Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов

Толщина, Светлана Геннадьевна

Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Толщина, Светлана Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов»

Автореферат диссертации на тему "Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов"

На правах рукописи

005004245 ^

Толщина Светлана Геннадьевна

МОДИФИКАЦИЯ 1,2,4,5-ТЕТРАЗИНОВ И АЗОЛО[1,2,4,5]ТЕТРАЗИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ НУКЛЕОФИЛОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

-1 ДЕК 2011

Екатеринбург - 2011

005004245

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: кандидат химических наук,

ведущий научный сотрудник Русннов Геннадий Леонидович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Островский Владимир Аронович (СП6ГТИ(ТУ), г. Санкт-Петербург)

доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич

(УрФУ им. первого Президента России Б.Н.Ельцина,

г. Екатеринбург)

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского

РАН (г. Москва)

Защита состоится «12» декабря 2011 г. в 15.00 на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в ФГАОУ ВПО "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина" по адресу: Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина», ученому секретарю совета института, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 374-04-58. E-mail: orgchem@mail.ustu.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УрФУ.

Автореферат разослан «11» ноября 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Наличие в структуре 1,2,4,5-тетразина четырех акцепторных атомов азота определяет уникальность физико-химических свойств данного гетероцикла, что приводит к активному поиску в ряду тетразинов новых материалов для медицины и техники, в частности энергонасыщенных соединений, материалов с люминесцентными свойствами, электрохимически активных веществ, компонентов сенсорных устройств. Особый интерес представляют азоло[1,2,4,5]тетразины, являющиеся полиазотсодержащими аналогами пуринов, перспективными для создания на их основе новых биологически активных веществ.

Для успешного решения проблемы построения целевых структур с заданными свойствами требуется развитие методов синтеза и функционализации 1,2,4,5-тетразинов и их азолоаннелированных производных. Основным способом модификации неаннелированных 1,2,4,5-тетразинов является нуклеофильное замещение традиционных уходящих групп (галоген, метилмеркапто) в С(3) и С(6) положениях цикла, однако в этом случае исходные соединения недостаточно стабильны и труднодоступны. В связи с отсутствием удобных методов синтеза, азолоаннелированные тетразины являются малораспространенным классом соединений, что осложняет изучение их реакционной способности и развитие методов введения целевых структурных фрагментов.

Таким образом, разработка эффективных методов функционализации производных 1,2,4,5-тетразина нуклеофилами, а также создание новых способов синтеза и модификации азоло[1,2,4,5]тетразинов являются актуальными задачами.

Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ № 07-03-96112-а, 11-03-00545-а, а также в рамках государственных контрактов № 02.740.11.0260 и 11411.1008700.13.073.

■ функционализация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих гетероциклические уходящие группы, под действием И-, 8-, О- и С-нуклеофилов;

■ синтез новых азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов на основе полученных 3,6-дизамещенных производных;

■ исследование реакций азоло[1,2,4,5]тетразинов с в- и С-нуклеофилами;

■ изучение биологической активности полученных продуктов.

Научная новизна. Синтезированы новые производные 1,2,4,5-тетразина, моно- и дизамещенные фрагментами функционализированных аминов, меркаптанов, спиртов и СН-активных соединений.

Разработаны новые методы синтеза неизвестных ранее азоло[1,2,4,5]тетразинов:

■ циклизация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих цианометильный фрагмент, под действием ацетилацетона или ацетоуксусного эфира в пирроло[1,2-6][1,2,4,5]тетразины;

■ циклоконденсация тетразинов, замещенных ацеталем аминоуксусного альдегида, в имидазо[ 1,2-6][ 1,2,4,5]тетразины;

■ изомеризация тетразинилгидразонов кетонов в стабильные 3,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-£][1,2,4,5]тетразины, в том числе спироциклические соединения.

■ термическое превращение 3,3'-азобис(1,2,4,5-тетразинов) в полиазотсодержащие трициклические системы - [Г,2',4']триазоло[4',3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразины.

Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения водорода S-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом. Синтезированы новые 6-замещенные и 6,7-дизамещенные меркаптанами производные имидазо[1,2-£>][1,2,4,5]тетразина.

