан, обладающий сильным электроноакцепторным эффектом, сравнимым с аналогичным эффектом динитрофенильной группировки; (И) нитрогруппу в качестве уходящей группы; (Щ орто-расположение заместителей.

При S«? реакциях нитрогруппа, как уходящая группа, близка по подвижности фтору и значительно эффективнее хлора. В то же время, нитро(гет)ароматическим соединениям присущи специфические свойства, порой осложняющие желаемое направление реакции Это, во-первых, способность нитросоединений в реакции проявлять окислительные свойства. При этом такие реагенты, как, например, тиолы или анилины, растрачиваются в основном на побочные процессы. Во-вторых, образующийся в процессе замещения нитрогруппы нитрит-ион, способен конкурировать с используемым нуклеофилом, также порождая побочные продукты. В-третьих, активированные нитросоединения могут выступать в качестве нитрозирующих или нитрующих реагентов по отношению к субстратам, используемым в качестве нуклеофилов.

Наше исследование было направлено на изучение поведения нитрофуразанов по отношению к N-, О-, S-, Hal- и С-нуклеофилам.

III.7.1-2. Реакции с аммиаком, первичными и вторичными аминами.

Проведено систематическое исследование взаимодействия 3-нитро-4-К-фуразанов с NH3, первичными и вторичными аминами. Показано, что результат реакции зависит как от природы замесшгеля R, так и от используемого нуклеофила и условий. Определен интервал условий, позволяющий получать целевые продукты с выходами 70-95%

о2м ыя,я2 o2n r r,r2n r

И И И

V VN v

Оказалось, что в случае R = OR', N(N02)R', SO2R' при действии N-нуклеофипов замещаются именно эти заместители, нитрогруппа же при этом выполняет роль активирующей группы и сохраняется в продукте реакции. В качестве побочных продуктов в этих реакциях могут присутствовать гидроксифуразаны, производные дифуразанилового

эфира, а также вещества, образующиеся при нитрозировании М-нуклеофилов. Изучено влияние различных добавок на подавление образования этих побочных продуктов.

Необычный результат был получен в реакциях нуклеофилов с азоксифуразанами. Мы обнаружили, например, что обработка 4,4'-динитроазоксифуразана избытком №1з в среде безводного хлороформа приводит к образованию ряда продуктов. Из двух концевых нитрогрупп легко замещается та, которая находится при фуразановом цикле, соседнем с атомом азота И-оксидной группы (центр А), давая моно-амин азоксифуразана (выход до 70%)

Лишь незначительная (менее 1%) часть исходного вещества расходуется на реакцию по центру С. В то же время, параллельно протекает реакция по центру В, приводя к 3-амино-4-нитрофураза-ну (выход до 35%)

То есть, в качестве уходящей группы выступает фу-разанилдиазен-оксидный фрагмент. Вероятно, этот фрагмент в условиях реакции представляет собой диазотат анион, который реагирует с избытком аммиака, продуцируя азид и триазен (см.схему), которые были выделены с выходами 3-5 и 7-13%, соответственно. Было показано, что замещение диазеноксидного фрагмента в фуразановом ряду является общей реакцией, которая протекает даже в отсутствии нитрогруппы.

Таким образом, в результате проделанной работы, найдены условия, позволяющие эффективно получать первичные, вторичные и третичные АФ из нитрофуразанов. Показано, что нитрогруппа при фуразановом цикле может выполнять роль как уходящей, так и активирующей группы, облегчающей замещение второго заместителя, такого, например, как (Ж, N(N02)1*. или диазеноксидной группы Сведения о группах, способных к замещению при действии нуклеофилов, крайне важны при выборе пути синтеза сложных производных фуразана. Использование ОЯ или N(N¿2)11 в качестве уходящих групп в фуразановом ряду может быть рекомендовано для эффективного применения в процессах, где нежелательно присутствие нитрит-иона, поставляемого в реакционную среду в процессе замещения нитрогруппы.

1П.7.3. Реакции с неорганическими основаниями.

Обработка нитрофуразана, содержащего нереакционноспособный заместитель К, в среде органического растворителя, смешивающегося с водой (ацетон, МеСК, ДМФА, ДМСО и др.), избытком водного раствора щелочи приводит к образованию гидроксифуразанов с выходами 60-85%. Проведение реакции при 40-50°С обеспечивает се

завершение за 5-30 мин; при этом, чем более электроноакцепторен заместитель R, тем выше скорость реакции. Обработка динитрофуразанов в аналогичных условиях избытком щелочи также протекает селективно, давая соответствующие дигидроксипроизводные.

R ,М02 R ОН

\_/ МОН \ /

tri -- rrt

Vм V

R = Alle, Ar, Het, NR,R2, OH

Как упомянуто выше, фуразановый цикл по электроноакцепторным свойствам близок динитрофенильному фрагменту Однако, все представленные реакции, в отличие от реакций активированных ароматических соединений, протекают без изменения цвета, характерного для промежуточных аддуктов, r OR' типа с-комплексов. Действительно, образование промежуточных \ /^-НОо соединений, типа А, маловероятно. Г/ \

Более правдоподобным в данном случае представляется анион- —Na

радикальный механизм реакции. Косвенное подтверждение этому было получено в реакции З-нитро-4-фенилфуразана со щелочью. А

В качестве побочных продуктов здесь удалось выделить оксим бензальдегида (7%) и а-гидроксимино-а-фенилацетонитрил (5%). Образование этих соединений может осуществляться за счет распада анион-радикала. Отщепляя нитрогруппу, в виде радикала NO2, образующийся фуразанильный анион трансформируется в более стабильный анион цианоксима, что обычно для фуразанов. Гидролиз нитрильной группы последнего в щелочной среде приводит к а-гидроксиминокислоте, которая при подкислении (операция необходимая при обработке реакционной массы) декарбоксилируется до бензальдоксима.

N

W

2

Nu

W 2 V-,

о _„о

Vм .15Г

ф

Ph CN Н30 Ph С02Н Ph.

Ye — Y —» п

NO® NOH NOH

Реакции получения моногидроксипроизводных из динитрофуразанов протекают более сложно. Соотношение и тип образующихся продуктов определяются природой исходного динитропроизводного. Так, при обработке 3,4-динитрофуразана двумя эквивалентами щелочи, помимо ожидаемого З-гидрокси-4-нитрофуразана (63%), образуются два побочных продукта - дигидроксисоединение (11%) и 3,3-динитродифуразаниловый эфир (14%).

О^ N02 02Ы он НО ОН 02Ы о N02

У-^ —♦ V-/ + + V^ «л,

Vм \> V V

В аналогичных условиях из 4,4'-динитроазофуразана образуется только 7% моногидроксипроизводного; из реакционной массы были выделены дигидроксисоединение (12%), линейный эфир (25-35%) и два макроцикла (по 15-18%)

г/Ч

о2м

О—N

но

X N £> И. >л

N—0

V" V

»/Ч н-А

мл

к л

к

г

Г //

О—N

м

В случае 4,4'-динитробифуразана моногидроксипроизводного в аналогичной реакции выделить вообще не удалось. Основным продуктом здесь было дигидроксипроизводное (45%), а также линейные олигомерные эфиры.

ом

»/Ч

\\ /У

Vм

|/Ч

Л //

-1 .Ы02

V V

Vм.

Отметим, что образование сложной смеси соединений наблюдается не только при попытках получения продуктов монозамещения из динитрофуразанов. Так, например, взаимодействие З-нитро-4-цианофуразана со щелочью проходит с участием как нитро-, так и нитрильной групп.

И

N02

в>пн20

\

i» он

и

(У'

\

Обнаружено, что обработка нитро-фуразанов, имеющих в качестве второго заместителя электроноакцепторную групппу, в безводном ацетонитриле кристаллогидратом соли основного характера рМа2С03хЮН20, №0АсхЗН20,

К2ИРО3ХЗН2О и др) приводит к селективному образованию гидроксифуразанов.

Условия реакции настолько мягкие, что с успехом могут быть применены для синтеза гидроксифуразанов из нитрофуразанов, содержащих заместитель Я, способный легко подвергаться химическим превращениям (напримир, N02, ОЯ и др.). Если же реакцию проводить не с кристаллогидратами, а с безводными солями в смеси МеС№Н20, то реакция сильно замедляется, и наблюдаются побочные реакции, протекающие за счет участия заместителя Я.

Как указывалось выше, при реакции нитрофуразанов с некоторыми нуклеофилами наблюдается образование производных дифуразанилового эфира. Мы обнаружили, что обработка нитрофуразанов, имеющих электроноакцепторный заместитель И, в безводном

и

V

в

У/И

Vм V

ацетонитриле безводными солями основного характера В (например, КагСОз, КаОАс, КР, КСМ, К2НРО3 и др) приводит к селективному образованию симметричных ^ производных дифуразанилового эфира. Исследование влияние на результат реакции природы катиона и аниона соли основного характера, растворителя, температуры и других факторов позволило

определить условия, обеспечивающие выход дифуразаниловых эфиров от 80 до 95%.

На основании проведенных исследований по синтезу дифуразаниловых эфиров сделано заключение, что механизм их образования не имеет аналогий в бензольном ряду

Действие солей основного характера В на нитроазоксифуразаны проходит более сложно Образование эфиров проходит как за счет отрыва нитро, так и азоксигруппировки.

02И

\ /

N0,

И

V

02и

N02

02И

Ч /

н=н

N02

ык

V V

В аналогичных условиях из 4,4-динитроазоксифуразана получается три дифуразаниловых эфира Из двух концевых нитрогрупп замещается лишь та, которая находится при фуразановом цикле, соседнем с атомом азота М-оксидной группы (центр А),

Л

Л"

Ц ; \ М УиЛгГ

о/Л*/ о »=/ „/

л.{> ^ / ^

* ^_ 02М О /

- ^г^Г ##

^ N

м

Т

Х-С1

м

СГ

^ о

к

кк

V" V

давая эфир, содержащий 4 фуразановых цикла (выход до 42%). Эфиров, образующихся за счет реакции по центру С, в реакционной смеси не обнаружено. Реакция по центру В приводит к эфиру с двумя фуразановыми циклами (выход до 19%). В отличие от предыдущей реакции, несимметричный эфир, содержащий 3 фуразановых цикла, в этой реакции является основным продуктом (выход до 60%).

Обнаружено, что замена при центре А нитрогруппы на хлор кардинальным образом меняет регеонаправленность взаимодействия (см.схему). В 3-хлор-4-(4-нитрофуразан-3-№>ГО-азокси)фуразане нуклеофильному замещению подвергаются лишь нитро- и фуразанилдиазеноксидная группы, не затрагивая хлор Отметим однако, что в этом случае реакция по центру С становится основной. Необходимо отметить, что соединение не содержащие нитрогруппу, такое как 4,4'-дихлоразоксифуразан, в аналогичных условиях не изменяется.

Таким образом, представленный материал демонстрирует перспективность использования нитрофуразанов для синтеза как гидроксифуразанов, так и простых фуразаниловых эфиров. Доступность исходных веществ, в сочетании с простотой предлагаемой методологии превращений и возможностью управления регионаправленность процессов для получения желаемых продуктов, делают рассмотренные реакции эффективным инструментом в целенаправленном синтезе.

Замещение нитрогрупп при фуразановом цикле на алкокси- и феноксигруппы при действии избытка необходимого алкоголята или фенолята, как правило, проходит гладко и дает желаемые продукты с

.мохофеноксипроизводных из динитрофуразанов сопровождаются образованием многочисленных побочных продуктов, включая не только дифеноксипроизводные, но и весь набор соединений, получавшийся при синтезе моногидроксипроизводных.

Как упоминалось ранее, наличие в исходном НФ других групп, способных реагировать с нуклеофильными реагентами может изменить направленность реакции. Так, нитрамино-, фуразанокси- и сульфорильная группы при действии 1 моля метилата натрия замещаются быстрее, чем нитрогруппа. При избытке метилата натрия во всех случаях образуется диметоксифуразан.

П1.7.4. Реакции с 0-нуклеофилами.

высокими выходами как r из moho-, так и из динитрофуразанов.

Попытки получения

РОС. НАЦИОНАЛЬНА БИБЛИОТЕКА С. Петербург 09 ?(

Реакция динитроазоксифуразана с метилатом натрия проходит не специфично, давая смесь продуктов замещения как нитро-, так и фуразанилдиазеноксидной фупп. Однако и в этом случае при избытке метилата натрия образуется лишь диметоксифуразан.

Ш.7.5. Реакция с 5-нуклеофилами.

Исследование показало, что результат реакции нитрофуразанов с Б-нуклеофилами сильно зависит от строения обоих партнеров, давая весьма разнообразный набор продуктов, что иллюстрирует схема ниже. Так, например, сульфид натрия в среде метанола селективно замещает одну нитрогруппу в 3,4-диннтрофуразане, давая тиоэфир (-80%) и меркаптан (до 10%).

В 4,4'-динитробифуразане при обработке сульфидом натрия замещаются обе нитрог руины. При этом, однако, образуется смесь линейных олиготиоэфиров, отличающихся числом повторяющихся звеньев и терминальными группами. В этом случае метанол выполняет роль не только растворителя, но и реагента.

Тот же реагент, сульфид натрия в метаноле, при реакции с З-амино-4-нигрофуразаном выступает не как нуклеофил, а как восстановитель, трансформируя нитрогруппу в азогруппу

и

V

Р! = М02

НО,

ЫагЗДНгО _ г»

МеОН 'о*

-»►

02И

кк

V" "V"

ыо2

°гЧ

И

V"

вн

МвО

о о

\\ // \\ //

// \\

7 \\

•VI

X = ОМе, п = 1; X = ОМв, п = 2;

х = N02,п = 2; х = ОМв- п = 3

Н3Н

N4,

)г{ )г(и V

V"

Реакция 3,4-динитрофуразана с избытком тиофенолята натрия приводит селективно к продукту монозамещения (92%) В аналогичных условиях, при действии натриевой соли меркаптобензимидазола, образуется 47% ожидаемого продукта наряду с бис(нитрофуразанил)сульфидом (34%).

Взаимодействие динитрофуразана с функционализированными тиофенолами, гетарилтиолами и алкилмеркаптанами проходит сходным образом, давая либо индивидуальный продукт, либо его смесь с симметричным тиоэфиром.

Как видно из схемы, обработка динитрофуразана роданистым калием приводит при 10-20°С к образованию тиоцианата (84%), а при 70-75°С даст смесь трицикла (27%) и дисульфида (38%).

Несмотря на сложный и порой не однозначный характер взаимодействия Б-нуклеофилов с нитрофуразанами эти реакции приводят к образованию недоступных иными путями соединений. Реакции этого типа, несомненно, нуждаются в более детальном исследовании. Можно предположить, что на этом пути будет обнаружено еще не мало интересных находок.

Ш.7.6. Замена нитрогруппы на галоген.

Нуклеофильное замещение нитрогруппы зачастую сопровождается побочными процессами, провоцируемые этой группой или продуктами ее превращений. Представлялось целесообразным найти способы замены нитрогруппы атомом менее «проблематичного» галогена, что сулит определенные перспективы.

Установлено, что хлорфуразаны могут быть получены при обработке нитрофуразанов, содержащих электроноакцепторный заместитель Л, реактивом Вильсмейера. Отметим, <гго в динитрофуразане

удается заместить лишь одну нитрогруппу, я мо2 ро_. К С1 тогда как в динитробифуразане и динитро- \ / 0Мр3 \ /

азофуразане возможно постадийно заместить II Д » // \\

обе нитрогруппы. Взаимодействие динитро-азоксифуразана с реактивом Вильсмейера проходит не специфично, давая смесь продуктов замещения как нитро-, так и фуразанилдиазеноксидной групп.

Фториды щелочных металлов традиционно используются для нуклеофильного замещения нитрогруппы на фтор. Однако нитрофуразаны при действии этих реагентов превращаются в производные дифуразанилового эфира.

В то же время мы обнаружили, что если взаимодействие нитрофуразанов с кислыми я N0 Й р

фторидами щелочных металлов (КаНР2 и \_/ 2 \ /

КНР2) или органических оснований (ЖзхЗШ7 // ^ МРНР /} ^

и др.) проводить в среде ионной жидкости, то .М

желаемые фторфуразаны могут быть получены " »■■ — "

с выходами до 70%. Все фторфуразаны весьма вр<в

реакционноспособны. Отметим, что все они вызывают аллергию! Поскольку токсичность

фторфуразанов пока не исследована работать с ними необходимо как с опасными веществами1

Таким образом, впервые разработаны общие методы синтеза хлор- и фторфуразанов из соответствующих нитрофуразанов. Особого внимания заслуживает факт получения фторфуразанов; эта 1руппа производных фуразана получена впервые.

Ш.7.7. Реакции с ОУ-анионои.

Детальное исследование взаимодействия НФ с ШСЫ и КСК показало, что в среде растворителей экранирующих катион (например, диметоксиэтан) или в условиях межфазного катализа происходит замещение нитрогруппы на циангруппу Однако, получающийся в процессе реакции нитрит-ион выступает в качестве конкурирующего нукпеофила, обуславливая побочное образование гидроксифуразанов и производных дифуразанилового эфира. Добавки, как восстанавливающие (мочевина, ЫНгЗОзН) нитрит ион, так и окисляющие (ОС^ЩЬ'НгОг, N828203) его до не нуклеофильного нитрата, увеличивают выход продуктов, включающих нитрильную группу Тем не менее, полностью подавить реакции, приводящие к формированию С-О связи, не удается.

Взаимодействие циан-иона с НФ, содержащими сульфонильные и нитраминные группы, сопровождается селективным замещением последних, не затрагивая нитрогруппы. Выход цианпроизводного составляет 75-85%.

Таким образом, реакции НФ с С-нуклеофилом, таким как цианид-ион, наиболее эффективны в том случае, когда нитрогруппа выполняет лишь роль активирующей группы.

В заключение необходимо отметить, что доступность нитрофуразаное (ЯФ) в сочетании с возможностью эффективного замещения нитрогруппы различными нуклеофилами делает эту группу производных крайне перспективными синтонами при конструировании широкого круга фуразансодержащих соединений различной сложности Это, в свою очередь, может послужить основой для создания технологий двойного назначения

В процессе настоящего исследования получены фтор-, хлор-, бром- и иодфуразаны. Предполагалось, что эти соединения могут быть использованы в качестве нуклеофугов при конструировании более сложных соединений. Действительно, активированный галоген, как уходящая группа, играет доминирующую роль в исследованиях реакции нуклеофильного (гетеро)ароматического замещения Однако оказалось, что и хлор и бром могут быть замещены лишь при действии сильных нуклеофилов. Эти реакции протекают значительно медленнее, чем замещение нитрогруппы, а выходы продуктов редко превышают 60%.

Крайне своеобразно ведут себя в аналогичных реакциях иодфуразаны Обнаружено, что обработка 3-иод-4-Я-фуразанов нуклеофильными реагентами, такими как алкоголяты щелочных металлов,

02Ы

о

О.//

в—РИ

Ш.8. Реакции галоидфуразанов.

щелочи и вторичные амины, приводит не к продуктам ожидаемого нуклеофильного замещения, а отщеплению атома иода и раскрытию фуразанового цикла; продуктами этого превращения

являются соли соответствующих а-гидроксиминоацетонитрилов

Наибольший интерес среди галоидфуразанов в качестве нуклеофугов представляют фторфуразаны Практически все продукты, полученные из нитрофуразанов (см. выше), могут быть синтезированы из фторфуразанов быстрее и с более высокими выходами. Однако, самым привлекательным и эффективным является использование фторфуразанов в реакциях со слабыми нуклеофилами, при реакции с которыми нитрофуразаны превращаются в производные дифуразанилового эфира, а продукты нормального нуклеофильного замещения не образуются. Действительно, в отличие от нитрофуразанов, фторфуразаны реагируют с К-центрированными слабыми нуклеофилами, давая целевые соединения с выходами от 45 до 85%. Отметим, что пока не существует иных способов, позволяющих получить эти соединения.

К другой группе реакций, протекающих с участие галогена, связанного с фуразановым циклом, являются реакции окисления иода до поливалентных производных. Мы обнаружили, что взаимодействие З-иод-4-метилфуразана с двуокисью хлора (СЬО) в растворе ССЦ приводит к образованию (дихлоро-Х3-иоданип)фуразана при проведении реакции в темноте.

На свету, однако, направление реакции меняется кардинально; образуется смесь продуктов С-хлорирования (Дихлоро-Х3-иоданил)фуразан может быть получен в чистом виде вымораживанием из концентрированного раствора в ССЦ. Это соединение нестойко и самопроизвольно разлагается. При комнатной температуре возможно разложение со взрывом. Свет ускоряет разложение.

Обработка З-иод-4-метилфуразана фторидом ксенона в растворе абс. СН3СЫ дает соответствующий дифториоданил. Концентрация последнего в растворе не должна превышать 10% (взрывоопасно!). Исследование показало, что выдерживание в темноте смеси иодметилфуразана с фторидом

ксенона без растворителя является удобным способом получения (дифторо-ЯЛиоданип)фуразана. Этот дифториоданил более стабилен, чем его хлорный аналог. Однако также

может самопроизвольно разлагаться

при повышенной температуре или облучении светом.

Показано, что (дифторо-ХЛиоданил)фуразан, как и другие ЮТг, является более селективным фторирующих реагентом, чем ХеР2.

Настоящая работа заложила основы исследований по химии галофуразанов. Показано, что для них реализуются как обычные, так и специфические пути реагирования.

Гидроксифуразаны (ГФ) являются сильными кислотами (в этом смысле они схожи с полинитрофенолами) и дают стабильные соли с аминами и различными металлами.

Электроноакцепторный эффект фуразанового цикла обуславливает низкую нуклеофильность его гидроксипроизводных С увеличением электроноакцепторных свойств заместителя Л нуклеофильность ГФ падает, а при Я = N02 - практически сводится к нулю. Алкилирование солей ГФ алкилгалогенидами приводит к образованию соответствующих алкиловых эфиров. Лишь в случае ГФ, содержащих электроно-донорный заместитель Л, удается достичь выходов алкоксифуразанов до 60%. Необходимо отметить, что, независимо от свойств заместителя Ы, алкилирование всегда проходит исключительно по атому кислорода. Попытки алкилирования солей 3-гидрокси-4-ннтрофуразана не привели к успеху.

Было обнаружено, что предварительное силилирование ГФ может изменить регионаправленность алкилирования. При реакции триметилсилильных прозводных ГФ с ортоэфирами при повышенной температуре впервые удалось направить алкилирование по атому азота цикла. 2-Алкил-!,2,5-оксадиазолин-3-оны были получены с выходами 35-65%. О-Алкилированные производные - алкоксифуразаны (35-55%), однако, образуются в этой реакции в качестве побочных продуктов.

Исследовано взаимодействие З.З'-динитродифуразаниловою эфира 1 с солями ГФ Показано, что при этом происходит замена нитрофуразанильного фрагмента более нуклеофильной Я-фуразанилькой группой. Эта переэтерификация приводит к образованию несимметричных производных дифуразанилового эфира.

Ш.9. Реакции гидроксифуразанов.

ОА№

Исследованы также другие пути синтеза несимметричных дифуразаниловых эфиров.

Необходимо отметить, что это первый пример реакции

переэтерификации в ряду ди- 0г'

гетариловых эфиров.

При реакций нитрофуразанов с солями ГФ, являющимися слабым основаниями, в среде абс. МеСЫ образуются только производных симметричного дифуразанилового эфира. Проведено детальное

катализаторов. В результате был найден простой метод синтеза несимметричных производных.

Взаимодействие нитроазоксифуразанов с солями ГФ проходит через неселекгивное замещение как нитро-, так и азоксифуразанильных фрагментов, давая смесь соответствующих эфиров. С другой стороны, азоксифуразаны, не содержащие других уходящих групп, гладко реагируют с солями ГФ с отщеплением лишь азоксифрагмента.

Столь же селективно проходит замещение нитрамино- и сульфонильных групп. При избытке соли ГФ, однако, может протекать реакция переэтерификации образующегося несимметричного эфира.

Показано также, что соли ГФ могут выступать в качестве нуклеофильных реагентов по отношению к различным активированным гетерилгалогенидам в условиях межфазного катализа.

Проведено обширное исследование по поиску путей активации нуклеофильных свойств З-гидрокси-4-нитрофуразана. Решение было найдено в результате использования для этой цели поливалентных производных иода, применяемых для активации ненуклеофильных неорганических анионов. Оказалось, что иодозилбензол является эффективным переносчиком нитрофуразанокси-фрагмента. Взаимодействие системы гидроксинитрофуразан/РЫО с циклогексеном и циклопентеном сопровождается образованием нитрофуразаниловых диэфиров циклоалкан-1,2-диолов с 32-55% выходами. Аналогично реагируют и некоторые другие ГФ.

Показано также, что ряд замещенных алкинил(фенил)иодониевых солей 3-гидрокси-4-нитрофуразана может быть получен взаимодействием гидроксинитрофуразана с иодозилбензолом и терминальными ацетиленами в безводных условиях. Это первый пример успешного получения иодониевых солей, включающих гетероциклический анион в качестве противоиона.

исследование влияния на ход реакции заместителей в нитро-и гидроксифуразанах, катиона соли ГФ, растворителя, температуры и различных

о2ы

и

■ч

о'

)

I

РЬ

Таким образом, определен круг реакций, в которых могут быть использованы ГФ. Найден способ вовлечения в реакции ненуклеофильных ГФ

ШЛО. Синтез макроциклов.

Выше уже отмечалась возможность синтеза отдельных макроциклов на основе бифункциональных производных фуразана Однако наиболее продуктивным для конструирования фуразан-содержащих макроциклов оказалось использование комбинации ряда вышеописанных методов Разработаны методы синтеза соединений, включающих два аминофуразанильных фра! мента и способы их сшивки в макроциклы

Крайне привлекательным синтопом для этого является З-амино-4-нитрофуразан. Исследовано его взаимодействие с 1,2- 1,3-, 1,4-, 1,6-диолами (и другими бинуклеофилами) в присутствии оснований (гидридами, гидроксидами и карбонатами щелочных металлов) в полярных растворителях (ДМСО, ДМФА, глим, диглим, Ы-мстил-пирролидон). Найдены условия, обеспечивающие максимальные выходы диаминов.

И «

/ * Л/К

Н2Ы

Ы02

М

4 Vм

X -

(СН2)т, (СН2ОСН2)| Аг, Н«Л И, № ■ Н, А1к

И

N

I нАА

V". „

1гсно

I* я

О—I 1—0 N

и » н

ьГ

V"

[О]

о-ы

О'

Чч Л

V-N

N>N0, н+

К N

И/

(чЧ

*Ч

» я

м—О '' >

и—о7

Показано, что эти диамины могут быть зациклизованы тремя способами: (О конденсацией с альдегидами; (н) диазотированием, с образованием циклических триазенов, (ш) окислительной конденсацией двух аминогрупп до азогруппы. Обнаружено, что с увеличением количества звеньев в цепочке, связывающей фуразановые циклы, выход продукта внутримолекулярной реакции (п=1) возрастают независимо от способа циклизации.

Проведено исследование взаимодействия 3-аминофуразанов, содержащих в качестве второго заместителя более сложный фрагмент, включающий реакционноспособую группу, с би- и полинуклсофилами, такими как диолы, меркаптоспирты, бисмеркаптаны, аминоспирты, диамины и т.п. Оказалось, что в большинстве случаев методология синтеза бис(аминофуразанильных) соединений из 3-амино-4-нитрофуразана, предложенная на первом этапе этого исследования, дает удовлетворительные результаты и при использовании других синтонов. В результате получен ряд соединений, включающих два и более аминофуразанильных фрагмента.

Обработка полученных бис-аминов одиоэлектронными окислителями -органическими производными положительно заряженных галогенов (Г^Ы-дибромизоцианурат, фенилиодозодиацетат, трифторацетилгипохлорит и др.) сопровождается окислительной конденсацией двух аминогрупп до азогруппы, что приводит к образованию смеси макрциклов - продуктов внутри- и меж-молекулярной реакции. Хроматографическое разделение этой смеси позволило выделить как циклы с различным числом повторяющихся одинаковых звеньев, так и геометрические изомеры, имеющие одинаковый химический состав, но отличные физические свойства.

Разработанный способ окислительной макроциклизации является оригинальным Настоящая работа не имеет аналогий ни по типу получаемых аналогов краун-эфиров, ни по методу формирования макроцикла.

Отметим, что макроциклы, содержащие азофуразановый фрагмент являются хромофорными аналогами краун-эфиров.

Изучена их способность к комплексообразоваиию. Исследована реакционная способность азофуразановых макроциклов по отношению к окислительным и восстановительным реагентам. Показано, что как окисление, так и восстановление азогруппы до азокси- или гидразо-групп, соответственно, сопровождается потерей хромофорных свойств. Присоединение лигийорганических соединений к азофуразановым макроциклам также проходит по азогруппе, давая бесцветные тризамещенные гидразины

Таким образом, синтезирован большой ряд фуразан-содержащих аналогов краун-эфиров и изучены некоторые их свойства Определены наиболее эффективные пути синтеза. Результаты медико-биологических испытаний азофуразановых макроциклов показали целесообразность расширения и углубления исследований в этом направлении.

IV. Спектральные исследования.

При выполнении работы широко использованы методы ЯМР 'Н, 13С, "Ы, двумерная спектроскопия ЯМР, ИКС, УФ и масс-спектрометрия, РСА (ИОНХ и ИНЭОС РАН) Производные фуразана ранее не подвергались комплексному спектральному исследованию.

V. Выводы

1. В результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная проблема - создана химия функциональных производных фуразана, что предоставляет широчайшие возможности для практического использования разработанных методов и открывает перспективы получения новых материалов

2. Предложена стратегия и тактика конструирования производных фуразана разной степени сложности, основанная на использовании «простейших» производных фуразана в качестве «строительных блоков». Разработаны реакции, позволяющие синтезировать и использовать эти «строительные блоки».

3 Проведено комплексное исследование превращения а-дикарбонильных соединений, их предшественников и аналогов в производные фуразана В результате стал доступен ряд фуразанов, включающих такие функциональные группы, как амино-, метил-, ацил- и др.. Определены рациональные пути получения веществ, с требуемым сочетанием заместителей. Разработаны "one-pot" процессы конструирования «простейших» фуразанов, которые являются «строительными блоками» в целенаправленном синтезе более сложных производных этого класса.

4. Установлено, что наиболее эффективным способом вовлечения в реакции метальной группы при фуразановом цикле является ее первичное депротонирование. Впервые показано, что взаимодействие (Li-метилен)фуразанов с электрофильными реагентами (функционализированными алкилгалогенидами, эфирами, нитрилами, кетонами, а также азосоединениями и силилхлоридами), открывает широкие возможности для синтеза ранее недоступных производных фуразана, включающих фукционализированные алкильные заместители.

5. Найдено, что ацетилфуразаны являются удобными синтонами для синтеза ранее неизвестных гетарилфуразанов. Ряд фуразанов, включающих моноциклические (имидазол, тиазол, пиразол и др.) и бициклические (аннелированные производные пиррола, имидазола, тиазола, пиразола и др.) гетарильные заместители, был сконструирован в результате реакций ацетильной группы.

6 Исследованы различные подходы к расширению ассортимента реакций, в которые могли бы вступать аминофуразаны, традиционно относящиеся к слабоосновным нереакционноспособным аминам. С одной стороны, разработаны способы активирования (например, борилироване, силилирование, металлирование) аминогруппы, связанной с фуразановым циклом. Это впервые позволило в мягких условиях превращать эту аминогруппу в уреидный и гуанидиновый фрагменты, алкиламино- и нитраминогруппы. С другой стороны, выявлены новые условия и реагенты, эффективные по отношению к аминофуразанам. Так, разработаны методы эффективного, селективного окисления аминофуразанов до соответствующих нитро-, нитрозо-, азокси- и азопроизводных. Разработан первый общий метод синтеза галоидфуразанов, основанный на оригинальной методологии неводного диазотирования аминофуразанов.

7. Впервые проведено систематическое изучение реакции нуклеофильного замещения в фуразановом ряду. Исследовано влияние уходящих (N02, Hal, OR, S02R, NN02R) и активирующих (N02, N=NR, N(0)=NR, COR, Het) групп, природы нуклеофильного реагента и условий эксперимента на результат реакции Изучена приоритетность замещения различных групп в соединениях, имеющих несколько потенциальных центров реагирования. Выявлен ряд новых необычных типов реакций Так, впервые обнаружена способность диазеноксидной группировки подвергаться нуклеофильному замещению.

Показано, что при промотированин слабыми основаниями в безводных условиях нитрофуразаны превращаются в производные дифуразанилового эфира. На основе реакций нуклебфильного замещения разработаны оригинальные методы превращения нитрофуразанов в гидроксифуразаны и дифуразаниловые эфиры, а также в хлор- и фторфуразаны.

8. При синтезе разнообразных производных фуразана впервые показана возможность и эффективность использования в качестве среды ионных жидкостей, являющихся негорючей и нелетучей альтернативой обычным растворителям. Это крайне актуально для повышения безопасности при синтезе энергоемких производных фуразана.

9. Впервые продемонстрирована возможность получения и перспективность использования в органическом синтезе гипервалентных производных иода, построенных на базе фуразанов. Так, обнаруженная способность фуразанилкарбоксилатов иодозобензола к декарбоксилированию с одновременным раскрытием гетероцикла и генерированием реакционно-способных диполей является новым типом реакций как для иодозокарбоксилатов, так и для азолов. Оригинальная методология использования этого превращения базируется на сочетании этого процесса с диполярным циклоприсоединением. Впервые обнаружено, что иодозилбензол является эффективным переносчиком нитрофуразанокси-фрагмента в ряде реакций.

10. Предложена новая концепция синтеза хромофорных аналогов краун-эфиров, в основу которой положена реакция окислительной макроциклизации. Формирование макроцикла при этом осуществляется за счет образования связи между атомами азота (в виде азогруппы) сшивкой двух аминогрупп исходного бис(аминофуразанильного) предшественника при обработке одноэлектронными окислителями. Настоящая работа не имеет аналогий ни по типу получаемых структур, ни по методу формирования макроцикла.

11. Впервые проведено комплексное спектральное исследование производных фуразана. Полученные соединения охарактеризованы с помощью 'Н, 13С, "Б и ^ ЯМР, ИКС, УФ и масс-спекгрометрии. Более чем для 50 соединений проведены рентгеноструктурные исследования. Собрана обширная база данных спектральных характеристик большого ряда модельных и целевых производных фуразана, содержащих различное сочетание функциональных групп.

12. Разработанные подходы легли в основу создания эффективных методов получения ряда энергоемких соединений. Это позволило для пяти веществ довести процессы синтеза до пилотных установок. Синтезирован ряд новых энергоемких соединений, обладающих ценными в практическом отношении свойствами.

13. По данным первичных биологических испытаний, среди различных групп синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие специфической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1 В А. Дорохов, Э. А. Шагова, Т. С. Новикова, А. Б. Шереметев, Л. И Хмельницкий, «Синтез гуанидинофуразанов из аминофуразанов и карбодиимидов» Изв АН СССР, Сер хим, 1988, (10), 2363-2366.

2 Шереметев А Б., Александрова Н С., Новикова Т. С., Хмельницкий Л. И. «О реакции азоксифуразанов с нуклеофилами», Изв. АН СССР Сер хим., 1989, (3), 749.

3. А. Б. Шереметев, Ю. А. Стреленко, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, «N-Алкилирование гидроксифуразанов», Изв АН СССР Сер хим., 1989, (8), 1932-1933.

4 А Е. Васильвицкий, А. Б. Шереметев, Т С Новикова, Л. И. Хмельницкий, О М. Нефедов, «Каталитическая реакция монозамегценных фуразанов с метилдаизоацетатом», Изв АН СССР, сер хим., 1989, (12), 2876.

5 А. Б. Шереметев, Т. С. Новикова, Т М. Мельникова, Л. И Хмельницкий, «Синтез З-нитрозо-4-R-фуразанов», Изв АН СССР Сер хим., 1990, (5), 1193.

6 В. А Дорохов, Э А. Шагова, А Б. Шереметев, Ю. А. Стреленко, Т С Новикова, «Синтез новых функционапизированных 1,2,4-тиадиазолов из 3,4-диаминофуразаиа и изотиоцианатов» Изв АН СССР, Сер. хим., 1992, (1), 174-176.

7 А. Ю Сизов, А. Б Шереметев, «Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение I Фуикционализация 3-метил-4-|?-фуразансв/>, ffje АН, сер хим , 1992, (2), 365-371

8 Э. Т Апасов, А. Б. Шереметев, Б А. Джетигенов, А В. Калинин, В А Тартаковский, «Реакция силилированного аминонитрофуразана с N-магнезиламинами», Изв АН, сер Хим., 1992, (8), 1916-1917.

9 Ю А Стреленко, А. Б Шереметев, Л И Хмельницкий «Монозамещенные фуразаны. Сообщение! ЯМР исследование», Химия гетероцикл соедин, 1992,(8), 1101-1105

10 А В Shcrcmctcv, О V Khantonova "Construction of Crown Ethers possessing an Azofurazan Subumt" Mendeleev Commun , 1992, 157

11 А В Sheremetev, Yu A Strelenko, "A Novel Synthesis of Pyrazolo[3,4-c]furazan Derivatives" Mendeleev Commun , 1993,120

12 L. Chertanova, С Pascard, A Sheremetev New macrocycles hgand X-ray study of three macrocycles involving azofurazan subumt Supramolec Chem., 1993, 3, (1), 71-78

13 А В Sheremetev, Yu A. Strelenko, T S. Novikova, L I Khmel'nitskii, "1,2,5-Oxadiazoles substituted at ring nitrogen Part 1 Synthesis and study of 2-ethyl-1,2,5-oxadiazol-3(2H)-ones " Tetrahedron, 1993, 49, 5905-5914

14 А Б Шереметев, А. С Куликов, Л И Хмельницкий "Бромацетильные производные фуразана и фуроксана", Изв АН Сер хим , 1993,74415 L S Vasil'ev, А В Sheremetev, V A Dorokhov, N К Khoa, М О Dekapnlevich, Yu Т

Struchkov, L I Khmel'nitskii, "Effective synthesis of functionalzed furazano[4,5-b]pyndmes by condensation of 3-amino-4-cyanofurazan with |3-dicaibonyl compound"!" Mendeleev Commun , 1994, 57-58.

16 T S Novikova, T M. Melnikova, О. V Khantonova, V О Kulagma, N S Aleksandrova, А В Sheremetev, T S Pivma, L I Khmelmtskn, S S Novikov, "Effective Method for Oxidation of Aminofurazans to Nitrofiirazans", Mendeleev Commun , 1994,138-140

17 L Chertanova, С Pascard, A Sheremetev "X-ray investigation of ghoxime derivatives V. Two isomers of 2-(thienyl)glyoxime A Database study of the geometry and hydrogen bonding of the oxime group" Acta Cryst, 1994, B50, 708-716

18. А В Sheremetev, E V Mantseva, N S Aleksandrova, V. S Kuzmm, L I. Khmel'nitskii, "Reaction ofNitrofuiazans with Sulfur Nucleophiles", Mendeleev Commun , 199S, (1), 25-27.

19 А В Sheremetev, V О Kulagma, E Л Ivanova, "Zero-Hydrogen Furazan Macrocycles with Oxy and Azo Bridges" J Org Chem , 1996, 61, (4) 1510-1511

20 А В Sheremetev, О V Khantonova, T M Melnikova, T S Novikova, V. S Kuzmin, L I Khmelmtskn, "Synthesis of Symmetncal Difiirazanyl Ethers", Mendeleev Commun , 1996, (4), 141143.

