Синтез и стереохимия 3-кетопроизводных пиперидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССОР ПО НАРОДНОМУ ОБРАЗОВАНИЮ

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ И ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ НЕФТИ И ГАЗА им. И.М.ГУБКИНА

На правах рукописи УДК 542.91:541.63:541.941:543.422.25:547.824

КАТВАЛЯН Гамлет Тиграяович

СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ З-КЕГОПРОИЗВОДНЫХ ^ ПИПЕРИДИНА

02.00.03-Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 1991

Работа выполнена на кафедре химии Ленинаканского филиала Ереванского политехнического института

Научный консультант: доктор химических наук, ведущий

научный сотрудник ШСТРЮКОВ Э.А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,профессор

БУЩЩЛЬ, Ю.Г.

доктор химических наук,профессор ЕРШОВ В.В.

доктор химических наук,профессор КАМЕРНИЦКИЙ A.B.

Ведущая организация: Московский институт тонкой химической технологии им.М.В.Ломоно-сова

Защита состоится "_"_1992 года в 10 часов на

заседании Специализированного Совета Д.053.27.II при Государственной Академии- нефти и газа им. И.М.Губкина по адресу: 117917, В-296, Москва, Ленинский проспект,65.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии.

Автореферат разослан "_"_ 1991 года.

Ученый секретарь

Специализированного Совета, /^/¿¿/Эи/ канд.техн.наук / / Л.П. Зубанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы настоящего исследования определяется тем значением, которое имеют - и У-замещенные гетероциклические соединения ряда пиперидина для теоретической органической химии и фармакологии. Многочисленные природные производные этих рядов применяются в медицине как лекарственные препараты широкого спектра действия, например карпаин, продошга, продопинин и др. Известны также некоторые синтетические производные 3-оксипи-перидивов, обладающие спазмолитическими и анестетическими свойствами. При выяснении связи структура-биологическая активность до сих пор в основном изучалось влияние природы негшперидиново-го фрагмента, что объясняется, в первую очередь, малой доступностью соответствующих 3-кетопиперидинов. В связв с этим разработка путей их синтеза, позволяющая получать замещенные пиперидины с кислородной функцией у $ -углеродного атома гетероцикла и изучение их стереохимии, представляется важной проблемой. Поэтому в настоящем исследовании большое внимание уделено построению молекул -кетопиперидинов и их производных, при этом акцент сделан на выявлении стереохимических аспектов проблемы. Кроме того, в чисто теоретическом и практическом плане немаловажным представляется изучение стереохимии реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе ^-кетопиперидинов.в особенности - корреляция найденных результатов со специфическим влиянием атома азота на свойства указанной гетероциклической системы.

Изложенные соображения отражают необходимость и актуальность выполненного исследования.

Цель работы. Поиск и разработка удобных, простых и универсальных стерео- и рогиоселектшзных методов синтеза уЗ-кетопипе-ридигсв; изучение стереохимии реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе синтезированных пигоридонов; установление их конфигурации как химическими методами, так и с помощью % и 13С спектроскопии ЯМР; изучение биологической активности в ряду полученных препаратов с целью установления связи между структурой и действием; разработка препаративных способов получения стереоизомеров пиперидолов; сопоставление стереохимических результатов для X -пиперидонов с аналогичными данными для ^-пиперидонов, а также для других гетеро- и карбоциклических ке-тонов; наконец, разработка методов ПК-анализа регио- и стерео-

изомеров в ряду £ -замешенных пиперидинов.

Научная новизна. Впервые разработаны и изучены: I) новый способ получения ¿¿-аминокетонов; 2) способ управления региоселекгив-яостью циклизации аза-1,5-дикетонов в 4,5-дегидро-З-кетопиперидины; 3) циклизация в двухфазной системе в присутствии катализатора фазового переноса; 4) новая реакция перегруппировки аминоциклопропил-кетонов в $ -пиперидоны; 5) применение ПОР для установления структуры регио- и стереоизомеров с помощью % и ^С ЯМР спектроскопии; 6) изучена природа взаимодействия между вицинальнкми заместителями у К1 и О2; 7) обнаружена новая форма биологической активности полученных аминосоединений.

Практическая ценность.Разработаны удобные методы синтеза 3-ке-

топиперидинов; изучена их стереохимия; разработаны удобные и доступные методы получения регио- и стереоизомеров; изучена биологическая активность регио- и стереоизомеров, при этом установлено, что рдд соединений, синтезированных нами, обладают умеренной, а некоторые -и повышенной биологической активностью; выявлена связь между строением и активностью в генетическом ряду производных £> -кетопипериди-на; впервые была обнаружена новая фзрма биологической активности -психотропные в сочетании с блокировкой калиевых каналов. До наших исследований препараты, обладающие такими двойными свойствами (психотропный или нейростимулирующий в сочетании с блокировкой токов калиевых каналов), не были известны. Некоторые полученные нами препараты могут найти применение в медицине. В теоретическом аспекте результаты по стереохимии, полученные наш, могут быть распространены и на другие объекты исследований.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на научно-технических конференциях профессорско-преподавательского состава и аспирантов Ереванского политехнического института (ежегодно с 1970 по 1990 гг); Межвузовской конференции Армении (1971 г.,Кирова-кан); научно-технической конференции "Молодые химики республики -60-летию Советской Армении" (1980 г., Кировакан); конференции профессорско-преподавательского состава втузов Закавказья (1985 г., Тбилиси) .

Публикация.Содержание работы изложено в 28 научных статьях как в отечественной, так и в зарубежной печати, защищено 3-мя авторскими свидетельствами.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора, 4 глав собственных исследований, ввводов и библиографии, включающей 223 ссылки. Работа изложена на 270 страницах машинописного текста, включая 53 таблиц, 53 схем, 6 графиков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ГЛАВА I

СИНТЕЗ 3-КЕТ0ПИПЕРИДИН0В

Метод основан на реакции внутримолекулярной кротоновой конденсации амивокетонов типа I, приведенной на схеме 1.1.

Схема

в- 'ь

Я

1. К=Н1=е2=Н

2. н=Н1=Е2=Н

3.

4.

к=а1

=п2=н =в2=н

й3=Н4=Ие II.

R3=EtJ 114=Ые 12. Н3=Рг-1; Н4=Но 13.

,1"+. р4=1

Ич=Ме

к=к'=н к=и1 =н

5. R=R1»R2=H!R3=Ue;R4=Bu-t

кЗ=1К4я3и_1.

. . Ме; Е^4=Ые; Н3=Ви-г

8. Н=Н',=Н; Н

Н3=Ви-1;114=Ме 14. Н=П'="Н

15. Н=Н1=Н

16.

17. Н=Ме{ 1

18. Н=0?г-Д.; н1=н2-н4=н-,

<Е4=Ме

=Н4=Н;

7. Н=Н3аВи-*:;Н1^2=Н;Н4=Це

К1=К2=К4=Н; Н3=Ви-

■Н2=Н4=Ме

R3=Bu-t

9. Н=Н) й^2-

10.

=Н4=»И1е

Ч3=Т1

19. Н=Н3=Ви-1:; К1ой2=Н4=Н

20. Н=Рг-1;

Н1=Н2=Н;

Л3.>Н4=Зи^

Дм реализации схемы 1.1 требовалось разработать синтез ами-нодикетонов типа I с различными заместителями н, II , и , и-, н , а также изучить факторы, влияющие на направление циклизации по двум конкурирующим направлениям (А и Б). Очевидно, что исходными соединениями для таких синтезов должны быть „с-галогенкетоны. Поэтому первой нашей задачей явилось изучение селективного «с-галогениро-вания несимметричных кетонов различной структуры.

1.1. Изучение направленности />галогенирования некоторых несимметричных кетонов и их производных

Поскольку <С -галогенкетоны являются ценными полупродуктами для разнообразных синтезов, вопрос о селективном их получении при галогенировании кетонов требовал достаточно большого внимания. В литературе неоднократно встречаются утверждения о том, что тот или

иной метод может обеспечить селективное введение галогена в одном из Л -положений несимметричных кетонов. Однако, анализ литературного материала убеждает в том, что универсальной методики регио-селективного введения галогена не существует1 и требуется специальная разработка для кавдой конкретной задачи. Результаты значительной части работ, выполненных до появления современных методов анализа (ГйЗС, ЯМР), не могут считаться вполне достоверными, поскольку авторы этих исследований были лишены возможности получать точные данные о составе первоначально образующихся смесей галогенкетонов. Мы не ставили перед собой цель разработки общих методов селективного введения галогена, а решали конкретные задачи синтеза нужных нам полупродуктов. Полученные нами данные сведены в табл.1Л и 1.2. Анализ смесей проводился с помощью ИХ. Строение продуктов галоге-нирования доказано изучением ПМР спектров этих соединений.

Таблица I.I. Галогенирование несимметричных кетонов и кегалей эквимолярным количеством брома при 20°С

кеталь

0 х_ 1 3 г 2 3 10 10 50 90 90 50

R. 4 10 90

0 3 5 2 70 45 15 30 55 85

0 3 72 28

Кетон или Уоловия Соотношение,%

кеталь I-бром 3-бром

6 2 98

4 2 98

0 7 13 87

8 15 85

3 50 50

9 50 50

10 2 98

0 —вг 3 50 50

Бг 3 60 40

А^-Вг 3 90 10

I. КВг, На2Сг207, Н2304» 2. Вг2/Н20-КВЮ35 3. Вг2/11еОН; 4.ВГ2/Е1:205 5. Вг2/Н20-НВт{ 6. Вг2/СН2С125 7. Вг^НСООН; 8. Вз^/Е^О-Н^; У. Вг2/Ме0Н-СН2(0Ие)2; 10.

Детальное исследование направленности галогенирования показало, что селективно удается получать лишь бронированные по метиле-новой группе продукты (90-98 %). Добиться такой же степени селек-

тивности образования бромметильных производных не удалось. Для увеличения выхода этих изомеров кетонов были предприняты попытки проводить бромирование в различных растворителях. Существенное изменение в направленности бромирования наблюдалось при проведении реакции в метаноле(см.табл.1.1). Поскольку в литературе замечено, что направленность бромирования зависит от концентрации НВг в реакционной смеси, нами были предприняты попытки проводить бромирование в условиях, когда выделяющийся НВг связывается (бромирование в гетерогенной системе эфир-вода и в системе метанон-метилаль). Однако, в этих условиях мы практически не получили увеличения выхода бром-метильного изомера кетона.

Особый случай представляет собой бромирование метилциклопро-пилкетона, который мы предполагали использовать для синтеза нужного нам полупродукта - 1,5-дибромпентанона-2 (4) по схеме 1.2.

Проделанные нами опыты по бромированию метклциклопропилкетона показали (табл.1.2), что в результате реакции неизменно образуется 3,5-дибромпентанон-2 (6). По-видимому, в этом случае бромирование является вторичным актом реакции. Под действием каталитических количеств НВг происходит раскрытие циклопропанового кольца и образующийся 5-бромпентанон-2 (5) бронируется обычным образом, то есть по метиленовой группе, как показано на схеме 1.3.

Схема 1.3.

о о о

5. Вг _6_

Таким образом, попытка синтезировать дигалогенкетоны типа 4 путем прямого галогенирования ацегилциклопропана оказалась неудачной .

Мы обнаружили, что при переходе от бромирования к хлорированию направление реакции галогенирования не изменяется. Показано, что при переходе от свободного кетона к кеталга направленность бромирования существенным образом не меняется (см.табл.1.1). Нами показано, что на направленность бромирования существенным образом влияет структура углеродного скелета исходного кетона, в частности

стерический эффект Л - viJS -метильных групп.

Таблица 1.2. Бромирование ацетилциклопропана бромом

Умов"___^еагентов^ й. * _ ^

АсОН, 20» 1:1 36 64

АсОН, АсОК, 40° 1:1 61 39

СН2С12, го° 1:1 0 100

Было исследовано влияние полярной группировки, введенной в молекулу кетона, на региоселективность бромирования. Б качестве модельных соединений мы использовали соли аминокетонов. Результаты бромирования этих соединений приведены в табл.1.3.

Таблица 1.3.

Бромирование солей -аминокетонов бромом

Аминокетоны Условия Вг-сн2-, % Вг-сн-, %

20 79 40 10

Данные, приведенные в табл.1.3, показывают, что степень образования бромметильных производных в случае солей аминокетонов увеличивается по сравнению с кетонами, не содержащими полярной группировки (ср.с данными в табл.1.1). Однако, влияние азотной функции существенно только тогда, когда н и с=0 сближены. Данные по направленности бромирования кватернизованных аминокетонов были получены путем анализа ПМР-спектров реакционных смесей, снятых в трифгорук-сусной кислоте, после удаления растворителя. Соотношение изомеров определялось по интенсивностям сигналов протонов ацетильной группы и группы -CHgBr. В чистом виде образующиеся бромаминокетоны не выделялись и их строение (а также состав смеси изомеров) определялось по результатам химических превращений, как показано на схеме 1.4.

Строение пиперидонов было доказано встречным синтезом (см. с.21-23). Структура ацетилазетидина доказана с помощью ПМР спектроскопии.

НВг -NHBu-t-HBr —NHBu-t -НВГ

48 % НВг, Вг2 48 % НВг, Вг2 48 % НВг, Вг2 МеОН, Вг2

8D 21 60 90

(V-

HBrNH Ba-t

Br,

Я Вг

НВг-ЫН I

Ви.--Ь

1.2. Изучение реакций ашнирования некоторых Ви-± несимметричных галогенкетонов и их производных

1.2.1. Синтез «¿-аминокетонов

Для получения пиперидонов по схеме 1.1 необходимо было синтезировать Н-замещенные «с-аминокетоны. С этой целью мы исследовали реакцию аминированш /-галогенкетонов. Эта реакция для первичных аминов очень мало изучена. Практически отсутствуют данные по аминированию галогенкетонов аминами с объемистым алкильным заместителем, таким как трет.бутиламин.