Обнаружены и исследованы новые реакции азоло[1,2,4,5]тетразинов с СН-активными соединениями, инициируемые редкой в химии гетероциклов атакой нуклеофила по атому азота и приводящие к образованию производных неизвестных ранее азагетероциклических систем на основе 1,2,4,6-тетразепина [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина, [Г,2',4']триазоло[4,,3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-£][1,2,4,6]тетразепина и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепина, а также новых производных азолопиримидинов.

Практическая значимость работы. Разработаны методы введения в тетразиновый цикл фрагментов спиртов, меркаптанов и СН-активных соединений с использованием в качестве объектов для модификации стабильных и синтетически доступных 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов. Предложены способы циклизации 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов, приводящие к неизвестным ранее азолоаннелированным производным. Разработан оригинальный метод синтеза

азоло[ 1,2,4,6]тетразепинов, заключающийся в расширении 1,2,4,5-тетразинового цикла при действии СН-активных соединений.

Среди синтезированных соединений выявлены вещества с противовирусной и антиоксидантной активностью. Обнаружены производные 1,2,4,5-тетразина, обладающие противотуберкулезной активностью, отличающиеся механизмом действия от применяемых в медицине препаратов.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), IV Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики» (Екатеринбург, 2008), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006).

По теме диссертации опубликовано 7 статей, 5 из которых в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК РФ, 9 тезисов докладов международных и российских конференций.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на страницах, содержит 7 таблиц, 23 рисунка, 78 схем, и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 130 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен литературный обзор, в котором описаны существующие методы синтеза 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов и их реакции с нуклеофилами. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора. В третьей главе приведены экспериментальные данные проведенных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами

1.1. Взаимодействие с К-нуклеофиламн

Хорошая уходящая способность 3,5-диметилпиразолильных групп в тетразине 1а, выявленная в реакциях нуклеофильного замещения с аминами, открывает перспективы использования в качестве исходных соединений (азол-1-ил)тетразинов, выгодно

отличающихся от суостратов с традиционными уходящими группами устойчивостью и удобством синтеза.

Известно, что 3,5-диметилпиразолильные группы в тетразине 1а могут быть последовательно замещены различными алкил- и ариламинами. При использовании в качестве ¡Ч-нуклеофилов ЫН-гетероциклов были получены новые 3,6-дизамещенные тетразины 1Ь-(1, содержащие имидазолильные и индазолильные заместители.

2НН6{. Н61 = "Ом <1Ь). (10,

М-М М Ме

(50-95%) уК у*

Ме

Синтез соединений 1Ь-с1 проводился с целью варьирования азолильного фрагмента в производных 1,2,4,5-тетразина. Так, замена заместителей на имидазолильные (1Ь) позволила синтезировать ряд новых продуктов монозамещения алифатическими аминами (2а-(1), содержащих липофильные алкильные группы и фармакофорный имидазолильный фрагмент.

/Ь^ы —" ¿^Ч /Ьчн

м-ы ^^ ^ Я

1Ь 2а-с1 (50-75%)

К = (СН2)4ОН (а), С7Н15 (Ь), С12Н23 (с), С16Н33 (ф.

Введение в тетразиновый цикл фрагментов азолов с акцепторными заместителями затруднено вследствие их низкой нуклеофильности и хорошей уходящей способности. Разработан способ функционализации тетразинового цикла акцепторными З-метил-5-трифторметилпиразоильными группами, позволяющий получать соединения 5а,Ь из доступных гидразинопроизводных За,Ь.

РзСУ>Ме НО Р3 РзС

М2Н4*Н20 м-ы 0 0 N-N4^, (СР3С0)20 И—N )

1а --->-мн -► </ Д ---У-Ч

^ кн2 М=М N -Ме

За,Ь 4а,Ь 5а, Ь

(64-82%) (75-81%)

Ме Н0\/СРз ^

и = я- = Я" = —(За, 4а, 5а); Я = -ИНМН2 (ЗЬ); ^ = -Ц Д (4Ь), (Г = —И \ (5Ь).

