Реакционная способность замещенных фталонитрилов и иминоизоиндолинов в синтезе модифицированных фталоцианинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛЮБИМЦЕВ Алексей Васильевич

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ФТАЛОНИТРИЛОВ И ИМИНОИЗОИНДОЛИНОВ В СИНТЕЗЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ

ФТАЛОЦИАНИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

005532992

Иваново - 2013

11 СЕН 2013

005532992

Работа выполнена на кафедре химии и технологии высокомолекулярных соединений Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Научный консультант доктор химических наук, профессор

Сырбу Сергей Александрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Томилова Лариса Годвиговна

профессор кафедры органической химии ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

доктор химических наук, профессор Пономарев Гелий Васильевич

главный научный сотрудник ФГБУ «Научно исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича» РАМН

доктор химических наук, доцент Стужин Павел Анатольевич

профессор, кафедры органической химии ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Ведущая организация: ФГБУН «Институт элементоорганических соединений

им. А.Н. Несмеянова РАН» г. Москва

Защита диссертации состоится 30 сентября 2013 г в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 в ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу:

153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7. Тел. (4932)-32-54-33. Факс (4932)-32-54-33 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановского государственного химико-технологического университета по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7. Отзывы на автореферат можно отправлять на e-mail: dissovet@isuct.ru

Автореферат разослан « 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Кувшинова Елизавета Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Фталоциатны (Фц) и их металлокомплексы (МФц) наряду с их традиционным использованием в качестве пигментов и красителей, находят широкое применение в современных высокотехнологичных областях, и применяются в настоящее время в качестве полупроводниковых материалов, газовых сенсоров, в молекулярной электронике, в нелинейной оптике и др. Несомнешгый интерес к этим соединениям в последнее время обусловлен возможностями их успешного использования в фотодинамической терапии онкологических заболеваний (ФДТ) и в других областях медицины. В этой связи фта-лоцианины и их комплексы с металлами, содержащие на периферии остатки биологически активных веществ и придающие им растворимость в водных и физиологических растворах, привлекают пристальное внимание исследователей в области медицины и фармакологии и круг соединений на основе фталоцианинов и других родственных соединений интенсивно расширяется. В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. Одними из таких фталоциа-ниновых систем являются коныогаты фталоцианинов с углеводами. Направленная модификация структуры фталоцианиновых соединений позволяет получать микроскопические системы «гость-хозяин», в которых Фц участвуют одновременно и в формировании нано-размерных каналов и их закрытии, придавая образованным макромолекулярным ансамблям новые фотофизические свойства.

Эффективным инструментом, который позволил бы глубже понять механизмы формирования Фц, а также осуществить обоснованное прогнозирование новых фталоцианиновых систем с практически ценными свойствами, является теоретико-экспериментальный подход, опирающийся на системное применение современных квантово-химических методов и количественную оценку реакционной способности исходных и промежуточных продуктов их синтеза.

В этой связи рассмотрение вопросов поиска оптимальных путей синтеза фталогенов, исследование особенностей их строения и реакционной способности в синтезе фталоцианинов, а также обоснованное теоретико-экспериментальным подходом направленное конструирование новых фталоцианиновых систем с заранее заданными практически ценными свойствами представляют несомненный практический и научный интерес, и является актуальным.

Цель работы. Теоретико-экспериментальное изучение особенностей строения и реакционной способности исходных и промежуточных продуктов в синтезе замещенных фталоцианинов и их металлокомплексов. Разработка новых и усовершенствование ключевых методов синтеза замещенных фталонитрилов с периферийными заместителями различной природы и синтез на их основе новых фталоцианинов, а также их металлокомплексов симметричного и несимметричного строения с фрагментами углеводов, или с заместителями, способным к дальнейшим химическим превращениям с целью получения супрамолеку-лярных систем фталоцианинов с соединениями различных классов. Исследование особенностей агрегации моноядерных и гетероядерных фталоцианинов в органических раствори-

телях и водных средах. Изучение физико-химических и фотохимических свойств полученных соединений.

Научная новизна. Направленной модификацией предшественников фталонитрила получены новые фталонитрилы, имеющие заместители, способные к последующим химическим превращениям как во фталонитрилах, так и во фталоцианинах и их металлокомплек-сах. Разработан новый метод цианодегалогенирования орто-дибромбензолов с участием палладиевого катализатора, позволяющий в мягких условиях и с высокими выходами получать замещенные фталонитрилы, синтез которых другими методами затруднен, трудоемок или в некоторых случаях невозможен.

Из анализа особенностей электронного и геометрического строения фталонитрила и его замещенных, проведенных с применением квантово-химических расчетов, сделан прогноз их реакционной способности в реакциях с алкоголятами щелочных металлов. Показана роль катиона щелочного металла в дополнительной поляризации нитрильных групп. Проведенный анализ критических точек на поверхности потенциальной энергии (ПТТЭ) позволил предложить наиболее вероятный механизм образования алкоксисоединений, заключающийся в присоединении молекулы алкоголята щелочного металла по одной из нитрильных групп с последующей внутримолекулярной циклизацией продукта присоединения. Методом ВЭЖХ изучена кинетика реакции фталонитрила, его нитро- и аминозаме-щенных с метилатом натрия в метаноле. Показана более высокая реакционная способность 4-нитрофталонитрила по сравнению с фталонитрилом и 4-аминофталонитрилом. С применением квантово-химических расчетов и экспериментальных исследований изучен изомерный состав продуктов взаимодействия некоторых замещенных фталонитрилов с метилатом натрия в метаноле.

Изучены особенности строения метоксиимино- и дииминоизоидолинов с применением современных физико-химических методов и методов квантовой химии. Отмечены особенности таутомерных превращений этих соединений и определены наиболее энергетически выгодные формы их существования. С применением спектрофотометрического метода исследована кинетика реакции 1-метокси-З-иминоизоиндоленина и 1,3-диииминоизоиндоли-на с л-толуидином. Показано, что 1,3-дииминоизоиндолин менее реакционноспособен в данной реакции, что подтверждено теоретическими расчетами модельных реакций.

На основе теоретико-экспериментального анализа реакционной способности фталонитрилов и их продуктов взаимодействия с метилатом натрия и аммиаком разработаны оптимальные условия синтеза фталоцианинов симметричного и несимметричного строения. Подобраны эффективные условия синтеза новых коньюгатов фталоцианинов цинка с углеводами. Показана зависимость положения, количества и природы углеводного остатка на спектральные характеристики гликозилзамещенных фталоцианинов. Исследованы особенности агрегации гликозилзамещенных фталоцианинов цинка и фотохимические свойства некоторых водорастворимых гликозилфталоцианинов.

Разработана концепция закрытия наноразмерных каналов «молекулярными пробками» на основе фталоцианинов и родственных соединений. Аксиалыгозамещенные фталоциани-ны титана апробированы в качестве кандидатов для закрытия микроскопических каналов с участием пергидротрифенилена (РНТР). Проведен сравнительный анализ эффективности закрытия наноканалов с участием фталоцианинов и порфиринов.

Разработан новый подход к синтезу фталоцианиновых димеров и порфирин-фталоцианиновых днмеров, позволяющий получать гомоядерные и гетероядерные димер-ные структуры, соединенные между собой смешанным алкиларильным спейсером. Изучено влияние протяженности спейсера на пространственные конфигурации димерных структур. Показана роль растворителя на равновесие открытых и закрытых форм димеров. Исследуемые соединения могут выступать в качестве модельных для понимания процессов агрегации фталоцианинов и родственных соединений в растворах.

Практическая значимость. Модифицированы известные и разработан новый метод получения замещенных фталонитрилов, отличающиеся простотой исполнения, более мягкими условиями проведения процесса и высокими выходами конечных продуктов. Получен ряд фталонитрилов с заместителями, способными к дальнейшим химическим превращениям как в молекулах фталогенов, так и во фталоцианинах.

Теоретико-экспериментальное исследование реакционной способности замещенных фталонитрилов позволяет проводить направленный синтез фталоцианиновых систем с заранее заданными структурными единицами в оптимальных условиях. Основываясь на выводах о реакционной способности замещенных фталогенов, получены новые модифицированные фталоцианины и их металлокомплексы симметричного и несимметричного строения.

Разработаны методы синтеза коньюгатов фталоцианинов с углеводами, исследованы особенности агрегации этих соединений в растворах органических растворителей и в воде. Совокупность спектральных, физико-химических и фотохимических свойств тетра- и ок-тагликозамещенных фталоцианинов цинка позволяет предложить некоторые полученные комплексы в качестве кандидатов для исследований в лечении онкологических заболеваний.

Разработана концепция закрытия наноразмерных каналов «молекулярными пробками» на основе фталоцианинов и порфиринов. Проведен сравнительный анализ эффективности закрытия микроскопических каналов с целью дальнейшей структурной модификации мак-роциклических соединений для применения в этой области.

Апробация работы. Различные разделы работы докладывались и обсуждались на Научно-технической конференции преподавателей и сотрудников ИГХТА (Иваново, 1995), 1 Региональной межвузовской конференции «Актуальные проблемы химии, химической технологии и химического образования» (Иваново, 1996), I Международной научно-технической конференции «Химия-97» (Иваново, 1997), Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997), Zjazd Naukovy Polskiego Towarzystwa Chemicznego (Poznan, 1996), ХХ1П Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Одесса, 2007), Fifth International Conference of Porphyrins and Phthalocyanines ICPP-5 (Moscow, 2008), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2010» (Суздаль, 2010), XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Суздаль, 2011), XI Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-11) (Одесса, 2011), The International Carbohydrate Symposium is the most important event in carbohydrate chemistry and biochemistry (ISC2012) (Madrid, 2012).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 28 научных публикациях, в том числе 26 статьях, 11 тезисах докладов конференций и съездов, 2 патентах РФ.

Структура работы. Работа состоит из введения, трех глав, экспериментальной части, основных результатов и выводов и списка цитируемой литературы.

Вклад автора. Личный вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировке целей и задач исследования, определения путей и методов их решения, проведении теоретических расчетов, кинетических исследований, выполнении экспериментальной работы по синтезу новых соединений, изучению их физико-химических свойств, в анализе, теоретическом обобщении и интерпретации полученных данных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Синтез замещенных фталонитрилов

Введение заместителей в молекулу фталонитрила (1) возможно как на стадии прекурсоров, так и непосредственной заменой имеющихся заместителей в замещенных фтало-

аси нитрилах. Комбинацией этих двух подходов удается получать фталоиитрилы с широким набором заместителей, отличающихся по своей природе, положению см и количеству. В данной главе проведен анализ литературных данных по извест-1 ным методам синтеза замещенных фталонитрилов. Особое внимание уделено

поиску и разработке новых подходов к получению фталонитрилов, несущих на периферии группировки, способные к последующей структурной модификации, а также имеющие в своем составе остатки углеводов, позволяющих получать гликозилфталоцианины, обладающие потенциальными биологически активными свойствами.