21 A B. Sheremetev, E V Mantseva, "One-pot Synthesis of 4,4'-Diamino-3,3'-bifurazan" Mendeleev Commun, 1996, (6), 246-247.

22 А В Sheremetev, I L. Yudin, "Synthesis of Unsubstituted 4H,8H-Bisfurazano[3,4-b;3',4'-e]pyrazme". Mendeleev Commun , 1996, (6), 247-248.

23 А В Sheremetev, I V Ovchmmkov, "Synthesis of 3-Amino-4-(tbienyl-2)-furazan". Heteroatom Chem , 1997, *(1), 7-12

24 А В Sheremetev, V О Kulagma, N S Aleksandrova, D E Dmitnev, Yu A. Strelenko, V P Lebedev, Yu N Matyushin, "Dmitro Tnfurazsms with Oxy, Azo, and Azoxy Bridges". Propellants, Explosives, Pyrotechnics, 1998, 23 (3), 142-149

25 А В Sheremetev, S Е Semenov, V S Kuzmin, Yu A Strelenko, S L Iofife, "Synthesis and X-ray Crystal Structure of Bis-3,3'-(mtro-NNO-azoxy)-difurazanyl Ether" Chemistry-European Journal, 1998,4, (6), 1023-1026.

26 А В Sheremetev, "Novel Synthesis of 4-Aminofurazan-3-acetic acid", Mendeleev Commun , 1998, (4), 135-136.

27 А В Sheremetev, N S Aleksandrova, "Efficient Synthesis of Hydroxyfurazans", Mendeleev Commun , 1998, (6), 238-239

28 А. Б Шереметев, И Л Юдин, Д Е Дмитриев, "Синтез (ицдол-2-ил)фуразанов", Язе АН Сер хим., 1999, (2), 400-401.

29 А. Б. Шереметев, О. В. Харитонова, Е. В Манцева, В. О. Кулагина, Е. В. Шатунова, Н. С Александрова, Т. М. Мельникова, Е А Иванова, Д. Е. Дмитриев, В. А. Эман, И. Л. Юдин, В. С. Кузьмин, Ю А. Стреленко, Т. С. Новикова, О В. Лебедев, Л. И. Хмельницкий. "Нуклеофильное замещение в фуразановом ряду Реакции с О-нуклеофилами" ЖОргХ, 1999,35 (10), 1555-1566

30 И. Л. Юдин, А. Б Шереметев, С. Ю. Шакарвис, Д Е. Дмитриев, "Синтез (индолизин-2-ил)фуразанов", Изв АН Сер хим , 1999, (12), 2375-2376

31 А. В. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, Т М Mehukova, Т S Novikova, Y. A Strelenko, D Е Dmitnev, "Synthesis of Difiirazanyl Ethers from 4,4'-Duutroazoxyfurazan", Heteroatom Chem, 2000, 11,(1), 48-56.

32 А В Sheremetev, N S Aleksandrova, E V Mantseva, D E. Dmitriev, "Synthesis Chlorofura2ans from Nitrofurazans", Mendeleev Commun , 2000, (2), 67-69

33 T M. Melnikova, T S Novikova, L I Khmelnitskii, А В Sheremetev, "Novel synthesis of 3,4-dicyanofuroxan", Mendeleev Commun , 2001, (1), 30-31

34. А. В Sheremetev, V O. Kulagina, I. L. Yudin, N E Kuzmina "Synthesis of Trisfurazanylamine derivatives" Mendeleev Commun , 2001, (3), 112-114.

35 I L Yudin, S M Aronova, А В Sheremetev, В В Averkiev, M Yu Anhpm, "Facile and general synthesis of pyrrolo[2,3-b]pyrazines via 2-(dicyanoylidene)-3-haIopyrazines", Mendeleev Commun, 2001,(4), 152-153.

36 А. В Sheremetev, E V Mantseva, "Novel Alkynyl(phenyl)iodonium salt- Nitrofurazanylate as a countenon.", Tetrahedron Letters, 2001,42, (33), 5759-5761.

37 Л. С Васильев, А. Б. Шереметев, H К Хоа, 3. К Демьянец, О. Г. Азаревич, Д Е. Дмитриев, В А. Дорохов, "Реакции цианофуразанов с р-дикарбонильными соединениями", Язе АН Сер хим, 2001, (7), 1220-1225.

38 А. Б Шереметев, Е В Манцева, Д Е Дмитриев, "Промотирование реакции З-гидрокси-4-нитрофуразана с щпелоалкенами соединениями гипервалентного иода" Язе АН Сер хим , 2001, (12), 2366-2367.

39 Д Е. Дмитриев, Ю. А. Стреленко, А Б Шереметев, "Исследование методом спектроскопии ЯМР 'Н, "С и l4N 3-метилфуразанов с азотсодержащими заместителями в положении 4." Изв АН Сер хим , 2002, (2), 277-282

40 А В Sheremetev, I L Yudin, "Unusual Oxidation of 4-ammo-4ff,Sff-bisfurazano-[3,4-b,3',4'-e]pyrazines", Mendeleev Commun , 2002, (2), 66-67.

41 А Б Шереметев, E В Манцева, Д Е Дмитриев, Ф С Сировский "Переэтерификация дифуразаниловых эфиров - путь к несимметричным производным дифуразанилового эфира" Изв АН Сер хим., 2002, (4), 609-612

42 А. Б. Шереметев, В. О. Кулагина, И. А Кряжевских, Т. М. Мельникова, Н С. Александрова, "Нуклеофильное замещение в фуразановом ряду. Реакции нитрофуразанов с аммиаком " Изв АН Сер хим., 2002, (8) 1411-1417

43 А В Sheremetev, N S Aleksandrova, I L Yudm, "A new strategy for the functionalization of aminofurazans the synthesis of (3-R-furazan-4-yl)dichloromnnes", Mendeleev Commun , 2003, (1), 3031

44 А. Б Шереметев, E А. Иванова, А Ю Сизов, В. О Кулагина, Д Е. Дмитриев, Ю А Стреленко, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду Сообщение 2 * Фуразанилэтаны ", Изв АН Сер хим , 2003, (3), 651-659

45 В В. Averkiev, М Yu. Antipm, А В Sheremetev, Т V Timofeeva, "Four 3-Cyanodifurazanyl Ethers potential propellants", Acta Cryst, Sect С. 2003, C59, 383-387

46 А Б Шереметев, С. M. Конкина, И Л. Юдин, Д Е. Дмитриев, Б Б. Аверкиев, М Ю Антипин "(Пиррол-1-ил)фуразаны ", Язе АН Сер хим , 2003, (6), 1337-1342

47 В. О. Кулагина, Н. С. Александрова, А. Б. Шереметев, Ю. А. Стреленхо, "Полиазоксифуразаны в реакции с аммиаком", Изв АН Сер хим , 2003, (6), 1369-1370.

48 А Б Шереметев, Н. С Александрова, Е В Манцева, Д. Е. Дмитриев. "Взаимодействие 4-(4-хлорфуразан-3-К(0)К-азокси)-3-нитрофуразана со слабыми основаниями". ХГС, 2003, (10), 1541-1547.

49 А Б. Шереметев, Е. А. Иванова, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение 3 Силильные производные метиленфуразанов " Изв АН Сер хим , 2003, (9), 1910-1913

50 А В Sheremetev, S М Konkina, "Novel reaction of [bis(acyloxy)iodo]arenes", Mendeleev Commun , 2003, (6), 277-278

51 А В Sheremetev, E V Shatunova, В В Averkiev, D E Dmitnev, V A Petukhov, M Yu Antipm "Chromophonc Macrocycles Possessing an Azofurazan Subunit Oxidative Cyclization of Bis(ammofurazanylic) Ethers of 1,2-Diols" - Heteroatom Chem , 2004,15, (2), 131-145

52 А В Sheremetev, Yu L Shamshma, D E Dmitnev, D. V Lyubetsku, M Yu Antipin, "The First General Synthesis of 3-Iodo 4 P. iurazans", Heteroatom Chem, 2004,15, (3), 199 207

53 А Б Шереметев, В. А Андрианов, E В Манцева, Е В. Шатунова, II. С. Александрова, В О Кулагина, Т. М. Мельникова, И Л Юдин, Д. Е. Дмитриев, Б. Б Аверкиев, М. Ю. Антипин, "Синтез вторичных и третичных аминофуразанов." Изв АН Сер хим , 2004, (3), 569-586

54 А Б Шереметев, Е. А. Иванова, Е. В. Шатунова, Д Е. Дмитриев, Н Е. Кузьмина, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение 4. Реакция азофуразанов с Li-органичсскими соединениями", Изв АН Сер хим , 2004, (3), 587-593

55 А Б Шереметев, "Деструктивное нитрование бис-(3-нитрофуразан-ил)дисульфида", Изв АН Сер хим, 2004, (3), 689-690

56 В В Averkiev, Т V Timofeeva, А В Sheremetev, Е V Shatunova, М. Yu. Antipm, "Difurazano[3,4-b-3',4'-f]-4,5-diaza-l,8-dioxacyclododecme and an acyclic analogue", Acta Cryst, Sect С, 2004, C60, 520-523.

57 А Б Шереметев, Ю. Л Шамшина, «Необычная реакции иодфуразанов с нуклеофильными реагентами» Изв АН Сер хим , 2004, (5), 1079-1081

58 А Б. Шереметев, Д Е Дмитриев, С М. Конкина, «(Дифторо-Х,-иоданил)фуразан: первое соединение типа R-IF? полученное из иодазола», Изв АН Сер хим , 2004, (5), 1085-1087

59 А. Б. Шереметев, Ю. Л. Шамшина, Д Е Дмитриев, «Синтез З-алкил-4-аминофуразанов» Изв АН Сер хим., 2005, (4), 1007-1012

60. А. Б. Шереметев, «Одиореакгорный («one-pot») синтез З-амино-4-арил- и З-амино-4-гетарилфуразанов» Изв АН Сер хим , 2005, (4), 1030-1032

61 В В Averkiev, М Yu Antipin, А В Sheremetev, Т V Timofeeva, "Computer Simulation of Crystal Structure for Three Furazan Derivatives", Crystal Growth&Design, 2005, J, (2), 631-64!

62 А В Sheremetev, N S Aleksandrova, В В Averkiev, M Yu Antipm "Synthesis and X-ray Study of Novel Azofurazan-annulated macrocychc Lactams" J Heterocycl Chem , 2005, 42, (4), 519-525

63 А. В Sheremetev, E A Ivanova, V О Kulagma, E V Shatunova, В В Averkiev, D E Dmitnev, M Yu Antipm "Synthesis of Macrocycles Incorporating Azo-bis(azofurazan) Framework", J Heterocycl Chem , 2005,42, (5), 803-810

64 А Б Шереметев, С M Конкина, И. Л Юдин, Д. Д. Дмитриев, Д. В Любецкий, М. Ю. Антипин, "Реакции (пиррол- 1-ил)фуразанов с электрофильными реагентами", Изв АН Сер хим , 2005, в печати.

65 А К Шереметев, Н, С. Алетсенлрова, "Реакции З-амино-4-метилфурачана с нитрующими реагентами", АН Сер хим, 2005, (7), в печати

66 А В Sheremetev, Е A Ivanova, N Р Spmdonova, S F Melnikova, I. V.Tselmsky, К Yu. Suponitsky, M Yu Antipm, "Desilylative Nitration of C, V-Disily!ated 3-Ammo-4-methyl(urazan", J Heterocycl Chem , 2005, 42, (6), 1237-1242

67 А В Sheremetev, N S Aleksandrova, "Synthesis of Muorofurazans from Nitrofiirazans ", Mendeleev Commm , 2005, в печати.

68. А В Sheremetev, "Chemistry of Furazans Fused to Five-Membered Rings". (Обзор) J Heterocycl Chem , 1995,32,371-385

69 А. Б Шереметев "Нитро- и нитраминофуразаны " (Обзор) Российский хим окури (Жури Росс хим общества им Д И Менделеева), 1997, 41 (2), 43-54.

70 А Б. Шереметев, "Химия фуразанов, конденсированных к шести- и семичленным гетероциклами с одним гетероагомом", (Обзор) Успехи химии, 1999, 68 (2) 154-166

71 А. Б. Шереметев, "Нитрофуразаны" В кн.' Энергетические конденсированные системы Краткий энциклопедический словарь Под ред Б П Жукова, Изд. 2-е, исправл М • Янус-К, 2000, с. 318-322.

72. А. В. Sheremetev, N. N Makhova, W Friedrichsen, "Monocyclic Furazans and Furoxans". (Обзор) Adv Heterocycl Chem , Academic Press, 2001, 78,65-188.

73 А. Б. Шереметев, И. Л. Юдин, «Прогресс в химия фуразано[3,4-Ь]пиразинов и их аналогов», (Обзор) Успехи химии, 2003, 72(1), 93-107.

74 А. В Sheremetev, V О Kulagina, N S. Aleksandrova, Т S Novikova, L I. Khmelmtskii, "Aimnofiirazans as Key Synthons for Construction of High Energetic Materials" In- Proc Зл (Beijing) International Symposium on Pyrotechnics and Explosives November 6-9, 1995, Beijing, China, 249254.

75 А В Sheremetev, T S. Pivina, "Nitrofiirazanyl Moiety as an Alternative to Picryl One for High Energetic Materials Construction" In Proc 27" International ICT-Conference, Energetic Materials -Technology, Manufacturing and Processing, June 25 - June 28,1996, Karlsruhe, FRG, 30/1-13

76 А. В Sheremetev, V O. Kulagma, L. V. Batog, О. V Lebedev, I L Yudin, T S Pivma, V G Andnanov, I. B. Starchenkov, "High Energetic Materials from Diammofurazan", In- Proc Twenty-Second International Pyrotechnics Seminar, July 15-19,1996, Colorado, USA, 377-388.

77 А В Sheremetev, E. V. Shatunova, "Furazanyl Ethers of Pentaerythntol Denvates". In. Proc. Iff1* International Annual ICT-Conference, Combustion and Detonation, June 24 - June 27,1997, Karlsruhe, FRG, 94/1-8

78 А В Sheremetev, I L. Yudin, N S. Aleksandrova, V. G Andnanov and I В Starchenkov "High Nitrogen Furazan Derivatives for Gas Generators" In Proc Twenty-Third International Pyrotechnics Seminar, Sept.30-0ct.4,1997, Tsukuba, Japan, 377-388.

79 А. В Sheremetev, "3,3-Bis(l-Fluoro-l,l-dinitromethyl)difurazanyl Ether". In: Proc 2&h International ICT-Conference, Energetic Materials - Production, Processing and Characterization, June 30 - July 3, 1998, Karlsruhe, FRG, 58/1-13

80 V P Sinditskii, H. W Dong, V V. Serashkin, A E Fogelzang, and А В Sheremetev, "Study on Combustion of New Energetic Furazans" In: Proc 2fr International ICT-Conference, Energetic Materials - Production, Processing and Characterization, June 30 - July 3, 1998, Karlsruhe, FRG, 170/1-11.

81 А В Sheremetev, E. V. Mantseva, N S. Aleksandrova, I L Yudin, T S. Novikova, "Hydroxy&razans' Outlook to using" In- Proc 31st International Annual Conference of ICT -Energetic Materials Analysis, Diagnostics, and Testing, June 30 - July 3, 2000, Karlsruhe, FRG, 103/1-4

82. В. П. Синдицкий, Хэ Вей Дун, В. В. Серушкин, А. Б. Шереметев, Н. Н. Махова, А. С Куликов. "Механизм горения и структура пламени фуразанов и фуроксанов", Материалы докладов XII Межд Симпозиума по горению и взрыву, Москва, 11-15 сентября, 2000,143-145.

83 А. Б Шереметев "Производные фуразана" - 1-я Всероссийская научно-техническая конференция "Современные проблемы пиротехники". Сергиев Посад, 2000 г, 1-7

84 Yu. N Surikova, Т S. Pivina, А. В Sheremetev, I L Yudin, N Shubina, V L Korolev, V P Ivshm, "Thermochemical and Quantum Chemical Characteristics Of Piperazine, Furazanopiperazine and Difurazanopiperaztne Derivatives", In Proc 33st International Annual Conference of ICT - Energetic Materials Synthesis, Production, and Application , June 25 - June 28, 2002, Karlsruhe, FRG, 59/1-7.

85 А В Sheremetev, I L Yudin, N N Makhova, I V Ovchinnikov, D В Lempert, "Synthesis of Organic High Nitrogen Compounds as Pyrotechnic Gas-Gereratmg Ingredients", In Proc 33st International Annual Conference of ICT- Energetic Materials Synthesis, Production, and Application , June 25 - June 28,2002, Karlsruhe, FRG, 128/1-12.

86 А В Sheremetev, I. L. Yudin, N S Aleksandrova, S. M. Aronova, I A. Kryazhevskikh, "Hydroxylammonium salts of furazamc famely", In Proc 34Л International Annual Conference of IC7 - Energetic Materials Reactions of Propellants, Explosives and Pyrotechnics, June 24 - June 27, 2003, Karlsruhe, FRG, 101/1-10

87 N N Makhova, А В Sheremetev, I V Ovchmnikov, I L Yudin, A S Ermakov, P V Bulatov, D В Vinogradov, D B. Lempert, G B. Manehs "New Aspects of Application of Tnmtroethanol Derivatives for the Construction of Pyrotechnic Gas-Generating Ingredients", In Proc 35,h International Annual Conference of ICT - Energetic Materials Reactions of Propellants, Explosives and Pyrotechnics, June 24 - June 27,2004, Karlsruhe, FRG, 140/1-12.

88. А. Б. Шевеметев, Г. А. Карозо, О. А. Ракитин, Т. С. Новикова, Т. И. Годовикова, Л. И. Хмельни-.кий, "я-Дитиино[2,3-Ь:6,5-Ь']дифуразан и способ его получения", Лет сеид СССР 16435^>з, 1991

89. А Б Шереметев, О. В. Харитонова, И. Л. Юдин, В. А. Мясников, Т С. Новикова, Л И. Хмельницкий, О. П. Шитов, В. А. Тартаковский, "3,4-Дигидроксифуразан в качестве полупродукта для синтеза соединений содержащих диоксафуразанильный фрагмент, реагентов

аналитической химии, и метод его синтеза", Лет сеид СССР 1752734,1992.

90 В А Мясников, И. Л Юдин, А Б. Шереметев, О. П. Шитов, В. А. Тартаковский, Т. С. Новикова, Л И. Хмельницкий, "Получение дихлорфуразано[3,4 5,6][1,4]-диоксино[2,3-Ь]пиразина", Лет сеид СССР 1715808,1992

91 В А Мясников, И. Л. Юдин, А. Б Шереметев, О П. Шитов, В. А. Тартаковский, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, "Получение ди[фуразано[3,4'5,6][1,4]диоксино][2,3-Ь,5.б-е]пиразина". Лет сеид СССР 1715809,1992

92 А Б Шереметев, О В. Харитонова, Т С Новикова, Л. И Хмельницкий, Э Г. Лубенец, В С. Кобрин, "2,3,11,12-Дифуразано-1,4,7Д0,13,16-гексаоксациклооктадекадиен-2,11", Лет сеид СССР 1756320,1992.

93 А. Б. Шереметев, О В Харитонова, Т. С Новикова, Л И. Хмельницкий, "Способ получения 2,3,6,7-дифуразано-4,5-диаза-1,8,11-триоксацикло-тридекатриена-2,4,6" Патент СССР 1803407, 1993.

94 А Я Коц, Л В. Батог, В Л Бетин, В Ю Рожков, К. Э. Украинцев, Ю. В. Хромов, М. А. Епишина, А Б Шереметев, Н. Н Махова, Т. В Буларгина "Ингибитор растворимой формы гуанилатциклазы", Пат Российской федерации № 2151799, 2000

95 А Б. Шереметев, В. Л. Бетин, И Л Юдин, В О Кулагина, Ю В Хропов, Т. В Буларгина, А. Я Кои, "Производные тетрафуразано[3,4-Ь 3',4'-Г3",4"^ 3'",4'"-п]-[1,4,5,8,9,12,13,1б]-октааза-бицикло-[14 2 2]эйкоза-4,8,12-триена и способ их получения", Пат Российской федерации № 2167161,2001

96 А. Б. Шереметев, Н. С. Александрова, В О. Кулагина, «Способ получения 4,4'-й/е-[4-аминофуразан-3-ил-Ы(0)М-азокси]-3,3'-азофуразана и его применение в качестве термостойкого взрывчатого вещества», Пат Российской федерации № 2248354, 2005

Принято к исполнению 10/10/2005 Исполнено 11/10/2005

Заказ № 1103 Тираж: 200 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (095) 975-78-56 (095) 747-64-70 www.autoreferat.ru.

«•'212 2 9

РНБ Русский фонд

2006-4 18721

1. Введение

2. Реакции, приводящие к образованию фуразанового цикла 6 2.1. Общие положения 6 2.2 Сырье