N. Ме м Ме

1.2. Взаимодействие с S-нуклеофнламн и дальнейшие превращения

Впервые исследованы реакции 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов 1 с S-нуклеофилами. Показано, что основным направлением взаимодействия является атака нуклеофила по атомам углерода тетразинового цикла, приводящая к замещению гетероциклических уходящих групп. Также наблюдалось образование дигидротетразинов и дисульфидов в результате окислительно-восстановительных реакций, проходящих вследствие высокой электрофильности 1,2,4,5-тетразинового цикла Количество побочных продуктов увеличивалось при нагревании реакционной смеси.

Синтезирован ряд 1,2,4,5-тетразинов, моно- (6) и дизамещенных (7) функционализированными меркаптанами, в том числе меркаптопроизводными о- и м-карборанов, являющихся перспективными блоками в препаратах для бор-нейтронозахватной терапии онкологических заболеваний.

|sj_ ,Ме

щ n=N Het = -kj (1а'6,1 -О(1Ь)- -Ка(1с):

' 4 / Me

Bu'

N=N _____

Het—<N ^—Het ---Het—(4 /)^SR

N-N N-N 2 RSH

1a-c \Et3N 6,7: R = -Pr'(a),-CH2Ph (b), j| J (c),

(4°-60%) У^он

(\ /ЬЗК „ ц п Ви'

7а-Г -СН2СООН(с1), (е), (Г).

(20-90%) ^р0

н о = ВН н

Обнаружено, что имидазолильные фрагменты замещаются Б-нуклеофилами лучше, чем 3,5-диметилпиразолильная группа Так, взаимодействие меркаптанов с соединениями 1Ь,с приводило только к дизамещенным производным 7, в то время как тетразин 1а образовывал преимущественно продукты монозамещения 6.

На примере реакции тетразина 6с с цитизином, приводящей к продукту 8, показано, что 3,5-диметилпиразолильная группа в соединениях 6 способна к замещению Ы-пуклсофилами. Синтезировать продукт 8 замещением алкилмеркаптогруппы в тетразине 7с не удалось. Введение фрагмента цитизина представляет интерес вследствие известного широкого спектра биологической активности производных данного природного алкалоида

Ме

6с

Ме

цитизин

.ОН

цитизин

Ви'

7с

Гидразин, являющийся более сильным нуклеофилом, легко замещал одну из алкилмеркаптогрупп в тетразинах 7. Так были синтезированы гидразинотетразины 9а,Ь, содержащие соответственно изопропилмеркаптогруппу и м-карборанилмеркаптановый фрагмент. Введение гидразиногруппы открывает возможность дальнейшей химической модификации тетразинов 9а,Ь.

На примере соединений 7а,е показано, что тетразины, содержащие фрагменты Б-нуклеофилов, также как и диазолилтетразины 1, вступают в реакции [4+2]циклоприсоединения с обращенными электронными требованиями, что можно использовать для синтеза функционализированных пиридазинов. С помощью реакций [4+2]циклоприсоединения были получены новые пиридазины 10а,Ь, содержащие карборановые заместители и липофильные алкильные фрагменты.

1.3. Взаимодействие с О-нуклеофилами

Замещением азолильных групп О-нуклеофилами синтезированы новые 1,2,4,5-тетразины, содержащие липофильные оксиэтиленовые фрагменты (11а,Ь, 12а-с). Реакции проводили при кипячении в толуоле без использования основного катализа Выявлено, что О-нуклеофилы, аналогично Б-нуклеофилам, взаимодействуют с 3,6-ди(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразином (1а) с образованием преимущественно продуктов монозамещения (11). Диалкокситетразины 12 получали из более активного в данных реакциях 3,6-ди(имидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина (1Ь).

При взаимодействии тетразинов 1а,Ь с ацетиленовыми спиртами в результате нуклеофильного замещения азолильного заместителя и последующей

ИН2НН,-Н,0

М=М 9а, Ь (76-79%)

внутримолекулярной реакции [4+2]циклоприсоединения были получены новые представители класса фуропиридазинов 13. В случае тетразина 1а взаимодействие с 3-бутин-1-олом приводило к смеси фуропиридазина 13а и пиридазина 14 в соотношении 5:1 (поданным ЯМР 'Н). Взаимодействие тетразина 1Ь с З-бутин-1-олом и 4-пентин-2-олом с хорошими выходами (70-75%) давало только фуропиридазины 13Ь,с, что еще раз подтверждает большую активность тетразина 1Ь в реакциях замещения с 0-нуклеофилами.