Методом аммонолиза-дегидратации, являющимся одним из классических методов получения замещенных фталонитрилов, нами осуществлен синтез ряда замещенных фталонитрилов, имеющих на периферии атомы и группы, способные к дальнейшим химическим превращениям. Так, через ряд превращений нами получен 4,5-бис(триметилсилил)фтало-нитрил (7) (схема 1).

Схема 1

3,6-Дифторфталонитрил (14), являющийся исходным соединением для неизвестного ранее октафторзамещенного фталоцианина цинка, был получен нами согласно схеме 2.

Нитрованием 4-хлорфталимида (15) нами был получен 4-хлор-5-нитрофталимид (16), который после соответствующих операций был переведен в 4-хлор-5-нитрофталонитрил

(18) (схема 3). В аналогичных условиях З-хлорфталимид образует смесь З-хлор-4-нитро-

(19) и З-хлор-6-нитрофталимидов (20) в соотношении 23:77, что было определено анали-

зом констант спин-спинового взаимодействия и химических сдвигов в 'Н и 13С ЯМР спектрах и подтверждено квантово-химическими расчетами.

Схема 2

Схема 3

19 20

Нами разработан новый способ получения замещенных фталонитрилов из соответствующих ор/яо-дибромбензолов взаимодействием о/?шо-дибромбензолов 21 с цианидом цинка с применением каталитической системы шрис-дибегаилиденацетондипалладий:1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен (ОРРР) в диметилацетамиде (ОМАС) при температуре 100-120 °С (схема 4).

Схема 4

--Вг |>\11ГЯ, ЦМЛС, 100-120 с к/- ^^ ^см

21 22 = Н, ^ = <-Ви (а), ОМе (Ь), МН2 (с), МНАс (с!), ОН (е), Р ДО ^ = [*2 = Ме (д), ОМе (11), СЫ (¡), Р 0); = N4* = N02 (к)

Необходимость использования инертной атмосферы, как в случае многих палладием катализируемых реакций, в нашем случае была заменена добавлением к реакционной массе небольших количеств полиметилгидросилокеана (РМНв).

Установлено, что наличие электронодонорных заместителей в молекуле исходного ор/ио-дибромбензола приводит к образованию фталонитрилов 22а-е,й,Ь с выходами 8997%, в то время как в условиях цианодегалогенирования по Розенмунду-Брауну степень превращения при наличии донорных заместителей находится в пределах 25-50%. Также атомы брома в 4-фтор- и 4,5-дифтор-1,2-дибромбензолах (21^) и в 1,2,4,5-тетрабром-бензоле легко обмениваются на цианогруппы, атомы фтора при этом стабильны в условиях

каталитической реакции. Специфическое влияние пара-заместителей на реакционную способность атомов брома проявляется в случае 4,5-дибром-2-нитроанилина (21k), в котором только атом брома в пора-положении к аминогруппе обменивается на цианогруппу с образованием нитрила 22k. Обнаружено также, что 1,2-дибром-4,5-динитробензол не образует ожидаемого 4,5-динитрофталонитрила даже при длительном перемешивании при высокой температуре. В тоже время, 4,5-дибромфталонитрил цианируется с выходом 74% за 4 часа при 100 °С. Тот факт, что 4,5-дибромкатехол также не цианируется в условиях реакции, можно предположить, что две нитро- или две гироксигруппы, расположенные в орто-положениях, координируют палладий, выключая его из окислительно-восстановительного цикла.

Разработанный нами новый способ получения замещенных фталонитрилов из соответствующих моно- и дизамещенных оряго-дибромбензолов отличается простотой исполнения, меньшей продолжительностью и более мягким температурным режимом по сравнению с методом Розенмунда-Брауна. В целом все три метода цианирования имеют широкую перспективу практического использования при синтезе фталонитрилов с заместителями различной природы.

Другим методом синтеза фталонитрилов является замещение имеющегося заместителя в молекуле замещенных фталонитрилов. К числу таких фталонитрилов следует отнести галоген- (23), 3- и 4-нитрофталонитрилы (24 и 25), а также бифункциональные фталонитри-лы, например, 4-бром-5-нитрофталонитрил (26), способный к селективной модификации.

НэК ^^ "-сы

23 На1 = С1 ёёё Вг 24 25 26

Так восстановлением нитрогруппы в 3-нитрофталонитриле (24) с последующим диазо-тированием аминогруппы в 3-аминофталопитриле (27) бутилнитритом и кипячением в бензоле нами был получен 3-фенилфталонитрил (28) (схема 5).

Схема 5

24

27

28

Нуклеофильным замещением нитрогруппы в 3-нитрофталонитриле (24) О- и Л'-глико-зидами 29 в среде ДМФА в присутствии К2С03 нами получены 3-гликозилзамещенные фталонитрилы ЗОа-е (схема 6). При этом фталонитрилы ЗОа-с представляли собой соответствующие а-аномеры, в то время как их тиааналоги образовывались в форме Р-аномеров. Оказалось, что применение в качестве исходного соединения 4-бром-5-нитрофталонитрила (22]) в реакции с ацетилглюкозой 29а приводит к моногликозилзамещенному продукту, в котором только атом брома замещен остатком глюкозы.

8

Схема б

CN 30а glucose X = О

^^-о __(Г ^г-' ЗОЬ galactose X = О

I ЗОп glucose X = S

'v. 30d galactose X = S

CN ^^ ™ 30e maltose X = О

24 29 30

Ряд моногликозилзамещенных фталонитрилов был дополнен нами синтезом 4,5-бисгликозилфталонитрилов 31a-i (схема 7).

Схема 7

31а glucose X = О

-------\ 31Ь galactose X = О

CN 31с glucose X = S 31 d galactose X = S 31e maltose X = О

. „, ^ 31f lactose X = О

221 29 31 31Ь сеНоЫове Х~= О

ЗИ сеПоЫозе X = Э

Принимая во внимание тот факт, что атом фтора легче подвергается замещению, для синтеза фталонитрилов 31 был использован 4,5-дифторфталоннтрил (22,0. Наилучшие выходы 0-гликозилзамещенных фталонитрилов 31а,Ь,е,Г,Ь удалось достичь проведением реакции 4,5-дифторфталонитрила в диметилацетамиде при температуре 35-40 °С в присутствии поташа в качестве основания. При этом монозамещенный продукт присутствовал лишь в незначительных количествах. В случае тиануклеофилов оптимальным оказалось проведение реакции в дихлорметане при комнатной температуре в присутствии гидрокси-да тетрабутиламмония в качестве основания. При этом О-гликозиды 31а,Ь,е,Г,Ь представляли собой а-аномеры, а 5-гликозиды 31с,с^Л давали в результате реакции р-аномерные продукты.

Для получения фталонитрила 33, в котором бензольный и углеводный фрагменты связаны посредством атома С6 галактозы, реакцию 4,5-дифторфталонитрила (22]) с изопро-пилиденгалактозой 32 проводили в диметилацетамиде (или ДМ ФА) при 35-40 °С в присутствии №Н в качестве основного агента (схема 8).

Схема 8

F-^^-î^^CN ДМФА/ОМАС, NaH ||

1 Л 35-40 °C, 48 + v ^

22J 33

Таким образом, оптимизация условий нуклеофильного замещения в 3-нитрофталонит-рнле и 4,5-дифторфталонитриле соответствующими О- и ^-гликозидами приводит к моно-

30 и бисгликозилзамещенным 31,33 фталонитрилам, содержащим на периферии молекулы углеводные остатки различной природы.

Замещением нитрогруппы в 4-нитрофталонитриле (25) пара-1,1,3,3-тетраметилбутил-фенолом (34) нами синтезирован фталонитрил 35 (схема 9), фталоцианины на основе которого обладают повышенной растворимостью в органических растворителях.

Схема 9

37

Взаимодействием 4-нитрофталонитрила (26) с избытком резорцина нами получен 4-(З'-гироксифенилокси)фталонитрил (36) с незначительным содержанием бисфталонитрила 37 (схема 9). Фталонитрил 29 был использован в дальнейшем для получения биядерных фталоцианинов и порфирин-фталоцианиновых димеров симметричного и несимметричного строения.

Введение объемных ди(т/>ет-бутил)феноксигрупп еще более повышает растворимость фталоцианиновых соединений, позволяя тем самым широко использовать методы колоночной хроматографии для разделеш-ш желаемых макроциклов симметричного и несимметричного строения. Так, реакцией 4,5-дибромфталонитрила (23) с 3,5-ди(трет-бутил)-фенолом в ДМФА в присутствии поташа нами был получен 4,5-бис[3',5'-ди(га/?ет-бутил)-фенокси]фталонитрил (38) (схема 10).

Схема 10

Глава 2. Особенности строения и реакционная способность фталонитрила и его замешенных с алкоголятами щелочных металлов

2.1. Особенности электронного и геометрического строения фталонитрила

178.4°

170.6°

1Ь

-0.462

0.462

0.451

-0.451

178.5°

178.4°

177.4°

1е

178.5°

Рис.1. Оптимизированные структуры (ОРТ ВЗЬУР/б-ЗЮ*) фталонитрила и его нитро- и аминозамещенных

и его замещенных

Имеющиеся в литературе экспериментальные данные показывают, что наличие заместителей в молекуле фталонитрила оказывает значительное влияние на реакцию образования замещенных фталоцианинов. Несомненно, на процесс формирования фталоцианинового цикла влияет множество факторов и в некоторых случаях наличие заместителей не является доминирующим. Более выраженное влияние замещения наблюдается в тех случаях, когда фталоцианины получают из продуктов взаимодействия замещенных фталонитрилов с алкоголятами щелочных металлов. Поэтому изучение особенностей строения фталонитрилов с заместителями различной природы позволяет прогнозировать реакционную способность этих соединений и предсказывать изомерный состав образующихся фталоцианинов.

Теоретический анализ ряда замещенных фталонитрилов, проведенный нами (рис. 1), показывает, что влияние заместителей более выражено в случае сопряжения нитрильной группы с заместителем - геометрические и электронные характеристики другой нитрильной группы изменяются незначительно. При этом заместитель в 3 положении оказывает более выраженное влияние, по сравнению с аналогичным заместителем в положении 4.