При алкилировании трет.бутиламина „с-бромкетонами оказалось возможным подобрать условия, позволяющие.контролировать эту реакцию, то есть вводить трет.бутильную функцию селективно в метальную группу кетона, используя смесь изомерных /-бромкетонов, как это показано на схеме 1.5.

О

R

К'

Ч-

Вг +

Вг

Схема 1.5

наывц- -Ь ЩО

HHBu-t + 7

R'

I. R=R=H; 2. R=H, R=Me; 3. R=H, R=Pr-i; 4. R=H, R=Bu-t;

5. R=H,R=CH2CH2C1i 6. R=H, R^CHgCHgBrj 7. R=Me, R^CHgCHgBr;

8. R=Me, R=GH20E2C1.

Структура полученных «¿-аминокетонов доказана по данным элементного анализа, по результатам химических превращений, с помощью ИК спектроскопии, а также путем изучения ПМР-спектров этих соединений.

Во всех случаях изомер 7 (схема 1.5) возвращался из реакции неизменным (ГЖХ), мог быть выделен с помощью обычной обработки после удаления аминной фракции и использоваться для получения 3-ами-нокетонов с разными первичными аминами, как это показано 'на схеме 1.6.

-Ч-

Схема 1.6

О

Вг ——^Ч-ынв.2

Я неси л

~~ I. а-Н, й1=112=Ые! 2. Е=Н, 112=Е^,

3. а=Н, 111=!Ле, Н2=Рг-1» 4. И=н, Е1=Ме; й2=Ви-г5 5.И-Н. Н1=Рг-1, 112=Ме; 5. Й=Н, И2=1;1е; 7. Й1=СН2СН2С1,

Любопытен факт образования с высоким выходом (90 %) продукта монозамещения из бромпинаколина и водного метиламина, что свидетельствует о стерическом экранировании реакционного центра группой трет.бутила (см.схему 1.7).

Схема 1.7

1-Ви—^-Вг 2^Ме » -(; — Ви — —ЫНМе

Помимо рассмотренного выше способа синтеза аминокетонов из .¿-бромкетонов (схемы 1.5, 1.6, 1.7), нами были изучены некоторые другие возможности получения этих соединений. Особенно привлекательной, как метод синтеза требуемых аминокетонов, казалась реакция аминирования .¿-бромальдегидов, которая приводит к получению вместо ожидаемых аминоальдегидов изомерных им аминокетонов.В литературе известны работы французских авторов, установивших,, что X-бромальдегиды при аминировании их вторичными аминами вместо ожидаемых аминоальдегидов дают аминокетоны. Однако, во всех работах использовались лишь вторичные амины, и было неясно,возможна ли перегруппировка для первичных аминов, способных к образованию альдиминных структур. Некоторые данные свидетельствовали против такой возможности.

Изучение аминирования оС-броммасляного альдегида и 2-бром-Ь-хлорпентанала трет.бутиламином показало, что в условиях.предлагаемых французскими авторами, реакция идет плохо. В разработанных нами условиях удалось получить с высоким выходом в одну стадию аминометилкетоны, как показано на схеме 1.8:

Схема 1.8. НгВДц-*

МеОН^О 1

й=Ые; Н=0Н2СН2С1

Я-Х-

ЫНВц,— -Ь

В отличие от французских авторов, мы проводили реакцию в системе метанол-вода. Выбор таких условий определяется следующими соображениями: поскольку было показано, что для первичных аминов в системе кснсннйр-оняин" нет переноса двойной связи, то образование аминокетона при аминировании сС-бромальдегвда не может идти внут-римолекулярно. Поэтому необходимо присутствие воды, которая вызывает гидролиз первоначально образующегося оС-аминоальдегида.Затем происходит замещение оксигруппы в оксикегоне на амин, как это представлено на схеме 1.9.

Схема 1.9

В.'Ш " ЙЕШ им / ННЯ' 0Н

Таким образом, наш были разработаны удобные и доступные методы синтеза и <<^аминокетонов, которые позволили получать нужные нам продукты.

1.2.2. Аминирование о/-галогенкетонов

Известны способы синтеза 3-кетошшеридиновых систем с использованием циклических енаминов с введением в последние кислородной функции в 3-положение. Синтез в общем виде можно представить, как показано на схеме 1.10.

Схема 1.10

Р* т 0х ' О"

£

Возможности этой; схемы оставались неясными, так как неизвестно было положение" равновесия аминокетон 5=ьенамин в зависимости от функции -нна. Поэтому мы изучали реакцию аминирования 6-бром-гексанона-2 и 5-хлорпентанона-2 различными первичными аминами.

При исследовании аминирования иг"-галогенкетонов трет.бутил-амином было показано, что по отношению к этому реагенту реакционная способность от"-С1 и ы^Вг-атомов существенно разная. Так, 5-хлорпентанон-2 и его 3-метильный аналог реагируют с грет.бутил-амином при продолжительном нагревании (90°,24 ч), в то время как соответствующие бромпроизводные аминируготся в течение часа при

комнатной температуре (схема 1.11).

д Схема 1.11 ц

Л-»*™'-*

В- ' я

Й=Н, х=С1, п=2 £

Я=Ые, х=С1, п=2 Е=Н, зс=Вг, п=3 К=Ые, х=Вг, 11=2

Было установлено, что структура образушихся продуктов является функцией алкильного заместителя при азоте: соединения, образующиеся в результате взаимодействия трег.бутиламина с галогенке-тонами, представляют собой аминокетонн 8 (Ж-,УФ- и ПМР-спектри), в то время ка:« соответствующие н-метильвые аналоги имеют структуру енамюгов (см.схему 1.12).

Схема 1.12.

Bu-t Btt-t

Эти данные показывают, что использование енаминных структур для синтеза N-трет.бутилпиперидонов не возможно.

Таким образом, нами проверено несколько возможных путей синтеза полупродуктов для получения пиперидонов и разработаны условия, позволяющие синтезировать Х- и (rf-амююкетоны.

1.3. Получение 4,5-дегидропиперидонов-З

I.3.I. Реакции алкилирования аминокетонов и их производных. Циклизация аза-1,5-дикетонов в 4,5-дегидропиперидоны-З

Синтез пипервдонов-З по схеме I.I требовал изучения реакции алкилирования аминокетонов бромкетонами, что позволило бы получать необходимые нам дикетоны .1 (см.схему I.D.

При попытке провести алкилирование трет.бутиламинокетонов бромкетонами оказалось, что по этой реакции можно получить лишь неразветвленные дикетоны, например бис(и-ацетонил)-к-трет.бутил-амин (см.схему 1.13, соед.,1.4).

В других случаях алкшшрование требует жестких условий, в которых происходит осмоление реакционной смеси. Поэтому нами было решено использовать в качестве алкилирущих агентов соединения с маскированной кетонной функцией или синтетические фрагменты, в которых такая функция легко может быть генерирована: амнно-слирты, бромкетали, бромистый пропаргил, 2-хлорпропен, бромаце-таль и др. (см.схемы 1.14, 1.15, 1.20, 1.22).

Схема 1.13.

0

ННВи - -Ь 4- Вг—^^ -»

О п Ви - * 1 А

ШВи-* + Вг——»- Т Т

Чг

Й.

£

ШВа-* + Вт——X "

Г

Ви- ±

Аминоспирты легко вступают в реакцию с бромацетоном, образуя гемициклический ацеталь 9. Структура этого продукта доказана его элементным анализом, ИК-, ПМР-спектроскопией. При попытке провести окисление полуацеталя 9 мы обнаружили, что этот продукт чрезвычайно устойчив к окислению в кислой среде и использовать его для получения дикетона не удается. Трет.бутиламинокега-ли вообще не вступают в реакцию алкилирования с бромацетоном (ом. схему 1.13).

Оптимальным алкилирующим агентом оказался бромистый пропаргил. Нам;! были разработаны условия получения пропаргиламинокето-нов, а также дипропаргиламина по схеме 1.14.

Схема 1.14.

2>дг_/= + НгНВа ^СО^О , ^ t Нйа,На304,НЭ504;

Ме СН

¿«-■ь 2.4

Дипропаргиламин Ю гидратируется при нагревании в разбавленной серной кислоте. Нами онл разработан метод гидратации тройной связи в ацетиленовых аминокетонах с одновременной циклизацией образующихся дикетонов (£.4) в 4,5-дегидропиперидоны-З (2.4). Реакция легко поддается контролю и может быть в случае необходимости остановлена на стадии образования аминодикетонов 1.4.

Методика синтеза в-грет.бутилпиперидона 2.4 по схеме 1.14 оказалась неприемлема для синтеза н-метил-, II-этил- и н-изопро-пилпиперидонов. Синтез указанных 3-кетопиперидинов был осуществлен иным путем по схемам 1.15 и 1.16.

Схема 1.15.

+ Вг

_^ ^ Ъу на-. ао° у^-с

Л& А*

А* ^

М-ВГ + 2 нгнме 28ч>15°°, Нг-Х)

Чг ЧгоВг т1<НВг

1 1 2.А 1

Ме' \Bu--b I

Схема 1.16.

^ 2 А^* + и,™. ^ Н2ЗР4,6Г

^ г.г R=Et А

I 1-2

л

1.5 Я = 1-Рг

2.3 В = 1-Рг

Строение полученных кетонов, помимо спектральных данных и результатов элементного анализа, доказывалось взаимной корреляцией структур продуктов их восстановления методом кватернизации-декватернизации, разработанным нами (см.схему 1.16).

1.3.2. Фазовый катализ при циклизации аза-1,5-дикетонов

Циклизация вторичных или третичных аминов в ненасыщенные З-кетопиперидины в однофазных системах под влиянием кислых агентов приведен на схемах 1.14, 1.15, 1.16. Продолжая начатые исследования, мы показали, что подобного рода циклизации, аналогичные представленным на схемах 1.14-1.16, с успехом могут быть осуществлены в системе водная щелочь-бензол в присутствии катализатора фазового переноса - тетрабутиламмонийной соли. Синтез приведен на схеме 1.17.

Схема 1.17

Когда й=Я'=Зи-1;, бромацетон не вступает в реакцию с аминокетоном II, поэтому алкилирование проводили с помощью бромистого проп-

аргила.

Ацетиленовый аминокетон 12 гидратируется легче (10-15 мин при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств н^о^) и с высоким выходом образует дакетон ¿.6.

Циклизация аминодикетонов 1.5 и 1.6 в дегидропиперидоны-З 2.5 и 2.6 с водным КОН в присутствии каталитических количеств бромистого тетрабутиламмония для данных и некоторых других дике-тонов оказалась удобным препаративным способом синтеза разнообразных непредельных З-кетопилерцдивов.

С применением фазового катализа нами был синтезирован 1,2-диметил-5-трет.бутилпипершон-3 (схема 1.18).

Схема I.18.

О

.А

t-Bu

•Br

2 MeNH

а

тгУн2о

Ч -Вц

Q

ННМе

t-Bu

©у©

к/ он

"С-З

о

i-Bu^Q^

Me 2 ЛЗ Не ¿.15

Таким образом, нами был разработан удобный, препаративный метод циклизации аза-1,5~динетонов с применением катализатора фазового переноса, что дает возможность синтезировать цепные модельные соединения для изучения стереохимии реакции нуклео-фильного присоединения к карбонильной группе.

1,3.3. Региоселективность циклизации 3-аза~1,5-дихетовов в 4,Ь-дегидропиперидовы-3

Как это следует из схема I.I, дикетоны типа I могут цикли-зоваться по двум направлениям, образуя пиперидоны 2 и 3 или смесь 2 и 3 (см.схему I.I).

В литературе есть примеры для соответствующих углеродных аналогов, когда подбором условий циклизации (кислоты или основания) удается провести реакцию по метальной или меткленовой группам. Однако, аза-дикетоны I.8-I.I5 в кислых (HgSO^ НВг) и в щелочных (КОН) средах дают только пиперидоны с 2,5-распо-ложением заместителей (2.8-2.15). Строение пиперидонов следует из анализа спектров IMP и влияния парамагнитного сдвигающего реагента (ПСР) на спектр этих соединений.

Показано, что для дикетонов 1.8-1.15 преобладающим направлением циклизации является реакция с участием ацетонильной карбонильной функции в качестве электрофила.

В случае дикетона типа 1.11 накопление стерических препятствий у соседнего с метнленовым атома приводит к заг.гатной потере региоселекгивности циклизации и образованию заметных количеств %) изомерного кетона 3.11.

Дальнейшее накопление метильных заместителей значительно затрудняет реакцию, и дикетон 1.20 (см.схему 1.1) в стандартных условиях оказывается устойчивым к циклизации.

Наш попытки циклизовать дикетон 1.20 завершились неудачей.

Для акцентирования стерических факторов необходимо было синтезировать пиперидон с изопропильной группой у С2. С этой целью был синтезирован дикетон 1.15. Как и следовало ожидать для несимметричного дикетона, циклизация азадикетона 1.15 может протекать по двум направлениям, образуя дегидропиперидоны 2.15 и 3.15. Однако, азадикетон Х.15 циклизуется очень региоселектив-. но и 95 % образует пиперидон 2.15. Структура гошеридона 2.15 подтверждена с помощью ЯМР ^Н и ^С спектроскопии. Помимо спектральных данных, структура 2.15 подтверждалась и химическим путем (цис- транс-изомерия предельного кетона может иметь место только в структуре 2.15).