Не!

Р!ОН М=Ы

толУ°л' £ Не!—^ )-СЖ и-ы

11а,Ь (30-50%)

Ы=Ы

'\ 12а-с

(60-70%)

11,12: -СЖ =

С! (с).

Не! =

-Ы, Ме

Ме

(1а, 11,13а, 14),

13а-с (60-75%)

(1Ь, 13Ь,с); X = Н (13а,Ь), Ме (13с).

1.4. Взаимодействие с С-нуклеофилами

Впервые нуклеофильным замещением гетероциклических уходящих групп в тетразиновый цикл введены фрагменты малононитрила, индандиона и цианоуксусного эфира. Введение данных заместителей представляет интерес вследствие возможности их дальнейшей химической модификации, а также наличия электронодонорных центров, способных к связыванию с катионами металлов.

Взаимодействие тетразинов 1а-с1 с СН-активными соединениями проходило в бензоле или ацетонитриле при комнатной температуре с образованием солей целевых продуктов 15-17 с триэтиламином, используемым в качестве основания, активирующего нуклеофил. Взаимодействие тетразина 1с с индандионом приводило также к пиридазину 18 в результате побочного процесса [4+2]циклоприсоединения.

Второй азолильный остаток в соединениях 15-17 заместить не удалось, вследствие их легкого депротонирования с образованием устойчивых анионов, не подвергающихся нуклеофильной атаке. При действии морфолина на соединение 15а

Рис. 1. Структура соединения 19

была выделена лишь соответствующая соль 19, строение которой подтверждено данными РСА (рис. 1).

N=N

Het—(ч /)—Het N-N 1a-d

1) RCH2CN, Et3N;

2) HCIaq

u Et3N

N=N

Het4 i

N-N 17a,b (52-78%)

N=N CN

Het_4 /М

N-N R

I5a-d, 16 (54-86%)

R = CN (15), COOEt (16);

N=N

Het

(1b, 15b),

Таким образом, для неаннелированных 1,2,4,5-тетразинов характерно замещение гетероциклических уходящих групп под действием N1-, О-, 8- и С-нуклеофилов, при этом Б- и О-нуклеофилы лучше замещают имидазолильные фрагменты, чем 3,5-диметилпиразолильную группу. Нуклеофилы, содержащие кратные связи (ацетиленовый, енольный или енамиковый фрагмент), склонны к образованию с 1,2,4,5-тетразинами продуктов [4+2]циклоприсоединения.

2. Синтез азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов 2.1. Синтез пирроло[1,2-й][1,2,4,5]тетразинов

На основе тетразинов 15,16, содержащих цианометильный фрагмент, был разработан метод синтеза новых пирроло[1,2-6][1,2,4,5]тетразинов 20, заключающийся в присоединении к цианогруппе ацетилацетона или ацетоуксусного эфира и дальнейшей циклизации, сопровождающейся отщеплением ацетильной группы и ароматизацией пирролотетразина. Выявлено, что данное взаимодействие происходит при участии солей гадолиния (III), европия (III) или цинка (II), а также при использовании дикетонатов данных металлов. Кислоты Льюиса А1С13 и BF3 не катализировали подобные превращения, а катионы Fe3+, Со2+, Ni2+ и Си:+ образовывали устойчивые комплексы с исходными соединениями и продуктами циклизации, осложняя процессы синтеза и выделения пирроло[ 1,2-Ь][ 1,2,4,5]тетразинов. Наряду с целевыми продуктами 20a-d образовывались тетрагидропроизводные 21а-с, что можно объяснить участием исходных соединений 15,16 в процессе ароматизации

пирролотетразинов. Структура кристаллов молекулярного комплекса 20а*21а подтверждена данными РСА (рис. 2).