2.2. Реакционная способность замещенных фталонитрилов с алкоголятами щелочных металлов

Фталонитрил и его замещенные реагируют с алкоголятами щелочных металлов, образуя соответствующие алкоксипроизводные иминоизоиндолина 39-41 (схема 11). Несмотря па несомненный практический интерес к данной реакции, механизм ее нельзя считать точно установленным. Образование биполярного иона 42 в полярных средах не нашло экспериментального подтверждения. В результате оптимизации геометрии биполярного иона с применением квантово-химических расчетов нами была получена струк-

тура, совпадающая со структурой фталонитрила.

ОА1к

см

А1кО№

^ А1кОН

- А1кОН

39 NN3

Схема 11

Более логичной представляется схема, согласно которой, фталонитрил (1) последовательно присоединяет 2 молекулы метилата натрия с образованием неустойчивого продукта 44, циклизация которого приводит к производному иминоизоиндоленина 45 (схема 12), В свою очередь, не исключена возможность образования конечного продукта 45 в результате внутримолекулярной циклизации продукта моноприсоединения 43.

Схема 12

ОМе ОМе

СпНп

•СМ

-0. 645^. О 0.435 _ О

О 0.234

-0.422

О 0.430 "°-544

О °-429-0.543 Рис. 2. Оптимизированные структуры системы «фталоиитрил-литий»: а) НР/б-ЗЮ»; Ь) ОРТ/ВЗГЛТ/б-ЗЮ*

МеОН

45

Нами проведено теоретическое изучение реакции фталонитрила с алкоголятами щелочных металлов с применением квантово-химических методов. Показано, что роль катиона щелочного металла заключается в поляризации нитрильных групп фталонитрила. Расчет модельной системы, состоящей из молекулы фталонитрила и катиона лития, в приближении НР/б-ЗЮ* приводит к структуре, в которой катион У ориентирован около одной из нитрильных групп фталонитрила (рис. 2а). При этом происходит поляризация этой нитрильной группы, в результате чего атом углерода этой нитрильной группы приобретает существенный положительный заряд и становится сильным электрофильным центром. Следует отметить, что эти изменения практически не затрагивают вторую нитрильную группу.

Полная оптимизация системы «фталонитрил-литий» методом ОИТ ВЗЬУР/б-ЗЮ* приводит к другой структуре (рис. 2Ь), в которой атом лития расположен в поле обоих

атомов азота нитрильных групп. При этом наблюдается нарушение линейности нитриль-иых группировок и дополнительная поляризация связей С=1М, что влечет за собой появление значительного положительного заряда (~ 0.430 ед. зар.) на атомах углерода обеих группировок. При этом атомы углерода обеих нитрильных групп в равной степени активны к последующей атаке нуклеофильными частицами.

В результате нуклеофильной атаки интермедиата «фталонитрил-литий» метоксильным анионом образуется конфигурация, отвечающая минимуму на поверхности потенциальной

энергии (ППЭ) (рис. 3). При этом независимо от используемого квантово-химического метода геометрические характеристики этой структуры оказываются близкими. Как следует из рис. 3, линейность реагирующей нитрильной группы значительно нарушается - валентный угол при этом составляет около 125°. Атом азота этой нитрильной группы и атом углерода второй нитрильной группы оказываются сближенными до расстояния ~2.6 А. На атоме углерода второй нитрильной

группы увеличивается положительный заряд. Поэтому можно предположить, что следующим этапом реакции является внутримолекулярная циклизация с образованием гетероцик-ла. Таким образом, проведенные теоретические исследования позволяют предложить следующий механизм формирования изоиндоленинового цикла: присоединение молекулы метилата натрия по одной из нитрильных групп фталонитрила и последующая внутримолекулярная циклизация продукта присоединения (схема 13).

Схема 13

ОМе

ОМо

_. СХ/

1 43 45 NN3

В рамках выдвинутой гипотезы нами проведены квантово-химические расчеты реакции образования мстоксиимииоизоиндоленииов из фталонитрила и его замещенных. Все расчеты проводились с полной оптимизацией геометрических параметров методом АМ-1. В результате расчетов взаимодействия фталонитрила с метилатом лития на поверхности потенциальной энергии обнаружено 6 критических точек (рис. 4).

Рассчитанные параметры активации показывают, что лимитирующей стадией процесса является стадия циклизации продукта присоединения метилата лития. Замена катиона лития катионом натрия не приводит к существенным изменениям в геометрических и термодинамических характеристиках критических точек.

Наличие заместителей в 3 или 4 положениях молекулы фталонитрила приводит к нарушению химической эквивалентности нитрильных групп, что приводит к изменению ак-тивацнонных барьеров образования изомерных метокиспроизводных имииоизоиндолина. Проведенные квантово-химические расчеты показали, что введение в 3 или 4 положение молекулы фталонитрила электронодонорных заместителей приводит к возрастанию барье-

13

Рис. 3. Оптимизированная структура (ВЗЬУР/б-ЗЮ4) присоединения метилата лития к фталонитрилу

ров активации по сравнению с незамещенным фталонитрилом, в то время как наличие электроноакцепторных заместителей приводит к снижению соответствующих активацион-ных барьеров.

Реакционная способность фталонитрила, 4-нитрофталонигрила и 4-аминофталонит-рила с метилатом натрия в метаноле была изучена методом ВЭЖХ. Кинетические исследования проводили при температуре 20-22 °С в метаноле. Полученные кинетические кривые (рис, 5) показывают более высокую реакционную способность 4-нитрофталонитрила по сравнению с фталонитрилом. 4-Аминофталонитрил в тех же условиях значительно медленнее реагирует с образованием соответствующих метоксииминоизоиндолинов по сравнению с незамещенным фталонитрилом и его 4-иитропроизводным. Проведенные кинетические исследования подтверждают предложенный механизм реакции.

Введение заместителя » молекулу фталонитрила приводит не только к изменению скорости взаимодействия, но и к образованию в результате реакции изомерных метокисиминоизоиндолинов. На рис. 6 изображены возможные направления реакции 3-нитрофталоноитрила с метилатом натрия и энергетическая диаграмма данного взаимодействия, полученная в результате расчета критических точек на поверхности потенциальной энергии. Соотношение изомерных алкоксисоединений будет определяться разностью в ак-тивационных барьерах скорость лимитирующих стадий различных направлений взаимодействия.

1.81.61.4 -1.21.00.80,6 0,40,2-

0,0-

1пС,/С

■ ■> I

к - 2.1 10" мин

—4-нитрофталонитрил —•— фталонитрил А 4-аминофталонитрил

1с = 2.5 КУ мин

—1—

1000

1200 1400 1600 1, мин

Рис. 5 Кинетические кривые реакции фталонитрила, 4-нитрофталоиитрила и 4-аминофталоиитрила с метилатом натрия в метаноле

N02

р нкрзяшео

1п С/С„

Рис. б. ЭмсргстичсскпН профиль и иаираплсиия реакции З-интрофтапопитрила с мстилатом лития Проведенные расчеты показывают, соотношение изомерных 4(7)-иитро-1-мстоксн-3-импиопзонндолниов составляет 4/1 в пользу изомера, образующегося по направлению а, в то время как в случае реакции 4-иитрофталонптрила соотношение изомерных 5(6)-нитро-1-мсто1<с11-3-11мпноизоиндолинов составляет приблизительно 1/1.

Основываясь на специфической способности алкоксипроизводных нмипоизонндолина взаимодействовать с аминами без выделения аммиака, соотношение изомерных алкоксисоеди-нений определялось по соотношению продуктов их взаимодействия с п-толуидином. С применением метода ВЭЖХ показано, что реакция 3-нптрофтапонитрила с мстилатом натрия в присутствии л-толундина приводит к образованию двух соединений в соотношении приблизительно 1/4. Экспериментально установлено, что эти соединения представляют собой изомерные 4(7)-нитро-1-(л-

толнлимино)-3-иминоизоиндолины и преобладающим является 7-иит-ропроизводпос 47. Также экспериментально установлено, что в аналогичных условиях из 4-нитрофталонитрила образуется смесь регионзомерпых 5(6)-нитро-1-(Ы-л-толилимино)-3-иминоизо-индолинов приблизительно в равных количествах. Полученные эксперимен-

к,= 8.04х1(И МИН-'

к,= 1.92x10^ МИН-'

Рис.7. Кинетические кривые взаимодействия

1-метокси-З-имнпонзоипдолешша (1) и 1,3-дш1мш|оизопндолипа (2) с л-толуидином

?5 I, М1Ш

тальные данные находятся в хорошем соответствии с проведенными квантово-химическими расчетами.

Тот факт, что атака амином 1-метокси-З-иминоизоиндолина (48) по атому углерода, связанному с метоксильной группой, более предпочтительна по сравнению с альтернатив-оме атако" атома углерода, связанного с иминогруппой, подтвержден нами кинетическими исследованиями реакции 1-метокси-З-иминоизоин-доленина (48) и 1,3-дииминоизоиндолина (49) с и-толуидином в ДМФА. Спектрофотометрическим методом, фиксируя рост концентрации образующегося 1-(Ы-и-толилимино)-3-иминоизоиндолина на максимуме его поглощения при 380 нм, показано, что константа скорости реакции 1-метокси-3-иминоизоиндоленина (48) с «-толуидином в 4,5 раза превышает константу скорости реакции 1,3-дииминоизоиндолина (49) (рис. 7). Данный факт подтверждает правильность выбранного нами подхода для определения изомерного состава замещенных метоки-симиноизоиндоленинов, исследованием продуктов их взаимодействия с и-толуидином. Совокупность экспериментальных, кинетических и теоретических данных находится в соответствии с предложенной нами схемой взаимодействия фталонитрила с алкоголятами щелочных металлов.

2.3. Особенности строения замещенных дииминоизоиндолинов.

Производные иминоизоиндолина могут существовать как в изоиндолиновой, так и в изоиндолениновой формах. Рассмотрение взаимопревращений между этими формами является необходимым для корректной оценки реакционной способности указанных соединений.

Схема 14

49а 49 ь 50

Таутомерные превращения различных форм 1,3-диминоизоиндолина, проведенные с применением квантово-химических расчетов, показывают более термодинамически выгодное существование этих соединений в дииминоизоиндолиновой форме 49а. При этом переход г/«с-1,3-диминоизоиндолина 49а в его аминоизоиндолениновый таутомер 50 возможен только через /ярянс-изоиндолиновую структуру 49Ь. Замещение в фенильных фрагментах не оказывает значительного влияния на активационные и термодинамические

характеристики исследуемых превращений. Следует отметить незначительное снижение активационных барьеров таутомерных переходов в случае иминоизоидолинов с электро-нодонорными заместителями.