Как уже отмечено выше, дикетон 1.20 не подвергался циклизации. Казалось интересным, будет ли циклизовагься структурный аналог этого дикетона с метильной группой вместо изопропильной, то есть уменьшается ли стерический фактор при замене изопропильной группы на метильвуго. В связи с этим нами разработан способ получения дикетона 1.7 как структурного аналога дикетона 1.20 и изучена реакция циклизации этого азадикетона. Синтез приведен на схеме 1.19.

Как показано вше, при циклизации азадикегонов 1.8-1.15 в дегидропиперидоны в качестве электрофила обычно выступает ацето-нильный карбонил. В случае циклизации азадикетона 1.7 в продуктах циклизации не удалось обнаружить 4,5-региоиэомер 2.7,а показано, что циклизация азадикетона 1.7 протекает в необычном направлении и дает исключительно продукт 3.7, возникающий благодаря электрофильному участию неопентильного карбонила. Причина высокой селективности реакции Г.7—1"3.7, несомненно, обусловлена стерическим экранированием со стороны трет.бутилхного заместителя. Строение непредельного продукта реакции 3.7 было доказано с помощью УФ, ИК и ШР спектроскопии.

Схема 1.19

„ „, Л1С1, л

Я-С1-^ я-

С1

КОН^Вг

С1

>- ^—Я + Я —X Х = С1,Вг

сГ

с/з

о о о

+ дм

я ж

(¿1

г

Вг

а

яня

Вг-

я -ы-

I 1

пь^а к

Чг

Чг

^ V ^ _ММкУ V он/н,Свн5| КдБО^ ЧИ

Я =Ви.--Ь

Й. 2,?

Как эталонные соединения с заведомой аксиальной группой для стереохимических и спектральных исследований было необходимо синтезировать гем-замещенные пиперидоны-З по схеме 1.20.

Схема 1.20.

^^ + вг Л -Д у нг0?нгз04н9Г

н н I-8

Ае н н н

2.8

3,8

Как уже оыло показано выше на ряде примеров, основным направлением реакции азадикетонов является циклизация с участием карбонила наименее замещенного остатка в 1сачестве электрофила и метиленовой группировки наиболее замещенного остатка в качестве нуклеофила Так, при циклизации динетова 1.12 соотношение продуктов циклизации соответствовало 3,5:1 (2.12:3.12) 1см. схему 1.1). Представляло интерес проследить эту закономерность и далее до полного замещения у метиленового углерода одного из аце-тонилов. Кроме того, как уже отмечено выше, продукты циклизации имеют особое значение как модельные соединения для стереохимиче-ских исследований.

Интересно, что при циклизации азадикетона 1.8 основным продуктом реакции (90 является непредельный пиперидон 2.8, изомерный кетон 3.8 составляет, по данньм ПЕХ, лишь 10 %. Такая ре-гиоселенгивность реакции циклизации превосходит селективность для дихетона 1.12, однако заметно уступает селективности реакции с н-трет.бутильным дикетоном 1.14 (см.схему 1.1). В последнем случае другой региоизомер (3.14) не удалось обнаружить вообще. Следовательно, увеличение объема заместителя на азоте дикетонов имеет большое значение для региоселештивности по сравнению с замещением у метиленового углеродного атома. В связи с тем, что наиболее вероятный механизм циклизации включает стадию енолиза-ции, в случае гем-замещенного дикетона 1.8 заметное участие не-енолизованного карбонила при разветвлении обусловлено стеричес-ким затруднением кето-енольного перехода.

1,3.4. Контроль региоселективносги при циклизации азадикетонов в З-кетопиперидиновые системы

В разделе 1.3.3 было показано, что в синтезе 4,5-дегидро-3-кетопидеридинов через циклизацию азадикетонов 1.8-1.15 (схема 1.1) функцию электрофила выполняет карбонил наименее замещенного фрагмента и изменить это направление реакции никак не удается. Тан, азадикетон 1.14 и в кислых, и в щелочных условиях исключительно дает региоизомер 2.14, в образовании которого участвует электрофил (карбонил) ацетонильной группы, а в качестве нуклеофила - кетобутановый фрагмент (направление А, схема 1.1), тогда как направление Б полностью блокировано.

Регулирование региоселективности этой реакции позволяет получать ватше в синтетическом плане предшественники биологически активных соединений.

При замене трет.бутилъного заместители при азоте на менее объемистую метальную группу в дикетоне 1.12 региоселективность реакции заметно падает и направление Б становится уже заметным (соотношение 2.12:312=78:22 в кислых условиях циклизации).

Еще в большей степени региоселективность реакции падает при кетализации ацетонильного карбонила (см.схему 1.21). При этом из монокетал-производного дикетона 2.12 в кислых условиях образуется уже 40 % другого региоизомера - 3.12. Такое влияние кетализации связано, по-видимому, с циклизацией через промежуточное образование нуклеофильвого фрагмента - евольного эфира.

Полного обращения направления реакции циклизации удалось достигнуть при использовании 2-хлорпропенового фрагмента с маскированной карбонильной функцией. Так, при циклизации амиво-кетона 13 в продуктах реакции содержится только один региоизо-мер 3.12. В этом случае хлорпропеновый фрагмент принимает на себя функцию вуклеофила, а карбонил кетобутанового фрагмента - функцию электрофила (схема 1.22).

Таким образом, из одного и того же исходного - 3-алкилбу-танона-2, меняя второй алкилирущий реагент (бромацетон или 1,2-дихлорпропев-2), можно получить 2,5- или 5,6-диметилзаме-щевные З-кетопиперидины. Строение пиперидонов 2.12 и 3.12 до-, казано с помощью УФ-, ИК-, ПМР-спектросжопии и химическим путем.

Химическим доказательством является то, что после восстановления липеридона 2.12 (р<з/С-н2) получили смесь цис-транс-изомеров, которые взаимно переходят друг в друга. Восстановление пиперидона 3.12 также приводит к смеси цис-транс-кетонов, которые, в отличие от изомеров, получившихся из 2.12, не переходят друг в друга в условиях равновесия из-за удаленности ме-

Схема 1.21

I 2.42 I 3.1г

тильнкх заместителей от карбонильной функции. Как следует из структуры исходного дикетона 1.12, его можно получить алкилиро-ванием метиламина сначала бромацетоном, а затем З-броибутано-ном-2 или наоборот - сначала З-бромбутаноном-2, затем бромацетоном. Но, как показали наши исследования, по этой методике невозможно получить дикетон 1.12. Трудность в том, что моноалки-лирование метиламина не удается осуществить ни бромацетоном, ни брорлметгогэтилкетоном. Показано, что при переходе от метиламина к другим первичным аминам устойчивость продукта моноалкилирова-ния возрастает и в случае Н2и-Ви^ получается только продукт моноалкилирования.

В связи с указанной вше трудностью пиперидон 2.12 синтезирован, минуя стадию получения дикетона 1.12. Синтез приведен на схеме 1.23.

Сопоставляя схемы 1.22 и 1.23, можно убедиться, что, заменяя один фрагмент в схеме синтеза (пропаргил- на 2-хлорпропен), можно контролировать направление циклизации дикетонов по пути А или К и получить каждый из возможных региоизомеров - 2.12 и 3.12.

Для изучения влияния заместителя у С^ на стереохимию реакции нуклеофильного присоединения в карбонильной группе необходимо было синтезировать 4-алкилзамещевние З-кетопиперидины. Однако, как это уже показано на схеме 1.19, циклизация азадикетона типа 1.7 не приводит к намеченной цели я вместо 4-алкилшперидона 2.7 получается 5-алкильный изомер 3.7.

Поэто1лу нами была разработана специальная методика синтеза 4-алкилзамещенных З-пиперидонов. Заменяя аминокетон на аминоаце-галь, удалось контролировать направление циклизации дикетона, то есть исключить конкурирующий путь и оставить только одну возможность протекания реакции (схема 1.24).

Схема 1.23.

Схема 1.24

н.

0Е1 О

р^ЫН + Вг—К 0Е4

Е1

и

И

Н , ?0°

ф

2.18 й=Гг-1Ви-г

Ви-Ь

2.19 Н=Ви-г

Таким образом, заменяя бромкетоны на бромацеталь или амино-кетоны на аминоацеталь, можно направлять реакцию по желаемому пути и контролировать образование региоизомеров.

1.4. Реакции замыкания шестичленного цикла с образованием

Другим подходом к синтезу 3-кетопиперидинов является использование реакции с образованием с-и в системах, содержащих готовую кислородную функцию и какие-либо группы, способные при взаимодействии с азотной функцией давать шестичлеввый азотсодержащий гете-роцикл.

Как следует из раздела 1.3, наш разработана удобная, простая и наиболее универсальная методика синтеза разнозамещенных как у атома азота, так и в цикле 3-кетоцроизводных пиперидина. Одним из достоинств этой методики синтеза является возможность контролировать региоселективность циклизации азадикетонов. Этим и решается вопрос синтеза структурных изомерных кетонов. .Другим достоинством метода является то, что он позволяет получать стереоизомеры.Немаловажно и то, что полученные из одного и того же несимметричного кетона I- и 3-бромкетонн могут быть использованы для синтеза модельных соединений.

Однако, следует заметить, что некоторые непредельные 3-кето-пиперидины (особенно и-Ие) в щелочной среде неустойчивы, что не дает возможности оценить влияние 0Н~ на реакции циклизации ряда дикетонов. Это побудило нас разработать методики синтеза 3-кето-пиперидинов, не включающие стадии образования непредельных кетонов.

1.4.1. Синтез 3-кетопиперидинов на основе аминогалогенкетонов

Данный метод, в отличие от предыдущего (образование С-С связи), включает в себя создание с-к связи при замыкании цикла, что приводит к 3-кетопипервдинам, минуя стадию образования непредельных пиперидонов. Примерами могут служить синтезы, приведенные на

связи С-н

14.1 К=Н

14.2 й=Ые

Как видно из схемы 1.25, образование с-и связи (в отличие от образования с-с связи на схеме 1.1) должно протекать однозначно за счет внутримолекулярного алкилирования амино-си'-гало-генкетонов. Трудность разработки синтеза заключалась в том, что для хлорзамещенных аминокетонов реакция алкилирования протекает лишь в жестких условиях, сопровождается осмолевием реакционной смеси и образованием производного метилциклолрошлкетона - продукта конкурирующей реакции (схема 1.25, путь Б). Только используя бромаминокетовы, удалось с высокими выходами получить пипе-ридоны 14.1 и 14.2.Идентификация пиперидонов проводилась встречным синтезом по схемам 1.26 и 1.27.

Схема 1.26.

I лаОН/нвг ___ л» _ п

,-, н^вц-ь ,- г.КОН.Е^О Лг Сг°з, С^Г

В качестве исходного продукта в этом синтезе использовался метилацетобутиролактон, бромпроизводные которого вместо ожидаемых аминокетонов дали с трет.бутилашшом агмдоггодукеталь 15 с высоким выходом. Из амидополукеталя 15 с водной нвг получен 1-трет.бутиламино-3-метилпентанол-5-он-2 (16), который с РВг^ был переведен в бромид 17. После выделения основания из бром-гидрата бромида 17 происходила циклизация и получен пиперидон 14.2 с высоким суммарным выходом (синтез см. на схеме 1.27).

С

Л

Схема 1.27.

Вг„

ЯсОН

к 0^0

-Вг

а н£мва- -ь

С

ОН

да о ш

-Вт

О ЕС

ч

сэ Ж

ы а

0

1

'Л-

Чг Чг

Н„ЫВч-1

ОН

К сожалении,

.М.

возможности

Чг ЧшВи-

\? НВг

РВг,

Лг»

46

этого метода ограничены, и попытка синтезировать 4,6-диметилпиперщюн-З (19) нам не удалась, промежуточный лактам 18 оказался чрезвычайно устойчивым к гидролизу. Очевидно, устойчивость к гидролизу лактама 18 обусловлена стерическим влиянием добавочной группы Ме в тетрагидроф--рановом цикле. Синтез приведен на схеме 1.28.

Ви- +

Таким образом, был разработан путь синтеза предельных пи-первдовов-3 на основе дигалоидкетонов или их производных. Способ позволяет получить пиперидоны с любым заместителем при азоте.

1.4.2. Перегруппировка аминометилциклопропилкетовов в 3-кетопиперидины: новый метод синтеза кето-пиперидинов

В процессе работы с о(-аминокетонами циклопропанового ряда наш было обнаружено любопытное с точки зрения механизма реакции и полезное в синтетическом отношении свойство солей этих ке-

тонов перегруппировываться в соли З-кетопиперидинов.Оказалось, что достаточно простого нагревания растворов хлоргидратов или бромгидратов (21) в ацетонитриле при 120-150°, чтобы с хорошими выходами получать соли соответствующих З-кетопиперидинов (141 Перегруппировка показана на схеме 1.29.

R

(V

кгйх

Bu-i J4.I 14.2

Для выяснения механизма этой интересной реакции проделаны следующие исследования: I) показано, что свободные основания 20 стабильны в условиях реакции и не образуют пиперидонов; 2)реак-ция протекает легче с бромгидратата, чем с хлоргидратами; 3) перегруппировка значительно облегчается в присутствии иодида калия; 4) реакция не идет для соли НХ, когда ; 5) в результате образуется пиперидоны, а не ашногалогенкетоны, что было доказано встречным синтезом, проверено сравнением этих соединений методом ГЖХ.