Fk.CN Мв^^Л1 Рч Р^М _ /Ц-Ме (15а 16

■¡ГТ

Г rt»c, yi> Т

ЕЮН 11 ' R' + ик^Л

Hft Г MI

20а-с, 21а,Ь),

Het Het Het -мЛ (15d, 20d, 21с);

15a,d,16 20a-d 21a-c /L H

(20-45%) ^^

R = CN (15a,d, 20a,b,d, 21a,c), COOEt (16, 20c, 21b); R' = Me (20a,c,d), OEt (20b); MCIX = GdCI3, ZnCI2

Пирроло[1,2-6][1,2,4,5]тетразины 20 легко

образовывались из 3,5-диметилпиразолил- или

индазолилзамещенных тетразинов 15a,d, 16. При

введении в реакцию соединений 15Ь,с, замещенных

имидазолом или 4-метилимидазолом, образование

пирролотетразинов не наблюдалось, и в аналогичных Рис. 2. Структура

молекулярного комплекса условиях с высоким выходом были выделены лишь ?пя*21а

исходные соединения. Таким образом, хелатирующий атом азота во втором положении

азолильного заместителя, вероятно, участвует в координации с металлом и

способствует превращению.

2.2. Синтез новых производных имидазо|1,2-й][1,2,4,5]тетразина

Разработан метод синтеза имидазо[1,2-Ь][1,2,4,5]тетразинов 23, не содержащих заместителей в 6 и 7 положениях. Данные соединения представляют интерес как субстраты, обладающие широкими возможностями для дальнейшей химической модификации в реакциях нуклеофильного замещения (SN'pso в положении С(3) и on в положениях С(6) и С(7)).

Соединения 23а,b были получены с выходами 85-90% циклоконденсацией тетразинов 22а,Ь, содержащих аминоацетальный фрагмент.

ОМе

rV* Н2^0Ме fVet|

.AJ -- Me°Y^NA^N

1а'ь Cf

<84-86%> A

/^N

Het = —N^ \ (a), —N T(b). N^Me ^

2.3. Циклизация (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гидразонов в 3,7-дигидро-

[1,2,4]триазоло[4гЗ-Ь][1,2,4,5]тетразины

Обнаружено, что 6-замещенные (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гидразоны кетонов могут при нагревании изомеризоваться в ранее неизвестные 3,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-¿>][1,2,4,5]тетразины. Для изучения влияния структуры соединений на реакционную способность были синтезированы тетразинилгидразоны 24а-ш, содержащие алкильные, арильные или гетарильные заместители в алкилиденовом фрагменте, а также гидразоны 26а-е, в которых варьировался заместитель в тетразиновом цикле.

Показано, что алифатические заместители в алкилиденовом фрагменте способствуют циклизации. Так, при нагревании гидразонов 24а-Г в ацетонитриле в течение 1-5 часов образовывались изомерные им устойчивые 3,7-дигидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-6][ 1,2,4,5]тетразины 25а-Г с выходами 70-85%. По данным ТСХ, хроматомасс-спектрометрии, ЯМР !Н и 13С в растворах обратный переход циклических изомеров 25а-Г в открытоцепные не наблюдался. Введение ароматических заместителей в алкилиденовый фрагмент приводило к заметному снижению способности тетразинилгидразонов 24g-m образовывать циклические изомеры. Триазолотетразины 25й-ш образовывались с низкими выходами (5-25%), а при нагревании, по данным ЯМР и хроматомасс-спектрометрии, подвергались обратному таутомерному переходу в соответствующие гидразоны или разрушению с выбросом азота.

^-^и2 КОН, К1 р1

Л т Г

I . М . м

К2 - к2

Не1 Ч^М

1 а,с,с1 к

24а-т, 25а-т, М-Ы

26а-е 27а-е 29

(60-92%) (5-85%) (69%)

^Ме Ме м

КОН, Я Я

МеСЫ ы 28а, Ь

^ кЧ=Уок <63"65%>

"V (1С272а5а')-М'Д(1Й272Ь6Ь')-' К = ^

Ме' Ц^ V

(? = Не1 = -

Мё

24,25: = (СН2)4 (а), (СН2)5 (Ь), (СН2)в (с), 2-адамантип (с1); = Ме (е); И1= Ме, Я2= Е1 (Т), РЬ (д), 4-Вг-С6Н4 (И), 4-МеО-С6Н4 (¡), 4-НО-С6Н4 (¡), 3,5-ди-Ви'-4-НО-С6Н2 (к), 2-Ру(|), 2-тиенил (т); 26, 27: Я1-Я2 = (СН2)5 (а-с), (СН2)4 (с1); Я1=К2=Ме (е); 28: Я1-Я2 = (СН2)5 (а); Я1=Я2=Ме (Ь).