н 51

Учет эффекта специфической сольватации включением одной молекулы метанола в процессы переноса протона между таутомерными формами 1,3-диминоизоиндолина и некоторых его замещенных показал, что межмолекулярный перенос протона с участием молекулы метанола приводит к снижению активационных барьеров взаимопревращений между таутомерными формами 51 и 52, по сравнению с аналогичными превращениями по внутримолекулярной схеме.

Из двух таутомерных форм 1,3-дииминоизоиндолина 49 и 50 по данным квантово-химических расчетов более реакционноспособной по отношению к нуклеофильным реагентам является изоиндолениновая форма 49.

Таким образом, экспериментально и теоретически показано существование метоксии-мино и диииминоизоиндолинов в различных таутомерных формах, причем реакционная способность изоиндолениновых форм этих соединений по отношению к нуклеофильной атаке аминами выше по сравнению с иминоизоиндолнновыми формами.

Глава 3. Синтез замещенных фталоцианннов симметричного и несимметричного

строения

Проведенное нами теоретико-экспериментальное исследование реакционной способности замещенных фталонитрилов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами позволяет выбрать оптимальные условия синтеза фталоцианиновых соединений на их основе. Количественная оценка реакционной способности фталогенов предопределяет условия проведения реакций тетрамеризации и статистической конденсации при получении фталоцианннов симметричного и несимметричного строения.

3.1. Фталоциапины титана, аксиально модифицированные фрагментами поливини-ленфенилена, как потенциальные «молекулярные пробки» для закрытия наноразменых

каналов.

Направленным подбором периферийного окружения и аксиальных заместителей нами осуществлен синтез замещенных фталоцианннов титана, имеющих аксиальные поливини-ленфениленовые фрагменты. Такие соединения при совместной кристаллизации с пергид-ротрифениленом (РНТР) способны закрывать образованные молекулами РНТР микроскопические каналы, выступая в качестве «молекулярных пробок».

Исходными соединениями для получения «молекулярных пробок» явились тетра- 53, 54 и октазамещенные 55 фталоцианины титаноксида, полученные из 4-трет-бутилфталонитрила, 4-[4'-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]фталонитрила (35) и 4,5-бис-[3',5'-ди(/?!ре»г-бутил)фенокси]фталонитрила (38) соответственно, кипячением в пентаноле в присутствии Г)ГШ как основного реагента с последующей добавкой /ире/ибутоксида титана. Образующуюся смесь металлокомплексов и свободных оснований разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Аксиальнозамещенные фталоцианины титана 5759 получены из соответствующих титаноксидфталоцианинов 55 кипячением в хлороформе с соответствующими диолами 56. Строение всех синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, 'Н ЯМР-, электронной спектроскопии и масс-спектрометрии (МЛ1ЛЛ-ТОР). Полученные комплексы 57-59 стабильны в твердом состоянии и в растворе в темноте.

Спектрофотометрические исследования растворов этих соединений показали, что устойчивость комплексов в дихлорметане зависит как от природы периферийного заместителя, так и от протяженности аксиального лиганда. Показано что, стабильность растворов при неизменном аксиальном заместителе увеличивается в ряду 57<58<59. Дихлорметано-вые растворы фталоцианинов 57а, 58а и 59а в свою очередь более стабильны по сравнению с растворами фталоцианинов 57Ь, 58Ь и 59Ь с более протяженным аксиальным заместителем.

Схема 15

53 I* = С(СН3)3

59а* Р?= х = н

»-ййяё! М ¿у 55 6 ■>¿11! йй

¿¿¿¿¡бйеТйМ! С, а

1Ь" I* = ^-/"Ч

В настоящее время нами ведется поиск более стабильных макроциклических структур, способных к проникновению в микроскопические каналы и их закрытию. Показано, что несимметричный тетрафенилпорфирин, имеющий на периферии протяженный алкильный заместитель, эффективно закрывает наноразмерные каналы пергидротрифенилена.

3.2. Димерные фталоцианиповые и фталоциапин-порфириновые системы.

Направленное формирование димерных структур позволяет исследовать процессы агрегации фталоцианиновых и родственных соединений, играющие в некоторых случаях решающую роль применимости этих соединений в той или иной области.

Исходные несимметрично замещенные фталоцианшгы 60а,Ь синтезированы статистической конденсацией 4,5-бис[3',5'-ди(мрелг-бутил)фенокси]фталонитрила (38) и 4-(3'-гироксифенилокси)фталонитрила (36) взятых в соотношении 3:1. Полученную смесь фталоцианинов разделяли с применением колоночной хроматографии. Алкилированием 1,3-дибромпропаном и 1,6-дибромгексаном в среде ДМФА для 60а или в смеси ДМФА/ТГФ для металлокомплекса 60Ь получены соответствующие бромалкилпроизводные 61а,Ь и 62а,Ь в качестве основных продуктов реакции.

Во всех случаях в реакционной массе обнаружены следовые количества димерных фталоцианинов 63а,Ь и 64а,Ь, которые были отделены от мономерных фталоцианинов колоночной хроматографией на силикагеле. Взаимодействием бромалкилированных фталоцианинов 61 и 62 с исходными несимметричными фталоцианинами 60а,Ь были получены как гомоядерные димерные фталоцианины 63а,Ь и 64а,Ь, так и гетероядерные димерные структуры 63с и 64с.

Схема 16

63Ь

/Л-"'

А:

Используя в реакции с фталоцианинами 61 и 62 5-(4'-гидроксифенил)-10,15,20-трифенилпорфин 65, нами осуществлен синтез порфирин-фталоцианиновых диад 66а,Ь и 67а,Ь. Очистка всех синтезированных соединений осуществлялась методом колоночной хроматографии на силикагеле, а их строение подтверждено данными элементного анализа, *Н ЯМР-, электронной спектроскопии и масс-спектрометрии (МЛЬОГ-ТОР).

ЭСП фталоцианннов 60-62 в органических растворителях являются типичными для мономерных фталоцианиновых систем и могут быть использованы в качестве моделей для

интерпретации спектров димерных специй, способных находиться в открытой и закрытой конформациях.

ЭСП бинуклеарных фталоцианинов 63а и 64а в дихлорметане (рис.8) в С>-области характеризуются двумя интенсивными полосами около 700 и 670 нм, а также полосой в области 640 нм, с интенсивностью значительно превышающей интенсивность соответствующей полосы в мономерных фталоцианинах, отвечающей электронным переходам в агрегированных структурах. Для ЭСП никелевых комплексов 63Ь и 64Ь наблюдается похожая картина. Поскольку характер спектров не изменяется при изменении концентрации соединений в растворе, агрегация в этих случаях носит внутримолекулярный характер. Для гетер оядерных диме-ров 63с п 64с в ЭСП в дихлорметане интенсивная (^-полоса около 700 нм проявляется в виде плеча, в то время как в области 650-600 нм наблюдается интенсивное поглощение. Тем самым спектральные данные димерных фталоцианинов 63 и 64 показывают, что в растворе дихлорметана эти соединения находятся в равновесии между открытой и закрытой формами, при этом открытая конформация является доминирующей.

Добавление метанола к растворам димерных фталоцианинов в дихлорметане изменяет характер ЭСП в <3-области. Во всех случаях увеличение количества метанола приводит к снижению интенсивности поглощения в области 670-700 нм, в то время как поглощение в области около 650 нм заметно увеличивается. Таким образом, равновесие между открытой и закрытой формами сдвигается в сторону закрытой конформации.

ЭСП порфирин-фталоцианиновых диад в дихлорметане представляют собой комбинацию мономерных составляющих, при этом, проводя аналогию с димерными фталоцианинами, димерные порфирин-фталоцианины в растворе ДХМ находятся в равновесии откры-

63с

Л

Л'

Л

Рис. 8. ЭСП димерных фталоцианинов в дихлорметане с добавкой 0% (1), 25% (2), 50% (3) и 75%(4) метанола

той и закрытой конформаций при доминировании открытых форм. Добавление метанола к растворам диад 66 и 67 в дихлорметане практически не изменяет характер спектра. В этих случаях агрегация носит внутримолекулярный характер, что подтверждается отсутствием эффекта при изменении концентрации соединений в растворе одинакового состава.

3.3. Особенности получения конъюгатов фталоцианинов с углеводами.

Несомненный интерес к фталоцианиновым соединениям в последнее время обусловлен возможностями их успешного использования в фотодинамической терапии онкологических заболеваний (ФДТ) и в других областях медицины. В этой связи фталоцианины и их комплексы с металлами, содержащие на периферии остатки биологически активных веществ и придающие им растворимость в водных и физиологических растворах, привлекают пристальное внимание исследователей в ФДТ и круг соединений на основе фталоцианинов и других родственных соединений интенсивно расширяется. Одними из таких фта-лоцианиновых систем являются коньюгаты фталоцианинов с углеводами.

Продолжением исследований в данном направлении явилась структурная модификация фталоцианинов гликозидами, в которых углеводные фрагменты были расположены в

сутствии каталитических количеств метилата натрия.

Введение двух остатков углеводов в молекулу фталонитрила с образованием дизаме-щенных гликозилфталонитрилов позволило расширить круг коньюгатов фталоцианинов с углеводами, дополнив тетразамещенные макроциклы 68,69 октагликозилпроизводными 70,71 (схема 18).

Фталоцианины 70 были получены из соответствующих фталонитрилов 31 при суточном нагревании при 125-130 °С в ДМФА в присутствии HMDS, яара-толуолсульфоновой

69

но

Асо

Схема 17

а-положениях макроцикла. В качестве углеводных остатков были использованы в этом случае глюкоза, галактоза, мальтоза, и лактоза, соединенные с фенильньтм фрагментом посредством атомов кислорода или серы (схема 17). Фталоцианины 68 получены с хорошими выходами нагреванием при 110-115 °С смеси гексаме-тилдисилазана (HMDS), фталонитрилов 30 и триметилси-лилтрифлата в ДМФА в присутствии ацетата цинка. Соответствующие водорастворимые коньюгаты 69 были получены гидролизом ацетильных групп в углеводных остатках в смеси ДМФА/метанол в при-

кислоты и ацетата цинка с выходами от 55 до 78%. Как показал анализ МАЬО!-ТОР, ацетильные группы в условиях проведения реакции конденсации при этом не затрагиваются.

Схема 18

a glucose X = O b galactose X = O n glucose X = S d galactose X = S e maltose X = O f lactose X = 0 g lactose X = S h cellobiose X = O i cellobiose X = S

Водорастворимые октагликозилзамещенные фталоцианины цинка 71 были получены из их предшественников 70 в смеси ДМСО/метанол в присутствии каталитических количеств металлического натрия.