2.3. Моиозамещенные фуразаны

2.4. Метилфуразаны

2.5. Производные фуразанкарбоновых кислот

2.6. Ацетилфуразаны

2.7. Аминофуразаны

3. Модификация простейших фуразаиов

3.1. Реакции монозамещенных фуразанов

3.2. Реакции метилфуразанов

3.2.1. Окисление

3.2.2. Металлирование

3.3. Реакции 3-(галогенометил)фуразанов

3.4. Реакции ацетилфуразанов

3.5. Синтезы па базе фуразанкарбоновых кислот

3.6. Реакции аминофуразанов

3.6.1. Реакции с образованием N-C-связи

3.6.2. Окисление аминофуразанов

3.6.3. Нитрование аминофуразанов

3.6.4. Диазотирование аминофуразанов

3.7. Реакции нитрофуразанов

3.7.1. Реакции с амми аком

3.7.2. Реакции с первичными и вторичными аминами

3.7.3. Реакции с неорганическими основаниями

3.7.4. Реакции с О-нуклеофилами

3.7.5. Реакции с £-нуклеофилами

3.7.6. Замена нитрогруппы на галоген

3.7.7. Реакции с CiV-анионом

3.8. Реакции галоидфуразанов

3.9. Реакции гидроксифуразанов

3.10. Синтез макроциклов

4. Спектральные исследования

4.1. ЯМР исследование

4.2. Масс-спектрометрия

4.3. Рентгено-структурное исследование

5. Практическое применение результатов работы

5.1. Энергоемкие вещества

5.2. Биологически активные вещества

6. Выводы

7. Экспериментальная часть

В последние десятилетия иаблюдается стремительное развитие химиигетероциклических соединений. И это не удивительно. На сегодняшний день гетероциклы- это основа сотен высокоэффективных лекарственных препаратов и пестицидов,красителей, полимеров и других практически важпых веществ. С другой стороны,фундаментальные исследования химии гетероциклов продолжают оставаться иеиссекаемым источником новых реакций и необычиых соедипеиий. Это, в свою очередь, непросто стимулирует дальнейшие исследования, а делает их крайне востребованными.Однако успехи в изучении разных классов гетероциклов крайне неравномерны.Некоторые «непокорные» гетероциклы, химия которых еше полна «ребусов», ждут своего«звездного часа».Одним из таких гетероциклов является 1.2.5-оксадиазол (называемый фуразаном).Первое производное фуразана было сиитезировано в 1878 году. В последующие сто летхимия этой гетероциклической системы развивалась крайне вяло. В среднемсинтезировалось одно-два новых соединения в год. Предлагавшиеся многостадийныеметодики, ведущие к формированию фуразанового цикла, проходили с низкимисуммарными выходами. Соединения с функциональными группами, пригодными дляпоследующих превращений, были практически недоступны. Например, за всюпредшествующую историю химии фуразана, удалось получить лишь четырегалоидфуразана, да и то со столь низкими выходами, что их можно причислить к крайне«экзотическим» соединениям. Более того, при попытках модификации тех производныхфуразана, которые были относительно доступны, зачастую возпикали проблемы. Не будетпреувеличением сказать, что в результате предшествующего этапа развития химии этогогетероцикла не более десятка моноциклических производных фуразана можно былополучить в заметных количествах, пользуясь предлагаемыми методиками.Между тем, отдельные представители этого класса соединений представляютинтерес в качестве физиологически активных веществ (антагонисты Н2-рецепторовгистамина, селективные мускариновые Ml агонисты, депрессаиты, регуляторы ростарастений и др.), фоточувствительных материалов и красители. Фуразановый цикл проявилсебя как прекрасный "строительный блок" для создания энергоемких соединений; былополучено несколько соединений, которые по своим взрывчатым и эксплуатационнымсвойствам вызывали несомненный интерес. Однако трудности синтеза веществ с ужевыявленными полезными свойствами препятствовали их промышленному освоению.Необходимо отметить, что наблюдаемый в настоящее время прогресс в областиорганической химии обусловлен рядом факторов. Во-первых, к наиболее значительным изних можно отнести постоянное совершенствование существующих и ноявление новыхреакций, реагентов и методологий. Во-вторых, нродолжается стремительное развитиеинструментальных методов исследования. Как результат - коренным образом меняютсястратегия и тактика синтеза органических веществ различной стенени сложности.Успехи органического синтеза, достигнутые в последние два десятилетия, такжебазируются на введении и плодотворной эксплуатации идеи о «строительном блоке»,являющемся неким простым, но функционализированным соединением, служащимисходным материалом при разработке разветвленных синтетических схем. Выявлениеэтих «строительных блоков» и освоение возможностей оперирования ими сулят огромныенерспективы.При создании экономичных схем синтеза очень действенным является сокращениечисла стадий в многостадийных процессах. «One-pot» методологии, нозволяющиеобьединить хотя бы несколько стадий на длинном пути трансформации некого«строительного блока» в целевое соединение, позволяют зпачительно повыситьэффективность схемы. Развитие этого направления органической химии востребованопроизводством.Именно с учетом этих теидеиций некоторое время назад мы обратились к изучениюпроизводных фуразана. Для этого нами было проведено систематическое изучениеметодов синтеза, свойств и реакционной способности таких производпых фуразана,которые могли бы рассматриваться как «строительные блоки» в целенаправленномсинтезе разнообразных производных фуразана.Чтобы эта работа была максимально эффективной, прежде всего, необходимо былопроанализировать имеющиеся сведения по химии фуразанов. Производньм этогогетероцикла было посвящено несколько обзоров [1-10], обобщающих те или иные аспектыих химии, свойств или примеиения, или же какие-то временные периоды. Для созданияцелостной картины нами был проведен дополнительный критический анализ имеющихсяданных, что стало поводом к публикации нескольких обзоров [11-16]. В этой связилитературный обзор, как самостоятельная глава, в данной диссертационной работеотсутствует. При обсуждении конкретных реакций в тексте даны необходимые ссылки.В настоящей работе, опираясь на достижения прошлых лет, творчески ихпроанализировав и осмыслив, проведено исследование, направленное на разработкустратегии и тактики синтеза производных фуразана. Стратегически, в русле нынеразвивающихся тенденций, необходимо было выявить те «нростейшие» производпыефуразана, которые могут быть использованы в качестве «строительиых блоков» приконструировании более сложных соединений, а также определить пути их возможныхпреврашений. Тактическая составляюшая этой работы должна ответить на вопрос - какименно сделать эти «простейшие блоки», и с помошью каких имепно реакций их можпопревратить в целевые соедипепия?Детальный анализ показал, что в качестве «строительных блоков» могут бытьполезны производные фуразана, содержашие при цикле такие заместители, как Н, Me,СН2На1, СОгН, Ас и NH2. На разработку эффективных методов синтеза фуразанов стакими заместителями из доступного сырья и была направлепа первая часть нашегоисследования.Располагая набором «простейших» фуразанов необходимо выяснить, какие из нихмогут быть полезны в качестве «строительных блоков». Из литературных данных однако,следует, что способы плодотворпого использовапия таких фуразаиов весьма немногочисленны. Использование стандартных синтетических методов, зачастую,оказывается не пригодным. Даже при работе с наиболее изученными из нихаминофуразанами возникало огромное количество проблем. Поиск способов вовлеченияпростейших производных фуразана в различные реакции, в свою очередь, стал предметомвторой части работы.Химическая сущность настоящей работы направлена на созданиеработоспособного инструмента для конструирования энергоемких производных фуразана.С другой стороны, развитие химии фуразансодержащих «строительных блоков» создаетпредпосылки для получения производных, обладающих полезными и для других областейприменения свойствами. То есть, практической целью настоящего исследования являетсясоздание основ технологий двойного назначения.В результате проведенного систематического исследования на подавляющеебольшинство поставленных вопросов удалось найти ответы. Решение обозначенных вышезадач в комплексе, очевидно, стало тем базисом, который поможет заинтересоваппымисследователям при выборе оптимальных схем в целенаправленном синтезевостребованных производных фуразана.II. РЕАКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К ОБРАЗОВАНИЮФУРАЗАНОВОГО ЦИКЛА [17-32].II. 1. Общие положения.Основной общий снособ построения фуразанового цикла заключается вдегидратации соответствующих глиоксимов.R R'R R'H O N N O Hв качестве дегидратирующих средств возможно применение как щелочных(аммиак, NaOH, КОН и др.), так и кислотных (H2SO4, АсгО, РОСЬ, PCI5, SOCb и др.)реагентов. В некоторых случаях в циклизации используются предварительнопроацилированные глиоксимы. Температурный режим, обеспечивающий протеканиядегидратации, а также продолжительность реакции варьируются в щироких пределах.Несмотря на уже более чем вековую историю развития химии фуразанов не удаетсясформулировать принципы выбора конкретных условий для циклизации тех или иныхглиоксимов. Причина этого кроется в том, что на способность глиоксимов кдегидратации/циклизации влияет не только природа заместителей R и R', но иконформация оксимных групп.В зависимости от конфигурации оксимных групп возможно существование трехгеометрических изомеров [Z,Z- (ранее называемый сын), Z,E- (ранее называемый апти) и£,£'-изомер (ранее называемый ожфм-изомером), различаемые по ориентация оксимныхгрупп [18,33,34] (Рис.1). При этом для несимметрично замещенных а-ифм-глиоксимоввозможно существование двух изомеров (амфи' и амфи", отличающиеся разворотомоксимных групп в сторону того, или иного заместителя), то есть, потенциально, можетбыть четыре разных изомера.R R' R R'Е.Е'.син Z.Z'.anmu E,Z', амфи' Z,E', амфи"Рис. 1. Изомеры глиоксимов.Из этих трех конформеров лишь один, E,Z-ii3ouep, может циклизоваться в фуразан.Внутримолекулярная водородная связь в £,Z-фopмe обеспечивает расположениеоксимных групп по одну сторону от С-С-связи, что благоприятно для циклизации.Действительно, образование фуразанового цикла заключается вовнутримолекулярной атаке анионного центра, возникающего в щелочной среде на одномиз атомов кислорода оксимной группы, на атом азота соседней оксимной группы (СхемаI), что может реализоваться лишь ири £',2-конфигурации глиоксима. Другие конформерынеред циклизацией должны быть изомеризованы в эту форму.R R' R R'N N—ОН Т^ м Nе ^-^Схема 1Переход одного конформера в другой, как правило, затруднен. В некоторыхслучаях, он может быть осуществлен при высоких температурах, в других - достигаетсяпри щелочном или кислотном катализе [33,34].В общем, кислотные условия дегидратации глиоксимов более мягкие и позволяютполучать фуразаны, имеющие лабильные заместители. Однако далеко не все глиоксимыциклизуются в мягких условиях, что сильно ограничивает применимость метода.Необходимость же соблюдения мягких условий обусловлена способностью оксимов приповышенной температуре в присутствии кислотных реагентов к побочным реакциям(дезоксимированию, перегруппировке Бекмана и др.). Условия щелочной циклизации,напротив значительно более жесткие. Это обеснечивает дегидратацию благонриятноориентированного глиоксима в соответствующий фуразан, а также, что крайне важно,изомеризацию других изомеров глиоксима в «благоприятный» изомер. При этом, однако,метод применим лишь для синтеза соединений, включающих щелочеустойчивые итермостабильные заместители.Необходимо отметить, что синтез глиоксимов представляет собой отдельнуюсамостоятельную задачу. Лишь одио соединение - диметилглиоксим, являетсяпромышленно-достунным продуктом. Т.к. глиоксимы находятся у «истоков» химиифуразанов, рациональным является синтез лишь простейших легкодоступиыхпредставителей.Опираясь на эти положения, исследование было нацелено на разработку такихметодов синтеза, которые бы исходили из доступного сырья и приводили бы кпроизводным фуразана, пригодным для дальнейшей модификации.II. 2. СырьеСуществует ряд альтернативных методов синтеза глиоксимов. Наиболееочевидный - это оксимировапие производных 1,2-дикетоэтана (глиоксалей) [33,34].Однако лишь узкий круг этпх соединений коммерчески доступен; большинство из ихвесьма дороги. Анализ литературы показал, что для синтеза оксимов может бытьиспользован вместо альдегидов или кетонов ряд их эквивалентов. Основываясь на этихлитературных аналогиях, мы попытались использовать принцип эквивалентов и присинтезе глиоксимов. В соответствие с этим можно было предположить, что в качествепотенциальных эквивалентов 1,2-дикетонам могут выступать соединения, в которых однаили обе кето-группы заменены группами, способными в определеппых условияхпревращаться в кето- или гидроксимино-группы. Схема 2 демонстрирует некоторые,наиболее вероятные, типы соединений, пригодные для превращения в глиоксимы,вьщеленные нами как потенциальные объекты исследований.Y YY = О; S; NR"NR1R2 R = R'Схема 2. Исходные соединения для синтеза глиоксимов.Реальность возможности иснользования указанных на схеме предшественников,как будет показано далее, была нами подтверждепа и легла в основу синтеза ряда базовыхсинтезов.8Как видно из схемы 2, синтез одного и того же соединения может бытьосуществлен исходя из гаммы разнообразных взаимозаменяемых нредщественников, чтоделает синтетическую методологию весьма гибкой. Определяющим, в каждом конкретномслучае является доступность исходного материала, обеспечивающего выход к целевойструктуре с необходимым сочетанием заместителей R и R'.В указанных выще процессах все стадии превращения проходят под действиемодного реагента, такого как щелочной раствор гидроксиламина. Вся цепочка превращенийпроходит как единый процесс, давая целевой глиоксим.Превращение ацетоуксусного эфира 8а в глиоксим 1 (схема 3) осуществляется втри последовательные стадии - омыление сложноэфирной группировки, питрозирование содновременным декарбоксилированием [39] и, наконец, оксимирование (Схема 5). Тоесть, в этом случае каждая стадия превращения нуждается в своих индивидуальныхреагентах.Однако все стадии этого процесса проходят в водной среде и также могут бытьосуществлены в одной колбе последовательным введением необходимых реагентов икоррекцией температурного режима, т.е. как "one-pot" процесс. Несмотря на то, что выходглиоксима 1 в этом случае несколько ниже, чем при использовании других исходныхсоединений (см. схему 3) он является конкурентно способным. По сочетанную такихкачеств, как коммерческая доступность, невысокая стоимость и низкая токсичность,ацетоуксусный эфир 8а несомненно имеет преимущества перед другими исходнымисоединениями, представленными в схеме 3.Для синтеза фенилглиоксима 14 [40-44] были использованы подходы, аналогичныепримененным при получении метилглиоксима 1. Замена метильной группы на фенильнуюблагоприятно сказывается на всех проводимых реакциях (схема 6), что обеспечивает вэтом случае более высокие выходы глиоксима 14. Необходимо отметить, что в отличие отацетона, нитрозирование ацетофенона 20 может быть осуществлено практически столь жеэффективно, как и производного_^21, стоимость которого существенно, выше, чемацетофенона.Проведенное исследование показало, что для эффективного осуществленияуказанных выше реакций (на стадии оксимирования) требуется более высокаятемнература, чем при синтезе соединения 1, а также применение в качествесорастворителя изопропанола необходимого для перевода в раствор соедипений,включающих гидрофильную фенильную группу.Как и в случае синтеза глиоксима 1, превращение всех исходных соединений вфенилглиоксим 14 было осуществлено как "one-pot" процессы.12Поскольку тиофеновый цикл близок по свойствам фенильному заместителю,синтез тиенилглиоксима 22 был осуществлен аналогично. Действительно, получениесоединения 22 путями, сходными представленным на схеме 6, обеспечивает,соответственно, выходы ±3% от указанных.Наиболее подробпо, однако, была исследована цепочка реакций, обеспечивающаяполучение соединения 22 [21] из коммерчески доступпого 2-ацетилтиофена 23 (Схема 7).Было изучено влияние различных факторов на нитрозирование 2-ацетилтиофепа 23. Приэтом в каждой отдельной серии эксперимептов изменялся какой-то один параметр.Оказалось, что изменение радикала R (Me, Et, Pr, Pr', Bu, Bu', Bu', АшуГ) в алкилнитритепрактически не сказывается на результате реакции нитрозировапия. Папротив, влияниерадикала R' в алкоголяте очень существенно. С уменьшением нуклеофильности алкокспаниона, которая падает в ряду Me < Et < Pr < Pr' < Bu' выход соли 24 возрастает, исоставляет 22,29, 54, 73 и 78%, соответственно.Уменьщение выхода обусловлено нобочными процессами. Известно, что ацильпаягруппа, связанная с (гетеро)ароматическим циклом, может отщепляться при действиисильных оспований и нуклеофилов [45]. При нитрозировании нараллельно происходитприсоедипение алкокси-аниона к карбонильной группе исходпого соедипепия 23(минорный процесс, путь А) и питрозированного продукта 24 (основная побочнаяреакция, путь В). Расщепление интермедиата, образующегося по пути А, дает тиофен (14%) и эфиры уксусной кислоты (контроль по ГЖХ, с использованием в качествестандартов заведомых образцов). Тиофенкарбоновая кислоты (до 34%) и ее эфиры (до27%) являются результатом атаки алкокси-аниона по карбопильной группе соединения 24(пить В).Если же питрозирование ацетилтиофена 23 проводить BuONO, а в качествеоснования иснользовать Pr'ONa, выход соли 24 составляет 80%.Оксимирование соединения 24 проходит в обычпых условиях и с высокимвыходом. Обе стадии могут быть проведены как "one-pot" процесс. Глиоксим 22существует в виде смеси двух изомеров. Изомеры были разделены с помощьюпрепаративной хроматографии. Из обоих изомеров удалось вырастить кристаллыпригодные для рентгеноструктурного исследования [18]. Впервые представиласьвозможпость исследовать два изомера, Е,Е-22 п E,Z-22, одного глиоксима (ранееудавалось сделать рентген лишь какого-то одного из изомеров).Проведенное исследование по синтезу глиоксимов позволяет сделать нескольковажных выводов. Во-первых, для получения одного и того же глиоксима применим рядальтернативных схем синтеза, которые базируются на разных исходных соединениях. Во13вторых, условия проведения отдельных стадий синтеза таковы, что позволяютосуществлять несколько последовательных превращений реакционной цепочки в одномреакторе, обеспечивая, таким образом, возможность создания "one-pot" процессов. Втретьих, эти реакции имеют общий характер и пригодны для синтеза алкил-, арил- игетарилглиоксимов.II.3. Монозамещеиные фуразаныЭто одна из наименее изученных групп производных фуразана. Наличие протонапри фуразановом цикле делает его крайне лабильным. В присутствии любых основаниймонозамещепные фуразапа быстро раскрываются, давая соответствующие а-циапоксимы27 (см. схему 8); отметим, раскрытие цикла - это едипствепная известная длямонозамещенных фуразанов реакция [42]. Описанные к началу наших исследованийспособы синтеза мопозамещенных фуразанов протекали с низкими выходами.Дегидратация самого глиоксима 25 и его монозамещеппых производных 1,14 и 22возможна лишь при действии кислотных реагентов. Подробное исследованиевзаимодействия глиоксима 25 с SOCb, POCI3, PCI5, АсгО и трифторуксусным ангидридомпозволило установить, что при этом имеет место образование смеси веществ,включающей целевой фуразан 26а, дициан и ряд продуктов побочного дезоксимированияи перегруппировок. Одпако выход 26а при их использовании не превышает 20%.Известно, что дегидратация глиоксима 25 может быть осуществлена при его сплавлении сянтарным или фталевым ангидридом [42]. Выход фуразана 26а, однако, не велик. Мыполагали, что причина кроется в деструкции фуразана 26а в реакционной массе.Проведенное исследование показало, что наиболее эффективными дегидратирующимиреагентами как для самого глиоксима 25, так и для монозамещеппых глиоксимов 1, 14 и22 являются янтарный или фталевый ангидриды, нанесенные на твердый носитель, такойкак силикагель или цеолиты (Схема 8). Нагревание смеси глиоксима с указаннымиводоотнимающими реагентами, нанесенными на твердый носитель (10-15 вес. % реагентана носителе) обеспечивает удаление образующегося продукта (отгонка для соединений26а (85%) и 26Ь (79%), и сублимация для 26с (65%) и 26d (50%)) из реакционной смеси,тем самым нрепятствуя побочным процессам.14R НН \ />//HON1,г—у14,iNOH24,251-Н2ОR = H(a),Me (b),IT 1\26a-dPh (c), тиен-2-ил11(d)HON27a-dСхема 8. Реагенты и условия: i, янтарный или фталевыйангидриды (1 моль) + БЮг, А; м, основание.Попытки получить соединения 26, включающие электронно-акцепторный заместитель R(С1, N02, CN, ССЬ), а также группы с основными центрами (пиррол-1-ил, пирид-2(3)-ил,пиразин-2-ил) были безуспешны.II.4. Метилфуразаны3-Метил-4-К-фуразаны 28а-с, как известно, могут быть получены как при действиикислых, так и щелочных реагентов (при R ?^ Н) на 3-мeтил-4-R-глиoкcимы 29а-с [16,10,15]. При отсутствии в исходном глиоксиме заместителей, снособных реагировать сщелочами, именно щелочные дегидратирующие реагенты дают наиболее стабильные ивысокие выходы соответствующих фуразанов. Нами проведено всестороннее изучениедегидратации диметилглиоксима 29а до 3,4-диметилфуразана 28а (Схема 9). Бьшоисследовано влияние природы и количества основания (ЫОП, NaOH, КОН, CsOH, ЫгСОз,ЫагСОз, КгСОз, CS2CO3, а также их смесей), растворителя (вода, этиленгликоль,диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ДМФА, диметилацетамид, тетраметилмочевина, Nметилпирролидон, ДМСО, сульфолан) и катализатора (краун-эфира, четвертичныеаммонийные соли) на выход фуразана 28а. В результате проведения и анализа большогомассива экспериментов было найдено нростое, но очень эффективное решение. Оказалось,что процесс может проходить как каталитический. Применение системыКОН/СБаСОз/этиленглнколь обеспечило практически количественный выход 3,4диметилфуразана (28а). При этом значительно сократился расход щелочи и, какследствие, количество промывных вод, упростилась обработка. Так, медленное нагреваниедо кипения суспензии глиоксима 29а в этиленгиликоле в присутствии каталитическгаколичеств смеси КОН и CS2CO3 обеспечивает гладкую отгонку продукта; за однуоперацию можно получить более 400 г фуразана 28а.15MeHON NOH 85-97%29a-c 28a-cR = Me(a),Et(b),Ph(c)Схема 9. Реагенты и условия: i, КОН/С82СОз/этиленгликоль, Д. Было показано, что этот прием столь же эффективен и при синтезе метилфуразанов28Ь и 28с. Вероятно этот снособ может быть применен и при синтезе других 3,4-диалкили З-алкил-4-арилфуразанов.Присутствие в исходном глиоксиме хлорметильной группы (R = CH2CI) оставляетвозможность лишь кислотной дегидратации. Систематическое исследованиевзаимодействия 1-метил-2-(хлорметил)глиоксима 30а с такими дегидратирующимиреагентами, как уксусный и трифторуксусный ангидриды, РСЬ, РОСЬ, Р2О5, SOCb, TosCl,показало, что результат реакции сильно зависит от условий ее проведения (Схема 10).Система БОСЬ/ДМФА/СНгСЬ может быть также применена для превращениядиметилглиоксима 29а в фуразан 28а, который образуется с выходом 89%. Однако,очевидно, что применение щелочной циклизации (см. схему 9) для синтеза соединения28а более целесообразно.Таким образом, для получения 3,4-диалкилфуразанов с успехом могут бытьприменены как условия щелочной, так и кислотной дегидратации/циклизации.17II.5. Производные фуразанкарбоновых кислотКак видно из схемы 12, исходными соединениями для синтеза производных 3-Rфуразанкарбоновых кислот 34a-d являются соответствующие производные Р-кетоэфиров8a-d. При этом сложноэфирная группировка исходного соединения не затрагивается приосуществлении необходимой цепочки превращепий и сохраняется в целевом продукте.Это обеспечивается использовапием лишь кислотных сред на всех этапах синтеза.Исследована циклизация глиоксимов 36a-d при действии различных кислотныхдегидратирующих реагентов (АсгО, янтарный или фталевый ангидриды, SOCb, POCI3).Несмотря на то, что все стадии, изображенные на схеме 12, осуществляются вкислой среде, попытки их объединения не увенчались успехом. Тем не менее,осуществление этой схемы весьма технологично, и обеспечивает суммарный выход 3045%.II.6. АцетилфуразаиыВ литературе описан единственный способ получения З-ацетил-4-метилфуразан 37,исходным соединение для которого является ацетилацетон 38. Постадийпое проведениепревращепий 38 -> 39 -> 40 -> 37 (схема 13) позволило получить итальянским химикамцелевой продукт с выходом 3% [46]. Позже было показано, что глиоксим 40 быстропревращается в изоксазолин 41 [47]. Возможно, именно этот факт ответственен за низкий18выход на стадии его циклизации в фуразан 37. С другой стороны, те же авторы указывали,что соединение 39 может быть превращено в триоксим 42, который, при кипячении вАсгО, превращается в (9-ацетилированное производное оксима 43 [46]. Постадийныйгидролиз последнего дает целевой продукт 37. Суммарный выход при этом еще ниже.Наличие в этом соединение ацетильной группы, потенциально способной кразнообразным превращениям, делало его весьма привлекательным объектом дляисследований.Все стадии этой цепочки проходят в водной среде, а отходы, образующиеся изреагентов, используемых на предьщущих стадиях, пе мещаю осуществлениюпоследующих. Это дало возможность осуществить всю цепочку превращений как «onepot» процесс. В результате, выход соединения 37 составил в этом процессе 35-40%, чтоболее чем в 10 раз превыщает достигпутый ранее.19II.7. АминофуразаныВ настоящем исследование синтезу аминофуразанов (АФ) было уделенонаибольшее внимание. Аминогруниа, как нотенциальный реакционный центр, широкоиснользуется в органической химии. С другой стороны, очевидно, что имеющаясявозможность одновременного вовлечения в реакции как аминогрунны, так и соседнего сней заместителя, открывает широкие нерспективы для сиитеза аннелированныхпроизводных фуразана, расширяя многообразие возможных превращений.Описанные в литературе нодходы к синтезу аминофуразанов многостадийны и, какследствие, трудоемки [5,8,15]. Низкие выходы целевых продуктов, получаемые вбольшинстве случаев, делают эти многостадийные схемы не эффективными. В то жевремя было очевидно, что стратегическая линия синтеза верна, требуется лищь изменитьтактику ее осуществления.Наших исследование было нацелено на разработку универсальных способоводноэтаппого превращения легкодоступного промыщленного сырья в необходимые АФбез выделения промежуточных продуктов, т.е. создание «one-pot» процессов.Проведенные исследования по синтезу глиоксимов и некоторых фуразанов,содержащих алкильные и (гет)арильные заместители, представленные выше, показалиреальность осуществления несколько последовательных превращепий реакционнойценочки в одном реакторе, обеснечивая таким образом возможность создания "one-pot"процессов. Основное отличие при синтезе АФ - это необходимость введенияаминогруппы в глиоксим, т.е. на стадии, предшествующей образованию фуразановогоцикла, должен быть получен аминоглиоксим.Анализ литературных схем и наших собственных разработок показал, что внроцессе синтеза аминофуразанов обычно встречается один и тот же набор базовыхреакций. Пять элементарных стадий, сведенных в таблице 1, являются ключевыми присинтезе АФ. Необходимо отметить, что стадии В-Е проходят в щелочной среде. Стадия А,находящаяся в самом начале ценочки превращений, может быть осуществлена как вкислой, так и щелочной среде, а отходы, образующиеся из реагентов, используемых пастадии А, не мешаю осуществлению последующих. Реакции, представленные в таблице 1,могут проходить в водной, либо вводно-спиртовой среде. Все это создавало предпосылкидля последовательного проведепия реакций без выделения промежуточиых продуктов исоздания «one-pot» процессов.20Таблица 1.Реакционная цепочка синтеза АФ может включать до десяти элементарных стадий,которые проводятся в одном реакторе, последовательным введением необходимыхреагентов и коррекцией параметров реакции.Необходимо отметить, что при синтезе конкретных АФ может быть задействованне весь комплекс реакций представленных в таблице 1, а лишь часть. С дугой стороны, тотили иной тин реакций в процессе превращения может повторяться несколько раз. Тип иколичество промежуточных стадий определяются природой используемого исходногосырья.Как и при синтезе глиоксимов (см. выше), синтез одного и того же АФ, какнравило, может осуществляться на основе ряда взаимозаменяемых исходных веществ, чтоделает синтетическую схему весьма гибкой. Методологически, процесс заключается вобработке формируемого в реакторе разными снособами монозамещенного глиоксимащелочным раствором гидроксиламина при повышенной температуре в присутствиикатализаторов или различных добавок. При этом образующийся изначальномонозамещенный фуразан раскрывается, давая цианоксим, который присоединяетгидроксиламин по нитрильной группе. Образующийся аминоглиоксим циклизуется вфуразан. Проиллюстрируем эту методологию на ряде конкретных синтезов.21До наших работ был известен единственный представитель 3-а11кил-4аминофуразанов - З-амино-4-метилфуразан 46Ь, его же гомологи, включающие болееобъемистые алкильные группы, пе известны. В тоже время, соединение 46Ь получилощирокое распространение в органическом синтезе, а также как исходное для рядабиологически активных соединений. Очевидно, гомологи соединения 46Ь могли быпредставить интерес для аналогичного применения. Заметим, описанный метод синтезасоединения 46Ь нуждался в усовершенствование.Создание общего метода синтеза З-алкил-4-аминофуразанов 46 являлосьактуальной задачей [24].«One-pot» синтез этих соединений, сплапировапный нами на базе промышленподоступных /?-кетоэфирах, включает семь последовательпый стадий (Схема 14).Необходимо отметить, что практически все реакции (по отдельности или объединенныепо несколько) были осуществлепы ранее. То есть, было нужно найтн способинтенсификации каждой отдельной стадии этого процесса и их объединения. В качествемодельного соединения для отработки нроцесса был использован наиболее достунный идешевый у0-кетоэфир - ацетоуксусный эфир 8а, позволяющий выйти к известномуаминофуразану - З-амино-4-метилфуразану 46Ь. Как указывалось ранее, при разработке синтеза метилглиоксима 1а (схема 5) намибыла отработана «one-pot» процедура, использующая в качестве исходного материалаацетоуксусный эфир 8а. Реакционная смесь, в которой образуется глиоксим 1а,представляет собой раствор гидроксиламина, щелочи и неорганических солей щелочныхметаллов в воде. Эти же компоненты смеси, нри определенной концентрации н болеевысокой температуре, пеобходимы для превращения глиоксим 1а в фуразан 46Ь. Так,более 50 лет назад Cusmano [48] была предложена, а позднее уточнена Westphal [49],"one-pot" процедура превращения изонитрозоацетона 13а в фуразан 46Ь. Процессосуществлялся при обработке кетооксима 13а гндроксиламином в присутствии щелочи иобеспечивал 10% выход амипофуразана 46Ь. Механизм превращения соединения 13а в46Ь, а также роль и влияние различных факторов на результат реакции ранее необсуждались. Тем не менее, очевидно, что схема 14 описывает этот процесс. Превращения8 -> 12 —> 13 —> 1 (Схема 5) и 1 —> 26 (Схема 8) были нами уже проработаны, остальныешаги схемы нуждались в исследовании.Мы ноказали, что обработка мопо-замещенного производного 26Ь растворомгидрокснламина, выполняющего вначале роль основания В, обеспечивая раскрытиефуразанового цикла до интермедната 27Ь, а потом, атакуя питрильную группу последпего.22приводит к количественному образованию аминоглиоксима 47Ь. То есть, превращение 26-> 27 -> 47 осуществляется крайне эффективно.Me. OR оно о8аeMe уч О NaN02YY ^ ^p Me H NH2OH Me^О О12О NOH13HONНNOHlaMeьк ,NВ "'• - ^ _NHjOT " •Y26NOH27NHON OH47В-HjOMe NH246bСхема 14. "One-pot" процесс.С другой стороны, было обнаружено, что 1-амино-2-метилглиоксим 47Ь,нредшествующий образованию целевого АФ, крайне плохо подвергаетсядегидратации/циклизации, что, вероятно, обусловлено его конфигурацией. Для обоихглиоксимов, представленных в схеме 14, конфигурация известна. Так, для глиоксима 1ахарактерно присутствие двух форм - Е,Е' и Z,E [50], которые могут довольно легкопереходить друг в друга. Это обеспечивает участие глиоксима 1а в дальнейшихпревращениях (в финальной реакционной смеси не обнаружен). Напротив,аминоглиоксим 47Ь существует исключительно в неблагоприятной 2,2-форме [51,52], чтонреднолагает необходимость предварительной изомеризации.Предложенный Westphal процесс "one-pot" превращения изонитрозоацетона 13а вфуразан 46Ь [49], осуществляется при кипячении в течение 6 ч смеси агидроксиминоацетона 13а, КОН и NH2OHXHCI (мольное соотношение 1:5:2.5,соответственно) давая амин 46Ь с выходом 10%. Наше исследование показало, чтоувеличепие продолжительности кипячения в четыре раза (24 ч), позволяет повыситьвыход амина 46Ь лищь до 15%. В реакционной смеси всегда присутствуетаминоглиоксима 47Ь, который может быть выделен с выходом 20-48%. Необходимоотметить, что в процессе нагревания в щелочгюй среде побочно происходит гидролизважных интермедиатов, представленных на схеме 14, что отмечалось и ранее [53].Основными продуктами гидролиза являются соединения 48-51 [54,55] (в реакционнойсмеси находятся в виде солей).23NHОNOHNOHM e — Ч/ V = o Me—(/ Me—(/\ U.M' NHO 02 H2N 2 OHNH- "9"^ " 248 49 50 51Выяснилось, что при увеличении иродолжительиости реакции растет процентиоесодержание этих иримесей, что снижает эффективиость временного фактора.Мы нолагали, что интенсификация синтеза аминофуразана 46Ь может бытьосуществлена в результате оптимизации соотношения реагентов, а также введениемразличных добавок.Так, согласно мехаиизму, представленному на схеме 14, для осуществленияреакции циклизации достаточно лищь каталитических количеств щелочи, т.к. в этомпроцессе она не расходуется, обеспечивая промежуточное генерирование аниона оксима.Более того, при избытке щелочи, возможно образование ди-аниона [33], одновременнымдепротонированием обеих оксимных групп глиоксима, что не благоприятно дляциклизации в фуразановый цикл. Действительно, полутора кратпое снижение количестващелочи (до 3 молей) обеспечивает почти двукратное увеличение выхода (до 18%). ЗаменаКОН на NaOH приводит к увеличепию выхода до 21%.Исследование влияния избытка гидроксиламипа на процесс образованияаминофуразана 46Ь показало, что увеличение количества NH2OH в полтора-два разапротив стехиометрического позволяет сократить время реакции вдвое (3 ч) присохранении выхода. Дальнейшее увеличение количества NH2OH не приводит к заметномуулучшению.Вероятно, в присутствии гидроксиламина облегчается ^'/Z-изомерия оксимов. Этотнроцесс может протекать через присоединение NH2OH по C=N-CBH3H оксима (Схема 15),давая бмс-гидроксимииоиптермедиат, не имеющий закрепленной конфигурации.Последующее элиминирование гидроксиламина приводит к образованию другого изомераоксима. Очевидно, что этот процесс обратим.ОНЛ, NH2OH HONK NHOH;>< NH2OHHO.-NH2OH RЛСхема 15. Роль NH2OH в изомеризации оксимов.24Поскольку изомер, участвующий в образовании фуразанового цикла, расходуется впоследующей циклизации, это равновесие обеспечивает нзомеризацшо в нужномнаправлении.Общеизвестно, что 0-ацильпые производные глиоксимов циклизуются в фуразанылегче, чем сами глиоксимы [5,15]. Согласно механизму, представленному на схеме 1, вовнутримолекулярном пуклеофильном замещении, приводящем к образованиюфуразапового цикла, уходящей группой является гидроксил. В ацильном производномглиоксима замещается ацилокси-группа (Схема 16). Здесь требования к конформацииглиоксима столь же актуальны.Очевидно, что т.к. электро1П1ая стабилизация ацилокси-аниона значительно выше,чем гидроксид-апиона, то он должен легче отщепляться, а значит и замыкание цикла приэтом должно протекать более эффективно. Очевидно, однако, и другое - в этом случаеуже невозможно обойтись каталитическим количеством щелочи, т.к. образующийся врезультате реакции карбоксилаты выводятся из реакционного цикла.R' R R"N—О . R-C02- N^ .NСхема 16.Было проведено изучение возможности интенсификации исследуемого процесса сиспользованием промежуточного 0-ацилирования. Эксперимептальная проверкапоказала, что 0-ацилирование и 0-тозилирование (введение в реакцию АсгО, BzCl, TosClна разных этапах) промежуточных гидроксимино-производных снижает выходаминофуразана 46Ь до 10%. Этот эффект, вероятно, вызван первоочередпымацилированием избытка гидроксиламина, сводя тем самым на нет его положительноевлияние. Более того, время необходимое на осуществление процесса возросло до 10 ч,значительно увеличился расход реагентов, возросло количество необходимыхманипуляций, увеличился объем реакционной массы, возникла необходимость в болеемощном перемещивании.Введение сильных ацилирующих реагентов в реакционную смесь, являющуюсясложной многокомпонентной системой, оказалось не эффективно. Этот результатспровоцировал пас к использованию менее активных ацилирующих реагентов. В качестветаких реагентов могут быть использованы производные изоциановой кислоты.25превращающие оксимы в 0-карбамаильпые производные [55-58]. Наиболеепривлекательным реагентом этой группы является мочевипа. Известно, что мочевинаможет выступать в качестве дегидратирующего реагента, позволяющего циклизоватьглиоксимы в фуразаны [53,59]. Предположительный механизм действия мочевины можетбыть описан схемой 17.HoN NH,Н — N = C = OF/ VHON NOHИ—N=C=ONaOH-H2O N -NaOC(O)NH2R NH,NО Na®Схема 17. Механизм участия мочевины в циклизации фуразанов.При термораспаде из мочевины продуцируется две, необходимые для превращенияглиоксима в фуразан, частицы; изоциановая кислота, выступает в качестве ацилирующегореагента, и аммиак, обеспечивает образование анионного центра на оксимной группе,промотируя циклизацию. Не менее чем эквимолыюе количество мочевины необходимодля успешного завершения реакции.Действительно, недавно было показано [53], что осуществление превращенияизонитрозоацетона 13а в фуразан 46Ь в присутствии мочевипы позволяет повысить выходамина 1а до 63%.Нами было исследовано соотношение реагентов (соединение13a/NH2OHxHCl/NaOH/ мочевина) и времени реакции на результат реакции. Типовойпроцесс состоял в медленном прибавлении раствора щелочи к водному растворусоединения 13а и солянокислого гидроксиламина, последующего нагревания реакционнойсмеси, нрибавления мочевины и кипячения в течение определенного времени. Некоторыеданные иллюстрирующие наблюдаемы тенденции представлены в таблице 2.Вероятно, небольшой избыток щелочи усиливает нуклеофильность аниона оксима,за счет обменной реакции (замена катиона N H / на Na"^ , Схема 17). В результатеоптимизации блока реакций 13а -> 1а -> 26Ь -> 27Ь -> 47Ь -> 46Ь (см. схему 14) былдостигпут 81% выход фуразана 46Ь.

26Таблица 2. Влияние условий реакции па выход аминофуразапа 46Ь.NN123456789101112Соотношение исходных реагентов, молиСоединение13а111111111111NH2OH НС1222333.53.53.53.53.53.53.5NaOH222333.53.53.63.73.83.84.5OC(NH2)20.511111111111Время, ч224242422233Выход, %384551576067697275788169Таким образом, отработав отдельные блоки схемы 14, стало возможномэффективное нроведение всего нроцесса в "one-pot" варианте. Последовательное введениенеобходимый реагентов и соблюдение требуемого темнературного режима нриводит кноследовательному нротеканию реакций, представленных на схеме 14, давая амин 46Ь собщим выходом 50-55%.27Таким образом, применение избытка гидроксиламина и щелочи, в присутствииэквимольного количества мочевины являются эффективным при разработке «one-pot»процессов синтеза АФ. В качестве альтернативы мочевине могут быть использованы уретап, системаK0CN/Alk4NCl и др. соединения способные генерировать циановую кислоту. Внекоторых случаях эти «генераторы» циановой кислоты обеспечивают более высокиевыходы (на 5%) целевых фуразанов. Однако мочевина, априори, более дешевый реагент.Тем не менее, применение альтернативных «генераторов» циановой кислоты, возможно,может стать целесообразным если они будут давать выигрыш в выходе прииспользовании дорогостоящих у^кетоэфиров.Представленная выше методология эффективна и для синтеза аминофуразанов 52ак, включающих (гет)ароматический заместитель. Так, осуществление "one-pot" процесса(Схема 19), включающего гидролиз соответствующего эфира Р-(гет)арил-р-кетокислоты21а-к, нитрозирование по активированному метиленовому звену и обработкуобразующегося интермедиата щелочным раствором гидроксиламина в присутствиимочевины привело к образованию целевых АФ. О О21OR Аг NH2Схема 19^ И52Цепочка превращепия эфиров р-(гет)арилР-кетокислот 21а-к в аминофуразаны 52а-квключает тот же набор реакций, как в случаеалкильных аналогов (см. схему 14).Как видно из таблицы, выбранная схемасинтеза обеспечивает получение (гет)арильпыхпроизводных 52а-к с выходами отудовлетворительных до хороших.Отметим, что из всех полученных АФ лишь соединение с Аг = 4-FC6H4 ранее было неизвестно. При этом, однако, эти соединения получались по многостадийным схемам и ихвыходы, как правило, были пиже более чем в два раза.Превраш;ение всех указанных на схеме 20 исходных соединений в амин 52апротекает в близких условиях, при использовании схожего набора реактантов, схорошими выходами.С экономической точки зрения, а также но доступпости, наиболее рациональным инривлекательным для синтеза 3-амино-4-(гет)арилфуразанов является использование вкачестве исходных соединений ацетофенонов и ацетилированных гетероциклов. Этотподход был успешно применен для синтеза ряда 3-амино-4-(гет)арилфуразанов 52а-к.29Заметим, однако, глиоксимы, имеющие арильный и гетарильный фрагментыциклизуются в фуразаны более легко, чем их алкильные аналоги. В этом случаеприменения избытка гидроксиламипа позволяет достичь выхода в 40-60%. Применениесочетания МНгОН/мочевина повышает выход еще на 5-15%.Таблица 3. Выходы З-амиио-4-Аг-фуразанов 52а-к, полученых из ацетофенонов иацетилированных гетероциклов.АгPh2-FC6H44-FC6H42-CIC6H44-С1СбН44-ВгСбН4Выход(%)574052445840Аг2-МеСбН43-МеСбН44-МеСбН43,4-(Ме)2СбНз2-МеОСбН44-МеОСбН4Выход(%)396360463253Аг3,4,5-(МеО)зСбН24-MeSC6H42-СгзСбН4З-СРзСбНдТиен-2-илПирид-3-илВыход(%)364539613841Все указанные в схема 20 исходные соединения превращаются в З-амино-4(гет)арилфуразапы через промежуточное образование монозамещенного(гет)арилфуразана, и последующее раскрытие фуразанового цикла с образованием другогоинтермедиата — соответствующего а-гидроксиминоацетонитрила (см. схемы 8 и 14).Ннтрознрование ацетонитрилов 54 проходит более эффективно, чем ацетофенонови ацетилироваипых гетероциклов, что обеспечивает более высокий суммарный выходцелевых АФ (см. таблицу).Аналогичный нодход был использован и при получении 3аминофуразанкарбоновой кислоты 55 (Схема 22). «One-pot» процесс превращенияциапуксусного эфира 56 (пригодны как метиловый, так и этиловый эфиры) обеспечилвысокий выход целевого соединения 55. При этом метиленактивное звено исходного 56,обладая более кислыми свойствами, чем у арилацетонитрилов 54, легко нитрозируется вводной среде системой NaNO2/H3PO4, давая соответствующий цианоксим. Последний приобработке щелочпым раствором гидроксиламина, трансформируется ваминофуразанильный фрагмент, с одновременным омылением сложноэфирной группы.Эквиваленты а-дикарбонильных соединений, представляющие интерес дляиспользованы в качестве исходных соединений для синтеза аминофуразанов, могут быть именее очевидными, чем все упомянутые выше.Так, в качестве исходного сырья для разработки «one-pot» процедуры синтезеаминофуразануксусной кислоты 57 был использован пиррол (Схема 23). Нитрозированиепирролильного аниона, образующегося при действии на ниррол сильных оснований (BuLi,NaH, NaNH2, NaOAlk, KOAlk) алкилнитритами нротекает в 3-положение цикла, даваясоли изонитрозопиррола 58 [61], которые и являются замаскированными эквивалентами31а-дикарбонильного соединения. Проведенное исследование показало, что в качественитрозирующей системы, наиболее приемлема NaOPr'/Pr'ONO, т.к. позволяет легкоперейти к осуществлению следующих этапов превращений (Схема 23) в режиме "one-pot"процесса. Применение низших спиртов для создания необходимых реагентов дает, в то жевремя, схожий результат.Разнообразные З-амино-4-ацилфуразаны 59 были получены исходя из доступпых3,4-диацилфурокса1юв 60 (Схема 24). Обработка ацетофенонов или ацетилированныхгетероциклов разбавленной HNO3 (обычно в присутствии АсОН или других кислот) иликонцентрированной HNO3 (в присутствии окислов азота), сопровождаетсянитрозированием/нитрованием метильпой группы и приводит к соответствующимпитроловым кислотам 61. Последние в условиях реакции элиминируют азотистуюкислоту, а образующийся нитрилоксид 62 димеризуется в фуроксан 60. Это превращениедетально исследовано ранее и отражено в ряде обзоров [1-3,7,10,15,34].Обработка фуроксапа 60 водным раствором аммиака приводит к замещениюацильной группы на амипогруппу. В тех случаях, когда R является ароматическим илигетеро-ароматическим фрагментом, циклизация промежуточного аминоглиоксима 63а- вфуразан 59а- наблюдается уже при кратковремеппом нагревании.В силу того, что обе стадии чувствительны к природе заместителя R, выходыконечных продуктов колеблются в щироком интервале (от 15% до 50%). Проведениесинтеза в "one-pot" варианте, очевидно, является наиболее эффективным способомполучения соединений 59.Таким образом, использование в качестве исходных соединений ацетофенонов иацетилированных гетероциклов 20, в зависимости от выбора используемых реагентов иреакций, позволяет получить аминофуразаны, где (гет)арильный заместитель присоединенк фуразановому циклу непосредственно (Схема 20), или же через карбонильную связку(Схема 24).Несомненный интерес представляли также аналоги соединений 59, включающиевместо арильного алкильиый заместитель (R = А1к). В литературе описано лишьединственное соединение этого типа - З-амино-4-ацетилфуразан 66, нолучаемое в семьстадий с низким выходом [62]. Однако, нащи попытки получения соединения 66 вусловиях, аналогичным используемым для синтеза соединений 59, оказалась неэффективны. При кипячении 3,4-диацетилфуроксана 64, легко получаемого из ацетона33[63] (см. схему 25), с 35%-ным аммиаком образуется сложная смесь веществ, содержащая(по даппым ГЖХ) не более 4% целевого соединения.Мы нащли, что добавление в реакционную смесь, полученную из фуроксапа 64 иконцентрированного аммиаком при комнатной температуре, системыЫНгОНхНСШаОН/мочевина, позволяет после кипячения получить оксим З-амино-4ацетилфуразана с 22% выходом (Схема 25). Последующее дезоксимирование дает целевойпродукт с 81% выходом. Несмотря на то, что суммарный выход при этом составил 18%,(это более чем в два раза превышает ранее достигнутый [62]) были проведеныисследования по поиску альтернативных способов синтеза соединения 66.В одном из них, исходным соединением служил альдегид 68, получаемыйпитрозированием кротонового альдегида 67 с выходом 65% (Схема 26). Обработкаальдегида 68 системой МН2ОН/мочевина приводит к образованию оксима 65 с выходом35%. В основе метода лежит способность а-(гидроксиминометил)азолов кперегруппировкам, типа перегруппировки Болтона-Катрицкого. Вероятпая цепочкапревращений, от соединения 69 до продукта 65, представлена на схеме 26.В этом процессе окислительно-восстановительные свойства гидроксиламинаобеспечивают переход от фуроксанового производного к фуразановому.35Еще более привлекателен снособ нитрозирования самого аминокротонитрил 73, т.е.отказ от дополнительной стадии нолучения и вьщеления цианацетона 74. Однако такаясхема, предполагающая промежуточное образование соединения 75, пока пеоптимизирована (выход составляет 15-19%).Для проведения запланированных исследований особый интерес представлялидиамины, такие как 3,4-диаминофуразан (76) и 4,4'-диаминобифуразан (77). Разработкерациональных методов соединения 76 уделялось много внимания, как в России, так изарубежом [5,15]. Опираясь на литературные данные, описанная выше методология былаадоптирована для «one-pot» превращения щирокого круга соединений (см. схему 28) вдиамин 76. В результате проведенного исследования было показано, что представленныена схеме исходные соединения в близких условиях превращаются в целевое соединение,что позволяет использовать схожие реагенты, а также одно и тоже оборудование длясинтеза. Необходимо отметить, что в опубликованных ранее работах, рассматриваласьвозможность использования лишь глиоксаля, дициана и рубеановодородной кислоты вностадийном синтезе соединения 76.36Несмотря на то, что далеко не все реакции, нредставленные на схеме 28,оптимизировались, показанная возможность их осуществления представляетнесомненный интерес. Оптимизированные же подходы позволяют получать соединение76 с выходом до 50%.Проведенное исследование влияния па выход продукта 77 измепепий условийреакции (замепа NaOH на LiOH, КОН, CsOH, ЫагСОз, КгСОз, СвгСОу, введение в37реакционную смесь катализаторов межфазного переноса - краун-эфиров иличетвертичных аммонийных солей; использование сорастворителей и.др.) не далиположительного результата. Вероятно, добиться изомеризации сразу несколькихоксимных групп, тем самым обеспечив их благоприятную для циклизации ориентацию,возможно лишь при повышенной температуре.Мы показали, что обработка диоксима 81 в водной среде гидрохлоридомгидроксиламина и медленное добавление щелочи, обеснечивающее плавное увеличение38рН среды до сильно щелочной, нри кипячении с обратным холодильником (т.е. безавтоклава!) дает диаминобифуразан 77 с выходом 18% (Схема 30). Суммарный выход изнитрометана составляет 14%. Вероятная последовательность промежуточнопротекающих реакций представлена на схеме. Как и в ряде описанных выше подходов, воснове этого синтеза лежит способность а-(гидроксиминометил)азолов кперегруппировкам [4,8], а также используется окислительно-восстановительные свойствагидроксиламина. Вероятно, что именно присутствие в интермедиатах двух, а не сразучетырех, как ранее, оксимных групп, обеспечивает протекание синтеза при более низкойтемпературе.В то время, как представленные выше методы позволяют получать амипы,содержащие аминную функцию непосредственно у фуразанового цикла, несомненныйинтерес представляли соединения, где этот реакционный центр был бы удален отгетероцикла. Одним из таких соединений, получаемых формированием фуразановогоцикла, был 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фураза11 83. Разработанный для его синтеза путьиллюстрирует схема 32.Исходным соединением в этой ценочки является ацетон. Как уже указывалось (см.схему 25), ацетон легко превращается в ацетилнитроловую кислоту. В последней при39обработке соляной кислотой нитрогрупна замещается на хлор, что нриводит кобразованию хлороксима 84, оксимирование которого дает хлорглноксим 85.Наиболее сложным в этом процессе является получение моно-замещеногопиперазина 86; в качестве нобочного продукта всегда образуется дизамещенныйпинеразин 87. В результате всестороннего исследования было найдено, что наиболееселективно моноприсоединенне хлорглиоксима 85 к ниперазину может бытьосуществлено в присутствии уксусной кислоты. Выход соединения 86, послеоптимизации, составил около 70%. Отработапа процедура разделения глиоксимов 86 и 87и их циклизация в фуразаны 88 и 89, соответственно. В то время, как при получениифуразана 89 (выход до 85%), для циклизации, могут быть нрименены смеси с мочевиной,в случае глиоксима 86 они дают сложную смесь продуктов. Присутствие в соединение 86сильно основной и нуклеофильной амннной функции, очевидно, приводит к ее участию впобочных процессах с мочевиной и продуктами ее разложения. Исследование циклизацииглиоксима 86 под действием щелочей (LiOH, NaOH, КОН и их смеси), а также щелочногораствора гидроксиламина, показало эффективность последнего, обеспечив 50-60% выходфуразана 88.40РОССИЙСКАЯГОСУДЛРСТБЕННЛПОпираясь на опыт, накопленный при разработке методов синтеза упомянутых вышесоединений, был внесеп ряд изменений в способы получения и некоторых другихпроизводных фуразана, что упростило методологию синтеза и повысило их выход.* *Таким образом, в результате проведенных исследований стал доступен довольноширокий круг относительно простых производных фуразана. При этом детализирован истал очевиден ряд важных моментов. Во-первых, показано, что синтез одного и того жесоединения может быть осуществлен исходя из гаммы разнообразных взаимозаменяемыхпредщественников - эквивалентов 1,2-дикарбопильпых соединений, в которых одна илиобе кето-группы заменены функциями, способными в определенных условияхнревращаться в кето- или гидроксимино-группы. Определяющим, в каждом конкретномслучае, является доступность исходного материала, обеспечивающего выход к целевойструктуре с необходимым сочетанием заместителей R и R'. Во-вторых, превращениевсего набора исходных соединений в целевые продукты может быть описано узкимнабором типовых реакций, протекающих в близких условиях, при использовании схожегонабора реактантов. Это явилось основой создания общих реакций, позволяющих получатьряды соединений. В-третьих, используемый набор реакций (их условия протекания)таков, что позволяет обьедипять различные этапы на цепочке превращения исходныхсоединений в продукты, т.е. обеспечивает возможность для создания "one-pot" процессов.В-четвертых, в зависимости от выбора используемых реагентов и реакций, одни и те жеисходные соединения могут быть превращены в разные производные фуразана.Это делает синтетическую методологию весьма гибкой.41III. МОДИФИКАЦИЯ ПРОСТЕЙШИХ ФУР АЗАНОВ. Общие положения.Из представленного в предьщущей главе материала видно, что применяемые дляпостроения фуразанового цикла методы базируются обычно на сравнительно жесткихусловиях и пригодны, как правило, для синтеза лишь соединений, не включающихлабильных в щелочной среде функциональных групп. В то же время, очевидно, что лищьрасполагая «строительными блоками», включающими широкий набор разнообразныхфункциональных групп, а также их всевозможные сочетания, можно будет решитьнеобходимые синтетические задачи.Целью следующего этапа работы стало изучение реакционную способностьставших доступными производных фуразана, поиск путей их превращения вполифункциональные соединения.Для начала необходимо составить четкое представление о том, что собойпредставляет фуразановый цикл, как фрагмент молекулы.Фуразан можно рассматривать как гетероаналог циклопентадиена. Замена СНгзвена последнего на атом кислорода, способный потенциально поставлять в сопряженнуюсистему два электрона, дает бя-электронную ароматическую систему фурана (см. Таблицу4). Дальнейщее преобразование структуры последпего путем замены соседних с атомомкислорода =СН-звеньев в контуре цикла изоэлектронным атомом азота (=N-), приводитчерез изоксазол к фуразану.Таблица 4. Физические свойства фуразана в сравнение с циклопентадиеном, фураном иизоксазолом.Причем последние меняются практически на диаметрально противоположные. Можносказать, что фуразан в некотором смысле является антиподом циклопентадиена.В то же время, передача электронных эффектов заместителей во всех этих циклахосуществляется исключительно через (гетеро)диеновую систему связей. Первый же атомциклов (в виде СНг звена для циклопентадиена, или же атома кислорода для трех другихциклов) представляет собой как бы изолятор для такой передачи. Следствием этогоявляется схожая степень ароматичности этих циклов (таблица 4). Пеобходимо отметить,что в результате степень фиксации порядка связей в гетеродиеповом квартете фуразапакрайне велика. Следствием этого является тот факт, что производные этого гетероциклане склопны к аннулярно-групповой таутомерии. Т.е. равновесие, представлепное на схеме33, обычно наблюдаемое в той или иной степени для большинства азолов и азинов [108], вфуразановом ряду полностью сдвипуто влево.a—N a—NX = O, S, NR, CRR'a,b,d,g = C , N , 0n = 1; 2Схема 33. Аннулярпо-групповая таутомерия.Наличие цепочки из трех гетероатомов в молекуле фуразана обусловливаетзначительный электроноакцепторный характер этого гетероцикла [68-70]. Величиныиндукционных констант а* Тафта 4-R-фypaзaнильныx групп (как заместителей) попадаютв интервал 2.55 - 2.88 (соответственно при R=NH2 и R=N02) [71], Для сравнения, для 3фурильной группы величина а* составляет 0.62. Общеизвестный электроноакцепторныйпикрильный фрагмент - 2,4.б-(МО2)зСбН2 имеет величину <т* лишь 1.62. Наиболееблизкими по этому показателю к фуразану являются следующие заместители: CH=C(CN)2(7* = 2.56; CFj (т* = 2.6; CBr(NO2)2 (У* = 2.8; 5-тетразолильная группа а* = 2.82;нитрильная группа сг*= 3.25 [72].43Значительный электроноакцепторный характер фуразанового цикла в сочетании свысокой степенью фиксации порядка связей, определяют реакционную способность всехего производных. Как показал анализ литературы, результатом такого сочетания являетсясущественное ограничение ассортимента пригодных для модификации производныхфуразана реакций и реагентов. Современное состояние химии производных фуразанапредставлено нами в обзоре [15].С учетом именно этих особенностей производных фуразана и планировалисьспособы модификации тех или иных производных фуразана. При этих исследованиях мыопирались не только на свой опыт, но и активно сотрудничали с другими лабораториямиИОХ РАН (лаб. №5 - О. М. Нефедов, лаб. №11 - Э. П. Серебряков, лаб. №37 - В. А. Дорохов, лаб. №42 - В. А. Тартаковский).III.1. Реакции моиозамещеииых фуразаиов [17,21,73,74]Сведения о реакционной способности монозамещенных фуразанов 26 крайнескудны. Известно, что они могут быть кватернизированы по азоту цикла. Едипственнойобщей реакцией монозамещенных фуразанов 26 является реакция раскрытия цикла,ведущая к образованию соответствующего а-гидроксиминоацетонитрила 27. Эта реакцияпротекает в нрисутствии любых, даже очень слабых иуклеофилов; для ее осуществлениядостаточно даже нуклеофильности уксусного ангидрида [15,42].С другой стороны, электронно-акцепторный характер фуразанового циклапрепятствует протеканию реакций электрофильного замещения в цикл; ноныткинитрования и галоидироваиия фуразана 26а были безуспешны.То есть, традиционные приемы нуклеофильной и электрофильной модификациигетероциклов в этом случае не пригодны.Основываясь на способности монозамещенных фуразанов к раскрытию цикла,была отработана одностадийная методика их превращения в аминофуразаны 46 и 52(Схема 34). Как уже упоминалось выше, это превращение является часть цепочкипревращения ряда функционализированных ациклических предшественников ваминофуразаны в «one-pot» процессах. Реакция осуществляется при обработке фуразана26 щелочным раствором гидроксиламина.Данная реакция имеет несомненный научный интерес, подтверждая приведе1И1ыеранее схемы «one-pot» синтезов аминофуразанов. С практической точки зрения, однако,она неперспективна.В попытках интенсификации реакции, были опробованы и другие традиционныеметоды вовлечения в реакции диазоэфира 90. Однако, при использовании в качествекатализатора реакции Rh(0Ac)2 разложение диазоэфира 90 не наблюдается, по-видимому,из-за образования каталитически не активного комплекса Rh(0Ac)2 с исходнымфуразаном. Об образовании комплекса свидетельствует изменение цвета бензольногораствора Rh(0Ac)2 с изумрудно-зеленого на багрово-красный при прибавлении к немусоединений 26. Проведение реакции 26а с диазоэфиром 90 в условиях термическогоразложения последнего не приводит к образованию 91а.45III.2. Реакции метилфуразанов [23,74-78]Первые попытки модификации метильной группы, связаппой с фуразаповымциклом, были предприняты около 120 лет пазад. Впоследствии были достигнуты лишьскромные успехи в этом направлении. Так, было показано, что эта метильпая группаможет быть окислена до карбоксильной лишь при действии кристаллического КМпО4 пагорячий раствор 3,4-диметилфуразана 28а в конц. H2SO4. При газофазном хлорированииза 70 часов при высокой температуре получается смесь хлорметил- идихлорметилпроизводных при 15% конверсии соединения 28а. Получитьхлорпроизводпые удалось также при использовании SO2CI2 и хлорсукципимида вприсутствии инициаторов радикальных реакций. Метильная группа соединения 28а нереагируют с карбонильными и нитрозосоедпнепиями [1-3,7,10,15].В тех случаях, когда и удавалось вовлечь в реакции метильную группу связанную сфуразановым циклом, выходы продуктов были, как правило, посредственные, а условиятребовались весьма жесткие. Пизкая активность метильной группы, в указанных вышереакциях, создала впечатление бесперспективности этой группы соедипепий длядальнейших синтезов. За более чем вековую историю их изучения появилось менее десятипубликаций описывающих робкое движение в познании реакционной способностиметилфуразанов [15].Однако, доступпость метилфуразанов делает их крайне привлекательнымиобъектами для последуюи];ей модификации. При этом возникал всего один, но оченьсущественный вопрос - как это сделать?!Мы полагали, что ключом к преодолепию обычной резистентпости метильнойгрунпы может послужить пересмотр условий проведения реакций. Очевидпо, чтоэлектронно-акцепторпый характер фуразанового цикла должен способствовать тому, чтокислотность протонов, находящихся в заместителе подле этого гетероцикла, должпаповыщаться. А это давало основание надеяться на то, что присутствие в реакционнойсреде реагентов способствующих депротонированию, будет активизировать протеканиенекоторых реакций. Имеппо этот подход позволил совершить прорыв в химииметилфуразанов и получить широкий круг нолифункциопапьных производных фуразапапа основе метилфуразанов.46111.2.1. ОкислениеКак уже упоминалось ранее, 3,4-диметилфуразан 28а является наиболее доступными дешевым производпым этой серии. Проведено систематическое изучение окисленияэтого соединения, выбранного в качестве модельного. Мы нашли, что окислениеэффективно протекает при его обработке 1СМпО4 в ш;елочной среде, а не кислой, как этоделалось ранее. В этих условиях реакция протекает даже при комнатной температуре.В отличие от образуюищхся продуктов окисления, исходный диметилфуразан 28а вводе не растворим. Поэтому, при использовапие в качестве среды лишь одной воды,происходит доокисление находяп];ейся в тесном контакте с окислителем моно-кислоты 92(в реакционной массе существует в виде соли), и преимущественному образованиюдикислоты 93. При примепение 1СМпО4, в количестве теоретически необходимом дляокисления соединения 28а в кислоту 92, получается смесь исходного соединения 28а (1555%), целевого нродукта 92 (не более 15%) и дикислоты 93 (15-30%). Увеличить выходамоно-кислоты до 50-55% удалось используя в качестве сорастворителя глим, в сочетаниис четвертичной аммонийной солью (предпочтительно, тетрабутиламмоний бромистый).Однако и при этом образуется дикислота 93 (10-18%), которая, впрочем, легко отделяетсяот монокислоты при перекристаллизации. Заметим, однако, что этот метод, как и методкислотного окисления, плохо поддается масштабированию. При увеличении загрузки47соединения 28а с 5 до 10 г, выход кислоты 92 надает на 10-20%, а выход дикислоты 93растет; доля неизрасходованного исходного соединения 28а также увеличивается.Необходимо отметить, что метильная груииа является наиболее резистентной кокислении. Так, окисление других метилфуразанов (Схема 36), содержащих в качествевторого заместителя более длинные алкильные радикалы или функционализированныеуглеродные фрагменты, проходит именно но второму заместителю, не затрагиваяметильной груииы, давая все ту же кислоту 92. Моно-кислота 92, как и нри окислениисоединения 28а, частично окисляется далее до дикислоты 93.З-Арил-4-метилфуразаны (R = Ph, р-Р-СбН4,/^-СЮбНд, m-O2NC6H4), не содержащиев фенильном кольце лабильных заместителей, не изменяются в этих условиях. Если же вфенильном кольце присутствуют NH2 или OR группы, оно подвергается деструктивномуокислению, давая все ту же смесь кислот 92 и 93.Отметим, что, в отличие от ранее использовавшегося кислотного окисления,щелочное проходит в значительно более мягких условиях, с более высоким выходом.Однако, как и в предьщущем способе, протекает не селективно, давая смесь моно- идикислот. Наиболее эффективен разработанный метод для синтеза дикислоты 93, а такжемалых количеств монокислоты 92. Большие же количества кислоты 92 целесообразнополучать омылением ее эфиров 34 (см. Схему 12).III.2.2. МеталлированиеВ целенаправлеппом синтезе веществ, включающих фрагменты гетероциклов,широко используют Li-органические синтоны [79,80]. Литиированне нростейшихнроизводных гетероциклов и носледующее взаимодействие образующихся Liинтермедиатов с электрофилами позволяет в одип прием значительно усложнятьструктуру молекулы. Эта методология, однако, практически не иснользуется дляконструирования сложных производных азолов, включающих много гетероатомов.Однако именно эти производные являются наиболее привлекательными в качествепотенциальных биологически активных соединений.Электроноакцепторпые свойства фуразанового цикла создают благоприятныепредпосылки для металлирования его производных. Однако к началу наших работ былописан лишь один пример иснользовапия этого свойства: обработка металлированногопроизводного диметилфуразана 28а углекислым газом для получения З-метилфуразан-4уксусной кислоты [81].48Мы провели систематическое исследование литиирования 3-метил-4-К-фуразанов.Было показано, что депротонировапие метильпой группы и образование литиевогопроизводного успешно наблюдается в том случае, когда заместитель R устойчив кдействию BuLi. Например, при R = Н, паблюдается раскрытие фуразанового цикла (см.Схему 34), а при R = NO2, последняя припимает активное участие в реакции, что приводитк сложной смеси продуктов.Крайне привлекательным объектом в этой работе являлось такое доступноесоединение, как 3,4-диметилфуразан 28а. Исследование показало, что при действииодного эквивалента н-бутиллития па соединение 28а образуется монолитиевоепроизводное 94а, а при действии двух эквивалентов - дилитиевое производное 94Ь. Монолитированное производное 94а легко реагируют с разнообразнымиалкилгалогенидами, нитрилами, альдегидами и другими карбонильными соедипепиямидавая целую гамму полифункциональных производных (Схема 37). Выход продуктовобычпо составляет 60-90%.C02RСхема 37. Синтезы на основе монолитиевого производного 94а.49в отличие от монолитиевого производного 94а, дилитиевое производное 94Ь лишьв редких случаях дает желаемый продукт дизамещення с приемлемым выходом; вбольшинстве случаев образуется трудноразделимая смесь веществ.Исследование показало, что эффективным решением этой проблемы являетсяпостадийное металлирование метильных групп. Эта последовательность, к тому же,позволяет синтезировать несимметричные соединения (Схема 38).BuLiNR'CH2CIН .NCH2Li^ O ^ CO2HСхема 38. Использование вторичного металлировапия в синтезе.Окислительная конденсация литиированных производных нри действии Ь, СиСЬили дибромэтана является эффективным снособом получепия дифуразанилэтанов 95(Схема 38), которые были вьщелены с 75-85% выходами.Такой результат, вероятно, обусловлен потерями нри перегонке; вязкость этих соединенийсильно возрастает с увеличением молекулярного веса.51Попытки получения бис(триметилсилильного) производного 99 какдилитиированием соединения 94а, так и литиированием соединения 96, с последующейобработкой интермедиатов триметилхлорсиланом, были безуспешпы (Схема 40). Тем пеменее, литиированный силильный интермедиат 100 при обработке бензилхлоридом даетобычный продукт замещения 101 с выходом 76%. Этот же продукт 101 был получен прилитиировании и последующем силилировании соединения 102, но с меньшим выходом.Пропускание сухого углекислого газа через раствор интермедиата 100 в смесипентан-ТГФ приводит к количественному образованию литиевой соли фуразануксуснойкислоты 103 (Схема 40). Подкисление соли 103 соляной кислотой, с целью выделениякислоты 104а, приводит к сложной смеси веществ. По данным ПМР, содержание целевойкислоты 104а в этой смеси составляет 55-65%, однако вьщелить ее в чистом виде неудается. Необходимо отметить, что одной из основных примесей к соединению 104аявляется 3-метилфуразануксусная кислота 104Ь (13-18%, по данным ПМР; контроль позаведомому образцу). Образование соединения 104Ь при подкислении соли 103 указываетна протекание процесса десилилирования в кислых условиях. В то же время, обработкасоли 103 йодистым метилом приводит к образованию эфира 105, выход которого, однако,не превышает 30%. При применении в качестве метилирующего агента бромистогометила выход соединения 105 удалось повысить до 59%. Попытка получить этиловыйэфир, используя как хлористый этил, так и диметилсульфат, были безуспешны.Реакция азосоединения 106 с монолитиевым производным 94а проходит собразованием аналогичных продуктов (Схема 43). В этом случае, одпако, наблюдаетсяувеличение доли продукта присоединения ПО по отношению к продукту восстановления109, выходы которых составляют 48% и 41% соответственно. В результате окислениясоединения 94а образуется симметричный этан 95.54При обработке азофуразана 106 дилитиевым производным 94Ь (получен приобработке диметилфуразана 2 экв. //-BuLi в ТГФ) была получена смесь продуктов, вкоторой превалировали продукты окислительпо-восстановительной реакции дизамещенный гидразин 109 (76%) и этан 95 (38%). Целевой бис-гндразин 111 выделен свыходом лишь 1%. Тризамещенные гидразины 110 (6%) и 108 (9%) образуются в этойреакции в качестве побочных продуктов.Отметим, это первый способ получения тризамещенных гидразинов, включающихфуразановый цикл. Эффективность этой реакции определяется структурой исходногоазофуразана.Таким образом, нами показано, что взаимодействие Li-производныхметилфуразанов с электрофильными реагентами является эффективным способомполучения большой группы ранее недоступных соединений фуразанового ряда.Продемонстрированная возможность последовательного нарашивания углеродной цепизаместителя открывает пути к целенаправленному синтезу сложных производных исходяиз простых метилфуразанов.III.3. Реакции 3-(галоидмстил)фуразанов [82-89]Атом галогена в этих соединениях активирован электроно-акценторным влияниемфуразанового цикла. То есть, например, (хлорметил)фуразаны но своей реакционнойспособности превосходят бензилхлорид, и могут быть сравнена с 2,4динитробензилхлоридом. Однако в литературе освешен лишь узкий круг реакциинуклеофильного замещения (галоидметил)фуразанов. На крайне ограниченном числепримеров было показано, что атом хлора (или брома) в этих соединениях легкозамещается нри действии нуклеофилов. При этом отметим, что, согласно патентнымданным, полученные продукты имеют перспективу практического использования,обладая, в зависимости от типа введенного фрагмента, избирательным физиологическимдействием [15].Нами проведено расширенное исследование взаимодействия хлорметилфуразанов с0-, S-, N- и С-нуклеофилами. Виимание было сконцентрировано на реакциях ведущих кобразованию новой функциональной группы. Разработке методов синтеза аминов былоуделено особое внимание, т.к. эти соединения наиболее интересны с фармакологическойточки зрения.Исследована целесообразность использовапия различных, традиционных методовдля синтеза (аминометил)фуразанов (Схема 45). Было опробовано четыре метода.55112a112b112 c112d112eRMePhNH2N02N3T.nn., *Cгидрохлорид225-226287-290>320207-212243-24631Cl свADtvRГЖ':112Схема 45. Реагенты и условия: i, NH3; НгО/органический растворитель;//, NaN3, глим, кипячение; ш, NaBH4, органический растворитель /НгО;iv, уротропин, V, соляная кислота;vi, фталимид калия, ДМСО; vii, гидразин гидрат, этанол.Азидирование соединения 31 (Схема 45, метод В) легко протекает при действииазида натрия в таких растворителях как ацетон, глим и ДМФА. Введение в реакционнуюсмесь таких добавок, как NaBr, Nal, бромиды и иодиды четвертичных аммонийных солей,приводит Б увеличению выхода. Найдепы условия, при которых азиды 113 образуютсяпрактически с количественными выходами. Наиболее оптимальным явилосьиспользование в качестве растворителя водного глима в присутствии йодистого натрия.Восстановление азидогрупны осуществлялось такими восстановителями, как NaBH4,LiBH4 и NaBH(0Ac)3. Как показали исследования, NaBH4 лишь незначительно уступаетLiBH4 и NaBH(0Ac)3 по эффективности, являясь наиболее доступным и дешевым.Процесс восстановления осуществлялся в водных спиртах или глиме. Возможностьпротекания двух стадий (азидирования и восстановления) в водном глиме легла в основуразработки "one-pot" способа синтеза (аминометил)фуразанов 112. Отработка этогоспособа позволила получить целевые амины с выходами около 50%. Заметим, что методприменим даже к соединениям, имеющим функциональные грунпы R (например, NO2).Алкилирование уротропина (Схема 45, метод С) и последующий гидролизпромежуточной четвертичной соли 114 не нозволяет получить целевые амины с выходомбольше 20%.Применение фталимида, как ноставщика аминогруппы (Схема 45, метод D),оказалось наиболее эффективным. Выход аминов составил 70-80%. Обе стадии этойклассической схемы протекают в стандартных условиях. Попытки создать на их основе"one-pot" процесс, заменив ДМФА на глим, привели к значительному снижению выходов.Максимальный выход, достигнутый для соединения 112а, составил лишь 27%. Тем неменее, есть основания полагать, что исчерпаны далеко не все возможность оптимизацииэтого подхода. Метод не применим к соединениям, имеющим грунпы, чувствительные кгидразину (нанример, R = NO2 и N3).Устойчивость полученных (аминометил)фуразанов 112 зависит от природызаместителя R. Некоторые амииы могут храниться в индивидуальном видепродолжительпое время, другие претерпевают значительное осмоление в течение57нескольких дней. Однако в виде солей все амины весьма стабильны. По реакционнойспособности (аминометил)фуразаны 112 похожи на бензиламины, легко вступая вхарактерные для последних реакции. Схема 46 иллюстрирует некоторые реакции 3(аминометил)-4-метилфуразана 112а. Выходы продуктов составляют 65-85%. Как видноиз схемы 46 этим способом может быть получен ряд вторичных амипов. Однако такможно получить лишь вторичные амины, содержащие электронно-акцепторныезаместители. Для получения аминов содержащих электропно-донорные фрагментыцелесообразно исходить из хлорметилфуразанов.Схема 46. Реагенты и условия: /, R-NCO или R-NCS/органический растворитель, Д;к, 3,4-динитрофуразан, CH2CI2/H2O, КаНСОз;ш, 3,6-бис(диметилпиразолил)-5-тетразин, MeCN;IV, PicCl, CH2CI2/H2O, ЫаНСОз; v, RCOCl или (RC0)20, бензол;vi, дихлорфуразанопиразин + малононитрил, MeCN, кипячение; vii, малеиновый ангидрид,, кипячение; viii, диметокситетрагидрофурап, соляпая кислота, АсОН, А.