Варьирование заместителя в тетразиновом цикле выявило существенное

снижение активности в процессе циклизации гидразона 26а, замещенного 412

метилимидазолом. Выход соответствующего триазолотетразина 27а после кипячения в ацетонитриле в течение 4 часов составил только 40%, в то время как аналогичные продукты циклизации с 3,5-диметилпиразолильной (25Ь), индазолильной (27Ь) или гидразонной (27с) группой образовывались за 1 час с выходами 70-90%. По-видимому, превращению способствует стабилизация структуры 3,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь][1,2,4,5]тетразинов внутримолекулярной водородной связью с участием атома водорода в положении N(7) триазолотетразина и атома азота во втором положении заместителя К.

Показано, что 3,5-диметилпиразолильная группа в дигидротриазолотетразинах 25 не замещается нуклеофилами. Триазолотетразины 25Ь,е при кипячении в ацетонитриле с гептиламином или пиперидином в течение 2 часов оставались без изменений. С гидроксидом калия в ДМСО соединения 25Ь,е образовывали соли, которые с выходами 60-65% давали продукты метилирования по атому азота в седьмом положении (28а,Ь). В ацетонитриле и спиртах под действием КОН триазолотетразины 25 гидролизовались до калиевой соли 3-(3,5-диметилпиразол-]-ил)-6-гидрокси-1,2,4,5-тетразина 29.

2.4. Синтез [Г,2',4'|триазоло[4'3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-61[1,2,4,5|тстразинов

Ранее было обнаружено, что при нагревании 3,3'-азобис(6-фенил-1,2,4,5-тетразина) 30а в ДМФА происходит его превращение, сопровождающееся выбросом азота. Нами было показано, что продуктом превращения является ранее неизвестный 3,8-дифенил-[ 1 ',2',4']триазоло[4',3': 1,5]- рис- з. Структура

[ 1,2,4]триазоло[4,3-6] [ 1,2,4,5]тетразин 31а, структура которого соедннсш,я 31а однозначно доказана данными РСА (рис. 3).

Была предпринята попытка провести аналогичную термическую трансформацию других азопроизводных тетразина, в частности, легко доступного соединения ЗОЬ, содержащего нуклеофугные 4-бром-3,5-диметилпиразолильные заместители. Выявлено, что основным продуктом, образующимся при кипячении соединения ЗОЬ в ДМФА, является гидразон 32. Целевой [Г,2',4']триазоло[4,,3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-¿>][1,2,4,5]тетразин 31Ь удалось получить с выходом 60% при кипячении ЗОЬ в более высококипящем 1,2,4-трихлорбензоле (Ткип. = 213°С) в течение 20 минут.

К-Ч N=4

ШИ N-4 /)-Г? 30а,Ь "-И

ИМЯ (Г* = РЬ) 1,2,4-трихлорбензол (Я = Рг8г)

И = РЬ (а), РгВг (Ь),

, MeCN = РгВг

-О(с):

ОМР.Д Л = Р2Вг

(40-60%)

1,2,4-трихлор-бензол Д

/—V

< /К Ук

х—' ^ N—^

(41%) р2Вг

30с (60%)

3,3'-Азобис(1,2,4,5-тетразин) 30с, полученный замещением гетероциклических уходящих групп в соединении ЗОЬ пиперидином, оказался термически устойчивым азопроизводным, не претерпевающим изменений при кипячении в ДМФА в течение 5 часов. Производное 31с удалось синтезировать лишь при кипячении тетразина 30с в 1,2,4-трихлорбензоле в течение 2 часов.

