Синтез и строение N,O-содержащих гетероциклических соединений на основе несимметричных диеноновых производных циклопентана и циклогексана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

9Л

003463477

На правах рукописи

ЕГОРОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

Синтез и строение N,0- содержащих гетероциклических соединений на основе несимметричных диеноновых производных циклопентана и

циклогексана

02.00.03-органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов - 2009

003463477

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского"

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Голиков Алексей Геннадьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Древко Борис Иванович

кандидат химических наук, ассистент Щелочкова Оксана Анатольевна

Ведущая организация: Самарский государственный университет

(г.Самара)

Защита состоится 19 марта 2009 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Кросс-сопряжённые диеновые производные циклических кетонов симметричные и несимметричные ( в зависимости от наличия одинаковых или разных заместителей в а-положениях к оксо-группе) являются объектами теоретической химии, обладают ценными свойствами и широко используются для построения на их основе различных карбо- и гетероциклических систем в том числе и практически значимых.

Основное внимание исследователей уделено симметричным и несимметричным (гетарилметиленарилметилензамещённым) диенонам циклогек-санового ряда, особенно их реакциям с нуклеофильными реагентами.

Их гомологи циклопентанового ряда, а также диарилметиленциклогек-саноны с различными заместителями в бензольных циклах рассматриваются несоизмеримо меньше, в том числе и их реакции с И- и С- нуклеофилами. Остаются открытыми вопросы сравнительной реакционной способности диенонов указанного типа, региохимии их реакций в зависимости от размера центрального кольца, периферических замещающих групп, природы нуклео-фильного реагента.

В русле решения указанных проблем выполненая настоящая работа, посвященна изучению реакций несимметричных диенонов с центральным циклогексановым и циклопентановым ядром с Ы- и С- нуклеофильными реагентами.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 6035509), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028).

И?ль и задачи работы Синтез пяти-, шестичленных И-.О-содержащих

гетероциклов на основе реакций несимметричных диенонов циклогексано-вого и циклопентанового ряда с Ы- и С- нуклеофилъными реагентами.

Научная новизна. Впервые синтезированы диеноны циклопентанового ряда, содержащие фурильный и арильный заместители. Установлено, что их реакции с гидразинами и динитрилом малоновой кислоты, приводят к образованию циклопентапиразолов и 2-амино-З-цианоциклопентапиранов.

Диеноновые производные циклогексана с различными периферическими заместителями при взаимодействии с гидрази-нами(гидразингидрат,фенилгидразин) образуют региоизомерные транс-гек-сагидроиндазолы в различных соотношениях в зависимости от типа заместителя в бензольном цикле.

Реакции диенонов, содержащих фурильный и арильные фрагменты, с гидроксиламином протекают, как присоединение - замещение регионаправ-ленно с участием экзоциклической двойной связи арилметиленового заместителя и оксо-группы алицикла, с образованием гидроксиламинооксимов.

С-нуклеофильные реагенты (динитрил малоновой кислоты, ацето-ук-сусный эфир) взаимодействуют с циклогексадиенонами по типу конденсации Михаэля с последующей внутримолекулярной О-гетероциклизацией, и образованием 2-амино-З-цианотетрагидрохроменов и 2-гидроксигексагидрохро-менов.

Практическая значимость Получены ранее неизвестные замещённые гексагидроиндазолы, гидроксиламиноциклогексанооксимы, 2-амино-З-циа-нотетрагидрохромены, 2-гидроксигексагидрохромены, содержащие фарма-кафорные фрагменты и группы.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу несимметричных диеноновых производных циклопентана, содержащих фурильный и арильный заместители;

• изучению реакций полученных диенонов ряда С5, Сб, с № и С-нуклеофильными реагентами (гидразинами, гидроксиламином, ацетоук-

сусным эфиром, динитрилом малоновой кислоты), и их регионаправлен-ности;

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР *Н и 13С спектроскопии. Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, , 2005, 2007), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006), VI Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Всероссийской конференции « Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов»( Саратов,2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: из них 7 статей, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 6 статей в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на ]23 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 105 наименований, 17 таблиц, 8 рисунков. Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, кандидату химических наук, доценту СГУ Голикову А.Г.,

Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне за научные консультации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез несимметричных диенонов Диеноны 1-10, были получены кротоновой конденсацией фурфурола или ароматического альдегида с арилметиленциклопента(гекса)нонами в растворе изопропилового спирта в условиях щелочного катализа (10%-ный вод-I ый ра льор NaOH).

Л=Ри п=1: Л^Н (1), 4-ОМе (2 ), 3-Ы02 (3), 4-Ы(Ме)2 (4), 4-Вг(5), 2-С1 (6)

п-2: К'=4-0Ме (7); 3-Ж>2 (8); К=3-Н02С61^, я'=4-0Ме (9);4-»(Ме)2 (10)

Природа заместителя в ароматическом ядре карбонильной компоненты и размер алицикла метиленовой компоненты существенно сказывается на выходах продуктов реакции. Производные циклопентанона получены с большими выходами до (70 %), в отличие от циклогексановых аналогов, что объясняется большой активностью циклопентанового фрагмента, как метиленовой компоненты. Электроноакцепторные заместители, активирующие карбонильную компоненту повышают выход диенонов, электронодонорные заместители вследствие преобладающего +МЭф снижают выход диенонов.

В ИК-спектрах валентные колебания карбонильной группы вследствие сопряжения смещены в область низких частот (1672 - 1687 см"1), колебания С=С связей находятся при 1512 - 1583 см"1. Их большая интенсивность по сравнению с колебаниями связи С=0 является аналитическим признаком Я-цис-расположения карбонильной группы и этиленовой связи. Наличие полос внеплоскостных деформационных колебаний связи С=СН при 967 - 994 см'1 свидетельствует о Е,Е-конфигурации кетонов.

2. Реакции диенонов с гидразинами 2.1 .Синтез и строение циклопентапиразолинов

Взаимодействие арилметиленфурилметиленциклопентанонов с гидра-зингидратом по сравнению с циклогексановыми аналогами протекает труднее, требует значительного увеличения времени реакции (с 2-х до 12 часов), избытка реагента (с 3 - 5 кратного до 15 кратного) и сопровождается вследствие этого значительным осмолением. Из реакционной смеси удалось выделить и охарактеризовать лишь -6-фурилметилен-2,3,3а4,5,6-гексагидр0-3-арилциклопенатапиразолины 11,12.