Таким образом, реакция, по-видимому, включает следующие стадии: а) нуклеофкльное раскрытие активированного циклопрола-нового кольца в г- или С1~; о) внутримолекулярную циклизацию образующихся галогенаминокетонов в 3-кетопиперидины (схема I.3U).

0"\ Н

Обнаруженная перегруппировка может рассматриваться как еще один метод получения З-кетопиперидинов, однако для его препаративного использования необходима дополнительная разработка пути

Схема Г.29. о О D 0

* " ИХ IJL 120

■KHBu-t -—HHBu-t-

НХ.

20 2<

Х=С1 , Вг

Схема 1.30

о-н

lí

Cf-cf

Bu--I

Bu-t

Bu-t 14 Л

синтеза исходных производных циклопропана. В данной работе эти производные были получены по реакции внутримолекулярной циклизации из соответствующих X -трет.бутиламино-<хГ-галогенкетонов в гетерогенной системе эфир-водная щелочь в присутствии катализатора фазового переноса по схеме 1.31.

К Схема 1.31.

ЛЕ1г0/ (Нг0 + КОН)

Й=Н, Ме

В этой схеме впервые был использован фазовый катализ для синтеза ацетилциклопропанов. Преимущества этого метода по сравнению со стандартными (сухая щелочь, алкоголяты и др.) способами синтеза этих соединений очевидны.

1.5. Заключение

Результаты исследования в данной главе показывают, что мы удачно справились с поставленной перед наш задачей - разработали удобные и универсальные методы синтеза £ -пиперидонов, которые позволяют получить для стереохимических целей £ -пипери-доны с заданой структурой. Кроме того, разработанный метод синтеза позволяет получить большой набор регио- и стереоизомеров £-пиперидонов и изучить их биологическую активность.

Вкратце можно перечислить следующее: I) изучена направленность Л -талогенированкя ряда несимметричных кетонов и их производных; 2) разработаны простые и удобные способы получения »¿-аминокетонов из соответствующих бромкетонов и бромальдеги-дов с первичными аминами; 3) изучена реакция алкилирования <Х -аминокетонов и их производных бромкетонами, бромалкенами и бромалкивами; 4) разработано условие гидратации ацетиленовых аминов и ацетиленовых аминокетонов; 5) изучена региоселектив-ность реакции циклизации аза-1,5-дикетовов в 4,5-дегидропипе-рвдовы-3; 6) разработаны условия циклизации аза-1,5-дикетонов в 4,5-дегидропиперидоны-З в гетерогенной системе с применением катализатора фазового переноса; 7) найден способ контроля региоселективности при циклизации азадакетонов в 3-кетопипери-диновые системы; 8) обнаружена новая перегруппировка аминоме-тил цикдопропилкетонов в З-кетопиперидины; 9) разработана методика ИХ для анализа регио- и стереоизомеров ^-пиперидонов;

10) предложен способ установления структуры и конфигурации./5-пи-перидонов с помощью ЯМР спектроскопии с применением парамагнитного сдвигающего реагента (ПСР).

ГЛАВА 2

СТЕРЕОХИМИЯ З-КЕТОПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА. РЕАКЦИИ НУКЛЕОШЬНЫХ ПРИСОВДНЕНИЙ К КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЕ

Стереохимия реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе широко и глубоко обсуждена в основном для цшслогексано-на и его производных. Для гетероциклов, а именно для кетопроизвод-ных пиперидина стереохимия реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной груше изучена недостаточно. Имеющиеся данные относятся в основном к 4-кетопиперидинам, где для этих систем найден ряд интересных закономерностей, связанных с наличием гетероатома в неароматическом шестичленном цикле; для этих систем (у-шшери-доны) изучено влияние заместителей у азота, а также в цикле на реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе. Казалось интересным проследить, как проявляются закономерности, найденные для 4-кетопиперидинов, в ряду 3-кетопроизводных пиперидина, то есть как будет влиять сближение гетероатома азота и карбонильной фикции на стереохимию реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе. Особенный интерес представляло изучение стереохимии гидридного и каталитического восстановления 3-кетопроизводннх пиперидина, имеющих разные заместители в разных положениях у атомов углерода цикла и у азота. С этой целью необходимо было разработать методы синтеза модельных соединений. Как показано в гл.1, мы успешно справились с этой задачей и имеем возможность изучить стереохимию реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе синтезированных нами З-кетопиперидинов.

2.1. Стереохимия восстановления 1,5-диалкилпиперидонов-З

2.1.1. Стереохимия восстановления 1,5-диметилпиперидона-З

Имеющиеся влитературе данные по восстановлению 3-кетопипери-диновых систем относятся только к некоторым бициклам, содержащим вышеуказанную систему. Кроме того, эти данные трудно сопоставить, так как аналогичные условия восстановления (например, натрием в спирте) привели для разных систем к диаметрально противоположным результатам.

Схема 2.1

ГУ

+

/

н

2.1

Результаты восстановления приведены в табл.2.1. Эти данные получены при помощи ГКХ, причем четвертичные аммониевые производные предварительно дезалкилировались Ы/НН3 согласно методики, разработанной нами.

Конфигурация эпимерных спиртов (а) и Се.) выводилась на основании спектральных данных; только один эпимер, вымываемый первым на ГКХ и ТСХ, обнаруживает сильную внутримолекулярную водородную связь. .-'""''-НО

Таблица 2.1

Результаты восстановления I,5-диметилпиперидона и его производных

№ № п/п

К е т о н Условия восстановления

Соотношение спиртов,

(а) (е)

9,7 90,3

10 90

- 100

15 85

64 36

2 98

3 97

8 92

15 85

60,6 39,4

16 64

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. II.

Основание

Бромгидрат

Иодметилат

11аВН4-Н20/Ые0Н (1:1) ИеВНд-Н20, 0°С Ы/1Ш3-Е«Ш а1(о-Рг-1)3-1-РгСН

рю2/н2-н2о/кон

НаБН4-Н20, 0°С Ы/ИН3-ЬЧ0Н ^02/Н2-И20 НаВН4-Н20, 0°С АХ(о-Рг-1)3-1-РгОН

Как видно из табл.2.1, для всех изученных условий восстановления, кроме опытов 5 и 10, характерно значительное преобладание экваториального эгшмера. Только при гидрировании над платиной в присутствии щелочи или изопропилатное восстановление четвертичной аммонийной соли сдвигает соотношение изомеров в сторону аксиального спирта. Результаты восстановления иодметилата (аксиальная

метальная группа в метаположении к карбонилу) на первый взгляд находится в противоречии с данными по влиянию мета-аксиалыюго метила на стереохимию гидрирования 4-кетопиперидввов. Однако, из рассмотрения моделей очевидно, что и для случая 3-кетопипе-ридинов эти результаты могут служить подтверждением ранее высказанного предположения о "двухцентровой" адсорбции молекулы аминокетона на поверхности катализатора или предварительного образования ионной пары N... вн^ при натрийборгидридном восстановлении. При максимальном сближении аммонийной'и карбонильной функций с поверхностью катализатора 3-кетопиперидин ориентируется, как показано на схеме 2.2.

Влияние аксиального метила при "Соковой" ориентации на атаку из "аксиальной" области (в действительности под значительным углом к оси молекулы (а)) (см.схему 2.2) должно быть незначительным. То же относится и к конфигурации ионной пары при восстановлении ИаВН^ солей тшеридона. Минимум не связанных взаимодействий при максимальном сближении аниона боргидрада и положительно заряженного азота в этом случае будет при "боковой" атаке по карбонильной функции из аксиальной области. Относительно положения конформационного равновесия для свободного основания (схема 2.3) можно сказать, что имеющиеся данные позволяют считать его в значительной степени сдвинутым влево.

Выделены в чистом виде возможные изомеры спиртов и изучена их биологическая активность.

Схема 2.2. (а)

I I

Я Н Н(а)

Ме

(еШе,

Схема 2.3 Ме ^

2.1.2. Стереохимия восстановления

1-трет. бутил-5-метилпиперидона-З

В настоящем разделе рассматривается вопрос о влиянии объемистого заместителя при атоме азота 3-кетопиперидиновых систем на стереохимию некоторых нуклеофильных реакций по карбонильной группе - на простейшем примере к-трет.бутилпиперидона-3, имеющего в качестве стереохимической "метки" метильный заместитель у С5. Такое расположение метила устраняет ее взаимодействие с объемистым заместителем у азота и позволяет оценить искажение цикла только за счет к-трет.бутильного заместителя. Кроме того, преобладание конформера с экваториальным алкилом у азота позволяет оценить участие азотной функции в реакциях по карбонильной функции. Пиперидон 23, полученный по схеме 2.4, и его производные восстанавливались, как это указано в табл.2.2.

На/Рй-С.

Схема 2.4 ОН Н

в'и.-* ви^

23 Таблица 2.2.

Результаты восстановления 1-трет.бутил-5-метилпиперидона-З

КЛ Соотношение эпимеров, %

_/„ К е т о н Условия восстановления------------------

(а) (е)

I. Хлоргидрат НаВН4-Н20, 0°С 8 92

2. _11_ Ы/НН3-И0Н 7 93

3. _11_ рго^Нз-^о 23 77

4. _1Г_ А1(о-Рг-1)3-1-РгОН 15 85

5. Основание НаВН.-Нзо/МеОН 28 72

6. рго^^-нзолон 90 10

7. Иодметилат НаВН4-Н20, ОвС 63 37

8. Бромгидрат НаБН.-1-РгОН, 20°С II . 89

9. Бромгидрат Р^2/Н2-Н20 20 80

Как видно из табл.2.2, результаты н-трет.бутильного кетона 23 и н-метального производного (табл.2.1) во многом аналогичны и могут служить основанием для вывода о близости конформации

этих кетонов. Характерно, что на фоне общей аналогии стереохи-мического хода реакций восстановления тем не менее легко удается проследить общую закономерность реакций для н-трет.бутильно-го ряда. Действительно, данные в табл.2.1 и 2.2 указывают, что для и-трет.Оутильного кетона атаки реагентов из аксиальной области карбонильной функции по сравнению с ц-метилышм аналогом в значительной мере затруднены.

Такое различие карбонильных функций в кетонах 22 и 23,кроме незначительного экранирования аксиальной области кароонила объемным заместителем у азота, может быть обусловлено и стери-ческим экранированием азотной функции. В результате дестаОили-зяруются промежуточные комплексы и-трет-Оутильных кетонов с реагентом, координированным одновременно по двум центрам - амин-ному и карбонильному:

—е - СП°РТ

Выделены в чистом виде возможные эпимерн спиртов, изучена их физиологическая активность.

2.1.3. Стереохимия восстановления 1-этил- и 1-изопропил-5-метилпйперидонов-3

В разделах 2.1.1 и 2.1.2 изучена стереохимия нуклеофкльно-го присоединения к карбонильной группе для »-метил- и К-трег.бу-тилпипервдовов-3. Выявлено довольно существенное различие стереохимии восстановления кетонной функции для указанных пиперидонов 22 и 23.

В настоящем разделе будет рассмотрена стереохимия восстановления двух промежуточных (по объему заместителя у азота) гомологов с этилышм и изопропильным заместителями 24 и 25.

Схема 2.5.

^Т^^ Н2-/Р|)~с Х^нЩ^У^-а_СПиРТ + е~С1гаРг

I Я

Я

гг 25 и = РгЧ

2.3

21

25 и=Рг-

Как видно из табл.2.I, 2.2 и 2.3, при восстановлении 1Л/ИН3

все изученные кетоны (н-Ме, и-вг, и-рг-±, н-Ви-О дают одно и то же соотношение экваториальных и аксиальных спиртов (15:1). Эти данные могут быть приняты как подтверждающие идентичность конфигурации циклов указанных выше пиперидонов. Для более объемистых, чем ы/нн3, реагентов различия в гомологическом ряду кетонов (н-Ые - н-Би-О уже более существенные. Так, в этом ряду КаВН^-восстановление указывает на увеличение препятствий для "аксиальной" атаки карбонильной функции.

Таблица 2.3.

Результаты восстановления 1-этил- и 1-изопрошл-5-метилпиперйДонов-3

Содержание эпимерных спирт К е т о Я Условия тов, %

пп и а восстановления -----------:------------

для к-этилке- для К-изопро-тона 24 пилкетона 25

(а) (е) (а) (е)

I. Хлоргидрат НаВН4-Н20, 0°С 5 95 8 92

2. Li/NH3-BtÖH 5 95 5 95

3. по2/н2-н2о 21 79 20 80

4. —"— AI(о-Рг-i)3~1-РгОН 12 88 12 88

5. Основание NaBH.-4IeOH/H20 (1»1) 26 74 27 73

6. Pt02/H2-H20/K0H 78 22 72 28

7. Иодметилат НаВН4-Н20, 0°С 49 51 60 40

Наиболее ( существенное различие стереохимии восстановления

гомологов Н-йе, - н-Ви^ имеет место только для тех реагентов, у которых азотная функция принимает участие в образовании промежуточных комплексов с реагентом (например, & 3, № 5, № 6 в табл.2.3). В остальных случаях, когда влияние замещения у атома, азота невелико, более значительное экранирование карбонильной функции для атаки нуклеофила из "аксиальной" области обусловлено, по-видимому, чисто стерическим влиянием удаленного объемного заместителя у атома азота.

2.1.4. Стереохимия восстановления 1-метил-5-трет.бутил-, I,5-дитрет.бутил- и 1-трет.бутил-5-неопентил-пиперидонов-З

Как показано выше, увеличение объема заместителя у азота в ряду 5-метилтшеридонов-З приводит к увеличению стерического эк-

ранирования а-области карбонильной: функции, проявлением которого является увеличение относительного содержания аксиального спирта в смеси эпимерных спиртов, образующихся при ее восстановлении.