Для объяснения различной стабильности соединений ЗОЬ и 30с. проведен их рентгеноструктурный анализ. Выявлено, что введение донорных заместителей повышает делокализацию электронной плотности, о чем свидетельствует наличие в молекулах 30с плоской системы сопряжения, включающей тетразиновые циклы и азеновый фрагмент (отклонение всех атомов от среднеквадратичной плоскости не превышает 0.02А) (рис. 4). В молекулах ЗОЬ тетразиновые циклы развернуты относительно азенового фрагмента на 28.8° и имеют неплоскую конформацию конверта (отклонение атомов азота от среднеквадратичной плоскости тетразинового цикла более 0.04А, атомов углерода - более 0.09А) (рис. 5), что, вероятно, способствует выбросу молекулярного азота.

Рис. 4. Структура соединения 30с

Рис. 5. Структура соединения ЗОЬ

Таким образом, на основе доступных неаннелированных 1,2,4,5-тетразинов, в том числе синтезированных нами новых 3,6-дизамещенных производных, разработаны методы получения неизвестных ранее пирроло[ 1,2-6]-, имидазо[ 1,2-6]- и [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразинов. Показано, что образованию пирроло[1,2-6]- и 3,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразинов способствует наличие атома азота во втором положении азолильного заместителя.

3. Взаимодействие азолоаннелированиых 1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами

3.1. Взаимодействие с в-нуклеофилами

Известно, что гетероциклическая уходящая группа в тетразиновом цикле имидазо[ 1,2-6]- и триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразинов, как и в неаннелированных производных, замещается 1М- и О-нуклеофилами. Выявлено, что в реакциях с 5-нуклеофилами аннелирование азольного фрагмента приводит к изменению реакционной способности тетразинов.

Взаимодействие имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразинов 23а,Ь с меркаптанами в ацетонитриле в присутствии триэтиламина приводило к неизвестным ранее продуктам нуклеофильного замещения водорода в имидазоль'ном цикле ЗЗа-й, структура которых однозначно доказана данными РСА на примере соединения 33с (рис. 6 )• Наряду с

основными продуктами имидазотетразинов 34.

33 наблюдалось образование 6,7-дизамещенных

ГЛ\ («51

[О]

зТ

Не! 23а,Ь

ЛЧ

Не!

К = Рг' (а,а), Р11 (Ь), -

ЗЗа-с! (40-95%)

Не!

34а,с,а (1-3%)

Ме

Триазолотетразин 35а, в отличие от имидазоаннелированных или 3,6-дизамещенных

производных, не взаимодействовал с меркаптанами. Ввести фрагменты тиолов тетразиновый цикл триазолотетразина

нам удалось впервые с использованием циклоконденсации гидразинопроизводных 9а,Ь с триэтилортоформиатом, приводящей к соединениям 36а,Ь.

(с); о = ВН;

23а \ /^ы /23Ь\

зза-с ; зза .

34а-с / ^ \34d7

Рис. 6. Структура соединения 33с

N—N

Рг 35а

КЭН

эй

36а, Ь (75-80%)

(ЕЮ)зСН „Л^ ЭИ.

9а,Ь

9, 36: Я = Рг' (а),

35: Рг = —Ч

3.2. Взаимодействие с С-нуклеофилами и дальнейшие превращения

Обнаружено, что при действии на [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тегразины 35 1,3-дикарбонильных соединений в условиях основного катализа реализуется необычная атака пуклеофила по атому азота, приводящая к расширению тетразинового цикла с образованием неизвестных ранее 8,9-дигидро-7Я-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь][ 1,2,4,6]тетразепинов 37, в том числе спироциклических производных 37^.

кЧА

Не1 35а-е

Я'СН2РГ МеСЫ, ЕЬМ

^мн«2

Не!

Не1 = <35а"с1' 37а-Л,

Ме

37а-к (40-90%)

Ме (35е, 37к);

Я1 = Р!2 = ССЮЕ1 (37а,Ь,к), Я1 = Я2 = СОМе (37с), В1 = Н, Я2 = СООЕ1 (37с1,е), О

Г^-С-Я2 = С У" (370, У-' Ме О О

^-С-И2

[I ] (37g.li),

Р! = Н (35а, 37а,с,с1,^д,|), ЗС12Н25 (35Ь, 37Ь,(1); ЭВп (35с, 37е); циклопентилтио (35с), 37Л; Р11 (35е, 37к).

К' = и1 (37а-с, Г-к), Я' = СОМе (37с),е), И"=К2.