Синтез октагалактозолилфталоцианина цинка 73. в котором фталоцианиновый и углеводный фрагменты связаны через атом углерода С-6 остатка галактозы, был осуществлен, исходя из дигликозилзамещенного 4.5-бис-(1,2:3,4-ди-Оизопропилиден-а-В-галактопи-ранозил)фталонитрила (33) (схема 19).

Циклизация фталонитрила 33 в различных условиях, которые были использованы ранее, была безуспешной. Вследствие чего фталонитрил 33 был переведен в соответствующий дииминоизоиндолин 72, кипячением которого и ацетата цинка в ЭМАЕ в течение 24 ч после хроматографической очистки был получен октагалактозилфталоцианин цинка 73 с выходом 29 % (схема 19). Тот же продукт был получен с выходом 30 % нагреванием дими-ноизоиндолина 72 с ацетатом цинка в течение 15 ч без растворителя. Поскольку растворы фталоцианина 73 оказались чувствительны к действию света, синтез и очистка конечного продукта проводились в темноте. Гидролиз шестнадцати изопроттилиденовых групп проводился в водной трифторуксусной кислоте, давая водорастворимый фталоцианин цинка 74 с выходом 81 %.

Схема 19

74

3.4. Особенности агрегации гликозилзамещенных фталоцианинов цинка и их фотофизические и фотохимические характеристики

Все синтезированные водорастворимые фталоцианины цинка в ДМФА или ДМСО имеют типичные для фталоцианинов электронные спектры поглощения, характеризующиеся интенсивной Q-полосой в области 600-700 нм и B-полосой меньшей интенсивности в области 350-370 нм (табл.1). ЭСП а-тетраглюкозилзамещенного ®nZn 69 в ДМСО характеризуется батохромным (~20 нм) смещением Q-полосы по сравнению с <£uZn, имеющем 4 остатка глюкозы в ß-положениях фталоцианинового цикла (Хтзх=681 нм). Этот сдвиг в 69 является результатом более выраженного электронного взаимодействия глюко-зильного фрагмента с циклической фталоцианиновой системой по сравнению с ß-аналогом, что является типичным для фталоцианинов с заместителями в а- и ß-положениях.

Таблица 1.

Положение основных полос поглощения некоторых гликозилзамещенных фталоцианинов цинка в ДМСО

Соединение Xmax, HM Соединение Xn,ax, HM

69a(Glu, Х=0) 702, 633, 352 71d(Gal, X=S) 708, 635, 371, 314

69b(Gal, Х=0) 704. 633, 333 71e(Mal, X=0) 679,611,361

69c(Glu, X=S) 710, 639,336, 260 71f(Lac, X=0) 680, 350

69d(Gal, X=S) 712, 639,336, 261 7Tg(Lac, X=S) 708, 370

71a(Glu, X=0) 678,612,360, 288 71h(Cel,X=0) 679,612,361,289

71b(Gal, X=0) 680,613,360, 290 71i(Cel, X=S) 709, 636, 372

71c(Glu, X=S) 710, 636, 371 74 679,613,360, 291

Сравнение ЭСП фталоцианииов 69a-d (рис.9А) показывает, что Q-полосы тиаглн-козилзамещенных Фц2п 69Ь и 69d бато-хромно сдвинуты по сравнению с фталоциа-нинами 69а и 69с, имеющими кислородный мостик между углеводным и фталоцианино-вым фрагментами. При этом природа глико-зильного остатка не оказывает заметного влияния на положение длинноволновых полос поглощения. Только небольшое различие (2 нм) в положении Q-полос было обнаружено для октазамещениого фталоцианина 71 b по сравнению с Фц2п 74, в котором макроциклический и углеводный остатки связаны посредством атома углерода С6 галактозы (рис. 9В). Характер ЭСП перечисленных гликозилфталоцианинов цинка позволяет констатировать факт о существова-

/ m нии этих соединений в ДМСО в виде моно-(ДМСО) цинковых комплексов тетразамещен-

1 меров.

ных фталоцианииов (А) 69а, 69b, 69с,69d и (В) „

, „,. Склонность к агрегации этих соединений

октазамещенных фталоцианииов 71Ь и 74 ^

не зависит от концентрации Фц в растворе

ДМСО, что подтверждается сохранением характера спектра при изменении концентрации фталоцианина в растворе (рис. 10а). При увеличении концентрации интенсивность поглощения Q-полосы также увеличивается, не изменяя при этом характер спектра. В исследуемом интервале концентраций выполняется правило Бугера-Ламберта-Бера. Подобная картина наблюдается для растворов в ДМСО всех приведенных в табл.1 фталоцианииов и других коныогатов фталоцианииов с углеводами.

В водных растворах характер спектра меняется и характеризуется гипсохромным смещением Q-полосы с одновременным значительным снижением ее интенсивности, что говорит об образовании в водных растворах ассоциатов (рис. 10Ь).

Из характера спектра следует, что интенсивность поглощения в области 680-710 нм, характерная для мономерной формы, значительно снижается в водном растворе по сравнению с интенсивность поглощения в ДМСО. Одновременно появляется уширенная полоса меньшей интенсивности в коротковолновой области спектра. Данный факт свидетельствует о существовании этого соединения в водном растворе в виде Н-агрегатов. Соответствие закону Бугера-Ламберта- Бера в исследуемом интервале концентраций также подтверждает нахождение Фц 71(Glu, Х=0) в виде агрегатов постоянного состава. Другие цинковые комплексы имеют аналогичные спектральные характеристики в водных растворах.

Нами исследовано поведение тетра- и октагликозилзамещенных фталоцианииов цинка в смесях ДМСО-вода различного состава (рис. 11). Тетрагликозилзамещенные фталоциа-нины 69 не агрегированы в растворах ДМСО и в смеси ДМСО-вода с содержанием до 25% воды.

Рис.45. Электронные спектры поглощения

69а(С1и, Х=0) в ДМСО. Концентрации: (А) - 71а(С1и, Х=0) в воде. Концентрации: (А) - 36

18 цМ, (В) - 12 цМ, (С) - 9 (лМ, (И) - 6 цМ, (Е) - 2 цМ, (В) - 24 цМ, (С) - 18 цМ, (Э) -12 цМ, (Е) - 9 цМ, (Р) - 1 цМ (Р) - 6 цМ, (О - 3 цМ

а Ь

Рис.10. ЭСП гликозилированных фталоцианинов 69а(Ои, Х=0) (ДМСО) и 71а(С1и, Х=0) (вода)

Увеличение содержания воды в смеси приводит к уменьшению интенсивности полосы поглощения, характерной для мономеров с появлением гипсохромно сдвинутой полосы, демонстрирующей образование агрегированных частиц. При этом следует отметить, что в ряду тетразамещенных Фц 5-гликозиды 69(аи, Х=в) и 69(Са1, Х=в) менее агрегированы по сравнению с О-гликозилзамещенными аналогами 69(С1и, Х=0) и 69(Са1, Х=0).

Природа углеводного остатка на периферии фталоцианинового фрагмента также оказывает влияние на характер агрегации. Так, тетра-а-галактозилзамещенный фталоцианин цинка 69(Са1, Х=0) характеризуется меньшей агрегацией в смеси ДМСО-вода с содержанием воды более 50% по сравнению с фталоцианином цинка 69(С1и, Х=0), имеющем на периферии остатки глюкозы в тех же положениях макроцикла. Октазамещенные О- и 5-гликозилфталоцианины цинка 71(С1и, Х=0) и 71(аи, Х=Б) не показывают заметных различий в ЭСП в смесях ДМСО-вода.

Особо следует отметить поведение октазамещенного фталоцианина цинка 74, в котором остатки галактозы связаны с фталоцианиновым фрагментов посредством атом углерода С-б, характеризующегося хорошей растворимостью в воде и показывающего меньшую склонность к агрегации в водных растворах ДМСО и воде по сравнению с аномерно гликозилзамещенными фталоцианинами цинка 69 и 71.

В заключении следует отметить, что в растворах коньюгатов фталоцианинов с углеводами в ДМСО растворитель, вследствие специфической сольватации, образует аксиальные комплексы ДМСО-Фцгп, что препятствует образованию Н-агрегатов. В водных же растворах увеличивается тенденция к образованию водородных связей с участием ОН-групп углеводных остатков и молекул воды, что и является причиной высокой склонности к агрегации этих соединений в воде и водных растворах со значительным содержанием воды.

69(аи, Х=0) 69(С1и, Х=в)

69(Са1, Х=0) 74

Рис. 11. Электронные спектры поглощения растворов фталоцианинов цинка 69 и 74 в ДМСО, воде и в смесях ДМСО-вода различного состава

Фотофизические и фотохимические свойства тетра- и октагликозилзамещенных Фц2п были исследованы нами с целью выявления потенциальных фотосенсибилизаторов для лечения и диагностики онкологических заболеваний. В таблице 2 приведены спектральные, фотофизические и фотохимические свойства некоторых коньюгатов фталоцианина цинка с углеводами.

Таблица 2.

Спектральные, фотофизические и фотохимические параметры некоторых гликозилированных фталоцианинов цинка в ДМСО

5атр1е ОаЬ, ОешЬ Стоксов Фт Фд Фг тт,

НМ НМ сдвиг,НМ ЦС пс

69а 702 716 14 0.68 0.67 0.13 183 2.7

69Ь 704 718 14 0.69 0.63 0.10 100 3.1

69с 710 721 11 0.74 0.61 0.076 243 2.3

69(1 712 725 13 0.76 0.60 0.15 140 2.3

71Ь 681 688 7 0.71 0.52 0.16 170 3.0

74 679 695 16 0.88 0.69 0.10 376 3.1

Перекрывание спектров возбуждения флуоресценции и спектров поглощения для всех комплексов в ДМСО указывает на отсутствие изменений в молекулах в возбужденном состоянии (рис. 12а).

-АЬ: -Emi -Exc

300

400

71b

500 600 X, ни

700

800

-Abs -Emi -Exc

VV

±

300

400

700

800

Зеркальное отражение спектров флуоресценции и поглощения в ДМСО (рис.12Ь), отмеченное для всех исследуемых соединений, является типичным для неагрегированных фталоцианинов в растворе. (t^uZn 69b и 74 показывают одинаковые значения квантового выхода флуоресценции ФР= 0.10 и времени жизни флуоресценции xF= 3.1 не, несмотря на

существенные различия в структуре этих метал-локомплексов. Наименьший выход флуоресценции был получен для тиаглкжозильного фтало-цианина цинка 69d.

Высокий выход возбуждения триплетных молекул (Фт) был выявлен у соединений с низким значением квантового выхода флуоресценции. Максимальным значением Фт ряду исследованных комплексов обладает октагалактозил-замещенный фталоцианин цинка 74 (Фт=0.88), тетраглюкозилпроизводное 69а характеризуется наименьшим значением выхода возбуждения триплетных состояний (Фт=0.68).