В настоящем разделе сравнивается влияние заместителя у азота 3-кетошгаеридшюв и аналогичного заместителя у С^-атома цикла на стереохимию некоторых реакций по кетонной санкции.

ОН

Схема 2.6. ,0

41'

I

в.

2.5

2.6 3.7

/ И.

26 Е=Ме; й'=Ви^

27 Я=Н'=Ви^

28 й=Ви-г; н'=-сн2-Ви-г

И

/ и

Результаты восстановления приведены в табл.2.4.

Таблица 2.4.

Результаты восстановления 1,5-замещенных 3-кетопиперидинов 26, 27 и 28

» пп

1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

К е т о н

Условия восстановления

Основание

Соотношение эпимерных спиртов, %

Кетон 26

(аГ7ёГ

Кетон 27

7аГ7ё>"

Кетон 28

7аГ7ё)

Хлоргодрат ы/нн3-е^н -"- НаВНд-^О, 0°С -"- А1(С-Рг-1)3-1-РгОН

рго2/н2-н2о

КаВН^-МеОН/Н20

-"- РЫ)2/Н2-Н20/К0Н

Иодметилат нввн,-н~0. о0с 4- 2 »

2 98 7 93 15 85

12 88 19 81 12 88

15 85 13 87 16 84

Г2 88 40 60 31 69

- - 33 67 - -

78 22 95 5 - -

- - 30 70 - -

Из табл.2.4 видно, что по отношению к восстанавливающему реагенту - и/кн^ перемена местами заместителей у азота и у С5-атома, хотя и немного, но изменяет соотношение образующихся экваториальных и аксиальных спиртов. Более сложная зависимость в случае НаВН^ обусловлена различным соотношением аммонизованной и аминной форм кетона в реакционной смеси при восстановлении

хлоргвдратов водным раствором НаВН^. Действительно, из данных таблицы очевидна значительная потеря специфичности для свободных оснований (табл.2.1, 2.2, 2.3, 2.4). С точки.зрения механизма восстановления интересен иэопропялат алюминия, практически не обнаруживающий чувствительности ни к замещению у атома азота, ни у С5. Эти данные указывают на определяющие значения комплексообразования по карбонильному кислороду и на незначительное участие азотной функции. Напротив, при восстановлении над Р-Ь02 в кислой среде, где участие обоих функций в определяющей стереохимию стадии может быть значительным, стереохимиче-ский итог реакции существенно зависит от замещения у азота. Введение син-аксиального заместителя в случае Е-трет.оутильных кетонов дает больший эффект экранирования аксиальной области СО-группы, чем это имеет место для н-метильннх аналогов.

Таким образом, можно сделать вывод, что трет.бутильный заместитель у С^ 3-кетопиперидинового цикла лишь в небольшой степени экранирует аксиальную область карбонильной функции для атаки нуклеофильным реагентом, а трет.бутильный заместитель у азота оказывает более значительное влияние на стереохимию некоторых реакций по С^-карбонилу.

Два трет.бутильных заместителя - у азота и у С5 - заметным образом экранируют аксиальный подход реагентов к карбонильной функции, в результате чего значительно увеличивается доля аксиального спирта в смеси.

Неопентильный заместитель у С5 (28) по своему стерическо-му воздействию на аксиальный подход реагента занимает промежуточное положение между метилом и трет.бутилом - для реагентов $ 2 и № 4 (табл.2.4). Однако, эта закономерность не является строгой, и для реагента № I и № 3 неопентил превосходит даже трет.бутил. Сгерическое действие неопентильного заместителя на стереохимию реакций нуклеофильного присоединения к карбонильной группе зависит от природы реагента.

Если сопоставить данные по восстановлению I,5-диалкилпипе-ридонов-3 с данными соответствующих карбоциклических систем, можно утверждать следующее: стереохимические результаты боргид-ридного восстановления 1,5-диалкил-З-пипервдонов могут быть объяснены как результат влияния свойств б'-связи и алкильного заместителя. Оба эти эффекта, по-видимому, более выражены в случае соответствующих иодметилатов (табл. 2.1-2.4). Относительно большее влияние алкильного заместителя на стереохимию восстановления в случае 3-пиперидонов согласуется с тем фактом, что алкиль-

ное замещение бен связи при атоме азота тлеет большее ослабляющее влияние на эту связь, чем аналогичное замещение 6"сс связи как в абсолютном, так и в относительном смысле.

Таким образом, для 1,5-диалкилшперидонов-З установлена зависимость стереохимии ряда реакций по карбонильному центру от объема заместителей у азота и у С5. Разработаны препаративные методы получения эпимеров спиртов для 1,5-диалкил-З-пиперидонов.

2.2. Стереохимия восстановления 1,4-диалкилпиперидонов-З

В изученных вше (раздел 2.1) З-кетопиперядинах в качестве стереохимической метки наш был использован метил, трет.бутил или неопентил у С^-атома пиперидинового цикла. Такой удаленный от карбонила заместитель, в особенности трет.бутгогьный, стабилизирует одну из конверсионных форм пиперидинового цикла, не искажая в заметной степени нонформации типа "кресло" и лишь незначительно затрудняя аксиальный подход нуклеофильных реагентов к карбонильной функции у С^. Было интересно проследить влияние ал-кильных заместителей на стереохимию восстановления 3-кетопипери-динов, перемещая эти алшгльные заместители от С5 к С^.

2.2.1. Стереохимия восстановления

1-трет.бутил-4-метил-пиперидона-З

В настоящем разделе изучено влияние вицинального по отношению к карбонилу метильного заместителя у С^ на стереохимию восстановления С3 карбонильной функции. Синтез 1-трет.бутил-4-ме-тилпиперддона-3 представлен на схеме 2.7.

Результаты восстановления пиперидона 29 приведены в табл. 2.5. Из таблицы вддно, что перемещение группы СНд из положения при С5 в положение при С4 по своему влиянию на стереохимический итог реакции восстановления зависит от природы реагента.Так,это влияние незначительно для ы/шц-н«ш, НаВН.-Н20 восстановлений

29. НВг Н

217

и каталитического гидрирования в щелочной среде. Более значителен эффект для каталитического гидрирования соли и особенно заметен для А1(СРг-1)^-восстановления. В последнем случае перемещение метила из 5-го в 4-е положение полностью обращает стерео-направленность реакции (см.табл.2.2 и 2.5).

Таблица 2.5.

Результаты восстановления пиперидонов £9, 30 и 3£

Соотношение эпимерных

М к е т о н Условия - С™рт0В' *____ _

пп восстановления "¿-¡д" для ад для 31

(а) ТеТ Та) (ё) (а) ТеТ

I. Бромгидрат ы/кн^-в^он 2 98 10 90 10 90

2. НаВН4-Н20, 0°С 14 86 16 84 23 77

3. — а1(орг-1)3-аргон 72 28 73 27 85 15

4. рго2/н2-н2о 56 44 59 41 64 36

5. Основание НаВН.-Н20/ИеОН 15 85 - - - - -

6. р-ьо27н2-н2о/кон 95 5 - - - • -

7. йодметилат ИаВН4-Н20, 0°с 52 48 - - - -

Из схемы 2.7 видно, что такое перемещение эквивалентно появлению одного син-аксиального водорода в 29 по сравнению о 23, если полагать, что наиболее устойчивым конформером является кон-формер о е-Ме у С4.

Однако, столь значительный эффект одного дополнительного 3-аксиального Н-атома вызывает удивление, учитывая его небольшое значение для других реагентов, указанных в табл.2.5. Выделены в чистом виде (а)- и (е)-спирты пиперидона 29.

2.2.2. Стереохимия восстановления 1-трет.бутил-4-изопропил-и 1,4-дитрет.бутилпиперидонов-З. Влияние объемистого е-заместителя у С4 на стереохимию реакций восстановления

В предыдущем разделе показано, что 3-кетопиперидин с метальным заместителем у С4 значительно отличается по стереохимии реакций по карбонильной функции от других С^-замещешых кетонов пиперидинового ряда. Так, пиперидон 29 с АМОРг-А) дает аномально высокое преобладание аксиального спирта. При пе-

к

ремещошш заместителя к С в реакции с этим же реагентом основным продуктом является (е)-спирт. Несмотря на близкое к копла-парности положение е-метильной группы и карбонила в кетоне 29, заместитель у С^ сильно затрудняет атаку реагентов из аксиальной области. Для выяснения причин такого специфического влияния заместителч представлялось необходимым проследить изменение этого влияния в зависимости от стеричооких требований ' алкиль-ной группы у С4. С этой целью синтезированы 4-изопропил- и 4-трет.бутилпиперидоны-З 30 и 31 и изучена стереохимия их восстановления (см.синтез на схеме 1.24).

Результаты восстановления приведены в табл.2.5, из которой видно, что по отношению к реагенту Р1;02/н2 даже метильная группа у С4 значительно затрудняет "аксиальную" адсорбцию. Еще сильнее затрудняет такую адсорбцию изопропильная (30) и трет.бу-тильная (31) группы, монотонно увеличивается экранирование а-об-ласти от метила к трет.бутилу. Аналогичное монотонное затруднение наблюдается и при восстановлении с НаВН^. По отношению к восстановлению кетоны 30 и 31 неразличимы.Однако, по сравнению с метильным аналогом 29 карбонильная группа в кетонах 30 и 31 все же заметно более затруднена, и доля (а)-спирта составляет 10 %.

Наибольший интерес представляет А1(оРг-1)3, так как именно для этого реагента наблюдалось обращение стереохимии восстановления карбонила З-кетошшеридинов при перемещении заместителя от С° к С . Характерно, что для 2-метилциклогексанона А1(0Рг-1)3 дает 85 % (в)-спирта, для объяснения результатов для аминокего-нов необходимо учитывать специфическое влияние азотной функции. Если принять во внимание ясно выраженную электрофильность А1(ОРг-1), то представляется вероятньм предположение об участии в реакции закомплексованной по азоту формы А (схема 2.8). В этом случае возникают дополнительные стерические затруднения для атаки карбонила из аксиальной области, и преобладающим продуктом восстановления оказывается (а)-спирт.

Специфическую роль е-заместителя при С4 можно представить как стабилизацию промежуточного комплекса типа А. В комплексе типа Б гидридный перенос по е-координате должен быть стеричес-ки затруднен связью С^-На, направление которой почти совпадает с координатой реакции.

Кроме того, в отличие от вышеизученных заместителей у С®, заместитель у С4 вводит дополнительное син-аксиальное взаимодействие для аксиальной атаки карбонила сильно сольватированным А1(ОРг-1),.

а - область

-Ы й'ч-г

е-область

Схема 2.8.н

Ви—к Н-0 (а)

; 11 ■

30 й=Рг-<

31 1\=Ви--Ь

а.-лиОй)3 А

-М / Ва-

ЛКОВД,

. а-К

г» VI ^

I

а-ЯЦОК), ,, V г (

4

Таким образом, увеличение объема заместителя у С4 приводит к возрастанию препятствия для атаки реагента по карбовилу из аксиальной области.

2.3.1. Стереохимия восстановления гем-замещенных З-кетопиперидинов

Гем-замещеивые З-кетопиперидины имеют особое значение как эталонные соединения с заведомой аксиальной группой в стереохи-

ниях. ОН (а)

+

—--Т^Нсе)

к

мических и спектральных исследон

й Я

32 Н=Н

33 й=Ме.

Анализ данных по восстановлению кетонов 3£ и 33 показал, что аксиальный метил у С2 в значительной степени затрудняет подход реагента по е-координате, направление которой почти совпадает с направлением связи с2-Ые(а). В результате такого затруднения все реагенты атакуют преимущественно из (а)-области карбонильной группы, что приводит к образованию (е)-спиртов (83-100 %).

Результаты по восстановлению кетонов 32 и 33 являются хорошим примером выявления электронных факторов в реакциях нуклео-фильного присоединения к карбонильной группе. Так как при переходе от нн к кме заметно изменяются лишь электронные факторы, а существенных изменений стерических факторов не наблюдается, то

увеличение доли (а)-спирта за счет экваториальной атаки реагентов можно отнести к электронным факторам. Кроме этого, если сравнить результаты восстановления 1,2,5-тршлетилшшеридона-З (39) и 1,2,2,5-теграметилгощеридона-З (33), то можно судить о влиянии стерических препятствий а-метила у С на нуклеофильное присоединение к карбонильной группе.

Таким образом, гем-замещенные пиперидоны являются хорошей моделью для иллюстрации электронных и стерических факторов.

2.4. Стереохимия восстановления К-алкилдизамещенных пиперидонов-3

В разделах 2.1 и 2.2 рассмотрена стереохимия реакции нуклео-фильного присоединения к карбонильной группе у монозамещенных З-кетопиперидинов. Как следует из их структуры, изученные системы не обладают геометрической изомерией, поэтому исследование реакции присоединения к карбонильной группе для указанных соединений являлось единственной задачей и не представляло трудностей.

В настоящем разделе будет рассмотрена стереохимия реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе н-алкиддиза-мещенных пиперидонов-3. В этом случае возникает необходимость знать конфигурацию исходных кетонов. Часто конфигурация исходных кетонов определялась, кроме физических методов исследования (ЯМР и ИК-спектроскопии), также путем химической корреляции и на основе данных по восстановлению кетонной группы.