Циклизация затруднена, так как требует значительного напряжения из-за плоскостного строения циклопентанового кольца. Выходы продуктов реакции невелики(15 - 45%).

Реакция, как и в случае циклогексановых аналогов, протекает регионаправ-ленно с участием арилметиленового фрагменета с образованием транс- цшс-лопентапиразолинов. С фенилгидразином циклопентановые диеноны не взаимодействуют. В спектре ЯМР 'н значения химических сдвигов протонов Н3 (4,65 м.д.), Н3а (3,25м.д.) и их положение протонов Н3 и Н3а свидетельствует об их транс-конфигурации.

В масс-спектре 6-фурилметилен-2,3,3а4,5,6-гексагидр0-3-арилцикл0-пенатапиразолина 11 регистрировался пик молекулярного иона m/z 263(10%) слабой интенсивности. Дальнейшая фрагментация протекает с образованием осколочных ионов, сохраняющих фурилметиленовый фрагмент, что указывает на региоселективность реакции (с участием арилметиленового фрагмента).

2.2. Синтез и строение К(Я)-гексагидроиндазолов

В отличие от фуриларилсодержащих диенонов циклопентанового (полученных нами) и циклогексанового(ранее описанных) рядов при взаимодействии несимметричных 2,6-диарилметиленциклогексанонов 7 - 10 с гидрази-нами(гидразингидрат,фенилгидразин) , нами были получены смеси региои-зомерных транс-3-арил-7-фенш1(арил)метилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов с суммарными препаративными выходами 35-87%.

N — N 35-79% РЬ 17а-20а

N—N

\

17-20

РЬ

Я=Н, яМ-ОМеС?, 13, 17) Я=Н, К'=3-К021(8,14,14а, 18)

Я=3-Ы02> Я[=4-ОМе (9,15,15а, 19,19а) Я=Н, К1=4-Ы(Мс)2 (10,16,16а,20,20а)

С целью выявления влияния на регионаправленность азациклизации в качестве субстратов были выбраны диеноны, отличающиеся отсутствием (И-=Н) или наличием электронодонорных (ОМе, Н(Ме)2), электроноакцеп-торной (ИОг) групп в бензольных кольцах, а в качестве реагентов гидразин и фенилгидразин, отличающиеся по нуклеофильной силе.

Установлено, что в ходе реакции реализуются оба альтернативных направления гетероциклизации независимо от строения реагентов.

В ЯМР 'Н - спектрах смеси региоизомерных гексагидроиндазолов 14,14а;15,15а;16,16а;19,19а;20,20а сигнал протона Н3 проявляется в виде дублетов в области 4,44 - 4,62 м.д.

Положение химического сдвига протона Н3 зависит от типа заместителя в ароматическом кольце. В общем случае наличие электронодонорных заместителей несколько смещает сигнал этого протона в сильное поле, элек-троноакцептоных - в слабое.

На основе анализа интегральной интенсивности этих протонов установлено соотношение региоизомеров. При этом отмечена общая тенденция преобладания фенилзамещённых ЫН- региоизомеров, независимо от природы замещающей группы (N02, NN<162) во втором бензольном кольце( 14:14а=1:1,5; 16:16а=1:2), что свидетельствует о предпочтительности азациклизации с участием фенилметиленового заместителя исходного фенилме-тиленарилметиленциклогексанона.

В случае диенона 9, имеющего замещающие группы в обоих бензольных циклах образование региоизомеров становится практически равновероятным ( 15:15а=1:1,2). Ситуация сохраняется и для замещённых при азоте Ы-РЬ- гексагидроиндазолов(19:19а=1:1,2; 20:20а=1:2).В случае соединений 13,17,18 соотношение региоизомеров установить не удалось из-за наложения сигналов. В таблице 1 приведены данные о соотношении региоизо-мерных гексагидроиндазолов.

Таблица 1

Соотношение региоизомерных гексагидроиндазолов (по данным ЯМР 'Н-спектров)

Соеди нение Я Я' Положение сигнала Н3 в ЯМР 'Н-спек-тре, 6,м.д. Соотношение изомеров

14 РЬ 3-Н02С6Н4 н 4,56 14:14а=1:1,5

14а 4,48

15 4-ОМеС6Н4 3-Ы02С6Н4 н 4,61 15:15а=1:1,2

15а 4,43

16 РЬ 4^Ме2СйН4 н 4,40 16:16а=1:2

16а 4,43

19 4-ОМеС6Н4 3-Ы02С6Н4 РЬ 4,67 19:19а=1:1,2

19а 4,52

20 РЬ 4-КМе2С6Н4 РЬ 4,48 20:20а=1:2

20а 4,52

Значения химических сдвигов протонов при Н3 составляют 4,40 - 4,67 м.д., что позволяет отнести полученные гексагидроиндазолы к транс-ряду, по аналогии с ранее полученными литературными данными.

Ниже представлена вероятная схема образования гексагидроиндазо-лов и циклопентапиразолинов:

На первой стадии происходит нуклеофильное присоединение гидра-зина(фенилгидразина) к наиболее электрофильному атому углерода карбонильной группы с последующей дегидратацией и образованием гидра-зона.Далее следует присоединение аминогруппы гидразона по экзоцикличе-ским двойным связям с образованием биполярных ионов, стабилизирующихся за счёт 1,3-внутримолекулярного переноса протона. Образуется гете-роцикл имеющий псевдоэкватериальное расположение заместителей большого стерического объёма и псевдоаксиальное расположение протонов при С3 и С3а-атомах ( транс-расположение).

Таким образом, при реакции несимметричных диарилметиленцикло-гексанонов с гидразинами реализуется чаще всего оба возможных альтернативных направления азациклизации.