58Нами показано, что первичные и вторичные алкиламины и анилины гладкозамещают хлор в соединение 31 давая соответствующие вторичные или третичные амины(Схема 47). В качестве акцептора вьщеляющегося в реакции хлористого водорода можетбыть использован избыток амина, или триэтиламин. Даже не оптимизированные условияпозволяют получать целевые производные с выходами 60-70%. Применение в качествеакцептора HCI водных растворов неорганических оснований (NaOH, ЫаНСОз, ИагСОз)приводит к побочному образованию спиртов и простых эфиров. Взаимодействиесоединения 31 с диаминами (этилен-1,2-диамин, пиперазин, ;и-фенилендиамин) протекаеткрайне не селективно, давая, сложную смесь разнообразных продуктов алкилирова1шя.. Ч " -Ч31Схема 47. Реагенты и условия: i, К-НН2/КЕ1з/органический растворитель;//, НЫК1К2/НЕ1з/орга11ический растворитель.0-Алкилгидроксиламины, также как и алкиламины, являются перспективнымистроительными блоками для конструирования разнообразных производпых, включаябиологически активные соединения [90]. О-(Фуразанилметил)гидроксиламины, которыеможно рассматривать как аналоги соответствующих аминов, где аминогруппа связана салкильным фрагментом кислородным мостиком, нредставляли несомненный интерес. Каки в случае амипов, было изучено несколько нодходов к синтезу этих соединений (схема48). Алкилирование гидроксиламина, как известно, проходит как по азоту, так и покислороду, давая трудноразделимую смесь продуктов.Для получения С-замещенных производных гидроксиламина в качестве реагентовобычно используют его N-защищенные производные. Как было отмечено выще, присинтезе аминов (схема 45) максимальный выход удалось достичь с использованием такогореагента, как фталимид. Аналогично, используя гидроксифталимид (схема 48, метод А),удается получить и гидроксиламинопроизводпое 115. Исследование показало, что этареакция очень чувствительна к природе основания, генерирующего нуклеофил, а такжерастворителя. Наилучший результат (выход 43% на две стадии) был достигнут при59использовании системы NaH/NaI/диглима, с последующим гидразинолизомпромежуточного продукта.С131шв ^MeMeR J О OEt'/v0NH2115Схема 48. Реагенты и условия: i, Л'-гидроксифталимид, орг.растворитель, основание; .и, гидразин гидрат, этанол; ///, оксим ацетона, основание, глим;iv, соляная кислота/снирт; v, этилгидроксимат, основание, глим.Применение в качестве поставщика гидроксиламина оксима ацетона (метод В) неудается провести селективного 0-алкилирования. В качестве побочного продукта приэтом образуется 25-35% продукта N-алкилирования 116.Me у — NМё116Попытки отделить продукт N-алкилирования как па стадии алкилирования, так и пастадии гидролиза сопровождаются большими потерями. Выход целевого (9-замещенногопроизводного гидроксиламина 115 не превышает 15%.60Наиболее эффективный синтез О-замещенных гидроксиламинов 115 удалосьосуществить с использованием такого реагента, как этилгидроксимат. Процессалкилнрования этилгидроксимата, как и гидроксифлалимида, весьма чувствителен кусловиям реакции. Исследование показало, что реакция наиболее гладко протекает вусловиях межфазного катализа. Изучено влияние различных растворителей, оснований икатализаторов на выход продукта 0-алкилирования. Было показапо, что взаимодействие(хлорметил)фуразанов 31 с этилгидроксиматом в бензоле (система жидкость-твердоетело) в присутствии LiOH и бензилтриэтиламмоний бромида обеснечивает 75-80% выходпродукта алкилирования. Снятие защитной группы достигается при обработке солянойкислотой в изонропиловом спирте. 0-Замещенные гидроксиламины 115 выделяются ввиде гидрохлоридов. Суммарный выход составил 60-70%.Нри обработке щелочью могут быть вьщелены сами (9-замещенныегидроксиламины, которые стабильны в течение нескольких дней. При действии кислотони превращаются в соответствующие соли.Галоидметильных производных легко реагируют с алкоголятами в средесоответствующих спиртов или глима образуются (а11коксиметил)фуразаны 117 свыходами 80-90% (Схема 49). С высоко нуклеофильными пространственно незатрудненными спиртами реакция проходит даже при охлаждении. Алкоголятыпространственно затрудненных спиртов (например, ^бyтaнoл, циклогексанол и т.н.)реагируют с заметной скоростью лишь при нагревании. В этих случаях выходы продуктовобычно ниже, и составляют 65-75%. Как и следовало ожидать, бромметильныепроизводные более реакционноспособны, чем соответствующие хлорпроизводные.Введение в реакцию четвертичных аммонийных солей, включающих анионы Вг или I,повыщает реакционную способность как хлор-, так и бромметильпых производных.Однако это необходимо лищь в реакциях со слабыми нуклеофилами.Замещение хлора или брома на фенокси-группу проходит при обработкегалоидметильных производных фенолятами натрия в глиме. (Феноксиметил)фуразаны 118образуются с выходами 75-85% (Схема 49).При медленном добавлении водных растворов оснований (NaOH, ИаНСОз, КОН идр.) к растворам галоидметильных нроизводных в различных органических растворителяхнаблюдается образование простых симметричных эфиров 119. Если же изменить порядоксмещения, то есть добавлять раствор галоидметильного производного к раствору щелочи,то наблюдается образование гидроксиметильных производных 120 (Схема 49). Однако и вэтом случае (особенно в случае бромметильных производных) происходит образование61значительного количества простых эфиров, что сильно осложняет процесс вьщелениягидроксиметильных производных.Обработка ацетонитрильного раствора 3,4-бмс(хлорметил)фуразана воднымраствором карбоната натрия позволяет осуществить синтез трициклического эфира 121.Замещение атома хлора в хлорметнлфуразанах на алкил-, арил- или гетарилмеркаптогрунпу легко проходит в ацетоне, ацетонитриле, глиме, ДМФА и др.растворителях. Выбор растворителя зависит от растворимости тиолятов (Схема 50). Сдругой стороны, необходимые б'-нуклеофилы могут быть генерированы in situ придобавлении к растворам соответствующих меркаптосоединений триэтиламина, пиридина,NaH или другого подходящего основания. Целевые тиоэфиры 122-124 образуются обычнобыстро (при смешении реагентов или в течение нескольких минут) и с выходами выше80%.При действии на хлорметильные производные в среде растворителейсмешивающихся с водой (например, ацетон, глим и др.) водного раствора роданистогонатрия или калия с выходами 80-87% получаются соответствующие62(тиоцианметил)фуразаны 125. Реакция с меркаптоуксусной кислотой гладко проходит вводном ацетоне, давая кислоту 126 с выходом 76% (Схема 50). Карбоксигруппаобразующегося соединения легко этерифицируется спиртами в присутствии НС1 (газ);встречный синтез эфиров 127 бьш осуществлен обработкой хлорметильных производныхэфирами меркаптоуксуспой кислоты. Получен ряд амидов этих кислот 128 (Схема 50).Полученные результаты свидетельствуют о щироких возможностях использования(галоидметил)фуразанов 31 в синтезе функционализированных производных фуразана.Являясь более реакционпоснособными аналогами бензилгалогенидов, они встунают во все(из исследованных) реакции нуклеофильного замещения, характерные для последних.63III.4. Реакции ацетилфуразаиов [84,91-96]Первые сведения об ацилфуразанах были опубликованы более 100 лет назад. Кначалу нашей работы, однако, из всего многообразия возможных реакций ацильнойгруппы для фуразановых производных были описаны лишь реакции получения оксимов игидразонов [15]. Тем не менее, синтетический потенциал ацилфуразанов, а особенноацетилфуразанов, нам представлялся весьма многообещаюшим.Анализ литературы показал, что С-ацетилазолы крайне редко иснользуются всинтезах. Это, однако, обусловлено скорее их малой доступностью, нежели низкойреакционной способностью. Напротив, химия ацетофенонов изучена весьма основательно.Различия в электронном влиянии фрагментов, связанных с ацетильной группой,отражается па реакционной способности носледней. Это влияние проявляется визменении способности ацетильной грунны к енолизации; именно енольная форма этихсоединений необходима для участия во многих реакциях.Нами был осуществлен ряд реакций ацетилфуразанов, с участием каккарбонильного, так и метильного фрагментов ацетильной группы.Известно, что некоторые синтетические аналоги природных аминокислот,модифицированные введением в их состав гетероциклического фрагмента, являютсяэффективными конкурентными антагонистами в реакциях обмена и могут оказыватьсущественное воздействие на метаболические нроцессы, нротекающие как в нормальном,так и патологическом организме. Сочетание фуразанового цикла и остатка аминокислотымогло привести к соединениям, обладающим своеобразными свойствами. Синтез(фуразанил)-аминокислоты нами был реализован исходя из З-ацетил-4-метилфуразана 37.Для нолучения а-(3-метилфуразан-ил)-а-аланина 130 был применен метод, основанныйна промежуточном образовании гидантоина 129 (Схема 51). Повышеннаяэлектрофильность карбонильной группы соединения 37 благоприятствует реакцииформирования гидантоинового цикла. Присутствие фуразанильного фрагмента в этомгидантоине увеличивает его кислотность, что приводит к образованию стабильной соли129 с выходом более 90%. Из-за высокой кислотности гидантоин весьма устойчив вщелочной среде; щелочной гидролиз цикла до целевой аминокислоты протекает крайнемедленно. Более уснешным в этом случае оказалось кислотное расщеплениегидантоинового цикла. Вьщеление аминокислоты из реакционной среды, содержащей ряднеорганических примесей, достигается многократными перекристаллизациями.Суммарный выход аминокислоты 130 (в виде соли) не превышает 25%.Обнаружено, что сульфат аминокислоты 130, в отличие от другах солей, нриперекристаллизации из изонропанола декарбоксилируется, давая соль соответствующегоамина 131.Хорошо известно, что ацетильная группа (а точнее ее простейшие производные)является удобпым блоком, на основе которого могут быть ностроены разнообразныегетероциклы. При этом в реакцию вовлекаются как карбонильная, так и метильнаягруппы. Существуют большой ряд синтетических схем, обеспечивающих превращениеацетильной группы в гетероциклы. Проведеппые исследования позволили вьщелить намдва подхода, позволяющих выйти к серии гетарил-фуразанов.Первый из них заключается в бромировании ацетильной группы и последующемиспользовании образующегося а-бромацетильного производного с 1,3-бинуклеофилами.При этом ацетильная группа поставляет дву-углеродный фрагмент, -С-С-, в контуробразующегося гетероцикла.Электронно-акцепторные свойства фуразанового цикла отражаются нареакционной снособности метильной группы, отделенной от цикла карбонильнойгруппой, пассивируя последнюю по отношению к бромирующему реагенту.Ацетилфуразаны 31 не бромируются в условиях обычных для ацетофенонов. Намипоказано, что реакция с бромом проходит лишь в сильпо кислой среде (Схема 52). аБромацетил-производные 132 были получены с выходами 75-85%.R у—MeИ31RMeNH2NO2СООНВыход,%74813765Т.пл., С39-42162-163масло135-137Схема 52. Реагенты иуеловия: /, ВГ2/НС1/Н2О. Необходимо отметить, что енаминонопропильный фрагмент выступает приконструировании гетероциклических соединений уже поставщиком трех-углероднойценочки, -С-С-С-.Взаимодействие енаминонов 133 с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами легко протекает пристандартных условиях. Схема 55 иллюстрирует некоторые возможности этой методологиидля синтеза гетарилфуразанов.Таким образом, нодходы базирующиеся на трансформациях ацетильной групнывесьма эффективны для синтеза гетарилфуразанов. Очевидно, ассортимент гетарильныхструктур может быть расщирен при применении других бинуклеофилов, что может бытьиспользовано в целенаправленном синтезе.III.5. Синтезы на базе фуразанкарбоновых кнслотн их производных [17,26,89,97-107]Согласно литературным данным, в классе фуразанов, производныесоответствующих карбоновых кислот, наиболее изучены с фармакологической точкизрения. Гипотензивный эффект амидов этих кислот стал предметом ряда патентов.Необходимо отметить, однако, что синтез больщинства онубликованных амидовфуразанкарбоновых кислот бьш осуществлен восстановлением соответствующих амидовфуроксанкарбоновых кислот [15].67R'О—NСхема 55. Реагенты и условия: i, АсОН, кипячение;и, NH4OAC, АсОН, кипячение;/и, N2H4XH2O или R'NHNH2, ЕЮН, кипячение;iv, замещенный 2-аминопиррол, АсОН, кипячение;V, замещенный 3-аминопиразол, АсОН, кипячение;v/, замещенный 3-аминотриазол, АсОН, кипячение.Нами исследована этерификация фуразанкарбоновых кислот 92 спиртами (Схема56). Показано, что в больщинстве случаев применение систем R0H/HC1 или ROH/SOCbпригодно для получения эфиров из сниртов, не содержащих электроно-акцепторныхзаместителе у /^-углеродного атома. Впервые показано, что эфиры фуразанкарбоновыхкислот 34 подвергаются переэтерификации при действии более нуклеофильных иливысококипящих спиртов.При синтезе эфиров из менее нуклеофильных спиртов, например, такого кактрифторэтанол, целесообразно использовать хлорангидриды фуразапкарбоновых кислот134. Эфиры сильно дезактивированных спиртов, например, тринитроэтанола, могут бытьполучены также из хлорангидридов, однако лищь в присутствии кислот Льюиса (А1С1з,FeCb, BF3xEt2O и др.).В поиске паименее безопасных и эффективных методов синтеза тринитроэтиловыхэфиров фуразанкарбоновых кислот нами обнаружено, что взаимодействиехлорапгидридов с тринитроэтанолом может быть осуществлено в среде ионныхжидкостей (Рис.2). Последние, при этом, выполпяют роль и растворителя, и кислотыЛьюиса.X© Ri, R2 = Н; Me, Prs ^ / R i X = BF4,PF6,AICl4Рис.2. Структура использованных в работе ионных жидкостей.Как и следовало ожидать, обработка эфиров фуразапкарбоновых кислот 34аммиаком, первичными и вторичными аминами гладко дает соответствующие амиды 135(Схема 57). Получение амидов 135 их хлорангидридов 134 целесообразно лищь в случаеиспользования слабоосновных аминов. Выходы продуктов составляют 60-70%.Необычный результат был получен при реакции метилового эфира 3аминофуразанкарбоновой кислоты 34d с пиперазином (Схема 58). Реакция оказаласьвесьма чувствительна к присутствию воды. Так, при проведении этой реакции в кипящемсухом метаноле, используя безводный пиперазин, было получено три новых соединения.70Если же в реакции использовать гексагидрат пиперазипа, то выход соли 136возрастает до 45-50%, амида 135d - сиижается до 20%, а третичного амина 137 быловыделено лишь 9%. При этом также было зафиксировано образование значительногоколичества (-20%) ди-соли 138 (Схема 58). Использование в реакции гидратовпиперазина, содержащих менее 6 молей воды, приводит к аналогичной смеси продуктов,доля соединений 135(1 и 137 в которой возрастает с уменьшением количества воды.Механизм образования соединения 137 не ясен. Необходимо отметить, чтоколичество публикаций по синтезу ди-амидов на основе нинеразина, исчисляетсясотнями. Однако, нам не удалось обнаружить сообщений об образовании побочныхпродуктов, аналогичных соединению 137.С высокими выходами нроходит образование гидразидов 139 этих кислот; на ихоснове синтезирован ряд гидразонов 140 (Схема 59). Нитрозирование гидразидов кислот139 приводит к образованию карбазидов 141. Азидо-группа соединений 141 весьмаподвижна. При продолжительной вьщержке при комнатной температуре в раствореспиртов, а в присутствии оснований быстро, нроисходит образование эфировфуразанкарбоновых кислот 34.Изоциапатная группа, связанная с фуразановым циклом, благодаря влияниюпоследнего, обладает повышепной электрофильностью. В присутствии влаги они быстропревращаются в симметричные мочевины 144. Они реагируют даже со слабонуклеофильными спиртами, приводя к образованию соответствующих уретановпрактически с количественными выходами.В том случае, когда в образующимся изоцианате присутствует в качествезаместителя R пиррольный цикл, становится возможной внутримолекулярнаяэлектрофильная атака изоцианата в а-положение этого цикла, приводя к формированиютрициклического соединения 145 (Схема 60).Эфиры 3-метилфуразанкарбоновой кислоты 34 были использованы для синтеза(пирролизидин-1ил)фуразана 146, являющегося никотипоподобным веществом. Для этого72была исследована конденсация эфира кислоты 34 с N-винилпирролидоном в присутствииразличных оснований (NaH, KOBu', LiNPr'2), и последующая рециклизацияпромежуточного продукта под действием кислотных агентов (НС1, TosOH и др.),приводящая к формированию нирролизидинового никла (Схема 61). Отработаны условия"one-pot" синтеза этого производного пирролизидина 147. Изучено восстановление C-Nсвязи нирролизидина комплексными гидридами (LiAlH4, LiBH4, NaBH4, NaBH(Ac)3 и др.)в различных растворителях (снирты и глимы, смеси на их основе). Показано, что настадии восстановления можно достичь 75% выхода пирролидина 146 при иснользованииNaBH4 в среде 85%-ного изопронанола. Суммарный выход продукта 146 составил около50%.Me COoRИ .34шо 'Me147IVиMe// VшСхема 61. Реагенты иусловия: I, ЫКРгУглим; //, кислота/НгО, кипячении;ш, нейтрализация; iv, NaBH4, НгО/изопропанол.Нами исследовано взаимодействие фуразанкарбоновых кислот с ноливалентныминроизводными иода. Показано, что остаток уксусной кислоты в фенилиодозодиацетатеможет быть замещен остатком фуразанкарбоновой кислоты в обычных (для алкил- иарилкарбоновых кислот) для этого нревращения условиях. Однако, это первый примервовлечения в реакцию переацилирования при атоме иода(111) азолилкарбоновой кислоты.Так, легкое нагревание реагентов в хлорбензоле нрнводит к выпадению (нослеохлаждения) аналитически чистого продукта 148 практически с количественным выходом(Схема 62).Обнаружено, что реакция между фенилиодозодиацетатом и фуразандикарбоновойкислотой 93 приводит к И1юму результату.В присутствии соединений, включающих кратные связи, наблюдается образованиесоответствующих продуктов диполярного нрисоединения 152-156 (Схема 63). Выходыпродуктов, как правило, превышают 70%. Однако, при использовании в качестведиполярофилов монозамещенных ацетиленов, циклоприсоединение осложняетсяпобочпыми процессами, которые, вероятно, обусловлены реакциями поливалентныхпроизводных иода по С-Н связи ацетилена. В результате выходы изоксазолов 152 непревышают 45%.Эта методология оригинальная. Неким аналогом этого процесса, является реакциятермического декарбоксилирования соответствующих кислот, которая, однако, протекаетпри значительно более высоких температурах, что ограничивает ее возможности.Таким образом, фуразанкарбоновые кислоты могут быть вовлечены как вклассические, так и своеобразные превращения, что открывает широкие возможности ихиспользования в органическом синтезе.75III.6. Реакции аминофуразанов (АФ)[26, 28, 30-32, 92, 93, 100, 102-104, 109-147]Возможные пути трансформации аминогрунпы, связанной с фуразаповым циклом,часто определяются природой второго заместителя. Однако, являясь аналогамиполшштроанилшшв, АФ практически не проявляют свойств, присущих обычным аминам.Прямое алкилирование аминогруппа невозможно. Получить соли из этих аминов вобычных условиях нельзя. Различные аспекты химии и нрименения аминофуразановрассмотрены в обзорах [4-10,12-15]. При этом необходимо отметить, что к началу нашихработ количество публикаций, носвященных исследованию реакционной способностиаминофуразанов, не нревышало и пяти десятков (это за более чем столетнюю историюхимии фуразанов). Сведения о возможности вовлечения АФ в реакции, типичные для(гетеро)ариламинов, ограничиваются лишь узким кругом превраш;ений.III.6.1. Реакции с образоваиием N-C-связи.Согласно литературным данным это наиболее изученный и часто применяемый длямодификации аминофуразанов тин реакций. Паибольшее число публикаций связано среакциями АФ с карбонильными соединениями и их аналогами [5 ,15].111.6.1.1. Ацилирование и схоэюиереакции.Аминогруппа при фуразановом цикле легко ацилируется. При этом, в зависимостиот условий могут получаться как //-моно-, так и Л^,Л'-диацилпроизводные.Исследование показало, что селективное моно-ацилирование проходит в кислойсреде (Схема 64). Легкое пагревание аминофуразанов с ангидридами илихлорангидридами кислот в отсутствии основания, или же кинячение в кислоте (обычноприменимо для АИсСОгН), позволяет получить моноацилировапные продукт с выходом65-85%. В этих условиях ацилируются обе аминогруппы 3,4-диаминофуразана 76, даваясимметричное Ы,Н'-диацильное производное. Попытки ввести в соединение 76 лишь однуацильную группу удаются лишь в редких случаях; даже при эквимольном соотношенииреагентов, как правило, образуется смесь исходного амина и продуктов моно- идиацилировапия.Проведепие реакции в присутствии оснований (NEt3, пиридин, NaOH,К2СО3 и др.) при избытке ацилирующего реагента снособствует процессу N,Nдиацелирования, давая соответствующие производные 158 с выходами 60-70%. Как моно-,так и Л^,/^-диацилирование легко нроходят независимо от природы заместителя R'. В то жевремя, электроно-акцепторные заместители R в аминофуразане затрудняют реакцию иосложняют выделение продукта. Так, при R = NO2, ацильные производные если иобразуются, то столь легко гидролизуются, что лишь в редких случаях их удаетсяполучить в чистом виде.Аналогичные закономер1юсти были отмечены и при синтезе сульфамидов из АФ(Схема 64). При этом, реакцию целесообразно проводить в среде органическогорастворителя. Для нолучения моносульфамидов хорошие результаты (выход 75-85%)получаются в среде хлорорганических растворителей или бензола. Двойноесульфирование (выход 70-90%) легко протекает в среде триэтиламина или пиридина.При кипячении соедипений 157-160 в подкисленной вводно-спиртовой среде ониразрушаются, давая исходные аминофуразапы.77Простота получения соединений 157-160, а также легкость удаления iV-ацильных иЛ'^сульфогруппировок позволяет рассматривать их как удобные защитные группы прицеленаправленной модификации аминофуразанов.III.6.1.2. Ллкплирование аминофуразанов.Необходимо отметить, что представленные на схеме 65 методы синтеза вторичныхамипофуразанов эффективны лишь для получения соединений не содержащихэлектроноакпепторпых заместителей R.111.6.1.3. Реакции АФ с гетерокумулеиами.Аминофуразаны довольно инертны по отпощению к гетерокумуленам;взимодействие фиксируется лишь при повышенной температуре, как правило, присплавлении АФ с арилизоцианатом. При этом, однако, лишь узкий круг АФ несодержащих электронно-акцепторных групп дает целевые мочевины 164 (Схема 66) сприемлемыми выходами (до 60%). В большинстве случаев реакция сопровождаетсяпобочпыми процессами, приводя к сложной смеси веществ, затрудняя или дажепрепятствуя выделению нужного продукта./Ft —L^ HN-Ar164Схема 66. Реагенты и условия: i, ArNCO, сплавлепие.Совместпо с В.А. Дороховым и Э.Г. Шаговой было показано, что нагревание АФ стрибутилбором сопровождается борилированием аминогруппы, связанной с фуразановымциклом. Образующиеся при этом реакциопноспособные интермедиаты 165, в мягкихусловиях взаимодействующих с гетерокумуленам, такими как изоцианаты икарбодиимиды и, давая соответствующие мочевины 164 и гианидины 166 с выходамиоколо 80% (Схема 67).Иначе реакция проходит с такими гетерокумуленами, как изоцианаты (Схема 67).Образующиеся при реакции интермедиатов 165 с изотиоциапатами производныетиомочевин 167 в условиях реакции претерпевают перегруппировку, сопровождающуюсяраскрытием фуразапового цикла и образование нового гетероцикла — 1,2,4-тиадиазола. Врезультате были вьщелены оксимы 3-ацил-1,2,4-тиадназола 168 с выходами 64-72%.Перегруппировки такого типа не борилированных аминофуразанов проходят лишь вжестких условиях [4,9,10,15].Реакция, несомненно, имеет большой синтетический потенциал. Отметим, чторанее для всех групп соединений, которые могут быть получены по схеме 67, указываласьвозможность использования в качестве биологически-активных соединений. Однако ранеепредлагавшиеся методы их получепия были крайне трудоемки и не эффективны.III.6.1.4. Трансформация алшногрппы в карбиминные группировки.Нами показано, что амидипы 169 легко получаются из аминофуразанов придействии системы ДМФА-Р0С1з или ацеталя диметилформамида (Схема 68). Реакцияэффективна для аминофуразанов, содержащих как донорные, так и акцопторныезаместители R. Выходы продуктов составляют 70-88%. Амидиновая группировка являетсяхорошей зашитпой группой для аминогруппы при фуразановом цикле; при обработке этихамидинов разбавленными кислотами количественно регенерируются исходные АФ.