Квантовый выход фотообразования синг-летного кислорода (Фд) цинковыми комплексами гликозилфталоцианинов находится в пределах 0.52 - 0.69. Как и в случае Фт максимальным квантовым выходом синглетного кислорода в ДМСО обладает октазамещенный комплекс 74 (Фд=0.69). Данные табл. 2 показывают, что основное влияние на величину Фд оказывает положение, посредством которого остаток галактозы связан с фталоцианиновым фрагментом. При этом для изомерного аналога 71Ь, в котором углеводный и фталоцианиновый фрагменты связаны через аномерный атом, определенная величина квантового выхода синглетного кислорода составляет всего 0.52. Тет-разамещенные гликозилфталоцианины 69a-d имеют близкие значения Фд в области 0.600.67, при этом 0-гликозилзамещенные 69а и 69Ь отличаются более высокими значениями выхода синглетного кислорода по сравнению с их серусодержащими аналогами 69с и 69d.

Спектральные, фотофизические и фотохимические характеристики некоторых синтезированных коньюгатов фталоцианинов с углеводами в растворах ДМСО показывают, что эти соединения по своим свойствам сравнимы со свойствами рекомендованных в лечении онкологических заболеваний фотосенсибилизаторами. Наиболее высокие показатели квантового выхода возбуждения триплетных состояний и квантового выхода синглетного кислорода были отмечены для октагалкозилфталоцианина цинка 74, в котором углеводный и фталоцианиновый фрагменты через атом углерода Сб галактозы. В целом все исследованные соединения могут быть предложены в качестве потенциальных кандидатов для дальнейших исследований в области лечения и диагностики онкологических заболеваний.

Экспериментальная часть содержит подробные методики получения исходных и промежуточных продуктов синтеза замещенных фталоцианинов и их металлокомплексов. Приведены оригинальные и усовершенствованные методики получения замещенных фта-

Рис.

500 600

Я, нм

ции и возбуждения флуоресценции фталоцианинов цинка 69а и 71 b

лоцианинов, металлокомплексов фталодианинов, коньюгатов фталоцианинов цинка с углеводами, димерных фталоцианинов, порфирин-фталоцианиновых димеров, аксиальноза-

мещенных титанфталоцианинов.

Основные результаты и выводы:

1. Экспериментально и с применением квантово-химических методов исследован региои-зомерный состав продуктов нитрования галогенфталимидов. С применением классической методологии аммонолиза-дегидратации нитрогалогенфталимиды были переведены в соответствующие нитрогалогензамещенные фталонитрилы, активные группы в которых обладают способностью к селективной модификации.

2. Разработан новый метод цианодегалогенирования замещенных орто-дибромбензолов, заключающийся в реакции последних с цианидом цинка в диметилацетамиде в присутствии каталитической системы трис-дибензилиденацетондипалладий:1,1'-бис(дифе-нилфосфино)ферроцен в интервале температур 100-120 °С. Метод отличается простотой исполнения, меньшей продолжительностью и более мягким температурным режимом. К достоинствам этого метода следует также отнести проведение реакции в аэробных условиях с добавлением к реакционной массе небольших количеств полиме-тилгидросилоксана.

3. С применением квантово-химических расчетов рассмотрены особенности электронного и геометрического строения фталонитрила и его замещенных. Оценено влияние замещения на электронные и геометрические характеристики нитрильных групп замещенных фталонитрилов. Показано более выраженное влияние заместителя в 3 положении фталонитрила по сравнению с 4-замещенными фталонитрилами.

4. Впервые количественно определена реакционная способность фталонитрила, 4-нитрофталонитрила и 4-аминофталонигрила в реакции с метилатом натрия в метаноле. Рассчитанные константы скорости реакций показывают, что реакционная способность 4-нитрофталонитрила превышает реакционную способность фталонитрила и 4-аминофталонитрнла соответственно в 8.4 и 467 раз.

5. Теоретически предсказан и подтвержден экспериментально изомерный состав продуктов взаимодействия замещенных фталонитрилов с алкоголятами щелочных металлов.

6. С помощью анализа критических точек на поверхности потенциальной энергии проведено изучение реакционной способности фталонитрила и его замещенных с алкоголятами щелочных металлов. На основании проведенных расчетов и кинетических исследований предложен наиболее вероятный механизм данного взаимодействия, заключающийся в присоединении молекулы алкоголята щелочного металла по одной из нитрильных групп с последующей внутримолекулярной циклизацией продукта присоединения.

7. Теоретически и экспериментально изучены особенности строения замещенных алкок-сииминоизоиндолинов и дииминоизоиндолинов. Методом анализа критических точек на ППЭ вычислены энергетические барьеры взаимопревращений таутомерных форм алкоксиимино- и дииминоизоиндолинов. Дана оценка влиянию замещения на актива-ционные барьеры таутомерных превращений в молекуле 1,3-дииминоизоиндолина. Учет специфической сольватации с участием молекулы метанола показал снижение

барьеров активации при переходе между соответствующими таутомерными формами, что делает межмолекуляриый перенос протона более предпочтительным по сравнению с превращениями между таутомерами по внутримолекулярной схеме.

8. Теоретически с применением квантово-химических методов изучена реакционная способность 1-метокси-З-иминоизоиндолина и 1,3-дииминоизоиндолина с нуклеофиль-ными реагентами. Проведенные расчеты и кинетические исследования взаимодействи-ия 1-метокси-З-иминоизоиндолина и 1,3-дииминоизоиндолина с и-толуидином показали более высокую реакционную способность 1-метокси-З-иминоизоиндолина в реакции с аминами по сравнению с 1,3-дииминоизоиндолином.

9. На основании проведенного теоретико-экспериментального исследования реакционной способности фталогенов выявлены оптимальные условия получения фталоцианинов и их металлокомплексов симметричного и несимметричного строения. Синтезирован ряд периферийнозамещенных фталоцианинов и их металлокомплексов, обладающих повышенной растворимостью в органических растворителях, что позволило провести их тонкую очистку с применением колоночной хроматографии.

10. Разработан новый подход к синтезу фталоцианиновых димеров и порфирин-фталоцианиновых диад, заключающийся в бромалкилировании свободной гидрокси-группы в несимметричных фталоцианинах, с последующим взаимодействием полученных бромалкилфеноксисоединений с исходными гидроксиоксифенилфталоцианинами. Данный подход позволяет получать как гомоядерные, так и гетероядерные димерные фталоцианиновые и порфирин-фталоцианиновые системы. Показано, что в апротонных органических растворителях синтезированные димеры находятся в равновесной смеси открытой и закрытой форм. Добавление метанола смещает равновесие в сторону закрытой конформации.

11. Разработана концепция применения фталоцианиновых и порфириновых соединений для закрытия наноразмерных каналов органического происхождения на основе пер-гидротрифенилена (РНТР), заключающаяся в конструировании «молекулярной пробки» на основе фталоцианинов титана, аксиально модифицированного фрагментами по-ливиниленфенилена, а также на основе несимметричнозамещенного порфирина, имеющего на периферии протяженный алкильный спейсер. Оценено влияние периферийных заместителей и протяженности аксиального лиганда на стабильность соединений в растворах, используемых при формировании наноканалов. Показана большая эффективность закрытия наноканалов несимметричнозамещенным порфирином, по сравнению с аксиальнозамещенными фталоцианинами титана.

12. Разработаны эффективные методы гликолизации замещенных фталонитрилов для получения новых гликозилзамещенных фталонитрилов. На основе моно- и дигликозил-замещенных фталонитрилов синтезированы коньюгаты фталоцианинов с углеводами, отличающиеся положением, природой и количеством гликозильных остатков.

13. Исследованы особенности агрегации тетра- и октагликозил фталоцианинов цинка в ДМСО, воде и их смесях различного состава. Показано, что в растворах ДМСО и его водных смесях с содержанием воды до 25%, все соединения находятся в мономерной форме, в то время как большее содержание воды приводит к значительной агрегации соединений.

14. Исследованы фотофизические и фотохимические свойства некоторых тетра- и октаг-ликозилзамещенных фталоцианинов цинка. Показано, что изученные соединения обладают высокими значениями квантового выхода триплетных возбужденных состояний и квантового выхода синглетного кислорода, что позволяет предложить их в качестве потенциальных кандидатов для дальнейших исследований в области лечения онкологических заболеваний.

Основное содержание работы опубликовано в следующих работах: Обзорные статьи в отечественных и зарубежных журналах:

1. Койфман О.И., Ханак М., Сырбу С.А., Любимцев А.В. Коньюгаты фталоцианинов с углеводами: синтез и особенности агрегации в водных растворах. // Изв. АН Сер. химическая. 2013. №4. С. 897-917.

2. Lyubimtsev A., Iqbal Z., Crucius G., Syrbu S., Ziegler Т., Hanack M. Synthesis of glycosylated metal phthalocyanines and naphthalocyanines. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2012. №16. P. 434-463.

3. Lyubimtsev A., Iqbal Z., Crucius G., Syrbu S., Taraymovich E„ Zigler Т., Hanack M. Aggregation behavior and UV-vis spectra of tetra- and octaglycosylated zinc phthalocyanines. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2011. №15. P. 39-46.

Статьи в зарубежных журналах:

4. Iqbal Z„ Masiela N., Nyokong Т., Lyubimtsev A., Hanack M., Ziegler T. Spectral, photophysical and photochemical properties of tetra- and octaglycosylated zinc phthalocyanines. // Photochem. Photobiol. Sci. 2012. № 11. P. 679-686.

5. Chizhik A., Berger R., Chizhik A., Lyubimtsev A., Viani L., Cornil J., Bar S., Hanack M., Hulliger J., Meixner A., et al. Polarized fluorescence from single stopcock molecules at channel entrances of an all-organic host-guest compound. // Chem. Mater. 2011. №23. P. 1088-1090.

6. Iqbal Z„ Ogunsipe A., Nyokong Т., Lyubimtsev A., Hanack M„ Ziegler T. Photophysics and photochemistry of octaglucosylated zinc phthalocyanines derivatives. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2012. №16. P. 413-422.

7. Crucius G., Lyubimtsev A., Kramer M., Hanack M., Ziegler T. 1,4,8,11,15,18,22,25-Octafluorophthalocyaninato zinc (FsPcZn). // Synlett. 2012. №23. P. 2501-2503.

8. Iqbal Z., Lyubimtsev A., Hermann Т., Hanack M„ Ziegler T. Synthesis of octaglycosylated zinc(II) phthalocyanines. // Synthesis. 2010. №18. P. 3097-3104.