2.3. Синтез и строение гидроксиламинооксииов диенонов

В литературе имеются единичные сведения о реакциях симметрично-построенных диенонов циклогексанового ряда с гидроксиламином. При этом установлено, что реакции протекают как присоединение по экзоциклической двойной связи и нуклеофильное замещение по карбонильной группе. Ожи-

даемая гетероциклизация не происходит вероятно из-за меньшей нуклео-фильной силы гидроксиламна по сравнению с гидразинами.

Несимметричные диеноны Сб и диеноны циклопентанового рядов в реакцию с гидроксиламинами не вводились.

Нами впервые изучено взаимодействие 2-арилметилен-б-фурилмети-ленциклогексанонов и - циклопентанов с гидроксиламином. Реакция 2-арилметилен-6-фурилметиленциклогексанонов (21 - 24) с гидроксиламином солянокислым, протекала только при соотношении субстрат: реагент =1:4 (наибольшие выходы продуктов достигнуты при соотношении 1:8). При этом были получены 2-(1/-гидроксиламино-11-бензил)-6- фурилме-тиленциклогексаноноксимы (27 - 30) с выходами 56-76%.

Для замещённых циклопентанонов - 2-арилметилен-5-фурилметиленцикло-пентанонов реакция не имела места, вероятно наличие л-избыточного фрагмента цикла в сочетании с плоскостным строением циклопентана нового кольца приводит к падению активности, реакционного центра(р). При замене фуранового цикла на менее донорный арильный успешна проведена для симметричного 2,5-дифенилметиленциклопентанона. Выход продукта 25 составил 75%.

В спектре ЯМР Н гидроксиламинооксимов 27-30 отмечены химические сдвиги метановых протонов Н2 (4,12-4,45м.д.), причём электроноакцеп-торные заместители в бензольном кольце сдвигают этот сигнал в слабое (4,45 м.д), а донорный в сильное поле (4,22 м.д.) относительно сигнала Н2 аминооксима 27(4,12 м.д.), не содержащего заместителя в бензольном цикле. Такое влияние замещающих групп на положение метановых протонов позволяет сделать вывод о направлении нуклеофильного присоединения реагента (по двойной связи арилметиленового фрагмента).

Сигналы протонов гидроксильных групп присутствуют в области 5,49 -7,00 м.д., в отличие от N11 протона, сигнал которого проявляется в слабом поле при 11,06 -11,26 м.д.

В ЯМР 13С спектрах гидроксиламинооксимов 27 и 30 присутствуют по 5 сигналов 5р3-гибридных атомов углерода: сигналы 11 8р2-гибридных атомов принадлежат фурановому, бензольному циклам, этиленовой и С=Ы связям.

Предполагаемая схема реакции включает следующие стадии:

.И

ноын ш

I I

ОН он

На первой стадии, происходит регионаправленно нуклеофильное присоединение гидроксиламина по С = С связи арилметиленового заместителя( электронная плотность на Р-атоме ниже по сравнению с р'-атомом, сближенным с я-избыточным фурановым циклом) с образованием аддукта А. При этом карбонильная группа становится сопряжённой только с одной эт! гуч'о-

вой связыо(сопряжение уменьшается), что приводит к повышению её активности и способности присоединять нуклеофил.

Такое направление реакции, отличающиеся от взаимодействия диено-нов с гидразинами, обусловлено различными по активности нуклеофильными центрами гидроксиламина и понижением его нуклеофильной силы.

2.4.Реакции несимметричных диенонов с С-нуклеофильными реагентами

Ранее было показано, что несимметрично построенные диеноновые производные циклопентана и циклогексана в реакциях с С-нуклеофильными реагентами (ацетоуксусный эфир, ацетилацетон) образуют продукты карбо-циклизации или О-гетероциклизации. Динитрил малоновой кислоты как С-нуклеофильный реагент для несимметричных диенонов ранее не использовался.

2.4.1. Реакции с малонодинитрилом

Нами впервые изучены реакции несимметрично построенных диенонов с малонодинитрилом.

Субстратами служили диеноны ряда С5, С6, содержащие фурилмети-леновый и арилмегаленовые заместители, в том числе с донорной (4-ОМе) и акцепторной (3-Ж>г) группами в бензольном кольце.

Реакции проводились при нагревании в ДМФА при соотношении дие-нон: динитрил малоновой кислоты 1:3, в качестве катализатора был использован пиперидин. При этом были получены ранее неизвестные продукты О-гетероциклизации 2-амино-Зцианотетрагидрохромены 32 - 35(75-78%) и циклопентапнран 36(55%). Прослеживается та же закономерность, что и в реакциях с №нуклеофильными реагентами: выходы продуктов понижаются при переходе от циклогексановых к циклопентановьш производным.

п=1, Я=РЬ(1,36)

В спектрах ЯМР 'Н-полученных соединений присутствуют характеристичные сигналы протонов: синглет Н4 3,90 - 3,95 м.д., положение которого определяется природой заместителя в ароматическом кольце; сигналы протонов первичной аминогруппы 4,49 - 4,52 м.д.

В ЯМР 13С-спектре цикланопиранов 32 и 33 присутствуют, сигналы 4 йр3-гибридных, и 14 эр^-гибридных атомов углерода, что соответствует их углеродному скелету.

Предложена вероятная схема реакции:

Активированная метиленовая компонента атакует наиболее электро-нодифицитный р-этиленовый атом углерода субстрата(конденсация Михаэля). Кето-енольная таутомерия интермедиата А способствует внутримолекулярной О-циклизации. Образующийся аминопиран может существовать в виде двух таутомерных форм (енамин, имин).

Наличие одного пятна на тонкослойной хроматограмме и присутствие синглета Н4 в спектре ЯМР 'Н (для имина сигнал протона проявлялся бы в виде дублета) свидетельствуют об образовании енаминой формы.

2. 4.2. Реакция с ацстоуксусным эфиром

Ранее было установлено, что циклогексадиенон, содержащий фу-рильный и нитрофенильный заместитель, при взаимодействии с ацетоуксус-ным эфиром образует продукт О-гетероциклизации - 1-((фурил-2)метилен)-7а-гидрокси-4-(3-нитрофенил)-6-оксо-октагидро-1Н-индан-5-этилкарбокси-лат.