81Атом хлора и дихлориминах легко замещается при действии таких нуклеофилов,как амины, спирты и фенолы. При этом обычно получаются продукты дизамещения 172.Лишь при действии слабых или стерически затрудненных нуклеофилов были выделеныпродукты моно-замещения.Высокая подвижпость атомов хлора в соединениях 170 предоставляет широкиевозможпости для модификации производпых фуразана.1П.6.1.5. Синтез (пиррол-1-ил)фуразанов и некоторые их реакции.Пиррольный цикл входит в состав большого числа молекул природныхсоединений, таких как различные ферменты, антибиотики и др. Это служит стимулом кпоиску новых биологически активных соединений среди синтетических производпыхпиррола. В частности, iV-замещенные пирролы являются важпыми синтонами при синтезефармакологически интересных веществ [149-152].Один из привлекательных путей синтеза iV-замещеппых пирролов заключается вконденсации первичных аминов с 2,5-диметокситетрагидрофураном (DMT) (реакцияКлаусон-Кааса [153]). Согласно литературным данным успех этой реакции определяетсясвойствами используемого амина; не всегда удается получить желаемое соединение [154].Наиболее успешно она нрименяется для синтеза iV-алкил и арилпирролов [155,156].Отметим, что при этом используются амины, проявляющие основный характер. Однако,как уже указывалась выше, отличительной особепгюстью фуразанового цикла являетсяего значительная электроноакцеиторность. Как следствие, понижепная электроннаяплотность на аминогруппе, связанной с фуразаиовым циклом, обуславливает крайненизкую основность аминофуразанов.82З-Амино-4-нитрофуразан в аналогичных условиях дает желаемый продукт 173 (R =NO2) лишь с выходом 8,3%. Увеличение продолжительности кипячения до 1 ч позволяетповысить его выход до 15,5%. Однако дальнейшее увеличение времени кипячения до 2часов приводит к спижению выхода до 12%. Замена уксусной кислоты натрифторуксусную, или 5% водную соляную кислоту приводит к образованию лишьследовых количеств пиррола 173 (R = NO2). Вероятно, низкий выход этого соединениявызван побочпыми окислительными процессами, провоцируемыми нитрогруппой.При реакции 3,4-диаминофуразаиа 76 с DMT можно было ожидать образованиясоответствуюш;их моно- и ди(пирролил)фуразанов. Однако, несмотря на широкоеварьирование условий реакции (соотношение реагентов, температура, время, заменаАсОН на CF3CO2H) нолучалась сложная смесь продуктов (по данным ТСХ), из которой неудалось вьщелить индивидуальных соединений. Аналогичная картина наблюдается и приреакции DMT с другими соединениями, включающие два аминофуразанильныхфрагмента.83Влияние фуразанового цикла столь велико, что аналог соединение 46, в которомаминогрунпа и гетероцикл разделены метиленовым звеном, такой как 3-(аминометил)-4метилфуразан 112, реагирует с DMT в тех же условиях, давая пиррол 174 с выходом 70%(Схема 72).Введение заместителей в пиррольный цикл широко используется для коррекциисвойств образуюшихся молекул.Известно, что ниррол и его Л'-замещенные производные легко бромируются. Всеатомы водорода пиррольного цикла быстро замешаются атомами брома; лишь припониженной температуре и недостатке бромирующего агента удается нолучить продуктычастичного замещения [157-159]. Столь же легко обычно образуются 2,3,4,5-тетрахлор-1К-пирролы[157].Необходимо также отметить, что, по литературным данным [15], метильная группанри фуразановом цикле при действии NBS может быть превращена в бромметильную.Однако ни в одном из опытов нами не было зафиксировано бромирование метильнойгруппы соединения 173а.В то время, как бромирование позволяет ввести три атома галогена в пиррольныйцикл, хлорирование проходит еще мепее эффективно. Так, обработка соединения 184четырьмя молями N-хлорсукцинимида (NCS) в глиме или ТГФ приводит к образованиюпродукта дизамещения. 2,5-Дихлорниррол 176 был получен с выходом 75-78% (Схема 73).Как и в предыдущем случае образуется лишь один изомер.Пиррольный цикл легко нодвергается электрофильному нитрованию; может бытьвведено от одной до четырех нитрогрунп [160].Хроматографическое разделение реакционной массы дало 21.4% изомера 177а и 8%изомера 177Ь (Схема 74). Основная часть исходного соединения 173 а осмоляется впроцессе реакции. Весьма характеристичным для этих изомеров является значительноеразличие химических сдвигов в спектре ЯМР N; для 2-изомера 177а 6 ' ' 'N составляет 27.6 М.Д., тогда как для 3-нитропроизводного 177Ь 5 ''^ N == -18.7 м.д.. Этот факт можетиспользоваться в аналитических целях.Ни один из моно-нитроизомеров 177 не галогенируются ни NCS, ни NBS в ТГФпри комнатной темнературе; при повышенной температуре наблюдается осмолениереакционной массы.Формилироваиие пирролов эффективно проходит при действии комплексахлорокиси фосфора с ДМФА в условиях реакцией Вильсмайера-Хаака. Реакция обычнодает смесь двух изомерных формильных производных с преобладанием 2-изомера [155].Нагревание смеси соединения 173а с комплексом Вильсмайера в хлороформе 3.5 часаприводит к значительному осмолению реакционной массы. Однако единственнымпродуктом этой реакции является 3-метил-4-(3-формилпиррол-1-ил)фуразап 179 (Схема76). Хроматографическая очистка дала соединение 179 с выходом 30%.Оi N ' Me173а 179Схема 76. Реагенты и условия: /, ДМФА/РОСЬ/СНСЬ, кипячение.Таким образом, показано, что аминогруппа при фуразаповом цикле может быть темцентром, на основе которого может быть сконструирован пиррольный цикл. Хотяреакционная снособность пиррольного цикла, содержащего при атоме азотафуразанильный заместитель, несколько понижена, очевидно, традициопиые реакциимогут быть использованы для его модификации. Возможность конструирования молекул,включающих одновременно электроноакценторный фуразановый и электорнодонорныйпиррольный циклы, может стать ключом к синтезу новых биологически активныхсоединений.86III.6.1.6. Реакции 3,4-диахшнофуразана с дикарбонильиыми соединениями.Способность обеих аминогрупп 3,4-диаминофураза11а 76 реагировать скарбонильными соединениями широко используется при синтезе фуразаноаннелированных гетероциклов, таких как фуразанопиразины и фуразанодиазепины[5,13,15,16]. Анализ литературных данных показал, что применение в ряде синтезовусловия, идентичные тем, которые используются для аналогичных циклизаций ортофенилендиамина, позволяют получить аннелированные фуразаны лишь спосредственными выходами.Поскольку ассортимент коммерчески доступных а-дикарбонильных соединений невелик, нами были предприпяты исследования возможности использования в реакцияхэтого типа их более доступных аналогов. Выше (см., например, схему 2) сообщалось, чтов качестве «замепителей» а-дикарбонильных соединений могут быть использовапы агидроксиминокетоны. Действительно, оказалось, что конденсацию ДАФ с этими87соединениями (Схема 77, метод В) в присутствии не менее чем эвимольного количествасильной кислоты (для связывания вьщеляющегося гидроксиламина) приводит кобразованию целевых продуктов 180 с выходами 65-85%.Изучена также конденсация амина 76 с 1,3-диальдегидами и их эквивалентами.Нами показано, что для синтеза фуразанодиазепинов 181 могут быть использовапы каксами 1,3-диальдегиды (Схема 78, метод А), так и такие их производные, как енаминоны(метод В) и винамидиниевые соли (метод С). Было изучено влияние различных факторов(аналогично тем, которые исследовались при оптимизации реакций схемы 77) на выходпродукта копдепсации. Оказалось, что при синтезе диазепипов 181 предпочтительноиспользование как минимум эквимольного количества кислотного компонента.Применение сильных кислот приводит к снижению выхода. Как и при сиптезефуразанопиразинов 180, промотировапие реакции копденсации четвертичнымиаммонийными солями оказалось наиболее эффективным.Необходимо отметить, что если конденсацию амина 76 с ,3-диальдегидами и ихэквивалентами проводить в присутствии солей переходных металлов, т.е. в условияхтемплатной конденсации, происходит образование макроциклическихвнутрикомплексных соединений 182 (Схема 78). Металл в этих соединениях связан оченьпрочно; попытки вьщелить из комплексов ипдивидуальный макроцикл стандартнымиметодами оказались безуспешны.MeВСхема 78. Реагенты и условия: i, органический растворитель или его смесь сКатализатор - [Н"^ ], кипячение; н, соль переходного металла, органический растворительили его смесь с88Как видно из схем 77 и 78 конденсация амина 76 с 1,2- и 1,3-дикарбонильнымисоединениями является эффективным инструментом для синтеза конденсированныхфуразанов.III.6.1.7. Реакции З-амино-4-цианофуразана с метиленактивными соединениями.Ацетнлацетопат никеля также эффективно катализирует реакцию нитрила 183 с ркетоэфирами. Так, взаимодействие с ацетоуксусным эфиром в присутствии Ni(acac)2быстро протекает в СНгСЬ. Причем, уже при комнатной температуре значительная частьобразующегося енаминона 184 подвергается внутримолекулярной циклоконденсации,давая фуразанопиридин 186. По прошествии 10 часов (время, которое необходимо дляполного расходования исходного нитрила 183) в реакционной смеси содержитсяпримерно равное количество продуктов 184 и 186. При проведение реакции принагревании доля енаминона 184 в реакционной смеси убывает.Аддукты 184 при нагревании в спирте с уксусной кислоты подвергаютсявнутримолекулярной циклизации, давая с высоким выходом (80-95%) производные фуразано[3.4Ь]пиридина 186 (схема 80).Несимметричные енаминоны 184 дают единственный продукт конденсации. Так,если Ri= Ph, а R2=Me, то образуется лишь продукт 186 с расположепием,соответствующем используемой нумерации. Региоселективным процессом является такжевпутримолекулярная циклизация енаминоноэфиров 184 (R2=0Et). Нагревание этихсоединений в присутствии уксусной кислоты сопровождается конденсацией карбонилаацильпой группировки с аминогруппой при фуразановом цикле и приводит к эфирамфуразано[3.4-Ь]пиридипкарбоновых кпслот 186 (R2=0Et). Продуктов, которые могли быобразоваться при участии в реакции этоксикарбонпльпой группы не обнаружено.Необходимо отметить, что вовлечение в реакцию как аминогруппы, так и соседнейс ней нитрильной группы при фуразановом цикле является паиболее эффективнымметодом синтеза фуразано[3.4-Ь]пиридинов.90Таким образом, реакции АФ, протекающие без изменения степени окисления атомаазота аминогруппы, весьма разнообразны и могут быть использованы дляконструирования как линейных, так и полициклических производных фуразана.III.6.2. Окисление амипофуразанов.Окисление органических аминов играет важную роль, как в органической, так ибиоорганической химии. Различные аспекты химии, а также использовапия реакцииокисления аминов подробно рассмотрены в ряде обзоров [5,12,15,160]. В то время, какодноэлектронные окислители обычно селективно превращают (гетеро)ароматическиеамины в соответствующие азо-производные, результат реакции этих аминов сдвуэлектроппыми окислителями зависит от многих факторов. Общепринятая схемаокисления аминов двуэлектронными окислителями состоит из цепочки последовательныхактов, и, в зависимости от условий и природы заместителя R, может давать продуктыразличной степени окисления, а именно, гидроксиламино-, питрозо-, азо-, азокси инитропронзводные (Схема 81).RN=NR1[О] [О] I [О]R—NH2 • R—NHOH >• R—N0 »- R—NO2RОСхема 81. Общая схема кисления аминов.В зависимости от строения органического остатка, с которым связана аминогрупна,окисление протекает с разной степенью легкости и, в некоторых случаях, может бытьостановлено на образовании продукта той или иной степени окисления. Разработка91способов целенаправленного синтеза продукта определенной степепп окисленняпредставляет сложную п крайне актуальную задачу.В настоящей работе мы онирались на результаты многолетних исследований вобласти окисления слабоосновных аминов, проводимых в нашей лаборатории. На узкомкруге аминофуразанов ранее было показано, что окисления АФ до ни/ярофуразановможно добиться с помощью смесей на основе пероксида водорода (концентрация от 30 до95%), серной кислоты и вольфрамата натрия (Схема 82). Выход продукта и условияреакции сильно зависят от состава окислительной смеси и заместителя R ваминофуразане.Несмотря на то, что АФ по основности схожи с нитроанилинами, при окисленииони ведут себя поразному. Оказалось, что в нротивоноложность представлениям,сложившимся нри разработке снособов окисления полинитроанилинов донолинитробензолов [161] о необходимости большого количества серной кислоты вреакционной среде, для окисления АФ требуются окислительные смеси с пониженным еесодержанием. Проблемы управлепия селективностью реакции окисления были решенынами в результате ее детального исследования.R NH, R N0,W '• W- о 187Схема 82. Реагенты и условия: /, окислительные смеси на основе Н2О2.Нроведено систематическое исследование по изучению окислительных смесей сцелью выработки рекомендаций по выбору той или иной рецентуры. Извест1ю, что всмеси (хНгОг + JH2SO4 + zNa2WO4) образуется ряд окислительных специй различающихсяпо активности [162]. Наиболее активными окислительными частицами в этих смесяхявляются надкнслоты - HjSOj (кислота Каро) и HjWOj. Для оценки концентрацииокисляющих компонентов системы и, особенно, наиболее активной фракции, былиспользован роданистый метод иодометрического титрования [163], что позволилооценить концентрацию окислительных частиц различной активности (Таблица 5). Врезультате, были получены количественные характеристики активности смесейJH2SO4 + добавки), различающихся по составу.92Таблица 5. Индекс окислительной способности смесей [О] на основе Н2О2по данным титрования.NN12345678910111213141516Окислительная смесьH2O2"/H2SO4H2O2'/H2SO4Н2О27олеум''Н2О2%леум''H2O2'/H2SO4H2O2'/H2SO4/Na2WO4H2O2'/H2SO4/Na2WO4H2O2'/H2SO4/(NH4)2S2O8H2O2''/H2SO4H2O2^/H2SO4H2O2'/H2SO4/(NH4)2S2O8H2O2'/H2SO4H2O2'/H2SO4H2O2''/H2SO4H2O2''/H2SO4ma2WO4Соотношениекомпонентов (моль)1/12/12/11/12/11/12/1/0.051/1/0.052/1/0.51/62/12/1/11/11/12/12/1/0.05Содержаниеактивного кислорода[0], моль/дмЗ0.420.450.730.780.871.051.501.642.242.622.915.567.149.819.8211.74- Использовалась 30% Н2О2; - 26% олеум;' - 50% Н2О2; " - 93% Н2О2; * - 77% Н2О2.С другой стороны, для оценки влияния фуразанового цикла, так же как изаместителей R, на реакционную способность АФ, были вынолнены квантово-химическиерасчеты электронной структуры (в приближении MNDO с полпой оптимизациейгеометрических параметров) как самих АФ, так и их протонированных форм, которыемогут возникать в реакционной среде. Эти расчеты позволили расположить исследуемыеАФ в несколько эмпирических рядов, в соответствии с обычно используемыми в качествеиндексов реакционной способности параметрами - величины зарядов на атоме азотааминогрунпы (^NH^), ширины энергетической щели между высшей занятой и низшейвакантной молекулярными орбиталями (AE^Q) ИЛИ потециалами ионизации основной (/о)и протонированой (In) форм АФ. Было проведено окисление серии аминофуразанов до нитрофуразанов 187,включающих заместители R различной донорно-акцепторной природы, окислительными93смесями различной окислительной активности (Схема 82). Сопоставление полученныхэмпирических рядов с экспериментальными данными показало, что в качестве индексареакционной способности, наиболее точно описывающего поведение АФ при окислении,может быть использован потенциал ионизации /о непротонированой формы АФ (Таблица6).Таблица 6. Потенциалы ионизации /о непротонированой формы3-амипо-4-К-фуразанов.RPhN=N(O)PhN=NPhN(O)=NPhOPhBzMeONH2MeO^Vr—M/O2N N(O)-N/o/eV9.579.629.679.719.799.8010.0710.0810.1810.3110.32RH2N N(O)=N-WBu^MeHH2N N=N-wVBrIHOClAcVeV10.3510.4110.4210.4410.4710.5310.5410.5510.6110.6210.65RHOOCFNCMeOOCO2N N=N-WCI3CF3CO2N N=N(O>O2N/o/eV10.7310.7410.7510.8310.8810.8910.9111.0511.1111.1211.20В результате выявлена корреляция междупотенциалом ионизации АФ и окислительнойспособпостыо смесей па основе пероксида водорода(Рис. 3). Эта корреляция позволяет выбиратьоптимальные условия для окисления конкретныхАФ. Используя этот подход, удалось окислить болеетридцати аминофуразанов до нитрофуразанов свыходами 75-95%.15.010.06.00.010.00 10.50 11.00 11.50hРис.3. Связь 1о и [О].В ходе проведенного нами исследования были выявлены условияблагоприятствующие образованию других продуктов окисления аминогруппы. Так, былопределен интервал кислотности, обеснечивающий преимущественное образованиенитрозофуразанов 192 (Схема 85). Успеха удалось достичь повышением процентногосодержания сильной кислоты (H2SO4) в окислительной смеси и снижением темнературы.При этом, вероятно, ингибирование как дальнейшего окисления, так и реакцийконденсации промежуточных продуктов (см. схему 81), происходит в результатепротонирования нитрозофуразанов 192 в найденном интервале условий. Удалениеобразующегося продукта по мере образования их реакционной смеси позволяет добитьсявысоких выходов.R IИ NH2 R N0ИR-Me-ОМе-Ph-OPh-Nn2Выход,%7567626070192 193Схема 85. Реагенты и условия: i, двуэлектронные окислительныесмеси па основе Н2О2.Полученные нитрозосоединения 192, в отличие от нитрофуразанов, нестойки иразлагаются при хранении. В растворе они находятся в виде окрашенных в голубые дозеленого цвета мономеров 192, а в твердом состоянии - существуют в виде димеров 193(обычно цвета хаки), не имеющих четкой температуры плавления.Снижение избытка окислительной смеси с одновременным повышениемсодержания в ней кислоты по отношению к АФ приводит к преимущественномуобразованию другого продукта окисления - азоксифуразана 194 (Схема 86, метод А).Однако лищь в единичных случаях удается добиться выхода более 70%. В большннствеслучаев он составляет 40-50%. При этом в реакционной смеси остается непрореагировавший исходный амин, нитро- и димерные нитрозосоединения. Длявыделения азоксифуразана 194 из этой смеси требуется либо многократнаяперекристаллизация, либо очистка методом хроматографии. Необходимо также отметить.Отметим, однако, что оба эти подхода приемлемы лишь для синтеза симметричнозамещенных азокси-соединений. В то же время, несомненный интерес представлялинесимметрично-замещенных аналоги. Очевидно, что различное сочетание терминальныхгрупп в азоксифуразанах является способом управления и видоизменения тех или иных ихсвойств. Именно это обстоятельство послужило поводом к поиску путей сиптезанесимметрично-замещенных производных.Папример, из 4-нитро-4'-цианоазофуразана 198 получается смесь соединений 197а (18%)и 197Ь (63%), где также превалирует региоизомер 197Ь с проксимальным, отпосительноN-оксидного атома азота азокси группы, расположением нитрильной группы (Схема 88).Если же заместители в исходном азофуразане сильно различаются по электронноакцеиторным свойствам, то окисление преимущественно направляется на атом азотаазокси-группы дистальныи но отношению к электронно-акценторному заместителю. Так,окисление соединения 199, где с одной стороны азофуразанильного остова находитсянитрогрунпа (сильный электроно-акцепторный заместитель), а с другой — простая эфирнаясвязь (электроно-донорный заместитель), приводит к образованию региоизомера 200а свыходом 85%, тогда как другой изомер 200Ь образуется с выходом менее 1% (Схема 89).В том случае, когда в исходном соединении присутствует несколько азогрупп,окисление протекает не селективно, давая набор всех возможных региоизомеров. Так, из3,4-бис(4-нитрофуразанилазо)фуразана 201 было получено три изомерных бнсазоксисоединения 202а-202с и два изомерных мопо-азоксипродукта 203а и 203Ь (Схема90). При увеличении избытка окислительной смеси и продолжительности реакциипродуктов моноокисления в реакционной смеси не остается.Ди-^И'-оксиды 202a, 202b и 202c образуются в соотношение 3:2:1,соответственно. То есть, как и в приведенных выше примерах, преобладают продукты, гдеокисление направлено на атом азота, удаленный от нитрогруппы.Из всех продуктов окисления АФ, наиболее доступны симметричные азофуразаны195 (Схема 86). Нами исследовано взаимодействие АФ, включаюшнх как электронодонорные, так и электронно-акценторные заместители, с разнообразнымиодноэлектроппыми окислителями (1СМпО4 + Н"^ , КВЮз + Н"^ , К2СГ2О7 + Н"^ ,бромсукцинамид (NBS), хлорсукцинамид (NCS), дибромизоцианурат (ДБИ),трихлоризоцианурат, фенилиодозодиацетат и его аналоги, окислы хлора исоответствующие им кислоты). Мы нашли, что, при применении онтимальногоокислителя, азофуразан 195 может быть единственным нродуктом реакции, образуясь свыходом близким к количественному.При этом, однако, для некоторых АФ, содержащих заместитель R, подверженныйреакциям электрофильного замещения, возможно при использовании ряда указанныхвыше одноэлектронных окислителей протекание побочных процессов. Так, например, впроцессе реакции может видоизменяться тиофеновый цикл, где под действием NCSпараллельно с окислением аминогрунпы протекает хлорирование тиофенового цикла100(Схема 91). Максимальный выход соединения 204 не превышает 45%; в реакционнойсмеси также содержатся продукты, включающие другое количество хлора.Это необходимо учитывать при выборе окислителя в каждом конкретном случае. С дугойстороны, выбор того или иного окислителя нри синтезе азофуразанов также зависит отрастворимости исходных и конечных веществ. Это тесно связано и определяет способвыделения, и, в конечном счете, выход целевого соединения. Так, например, при синтезе4,4-диаминоазофуразана 205 (не растворим в воде и обычных органическихрастворителях) из 3,4-диаминофуразана 76 (умеренно растворим в воде) наиболееэффективны (выход 95-98%) водорастворимые окислители, не дающие не растворимыхостатков. Получение 4,4-дицианазофуразана 195с (выход 97%) целесообразно проводитьтаким окислителем, как ДБИ, в смеси СНгСЬ/МеСН, где образующийся азофуразан 195срастворим, а циануровая кислота (отход от ДБИ) нет. Применения такого подходапозволило получить больщой ряд азофуразанов с выходами 85-98%.Самостоятельную задачу представляло исследование окисления соединений,включающих две аминогрупны, связанные с фуразановым циклом. Как указано впредьщущем абзаце, простейшее соединение этой серии - 3,4-диаминофуразан 76, удалосьуснешно селективно окислить по одной аминогруппе. Однако для более сложныхсоединений, где два аминофуразанильных фрагмента связаны некой мостиковой группой,селективное окисление одной аминогруппы явилось не нростой задачей. Так, известно[15], что действие на соединение 205 ДБИ окисляются обе аминогрунпы, что приводит нетолько к межмолекулярной, но и внутримолекулярной конденсации. В результатенаблюдается образование макроциклов 207а и 207Ь, а также их болеевысокомолекулярных аналогов (Схема 92).Отработана методология очистки диамина 206 от побочных продуктов и остатковокислителя.Наиболее трудную задачу представляет синтез амина 208, включающего трифуразаповых цикла (Схема 93). Опираясь на опыт, полученный при разработкиэффективных способов получения указаиных выше аминоазофуразанов, при отработкиметода синтеза амина 208 было изучено влияние на результат реакции различныхокислителей, растворителей, кислотности среды и порядка и скорости смешенияреактантов. Было показано, что наиболее эффективным окислителем являетсягипобромная кислота, к которой постепенно добавлялся раствор соединения 76. При этом,вероятно, соединение 76 сперва окисляется в диамин 205, который, в условиях реакции,сшивается с еще одной молекулой 76, давая целевой продукт 208 (10-15%).Как известно [164], обработка 4,4'-диаминоазоксифуразана 209 в средеацетонитрила ДБИ при комнатной температуре приводит к образованию смесимакроциклов 210, отличающихся взаимным расположением азоксисвязей (Схема 94).Однако, очевидно, что реакционная способность аминогрупп соединения 209 различна.Ближайшая к N-оксидному атому азота азоксигруппы (сильный электропно-акцепторпыйэффект) аминогруппа более дезактивирована. Окисление амина 209 в условиях,аналогичных получению соединения 206, приводит к практически количественномуобразованию желаемого продукта 211 (Схема 94). Получить амии 211 можно с помощьюпрактически любого из упоминаемых выше одноэлектронных окислителей, используя егов стехиометрическом количестве. При избытке окислителя и продолжительной вьщержкереакционной смеси наблюдается последующее окисление, что приводит к образованиюмакроциклов 210.Различия в реакционной способности аминогрупп соединения 209 проявляются ипо отношению к другим реагентам. Более реакционноспособная аминогруппа, дистальнаяпо отношению к N-оксидному атому азота азоксигруппы, может быть защищенаподходящей группой. Например, при обработке амина 209 реактивом Вельсмайера именноэта одна аминогруппа превращается в амидиновую группировку, дав моно-амин 212.Нами была также исследована возможность применения других защитных групппри синтезе азофуразанов из АФ, включающих две аминогрунпы. Оказалось, что для этойцели, помимо моно-амидиновых, пригодны моно-амидные 157 и -сульфамидные 159производные диаминофуразанов. Однако из-за малой доступности этих соединений этотподход в настоящее время имеет лишь теоретический интерес.Как следует из литературы, селективных методов синтеза азоксисоединений немного [165]. Наиболее универсальным общим методом, позволяющим получать строгоопределепный региоизомер, является конденсация нитрозосоединений с нитренами(Схема 97). Нитрены генерируются in situ либо из азидов, либо из аминов при действииразличных окислителей.105Согласно схеме 97 Л^-оксидный фрагмент формируется из нитрозосоединения и,соответственно, расположен строго при заместителе R', с которым изначально быласвязана нитрозогруппа.N—RR i ^ N O + :N—R ^ R: N ^чСхема 97. Общая схема синтеза азоксисоедипепий.Ранее, на нескольких примерах было показано, что окисление одноэлектроннымиокислителями смеси АФ с нитрозоалканами, или же смеси питрозофуразанов иалкиламинов, сопровождается окислительной конденсацией, давая фуразаны, содержащиеалкилазоксигруппу группу [165]. Необходимо подчеркнуть, что при этом получаетсястрого определенный региоизомер азокси-производного.107Таким образом, реакции аминофуразанов, протекающие с изменения степениокисления атома азота аминогруппы, эффективны при синтезе серии нитро-, нитрозо-,азо- и азокси-производных фуразана.III.6.3. Нитрование аминофуразанов.Сведения, имеющиеся в общедоступной литературе, о (нитрамино)фуразанахкрайне скудны. Отметим, что и они появились лишь недавно. Имеющийся но этомувопросу материал обобщен в обзорах [12,15].Нами изучено нитрование первичных и вторичных аминофуразанов азотнойкислотой, а также смесями HNO3/H2SO4, HNO3/H2SO4/SO3, HNO3/AC2O, НМОз/(СРзСО)2О,HNO3/N2O4 и KNO3/H2SO4.Известно, что нитрование вторичных амииофуразанов такими реагентами какHN03/(CF3CO)2O, HNO3/AC2O, или N2O5 приводит к образованию соответствующихнитраминов. Анализ типа и количества нобочных нродуктов не нроводился. Сообщалосьлишь, что иснользование традиционных смесей HNO3/H2SO4 сонровонодается нобочнымпроцессом нитролиза связи N-CH, приводящем к образованию первичныхнитраминофуразанов [166].Наше исследование показало, что в случае вторичных аминофуразшюв основнымфактором, снижающим выход нитрамина является наличие воды в реакционной смеси.Было выяснено, что наиболее эффективно реакция проходит тогда, когда концентрацияводы в нитрующей смеси не нревышает 5%. При этом выходы целевых нитраминовсоставляют 65-95%. Уснешного нитрования можно добиться иснользую любую извышеуказанных нитрующих смесей. Применение смесей HNO3/H2SO4 не желательно длянитрования оснований Манииха, полученных на основе аминофуразанов (тинасоединения 218), тогда как в других случаях эта смесь дает удовлетворительиыерезультаты. Некоторые примеры иллюстрирует схема 100.Информация но нитрованию первичных аминофуразанов более скудная.Нитрамины могут быть получены при действии N2O5 [167], HNO3 [168, 169] или смесейNaNO3/H2SO4 [166]. В то же время, при обработке аминофуразанов избытком N2O5[168,170] или NO2BF4 [170,171] наблюдается образование нитро- или аннелированныхпроизводных фуразана; однако и этот процессе проходит через стадию образовапияпитрамина.109Me NH2И.NMe N Me NHAc46b 214aH157Схема 101. Реагенты и условия: i, смеси на основе HNO3.Взаимодействие амина 46Ь с конц. азотной кислотой, содержащей даже небольшоеколичество окислов азота (N2O3 и N2O4), сонровождается образование значительныхколичеств побочных продуктов. Детальный анализ реакционных смесей (ЯМР 'Н и ' ' 'N,т е х , ГЖХ и хромато-масс-спектрометрия; сравнение с заведомыми образцами) показал,что основными примесями являются соответствующие нитро-, нитрозо-, азо-, иазоксифуразаны, а также а,а-динитроацетонитрил 220.Me NO2Ио Оч /Me NO Me NzzN MeИ e zz 192V N02 NONO-'46bMe N2®NO3®И219NO2\MeHNO,-CNNO2220CNNOH27b\193I «V187 +Me N=N Mew HN N^ N194a "+ 192Me Nz:N Me187Схема 102. Реагенты и условия: i, смеси на основе HNO3 + N2O4. ПООбразование побочных нродуктов, вероятно, является результатом реакциидиазотирования и дальнейшими превращениями промежуточной соли диазопия (Схема102). Так, возможность синтеза нитрофуразана 187 диазотированием соединения 46Ьописана в литературе [172]. Источником необходимого для осуществления этогопревращения нитрит-иона, очевидно, являются присутствующие в реакционной средеокислы азота.Образование нитрозосоединения 192, возможно, осуществляется при участиирадикала N0, или же заместительным нитрозированием с предварительнымперераспределением электронов между солью диазония 219 и частицами, находящимися вреакционной среде. Нитрозосоединепие 192, как указывалось выше, димеризуется вдиазендиоксид 193. Специальными опытами показано, что индивидуальное соединение192 в растворе СНгСЬ и без растворителя вступает в реакцию диспропорционирования(это характерно для нитрозосоединений [173]), что приводит к образованию соединений187, 194а и 195. Диазотированию соединения 46Ь, как и других аминофуразанов [5,15],обычно сопутствует раскрытие фуразанового цикла, что сопровождается побочнымобразованием а-циапоксима 27Ь [172]. В соответствии с характерной для цианоксимовреакционной способностью [174], соединение 27Ь в условиях реакции подвергаетсянитрованию, превращаясь в динитропроизводное 220 [175].Другим нитрующим реагентом, широко используемым для питровапия, являетсяN2O5 [176]. Как указывалось выше, согласно литературным данным, взаимодействие N2O5с первичными аминофуразанами может приводить к разным продуктам. Памиисследовано нитрованне соединения 46Ь смесями HNO3/N2O5, а также НКОз/(СРзСО)2О иHNO3/P2O5, где N2O5 образуется in situ. В отличие от N2O4, присутствие в реакциоппойсмеси до 5% N2O5, при избытке нитрующей смеси, благоприятпо сказывается па выходенитрамина 214а (до 96%). Однако дальнейшее увеличение концентрации N2O5 приводит кпобочному образованию нитро- 187 и азоксифуразанов 194а (согласно литературнымданным [168], предположительный путь их образования при действии N2O5 протекает111через диазониооксидный катион). В смесях, где более 80% азотной кислоты былопревращено в N2O5 (при действии трифторуксусиого ангидрида или Р2О5) образованиесоответствующих нитро- и азоксифуразанов являются основным направлением реакциипри 10-кратном мольном избытке нитрующей смеси. Если же использовать эквимольноеколичество этой смеси, то желаемый нитрамин 214а может быть получен с выходом 7580%.Судя но тому, что в ходе реакции амина 46Ь с NO2BF4 не зафиксировано образованиенитрозофуразана 192, его димера 193 и азоксипроизводного 194а, логично предположить,что азосоединепие 195 образуется по иному, чем представлено на схеме 102, пути.Необходимо отметить, что нитрование алкилароматических соединений частосонровождается окислительными превращениями алкильных групп, замещением в них аатомов водорода нитрогруппой. Проведенное исследование ноказало, что метильнаягрунпа, связапная с фуразановым циклом, устойчива к действию всех изученныхнитрующих реагентов.С учетом выявленных особенностей были выбраны условия и для нитрования рядадругих первичных аминофуразанов (некоторые примеры представлены на схеме 105).Являясь одной из классических реакций, диазотирование (гет)ароматическихаминов широко используется не только в лабораторной практике, по и является составнойчастью большого числа промышленных производств. Действительпо, образующиеся придиазотировапии аминов соли диазония - высоко реакционноспособные интермедиаты,которые могут быть вовлечены в разнообразные превращения, давая гамму практическиважных соединений, что продемопстрировано на Схеме 106. Реакции могут проходить какбез потери азота, давая продукты типа 224a-224d и 224е, либо с выбросом молекулы азота,давая продукт рекомбипации арильного радикала с введенным в реакционную смесьреактантом, типа 225a-d. Даже из этой, далеко не полной схемы, очевидпы грандиозныевозможности данной методологии.Однако известно, что возможность и эффективность использования(гет)ариламинов в этих превращепиях определяется свойствами Аг фрагмепта. Вчастности, если этот фрагмент включает электронно-акцепторные заместители, товозможности этой методологии сильно сужаются. Чем больще этих заместителейнакапливается в молекуле, тем больше трудпостей возникает при осуществлепиидиазотирования. Если соль диазония и удается получить из такого слабоосновного амина114Ar—NH2V224cAr—N3224dAr—NHNH2224eСхема 106. Синтетические возможности солей диазония.(что обычно достигается лишь в сильнокислых средах), то условия, необходимые длявведения ее в последуюшее превращения, нриводят к ее разрушению, препятствуюполучению иеобходимого продукта. Настояшая проблема до сих пор не решена. Отметим,однако, что в отдельных частных случаях удалось осуществить некоторые реакции сиспользованием слабоосновных аминов.Попытки вовлечения аминофуразанов в реакцию диазотированияпредпринимаются уже почти столетие [5,7,10,15,172]. Как и другие слабоосновные амины,АФ «сопротивляются» действию обычно применяемых для этого реагентов при типовыхусловиях, что препятствует протеканию реакции в желаемом направлении. Исходныйамин, однако, растрачивается на побочные процессы. При этом фиксируется два типапобочных реакций (Схема 107). Во-первых, как и в случае, например, нитроанилинов,нроисходит конденсация образуюшейся соли диазония с исходным амином, даваясоответствующие триазены 226. Во-вторых, аналогично аминопроизводным изоксазолови 1,2,4-оксадиазолов, при диазотировании аминофуразанов протекает реакция деструкциигетероцикла; образующийся промежуточно гетарилкатион-радикал раскрывается, даваяболее стабильный нециклический интермедиат 27.Помимо указанных трансформаций, соли диазония, полученные из АФ, удалосьвовлечь в реакцию азосочетания. Однако известные немногочисленные примеры,пожалуй, лищь являются исключением из правил, которые заключены в схеме 107.Вероятно, единственным стабильно успещным превращением, в которое доселе удалосьвовлечь соли диазония, полученные из АФ, является получение азидофуразанов [172].Соль диазония, полученная из З-амино-4-метилфуразана 46Ь, была превращена в 3-иодо4-метилфуразан 227а [172]; однако это единственный уснещный пример синтезагалоидфуразана через метод диазотирования. Многочисленные попытки синтезагалоидфуразанов из соответствующих аминов были безуснещны. Галоидфуразаны, такимобразом, являются крайне «экзотическими» соединениями; к началу наших исследованийбыло описано лишь пять соединения [15] (за более чем столетнюю историю химиифуразанов!).Тем не менее, мы полагали, что исчерпаны еще не все возможные подходы длязамены аминогруппы на галоид при фуразановом цикле.Анализ показал, что первая стадия процесса, а именно реакция диазотирования АФ,реальна и может быть осуществлена в тех или иных условиях. Проблемы возникают припопытках осуществления второй стадии - замены диазониевой группы на галоген. Этотвторой этап превращения пыталисЬ осуществить в условиях стандартной реакцииЗандмейера [172], когда вводимые в реакцию соли меди катализирую разложение солидиазония и, что существенно, активируют образующийся при этом (гет)арильный катионрадикал.Электроно-акцепторный характер фуразанового цикла, очевидно, неблагоприятствует превращению его в катион-радикал. Мы предполагаем, что болеепредпочтительным в ряду фуразана, был бы радикальный путь превращения. При этом,генерируемый из соли диазония фуразанильный радикал не только крайне активен, но иеще способен к перемещению радикального центра по контуру цикла (что и приводит краскрытию цикла с образованием в конечном счете цианоксимов 27). Дополнительная116активация фуразанильного радикала в условиях реакции Зандмейера приводит к егоразрушению.Исходя из этого, мы предположили, что для достижения уснеха необходимыусловия, при которых промежуточные частицы будут не активироваться, а, наоборот,стабилизироваться. Т.е. в реакционной среде не нужны катализаторы Зандмейера(традиционно, это соли меди). Помимо этих катализаторов, активации промежуточныхчастиц способствует высокая полярность среды (традиционно, это водно-солевые системыс различной j:?//). Снижение полярности среды могло стать ключом к решению проблемы.В нашем случае, однако аналогичная процедура диазотирования-иодирования 3амино-4-метилфуразана 46Ь хотя и привела к образованию иоднродукта 227а, но с низкимвыходом (18% по данным ГЖХ). Основным продуктом при этом былгидроксиминоацетонитрил 27 (65%). Более того, свойства (летучесть, хроматографическаяподвижность) иодфуразана 227а и дииодметана столь сходны, что их разделение крайнетрудоемко.Известно также, что иодобензол может быть получен при реакции анилина сизоамилнитритом и иодом в кипящем бензоле или CCU [186]. Следуя этому сообщению,мы попытались синтезировать иодофуразан 227а диазотированием/иодированием амина46Ь обработкой его смеси с иодом алкилнитритами в среде различных растворителей. Приреакции амина 46Ь с иодом (1 экв.) и /-Amyl-ONO (1.5 экв.) в MeCN при комнатнойтемпературе был получен 62% (по ГЖХ) выход иодопроизводного 227а. Однако,препаративный выход продукта 227а составил лищь 22%. Использование /-Pr-ONO далосоединение 227а с 65% выходом по ГЖХ, а было вьщелено с выходом только 26%. ЗаменаMeCN на глим приводит к снижению выхода, а при проведепии реакции в этилацетатепопытки вьщелить продукт 227а были безуспещны. В тиновой методике, для вьщеленияпродукта реакционную смесь разбавляли СНгСЬ, промывали водой, сущили и упаривали.117Продукт очищали хроматографически. Трудности вьщелеиия связаны с высокойлетучестью и растворимостью нродукта.Специальными опытами было показано, что при упаривании раствора соединения227а в СНгСЬ теряется около 30% продукта. При наличие в растворителе примесейалкилнитритов или соответствующих спиртов потери (в зависимости от количествапримесей) могут составлять до 90%.227а227Ь227с227d227е227f227gRMeEtOMeNH2BrIPhВыход 227, %ПоГЖХ56526427515548Препар.35382921283735Наиболее предпочтительными оказались условия, при которых к суспензии амина46Ь и иода в смеси MeCN/CH2Cl2 при комнат1юй температуре присыпали сухой NaN02.Эта методология, совмещающая неводное диазотирование с галогенированием,была успешно применена для синтеза серии иодофуразанов (Схема 108). Реакция легкопротекает за 2-3 часа.Цианоксимы 27 и триазены 226, являющиеся при классическом диазотированииосновными продуктами, при этом образуются, как побочные продукты. Однако их плохаярастворимость в неполярных растворителях не затрудняет очистку. Попытки получитьиодофуразанов из аминофуразанов, включающих сильный электроно-акцепторныйзаместитель (например, нитро-, циано- или азо-группу) были безуспещпы.Если в качестве реагента вместо иода использовать хлор или бром, то могут бытьполучены соответствующие галоидфуразаны 228 и 229 (Схема 109). Однако выходыпродуктов при этом фиксируются более низкие (по ГЖХ менее 30%), а в реакционныхсмесях образуются более сложные смеси веществ. Отметим также, что летучесть бром- и,особенно, хлорпроизводных еще более высокая. В ипдивидуальпом виде удалось118вьщелить лишь единичные соединения, содержащие полярные либо объемныезаместители.Таким образом, разработан первый общий способ получения галоидфуразанов изаминофуразанов. Впервые стала реальной возможность получепия этих соединений, азначит, и появились перспективы их исследования.119III.7. Реакции нитрофуразаиов[28,30,91,97,112,113,115,117,121,123,125,129,130,132,134-139,141,144-146,187-207].Значительные успехи теоретической органической химии, в области реакцийароматического нуклеофильного замещения, сделанные за последние 50 лет, связаны свыявлением множества особенностей, обусловленных разнообразием нуклеофугов инуклеофилов, а также типом разрывающихся и образующихся связей [208-211].Обнаружение новых нюансов в механизмах конкретных реакций этого тина, а такжещирокое внедрение в промышленность процессов, базирующихся на нуклеофильныхреакциях ароматических соединений, и теперь поддерживают постоянный интерес к ним.В тоже время, аналогичные исследования в ряду гетероароматических соединений скудныи проведены весьма не равномерно [212]. Это вызвано не только дополнительнымипроблемами, обусловленными присутствием гетероатомов в нуклеофуге, но, в рядеслучаев, и малой доступностью объектов для изучения.Как было описано выше (см., схема 82), в ходе работ в области производпыхфуразана мы разработали эффективный метод синтеза 3-нитро-4-К-фуразанов 187. 3Нитро-4-К-фуразаны 187 - реакционноспособные субстраты для реакции нуклеофильногозамещения. С химической точки зрения, это нуклеофуги, включающие: (/) пятичлеппыйгетероароматический цикл - фуразан, обладающий сильным электроноакцепторнымэффектом, сравнимым с аналогичным эффектом динитрофенильной группировки; (и)нитрогруппу в качестве уходящей группы; (ш") ор/ио-расположение заместителей.Химия питрофуразапов, а также других производных фуразана, пригодных дляреакций нуклеофильного замещения, обобщена в недавних обзорах [12,14,15].При SA'2 реакциях нитрогрунпа, как уходящая группа, близка по подвижностифтору и значительно эффективнее хлора [208-211]. В тоже время, нитросоединениямприсущи специфические свойства, порой осложняющие желаемое направление реакции[213]. Это, во-первых, снособпость нитросоединений в реакции проявлять окислительныесвойства. При этом такие реагенты, как, например, тиолы или анилины, растрачиваются восновном на побочные процессы. Во-вторых, образующийся в процессе замещепиянитрогруппы нитрит-ион, способеп конкурировать с заведомым нуклеофилом [214], такжепорождая побочпые продукты. В-третьих, активированные нитросоединения могутвыстунать в качестве нитрозирующих или нитрующих реагентов по отношению ксубстратам, иснользуемым в качестве нуклеофилов.120Уже более 30 лет известно о целесообразности иснользования нитрофуразапов вкачестве взрывчатых веществ и комнонентов различных энергетических составов. Этообстоятельство стимулировало развитие химии этих соединений. Изучение химическойстабильности и совместимости, а также возможностей целепанравленной модификациинитрофуразанов являются важными и актуальными задачами.На протяжении ряда лет нами изучались реакции нитрофуразанов с различными N-,0-, S- и С-нуклеофилами. Исследования ноказали, что использование нитрофуразаиов вреакциях нуклеофильного замещения открывает новые оригинальные возможности этойреакции и является эффективным инструментом для получения малодоступных илинедоступных иными способами производных. Необходимо отметить, что общиеуниверсальные методы получения фуразанов с такими заместителями, как гидрокси-,алкокси-, феноксигруппами и их тиоапалогов, а также вторичных и третичныхфуразаниламинов ранее отсутствовали. В тоже время, введение этих заместителей кфуразановому циклу могло бы стать инструментом для коррекции фармакологическихсвойств, присущих производньм фуразана (седативный эффект [5], блокаторы Нггистаминовых рецепторов [215], мускариновые агописты [216] и др.). Исследования попревращению нитрофуразанов в указанные производные, таким образом, являютсябазисом для создания технологий двойного применения.III.7.1. Реакции с аммиаком.Мы показали, что взаимодействие водного раствора аммиака с 3,4динитрофуразаном 230 приводит к образованию смеси амино- и гидроксифуразанов.Необходимо отметить, что нри эквимольном соотношении соединения 230 каммиаку, независимо от растворителя, реакция осложняется образованием не толькогидроксифуразанов, но и других нобочных продуктов. Образование последнихобусловлено диазотированием соединения 196 и носледующими превращениямипромежуточной соли диазония.Весьма интересным, с практической точки зрения, является аминонитроэфир 233.Однако, реакция 4,4-динитродифуразанилового эфира 232 с аммиаком вхлорорганическом растворителе или MeCN проходит исключительно по эфирной связи, незатрагивая нитрогруппы (схема ПО). При этом количественно нолучен амин 196;уходящая группа, также количественно, выделяется из реакции как соль 231Ь. Вреакционной среде не обнаружено (ГЖХ и ТСХ) даже следов несимметричного эфира233. Таким образом, впервые показано, что при активирующем влияние нитрогруппы вкачестве уходящей группы может выступать фуразаноксигрупна.Реакция питрамина 218 с аммиаком в хлороформе протекает медленно, нри этомобразуется все тот же амин 196. В среде MeCN замещение нитраминного фрагментанроходит быстро, и амин 196 может быть вьщелен с выходом 54% (в расчете на одинфуразановый цикл) уже через 0.5 ч носле начала реакции (Схема 111). Заметим, что в этих122условиях и выход, и скорость образования амина 196 из нитрамина 218 и эфира 232близки. Как и в случае эфира 232, продуктов, получающихся замещением нитрогруппыпри фуразановом цикле, такого, например, как соединение 234, зафиксировано не было.Таким образом, питрамипогруппа является еще одной группой при фуразановомцикле, которая может быть замещена при действии пуклеофилов.4,4-Динитроазофуразан 195d реагирует с аммиаком в среде безводного хлороформастоль же легко, как и соединение 230. При этом, однако, могут образовываться какмоноамии 188, так и диамин 205 (схема 112). Соль 235 получается в качестве побочногопродукта (1-7%). В случае соединения 195d преимущественного образования того илииного продукта можно добиться изменением соотнощения реагентов и температуры.Реакция, очевидно, протекает последовательпым замещением нитрогрупп. Моноамин 188при аналогичной обработке практически количественно (96%) превращается в диамин205.Использовании 1,25/^ раствора аммиака в хлороформе, при соотнощении 195d:NH3равном 1:2, приводит при комнатной температуре к образованию моноамина 188 свыходом 79%; диамин 205 получается при этом с выходом 13%. Заметим, получениемоноамина 188 окислением диамина 205 является крайне трудоемким процессом.Обе нитрогруппы в трифуразане 239 и тетрафуразане 240 при обработке аммиакомв хлороформе легко замещаются даже при пониженной температуре (Схема 114).Попытки получить продукты моно-замещения были не удачны.Замена азо-группы в соединение 195d на азоксигруппу существенно отражается нареакционной способности. Мы обнаружили, что обработка 4,4-динитроазоксифуразана241 избытком аммиака в среде безводного хлороформа приводит к образованию пятипродуктов (схема 115).125Интересный результат был получен при реакции аммиака в безводным СНСЬ сдинитрополиазоксифуразаном, таким как соединение 244, включающим пятьпотенциальных центров реагирования (центры А-Е) (Схема 116), что предполагаетвозможность образования более десяти продуктов.Однако мы обнаружили, что обработка полиазоксисоединения 244 растворомаммиака в хлороформе приводит к образованию лишь двух продуктов (Схема 116).Первый продукт, соединение 242, образовывался в результате реакции по центру С,второй, соединение 245, - по центру D, и включал три фуразановых цикла.Суммарный выход продуктов составлял 92-96%. Оба вещества образовывалисьпутем нуклеофильного замещения при одном фуразановом цикле, содержащем двеазоксигруппы, связанных с циклом N(0) атомом азота. Т.е. фуразанилдиазеноксиднаягруппа оказалась в этом случае более подвижной, чем нитрогруппа.Взаимное расположение нитро- и азокси-групп определено на основании данныхЯМР '^С и ' "N . Сигналы атомов углерода связанных с нитрогрунпой и N(0) атомом азотаазоксигруппы уширены '^C-''*N взаимодействием. Идентификация дислокации N(0)атомов азота азоксигруппы была сделапа с помощью селективного двойного '^ C-{''*N}гетероядерного резонанса.Аналогичная обработка в автоклаве соединения 196 приводит к образовапию 3,4диаминофуразана 76 с 83% выходом (Схема 119). Более того, диамин 76 образуется свыходом 65-85% при сходной обработке в автоклаве соединений 230, 232 и 218, изкоторых амин 196 получается в мягких условиях.Интересно, нагревание в автоклаве З-метокси-4-нитрофуразана 249 (А1к = Me) саммиаком нриводит к замещению как нитро-, так и метоксигрунп (Схема 119), даваядиамин 76 с выходом 78%. Аналогичный результат (75-81%) был получен прииспользовании и других З-алкокси-4-нитрофуразанов 249 (R = Et, Рг, Вп) или аналогичныхфеноксипроизводпых.128Таким образом, нитрогруппа при фуразановом цикле может выполнять как рольуходящей, так и активирующей группы, облегчающей замещение второго заместителя,такого, например, как OR, N(N02)R или фуразанилдиазеноксидпой группы. Сведения огруппах, способных к замещению при действии нуклеофилов, крайне важны при выборепути синтеза сложных производных фуразана. Использование OR или N(N02)R в качествеуходящих групп в фуразановом ряду может быть рекомендовано для эффективногоприменения в процессах, где не желательно присутствие нитрит-иона, поставляемого вреакционную среду в процессе замещения нитрогрупны.III.7.2. Реакции с первичными и вторичными амииами.Необходимо отметить, что С-замещенные производные метиламина реагируют ссоединением 230 как в безводных условиях, так и в системе органический растворительвода. При этом Б мягких условиях проходит селективное замещение одной нитрогруппы(Схема 121). Генерируемый в процессе реакции нитрит-ион реагирует с исходнымамином, превращая его в соответствующий спирт (по данным ГЖХ). Т. к.нуклеофильность образующегося спирта намного ниже, чем амина, этим побочнымпроцессом можно пренебречь, но лишь в том случае, когда можно взять избыток амина{Метод А, более 2 молей амина на одну нитрогруппу). Однако, в случае использованиядорогостоящих аминов, этот прием не целесообразен. Проблема дезактивации нитрит129иона также крайне актуальна при реакции соединения 230 с диаминами. Для выявленияусловий, позволяющих получить продукт при использовании лишь 1 моля амина, былаизучена, в качестве модельной, реакция соединения 230 с бензиламином. При этом вреакционную смесь вводились различные добавки, связывающие нитрит-ион. Из таблицы7 видно, что наиболее эффективным оказалось использование двухфазной системыCH2CI2/H2O в присутствии основания. Добавки, как восстанавливающие нитрит ион(мочевина, NH2SO3H), так и окисляющие его до ненуклеофилыюго нитрататакже увеличивают выход продукта 251.Для синтеза были использованы методики - A-D. Известно, что многие первичные аминыдоступпы в виде солей. Метод С наиболее удобен для их использования. При этом нетребуется предварительное вьщеление чистого основания; добавление пропорциональпогоколичества бикарбоната натрия в реакционную смесь для нейтрализации кислоты,входящей в состав аммониевой соли, обеспечивает гладкое протекание процесса. Выходыпродуктов обычно составляют 70-85%.Несмотря на то, что нитрозоамины 255 легко могут быть отделены от продуктаосновной реакции обычными методами, образование этих токсичных соединений крайне131НС желательно. Незначительные модификации условий реакции, аналогичныеупомянутым выше (см. таблицу 7), позволяют получать целевые соедипения с выходамиболее 70%. Однако предпочтительным в этом случае является метод D, обеспечивающийподавление побочного образования нитрозаминов 255.Аналогично соединению 230 легко реагируют с аминами и другие З-нитро-4-Rфуразаны, содержащие электроноакценторные заместители R. Так, обе нитрогруппы всоединепиях 247 и 195tl замещаются при обработке избытком вторичных аминов вхлороформе при комнатной температуре за несколько минут, давая диамины 256 и 257 свыходами 74-95% (схема 124). При взаимодействии эквимольных количеств бифуразана247 и морфолина в присутствии триэтиламина образуется сложная смесь продуктов, изкоторой удалось выделить целевой продукт монозамещения 258 с выходом 7%.Получение продуктов монозамещения из азосоединения 195d крайне трудоемко и, послехроматографического разделеиия, дает целевые продукты с выходами менее 5%.оR" tr К256R' RO2N N=N NO2 R—N N=N N—R"W W. -^ u W W.Несимметричные амины 259 были легко получены с выходами 78-81% приобработке мононитросоединения 188 избытком соответствующего амина в раствореацетонитрила или ДМСО (Схема 125).Нитрогруппа при фуразановом цикле, содержащем донорный заместитель, как всоединениях 196, 248 и 260, замещается вторичным амином лишь при многочасовомкипячении в избытке носледнего (Схема 126). Выходы продуктов 261 не превышают 40%.Однако, аналоги соединений 263, в которых СРз-грунна заменена на Me- или ССЬгруппы, этим методом получить нельзя, т.к. соответствующие исходные соединения придействии нуклеофилов подвергаются более глубоким превращениям.Таким образом, пайдены условия, позволяющие эффективно получать первичные,вторичные и третичные аминофуразаны из нитрофуразанов. Это открывает щирокиевозможности для получения труднодостунных или недоступных иными нутямипроизводных фуразана.III.7.3. Реакции с неоргаиическими осиованиями.134Как упоминалось выше, фуразановый цикл по электроно-акценторным свойствамблизок динитрофенильному фрагменту. Однако, все представленные реакции, в отличиеот реакций активированных ароматических соединений, протекают без изменения цвета,характерного для промежуточных аддуктов, типа сг-комплексов. Действительно,образование промежуточных соединений, типа А (Рис.5), маловероятно.RРис.5. Гипотетический промео/суточный аддукт, типа а-комплекса.135Обработка динитрофуразанов в аналогичных условиях избытком щелочи такжепротекает селективно, давая соответствующие дигидроксинронзводные 270 (схема 130).Реакции получения моногидроксинронзводных из этих динитрофуразановнротекают более сложно. Так, нри обработке 3,4-динитрофуразана 230 двумяэквивалентами щелочи, номнмо ожидаемого З-гидрокси-4-нитрофуразана 231а (63%),образуются два побочных продукта - дигидроксисоединение 270а (11%) и 3,3динитродифуразаниловый эфир 232 (14%) (схема 131).В аналогичных условиях из 4,4'-динитроазофуразана 195d (схема 132), гдезамещение одной нитрогруппы на электронодонорную гидрокснгрунпу мало сказываетсяна подвижности второй ннтрогрунны, образуется только 7% моногидроксинроизводного271; дигидроксисоединение 270с (12%), линейный эфнр 236 (до 20%), макроцнклы 272а и272Ь (15 и 18% соответственно), а также нерастворимый продукт поликонденсанииобразуются в этой реакции как побочные нродукты.Отметим, что образование сложной смеси продуктов наблюдается не только припопытках получения продуктов монозамещепия из диннтрофуразанов. Так, например,взаимодействие З-нитро-4-цианофуразана с щелочью проходит с участием как нитро-, так137и нитрильной групп. З-Гидрокси-4-цианфуразан 264 (R = CN) хотя и образуется в этойреакции (по данным хромато-масс-спектрометрии), выделить его в индивидуальном видене удается из-за присутствия большого количества побочных продуктов.Обнаружено, что обработка нитрофуразанов, имеющих в качестве заместителя Rэлектроноакцепторную группу, кристаллогидратом соли основного характера ВхпИгО(ИагСОзхЮНгО, ИаОЛсхЭНгО, К2НРО3ХЗН2О и др.) в безводном ацетонитриле приводитк селективному замещению нитрогруппы на гидроксигруппу (Схема 134).Условия реакции настолько мягкие, что с успехом могут быть применены длясинтеза гидроксифуразанов из нитрофуразанов, содержащих заместитель R, способныйлегко подвергаться химическим превращепиям (напримир, NO2, CN и др.).Если же реакцию проводить не с кристаллогидратами, а безводными солями всмеси МеСЫ/НгО, то реакция сильно замедляется, и наблюдаются побочные реакции,протекающие за счет участия заместителя R.Как указывалось выше, при реакции нитрофуразанов с некоторыми нуклеофиламинаблюдается образование производных дифуразанилового эфира. Мы обнаружили, чтообработка нитрофуразанов, имеющих электроноакцепторный заместитель R, в безводномацетонитриле безводными солями осгювного характера В (например, ИааСОз, NaOAc,NaN02, I ^ , KCN, KNO2, K2HPO3, соли щелочных металлов с Л'-центрированнымианионами и др.) приводит к селективному образованию симметричных производныхдифуразапилового эфира (Схема 135). Гидроксифуразапы зафиксированы при этом вкачестве побочных продуктов (5-15%), образование которых, вероятно, обусловленоприсутствием остаточной воды. Исследование влияние на результат реакции природыкатиона и аниона соли основного характера, растворителя, температуры и другихфакторов позволило определить условия, обеспечивающие выход дифуразаниловыхэфиров от 80 до 95%.На основание проведенных исследований но синтезу дифуразаниловых эфировсделано заключение, что механизм их образования не имеет аналогий в бензольном ряду.Действие солей основного характера В на нитроазоксифуразаны нроходит болеесложно (Схема 136). Так, образование эфиров из соединения 274 нроходит как за счетотрыва нитро, так и азоксигруннировки. При этом образуется два симметричных эфира232 и 275.В аналогичных условиях из 4,4-динитроазоксифуразана 241 получается тридифуразаниловых эфира (Схема 137). Из двух концевых нитрогрупп замещается лишь та,которая находится нри фуразановом цикле, соседнем с атомом азота N-оксидной группы{центр А), давая эфир 276 (выход до 42%). Эфиров, образующихся за счет реакции поцентру С, в реакционной смеси не обнаружено. Реакция по центру В приводит к эфиру232 (выход до 19%). В отличие от предьщущей реакции, несимметричный эфир 277(выход до 60%) в этой реакции является основным продуктом. Макроцикличискихпродуктов, аналогичных тем, что образуются из динитроазоксифуразана (см. Схему 132),при этом получено не было.Замена при центре А нитрогрупны на хлор кардинальным образом меняетрегеонаправленность взаимодействия. Так, в 3-хлор-4-(4-нитрофуразан-3-МНОазокси)фуразане 278 нуклеофильному замещению подвергаются лищь нитро- ифуразанилдиазеноксидная группы, не затрагивая атом хлора.В этом слу г^ае реакция по центру С становится основной. Необходимо отметить,что соединение не содержащие нитрогруппу, такое как 4,4'-дихлоразоксифуразан, ваналогичных условиях не изменяется.Таким образом, представленный материал демонстрирует перспективностьиспользования питрофуразанов для синтеза как гидроксифуразанов, так и простыхфуразаниловых эфиров. Доступность исходных веществ, в сочетании с простотойпредлагаемой методологии превращений, и возможностью управления направлениемреакции для получения желаемых продуктов, делают рассмотренные реакцииэффективным инструментом в целенаправлеппом синтезе.140III.7.4. Реакции с О-нуклсофилами.Синтез феноксипроизводных 283, имеющих в фенильном кольце такие заместителикак, например, нитрогруппа или галоген, наиболее успешно проходит с нитрофуразанами,включающими электроноакценторный заместитель R.Попытки получения л/онофеноксипроизводных из динитрофуразанов 195d и 246также сопровождались образованием многочисленных побочных продуктов, которыесогласно данным хромато-масс-снектрометрии включали не только моно- идифеноксинроизводные, но и весь набор соединений, получавшийся при синтеземоногидроксипроизводных, а также ряд смешанных продуктов, например, 4-гидрокси-4'феноксиазофуразан.В соответствии с ранее отмеченными тенденциями, результат взаимодействия 4,4'динитроазоксифуразана 241 с 1 эквимолем метилата натрия нроходит не снецифично,давая смесь продуктов замещения как нитро-, так и фуразанилдиазеноксидной групп, атакже дифуразаниловых эфиров (Схема 140). Однако и в этом случае нри избыткеметилата натрия образуется лищь 3,4-диметоксифуразан 286.Таким образом, нитрофуразаны являются прекрасными исходными соединениямидля эффективного синтеза алкокси- и феноксифуразанов.III.7.5. Реакции с S-нуклеофилами.Реакции с S-нуклеофилами осуществлялись при избытке последних. В качествепобочных продуктов всегда образуются дисульфиды - продукты окислительнойдимеризации этих нуклеофилов. При эквимольном соотношении реагентов, как правило,получается смесь исходных нитрофуразанов и продуктов; соотношение компонентовзависит от конкретных реактантов. Для выделения индивидуальных продукта при работе сS-нуклеофилами лишь в редких случаях удается обойтись без хроматографическогоразделения смеси, образующейся в результате протекания целевой и сопутствующей ейпобочных реакций.Несмотря на сложный и порой не однозначный характер взаимодействия Sнуклеофилов с нитрофуразанами эти реакции приводят к образованию недоступныхиными путями соединений. Реакции этого типа, несомненно, нуждаются в болеедетальном исследовании. Можно предположить, что на этом пути будет обнаружено ещене мало интересных находок.145III.7.6. Замена нитрогруппы на галоген.