2.4.1. Влияние е-заместителя у С4 З-кетопиперидинов на стереохимию восстановления кетонной функции

При исследовании стереохимии восстановления монозамещенных З-кетопиперидинов было показано, что при наличии алкильной группы у соседнего с карбонилом С^ аксиальная атака Некоторых реагентов затрудняется,, и преобладающим продуктом реакции может оказаться (а)-спирт. Однако, ввиду конформационной лабильности изученных систем, не представлялось возможным разграничить сте-реохимическую специфику реагента и субстрата.

В этой связи в настоящем разделе изучено восстановление 1-трет.бутил-4,5-диметил- и 4-изопропил-5-метилпиперидонов-3, имеющих экваториальные заместители у и С5 (транс-тконфигура-ция). За счет такого диэкваториального замещения можно ожидать большую стабилизацию !фесловидной конфигурации исходного кето-

на по сравнению с 29 и, кроме того, стабилизацию кресловидвых переходных состояний и конечных продуктов восстановления.

Схема 2.9. .(А"»

пе/_-К-—/ аПе/ /гУ^

, - аПв/ /ЧГ^м

е,е (Е) о

34 ¡3=1.1 е а.а

35 й=Рг-1

Действительно, альтернативная транс-диакеиадьная'конфор-.....

мация (а,а) обладает сильно затрудненной координатой реакции (Е) из-за син-аксиального заместителя у С4 (схема 2.9). В кон-формации (а,а) возникают также дополнительные стерические препятствия и для атаки реагента по координате А со стороны близкого по направлению заместителя у С4. Следовательно, можно полагать, что основной реагирующей конформацией является диэква-ториальная конформация (е,е), что и приводит к зпимерным спиртам при атаке карбонила реагентом по координате А или Е. Синтез пиперидонов 34 и 35 приведен на схеме 1.17. Наличие заметного стерического взаимодействия между соседними изопропильнш и метилышм заместителями (35) следует из довольно высокого содержания цис-изомера в равновесной смеси (35 % цис- и 65 % транс-; равновесие в ^Викн2-н20, 2:1, 50°). Непосредственно при гидрировании 2.11 образуется кинетическая смесь 41 % цис-и 59 % гравс-изомеров (35). При кристаллизации хлоргидратов смеси изомеров в кристаллическую фазу выделяется только наиболее стабильный (термодинамически) хлоргидрат транс-изомера(35). Аналогичным образом синтезирован и котон 34. При этом смесь после гидрирования 2.10 содержит 21 % цис- и 79 % транс-изомеров (34). Равновесная смесь: щелочная - 13 и 87 %, кислотная -8 и 92 % соответственно.

Из этих данных по равновесию следует несколько большее значение энергии вицинального отталкивания е,е-изопропильного и метильного заместителей по сравнению с аналогичным воздействием двух метильных групп. Кроме того, величина вицинального отталкивания двух алкильных заместителей у С4 и С5 пиперидина сравнима с аналогичным взаимодействием заместителей в циклогексановом ряду и поэтому два е,е-заместителя можно по-

латать достаточно надежными фиксаторами кресловидной конформа-ции транс-кетонов.

Результаты восстановления кетонов 34 и 35 приведены в табл.2.6.

Таблица 2.6.

Восстановление кетонов 34 и 35

Соотношение эпимерных к е т о н Условия ________спиртов, ______

п/п

восстановления для 34 для 35

1. Хлоргидрат Кввн4-н20, о°с

2. -"- Ы/Ь'Н^-МСН

3. А1(0Рг-1)3-1-Рг0Н

4.. РТО2/Н2-

■н2о

(а) (е) (а) (е)

10,5 89,5 9 91

3 97 14 86

85 15 86 14

47 53 74 26

Из результатов восстановления видно, что кетоны 34 и 35 практически эквивалентны и по полученным соотношениям эпиглер-шх спиртов близки с данными для С4-моноалкильных кетонов.Следовательно, для кетонов 29-31. 34-35 реагирующей конформацией следует полагать конформацию с экваториальным С4-заместителем.

Специфическое влияние на стереоспецифичность восстановления: 3-кетофункции пиперидинов с С е-метилыюй группой проявляется исключительно по отношению к АКОРг-О^. При этом аксиальная область карбонила почти полностью экранируется. Такое специфическое влияние С4-заместителя на стереохимию восстановления 3-кетопиперидинов связано, по-видимому, с преобладанием анти-конфигурации кетон-изопропилатного комплекса (связи С^-С4 и С-А1-транс) из-за стерических препятствий для аксиального гидрндного переноса со стороны син-аксиального водорода в ме-тильном заместителе (схема 2.10).

Схема 2.10

Ва-* /С\ Мв Ме

29. Л1(аРг-|)3

2.4.2. Стереохимия восстановления

1,2-диметил-5~трет. бутилпиперидона-З. Влияние е- и а-С^-метила на соотношение эпимерных спиртов

В разделе 2.4.1 показано, что е-Ме у С4 З-кетопиперидино-вых систем существенно влияет на стереонаправленность некоторых реакций по соседней карбонильной функции. При перемещении этого заместителя к другому, соседнему с карбонилом углеродному атому С2 можно ожидать отклонений от найденных для С4-Ме закономерностей из-за значительных стерических взаимодействий с заместителем на азоте.

В настоящем разделе изучена стереохимия восстановления 1,2-диметил-5-трет.бутилпилеридона-3 (36), конфигурация которого зафиксирована трет.бутильным заместителем у С^.

Схема ;

Чг^Ме

Ме -Ь-Ви

глз

е-зб

При гидрировании бромгидрата непредельного кетона над основным продуктом реакции (80 %) является термодинамически менее стабильный цис-изомер. При изомеризации в щелочной или кислой среде образуется одна и таже равновесная смесь (85 % транс-и 15 % цис-кетова).

Строение цис- и тралс-кетонов (а-36 и е-36) установлено с ? помощью ЯМР % и ^С спектроскопии. Результаты восстановления приведены в табл.2.7.

Из табл.2.7 ввдно, что кетоны цис-а-36 и транс-е-36 сильно различаются по стереохимии восстановления, а-заместитель у С2 в цис-изомере практически нацело блокирует экваториальную атаку всех реагентов, кроме 1Д/гш3. Действительно, из схемы 2.12 видно, что Н-атом у С2 лежит практически в плоскости С2-С3-0, а СНд-группа у с2 затрудняет подход реагентов в направлении Е. В случае транс-изомера е-Ме-группа располагается в плоскости,

близкой к карбонильной, и поэтому оказывает сравнимое стеричес-кое влияние на атаку реагента по реакционной координате А и Е.

Таблица 2.7.

Соотношение {%) (е)- и (а)-спиртов при восстановлении бромгидратов цис- и транс-пиперидонов а-36 и е-36

$ № п/п Условия восстановления цис-(а) •кетон а-36 (е) транс-кетон (а) е^Зб "а)

I. НаВН4-Н20, 0°С 0,3 99,7 12 88

2. ы/кн^-въсн 33 67 0,3 99,7

3. р«2/н2-п2о 100 39 61

А- А1(СРг--х)3 - 1-Х>гСН 2 .,. 98 33 67

Из всех реагентов наиболее чувствительным на перемещение е-СН3 из положения у С4 в положение у С2 оказался А1(ОРг-з.)3 (ср. результаты для пиперидинов 29 и транс-е-3§). Наиболее вероятное объяснение такому различию заключается в конформационной неоднородности С4-СН3 кетона или переходных состояний изопропилат-ного восстановления (см.раздел 2.2.1).

Наиболее интересная аномалия наблюдается для восстановления цис-кетона а-36 Ы/кн3, где доля (а)-спирта намного выше, 33 %, чем для других 3- и 4-кетопиперидинов с неискаженной кон-формацией кресла. Вероятно, этот результат связан с затруднени-. ем сольватации промежуточного анион-радикала (ЕЕ) и, следовательно, его дестабилизацией в пользу формы (АА) (см.схему 2.12). В результате значительная часть продукта реакции возникает путем протонировавия формы (АА). Для переходного состояния восстановления И/нн^ транс-кетона (е-36) с е-СНд у С2 за счет дополнительного син-аксиального водорода (у СНд) преобладающее значение имеет форма (ЕЕ), из которой возникает (е)-спирт.

Схема 2.12.вр * — - - ««рт

Ме . Ме а йе ли

(ЕЕ) 4 (АА)

в-сппрт

-у---¿-Н -----«-"»4» ¿^.Ы——/-С-Н

Мв «е. (ЕЕ) Ме н Гн

Показано влияние е- и а-вицинальных метальных заместителей на стереохимию гидридного и каталитического восстановления ке-тонной функции для 1,2-диметил-5-трет.бутилпиперидона-3 (36). Получены (а)- и (е)-спирты цис- и транс-кетонов в чистом виде.

2.4.3. Стереохимия 1-трет.бутил-2,5-диметилтшеридона-3

Ранее нами показано, что для 2,5-диметил-4-кетопиперидина имеет место резкое изменение относительной стабильности цис-транс-изомеров при переходе от небольших заместителей у азота (СНд) к объемистым заместителям типа трет.бутила.

Представляло интерес проследить, сохранится ли стереохи-мическая специфика подобного рода и в ряду 3-кетопиперидинов. С этой целью синтезирован 1-трет.бутил-2,5-диметилпипервдон-3 (см.схему 2.13) и изучены относительные стабильности геометрических цис-транс-изомеров.

Н

НаВН4 М е^—--к

Ме

Схема 2.13

W H>d-c ^J^J^f ÖH

Ч X -^

2.Н Л 58 Н Г

3J HB hie li: J,e 4-в«еЬн»

Как показано на схеме 2.13, после гидрирования ненасыщенного предшественника 2.14 образуется в основном предельный шшери-дон 37, которому на основании данных по ЯМР % и ^С спектроскопии и химической корреляции (см.схему 2.13) придается цис-конфи-гурация. Изомер 37 является в то же время и термодинамически наиболее устойчивым. Так, при щелочном (t-BuKH2-H20, 50"), а также кислотном (сухой HCl-за) равновесии на хроматограммах удается обнаружить появление небольшого пика другого стереоизомера (38) 5 %).

Результаты восстановления пиперидона 37, приведенные в табл.2.8, хорошо согласуются с его цис-конфигурацией. Эти данные по восстановлению близки данным для получения кетона а-36 с закрепленной цис-конфигурацией (а-Ме у С2) (см.табл.2.7).

Таблица 2.8.

Восстановление цис-1-трет.бутил-2,5-диметилшшеридона-3 (37)

I № п/п К е т о н Условия восстановления Соотношение эпимеров, % (а) (ё)

I. 37-ЯС1 ИоВН4-Н20, 0°С 0,2 99,8

2. Ы/МН3-Ш)Н, -зз°с 30 70

3. Р1:02/Н2-Н20 , 20°С I 99

4. А1(ОРг-1)3 - 1-РгОН 0,5 99,5

5. — М — НаВН4 - 1-РгОН, 20°С 0,5 99,5

6. 37-осиование НаВН4-Ме0Н/Н20, 0" (1И> 0,5 99,5

7. 37- НаВН4-Н20, 0°С 33 77

8. Ы/!;Н3-Б+ХН, -зз°о 20 80

Из данных табл.2.8 следует, что аксиальная область карбонильной функции оказывается более доступной для атаки всех исследованных реагентов. При этом экваториальный подход реагентов практически нацело блокируется аксиальным метилом у С. Для менее объемистых реагентов, таких как и/нн^, обе стороны карбо-нила оказываются экранированными в сравнимой степени, что сказывается на стереоспецифичности этой обычно высокоселективной реакции.

Таким образом, при перемещении карбонильной фзгнкции в

I-трет,бутил-2,5-диметилшшеридииовой системе из положения у С^ в положение у С3 сохраняются стереохимические особенности

II-трет.бутильных производных, связанные с дестабилизацией соседнего экваториального заместителя. В результате для обоих рядов наиболее стабильными оказываются цис-изомеры с аксиальным метилом у С2. В синтетическом плане эта способность объемистого заместителя у азота влиять на конформационную энергию соседнего заместителя представляет большой интерес, так как позволяет получить по желанию либо цис~, либо транс-изомер с помощью простого варьирования алкила у азота в сочетании с разработанной нами реакцией кватернизации-декватернизацш (см.схему 213).

Однако для рядов 4-кето- и 3-кетошгперидинов легко прослеживается и различие, связанное с дальнейшей стабилизацией цис-формы 37 в 3-кеторяду. Действительно, цис-изомер 37 не теряет своей-стабильности и в кислых средах, где 4-кетоизомер деста-

билизируется и почти нацело переходит в транс-изомер. Эта дальнейшая стабилизация С2-аксиального метила в 3-кетосерии связана, по-видимому, с увеличением торсионных взаимодействий е-с2-Ме/И-Ви-ъ в транс-кетове 38 по сравнению с транс-кетоном 4-кетосерии.

2.4.4. Стереохимия 1,2,5- и 1,5,6-триметюштеридонов-З

В разделе 2.4.3 показано, что в ряду замещенных З-кетопипе-ридинов имеет место сильное стеричесхое взаимодействие между ви-цинальными заместителями у атомов азота и углерода. В результате при Ы-трет.бутильном и С2-метильном заместителях термодинамически более выгодной оказывается конформация с аксиальным метилом (цис-пиперидон). Казалось интересным проследить характер этого взаимодействия в случае л-метального аналога, показать,как будет изменяться относительная стабильность цис-и транс-диастерео-меров при варьировании объема заместителя у атома азота 2,5-ди-метютшпервдова-3. С этой целью были синтезированы 1,2,5- и 1,5,6-тримэтилпиперидоны-З (2.12 и 3.12) и изучена их стереохимия (синтезы см.на схемах 1.20 и 1.21). Кроме этого, 1Т-метильные пиперидоны представляют интерес как модели для проведения химической корреляции с другими Е-алкильными пиперидонами с одинаковой структурой путем кватернизации-декватернизации, например,как показано на схеме 2.13.