9. Iqbal Z., Lyubimtsev A., Hanack M., Ziegler T. Synthesis and characterization of l,8(ll),15(18),22(25)-tetraglycosylated zinc(II) phthalocyanines. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2010. №14. P. 494-498.

10. Iqbal Z., Lyubimtsev A., Hanack M., Ziegler T. Anomerically glycosylated zinc(II) naphthalocyanines. //Tetrahedron Lett. 2009. №50, P. 5681-5685.

11. Hanack M., Iqbal Z., Lyubimtsev A., Oezcesmeci I., Oezcesmeci M„ Ziegler T. Synthesis of unusual phthalocyanines and naphthalocyanines. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2009. №13. P. 312-321.

12. Iqbal Z., Lyubimtsev A., Hanack M. Synthesis of phthalonitriles using a palladium catalyst. // Synlett. 2008. №15. P. 2287-2290.

13. Lyubimtsev A., Misir M.N., Calvete M., Hanack M. Titanium phthalocyanines with axial phenylenevinylenes. // Eur. J. Org. Chem. 2008. №18. P. 3209-3214.

14. Lyubimtsev A., Iqbal Z., Hanack M. Synthesis of covalently-linked phthalocyanines-phthalocyanine and porphyrin-phthalocyanine dimers. // Austr. J. Chem. 2008. №61. P. 273278.

15. Lyubimtsev A., Vagin S., Syrbu S., Hanack M. Synthesis of novel covalently linked dimeric phthalocyanines. // Eur. J. Org. Chem. 2007. P. 2000-2005.

16. Plenzig F., Lyubimtsev A., Hanack M. Synthesis of acetylene bridged germanium phthalocuanines. // Nat. Prod. Commun. 2012. №7. P. 363-367.

Патенты на изобретения:

17. Любимцев А.В., Сырбу С.А., Койфман О.И., Икбал 3., Ханак М. 4,5-бис-(Г,2':3'4'-ди-0-изопропилиден-а-0-галактопиранозо-6'-ил)фталонитрил. // Патент РФ № 2409585 Б.И. №2 от 20.01.2011.

18. Любимцев А.В., Сырбу С.А., Койфман О.И., Икбал 3., Ханак М. 5,6-бис-(Г,2':3'4'-ди-0-изопропилиден-а-П-галактопиранозо-6'-ил)-1,3-дииминоизоиндолин. // Патент РФ № 2409586 Б.И. №2 от 20.01.2011.

Статьи в российских журналах, рекомендованных перечнем ВАК:

19. Бараньски А., Любимцев А. Влияние растворителя и температуры на реакцию образования 1,3-диминоизоиндолина по данным метода AM-1/COSMO. // Журн. орг. химии. 2000. Т.36. №5. С. 752-757.

20. Любимцев А., Бараньски А. Взаимодействие фталонитрила и его замещенных с мети-латом лития по данным метода AMI. // Журн. орг. химии. 1998. Т.34. №10. С. 15311541.

21. Бараньски А., Любимцев А. Изучение вероятных путей образования 1,3-диимикоизоиндолина с применением метода AMI. // Журн. орг. химии. 1998. Т.34. №10. С. 1542-1546.

22. Любимцев А.В., Бараньски А., Исляйкин М.К., Смирнов Р.П. Применение метода АМ-1 для изучения таутомерных превращений 1,3-дииминоизоиндолина и его нитро- и аминозамещенных. // Химия гетероцикл. соед. 1997. №8. С. 1074-1079.

23. Исляйкин М.К., Коновалов С.П., Любимцев А.В., Смирнов Р.П., Бараньски А. Особенности электронного и геометрического строения замещенных фталонитрилов по данным квантово-химических расчетов методом АМ-1. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1996. Т.39. № 4-5. С. 28-32.

24. Исляйкин М.К., Любимцев А.В., Смирнов Р.П., Бараньски А. Исследование взаимодействия фталонитрила и его замещенных с нуклеофильными реагентами в присутствии катионов щелочных металлов с применением метода MNDO. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1995. Т.38. № 4-5. С. 81-87.

25. Шишкина О.В., Майзлиш В.Е., Шапошников Г.П., Смирнов Р.П., Любимцев A.B., Ба-раньски А. Галогеннитрофталимиды и фталодинитрилы на их основе. // Журн. общ. химии. 1997. Т.67. С. 842-845.

26. Шишкин О.В., Кудрик Е.В., Исляйкин М.К., Любимцев A.B., Силинг С.А. Синтез и молекулярная структура 5-( 1 -аминоизоиндоленин-3-илиденамино)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)-тиона. // Изв. РАН Сер. химическая. 1998. №2. С. 334-338.

27. Луценко О.Г., Кулинич В.П., Шапошников Г.П., Любимцев A.B. Синтез и исследование карбоксисульфопроизводных фталевой кислоты и октазамещенных металлофтало-цианинов на их основе. // Журн. общ. химии. 2004. Т.74. №2. С. 319-325.

28. Луценко О.Г., Шапошников Г.П., Кулинич В.П., Любимцев A.B. Синтез и исследование сульфофенилзамещенных металлофталоцианинов. //Журн. общ. химии. 2004. Т.74. №3. С. 491-495.

Подписано в печать 28.06.2013. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Усл.печ.л. 1,86. Уч.-изд.л. 2,06. Тираж 100 экз. Заказ 3294

ФГБОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет

Отпечатано на полиграфическом оборудовании кафедры экономики и финансов ФГБОУ ВПО «ИГХТУ» 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 7

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет»

На правах^рукописи

05201351611 г

1 правахруко*

Любимцев Алексей Васильевич

РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ФТАЛОНИТРИЛОВ И ИМИНОИЗОИНДОЛИНОВ В СИНТЕЗЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ФТАЛОЦИАНИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Сырбу С.А.

Иваново - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 4

Глава 1. Синтез замещенных фталонитрилов 6

1.1. Аммонолиз и дегидратация производных фталевой кислоты 8

1.2. Реакция Розенмунда-Брауна 17

1.3. Катализируемое палладием цианирование арилтрифлатов 24

1.4. Цианодегалогенирование орто-дибромбензолов с применением палладиевого катализатора

1.5. Модификация замещенных фталонитрилов 31

1.6. Особенности синтеза гликозилзамещенных фталонитрилов 44

Глава 2. Особенности строения и реакционная способность исходных и промежуточных продуктов в синтезе фталоцианинов

2.1. Особенности электронного и геометрического строения фталонитрила и его замещенных

27

77

77

82

2.2. Реакционная способность замещенных фталонитрилов с алкоголятами щелочных металлов

2.3. Кинетические исследования реакции фталонитрила, 4-нитро-фталонитрила и 4-аминофталонитрнла с метилатом натрия в 99 метаноле

2.4. Сравнительная реакционная способность производных иминоизоиндолина и исследование региоизомерного состава

101

продуктов взаимодействия замещенных фталонитрилов с метилатом натрия

2.5. Особенности строения замещенных изоиндолинов 109

2.6. Реакционная способность замещенных иминоизоиндолинов 122

Глава 3. Синтез замещенных фталоцианинов симметричного и несимметричного строения

3.2. Димерные фталоцианиноеые и фталоцианин-порфириновые системы.

3.3. Особенности получения конъюгатов фталоцианинов с углеводами.

3.4. Особенности агрегации гликозилзамещенных фталоцианинов цинка и их фотофизические и фотохимические характеристики

3.1. Фталоцианины титана, аксиально модифицированные

фрагментами поливиниленфенилена, как потенциальные 139

«молекулярные пробки» для закрытия наноразменых каналов.

150

165

189

Экспериментальная часть 198

Основные результаты и выводы 244

Список используемой литературы 247

ВВЕДЕНИЕ

Фталоцианины (Фц) и их металлокомплексы (МФц) наряду с их традиционным использованием в качестве пигментов и красителей, находят широкое применение в современных высокотехнологичных областях, и применяются в настоящее время в качестве полупроводниковых материалов, газовых сенсоров, в молекулярной электронике, в нелинейной оптике и др. Несомненный интерес к этим соединениям в последнее время обусловлен возможностями их успешного использования в фотодинамической терапии онкологических заболеваний (ФДТ) и в других областях медицины. В этой связи фталоцианины и их комплексы с металлами, содержащие на периферии остатки биологически активных веществ и придающие им растворимость в водных и физиологических растворах, привлекают пристальное внимание исследователей в области медицины и фармакологии и круг соединений на основе фталоцианинов и других родственных соединений интенсивно расширяется. В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. Одними из таких фталоцианиновых систем являются коньюгаты фталоцианинов с углеводами. Направленная модификация структуры фталоцианиновых соединений позволяет получать микроскопические системы «гость-хозяин», в которых Фц участвуют одновременно и в формировании наноразмерных каналов и их закрытии, придавая образованным макромолекулярным ансамблям новые фотофизические свойства.

Эффективным инструментом, который позволил бы глубже понять механизмы формирования Фц, а также осуществить обоснованное прогнозирование новых фталоцианиновых систем с практически ценными свойствами, является теоретико-экспериментальный подход, опирающийся на системное применение современных квантово-химических методов и

количественную оценку реакционной способности исходных и промежуточных продуктов их синтеза.

В этой связи рассмотрение вопросов поиска оптимальных путей синтеза фталогенов, исследование особенностей их строения и реакционной способности в синтезе фталоцианинов, а также обоснованное теоретико-экспериментальным подходом направленное конструирование новых фталоцианиновых систем с заранее заданными практически ценными свойствами представляют несомненный практический и научный интерес, и является актуальным.

Целью настоящей работы явились: теоретико-экспериментальное изучение особенностей строения и реакционной способности исходных и промежуточных продуктов в синтезе замещенных фталоцианинов и их металлокомплексов; разработка новых и усовершенствование ключевых методов синтеза замещенных фталонитрилов с периферийными заместителями различной природы и синтез на их основе новых фталоцианинов, а также их металлокомплексов симметричного и несимметричного строения с фрагментами углеводов, или с заместителями, способным к дальнейшим химическим превращениям с целью получения супрамолекулярных систем фталоцианинов с соединениями различных классов; исследование особенностей агрегации моноядерных и гетероядерных фталоцианинов в органических растворителях и водных средах и изучение физико-химических и фотохимических свойств полученных соединений. Для реализации поставленных целей исследования в работе поставлены и решены следующие задачи:

1. Направленной модификацией предшественников фталонитрила получены новые фталонитрилы, несущие активные к последующим химическим превращениям заместители как во фталонитрилах, так и во фталоцианинах и их металлокомплексах. Разработан новый метод цианодегалогенирования орто-дибромбензолов с участием палладиевого катализатора, позволяющий в мягких условиях и с хорошими выходами получать замещенные фталонитрилы, синтез которых другими методами затруднен, трудоемок или в некоторых случаях невозможен.