VI. выводы

1. В результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная проблема - создана химия функциональных производных фуразана, что предоставляет широчайшие возможности для практического использования разработанных методов и открывает перспективы получения новых материалов.

2. Предложена стратегия и тактика конструирования производных фуразана разной степени сложности, основанная на использовании «простейших» производных фуразана в качестве «строительных блоков». Разработаны реакции, позволяющие синтезировать и использовать эти «строительные блоки».

3. Проведено комплексное исследование превращения а-дикарбонильпых соединений, их предшественников и аналогов в производные фуразана. В результате стал доступен ряд фуразанов, включающих такие функциональные группы, как амино-, метил-, ацил- и др. Определены рациональные пути получения веществ, с требуемым сочетанием заместителей. Разработаны "one-pot" процессы конструирования «простейших» фуразанов, которые являются «строительными блоками» в целенаправленном синтезе более сложных производных этого класса.

4. Установлено, что наиболее эффективным способом вовлечения в реакции метильной группы при фуразаповом цикле является ее первичное депротонирование. Впервые показано, что взаимодействие (О-метилен)фуразапов с электрофильными реагентами (функционализированпыми алкилгалогепидами, эфирами, нитрилами, кетонами, а также азосоедипепиями и силилхлоридами), открывает широкие возможности для синтеза ранее недоступных производных фуразана, включающих фукционализированные алкильные заместители.

5. Найдено, что ацетилфуразаны являются удобными синтонами для синтеза ранее неизвестных гетарилфуразапов. Ряд фуразанов, включающих моноциклические (имидазол, тиазол, пиразол и др.) и бициклические (аппелированные производные пиррола, имидазола, тиазола, пиразола и др.) гетарильные заместители, был сконструирован в результате реакций ацетильной группы.

6. Исследованы различные подходы к расширению ассортимента реакций, в которые могли бы вступать аминофуразаны, традиционно относящиеся к слабоосновным нереакционноспособным аминам. С одной стороны, разработаны способы активирования (например, борилироване, силилирование, металлирование) аминогруппы, связанной с фуразановым циклом. Это впервые позволило в мягких условиях превращать эту аминогруппу в уреидный и гуанидиновый фрагменты, алкиламино- и нитраминогруппы. С другой стороны, выявлены новые условия и реагенты, эффективные по отношению к аминофуразанам. Так, разработаны методы эффективного, селективного окисления аминофуразанов до соответствующих нитро-, нитрозо-, азокси- и азопроизводных. Разработан первый общий метод синтеза галоидфуразанов, основанный на оригинальной методологии неводпого диазотирования аминофуразанов.

7. Впервые проведено систематическое изучение реакции пуклеофильного замещения в фуразановом ряду. Исследовано влияние уходящих (NO2, Hal, OR, SO2R, NN02R) и активирующих (NO2, N=NR, N(0)=NR, COR, Het) групп, природы нуклеофильного реагента и условий эксперимента на результат реакции. Изучена приоритетность замещения различных групп в соединениях, имеющих несколько потенциальных центров реагирования. Выявлен ряд новых необычных типов реакций. Так, впервые обнаружена способность диазеноксидной группировки подвергаться нуклеофилыюму замещению. Показано, что при промотировапии слабыми основаниями в безводных условиях нитрофуразаны превращаются в производные дифуразанилового эфира. На основе реакций нуклеофильного замещения разработаны оригинальные методы превращения нитрофуразанов в гидроксифуразаны и дифуразаниловые эфиры, а также в хлор- и фторфуразаны.

8. При синтезе разнообразных производных фуразана впервые показана возможность и эффективность использования в качестве среды ионных жидкостей, являющихся негорючей и нелетучей альтернативой обычным растворителям. Это крайне актуально для повышения безопасности при синтезе энергоемких производных фуразана.

9. Впервые продемонстрирована возможность получения и перспективность использования в органическом синтезе гипервалентных производных иода, построенных на базе фуразанов. Так, обнаруженная способность фуразанилкарбоксилатов иодозобензола к декарбоксилироваиию с одновременным раскрытием гетероцикла и генерированием реакционно-способных диполей является новым типом реакций как для иодозокарбоксилатов, так и для азолов. Оригинальная методология использования этого превращения базируется на сочетании этого процесса с диполярным циклоприсоединепием. Впервые обнаружено, что иодозилбензол является эффективным переносчиком нитрофуразанокси-фрагмента в ряде реакций.

10. Предложена новая концепция синтеза хромофорных аналогов краун-эфиров, в основу которой положена реакция окислительной макроциклизации. Формирование макроцикла при этом осуществляется за счет образования связи между атомами азота (в виде азогруппы) сшивкой двух аминогрупп исходного бис(аминофуразанильного) предшественника при обработке одноэлектронными окислителями. Настоящая работа не имеет аналогий ни по типу получаемых структур, ни по методу формирования макроцикла.

11. Впервые проведено комплексное спектральное исследование производных фуразана. Полученные соединения охарактеризованы с помощью ]Н, 13С, 19F и 15N ЯМР, ИКС, УФ и масс-спектрометрии. Более чем для 50 соединений проведены рентгеноструктурные исследования. Собрана обширная база данных спектральных характеристик большого ряда модельных и целевых производных фуразана, содержащих различное сочетание функциональных групп.

12. Разработанные подходы легли в основу создания эффективных методов получения ряда энергоемких соединений. Это позволило для пяти веществ довести процессы синтеза до пилотных установок. Синтезирован ряд новых энергоемких соединений, обладающих ценными в практическом отношении свойствами.

13. По данным первичных биологических испытаний, среди различных групп синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие специфической активностью.

VII. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Температуры плавления определены в плавильном блоке "Gallenkamp", Sanyo. Спектры ЯМР 'Н, 13С и 14N на естественном содержании изотопов получены на спектрометре "Bruker АМ-300" с рабочими частотами 300.13, 75.7 и 21.5 Мгц соответственно и "Bruker DRX-500" с рабочими частотами 500.13 и 125.7 Мгц. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 'Н и 13С приведены в шкале 8 относительно растворителя, как внутреннего стандарта. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 14N приведены в шкале о относительно нитрометана, как внешнего стандарта. Отнесения в спектрах ЯМР 13С выполнены на основании двойного гетероядерного резонанса и селективного переноса поляризации с ядер водорода. КССВ Visn.ih измерены с применением методики INEPT. Масс-спектры регистрировались на приборах "Finnigan MAT INCOS-50" и "Varian МАТ СН-111" (ЭУ, 70 эВ). ИК спектры записывали на спектрометре "Specord IR-75" (для твердых веществ - таблетки с КВг, для жидких - в тонком слое). Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществляли методам ТСХ (на пластинках "Silufol UV-254", пятна светятся в УФ).

Рентгеноструктурные данные получены при 110К иа дифрактометрах SMART CCD 1000 и Siemens РЗ/РС. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов. Неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении. Атомы водорода выявлены в разностном синтезе электронной плотности и уточнены изотропно. Все кристаллоструктурные расчеты выполнены при помощи комплекса программ SHELXTL PLUS.

Внимание! Большинство нитро-, азо- и азоксифуразанов обладают взрывчатыми свойствами. Необходимо соблюдение мер предосторожности, рекомендуемых соответствующими инструкциями.

Ниже представлены типовые методики, используемые для получения рядов структурно схожих производных фуразана. Более подробная информация об осуществление тех или иных реакций находится в оригинальных публикациях.

Синтез монозамещенных фуразанов (Типовая методика). К предварительно высушенному силикагелю (50 г, 300-500 меш) добавляют янтарный ангидрид (5 г, 0.05 моля) и абс. СН2С12 (~100 мл). Полученную смесь упаривают на роторном испарителе до образования сыпучего остатка. К полученному таким образом реагенту добавляют смесь глиоксима (4 г, 0.045 моля) и силикагеля (5 г, 300-500 меш). Смесь перемешивают на роторном испарителе (при атмосферном давлении) при подогреве масляной баней (температура бани ~130°С). Продукт отгоняется в приемник, охлаждаемый смесью сухой лед/СНСЬ. Перегонка продукта при атмосферном давлении дает г (85%) фуразана, т.кип.

Аналогично получают другие легкокипящие монозамещепные производные фуразана. Фенил- и тиенилфуразаны получают при нагревании в сублиматоре смеси соответствующих глиоксимов с нанесенным на БЮг реагентом.

Синтез 3,4-диметилфуразана (Типовая методика). В литровую трехгорлую колбу, снабженную термометром, нисходящим холодильником и мощной механической мешалкой, помещают 300 г (2.5 моля) диметилглиоксима 2, 350 мл этиленгликоля, 5.6 г (0.1 моля) КОН и 6.52 г (0.02 моля) CS2CO3. Полученную густую массу быстро нагревают до температуры 110°С при энергичном перемешивании. Дальнейший нагрев осуществляют медленно, со скоростью ~1°С/мип, постепенно образуется темный раствор. Когда температура превышает 160°С начинается отгонка продукта и выделяющейся в процессе реакции воды. После того, как будет собрано ~300 мл погона, куб охлаждают до 80-90°С и добавляют в него еще 232 г (2 моля) диметилглиоксима. Следуя указанным выше рекомендациям отгоняют еще ~250 мл погона, куб охлаждают до 80-90°С, добавляют в него 200 мл воды и отгоняют остатки продукта в виде азеотропа с водой. К объединенным погонам добавляют 100 мл CH2CI2, промывают дважды 100 мл воды. Органический слой сушат над MgS04, фильтруют через слой силикагеля, и CH2CI2 упаривают на роторном испарителе при 20°С. Оставшееся масло перегоняют при атмосферном давлении. Получаю 419 г (95%) соединения 1, т.кип. 156-158°С (лит.7 т.кип. 159-16ГС).

Аналогично получают другие метилфуразаны.

Синтез З-метил-4-хлорметилфуразана (Типовая методика). К раствору метилхлорметилглиоксима (68 г, 0.45 моля) в смеси СН2С1г (300 мл) и диметилформамида (40 мл) при перемешивании и температуре 5°С (охлаждение водой со льдом) прикапывают хлористый тионил (45 мл, 0.59 моля) в течение 2 ч. Образовавшийся раствор оставляю на ночь, а затем кипятили с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения раствор промывают водой (2x200 мл), 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2x150 мл), водой (2x200 мл) и сушат MgS04. Раствор фильтровали через силикагель и упаривают. Получают

33 г (55%) масла, являющегося сильным лакриматором. Т.кип. 178-181°С. Спектральные характеристики соответствуют литературным.

Аналогично получают другие 3-(галоидметил)-4-Я-фуразаны.

Синтез этилового эфира 3-метилфуразанкарбоновой кислоты (Типовая методика). К суспензии этилового эфира 2,3-дигидроксимипобутановой кислоты (39 г, 0.22 моля) в хлороформе (100 мл) добавляют ДМ ФА (5 мл) и прикапывают хлористый тиопил (12 мл) при температуре -2-0°С. Полученный раствор перемешивают при 0°С 6 часов, а затем 24 часа при 20°С. Реакционную массу выливают в лед, органический слой отделяют, промывают водой, 2%-ным раствором соды и высушивают MgSC>4. После удаления растворителя оставшееся масло перегоняют, собирая фракцию с т.кип. 85-86°С/10мм.рт.ст. Получают 24.7 г (72%).

Аналогично получают другие эфиры фуразанкарбоновых кислот.

One-pot" способ синтеза З-алкил-4-аминофуразанов. Типовая методика. К охлажденному до 10°С раствору NaOH (35.6 г, 0.89 моля) в воде (300 мл) прибавляют свежеперегнанный ацетоуксусный эфир (100 мл, 0.78 моля) и перемешивают полученную эмульсию 12 ч. К образовавшемуся гомогенному раствору присыпают NaN02 (58.7 г, 0.85 моля) и после его растворения и охлаждения до 10°С медленно прикапывали 20%-иую хлорную кислоту (1.74 моля), так чтобы температура не поднималась выше 15°С. По окончании прибавления реакционной смеси при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Затем добавляют 1 г NaOH и при энергичном перемешивании прикапывают раствор NH2OHXHCI (166 г, 2.4 молей) в воде (300 мл). После того, как половина раствора гидроксиламина была добавлена, из второй капельной воронки одновременно начинают прикапывать раствор NaOH (108 г, 2.7 моля) в воде (200 мл), следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем смесь за 1,5-2 ч нагревают до 95°С и добавляют к пей в один прием мочевину (40 г, 0.67 моля). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают и экстрагируют CH2CI2 (5x200 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2x200 мл), 5%-ным раствором соды (200 мл), водой (200 мл) и сушат MgS04. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из смеси СНСЬ/петролейный эфир (3/1). Получают 39 г (51%) бесцветных мелких кристаллов З-амино-4-метилфуразана (1а), т.пл. 72.8-73.8°С.

Аналогично получают другие алкиламипофуразаны.