Как следует из результатов гидрирования (см.схему 2.14) непредельных кетонов, в случае 1,2,5-тршетилпиперидона основным диастереомером в смеси является термодинамически менее стабильный цис-изомер 39 (73 %), легко изомерязунцийся и в кислой, и в щелочной среде в устойчивый транс-кетон 4Ц. Равновесная смесь состоит из 23 % цис-39 и 77 % транс-40, и ее состав мало меняется при переходе от щелочных к кислым условиям. Из этого следует, что конформационная энергия С2 и С^-метильных заместителей изменяется шло при перемещении карбонильной группы от С4 к С3 пиперидинового цикла.

При аналогичном гидрировании непредельного кетона 3.12 в продуктах восстановления также преобладает один диастереомер (41:42=4:1). цис-конфигурация которого следует из результатов восстановления (см.табл.2.9). Эти изомеры не переходят друг в друга в условиях равновесия из-за удаленности метильных заместителей от карбонильной функции.

Строение пиперидонов 39 и было доказано как с помощью ЯМР-спектроскопии, так и путем химической корреляции (см.схе-МУ 2.13).

Схема 2.14.

ихмла п

-а-спирт -е-спирт

2.12

за ¿о

Нг/Ра-С ^ а-спирг

I Таблица 2.9.

злг 4а 11

Восстановление транс-1,2,5- и цис-1,5,6-триметилпиперидонов-3

(40 и 41)

Соотношение спиртов,

й №

дД Условия восстановления для кетона 40 для кетона 41

(а) (е) (а) (е)

I. Хлоргидрат; навн4-н20, о°с 10 90 4,5 95,5

2. -"- Ы/НН3-ИОН, -эз°с 2 98 60 40

3. А1 (ОРг-1) ^ - 1-РтОН 25 75 15 85

4. -"- рго?/и„-НоО 35 65 3 97

Пиперидон 40 с транс-конфигурацией, как стерически незатрудненный кетон, при восстановлении ы/ин3 и НпВН^ дает преимущественно (е)-спирт. Напротив, для пиперидона 4£ с цис-конфигурацией результаты восстановления ы/КН^ и НаВН^ сильно расходятся (см, табл.2.9). При Ы/КН^ стереоселекгивность падает, и доля (а)-спир-та достигает 60 %. Аналогичное явление (потерю стереоселективнос-ти для реагента Ы/ин^) мы обнаружили и для других кетонов с цис-конфигурацией (см.результаты для цис-кетонов в табл.2.7 и 2.8).

2.4.5. Стереохимия 1,5-диметил-2-изопропилпиперидона-3: видинальные н-метильный н С2-изопропильный заместители; конфигурация и стереохимия реакции по карбонилу

В разделе 2.4.3 на примере И-трет.бутилзамещенных 3- и 4-ке-топиперидинов было показано, что между объемистым заместителем у азота и экваториальным алкилом у соседнего атома углерода (соединения 43, 37, 38 на схеме 2.15) существует сильное стерическое взаимодействие, приводящее к дестабилизации транс-изомеров (С2-Ме

и С -Ме экваториальны). При этом в условиях щелочного равновесия цис-изомеры (С2-Ме аксиален) являются преобладающими (до 85 %). Большой интерес представляет и полное обращение равновесия только для 43 при переходе к кислым средам. Для кетонов 37 и 38 кислые и щелочные условия равновесия дали близкие результаты.

Схема 2.15.

XX' Л XX

I I I г

а-Звцис- Вц"'к 44 иис-

е-36транс- 37 цис- - 43.. .. • 45-транс--

36 транс-

Ла Ха 4 > у

> > I. ^ ^ - _I I

NHMe

О

45 — 44

I. Bi-2-H20i 2. 12 (кат.)-АсОН, Л, 4 часа (Ш);

3. МеНН2-Н20 , 20°, HCl^3Öi (гидролиз имина), K-jCC^;

4. BrCH2CaCII, К2003-Н207 ЫеСН; 5. H20-H2S04-H£SQ4, ;

6. PdCX2/C-H2} 7. HCl.

Для выяснения природы вицинального взаимодействия С2- и N-алкильных замеотителей в настоящем разделе исследовался вариант замещения, где у азота находится метильная группа, а у соседнего С2 - объемистая изопропильная группа (соединения ¿4 и 45 на схеме 2.15). Синтез кетона осуществлен, как это показано на схеме 2.15. При гидрировании енона 2.15 над PdCi2/c в абс.спирте получается смесь насыщенных кетонов (44.:1§=98:2). В воде - соотношение изомеров 80:20 соответственно. Из этой смеси осторожной кристаллизацией можно выделить чистый основной изомер - 44. Ответ на вопрос, какой из изомеров является термодинамически наиболее устойчивым, был получен из опытов по равновесию (контроль ГЖХ). При равновесии в системе t-BuHH2-н20 (1:1) при 50° получено соотношение 44:45=68:32. Кислые условия (сухой HCl в StOAc) дали обратное соотношение - 44:45= =31:69. Таким образом, для свободного основания минимум стери-

ческих взаимодействий характерен для цис-конфигурации (44), а для хлоргидрата - транс-45. Такое соотношение стабильностей кетонов позволило получить и чистый хлоргвдрат трано-кетона 45 путем кристаллизации смеси 44 и 45 из кислого раствора.

Такая легкость взаимного перехода кетонов 44 и 45 подтверждает строение продукта циклизации 2.15 с изопропильной группой у С2. Действительно, альтернативная структура ненасыщенного ке-тона с изоиропилом у С6 (3.15) дала бы пару насыщенных кетонов, неспособную к взаимной изомеризации.

Несомненный интерес представляет и пространственная конфигурация изомерных кетонов 44 и 45, особенно 44, где минимум сте-рических взаимодействий может быть либо за счет аксиальной метальной группы (при С2-Рг-1-е), либо за счет аксиального С2-ЗРг-1 (при С°-Ме-е). Спектры ПМР обоих изомеров (44 и 45) с помощью техники двойного гомоядерного резонанса в ее разностном варианте удается найти положение всех протонов, а в некоторых случаях - и величины ключевых констант спин-спинового взаимодействия, что однозначно свидетельствует об экваториальной ориентации СНд-групп у С^ в обоих изомерах (см.схему 2.16).

, а-Коардинит

д ч.е-координат

( а-косрдинат

Схема 2.16.

X

№

46 х=он,а=н 4? х = н,з=0н

Рг-1

мв

~04<озрдинат

Рг-

48 х=0н,у=н

49 Х=Н,У-0Н

Таким образом, эти оба изомера имеют одинаковую ориентацию (е) метила у С и отличаются ориентацией изопропила (а - у 44 и е - у 45).

Рассмотрение молекулярных моделей показывает, что при псеадоэкваториальной ориентации изопропильной группы должны быть сближены в пространстве аксиальные протоны при С^ и С® с псеадоаксиальным протоном при С2. Наоборот, при псевдоаксиальной ориентации изопропильной группы с аксиальными протонами при С и С6 оказываются сближенными протон С7-Н изопропильной группы.

Эксперимент с использованием ядерных эффектов Оверхаузера (ЯЗО) показал, что предоблучение аксиального протона С% в изомере 45 вызывает усиление сигнала протона С2Н (3 % в разностном спектре ЯЭО), а предоблучение аксиального протона С% в изомере 44 приводит к усилению сигнала метинового протона изопропильной группы (4 %). Таким образом, изомер 45 имеет псевдоэкваториальную, а изомер ¿4 - псевдоаксиальную изопропильную группу. Следовательно, изомеры 44 и 45 являются соответственно цис- и транс.

Данные по ЯМР хорошо согласуются с данными ЯМР % спектроскопии и подтверждают конфигурации для 44-цио и 45-транс с кресловидной конформацией пиперидинового цикла. Вопрос о конфигурации заместителя при атоме азота решался также с привлечением ЯЗО. Эксперимент ЯЭО показал, что при предоблучении СН3-груп-пы наблюдаются примерно одинаковые ЯЭО на протонах С6-Не и С -На, что может быть только при экваториальной ориентации СНд у азота.

Таким образом, для свободных оснований кетонов 44 и 45 минимум несвязанных взаимодействий характерен для цис-кетона ¿4, для которого, в свою очередь, минимум конформационной энергии достигается при аксиальной С -изопропильной и экваториальных к-и С^-метильных заместителях. Менее стабильный транс-кетон 45 в виде свободного основания обладает целиком е-ориентацией всех заместителей. Это позволяет оценить энергию вяциналыюго взаимодействия к-ые и с2-1-Рг не превышающей е зага переход метила у азота. Однако, для хлоргддратов кетонов 44 и 45 эта энергия становится сравнимой, что видно по удвоению сигналов в спектре ЯМР.' ■ Как следствие изменения стерических требований аммонизованной азотной функции является, вероятно, и изменение соотношения 44:45 в кислых средах в пользу транс-изомера (45). Кроме того, ряд аномалий химического поведения кетонов 4^, и 45 также связан, по-видимому, с конформационными переходами (едаа) метила у азота в ачконизованиой форме. ••■•■■■■"•-■-..... в

В -табл.2.10 приведены результаты восстановления кетонов 44 ... -и 45 и их сравнения с изученными ранее аналогами (кетоны а-36 и е-36). имеющими вместо. изопропильной фиксированные а- и ■.е-штиль-г.^. -ные заместители. "Сравнение кетона с С -СНд (а) (а—36) и С2-1-Рг (а) (44) (строка I в табл.2.10) показывает, что а-1-Рг блокирует аксиальную координату реакции (см.схему 2.16) в большей степени, чем метил. Более заметен этот эффект для транс-изомера (¿5), где обе координаты реакции становятся почти равноценными. Более значительные расхождения с "метальными стандартами" наблюдаются для других реагентов, при этом расхождение может быть как в сторону

большей, так и в сторону меньшей стереоселективности (строка 3 и 4 в табл.2.10) для кетонов ряда 44, 45 и а-36, е-36. Причины такого влияния изопропильного заместителя у С -пиперидонов-З, связанные, возможно, с конфигурационными переходами в реакционном комплексе, требуют дальнейшего изучения. Во всяком случае отсутствие внутримолекулярной водородной связи у аксиального изомера (47) свидетельствует о значительном искажении кресло-видной конформации цикла или стерических затруднениях со стороны С2-1-Рг.

Таблица 2.10.

Результаты восстановления липеридонов 44, 45 и а-36. е-36

Соотношение спиртов, %

№ № Условия кетоны цис-ряда кетоны транс-ряда

п/п восстановления ----------------------------------------

44 а-36 45 е-36

Та) Те) (а) (ёГ~Ы~7ё) (а) (в)

1. Ковн4-н2о, о°с

2. И/Ш^-^йоп

3. р-ш2/н2-н2с

4- 96 0,3 99,7 40 60 12 88

5 95 30 70 25 75 0,3 99,7

5 95 - 100 85 15 39 61

4 96 2 98 75 25 33 67

2.5. Заключение

В настоящее время для циклогексанонов предложена новая элект-роио-донорная теория-стабилизации переходного состояния с переносом заряда для нуклеофильного присоединения к СО-группе, согласно которой стереохимия нуклеофильного присоединения к циклогексанону определяется двумя факторами: I) стерическим препятствием, которое способствует экваториальному подходу, и 2) электронным фактором, который облегчает аксиальный подход...

Наши исследования в области стереохимии нуклеофильного присоединения к ^-шперадонам полностью согласуются с этой теорией и в некоторой степени дополняют ее. Как и следовало ожидать, при введении атома азота в шестичленный цикл должна ослабляться элек-троно-донорная способность 6 связей. Этим и затрудняется экваториальный подход нуклеофила.

Стереохимические результаты восстановления алкилзамещенных 3-кетопиперишгоов являются хорошим примером для подтверждения вы-

шеуказанного предположения. Относительно большее влияние алкиль-ного замещения на стереохимию восстановления согласуется с тем фактом, что алкильное замещение & ОН связи при атоме азота имеет большее ослабляющее влияние на эту связь, чем аналогичное замещение б" СС связи, как в абсолютном, так и в относительном смысле.

На основе обсужденного в главе 2 материала можно выделить следующее.

Результаты, полученные наш для З-кетопиперидинов по стереохимии нухлеофильного присоединения к карбонильной группе,в основном хорошо согласуются с результатами, полученными для 4-кетопи-перидинов, однако в отдельных случаях есть и расхождения,что можно объяснить сближением кетонной функции с гетероатомом азота (С4—>-С3). Как и для Т-пиперидонов, здесь также результаты восстановления кетонной функции можно объяснить предположением '&вух-центровой" адсорбции молекулы р -пиперидона на поверхности катализатора или предварительным образованием ионной пары® ... вн^ при боргвдридном восстановлении. Изучена стереохимия реакции нук-леофильного присоединения карбонильной функции более 30 синтезированных наш £ -пипервдонов, при этом найден ряд специфических стереохимических закономерностей: I) объемистый трет.бутильный заместитель у атома азота оказывает более значительное влияние по С3-карбонилу, чем такой же заместитель у С5; трет.бутильный заместитель у С 3-кетопиперидинового цикла лишь в небольшой степени экранирует аксиальный подход нуклеофила; два трет.бутильных заместителя (у к и у С®) заметным образом препятствуют аксиальному подходу нуклеофила; 2) изучено влияние вицинальных е- и а-за-местителей на стереохимию гидридного и каталитического восстановления; показано, что в ряду З-кетопиперидинов имеет место сильное стерическое взаимодействие между вицивальными заместителями у азота и углерода; в результате при и-трет.бутильном и С2-метиль-ном заместителях термодинамически более выгодной оказывается кон-формация с аксиальным метилом; 3) экваториальный заместитель у С4 специфически экранирует аксиальную область карбонила только для (1-0Рг)3А1; объемистый заместитель у С4 затрудняет аксиальный подход всех нуклеофильных реагентов; 4) изучены реакции гидрирования 4,5-дегидропиперидонов-З в предельные пиперидоны-3, найдены оптимальные условия выделения стереоизомеров; изучено равновесие цис зг транс-изомерии; установлены конфигурации стереоизомеров с помощью % и 13С ЯМР спектроскопии, а также разработанным

нами методом химической корреляции; 5) показано, что с помощью варьирования объема заместителя у азота для 2,5-диметилпипери-донов-3 можно изменять относительную стабильность цис- и транс-диастереомеров; 6) разработаны препаративные методы получения (а)- и (е)-спиртов для цис- и транс-рядов кетонов, изучены их биологические активности.