Основываясь на том, что пиридиновый цикл по электронному влиянию является эквивалентным нитробензильному, нами осуществлена реакция несимметричного диенона 2-пиридилметилен-6-фурилметиленциклагекса-нона (37) с ацетоуксусным эфиром. Реакция проводилась в растворе диме-тилформамида в условиях основного катализа (пиперидин), при соотношении реагентов диенон-ацетоуксусный эфир 1:4, и выдерживанием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10 суток.

В результате реакции был получен 8-фурилметилен-3,4,5,6,7,8-гек-

В ИК-спектре присутствуют характеристические полосы поглощения гидроксильной группы (3433см"1), колебания связей (1677 - 1633 см"1) и ис=0 (1733 - 1716 см'1), ис-о-с-о (1 ЮЗ см"1).

В ЛМР 'Н-спектре имеются сигналы протонов гидроксильной группы (3,08 м.д.), метальной группы (3,80 м.д.), протонов Н4 (4,20 м.д.,д),Н3(3,42 м.д., д) (13,4=8,00 Гц).

Как и ожидалось, реакция с участием пиридилметиленового фрагмента наиболее выгодна вследствие -I и -М-эффектов атома азота пиридинового цикла, повышающего частичный положительный заряд на соседнем экзоциклическом атоме углерода.

Предложена вероятная схема реакции:

Первой стадией является конденсация Михаэля - присоединение СН-кислотной компоненты к активированной двойной связи диенона с образованием 1,5-дикетона А. Последний, из-за наличия в а- положении к карбонильной группе метального радикала претерпевает внутримолекулярную альдолизацию с образованием продукта 38

Выводы

1. Осуществлён синтез ранее неизвестных конденсированных гетеро-циклов(цикланопиразолинов,гидрохроменов), содержащих арильные, гета-рильные заместители и функциональные группы (ОН,>Щ2,СМ) на основе реакций диилиденциклогексанонов и - циклопентанонов с Ы- и С- нуклео-фильными реагентами.

2. Получены ранее неизвестные несимметричные диеноны циклопен-танового ряда, содержащие фурильный и арильные заместители, установлена их Е,Е-конфигурация.

3. Впервые при реакции диенонов циклопентанового ряда с гидразином получены циклопентапиразины. Установлено, что реакции протекают в более жёстких условиях и с меньшими выходами по сравнению с аналогами цикло-гексанового ряда.

4. При взаимодействии несимметричных диарилметиленциклогексано-нов с гидразинами образуются региоизомерные транс-гексагидроиндазолы, соотношения которых (по данным ЯМР 1Н-спектров) зависит от типа заместителя в бензольном кольце.

5. Реакции диенонов циклогексанового ряда, содержащих фур ильные и арильные заместители, с гидроксиламином протекают как присоединение по экзоциклической двойной связи арилметиленового фрагмента и нуклео-фильное замещение по карбонильной группе, что приводит к образованию гидроксиламиноциклогексаноноксимов с фурилметиленовым фрагментом. Аналоги циклопентанового ряда в реакцию не вступают.

6.Диеноновые производные циклопентана и циклогексана с фурильным и арильным заместителями взаимодействуют с динитрилом малоновой кислоты регеоселективно по типу конденсации Михаэля с образованием фу-рилметилензамещённых 2-амино-3-циано-циклано[Ь]пиранов.

7. Реакция циклогексадиенона, содержащего два гетероциклических заместителя(фурильный и а-пиридильный) с ацетоуксусным эфиром, протекает аналогично фурил- и нитрофурилзамещённым аналогам и приводит к продукту О-гетероциклизации -8-фурилметилен-2-гидрокси-гексагидрохромену.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1.Бугаев А.А.Голиков А.Г.Фомина Ю.А.Егоров C.B. Кривенько А.П. Регио-селекпшное гидразинирование 6-арилвден-2-фурфурилиденцикло-гексанонов. Синтез 3-арил-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов// Известия вузов. Химия и химическая технология, 2005. Т. 48. Вып. 4. С. 84-87.

2.Бугаев A.A. Егоров C.B. Зубарев A.B. Голиков А.Г. Синтез 2-(5-метилфур-фурилиден)-6-арилиденциклогексанонов и их реакции с гидразинами// Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 2003. С. 62.

3.Морозова О.В. Егоров C.B. Бугаев A.A. Голиков А.Г. Синтез NH-незаме-щенных гексагидроиндазолов и их ароматизация//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга, 2004. С. 54 - 58.

4.Егоров C.B. КозловА.А.Козлова Ю.С.Голиков.А.Г. Синтез и строение 5-арилметилен -2-фурфурилиден циклопентанонов // Межвуз. сб. науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «Научная книга». 2005. С.55 - 56.

5. Фомина Ю.А., Егоров C.B., Кривенько А.П. Направленный синтез тиенил-MeraneH-NH(Ph) гексагидроиндазолов// Материалы Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейль-штейна до современности». Санкт-Петербург. 2006. С.362

6. Егоров C.B., Голиков А.Г Синтез региоизомерных гексагидроиндазолов на основе несимметричных диарилметиленциклогексанон// Материалы Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых». Астрахань. 2006. С. 102-104

7.Егоров C.B. Голиков А.Г. Реакции кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексанона с гидроксиламином//«Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Межвуз. сб. науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ. участием.-Саратов: Изд-во «Научная книга». 2007. С.96-97

8. Голиков А.Г. Бугаев A.A. Морозова A.A. Фомина Ю.А. Егоров C.B. Кривенько А.П Несимметричные диеноновые производные циклических кетонов в реакциях с N- и С-нуклеофильными реагентами// Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии.-Москва. 2007. Том.1. С. 178.

9.Голиков А.Г., Фомина Ю.А., Морозова A.A., Егоров C.B., Варшаломидзе И.Э., Кривенько А.П. Диеноновые производные циклических кетонов С5 - С7 в реакциях с N- и С-нуклеофильными реагентами//Тез.докл.Х1 Межд.научно-тех.конф.Волгоград. 2008. С.57

Ю.Егоров C.B., Голиков А.Г. Взаимодействие арил(гетарил)метиленцик-ланонов с динитрилом малоновой кислоты. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Сб.науч.тр./под ред. проф. А.П. Криве-нько.Сарагов:изд-во «Научная книга».2008. С.102-103.

ЕГОРОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

«Синтез и строение N,0- содержащих гетероциклических соединений на основе несимметричных диеноновых производных циклопентана и

циклогексана»

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Клочкова И.Н.

Подписано в печать 02.02.09 Формат 60x84/16 Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Печ. JI. 1. Тираж 100 Заказ № 17-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Введение.

Глава 1. Реакции диенонов (Литературный обзор).

1.1. Синтез диарилметиленциклопентапонов.

1.2.Реакции диенонов.

1.2.1.Реакции по С=С связи.

1.2.1.1 .Бромироваиие.

1.2.1.2.0кисление.

1.2.2. Реакции по С=С-С=0 связям.

1.2.2.1.Реакции с гидроксиламииом.

1.2.2.2. Реакции с гидразинами.

1.2.3. Реакции по С=0 связям.

1.2.4. Реакции с динитрилом малоповой кислоты.

Глава 2. Синтез, строение, реакции несимметричных диенонов циклонсн-та- и циклогексанового ряда(Обсуждепие результатов).

2.1. Синтез 2-арилметилен - 5 - фурилметилепциклопентанопов.

2.2. Синтез 2,6- диарилметилснфепилметилеициклогексанонов.

2.3. Спектральные характеристики и квантовые расчёты 2-арилметилен-5-фурилметиленциклопеитаионов.

2.4. Реакции диенонов е гидразинами.

2.4.1. Реакции диенонов циклопептапового ряда с гидразингидратом.Синтез и строение циклопептапиразолипов.

2.4.2. Диарилметиленциклогекеаноны в реакциях с гидразинами.

2.4.2.1. Синтез и строение Ы(Я)-гексагидроиндазолов.

2.5. Реакции диенонов с гидроксиламииом.

2.5.1. Синтез и строение гидроксиламинооксимов.

2.6.Реакции диенонов е С-нуклеофильными реагентами.

2.6.1. Реакции несимметричных диеноиов с малонодипитрилом. Синтез и строение.

2.6.2. Реакция диенонов цилогексапового ряда с ацетоуксусным эфиром.

Синтез и строение.

2.7. Результаты виртуального скрииинга биологической активности полученных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

3.2. Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов.

3.3.Синтез циклопентапиразолинов.

3.4. Синтез NH-гексагидроиндазолов.

3.5. Синтез N-фенилгексагидроиндазолов.

3.6. Сиитез гидроксиламиноксимов.

3.7. Синтез цикланопиранов.

3.8. Синтез хромена.

Выводы.

Актуальность работы

Кросс-сопряжёиные диеновые производные циклических кетонов симметричные и несимметричные ( в зависимости от наличия одинаковых или разных заместителей в а-положениях к оксогруппе) являются объектами теоретической химии, обладают ценными свойствами и широко используются для построения на их основе различных карбо- и гетероциклических систем в том числе и практически значимых.

Основное внимание исследователей уделено симметричным и несимметричным (гетарилметиленарилметилензамещённым) диенонам циклогек-санового ряда, особенно их реакциям с N,N- пуклеофильпыми реагентами.

Их гомологи циклопентанового ряда, а также диарилметилепциклогек-саноны с различными заместителями в бензольных циклах рассматриваются несоизмеримо меньше, в том числе и их реакции с N- и С- иуклеофилами. Остаются открытыми вопросы сравнительной реакционной способности диенонов указанного типа, региохимии их реакций в зависимости от размера центрального кольца, периферических замещающих групп, природы пуклео-фильного реагента.

В русле решения указанных проблем выполнена настоящая работа, посвященная изучению реакций несимметричных диенонов с центральным циклогексаповым и циклопентановым ядром с N- и С- пуклеофильпыми реагентами.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биооргапической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 6035509), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028).

Цель работы Синтез пяти-, шестичленных Ы-,0-содержащих гетеро-циклов на основе реакций несимметричных диенопов циклогексанового и циклопентанового ряда с N- и С- нуклеофильными реагеитами.

Научная новизна. Впервые синтезированы диенопы циклопептаново-го ряда, содержащие фурильпый и арильпый замесimели. Установлено, что их реакции с гидразинами и динитрилом малоновой кислоты, приводят к образованию циклопентапиразолов и 2-амино-З-цианоциклопентапиранов.

Диеноповые производные циклогексана с различными периферическими арилметиленовыми заместителями при взаимодействии с гидразипа-ми(гидразингидрат,фенилгидразин) образуют региоизомерные трапс-гексагидроиндазолы в различных соотношениях в зависимости от типа заместителя в бензольном цикле.

Реакции диенонов, содержащих фурильпый и арильпые фрагменты, с гидроксиламииом протекают, как присоединение - замещение регионаправ-ленно с участием экзоциклической двойной связи арилметиленового заместителя и оксо-группы алицикла, с образованием гидроксиламинооксимов.

С-нуклеофильные реагенты (динитрил малоновой кислоты, ацето-уксусный эфир) взаимодействуют с циклогексадиспопами по типу конденсации Михаэля с последующей вну фимолекулярной О-гетероциклизацией, и образованием 2-амино-З-цианотетрагидрохромепов и 2гидроксигексагидрохроменов.

Практическая значимоегь Получены ранее неизвестные замещённые гексагидроиндазолы, гидроксиламиноциклогексапооксимы, 2-амино-З-цианотетрагидрохромены, 2-гидроксигексагидрохромепы, содержащие фар-макафорные фрагметы и группы.

На защиту выносятся результаты исследований по: • синтезу несимметричных диеноновых производных циклопепгана, содержащих фурильный и арильпый заместители;

• изучению реакций полученных диенонов ряда С5, Сб, с N- и С- нуклео-фильными реагентами (гидразинами, гидроксиламииом, ацетоуксусным эфиром, динитрилом малоновой кислоты), и их регионаправленности;

• установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР ]Н и 13С спектроскопии.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись па IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, , 2005, 2007), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006), VI Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Всероссийской конференции « Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов»( Саратов,2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: из них 7 статей, (в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК), 6 статей в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 105 наименований, 17 таблиц, 7 рисунков. Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, кандидату химических наук, доценту СГУ Голикову А.Г.,

Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне за научные консультации.