Синтеза 3-амино-4-(4-фторфенил)фуразана. Типовая методика. К охлажденному до 0°С раствору NaOH (4,4 г, 0.11 моля) в воде (50 мл) прибавляют метил 4-фторбензоилацетат (19,6 г, 0.1 моля) и перемешивают полученную смесь 12 ч. Затем присыпают NaN02 (8,3 г, 0.12 моля) и при температуре <10°С медленно прикапывали 20%-ную хлорную кислоту (0.23 моля). По окончании прибавления кислоты реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Затем при энергичном перемешивании прикапывают раствор солянокислого гидроксиламина (27,8 г, 0.4 моля) в воде (50 мл). После того, как половина раствора гидроксиламина была добавлена, из второй капельной воронки одновременно начинают прикапывать раствор NaOH (18 г, 0.45 моля) в воде (40 мл), следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем смесь за 1,5-2 ч нагревают до 95°С и добавляют к ней в один прием мочевину (6 г, 0.1 моля). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают, отфильтровывают продукт и промывают водой. После высушивания его перекристаллизовывают из смеси СНСЬ/петролейный эфир (1/1), что дает белоснежный мелкокристаллический продукт. ИК-спектр (KBr), v/cm"1: 3448, 3324, 3248, 1632, 1612, 1576, 1536, 1488, 1396, 1312, 1248, 1164, 1104, 1056, 984, 884, 848. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-</6, 6): 6.22 (2Н, уш.с., N#2), 7.37 (2Н, т, J = 8.7 Гц, Ctf=CF), 7.82 (2Н, дд, J = 5.5 Гц, Ctf-C-Het). Спектр ЯМР 13С (DMS0-4, 5): 116.2 (д, J = 21.6 Гц, CH=CF), 122.1 (д, J = 2.6 Гц, С,), 130.2 (д, J = 8.6 Гц, CH-C-Het), 146.2 (С-Аг), 155.3 (C-NH2), 163.3 (д, J = 246.7 Гц, C-F). Спектр ЯМР I9F (DMSO-J6, 5): -109.5. Найдено (%): С, 53.66; Н, 3.43; N, 23.41. C8H6FiN30i (179.15). Вычислено (%): С, 53.63; Н, 3.38; N, 23.45.

Аналогично получают другие АФ.

З-Метил-4-пентилфуразана. Типовая методика. В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром и двумя капельными воронками с байпасами, содержащую 3,4-диметилфуразан (0,34 г, 3,47 ммоль) в абс. ТГФ (150 мл), при перемешивании и температуре -55°С в статической атмосфере аргона добавляют по каплям раствор бутиллития (0,22 г, 3,47 ммоль, 0.0255г/мл) в пентане. Реакционную смесь ярко-желтого цвета перемешивают 20 минут при -55 °С, после чего быстро прибавляют раствор п-бутилхлорида (0,34 г, 3,67 ммоль) в абс. ТГФ (30 мл). Перемешивают 30 минут при -55°С. Затем охлаждение убирают и дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры, и перемешивают еще в течение 1 часа. Нейтрализуют реакционную массу 10 мл насыщенного водного раствора NH4C1 и упаривают на роторном испарителе до объема 20-30 мл. К остатку добавляют 100 мл воды и экстрагируют CH2CI2 (3x30 мл). Экстракт сушат над MgS04, фильтруют через слой силикагеля и упаривают растворитель. Колоночная хроматография (Si02 40/100, элюент СН2С12/пентан в соотношении 1 : 1) дает 0,5 г (94%) жидкого продукта, nD20 = 1.499, R{ 0.6 (СН2С12). Масс-спектр: m/z 154 [М+], 122 [М+ - NO - Н2], 107, 98, 84. Сректр ЯМР 'Н (CDC13, б, м.д.): 0.95 (t, ЗН, СН3(8)), 1.3-1.5 (ш, 4Н, СН2(6,7)), 1.68 (ш, 2Н, СН2(5)), 2.32 (s, ЗН, СН3(1)), 2.54 (t, 2Н, СН2(4)). Спектр "с (CDC13, б, м.д.): 154.2 (C=N), 153.6 (C=N), 31.1 (С4), 27.1 (С5), 23.0 (С6), 22.1 (С7), 14.0 (С8), 7.9 (С1). Найдено (%): С, 62.34; Н, 9.18; N, 18.14. C8H,4N20 (154.21). Вычислено (%): С, 62.31; Н, 9.15; N, 18.17.

1,2-Бис(3-метилфуразан-4-ил)-этан-1-он. Типовая методика. Аналогично предыдущему опыту, литиируют 3,4-диметилфуразан (1,53 г, 0,0156 моль) в абс. ТГФ (100 мл), при перемешивании и температуре -55 °С в атмосфере аргона добавляют по каплям раствор 1,0 г (0,0156 моль, 0.0224г/мл) бутиллития в пентапе. Ярко-желтый раствор перемешивают 20 минут при -55°С, после чего быстро прибавляют раствор 2,43 г (0,0156 моль) этилового эфира 3-метилфуразанкарбоновой кислоты в 10 мл абс. ТГФ. Перемешивают 30 минут при -55 °С. Охлаждение убирают, доводят температуру смеси до комнатной и перемешивают еще в течение 1 часа. Затем подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН ~2, перемешивают 10 часов и упаривают при пониженном давлении до объема 15-20 мл. К остатку добавляют 80 мл СН2С12, дважды промывают 30 мл воды и сушат над MgS04, фильтруют через слой Si02, упаривают растворитель. Продукт очищают препаративной хроматографией (Si02 40/100, элюент СНС13 : пентан в соотношении 1:1). Получают 1.68 г (52%) маслообразного продукта, по20 = 1.491; Rf = 0.6. Масс-спектр: m/z 208 [М+], 180, 151, 137, 125, 110, 97. ИК-спектр, v/cm-1: 2970, 2940, 1740, 1470, 1400, 1335, 1225, 1050, 920, 900. Сректр ЯМР 'Н (CDC13, б, м.д.): 2.32 (s, ЗН, Me), 2.54 (s, ЗН, Me), 4.62 (s, 2Н, СН2). Спектр ЯМР "с (CDCI3, б, м.д.): 185.8 (С5), 150.5 (С2), 150.4 (С6), 149.7 (С7), 147.1 (СЗ), 34.6 (С4), 8.2, 7.3. Найдено (%): С, 46.20; Н, 3.89; N, 26.84. C8H8N403 (208.18). Вычислено (%): С, 46.16; Н, 3.87; N, 26.91.

3-Метил-4-[(тримстилсилил)метил]фуразан. Типовая методика. В трехгорлую колбу объемом 300 мл, снабженную термометром и двумя капельными воронками с байпасами и содержащую 3,4-диметилфуразана (3,14 г, 0,032 моля) в абс. ТГФ (200 мл), при перемешивании и температуре -55°С в статической атмосфере аргона добавляют по каплям раствор «-бутиллития (2,05 г, 0,032 моля, 0.051 г/мл) в пентане. Реакционную смесь ярко-желтого цвета перемешивают 20 мин. при -55°С, после чего быстро прибавляют раствор триметилхлорсилана (4,35 г, 0,04 моля) в абс. ТГФ (10 мл). Перемешивают 30 минут при -55°С. Затем охлаждение убирают, температура смеси самопроизвольно поднимается до комнатной, перемешивают еще в течение 1 часа. Отфильтровывают неорганический осадок и упаривают растворитель. Оставшееся масло перегоняли, собирая фракцию, кипящую при 39-40°С/10 мм. Получали 5,17 г (95%) продукта: бесцветное масло, по20 = 1.454. Масс-спектр: m/z 170 [М]+, 154 [М - CR»]*, 98 [H3C(C2N20)CH3+]. Спектр ЯМР 'Н (CDCb, б, м.д.): -0.03 (9Н, SiMe3), 1.97 (2Н, СН2), 2.19 (ЗН, СН3). Спектр ЯМР "с (CDC13, б, м.д.): 153.2 (С

СН2), 150.4 (С-Ме), 12.2 (СН2), 8.3 (Me), -1.7 (Si-CH3). Спектр ЯМР 2®Si (CDC13, б, м.д.): 3.8. Найдено (%): С, 49.46; Н, 8.41; N, 16.38; Si, 16.53. C7H14N20iSii (170.29). Вычислено (%): С, 49.37; Н, 8.29; N, 16.45; Si, 16.49.

Получение 1,2-ди(3-метоксифуразанил)-2-(4-метилфуразан-3-ил-мстилсн)-гндразнна (типовая методика). Аналогично, к 0,247 г (2,52 ммоля) 3,4-диметилфуразана в 50 мл абс. ТГФ, прибавляют раствор 0,16 г (2,52 ммоля, 0.051 г/мл) //-бутиллития в пентане. Реакционную смесь ярко-желтого цвета перемешивают 20 минут при -55°С, после чего быстро прибавляют раствор 0,57 г (2,52 ммоля) 4,4-диметоксиазофуразана в 20 мл абс. ТГФ. Продукты разделяют препаративной хроматографией (Si02 40/100, элюепт СН2С12/СС14 (2/3)). Выделяют две фракции. Первая -0.1 г ( 41,6%) 1,2-ди(3-метилфуразан-4-ил)этан, т.пл. 98-99°С.

Вторая фракция - 0,21 г (48%) целевого продукта, т.пл. 120-121 °С. Масс-спектр: m/z 324 [М]+, 227, 226, 129, 98, 83. ИК-спектр, v/cm"1: 3328, 3088, 3024, 2968, 2952, 2280, 2168, 2080, 1480, 1420, 1376, 1364, 1352, 1256, 1228, 1016, 904, 884. Спектр ЯМР 'Н (CD3CN, 8, м.д.): 2.45 (с, С-М& ЗН), 4.03 (с, ОМе, ЗН), 4.07 (с, ОМе, ЗН), 4.95 (с, N-СНг, 2Н), 7.49 (с, NH, 1Н). Спектр ЯМР 13С (CD3CN, 8, м.д.): 7.5 (СЮ), 45.1 (С7), 59.3 (ОМе), 59.5 (ОМе), 148.1 (СЗ), 150.2 (С4,3Jcm = 2.3 Гц), 150.5 (С8, 2Jcm = 5.9 Гц), 152.1 (С9, 3JCm = 2.7 Гц), 157.4 (С2), 158.1 (С5). Найдено (%): С, 37.06; Н, 3.74; N, 34.53. Ci0H12N8O5 (324.26). Вычислено (%): С, 37.04; Н, 3.73; N, 34.56.

3-(Аминометил)-4-метилфуразан (типовая методика). К суспензии фталимида калия (1.9 г, молей) в 5 мл ДМФА прибавляли З-метил-4-хлорметилфуразана (1.3 г, молей) и нагревали до начала самопроизвольной реакции. Затем нагрели до 100°С, нагревательную баню убрали и смесь перемешивали до самопроизвольно остывания до комнатной температуры. Реакционную массу разбавляли водой (30 мл), осадок отфильтровывали и высушивали. После перекристаллизации из этанола получено 2.06 г (85%) фталимидпого производного, т.пл. 118-119°С.

К суспензии фталимидного производного (1 г, 0.004 моля) в этаноле (10 мл) прикапывали гидразин гидрат (0.2 г, моля). Загустевшую смесь кипятили 3 часа, охладили и протфильтровали. Фильтрат прилили к раствору щавелевой кислоты (2 г, молей) в этаноле (10 мл). Отфильтровали выпавший осадок, промыли этанолом и эфиром. Получено 0.74 г (89%>) оксалата продукта, т.пл. 185-187°С.

Бис(3-метилфуразан-4-оилокси)иодо]бснзол. Смесь 3-метилфуразанкарбоновой кислоты (1.28 г, 10 ммолей) и диацетоксииодобензола (1.61 г, 5 ммолей) в хлорбензоле (15 мл) перемешивают на роторном испарителе при 45°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном (10 мл). Осадок отфильтровывают и промывают хлороформом, что дает 1.69 г (74%) продукта в виде бесцветного аморфного порошка, т.пл. 171-173.5°С; ИКС (v/cm"1): 3090, 1670, 1614, 1480, 1405, 1395, 1358, 1303, 1180, 1142, 1018, 996, 920, 835. lH NMR (DMSO-</6) S: 2.42 (s, 6Н, Me), 7.51 (ЗН, Ph), 8.12 (2Н, Ph). 13С NMR (DMSO-d6) & 8.96 (Me), 125.1 (/-Ph), 130.8 (m-Ph), 131.4 (p-Ph), 133.5 (o-Ph), 149.1 (C-C02), 152.2 (C-Me), 160.5 (СЮ). Найдено (%): С, 36.72; H, 2.43; N, 12.17; I, 27.68. Вычислено для СмНцВДОб (458.17) (%): С, 36.70; Н, 2.42; N, 12.23; I, 27.70.

Генерация и улавливание мопоокиси дициана (типовая методика). К суспензии фуразандикарбоновой кислоты (0.02 моля) в смеси хлорбензола (10 мл) и необходимого олефина (0.1-0.2 моля) при перемешивании и температуре 40-50С маленькими порциями добавляют диацетоксииодобензола (0.011 молей). Реакционная смесь перемешивалась при указанной температуры до завершения реакции. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ГЖХ и ТСХ. Продукты выделяли хроматографически.

2-(4-Метилфуразаи-3-ил)-2-охоэтил]-пиридинийбромид (типовая методика). К раствору 6.15 г (0.03 моля) 3-(2-бром-1-оксоэтил)-4-метилфуразана (1) в 30 мл абс. диэтилового эфира охлажденного до 0°С прикапывают при перемешивании раствор 2.37 г (0.03 молей) пиридина. Перемешивают реакционную смесь 2 часа, давая ей при этом нагреться до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и пентаном. Получают 8.3 г (97.4 %) соли. Это соединение используют для дальнейших превращений без дополнительной очистки.

3-(Индол-2-ил)-4-метилфуразан (типовая методика). Смесь 2.05 г (0.01 моля) 3-(2-бром-1-оксоэтил)-4-метилфуразана и 8 мл анилина кипятят с обратным холодильником 3.5 часов в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной массы до 20°С ее выливают в 5%-ную соляную кислоту, перемешивают 0.5 часа и экстрагируют смесью CH2CI2 - пентан (5:1). После высушивания экстракта над MgSC>4 и фильтрования через слой силикагеля, удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из гексана. Получено 0.22 г (11%) белого ватообразного продукта, т.пл. 184-185°С. Спектр ЯМР (CDCI3, 5, м.д.): 2.7 (s), 7.0 (s), 7.2 (t), 7.35 (t), 7.5 (d), 7.75 (d), 9.0 (wd). Спектр ЯМР 13C (CDC13, 6, м.д.): 9.7 (CH3), 105.0 (C4), 111.4 (C9), 120.9, 121.6 (C6, C7), 123.2 (C3), 124.8 (C8), 128.1 (C5), 137.0 (C10), 147.5 (C2), 149.2 (CI). Масс-спектр, m/r. 199 [M]+, 169 [M-NO]+.

3-(5-Метилиндол-2-ил)-4-метилфуразан (типовая методика). Смесь 2.84 г (0.01 моля) Ы-[2-(4-метилфуразан-3-ил)-2-охоэтил]-пиридинийбромида и 10 мл ^р-толуидина кипятят с обратным холодильником 3.5 часов в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной массы до 20°С ее выливают в 5%-ную соляную кислоту, перемешивают 0.5 часа и экстрагируют смесью СН2С1г. После высушивания экстракта над MgS04 и фильтрования через слой силикагеля, удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси гексан - ССЦ. Получают 0.79 г (37%) белых длинных кристаллов продукта, т.пл. 213-214°С. Спектр ЯМР (DMSO-J6, 5, м.д.): 2.35 (s), 2.65 (s), 7.0 (d), 7.1 (d), 7.38 (s), 7.43 (d), 11.7 (wd). Спектр ЯМР 13C (DMSO-d6, 6, м.д.): 9.1 (CH3), 20.9 (СНз-Аг), 104.3 (C4), 111.6 (C9), 120.3 (C6), 122.4 (C3), 125.4 (C8), 127.7 (C5), 128.5 (C7), 135.9 (C10) 147.8 (C2), 149.9 (CI). Масс-спектр, m/r. 213 [M]+, 183 [M-NO]+.

3-Мстил-4-(пиррол-1-ил)фуразап 2a (Типовая методика). К раствору З-амино-4-метилфуразана (0.99 г, 0.01 моля) в 3 мл лед. уксусной кислоты при перемешивании добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (1.32 г, 0.01 моля). Полученную смесь кипятили 15 мин., охлаждали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2CI2 (20 мл), промывали 5% водным раствором К2СО3 (20 мл), водой (2x15 мл). Органический слой высушивали MgS04, фильтровали через небольшой слой силикагеля и упаривали. Остаток перекристаллизовали из гексана.

Другие пирролилфуразаны получены по аналогичной методике.

Синтез фуразанопиразинов (типовая методика). Смесь 3,4-диаминофуразана (10 ммолей), 1,2-дикарбонилыюго соединения (11 ммолей) и тетрабутиламминий бромида (0.1 г) перемешивали при кипячении в этаноле (20 мл) в течение 0.5-2 ч (контроль по ТСХ).

После удаления растворителя остаток промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из изопропапола или ССЦ.

7-Амино-5-метил-6-этоксикарбонилфуразано[4.5-Ь]пиридин (Типовая методика). Смесь З-амипо-4-цианофуразана (0.11 г, 1 ммоля), ацетоуксусного эфира (0.2 г 1.5 ммоля) и Ni(acac)2 (0.0012 г) в сухом CH2CI2 (10 мл) кипятили 3 ч, затем добавили 3 капли уксусной кислоты и кипятили еще 1 ч. Смесь упарили в вакууме досуха, а остаток перекристаллизовали из смеси СбНб/МеОН (20/1) и получили продукт в виде чешуйчатых кристаллов, т. пл. 179-180°С. 'Н ЯМР (CDCI3): 1.42 (ЗН, СН2СНз), 2.74 (ЗН, Me), 4.44 (2Н, ОСН2), 8.31 (2H,NH2).

Синтез иодофуразанов (типовая методика). К суспензии (или раствору) аминофуразана (10 ммолей) и иода (20 ммолей) в смеси MeCN/CH2Cl2 (1/1, 20 мл) при энергичном перемешивании маленькими порциями присыпают NaN02 (20 ммолей). После перемешивания в течение 2-3 часов (до исчезновения исходного соединения по ТСХ) к реакционной массе добавляют смесь пентан/СН2С12 (2/3, 30 мл) и промывают водой, 0.1 N раствором Na2S2C>3 и снова водой. После высушивания над MgSC>4 раствор фильтруют через небольшой слой Si02 и упаривают. Оставшийся продукт очищают сублимацией.

Синтез иитрофуразанов (типовая методика). К окислительной смеси (см. табл. 5) при -5-0°С добавляют необходимый аминофуразаи и перемешивают при температуре не выше 30°С до завершения реакции (3-12 часов, контроль по ТСХ). Реакционную массу разбавляют двумя объемами воды и экстрагируют СН2С12, промывают водой. После высушивания над MgS04 раствор фильтруют через небольшой слой Si02 и упаривают. Оставшийся продукт перекристаллизовывают.

Реакция 3,4-динитрофуразана 230 с аммиаком, (а) К раствору соединения 230 (1.6 г, 10 ммоль) в абс. хлороформе (15 мл) при перемешивании прикапывали 1,257V раствор аммиака в хлороформе (5-10 мл). Перемешивали до исчезновения исходного соединения в реакционной среде (ТСХ, элюент СС14/СН2С12). Реакционную массу упаривали в вакууме досуха, остаток перекристаллизовывали из воды. Получено 1.25 г (96%) З-амино-4-нитрофуразана 196 в виде лимонно-желтых кристаллов, т.пл. 124-125°С. Спектральные характеристики соответствуют литературным. б) К охлажденному до -10°С раствору соединения 230 (1.6 г, 10 ммоля) в абс. CH3CN (15 мл) прикапывали раствор аммиака (0.68 г, 40 ммолей) в абс. CH3CN (20 мл). После самопроизвольного нагрева реакционной массы до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Из сухого остатка смесью эфир/гексан (10/1, 100 мл) экстрагировали соединение 196, которое, после упаривания растворителей и перекристаллизации из воды, было получено с выходом 48%. Нерастворившийся в эфирной смеси остаток перекристаллизовывали из смеси СНС1з/АсОН (15/2), что давало г (37%) аммониевой соли 3-гидрокси-4-нитрофуразана 231Ь, т.пл. 110-112°С. Найдено (%): С, 16.27; Н, 2.71; N, 37.81. C2H4N4O4 (148.08). Вычислено (%): С, 16.22; Н, 2.72; N, 37.84. ИК-спектр (KBr), v/cm*1: 3350, 3250-2900, 1610, 1540, 1500, 1470, 1420, 1390, 1320, 1205, 1020, 910, 870. Спектр ЯМР 14N (ДМСО-с16, ): -23.6 (N02), -359.4 (NH4+). в) К раствору соединения 230 (1.6 г, 10 ммоля) в абс. глиме (15 мл) при комнатной температуре и перемешивании прикапывали в течение 0.5 ч раствор аммиака (0.68 г, 40 ммолей, 25 мл) в том же растворителе. Затем перемешивали еще 0.5 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растроряли в CH2CI2 (200 мл)и промывали водой (4x30 мл). Органический слой сушили MgS04 и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали перекристаллизацией. Получено 0.55 г (42%) соединения 196. Водный слой подкисляли соляной кислотой и экстрагировали эфиром (3x30 мл). Эфирный экстракт сушили MgS04 и упаривали в вакууме. Получено 0.72 г (55%) З-гидрокси-4-нитрофуразана 231а в виде густого масла.

Реакция 3,4-динитрофуразана 230 с аминами (типовые методики). (А) При температуре -15°Ст- 10°С (баня СНСЬ+сухой лед) к раствору алкиламина (30 ммолей) в 4050 мл абс. CH2CI2 прикапывали раствор соединения 230 (10 ммолей) в 15 мл охлажденного CH2CI2 при перемешивании. По окончании смешения реагентов охлаждение убрали и дали реакционной массе самопроизвольно нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь промывали водой (3x20 мл), 5%-ной соляной кислотой (3x20 мл) и затем водой (3x20 мл). Органический слой сушили над прок. MgS04. После удаления растворителя продукт кристаллизовали или вымораживали из смеси СН2С12/пентан (1:1, -15°С).

B) Проводили аналогично методу А, используя смесь алкиламина (12 ммолей) и NEt3 (20 ммолей) в реакции с соединением 230 (10 ммолей).

C) К охлажденному до 0°С раствору амина (12 ммолей) и ЫаНСОз (20 ммолей) в 15 мл воды прибавляли раствор соединения 230 (10 ммолей) в 5 мл CHCI3 или CH2CI2 при энергичном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали 12 ч при комнатной температуре. Добавляли 50 мл СН2СЬ, отделяли органическую фазу, промывали водой (3x20 мл), 5%-ной соляной кислотой (3x20 мл) и водой (3x20 мл). Органический слой сушили над прок. MgS04. Остаток обрабатывали как в методе А.

Реакции нитрофуразанов с избытком щелочи (типовая методика). К раствору NaOH (0.1 моль) в воде (20 мл) при перемешивании прикапывали раствор соответствующего нитрофуразана (0.02 моль в случае моионитросоединепия и 0.01 моль -для динитросоединений) в органическом растворителе (2-5 мл) при 20-50°С. Перемешивали до исчезновения исходного соединения в реакционной среде (ТСХ, проявление хроматограмм - опрыскивание 5%-ным раствором дифениламина в гексане с последующим облучением УФ-лампой, нитрофуразаны проявляются в виде коричневых пятен). Реакционную массу разбавляли водой и обрабатывали CH2CI2 для удаления примесей. Затем водный слой подкисляли конц. НС1 и обрабатывают эфиром (4 х 25 мл). Объединенные экстракты сушили MgS04, фильтровали, упаривали на роторном испарителе и перекристаллизовывали полученные гидроксифуразаны.

Реакции нитрофуразанов со спиртами (типовая методика). К раствору Na (0.1 гат) в необходимом спирте (20 мл) прибавляли раствор соответствующего нитрофуразана (0.02 моль в случае мононитросоединения и 0.01 моль - для динитросоединений) в том же спирте (2-5 мл) при 50-80°С и перемешивали до исчезновения исходного соединения в реакционной среде (контроль по ТСХ). Реакционную массу упаривали и обрабатывали небольшим количеством холодной воды, остаток перекристаллизовывали, что давало целевое алкоксипроизводпое.

Реакции НФ с фенолами (типовая методика). К суспензии NaH (0.03 моля) в абс. ДМСО (15 мл) добавляли необходимый фенол (0.03 моля) и перемешивали 10-15 мин. Затем прибавляли раствор НФ (0.02 моля в случае мононитросоединения или 0.01 моля -для динитросоединений) в ДМСО (5-10 мл) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали до исчезновения исходного соединения в реакционной среде (ТСХ). Реакционную массу разбавляли водой, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают.

Синтез хлорфуразанов из нитрофуразанов (Общая методика). К раствору нитрофуразана (0.01 моля) в POCI3 (15 мл) прикапывают диметилформамид (0.02 моля па одну нитрогруппу). Реакционную смесь нагревают при перемешивании 6-24 часа. После охлаждения смесь выливают в лед и экстрагируют смесью СНгСЬ/пентан (1:1). Экстракт промываю водой, высушивают над MgS04 и фильтруют через небольшой слой силикагеля. После удаления растворителя продукт выделяют из остатка хроматографически.

Натриевая соль а-амино-а-гидроксиминоацетонитрила (типовая методика). К охлажденному до 0°С раствору 0.096 г (4.2 ммоля) натрия в этаноле (5 мл), небольшими порциями добавляли 0.42 г (2 ммоля) З-амино-4-иодфуразана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1.5 ч, разбавляли эфиром и оставляли на ночь в холодильнике. Осадок отфильтровали и переосаждали из этанола эфиром. Получали 0.17 г (79.8 %) белого аморфного продукта, т.пл. 113°С (разл.). ИК-спектр (v/cm"1): 3224, 3164, 3120, 2172, 1612, 1536, 1444, 1404, 1244, 1224, 1036, 1000. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-</6, 8, м.д.): 4.5-5.0 (уш, NH2). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, 8, м.д.): 106.1 (C=N), 145.6 (C-CN). Найдено (%): С 22.41, Н 1.90, N 39.21, Na 21.92. CzHzNaiNjO, (107.05). Вычислено (%): С 22.44, Н 1.88, N 39.25, Na 21.88.

N-Алкилированис гидроксифуразанов (типовая методика). К раствору 3-гидрокси-4-цианофуразана (10 ммолей) и триэтиламина (1.01 г, 10 ммолей) в хлороформе (15 мл) в атмосфере аргона прикапывали триметилхлорсилан (5 мл). Полученную смесь перемешивали 8 ч, разбавляли эфиром (25 мл) и отфильтровывали осадом. Фильтрат упаривали при пониженном давление, к оставшемуся маслу добавляли триэтилортоформиат (1.83 г, 10 ммолей) и полученную смесь нагревали на масляной бане (т.бани 180-200С) в течение 5 мин. После охлаждения реакционную массу разделяли на хроматографической колонке. Получили - З-циано-4-этоксифуразан, 46%, т.пл. -30°С, т.кип. 173°С, Rf 0.9 (СН2С12) и 4-циано-2-этил-1,2,5-оксадиазол-3(2Н)-он, 41%, т.пл. 12°С, т.кип. 235°С, Rf 0.3 (СН2С12).

Реакции динитродифуразанилового эфира с Na-солями гидроксифуразанов (типовая методика). К нагретому до 40°С раствору соли гидроксифуразана (2 ммоля) в абс. ацетонитриле (10-15 мл) при перемешивании прикапывали раствор динитродифуразанилового эфира (1.5 ммоля) в том же растворителе (5 мл). Перемешивали до исчезновения исходного соединения в реакционной среде (ТСХ, элюент CCI4/CH2CI2). Реакционную массу разбавляли CH2CI2 (70 мл) и промывали водой. Органический слой сушили MgS04, фильтровали через небольшой слой силикагеля и упаривали в вакууме. Сырой несимметричный дифуразаниловый эфир очищали перекристаллизацией.

Реакция З-амино-4-нитрофуразана с диолами (типовая методика). К раствору 3-амино-4-нитрофуразана (2.6 г, 20 ммолей) и диола (10 ммолей) в ДМСО (20 мл) добавляли К2СОз (1-8 г, 13 ммолей). Полученную суспензию перемешивали 6-10 ч при 75-80°С (контроль по ТСХ), а затем охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Осадок отфильтровывали, растворяли в минимальном количестве ацетонитриле и высаживали водой. После перектисталлизации из изопропанола получали целевой бис(аминофуразанил)-овый эфир диола.

Окислительная макроциклизация (типовая методика). Суспензию бис(аминофуразанил)-ового эфира диола (5 ммолей) и ДБИ (5.74 г, 20 ммолей) в CH2CI2 (20-50 мл) или смеси СНгС^/МеСЫ (5/1, 20-50 мл) перемешивали 0.5-3 ч (контроль по ТСХ). Отфильтровывали осадок (циануровая кислота). Фильтрат упаривали, а остаток делили хроматографически (Si02, СНгСЬ/гексан). При этом были выделены продукты внутри- и межмолекулярной макроциклизации.

1. Д. Бойер. Оксадиазолы. В кн.: Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда, М. Мир, 1965, т.7, сс 357-388.

2. L.C.Behr, In: The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed. A.Weissberger), Interscience, NY, 1962, Vol.17, p.295.

3. K. L. Stuart, "Furazans," Heterocycles, 1975, 3, 651-690.

4. M. Ruccia, N. Vivona, D. Spinelli, "Mononuclear Heterocyclic Rearrangements", Adv. Heterocycl. Chem., Academic Press, 1981, 29, 141-169.

5. В. Г. Андрианов, А. В. Еремеев, "Аминофуразаиы", Химия гетероцикл. соедин., 1984, (9), 1155-1170.

6. W. Sliwa, "The Chemistry of Furazans", Heterocycles, 1984, 22, (7), 1571-1589.

7. R. M. Paton, "1,2,5-Oxadiazoles and their Benzo Derivatives", in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry {Eds. A.R.Katritzky, C.W.Rees, E.F.V.Scriven), Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol.6, p.393-426.

8. В. Г. Андрианов, А. В. Еремеев, "Синтез фуразапов путем перегруппировки оксимов 3-а\щя-1-окса-2-азопоп". Химия гетероцикл. соедин., 1990, (11), 1443-1459.

9. N. Vivona, S. Buscemi, Heterocycles, 1995, 41, 2095.

10. R. M. Paton, "1,2,5-Oxadiazoles", in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry-II (Eds. A.R.Katritzky, C.W.Rees, E.F.V.Scriven), Pergamon Press, Oxford, 1996, Vol.4, p.229-265.

11. A. B. Sheremetev, "Chemistry of Furazans Fused to Five-Membered Rings" J. Heterocycl .Chem., 1995, 32, 371-385.

12. А. Б. Шереметев, "Нитро- и нитраминофуразаны ". Российский хим. э/сури. (Журн. Росс. хим. общества им. Д.И.Менделеева), 1997, 41 (2), 43-54.

13. А. Б. Шереметев, "Химия фуразанов, конденсированных к шести- и семичлеиным гетероциклами с одним гетероатомом", Успехи химии, 1999, 68 (2) 154-166.

14. А. Б. Шереметев, «Нитрофуразаны». В кн.: Энергетические конденсированные системы. Краткий энциклопедический словарь. Под ред. Б. П. Жукова, Изд. 2-е, исправл. М.: Янус-К, 2000, с. 318-322.

15. А. В. Sheremetev, N. N. Makhova, W. Friedrichsen, "Monocyclic Furazans and Furoxans". Adv. Heterocycl. Chem., Academic Press, 2001, 78, 65-188. "

16. А. Б. Шереметев, И. J1. Юдин, «Прогресс в химия фуразано3,4-Ь.пиразинов и их аналогов», Успехи химии, 2003, 72(1), 93-107.

17. Ю. А. Стреленко, А. Б. Шереметев, JI. И. Хмельницкий «Монозамещениые фуразаны. Сообщение 1. ЯМР исследование», Химия гетероцикл. соедин., 1992, (8), 1101-1105.

18. L. Chertanova, С. Pascard, A. Sheremetev, "X-ray investigation of glioxime derivatives. V. Two isomers of 2-(thienyl)glyoxime. A Database study of the geometry and hydrogen bonding of the oxime group" Acta Cryst., 1994, B50, 708-716.

19. A. B. Sheremetev, E. V. Mantseva, "One-pot Synthesis of 4,4'-Diamino-3,3'-bifurazan". Mendeleev Commun., 1996, (6), 246-247.

20. A. B. Sheremetev, I. L. Yudin, "Synthesis of Unsubstituted 4H,8H-Bisfurazano3,4-b;3',4'-e.pyrazine". Mendeleev Commun., 1996, (6), 247-248.

21. A. B. Sheremetev, I. V. Ovchinnikov, "Synthesis of 3-Amino-4-(thienyl-2)-furazan". Heteroatom Chem., 1997, 8, (1), 7-12.

22. A. B. Sheremetev, "Novel Synthesis of 4-Aminofurazan-3-acetic acid", Mendeleev Commun., 1998, (4), 135-136.

23. А. Б. Шереметев, E. А. Иванова, А. Ю. Сизов, В. О. Кулагина, Д. Е. Дмитриев, Ю. А. Стреленко, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение 2.* Фуразанилэтаиы.", Изв. АН. Сер. хим., 2003, (3), 651-659.

24. А. Б. Шереметев, Ю. JI. Шамшина, Д. Е. Дмитриев, «Синтез З-алкил-4-аминофуразанов» Изв. АН. Сер. хим., 2005, в печати.

25. А. Б. Шереметев, «Одностадийный синтез 3-амино-4-(гет)арилфуразанов» Изв. АН. Сер. хим., 2005, в печати.

26. А. В. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, В. В. Averkiev, М. Yu. Antipin "Synthesis and X-ray Study of Novel Azofurazan-annulated macrocyclic Lactams" J. Heterocycl.Chem., 2005, в печати.

27. А. В. Sheremetev. "Fused Furazans from Six-membered Heterocyclic Ketons" The Sixteenth International Congress of Heterocyclic Chemistry, August 10-15, 1997, Bozeman, Montana, USA, POII-239.

28. А. Б. Шереметев. "Производные фуразана". 1-я Всероссийская научно-техническая конференция "Современные проблемы пиротехники". Сергиев Посад, 25-27 октября 2000 г, D/1-6.

29. А. Б. Шереметев, "3,4-Диаминофуразап уникальный сиитон для создания энергоемких материалов", Международная научно-техническая и методическая конференция «Современные проблемы технической химии», Сборник докл., 22-24 декабря 2004, Казань, с.

30. В. М. Пешкова, В. М. Савостина, Е. К. Иванова, Оксимы. Наука, 1977.

31. JI. И. Хмельницкий, С. С. Новиков, Т. И. Годовикова, Химия фуроксанов. Строение и синтез. 2-е изд., М. Наука, 1996, 249сл.

32. F. P. Treadwell, В. Westenberger, Zur Kenntniss der Nitrosoketone. Chem. Ber., 1882, 15, 2786-2789.

33. R. Belcher, W. Hoyle, T. S. West. The Synthesis of vic-Dioximes from Symmetrical Ketones. J. Chem. Soc., 1958, (8), 2743-2745.

34. R. Scholl, G. Matthaiopoulos, Zur Kenntniss der a-Halogenketoxime. Chem. Ber., 1896, 29, 1550-1558.

35. M. O. Forster, H. E. Fierz. The Triazo-Group. 1. Triazoacetic Acid and Triazoacetone. J. Chem. Soc., 1908, 93, 72-85.

36. H. Болер, Д. Пирсон. Органические синтезы, т.2, «Мир», Москва, 1973, 26.

37. A. Russanow. Ueber die Phenylglyoxime und ihre Umwandlungsproducte. Chem. Ber., 1891, 24, 3497-3511.

38. M. Gullotti, A. Pasini, P. Fantucci, R.Ugo, R. D. Gillard. Optically active complexes of Schiff bases. 1. Synthesis and properties of optically active tetradentate Schiff bases. Gazz. Chim. Ital., 1972,102, (10), 855-892.

39. R. A. Olofson, J. S. Michelman, Furazan. J. Org. Chem., 1965, 30, (6), 1854-1858.

40. JI. И. Хмельницкий, Т. И. Годовикова, Н. А. Рулева, Б. Н. Хасапов, С. С. Новиков. Получение и изомеризация 3- и 4-фенилфуроксанов. Изв. АН СССР, сер.хим., 1979, 25(10), 2295-2300.

41. S. Goldschmidt, R. Endres, R. Dirsch. Uber der Umsatz von Athylhypochlorit mit organischen Кофегп. Chem. Ber., 1925, 58, 572-574.

42. Ж. Матье, P. Панико, Ж. Вейль-Рейналь. Изменение и введение функций в органическом синтезе. М. Мир, 1980.

43. G. Ponzio, G. Ruggeri. Ricerche sulle diossime-LI. Gazz. Chim. Hal., 1922, 52, I, 296302.

44. S. Cusmano, T. Tiberio, Ricerche sugli isonitrosochetoni. Gazz. Chim. Ital., 1951, 81, 106-116.

45. G. Westphal, R. Schmidt. Uber 3-Amino-l,2,5-oxadiazole. J. Pract. Chem., 1973, 315, (4), 791-795.

46. Ю. А. Стреленко, О. А. Ракитин, JI. И. Хмельницкий, Спектры ЯМР и конфигурация монозамещенных глиоксимов. Изв. АН, сер. хим., 1990, (5), 10231027.

47. G. Ponzio, G. Ruggeri, Ricerche sulle diossime-L. Gazz. Chim. Ital., 1922,52, 289-295.

48. В. Г. Андрианов, А. В. Еремеев, Изомеры N-замещепных 1-метил-2-аминоглиоксимов и их окисление в фуроксаны. Журнал органич. химии, 1984, 20, (1), 150-155.

49. С. Н. Вергизов, С. И. Селиванов, С. Ф. Мельникова, В. А. Ершов, И. В. Целинский, "ЯМР исследование механизма образования гетероциклов. V. З-Амиио-4-м етил фуразан .",Жур//ая органич. химии, 1988, 24, (2), 423-426.

50. Е. Н. Зильберман. Реакции нитрилов. М., Химия, 1972, с.164.

51. И. А. Поплавская, Р. Г. Курмангалиева, Химия амидоксимов. Алма-Ата, Наука, 1988,142сс.

52. G. Ponzio, Ricerche sulle diossime-LXXXI. Gazz. Chim. Ital., 1931, 61, 704-719; Ricerche sulle diossime-XCIII Gazz. Chim. Ital., 1932, 62, 854-859.

53. G. Longo, Ricerche sulle diossime-LXXXV. Gazz. Chim. Ital., 1932, 62, 139-147.

54. В. H. Яровенко, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, Превращение аминоглиоксимов в аминофуразаны под действием бромциана. Изв. АН СССР, сер. хим., 1991, (9), 2159.

55. С. V. Banks, С. I. Adams. The Preparation of 3,4-bis(2-furyl)-l,2,5-oxadiazoIe. J. Org. Chem., 1956,21, (7), 815.

56. Тоустер, «Нитрозирование соединений, содержащих реакционпоспособные метильные, метилеповые или метановые группы». В кн.: Органические реакции, М., ИЛ, 1956, т.7, с. 409-475.