ГЛАВА 3

ШЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ЖТИШОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА З-КЕГОПИПЕРИДИНА

Впервые синтезированные нами производные 3-кетопиперидина были тестированы на биологическую активность в лаборатории психофармакологии и биохимии НИИ технологии и безопасности лекарственных средств.

Было установлено, что все соединения обладают умеренной, а в некоторых случаях - сильно выраженной психотропной и ней-ростимулирующей активностью. Необходимо отметить, что подобный тип физиологической активности для моноциклических 3-кето-производных пиперидина обнаружен впервые. Одновременно обнаружено, что вышеназванные соединения являются блокаторами К-кака-лов.

Этот тип активности у психотропных соединений обнаружен впервые, и предлагаемые нами соединения являются для фармакологии новыми и, возможно, перспективными. В настоящее время в медицинской практике применяются два различных препарата: ней-ростимулятор галантамин и блокатор К+-токов - аминопиридин. Предлагаемые нами соединения, сочетая в себе свойства блокато-ра К+-токов и нейростимулятора, возможно, окажутся более эфь фективными.

Данный ряд соединений отличается как от классического ингибитора холинэстеразы (галантамила), так и от известного блокатора калиевых каналов (4-амивопиридина). Галантамин лучше' наших веществ ингибирует холинэстеразу, но не способен блокировать калиевую проницаемость, 4-аминопирвдин, напротив, сильно блокирует К+-токи; но крайне слабо влияет на холинэстеразу. Сочетание этих двух свойств является новым для фармакологии и физиологии химических соединений. Поэтому открытие нового ря-

да соединений, обладающих сочетанием этих двух молекулярных эффектов, представляет особый интерес для химиков и биологов. Поиск подобного рода препаратов является перспективным. Несомненным достоинством поисков физиологически активных веществ в ряду предлагаемых нами соединений является то, что предпринятый поиск - целенаправленный.

С целью выяснить связь "структура-активность" были взяты на испытания соединения из разных стадий синтеза (4,5-дегидро-пиперидовы, предельные пиперидоны и пиперидолы). Это дает возможность оценить изменение в активности, вызываемое заведомо известным изменением в структуре, то есть проследить и выявить связь между структурой и активностью.

Из-за большого объема фактического материала результаты испытаний по биологической активности синтезированных препаратов в автореферате не приводятся. Этот раздел подробно изложен в диссертации.

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакцяя циклизации З-аза-1,5-дикетонов в 4,5-де-гидропиперидоны-З, при этом установлено влияние условий и среды на региоселективность реакции циклизации:

- Показано, что преобладающим направлением циклизации 3-аза-I,5-дикетонов является реакция с участием карбонила ацетонильной группы и оС -метиленовой группы другого кетонного фрагмента независимо от природы циклизующего агента (г^о^ или кон).

- Найдены возможные пути контроля региоселективности реакции циклизации; региоселективность циклизации З-аза-1,5-дикетонов в дегидропиперидоны-3 полностью обращается при замене наименее затрудненного карбонила галоидвинильной группировкой.

- Разработаны условия циклизации З-аза-1,5-дикетонов в гетерогенной среде с применением катализатора фазового переноса.

2. Найдена новая перегруппировка аминометилциклоцропилкето-на в З-кетопиперидин.

3. Изучена стереохимия реакции гидрирования 4,5-дегидро-пиперидонов-3 в предельные пиперидоны-3; изучено цис транс равновесие диалкилшперидонов-3.

4. Показано, что с помощью спектроскопии % ЯМР с применением парамагнитного сдвигающего реагента (ПСР) можно легко установить структуры и конфигурации регио- и стереоизомеров в ряду З-кетопиперидинов.

5. Изучена взаимосвязь структуры и стереохимии реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной функции синтезированных нами замещенных З-кетопиперидинов, при этом найден ряд специфических стереохимических закономерностей:

- объемистый трет.бутильный заместитель у атома азота оказывает значительно большее влияние, чем такой же заместитель у с5-

- трет.бутильный заместитель у Сг 3-кетопиперидинового цикла лишь в небольшой степени экранирует аксиальную область карбонильной функции для атаки нуклеофильным реагентом;

- два трет.бутильных заместителя: у азота и у С- заметным образом экранируют аксиальный подход к карбонильной функции.

6. Разработан метод синтеза д.-аминокетонов на базе бром-кетонов и бромалъдегидов. Найдены оптимальные условия получения и-трет.бутил л,- и ¿-аминокетонов из смеси I- и 3-бромке-тонов.

7. Найдены оптимальные условия алкилирования «¿,-аминоке-тонов бромкетонами, галогеналкинами, галогеналкенаш и реакции гидратации полученных ацетиленовых аминов.

8. Изучено влияние е- и а-вицинальных заместителей на стереохимию гидридного и каталитического восстановления кетонной функции.

9. Конформационный анализ замещенных З-кетопиперидинов показал:

- имеет место сильное стерическое взаимодействие между ви-цинальными заместителями у атомов азота ж углерода;

- в результате при и-трет.бутильном и С^-метильном заместителях термодинамически более выгодной оказывается конформация с аксиальным метилом;

- с помощью варьирования объема заместителя у атома азота для 2,5-диметилпиперидояов-З можно изменять относительную стабильность цис- и транс-даастереомеров;

-экваториальный заместитель у С4 специфически экранирует аксиальную область карбонила только по отношению к восстановлению изопропилатом алюминия;

- с увеличением объема заместителя у С4 возрастают препятствия для атаки всех реагентов по карбонилу из аксиальной области.

10. Впервые обнаружена новая форма биологической активности более 30 образцов: нейростщулирущие или психотропные активности в сочетании с блокировкой калиевых каналов.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Стереохимия декватерниза-ции к,н -диалкил-4-кетопиперидиниевых солей//Изв.АН СССР.Сер.хим. -1969.-№ 9.-С.2023-2027.

2. Мистрюков Э.А., Катвалян Г.Т. Декватернизация четвертичных аммониевых солей циклических ¿С-аминокетонов и 1,3-амино-спиртов раствором лития в жидком аммиаке//Йзв.АН СССР.Сер.хим.-1969.-№ I2.-C.2800-2804.

3. Мистрюков Э.А., Катвалян Г.Т., Смирнова Г.Н. Стереохимия восстановления и-трет.бутил-3-метил-, 2,3-, 2,5- и 3,5-ди-ыетилпиперидонов//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1970.-й 5.-C.II3I-II35.

4. Мистрюков Э.А., Катвалян Г.Т. Стереохимия восстановления н-метил- и н-трет.бутил-3,5-диметилтшеридона-4//Изв.АН СССР. Сер.хим.-1970.6.-C.I378-I38I.

5. Мистрюков Э.А., Катвалян Г.Т. Стереохимия восстановления 4-кетопроизводных пиперидина//Тез.докл.на межвузовск.конференции. -Кировакан.-1971.-С.I16.

6. Катвалян Г.Т., Семенова H.A., Мистрюков Э.А. Синтез и стереохимия восстановления и-трет.бутил-б-метиллиперидона-З// Изв.АН СССР.Сер.хим.-1976.I.-С.129-132.

7. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Стероохкмия восстановления I-метил- и 1-трет.бутилшшеридонов-3//Изв.АН СССР.Сер.хим. -1976.I.-С.220-222.

8. Катвалян Г.Т., Семенова H.A., Шашков A.C., Мистрюков ЭЛ. Региоселективность при циклизации 3-аза-1,5-дакетонов в 4,5-де-гидропиперидоны-З//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1976.-$ 2.-С.468-471.

9. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Фазовый катализ циклизации 3-аза-1,5-дикетонов в 3-кего-4,5-дегидропиперидины//Изв.АН СССР. Сер.хим.-1976.-Я 3.-С.671-673.

10. Катвалян Г.T., Мистрюков Э.А. Синтез и стереохимия восстановления тг-этил- и н-изопропил-5-метилпиперидонов-З// Изв.АН СССР.Сер.хим.-1976.-й 6.-C.I335-I338.

11. Semenova N.A., Katvalyan H.Î., Uistryukov S.A. 3-ke-topiperidine rie, construction through transposition oí amino-nethil cyclopropyl ketons//Tetrahedron Letters.-197S.-K 6.-Î. 445-446.

12. Катвалян Г.Т., Семенова H.A., Мистрюков Э.А. Синтез н-трет.бутил-4-метилготеридона-З и стереохимия его восстанов-ления//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1976.8.-C.I806-I809.

13. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А, Синтез и циклизация 3-аза-1,5-дикетонов//Сб.материалов XI конференции.Часть 2. Физико-математические науки.-Ленинакан.-1977.-С.67-77.

14. Катвалян Г.Т., Шатворян Р.К. Синтез н-изопропил-2,5-диметил-4,5-дегидропиперидона-3//Сб.материалов ХП конференции. Часть 2.Физико-математические науки.-Ленинакан.-1978.-С.42-45.

15. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Стереохимия восстановления З-кетопиперидинов: влияние е- и а-С2~метила на соотношение эпимерных спиртов//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1979.-№ 3.-С.576-580.

16. Катвалян Г.Т., Письменскова B.C. Синтез новых стабилизаторов для клеевых композиций на базе З-кетопиперидинов// Тез.докл.на науч.-тех.конфер."Молодые химики реапублики - 60-летию Советской Армении".-Кировакан.-1980.-С.96-97.

17. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Синтез и стереохимия I-трет.бутил-2,5-диметилгошеридона-3//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1983.7.-С.1585-1588.

18. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Контроль региоселектив-ности при циклизации азадикетовов в З-кетопиперэдиновые системы: синтез и стереохимия 1,2,5- и 1,5,6-триметилпиперидона-З// Изв.АН СССР.Сер.хим.-1983.-й 8.~СЛ829-1832.

19. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Влияние е-заместителя у С4 З-кетопиперидинов на стереохимию восстановления кетонной функции//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1983.-Í6 10.-С.2352-2356.

20. Катвалян Г.Т. Синтез и стереохимия восстановления 3-кетопроизводннх пиперидина: влияние аксиального С^-метила на стереохимию восстановления 3-кетопипериданов//Тез.докл. на ХП научво-техн. конфер. профессорско-преподавательского состава втузов Закавказья.-Тбилиси.-1984.-С.50-51.

21. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. Стерические факторы при циклизации 4-азагептадионов-2,6 в дегидропиперидоны-3 и стерео-

химия восстановления 2,2-диметил- и 5-неопенгилпиперидонов-З// Изв.АН СССР.Сер.хим.-1985.10.-С.2324-2328.

22. Катваляв Г.Т., Мистрюков Э.А. Стереохимия восстановления карбонильной функции З-кетопиперютнов: влияние объемистого е-заместителя у С4//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1985.-№ 10.-С.2328-2331.

23. Katvalyan Н.Т., Shaabkov A.S., iJistryulcov Е.А. Conformational Analysis of Э-Ketopiperidines. Vicinal N^C^gj-AIkyl Interactions//J.Heterocyclic Chem.-1985.-Vol.22.-H 1.-P.53-55.

24. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А., Лаврецкая Э.Ф., Волкова Л.И., Горбачевская Л.Г., Корнева Н.А. Хлоргидраты производных 3-кетопиперидина, проявляющие нейро-паихотропную активность. //А.с Л343765(СССР).-1987. •

25. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А., Лаврецкая Э.Ф., Захарова Н.И., Волкова Л.И. 2-замещенные 6а-окси-За-метил-5-трет.бу-тил-2,3,За,4,6,ба-гексагидропирроло(3,4в)-фураноиы-4, обладающие нейро-психотропвой активностью//А.с.1336299(СССР).- 1987.

26. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А., Лаврецкая Э.Ф., Саркисян Д.А., Антонян С.Г., Корнева Н.А., Волкова Л.И., Шаповалова Л.М. Эпимеры замещенных в-пиперидолов или их хлоргидраты, проявляющие нейростимулирующую активность//А.с.1345597(СССР).-1987.

27. Саакян К.М., Катвалян Г.Т., Григорян М.Ш. Исследование фиксации красителей целлюлозными волокнами в процессе термообработки с применением дегидропиперидонов-3// Арм.информатика.-Ереван. -1987. 6420.

28. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А., Шашков А.С. Взаимодействие вицинальных п-метил- и С2-изопрошльных заместителей в З-кетопиперндинах: конфигурация цикла и стереохимия реакций по карбонилу//Изв.АН СССР.Сер.хим.-1990.-№ 4.-С.867-873.