Выводы

1. Осуществлён синтез ранее неизвестных конденсированных гетеро-циклов(цикланопиразолинов,гидрохроменов), содержащих арильные, гета-рильные заместители и функциональные группы (OH,NH2,CN) на основе реакций диилиденциклогексанонов и — циклопептанонов с N- и С- нуклеофиль-ными реагентами.

2. Получены ранее неизвестные несимметричные диеноны циклопеитанового ряда, содержащие фурильный и арильные заместители, установлена их Е,Е-конфигурация.

3. Впервые при реакции диенонов циклопентапового ряда с гидразином получены циклопентапиразины. Установлено, что реакции протекают в более жёстких условиях и с меньшими выходами по сравнению с аналогами цикло-гексанового ряда.

4. При взаимодействии несимметричных диарилметиленциклогексано-нов с гидразинами образуются региоизомерные транс-гексагидроиндазолы, соотношения которых (по данным ЯМР 1Н-спектров) зависит от типа заместителя в бензольном кольце.

5. Реакции диенонов циклогексапового ряда, содержащих фурильные и арильные заместители, с гидроксиламином протекают как присоединение по экзоциклической двойной связи арилметиленового фрагмента и нуклео-фильное замещение по карбонильной группе, что приводит к образованию гидроксиламипоциклогексаноноксимов с фурилметиленовым фрагментом. Аналоги циклопеитанового ряда в реакцию не вступают.

6.Диеноновые производные циклопентана и циклогексана с фурильным и арильным заместителями взаимодействуют с динитрилом малоновой кислоты регеоселективно по типу конденсации Михаэля с образованием фу-рилметилензамещённых 2-амино-3-циа1ю-циклано[Ь]пиранов.

7. Реакция циклогексадиснона, содержащего два гетероциклических заместителя(фурильный и а-пиридильный) с ацегоуксусным эфиром, протекает аналогично фурил- и нитрофурилзамещённым аналогам и приводит к продукту О-гетероциклизации -8-фурилметилен-2-гидроксигексаги дрохромену.

8.Среди синтезированных веществ выделены продукты, которые были подвергнуты скринингу на биологическую активность, результаты показали, что они могут обладать высокой противоспалительной, ингибирую-щей(гидролиз Сахаров), противовирусной активностями. Так же возможно их использование в качестве добавок для производства антидипрессирующих средств.

1. Чуркин Ю.Д., Короткова JI.B. Синтез и исследование диарилиден-циклопентанонов //Физико-химические исследования в области органических и некоторых неоргонических соединений / Куйбышев, 1974.1. С. 47-51.

2. Цукерман С.В., Кутуля J1.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеиовых и фураповых аналогов // ЖОХ 1964.-Т.34, вып. 11.-С. 3597-3605.

3. Vatsadze S. Z., Kovalkina М. A., Sviridenkova N. V., Zyk N. V., Chura-kov A. V., Kuz'mina L. G., Howard K. Novel dienone-based Iigands for the synthesis of coordination polymers//Crystal Engineering Communications.- 2004.-№ 6.-P.112-115.

4. Синтез несимметричных диенонов с гегероароматическими заместителями. / Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М.А. и др. // Изв. РАН. Сер. Хим.-2005.-№9.с.2156-2158.

5. Frey Н., Behmann G., Kaupp G. Selectiritatstudied bey Feskorperphitolu-sen von 2,5-Bis (methylen) cyclopentanonen. // Chem. Ber.-1987.-v.120.- №3.-P.387-393.

6. Levai A. Synthesis of exocyclic a,3-unsaturated ketones. ARKIVOC, 2004. P.15-33.

7. Терешко А.Б., Козлов Н.Г., Гусак K.H. Циклопентанон в синтезе ан-иелированных производных 4,7-фенантролина// ЖОрХ.-2003.- т73.-10.-с.1712-1715.

8. Lidstrom P., Tiemey J., Wathey В., Westman J. Microwave Assisted Organic Synthesis A Review//Tetrahedron.- 2001.- №57.-P. 9225-9283.

9. Li Ji-Tai, Yang Wen-Zhi; Chen Guo-Feng, Li Tong-Shuang. A facile synthesis of a,a'-bis(substituted benzylidene)cycloalkanones catalyzed by

10. Zheng X., Zhang Y. Sml3 catalyzed condensation of aliphatic cycloke-tones and aldehydes in ionic liquid. Synthetic Communications.- 2003.-№33.-vol. 1.-P.161-165.

11. Salehi P., Khodaei M.M., Zolfigol M. A., Keyvan A. Solvent-Free Crossed Aldol Condensation of Ketones with Aromatic Aldehydes Mediated by Magnesium Hydrogensulfate. Monatsh. Chem.- 2002.-№133.-voll0.-P.1291-1295.

12. M.Fringuelli F., Pani G., Piermatti O., Pizzo F. Condensation reactions in water of active methylene compounds with arylaldehydes. One-pot synthesis of flavonols//Tetrahedron.- 1994.-№ 50.-vol 39.-P. 11499-11508.

13. Iranpoor N., Zeynizadeh В., Aghapour A. Aldol condensation of cycloal-kanones with aromatic aldehydes catalysed with TiC^SCbCFs)// J. Chem. Res. (S).- 1999.P. 554-555.

14. Yen P.Y. Terminally Phenylated Conjugated Unsaturated Ketones II. Silver Acetate on Dibenzylidenecycloalkanone Tetrabromides// J. Taiwan Pharm. Ass.-1953.-№27.-P.160.

15. Fused heterocycles. Part 4. Synthesis and stereochemistry of hexahydro-benzo 6, 7. cyclohepta [1,2-c] pyrazoles. Szolossy A., Toth G., Konya Т. и др. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.-1991(II).-P. 489 493

16. Chapman О. L., Pasto D.J. 2,5-Dibenzylidene-3-cyclopentenone//J. Org. Chem.- 1959.- № 24.- p.120-121.

17. Yeh P.-Y. The Wohl-Ziegler reaction// Chin. Chem. Soc.- 1954.-№ l.p. 106-112

18. Wanzlick H. W. The dehydrogenation of l,3-dibenzylidene-2-cyclopentanone//Chem. Ber.- 1953.-№ 86.- P.41-47.

19. YousifN. M., Gad F. A., Fahmy A. F. M., Amine M. S., Syed H. H. Reactions with a,(3-spiroepoxy-alkanones. Part I. Synthesis and reactions of oxas-piro(2,5)octa-4-ones// Phosphorus, Sulfur and Silicon Relat. Elem.- 1996.-№ 117.-P 11-19.