57. Е. Ю. Беляев, Б. В. Гидаспов. Ароматические нитрозосоедипения. Л. Химия, 1989.

58. G. Ponzio, G. Bertini, Ricerche sulle diossime-LXXIII. Gazz. Chim. Ital, 1931, 61, 5158.

59. H. E. Ungnade, L.W. Kissinger, Nitration of a-Oximino Esters and Acids. J. Org. Chem., 1959, 24, 666-668.

60. V. Milata, D. Ilavsky, I. Goljer, J. Lesko, M. Chahinian, E. Henry-Basch. Collect. Czech. Chem. Commun., 1990, 55, (4), 1032-1048.

61. M. D. Coburn, Picrylamino-substituted heterocycles. II. Furazans. J. Heterocyclic.Chem., 1968,5,83-5.

62. H. Wieland, Die Polymerisation der Knallsaure, Isocyanilsaure und Erythro-cyanilsaure. Justus Lieb. Ann. Chem., 1925, 444, 7-40.

63. C. W. Bird. "A new aromaticity index and its application to five-membered ring heterocycles", Tetrahedron, 1985, 41, (7), 1409-1414.

64. M. А. Шохеи, В. Г. Андрианов, А. В. Еремеев. "Предсказание распределения межмолекулярных взаимодействий в протонном связывании аминофуразанов методам SCF МО в приближении MINDO/3", Химия гетероцикл. соедин., 1979, (10), 1355-1357.

65. И. В. Целинский, С. Ф. Мельникова, С. Н. Вергизов, Г. М. Фролова. "Кислотно-основные свойства 1,2,5-оксадиазолов. 2. Метилфуразаны." Химия гетероцикл. соедин., 1981,(1), 35-37.

66. И. В. Целинский, С. Ф. Мельникова, С. Н. Вергизов. "Кислотно-основные свойства 1,2,5-оксадиазолов. 2. Аминофуразаны." Химия гетероцикл. соедин., 1981, (3), 321324.

67. И. В. Целинский, С. Ф. Мельникова, М. П. Зеленов. "Кислотно-основные свойства 1,2,5-оксадиазолов. 3. Фуразанилуксусные кислоты."Жу/?//. органич. химии, 1996, 32, (5), 766-769.

68. А. Н. Верещагин. Индукционный эффект. Константы заместителей для корреляционного анализа. М. Наука, 1988, 109сс.

69. А. Е. Васильвицкий, А. Б. Шереметев, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, О. М. Нефедов, «Каталитическая реакция монозамещенных фуразанов с метилдаизоацетатом», Изв.АН СССР, сер.хим., 1989, (12), 2876.

70. А. Ю. Сизов, А. Б. Шереметев, «Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение I. Функциоиализация 3-метил-4-11-фуразаиов», Изв. АН, сер. хим., 1992, (2), 365-371.

71. А. Ю. Сизов, А. Б. Шереметев, Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. В сб.: Тез. докл. V Московской конф. По органической химии и технологии. М., 1989, с.209.

72. А. Б. Шереметев, Е. А. Иванова, Д. Е. Дмитриев, "Синтез и реакционная способность литиевых производных 3-метил-4-11-фуразанов". Органический синтез и комбинаторная химия. Тезисы докладов. Звенигород, 4-7 марта. М. 1999, П-64.

73. А. Б. Шереметев, Е. А. Иванова, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение 3. Силильные производные метиленфуразанов." Изв. АН. Сер. хим., 2003, (9), 1910-1913.

74. А. Б. Шереметев, Е. А. Иванова, Е. В. Шатунова, Д. Е. Дмитриев, Н. Е. Кузьмина, "Металлоорганический синтез в фуразановом ряду. Сообщение 4. Реакция азофуразанов с Li-органическими соединениями", Изв. АН. Сер. хим., 2004, (3), 587-593.

75. В. А. Тертов, Ю. В. Кошчиенко, Химия гетероцикл. соедин., 1988, (2), 147-.

76. В. Iddon, Heterocycles, 1994, 37, 1263-.

77. R. G. Micetich, Lithiation of five-membered heteroaromatic compounds. Methyl substituted 1,2-azoles, oxadiazoles, and thiadiazoles. Can. J. Chem., 1970, 48, (13), 2006-2015.

78. L. Yudin, S. M. Aronova, A. B. Sheremetev, В. B. Averkiev, M. Yu. Antipin, "Facile and general synthesis of pyrrolo2,3-b.pyrazines via 2-(dicyanoylidene)-3-halopyrazines", Mendeleev Commun., 2001, (4), 152-153.

79. А. Б. Шереметев, И. Jl. Юдин, И. А. Кряжевских, Д. Е. Дмитриев, "(3-R-Oypa3an-4-ил)диазометан новый строительный блок для синтеза". Органический синтез и комбинаторная химия. Тезисы докладов. Звенигород, 4-7 марта. М. 1999, П-167.

80. А. Б. Шереметев, И. Л. Юдин, Д. Е. Дмитриев, "(3-К-Фуразан-4-ил)альдегиды в синтезе гетероциклических соединений". Органический синтез и комбинаторная химия. Тезисы докладов. Звенигород, 4-7 марта. М. 1999, П-174.

81. И. Л. Юдин, С. М. Аронова, А. Б. Шереметев "Илидеиовые производные пиразина: синтез и реакционная способность" Органическая химия в XX веке. Всесоюзная конференция. Тезисы докладов. Звенигород, 26 30 апреля. М. 2000, с.133.

82. С. В. Леневич, И. Л. Юдин, А. Б. Шереметев, "Бис-3,6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)тетразин как источник гетероциклических производных тетразииа" Молодео/снаянаучная школа по органической химии. Тезисы докладов, Екатеринбург, 2-6 мая, 2000, с. 260.

83. И. JI. Юдин, А. Б. Шереметев, С. М. Аронова, «Синтез функционализированных О-алкилгидроксиламинов», 4-ый Всероссийский симпозиум по органическому синтезу «Органическая химия упадок или возрождение», Тез. докл. 5-7 июня, Москва 2003, с. 203.

84. Ю. Я. Харитонов, M. А. Саруханов. Химия комплексов металлов с гидроксиламином. М. Наука, 1977, сс. 294.

85. А. Б. Шереметев, Т. С. Новикова, JI. И. Хмельницкий. "О реакции З-ацетил-4-нитрофуразана с нитрит-ионом". В сб.: Тез. докл. конф. по ароматическому нуклеофилыюму замещению. Новосибирск, 1989, 175.

86. А. Б. Шереметев, И. JI. Юдин, Н. С. Александрова, Е. В. Манцева, «Фуразано3,4-£>.[1,4]оксазин новая гетероциклическая система», XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тез. докл. 21-26 сентября 2003, Казань, т.2, с. 420.

87. А. В. Sheremetev, Yu. A. Strelenko, A Novel Synthesis of Pyrazolo3,4-c.furazan Derivatives. Mendeleev Commun., 1993, 120.

88. А. Б. Шереметев, А. С. Куликов, JI. И. Хмельницкий, "Бромацетильные производные фуразана и фуроксана", Изв. АН. Сер. хим., 1993, 744-746.

89. А. Б. Шереметев, И. J1. Юдин, Д. Е. Дмитриев, "Синтез (индол-2-ил)фуразанов", Изв. АН. Сер. хим., 1999, (2), 400-401.

90. И. J1. Юдин, А. Б. Шереметев, С. Ю. Шакарвис, Д. Е. Дмитриев, "Синтез (индолизип-2-ил)фуразанов", Изв. АН. Сер. хим., 1999, (12), 2375-2376.

91. А. В. Sheremetev, "3,3-Bis(l-Fluoro-l,l-dinitromethyl)difurazanyl Ether". Proc. 2$h International ICT-Conference, Energetic Materials Production, Processing and Characterization, June 30 - July 3,1998, Karlsruhe, FRG, 58/1-6.

92. А. Б. Шереметев, С. М. Аронова, «Новая реакция иодозокарбоксилатов», 4-ый Всероссийский симпозиум по органическому синтезу «Органическая химия -упадок или возрооюдение», Тез. докл. 5-7 июня , Москва 2003, с. 197.

93. JI. С. Васильев, А. Б. Шереметев, Н. К. Хоа, 3. К. Демьянец, О. Г. Азаревич, Д. Е. Дмитриев, В. А. Дорохов, "Реакции цианофуразанов с Р-дикарбонильными соединениями", Изв. АН. Сер. хим., 2001, (7), 1220-1225.

94. А. В. Sheremetev, S. М. Konkina, "Novel reaction of bis(acyloxy)iodo.arenes", Mendeleev Commun., 2003, (6), 277-278.

95. А. Б. Шереметев, С. M. Конкина, И. Л. Юдин, Д. Д. Дмитриев, Д. В. Любецкий, М. Ю. Антипин, «Реакции (пиррол-1-ил)фуразанов с электрофильными реагентами», Изв. АН. Сер. хим., 2005, в печати.

96. А. Ф. Пожарский. Теоретические основы химии гетероциклов. М. Химия, 1985,23, 103.

97. В. А. Дорохов, Э. А. Шагова, Т. С. Новикова, А. Б. Шереметев, Л. И. Хмельницкий, «Синтез гуанидинофуразапов из аминофуразанов и карбодиимидов» Изв. АН СССР, Сер. хим., 1988, (10), 2363-2366.

98. А. Б. Шереметев, Т. С. Новикова, Т. М. Мельникова, Л. И. Хмельницкий, «Синтез 3-ннтрозо-4-11-фуразанов», Изв. АН СССР. Сер. хим., 1990, (5), 1193.

99. В. А. Дорохов, Э. А. Шагова, А. Б. Шереметев, Ю. А. Стреленко, Т. С. Новикова, «Синтез новых функционализированных 1,2,4-тиадиазолов из 3,4-диаминофуразана и изотиоцианатов» Изв. АН СССР, Сер. хим., 1992, (1), 174-176.

100. Э. Т. Апасов, А. Б. Шереметев, Б. А. Джетигенов, А. В. Калинин, В. А. Тартаковский, «Реакция силилировапного аминопитрофуразана с N-магнезиламинами», Изв. АН, сер. Хим., 1992, (8), 1916-1917.

101. А. В. Sheremetev, О. V. Kharitonova, Construction of Crown Ethers possessing an Azofurazan Subunit. Mendeleev Commun., 1992, 157-158.

102. A. B. Sheremetev, V. O. Kulagina, N. S. Aleksandrova, D. E. Dmitriev, Yu. A. Strelenko, V. P. Lebedev, Yu. N. Matyushin, "Dinitro Trifurazans with Oxy, Azo, and Azoxy Bridges". Propellants, Explosives, Pyrotechnics, 1998, 23 (3), 142-149.

103. Т. M. Melnikova, T. S. Novikova, L. I. Khmelnitskii, A. B. Sheremetev, "Novel synthesis of 3,4-dicyanofuroxan", Mendeleev Commun., 2001, (1), 30-31.

104. A. B. Sheremetev, V. O. Kulagina, I. L. Yudin, N. E. Kuzmina. "Synthesis of Trisfurazanylamine derivatives" Mendeleev Commun., 2001, (3), 112-114.

105. А. В. Sheremetev, I. L. Yudin, "Unusual Oxidation of 4-amino-4H,8H-bisfurazano-3,4-b;3',4'-e.pyrazines", Mendeleev Commun., 2002, (2), 66-67.

106. A. B. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, I. L. Yudin, "A new strategy for the functionalization of aminofiirazans: the synthesis of (3-R-furazan-4-yl)dichloroimines", Mendeleev Commun., 2003, (1), 30-31.

107. А. Б. Шереметев, С. M. Конкина, И. JI. Юдин, Д. Е. Дмитриев, Б. Б. Аверкиев, М. 10. Антипин "(Пиррол-1-ил)фуразаны ", Изв. АН. Сер. хим., 2003, (6), 1337-1342.

108. A. B. Sheremetev, Yu. L. Shamshina, D. E. Dmitriev, D. V. Lyubetskii, M. Yu. Antipin, "The First General Synthesis of 3-Iodo-4-R-furazans", Heteroatom Chem., 2004, 15 (3), 199-207.

109. В. JI. Королев, Н. В. Петухова, Т. С. Пивина, А. Б. Шереметев, Е. А. Мирошниченко, В. П. Ившин, "Исследование строения и термохимических свойств нитро- и нитрозопиперазинов методами квантовой химии", Химия гетероцикл. соедин., 2004, (12), 1817-1839.

110. А. В. Sheremetev, Е. A. Ivanova, V. О. Kulagina, Е. V. Shatunova, В. В. Averkiev, D. Е. Dmitriev, М. Yu. Antipin "Synthesis of Macrocycles Incorporating Azo-bis(azofurazan) Framework", J. Heterocycl.Chem., 2005, 42, (5), 803-810.

111. А. Б. Шереметев, H. С. Алексендрова, «Реакции З-амипо-4-метилфуразана с нитрующими реагентами» Изв. АН. Сер. хим., 2005, (7), в печати.

112. А. Б. Шереметев, Э.Г. Шагова. В сб.: Тез. докл. молоеэ/сного научи, симпоз. по синтетич. инатурал. физиологии, активн. соедин., Ереван, 1990.

113. А. Б. Шереметев, П. И. Бройдо, "Темплатная макроциклизация 3,4-диаминофуразана с бис-ацеталем малопового альдегида." В сб.: Тез. докл. V Всесоюзн. конфер. по химии азотсодержагцих гетероцикл. соедин. Черноголовка, 1991,226.

114. О. В. Харитонова, А. Б. Шереметев, Т. С. Новикова, "Краун-эфиры, содержащие азофуразановый фрагмент." В сб.: Тез. докл. V Всесоюзн. копфер. по химии азотсодержащих гетероцикл. соедип. Черноголовка, 1991, 227.

115. А. Б. Шереметев, Е. В. Шатунова, "Синтез хромофорных краун-эфиров". В сб.: Тезисы докладов па второй Московской конференции по меэ/сфазному катализу, Москва, 1994, 70.

116. E. V. Shatunova, A. B. Sheremetev, "Furazan Macrocycles from Bis(aminofurazanylic) Ether of Diols". IXth European Symposium on Organic Chemistry, Warszawa, Poland, June 18-23,1995, PA 115, p. 184.

117. A. B. Sheremetev, E. V. Shatunova, "Furazanyl Ethers of Pentaerythritol Derivates". Proc. 28th International Annual ICT-Conference, Combustion and Detonation, June 24 June 27,1997, Karlsruhe, FRG, 94/1-8.

118. A. B. Sheremetev, I. L. Yudin, N. S. Aleksandrova, V. G. Andrianov and I. B. Starchenkov. "High Nitrogen Furazan Derivatives for Gas Generators" Proc. Twenty-Third International Pyrotechnics Seminar, Sept.30-0ct.4, 1997, Tsukuba, Japan, 377388.

119. В. П. Синдицкий, Хэ Вей Дун, В. В. Серушкин, А. Б. Шереметев, Н. Н. Махова, А. С. Куликов. "Механизм горения и структура пламени фуразанов ифуроксанов", Материалы докладов XII Межд. Симпозиума по горению и взрыву, Москва, 11-15 сентября, 2000,143-145.

120. А. Б. Шереметев, В. О. Кулагина, Н. С. Александрова, "Азо и азоксифуразаны, содержащие амино- и нитрогруппы", 'Энергетические конденсированные системы", Всероссийская конференция, 28-31 октября 2002, Черноголовка,-М.: Янус-К, 2002, 106-107.

121. Ю. J1. Шамшина, А. Б. Шереметев, «Первый общий метод синтеза иодофуразанов», XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тез. докл. 21-26 сентября 2003, Казань, т.2, с. 409.

122. А. Б. Шереметев, "Нитрофуразаны. Вчера, сегодня,завтра., Всероссийская научно-техническая конференция «Успехи в специальной химии и химической технологии», Сборник докл., Москва, 27-28 апреля, 2005,.

123. А. Б. Шереметев, О. В. Харитонова, Т. С. Новикова, JI. И. Хмельницкий, "Способ получения 2,3,6,7-дифуразано-4,5-диаза-1,8,11-триоксациклотридека-триена-2;4,6" Патент СССР 1803407,1993.

124. А. Б. Шереметев, Н. С. Александрова, В. О. Кулагина, «Способ получения 4,4'-/шс-4-амииофуразан-3-ил^(0^-азокси.-3,3'-азофуразана и его применение в качестве термостойкого взрывчатого вещества», Пат. Российской федерации № 2248354, 2005.

125. Н. Ulrich The Chemistry of Imidoyl Halides. N.Y.: Plenum Press, 1968; The Chemistry of Amidines and Imidates, Eds. S. Patai, Z. Rappoport, Chichester: Wiley, 1991.

126. X. Feng, J.-C. Lancelot, H. Prunier, S. Rault, "First Synthesis of 4H-Furo3,2-f.pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepines", J. Heterocycl Chem., 1996, 33, 2007-2011.

127. M. Cugnon de Sevricourt, H. El-Khashef, S. Rault, M. Robba, "Synthesis of Tetracyclic Systems: A Convenient Route to l.Benzothieno[2,3-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine and [l]Benzofuro[2,3-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine Derivatives", Synthesis, 1981,9., 710-711.

128. I. Sanchez, M. D. Pujol, "A Convenient Synthesis of Pyrrolo2,l-c.[ 1,4]benzoxazines", Tetrahedron, 1999, 55, 5593-5598.

129. N. Clauson-Kaas, Z. Tyle, "Preparation of cis and trans 2,5-dimethoxy-2-(acetamidemethyl)-2,5-dihydrofuran and l-phenyl-2-(acetamidemethyl)-pyrrole", Acta Chem. Scand., 1952, 6, 667-670.

130. C. D'Silva, D. A. Walker, "Acid-Base Catalysis in the Synthesis of Arylmethylene and Alkylmethine Pyrroles",./ Org. Chem., 1998, 63, 6715-6718.

131. Б. А. Трофимов, "Перспективы химии пиррола", Успехи химии, 1989, 58,10., 1703-1720.

132. С. Е. Коростова, А. И. Михалева, А. М. Васильцов, Б. А. Трофимов, "Арилпирролы: развитие классических и современных методов синтеза. Часть II" Жури. Орг. химии, 1998, 34, (12), 1767-1785.

133. Н. М. Gilow, D. Е. Burton, "Brimination and Chlorination of Pyrrole and Some Reactive 1-Substituted Pyrroles",./ Org. Chem., 1981, 46, 2221-2225 и ссылки там.

134. G. W. Gribble, D. H. Blank, J. P. Jasinski, "Synthesis and identification of two halogenatcd bipyrroles present in seabird eggs", Chem. Commun., 1999, 2195-2196.

135. G. W. Gribble, "The Natural Production of Organobromine Compounds", Environ. Sci. & Pollut. Res., 2000, 7, 37-49.

136. J. H. Boyer, Nitroazoles. The C-Nitro Derivatives of Five-Membered N- and N,0-Heterocycles, VCH Publishers, New York, 1985, pp. 1-78.

137. A. T. Nielsen. Nitrocarbons. VCH Publishers, New York, 1995, pp. 93-98.

138. Д. И. Метелица. "Механизмы реакций прямого эпоксидирования олефипов в жидкой фазе", Успехи химии, 1972, 41, (10), 1737-1756.

139. Е. Pungor, Е. Schulek, J. Trompler. "Beitrage zur Chemie der Peroxyverbindungen. V. Jodometrische Bestimmung der Peroxysaure", Acta. Chim. Acad. Sci. Hung., 1954, 4, 423.

140. С. Г. Злотин, О. А. Лукьянов, "Региоселективные мотоды синтеза несимметрично замещенных диазеноксидов", Успехи химии, 1993, 62, (2), 157-183.

141. И. В. Целинский, С. Ф. Мельникова, С. Н. Вергизов, "Нитрование метиленбис(аминофуразаиов)", Журн. органич. химии, 1995, 31, 1234-1236.

142. R. L. Wilier, R. S. Day, D. J. Park, "Composition of salts of 3-nitramino-4-nitrofurazan for propellants", Pat USA 5460669,1995 Chem.Abstrs, 1996,124, 33168.

143. A. M. Churakov, S. E. Semenov, S. L. Ioffe, Yu. A. Strelenko, V. A. Tartakovskii, "The oxidation of heterocyclic amines to nitro compounds using dinitrogcn pentaoxide", Mendeleev Commun., 1995, 102-103.

144. В. А. Фроловский, В. А. Петросян, "Электроокислепие анионов первичных нитраминов на платине в среде MeCN", Изв. АН СССР, Сер. хим., 1999, 1935-1939.

145. А. М. Churakov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovskii, "Synthesis of 1,2,5-oxadiazolo[3,4-e.[l,2,3,4-tetrazine 4,6-dioxide", Mendeleev Commun., 1995, 227-228.

146. A. M. Churakov, S. L. Ioffe, Yu. A. Strelenko, V. A. Tartakovskii, "Synthesis of 4H-l,2,3.Triazolo[4,5-c][l,2,5]oxadiazole 5-oxide anr its N- and O-alkyl derivatives", Tetrahedron Letters., 1996, 37, (47), 8577-8580.

147. О. А. Ракитин, О. А. Залесова, А. С. Куликов, H. Н. Махова, Т. И. Годовикова, Л. И. Хмельницкий, "Синтез и реакционная способность фуразанил- и фуроксанилдиазониевых солей" Изв. АН СССР, Сер. хим., 1993, 1949-1953.

148. Д. Г. Бурб, В: Химия нитро- и нитрозогрупп. Под ред. Г. Фойера. Т.1., М, Мир, 1972, с. 158-223.

149. С. Г. Злотин, Г. Н. Варнаева, О. А. Лукьянов, "а-Нитронитрилы" Успехи химии, 1989, 58 (5), 796-811.

150. L. W. Kissinger, Н. Е. Ungnade, "The conversion of Aldoximes to a-Oximinonitriles, a,a-Dinitronitriles and 1,1-Dinitroparaffins", J. Org. Chem., 1960, 25, (9), 1471-1473.

151. J. W. Fischer, In: Nitro Compounds: Recent advances in synthesis and chemistry. Ed. By H. Feuer and A. T. Nielsen, VCH, New York, 1990, p. 267-365.

152. Ю. В. Гук, M. А. Илюшин, E. Л. Голод, Б. В. Гидаспов, "Соли нитрония в органической химии", Успехи химии, 1983, 52 (3), 499-523.

153. М. С. Певзнер, Т. Н. Кулибабина, Н. А. Поварова, Л. В. Килина, "Гетероциклические нитросоединения. Сообщение 24.", Химия гетероцикл. соедин., 1979, (8), 1132-1135.

154. W. В. Smith, О. С. Но, "Application of the Isoamyl Nitrite-Diiodomethane Route to Aryl Iodides", J. Org. Chem., 1990, 55, 2543-2545.

155. J. Cornforth, A. Kuman, A. S. Stuart, "Synthesis of Substituted Dibenzophospholes. Part 6. Preparation of Symmetrical and Non-symmetrical Quaterphenyl Intermediates", J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,1987, 859-866.

156. V. Nair, S. G. Richardson, "Utility of Purinyl Radicals in the Synthesis of Base-Modified Nucleosides and Alkylpurines: 6-Amino Group Replacement by H, CI, Br, and I", J. Org. Chem., 1980, 45, 3969-3974.

157. V. Nair, S. G. Richardson, "Modification of Nucleic Acid Bases via Radical Intermediates: Synthesis of Dihalogenated Purine Nucleosides", Synthesis, 1982, 670672.

158. V. Nair, D. A. Young, R. DeSilvia, "2-Halogenated Purine Nucleosides: Synthesis and Reactivity", J. Org. Chem., 1987, 52, (7), 1344-1347.

159. K. Tanji, H. Kato, T. Higashino, 'Triazolo4,5-d.pyrimidines. X. Halogen-Metal Exchange Reaction of 7-Halo-3-phenyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines with Butyllithium", Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2793-2796.

160. E. C. Coad, H. Liu, P. G. Rasmussen, "Synthesis and Characterization of Derivatives and Dimers of 4,5-Dicyanoimidazole", Tetrahedron, 1999, 55, (10), 28112826.

161. W. W. Paudler, H. G. Shin, "The Synthesis of Substituted Imidazol,2-ajpyridines", J. Org. Chem., 1968, 33, (4), 1638-1639.

162. А. Б. Шереметев, Н. С. Александрова, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, «О реакции азоксифуразапов с нуклеофилами», Изв. АН СССР. Сер. хим., 1989, (3), 749.

163. А. В., Sheremetev, Yu. A. Strelenko, Т. S. Novikova, L. I. Khmel'nitskii, "1,2,5-Oxadiazolcs substituted at ring nitrogen. Part 1. Synthesis and study of 2-ethyl-1,2,5-oxadiazol-3(2H)-oncs". Tetrahedron, 1993, 49, 5905-5914.

164. A. B. Sheremetev, E. V. Mantseva, N. S. Aleksandrova, V. S. Kuzmin, L. I. Khmel'nitskii, "Reaction of Nitrofurazans with Sulfur Nucleophiles", Mendeleev Commun., 1995,(1), 25-27.

165. A. B. Sheremetev, V. O. Kulagina, E. A. Ivanova, "Zero-Hydrogen Furazan Macrocycles with Oxy and Azo Bridges". J.Org.Chem., 1996, 61, (4) 1510-1511.

166. A. B. Sheremetev, О. V. Kharitonova, Т. M. Melnikova, T. S. Novikova, V. S. Kuzmin, L. I. Khmelnitskii, "Synthesis of Symmetrical Difurazanyl Ethers", Mendeleev Commun., 1996, (4), 141-143.

167. A. B. Sheremetev, S. E. Semenov, V. S. Kuzmin, Yu. A. Strelenko, S. L. Ioffe, "Synthesis and X-ray Crystal Structure of Bis-3,3'-(nitro-NNO-azoxy)-difurazanyl Ether". Chemistry-European Journal, 1998, 4, (6), 1023-1026.

168. A. B. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, "Efficient Synthesis of Hydroxyfurazans", Mendeleev Commun., 1998, (6), 238-239.

169. А. Б. Шереметев, О. В. Харитонова, Е. В. Манцева, В. О. Кулагина, Е. В. Шатунова, Н. С. Александрова, Т. М. Мельникова, Е. А. Иванова, Д. Е. Дмитриев,

170. B. А. Эман, И. Л. Юдин, В. С. Кузьмин, Ю. А. Стреленко, Т. С. Новикова, О. В. Лебедев, Л. И. Хмельницкий. "Нуклеофильное замещение в фуразановом ряду. Реакции с О-нуклеофилами". ЖОргХ, 1999,35 (10), 1555-1566.

171. А. В. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, Т. М. Melnikova, Т. S. Novikova, Y. А. Strelenko, D. Е. Dmitriev, "Synthesis of Difurazanyl Ethers from 4,4'-Dinitroazoxyfurazan", Heteroatom Chem., 2000,11, (1), 48-56.

172. A. B. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, E. V. Mantseva, D. E. Dmitriev, "Synthesis Chlorofurazans from Nitrofurazans", Mendeleev Commun., 2000, (2), 67-69.

173. А. Б. Шереметев, E. В. Манцева, Д. E. Дмитриев, Ф. С. Сировский "Переэтерификация дифуразапиловых эфиров путь к несимметричным производным дифуразанилового эфира." Изв. АН. Сер. хим., 2002, (4), 609-612.

174. А. Б. Шереметев, В. О. Кулагина, И. А. Кряжевских, Т. М. Мельникова, Н.

175. C. Александрова, "Нуклеофильное замещение в фуразановом ряду. Реакции нитрофуразапов с аммиаком." Изв. АН. Сер. хим., 2002, (8) 1411-1417.

176. В. О. Кулагина, Н. С. Александрова, А. Б. Шереметев, Ю. А. Стреленко, "Полиазоксифуразаны в реакции с аммиаком", Изв. АН. Сер. хим., 2003, (6), 13691370.

177. А. Б. Шереметев, Н. С. Александрова, Е. В. Манцева, Д. Е. Дмитриев. "Взаимодействие 4-(4-хлорфуразан-3-Ы(0)Ы-азокси)-3-нитрофуразана со слабыми основаниями". ХГС, 2003,(10), 1541-1547.

178. А. Б. Шереметев, "Деструктивное нитрование бис-(3-нитрофуразан-ил)дисульфида", Изв. АН. Сер. хим., 2004, (3), 689-690.

179. А. Б. Шереметев, Е. В. Нестерова. "Нуклеофильное замещение в фуразановом ряду". В сб.: Тез. докл. первой Всесоюзн. конфер. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991,120.

180. А. В. Sheremetev, V. О. Kulagina, Е. A. Ivanova, "Zero-hydrogen Furazan-Macrocycles with Oxy and Diazo Bridges". The Fifteenth International Congress of Heterocyclic Chemistry. August 6-11,1995, Taipei, Taiwan, P01-010.

181. А. Б. Шереметев, E. В. Шатунова "Необычные аналоги тиокриптантов", XX Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы, Тезисы докладов, Казань, 18-23 октября, 1999, 78.

182. И. JI. Юдин, А. Б. Шереметев, "Синтез полидентантпых сульфидов пиразипового ряда", XX Всероссийская конферет^я по химии и технологии органических соединений серы, Тезисы докладов, Казань, 18-23 октября, 1999, 75.

183. J. R. Beck, "Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups", Tetrahedron. 1978, 34, (14), 2057-2068.

184. Ароматическое нуклеофильное замещение (материалы конференции). Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. 1990, вып.4.

185. М. В. Горелик, JI. С. Эфрос. Основы химии и технологии ароматических соединений. М.: Химия, 1992, 302с.

186. F. Terrier. Nucleophilic Aromatic Displacement: the influence of the nitro group. -Organic Nitro Chemistry Series. VCH Publishers. 1991,460p.

187. А. Ф. Пожарский, Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985, 209с.

188. С. Paradisi, G. Scorrano, "From Tars to Products: How to disentangle the Reactions ofNitrobenzenes with Nucleophiles", Acc. Chem. Res., 1999, 32, 958-968.

189. В. В. Плахтипский, В. А. Устинов, Г. С. Миронов. "Ароматическое нуклеофильное замещение с участием нитрит-иона", Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол., 1985,25(1), 3-17.

190. А. Б. Шереметев, Ю. JI. Шамшина, «Необычная реакции иодфуразанов с нуклеофильными реагентами» Изв. АН. Сер. хим., 2004, (5), 1079-1081.

191. А. Б. Шереметев, Д. Е. Дмитриев, С. М. Конкина, «(Дифторо-А3-иоданил)фуразан: первое соединение типа R-IF2 полученное из иодазола», Изв. АН. Сер. хим., 2004, (5), 1085-1087.

192. P. J. Stang, V. V. Zhdankin, "Organic Polyvalent Iodine Compounds", Chem. Rev., 1996, 96,1123-1178.

193. И. В. Целинский, А. А. Мельников, A. E. Трубицин, "Взаимодействие динитрометильных соединений с дифторидом ксенона в различных растворителях", Журн. орг. химии, 1987, 23, (8), 1657-1659.

194. Т. В. Patrick, S. Nadji, J. Fluorine Chem., 1988, 39, 415.

195. А. Б. Шереметев, Ю. А. Стреленко, Т. С. Новикова, JI. И. Хмельницкий, «N-Алкилирование гидроксифуразанов», Изв. АН СССР. Сер. хим., 1989, (8), 19321933.

196. А. В. Sheremetev, Е. V. Mantseva, "Novel Alkynyl(phenyl)iodonium salt: Nitrofurazanylate as a counterion", Tetrahedron Letters., 2001, 42, (33), 5759-5761.

197. А. Б. Шереметев, Е. В. Манцева, Д. Е. Дмитриев, "Промотирование реакции З-гидрокси-4-нитрофуразана с циклоалкенами соединениями гипервалептпого иода" Изв. АН. Сер. хим., 2001, (12), 2366-2367.

198. И. Л. Юдин, А. Б. Шереметев, В. А. Мясников, Е. В. Нестерова, О. П. Шитов, "Синтез фуразаноксипиразинов", В сб.: Тезисы докладов на второй Московской конференции по межфазному катализу, Москва, 1994, 72.

199. А. В. Sheremetev, Е. V. Shatunova, I. L. Yudin, "Azofurazan macrocycles with Benzene, Pyridine and Pyrazine Subunits", The Tenth International Conference on Organic Synthesis. December 11-16,1994, Bangalore, India, P-FRI-57, p.219.

200. А. Б. Шереметев, E. В. Манцева, "Активация 3-гидрокси-4-11-фуразанов поливалентными производными иода" 1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов. Тезисы докладов. Суздаль, 19-23 сентября 2000 г, с.421.

201. В. А. Мясников, И. Л. Юдин, А. Б. Шереметев, О. П. Шитов, В. А. Тартаковский, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, 2,3-Дихлорфуразано-3,4:5,6.[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиразин и способ его получения. Авт. сеид. СССР 1715808, Бюлл. изобрет. 1992 (8) 86.

202. В. А. Мясников, И. Л. Юдин, А. Б. Шереметев, О. П. Шитов, В. А. Тартаковский, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, Ди-{Фуразано-3,4:5,6.[1,4]диоксино}[2,3-Ь;5,6-е]пиразин и способ его получения. Авт. сеид. СССР 1715809, Бюлл. изобрет. 1992 (8) 86.

203. А. Б. Шереметев, О. В. Харитонова, Т. С. Новикова, Л. И. Хмельницкий, Э. Г. Лубенец, В. С. Кобрин, 2,3,11,12-Дифуразано-1,4,7,10,13,16-гексаокса-циклооктадекадиен-2,11.Л<т сеид. СССР 1756320,1992.

204. С. С. Гитис, А. В. Иванов. "Реакции ароматических нитросоединений. XXIV. Влияние заместителей на переэтерификацию ариловых эфиров 2,4-динитрофенола", ЖОргХ, 1966, 2, (1), 112-114.

205. Н. Н. Лебедев, М. Н. Манаков, В. В. Швец. Теория химических процессов основного органического и нефтехимического синтеза. М. Химия, 1984.

206. С. С. Юфит. Механизмы межфазного катализа. М. Наука, 1984.

207. L. Chertanova, С. Pascard, A. Sheremetev. New macrocycles ligand. X-ray study of three macrocycles involving azofurazan subunit. Supramolec.Chem., 1993, 3, (1), 7178.

208. В. B. Averkiev, Т. V. Timofeeva, A. B. Sheremetev, E. V. Shatunova, M. Yu. Antipin, "Difurazano3,4-b:3',4'-f.-4,5-diaza-l,8-dioxacyclododecine and an acyclic analogue", Acta Cryst., Sect.C., 2004, С60, 520-523.

209. М. Хираока. Крауп-соедипепия. Москва, Мир, 1986.

210. К. Б. Яцимирский, А. К. Кольчинский, В. В. Павлищук, Г. Г. Таланова. Синтез макроциклических соединений. Киев, Наукова думка, 1987.

211. И. П. Григеров. Краун-соединения в органическом синтезе. Киев, Наукова думка, 1994.

212. V. Balzani, F. Scandola, Supramolecular Photochemistry, Ellis Horwood, New York, 1991.

213. T. Hayashita. "Chromoionophores Based on Crown Ethers and Related Structures", In: Comprehensive Supramolecular Chemistry. Eds. by J. L. Atwood, J. E. D. Davies, D. D. McNicol, F. Vogtle, J.-M. Lehn. Pergamon, 1996, Vol. 1.

214. W. Klyne, V. Prelog, "Description of Steric Relationships Across Single Bonds", Experientia, 1960,16, 521-523.

215. R. W. Beal, C. D. Incarvito, B. J. Rhatigan, A. L. Rheingold, Т. B. Brill, "X-Ray Crystal Structures of Five Nitrogen-Bridged Bifurazan Compounds", Propellants, Explosives, Pyrotechnics, 2000, 25, 277-283.

216. A. K. Zelenin, M. L. Trudell, R. D. Gilardi, "Synthesis and structure of Dinitroazofurazan", J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 151-155.

217. Д. E. Дмитриев, Ю. А. Стреленко, А. Б. Шереметев, "Исследование методом спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и I4N 3-метилфуразанов с азотсодержащими заместителями в положении 4." Изв. АН. Сер. хим., 2002, (2), 277-282.

218. В. В. Averkiev, М. Yu. Antipin, А. В. Sheremetev, Т. V. Timofeeva, "Four 3-Cyanodifurazanyl Ethers: potential propellants", Acta Cryst., Sect.C., 2003, C59, 383387.

219. В. B. Averkiev, M. Yu. Antipin, A. B. Sheremetev, Т. V. Timofeeva, "Computer Simulation of Crystal Structure for Three Furazan Derivatives", Crystal Growth&Design, 2005, 5, (2), 631-641.251.

220. Д. E. Дмитриев, IO. А. Стреленко, А. Б. Шереметев, "Исследование методом спектроскопии ЯМР 'Н, ,3С и 14N нитрофуразанов" Изв. АН. Сер. хим., 2005, в печати.

221. А. В. Sheremetev, Е. A. Ivanova, N. P. Spiridonova, S. F. Melnikova, I. V. Tselinsky, К. Yu. Suponitsky, M. Yu. Antipin, Dcsilylativc Nitration of C,7V-Disilylatcd 3-Amino-4-methylfurazan, J. Heterocycl.Chem., 2005, в печати.

222. Б. Б. Аверкиев, К. А. Лысенко, М. 10. Антипин, А. Б. Шереметев, И. Л. Юдин, «Кристаллическое строение производных фуразана» II Национальная кристаллохимическая конференция, Тезисы докладов. Черноголовка, 22-26 мая 2000 г., с. 41.

223. Д. Е. Дмитриев, А. Б. Шереметев, "ЯМР-исследование нитрофуразанов" «Энергетические конденсированные системы», Материалы II Всероссийской конференции, 9-12 ноября 2004, Черноголовка,-М.: Янус-К, 2004, с. 156-157.

224. D. F. Ewing, "13С Substituent Effects in Monosubstituted Benzenes", Org. Magn. Reson., 1979,12, (9), 499-524.

225. В. М. Lynch, "Proportionality relationships in the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of para-disubstituted benzenes: a new interpretation of non-additive behavior", Can. J. Chem., 1977, 55, (3), 541-547.

226. W. W. Paudler, M. Jovanovic, Org. Mgn. Reson., 1982,19,192.

227. M. Jovanovic, "u-Deficiency parameters of heterocyclic N-oxides", Spectrochim. Ada, 1985, 41A, (10), 1135-1139.

228. H. С. Вульфсон, В. Г. Заикин, А. И. Микая, Масс-спектрометрия органических соединений. Москва, Химия, 1986.

229. А. С. Бацанов, Ю. Т. Стручков, "Кристаллическая структура 3,4-диаминофуразана и З-амино-4-иитрофуразана", Жури, структурн. химии, 1985, 26, (1), 65-69.

230. Ни Huanxing, Qin Guangming, Zhang Zhizhong, "3,4-Dinitrofurazanfuroxan explosive", Pat. China CN02101092.7 (2002).

231. Xe Вэйдуи. «Закономерности и механизм горения фуразанов и фуроксанов», Дисс. канд. техн. наук, Москва, РХТУ, 2000.

232. A. J. Hobbs, "Soluble guanylate cyclase: the forgotten sibling" Trends in Pharm. Sci., 1997,18,(12), 487-491.

233. M. R. Boyd, "Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen". In: Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates, Eds. By V. T. Jr De Vita, S. Hellman, S. A. Rosenberg, Philadelphia J.B.Lippincott, 1989, Vol 3/10, pp. 1-12.