2. Из анализа особенностей электронного и геометрического строения фталонитрила и его замещенных, проведенных с применением квантово-химических расчетов, сделан прогноз их реакционной способности в реакциях с алкоголятами щелочных металлов. Показана роль катиона щелочного металла в дополнительной поляризации нитрильных групп. Проведенный анализ критических точек на поверхности потенциальной энергии (ППЭ) позволил предложить наиболее вероятный механизм образования алкоксисоединений, заключающийся в присоединении молекулы алкоголята щелочного металла по одной из нитрильных групп с последующей внутримолекулярной циклизацией продукта присоединения. Методом ВЭЖХ изучена кинетика реакции фталонитрила, его нитро- и аминозамещенных с метилатом натрия в метаноле. Впервые количественно показана более высокая реакционная способность 4-нитрофталонитрила по сравнению с фталонитрилом и 4-аминофталонитрилом. С применением квантово-химических расчетов и экспериментальных исследований изучен изомерный состав продуктов взаимодействия некоторых замещенных фталонитрилов с метилатом натрия в метаноле.

3. Изучены особенности строения метоксиимино- и дииминоизоидолинов с применением современных физико-химических методов и методов квантовой химии. Отмечены особенности таутомерных превращений этих соединений и определены наиболее энергетически выгодные формы их существования. С применением спектрофотометрического метода исследована кинетика реакции 1-метокси-З-иминоизоинд оленина и 1,3-диииминоизоиндолина с п-толуидином. Количественно показана более высокая реакционная способность 1-метокси-З-иминоизоиндоленина по сравнению с 1,3-дииминоизоиндолином, что подтверждено также теоретическими расчетами модельных реакций.

4. На основе теоретико-экспериментального анализа реакционной способности фталонитрилов и их продуктов взаимодействия с метилатом натрия и аммиаком выбраны оптимальные условия синтеза фталоцианинов симметричного и несимметричного строения. Отмечены особенности синтеза

новых конюгатов фталоцианннов цинка с углеводами. Показана зависимость положения, количества и природы углеводного остатка на спектральные характеристики гликозилзамещенных фталоцианннов. Исследованы особенности агрегации гликозилзамещенных фталоцианннов цинка и фотохимические свойства водорастворимых гликозилфталоцианинов.

5. Разработана концепция закрытия наноразмерных каналов «молекулярными пробками» на основе фталоцианннов и родственных соединений. Аксиальнозамещенные фталоцианины титана апробированы в качестве кандидатов для закрытия микроскопических каналов с участием пергидротрифенилена (РНТР). Проведен сравнительный анализ эффективности закрытия наноканалов с участием фталоцианннов и порфиринов.

6. Разработан новый подход к синтезу фталоцианиновых димеров и порфирин-фталоцианиновых димеров, позволяющий получать гомоядерные и гетероядерные димерные структуры, соединенные между собой смешанным алкиларильным спейсером. Изучено влияние протяженности спейсера на пространственные конфигурации димерных структур. Показана роль растворителя на равновесие открытых и закрытых форм димеров. Исследуемые соединения могут выступать в качестве модельных для понимания процессов агрегации фталоцианннов и родственных соединений в растворах.

Глава 1. Синтез замещенных фталонитрилов

Фталоцианины могут быть получены из производных ароматических орто-дикарбоновых кислот, а именно из фталевой кислоты (1), фталонитрила (2), фта-левого ангидрида (3), фталимида (4), 1,3-дииминоизоиндолина (5), орто-цианобензамида (6).

При этом именно ортозамещение является необходимым условием тетра-меризации. К примеру, такие соединения как изофталевая кислота (7), терефтало-нитрил (8), 1,2-бисцианометилбензол (9), 2-карбоксифенилацетонитрил (10) и 1,2-дицианоциклогексан (11) не образуют фталоцианиновый макроцикл.

соон см

,СН2СМ ^^ /СООН ^ ^си

чсоон

сн2см

СН2СМ

сы

7 8 9 10 11

В тоже время, ароматичность остального углеводородного остова не является обязательным условием: необходимо только наличие двойной связи между атомами, несущими комплексообразующие группы. Так, ангидрид 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты (12) конденсируется с образованием тетрациклогексентетраазапорфири-о на, который может быть дегидрирован, например, сублимацией 12 при 300-320 °С, давая фталоцианин [1,2].

Следует отметить, что дигалогенбензолы и ор/ио-галогенбензонитрилы также образуют фталоцианин нагреванием в присутствии цианида меди; промежуточным соединением в этом случае является фталонитрил.

Аналоги фталоцианина, такие как нафталоцианин, могут быть получены, используя соответствующие 1,2- (13) или 2,3-дицианонафталин (14). При этом 1,8-дицианонафталин (15) не образует макроцикл в условиях тетрамеризации [3].

Кроме упомянутых выше, другие соединения могут быть использованы в синтезе фталоцианинов, а именно такие производные фталонитрила как 1 -метил-тио-3-имино-изоиндоленин (16), 1,3-дитиоизоиндолин (17), 1,3,3-трихлоризоиндо-ленин (18) и др.

13 14 15 16 17 18

Из всех возможных предшественников фталоцианина наиболее часто используемыми в синтезе являются фталонитрилы. Они легко образуют металло-комплексы фталоцианинов с хорошими выходами [4]. Обычно реакция заключается в простом нагревании реагентов в плаве или в высококипящем органическом растворителе. Обзор методов получения замещеннь1х фталонитрилов подробно описан в обзоре [5], поэтому в настоящей работе мы остановимся только на кратком изложении наиболее важных способах их синтеза. Использование для синтеза Фц фталевого ангидрида (3) и фталимида (4) требует дополнительного использования источника аммиака, такого как карбамид и катализатора (молибдат аммония, борная кислота). К тому же фталимид и другие производные фталевой кислоты, как правило, дают непостоянные выхода, зависящие от многих факторов.

Один из методов модификации структуры фталоцианинов - периферийное замещение макроциклического фрагмента. Известно лишь ограниченное число реакций, позволяющих непосредственное введение заместителей во фталоциани-новый фрагмент, исключая реакции замещения уже имеющегося заместителя) [6]. Как правило, замещенные фталоцианины получают взаимодействием фталоциа-ногенов, имеющих необходимые заместители.

1.1. Аммонолиз и дегидратация производных фталееой кислоты

Фталонитрилы могут быть получены из соответствующих фталевых кислот через образование промежуточных продуктов - фталевого ангидрида, фталимида и диамида фталевой кислоты. Наглядным примером подобного превращения является синтез 4,5-дихлорфталонитрила (23) из 4,5-дихлорфталевой кислоты (19) [7] (схема 1).

о

22 23

Схема 1. Синтез 4,5-дихлорфталонитрила из 4,5-дихлорфталевой кислоты Фталевые кислоты легко образуют соответствующие ангидриды при кипячении в уксусном ангидриде практически с количественными выходами [7-12]. Также дегидратацию можно проводить в присутствии других водоотнимающих агентов, таких как метоксиацетилен, дициклогексилкарбодиимид (DCC), фосфор-пентоксид, тионилхлорид или ацетил йодид [13-16]. В тоже время, в некоторых случаях образование ангидрида происходит при дистилляции соответствующей фталевой кислоты [8,17,18].

Образование фталимида из фталевого ангидрида проводится в большинстве случаев кипячением в формамиде, который частично разлагается до монооксида углерода и аммиака при температуре выше 180 °С [19], выступая как в качестве источника аммиака, так и в качестве растворителя. Аналогичным образом мочевина, разлагаясь до аммиака, биурета и циануровой кислоты выше своей точки

и

плавления (132.7 °С), может быть использована для превращения ангидридов фталевых кислот в соответствующие фталимиды [8,9]. Последний метод был использован нами для получения 3,6-дифторфталимида (28) в синтезе 3,6-дифторфталонитрила (30) [20] (схема 2). Кроме формамида и мочевины, могут быть использованы другие агенты, такие как газообразный аммиак, гидроксид или карбонат аммония [14, 21].

Схема 2. Синтез 3,6-дифторфталонитрила Важно отметить, что образование фталимида возможно непосредственно из фталевой кислоты (1), минуя стадию получения фталевого ангидрида (3). В одном из таких методов моноаммонийная соль, полученная нейтрализацией фталевой кислоты гидроксидом аммония и концентрирования, после нагревания образовывала имид 4. Используя этот метод, был получен 4-нитрофталимид (32) из 4-нитрофталевой кислоты [22].

О О

о о

31 32 4

Схема 3. Синтез 4-нитрофталимида Согласно второму методу фталимид может образовываться из соответствующей фталевой кислоты путем кипячения последней в уксусной кислоте в присутствии карбоната или ацетата аммония [23,24,25].

Следующий метод предполагает использование мочевины одновременно в качестве реагента и в качестве растворителя выше ее точки плавления [26-29]. Мы использовали последний метод для получения 4,5-бис(триметилсилил)фталимида (36) в синтезе 4,5-бис(триметилсилил)фталонитрила (38) [30].

сн3 ме381

Ь

соон

мезэг ^ "соон 35

Схема 4. Синтез 4,5~бис(триметилсилил)фталонитрила. а) (СН3)381С1, М§, ТГФ, НМРТ, 50 %; Ь) КМп04, 70 %-ный водный пиридин, 77 %; с) мочевина, 170 °С, 95 %; ё) МН4ОН, 25 °С, 96 %; е) 80С12, ДМФА, 5 °С, 86 %.

Амидирование фталимидов с образованием диамидов фталевой кислоты в большинстве случаев проводят в концентрированном водном растворе аммиака. Температура реакции зависит от природы фталимида и, как правило, эти реакции достаточно продолжительные. Так в случае 4,5-дихлорфталимида (21) реакция заканчивается через 48 ч при комнатной температуре при добавлении свежей порции аммиачного водного раствора через 24 ч реакции [7]. В случае 4-третбутилфталимида для завершения реакции требуется всего лишь 24 ч при той же температуре [8]. В свою очередь 4,5-дийодофталимид реагирует с концентрированным водным аммиаком при 50-60 °С, давая соответствующий диамид с 81 %-ным выходом за 1.5 ч [31,32]. Разновидностью метода является использование газообразного аммиака в дополнении к его водному раствору. Так, 4-нитрофтали-мид (32) реагирует в ТГФ с водным раствором аммиака при одновременном пропускании газообразного аммиака при температуре 40 °С с образованием диамида 4-нитрофталевой кислоты за 2 ч [33]. В тоже время, 4-бром-5-нитрофталимид превращается в соответствующий диамид при пропускании аммиака через его ме-

танольный рас