20. Hasser A., Cromwell N. PI., The Chemistry of Derivatives of 2-Benzaltetralone. II. Absorption Spectra and Stereostructure//J. Am. Chem. Soc.-1958.- №80.-P 893-900.

21. P.J. Smith , J.R.Dimmock, W.A. Turner. Mass Spectrometry of Some Substituted 2- Benzylidenecyclohexanone Oximes //Canad.J.Chem.-1973.-v. 51.- P 1471-1475.

22. S.B.Lohiya, B.J.Ghiya Reactions of a Chalkone with Hydroxyl-amine//Indian.Journal of Chem.-1986.- v.25.-P.279-282.

23. КоЫег Е.Р., Bennett G.R. Syntesis of reactions ketones//!. Am.Chem.Soc.-1924.- №46.-P.2105.

24. Amarasekara A.S. Nitrosation of P'-hydroxylamino-a,p-unsaturated oxi-mes: synthesis of l,7-dioxa-2,6-diaza-spyro 4,4. nona-2,8-diene ring system. // Tetrahedron Lett.-2005.-v.46.-P.2635-2638.

25. House H.O., Hortmann A.G. The structure of 2,6-dibensalcyclohexanone dimer. //J. Org. Chem.-1961.-v.26, №5.-P.2190-2194.

26. Synthesis and cytotoxyc evaluation of some 6-arylidene-2-(a-hydroxyamino-a-arylmethyl) cyclohexanone oximes and related compounds. / Dimmock J.R., Sidhu K.K., Quail J.W. и др. // J. Pharm. Sci.-1992.-v.81, №11.-P.1059-1064.

27. Fang J., Hu Y., Ни H. Preparation of 3,5-DiarylisoxazoIes.//Synthesis.-1992.-№12.-P. 1205-1206.

28. Reaction of dibensalcyclohexanone with hydroxylamine hydrochloride. 2D NMR elucidation of the structure of the structure of the products. / Diaz E., Barrios I-L, Ortiz В. и др. // Magn. Res. Chem.-1989.-v.27.-P.719-724.

29. Hassan A. Albar, Mohammed S.I. Makki, Hassan M. Faidallah Synthesis of Novel Spiro and Fused Cyclopentac.-pyrazole and pyrimidine Deriva-tives//J.Chem.Research(s).- 1997.- P. 40-41.

30. Вацадзе C.3., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. Химия кросс-сопряжённых диенонов и их производных//Успехи химии.-2008.- Т.77.-№8.-с.707-727.

31. Guzman J.A., Mendoza V., Garcia Е., Garibay C.F., Olivares L.Z., Maldonado L.A. Synthesis and reactions diarylidenecyclohexanones //Synthetic Commun.-1995.- № 25.-P. 2121.

32. Yousif M. Y., Sofan M.A., Etman H.A., Metwally M.A. Synthesis of phenantrene, naphthothiazine, naphthalene and benzothiazine derivatives// J. Indian Chem. Soc. 1990. Vol.67.-№ 1. P.55-57.

33. Yousif N. M., Gad F. A., Fahmy A. F. M., Amine M. S., Syed H. H. Reactions with a,(3-spiroepoxy-alkanones. Part I. Synthesis and reactions of oxaspiro(2,5)octa-4-ones//Phosphorus, Sulfur and Silicon Relat. Elem.- 1996.- №117,-P. 11-19.

34. Otto H.-H. Zur Darslellung einiger cycloalkab.pyridinderivate.6.Mitt. Reaktionen von l,4-pentadien-3-onen // Arch. Parm. 1974. Bd.307. № 6. S. 422426.

35. Iodine as novel reagent for the 1.2-addition of trimethylsilyl cyanide to ketones including a,(3-unsaturated ketones / Yadav J. S., Reddy В. V. S., Shridhar Reddy M., Prasad A. R. // Tetrahedron Letters.-2002.-№43.-P. 9703-9706.

36. Морозова А.А. Кросс-сопряжённые диеноновые производныецикло-гекса(циклопента)нона и соединения на их основе в реакциях с С- и N-нуклеофильными реагентами. Дисс.на соиск. уч. степени к.х.н.Саратов,2008.с. 160.

37. Zhou J.-F., Tu S.-J., Fend J.-C. One-step synthesis of pyridine derivatives from malononitrile with bisarylidenecycloalkanone under microwave irradiation//! Chem. Research (S).-2001. P.268-269.

38. Zhou J.-F. One-step synthesis of pyridine and 4H-pyran derivatives from bisarylidenecyclohexanone and malononitrile under microwave irradiation// Synth. Commun. 2003.-Vol. 33.-№l.-P.99-103.

39. Яновская Л.А., Крышталь Г.В., Кульганёк B.B. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,Р-непредельным альдегидам и кетонам// Успехи химии.-1984.- № 5.-с. 1281-1301.

40. Грандберг И.Н:, Кост A.l I. Альд и кетазины // Успехи химии, 1959.Т. 28.-№8.-С. 921-940.

41. Пат. США, кл. 260-327 ТН1, С 07 Д 333/00. Intermediates for preparation of thienobensopyrans and thiopyranobensopyrans / Rasdan R., Pars I-I. (USA).- .N«508065; Заявлено 23.09.74.; 0публ.24.02.76 // РЖХим. 1976-19 О 137П.

42. Орлов В.Д.,. Тищенко В.Н., Лаврушин В.Ф. Монозамещенные ди-бензилиденциклогексаноны // Укр. хим. журнал, 1975; №8. - С. 862-865. .

43. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразол и ны-2 на основе; диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных.арилиндазолов. / Вестник Харьков, нац. ун-та.-2001.-№532. Химия.-т.ЗО, №7.-СЛ 03-111.

44. Ингрехем JI.B. Пространственные эффекты в органической химии/Москва, 1960.-С.509.

45. Арбузов Б.А., Юлдашева J1.K., Аршинова Р.П. О копформации бен-зилиденциклогексанона//Изв.АНСССР,-1969.-№5.С. 1011-1016.

46. Qi C., Wang X., Synthesis of 2,3,7-tri-substituted indazole derivatives. // Beijing Shifan Xuebao, Ziran Kexueban.-1996.-v.32, №4.-P.524-528.

47. Maccioni A., Marongiu E. Alcuni derivati del cyclopentanone// Ann. Chimica.-1958.-v.48.- №8-9.-P.557-564.

48. Кривенько А.П., Бугаев A.A., Голиков А.Г. Синтез и кофигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов.// ХГС. 2005. №7. С. 986 990.

49. Бугаев А.А Синтез, строение и свойства несимметричных сопряжённых циклогексадиенопов и гексагидроиндазолов на их основе Дисс. на соиск. уч. степени, к.х.п. Саратов. 2006. 184 с.

50. Tyndall D.V., Nakib Т.А1., Meegan M.G. A novel synthetic route to phenyl-substituted pyridines. Synthesis of l.benzopyrano[4,3-b]pyridines and pyrido[3,2-b][l,4] benzothiazines(l-azaphenothiazines) // Tetrahed. Lett. 1988. Vol.29.-№.-22.-P.2703-2706.

51. Smith P.J., Dimmock J.R., Turner W.A. Mass Spectrometry of Some Substituted 2- Benzylidenecyclohexanone Oximes //Canad.J.Chem. 1973.-v 51.- P 1471-1475.

52. Vieweg Ы.; Wagner G. Synthcse von a,a bisbenzylidencycloalkanonen mit einer Amidinofunktion. // Pharmazie. 1979.-v.34.- № 12.-P. 1785-1788.

53. Convenient preparation of 3,5-diarylisoxazoles. / Wei X., Fang J., ITu Y., Hu I-I. // Synthesis.-1992.-№12.-P. 1205-1206.

54. Synthesis of novel pyrindine derivatives from a facile reaction of 2,5-bisarylidenecyclopentanone / Al-Arab M., Al-Saleh M., Fowzia S. , Mayoof S. MM J. Heterocyclic Chem. 1998. v.35.- № 6.-P.1473-1476.

55. Голиков А.Г., Кривенько А.П,. Морозова А.А. Синтез и строение полизамещенпых декалонов-2 // Вестник СамГУ-Естествеинонаучиая серия (Химия). 2005. № 3(37). С. 159-164.

56. Егоров С.В., Голиков А.Г. Взаимодействие арил(гетарил)метиленцикланопов с дипитрилом малоновой кислоты. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Сб.науч.тр./под ред.проф.А.П.Кривеиько.Саратов:изд-во «Научная книга».2008.-С. 102-103.

57. Abd-Alla М.А., Isman М.Т., El-Khawaga A.M. Studies on substituted diarylidenecycloheptanones // Rev. roum. Chim. 1985.-Vol. 30.-№4.-P. 343-347.

58. Sammour A., Marei A., Hussein M.H.M. Reactions with diaiylidenecy-clohexanones // J. Chem.UAR.-1969.-v.16.- №3. P.451-460.

59. Synthesis and some reactions of р-ketoanilides/ El-Hossini M. S., Khalil A. M., Osman A. I., El-Ablac F. Z. // J. Indian Chem. Soc. 1988.-V. 65.-№ 9.-P.636-639.

60. Scanlon W.B. Arylidene cyclanones inhibitig androgen action Eli Lilly and Co. U.S. Pat., Кл. 424-331, (A 61k 27/00), № 3857953, заявл. 18.12.72, опубл. 31.12.74 (РЖХ 20 О 22П, 1975).

61. Cytotoxic 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones and related compounds. / Dimmock J.R., Kumar P., Nasarali A.J. и др. // Eur. J. Med. Chem.-2000.-v.35.-967-977. '

62. Cytotoxyc evaluation of some 3,5-diarylidene-4-pyperidones and various related guaternary ammonium compounds and analogs. / Dimmock J.R., Arora V.K., Quail J.W. и др. // J. Pharm. Sci. 1994.-v.83.- №8.-P.l 124-1130.

63. Cytotoxic anoloques of 2,6-bis (arylidene) cyclohexanones. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Zello G.A. и др. // Eur. J. Med. Chem. 2003.-v.38.-№2.-P.169-177.

64. Biologic evaluation of curcumin and structural derivatives in cancer chemoprevention model systems. / Gafner S., Lee S.L., Cuendet M. и др. // Phyto-chemistry (Elsevier). 2004.-v.65.- №21.-P.2849-2859.

65. Buu-Hoi N.P., Xuong N.D.,Bac N.V. Sur les products de condensation des cyclanones aves les aminoaldehydes aromatiques et leur activite choleretique: II C. r. cad. Sci.-1964. v.258, №4'. P.154-157.

66. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones. / Piantadoshy C., Hall I.IL, Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem. 1973. v. 16, №7. P.770-775.

67. Cycloalkanones. 3. Structure-activity relationships of hypocholes-terolemic derivatives. / Carlson G.L., Hall I.H., Abernethy G.S., Piantadoshy C. // J. Med. Chem. 1974.-v.17.- №2.- P. 154-157.

68. Поройков B.B. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. 2. С. 8-12.

69. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. Журнал, 2002.-№10.-С.21-26.

70. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Гло-ризова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А. и др. // Хим.-фарм. журнал.-1998.-№ 1 .-С.33-39.

71. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / Поройков В.В., Филимонов Д.А., Степанчикова А.В и др. // Хим.-фарм. Журнал.- 1998.-№9.-С.20-23.

72. Synthesis of 2-aminopyran derivatives and 3-arylpropionytrile derivatives catalyzed by KF/A1203 / Xiang-shan Wang, Da-qing Shi, Ya Du, etc. // Synthetic communications. 2004,-v. 34.-№8.-P. 1425-1432.

73. Ю4.Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривепысо А.П. Синтез Р-циклокетолов ряда 3-(о^-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С. 129-132.

74. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961.- mTL-P. 245-248.r*( V4