О О

Я1-С-К2=С )=0 (371,]).

мн

Образование [1,2,4]триазоло[4,3-Ь][1,2,4,6]тетразепинов 37 можно объяснить присоединением С-нуклеофила к электронодефицитному атому азота в положении 8 триазолотетразина, раскрытием тетразинового цикла и последующей циклизацией:

Р?1

_^^ И-м я1

И^Ы МеСЧ

I Т

35 Я' Я'

\\Г/Д

Я'

И'

-N4

Выявлено, что соединения 37, содержащие в структуре фрагменты 1,3-

дикарбонильных соединений, способны отщеплять одну из карбонильных групп под

действием воды. Так, в случае присоединения ацетоуксусного эфира к

триазолотетразинам 35а и 35с были выделены продукты 37d,e. Аналогичное превращение претерпевали продукты присоединения барбитуровой кислоты 37i,j, дающие при перекристаллизации из ацетонитрила триазолотетразепины 371,ш в результате гидролитического расщепления фрагмента барбитуровой кислоты и декарбоксилирования. Выходы продуктов 371,ш повышались от 40 до 80% при замене ацетонитрила на смесь ацетонитрил-вода. На примере соединения 37т показано, что 8,9-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-£][1,2,4,6]тетразепины, содержащие атом водорода в 8 положении, легко окисляются кислородом воздуха до соответствующих 7#-[1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепинов 38.

Расщепление дикетонного фрагмента с последующей ароматизацией триазолотетразепина происходило также в продуктах присоединения димедона 37f и ацетилацетона 37с при кипячении в водном ацетонитриле, приводя соответственно к соединениям 38Ь и 38с.

.nhT

Het

37c,f,ij

" n-N наон N^NHg

Het

N-N

t M

™VNH О

H20-MeCN(1:1), 101, Л

Д.

MeCN(aq) -C02 R'-R2 = NHCONH

MeCN(aq), [O]

Het

- MeCOOH R1=R2= Me

R -R = CH2CMe2CH2

38c (65%)

N К Ny-NH О

Het

37i,m (78-80%)

N-N

Het

0 [O]

x>4

-NH О

38a (35%)

NH2 <b

-NH

^Me О

Me1"

N Me

Het =

38b (49%)

-yf

И = Н (37с,^¡,1, 38Ь,с), циклопентиптио (37],ш, 38а); R1=R2= Ме (37с), R1-R2= СН2СМе2СН2 (37^, R,-R2=NHCONH (37Щ

Структура полученных соединений нового класса [1,2,4]триазоло[4,3-6][!,2,4,б]тетразепинов однозначно доказана данными РСА (рис. 7).

Взаимодействие триазолотетразинов 35 с цианоуксусным эфиром приводило к смеси продуктов расширения (38с1-1) и раскрытия (39а-с) тетразинового цикла.

Дигидротриазолотетразепины, содержащие нитрильную и этоксикарбонильную группы в положении С(8), выделены не были.

Рис. 7. Структура соединения 37f

м-ы

< X N0.

N N

I и

МеСМ,

Не1 35а, Ь^

СООЕ( и^^М „

)—С00Е1 ^-ЫН

38сН

N..

N-N

Не! 39а-с

Не1 = -Ы Ме

Ме

/35а,Ь 38с),е, V 39а,Ь/,

—N

Мё

Ме

Вг

/35^ 38f,

\ 39с

(25-50%) (20-30%)

Р = Н (35а,Т, 38с1,^ 39а,с), ЗС12Н25 (35Ь, 38е, 39Ь).

При использовании в качестве нуклеофила малононитрила вместо производных триазоло[1,2,4,6]тетразепина были получены [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины 40, что, вероятно, объясняется взаимодействием предполагаемого интермедиата со второй молекулой малононитрила и последующей конденсацией по триазольному циклу. В случае триазолотетразина 35Ь наряду с соединением 40Ь был выделен продукт дальнейшего замещения малононитрилом 41. Структура соединений 40с и 41 подтверждена данными РСА (рис. 8 , 9).

< X

N N

I н

Рг 35а-с

(СМ)2СН2

МеСЧ ЕЪЫ

N~N CN

N СЫ NN2

Р 2

(СМ)2СН2

N N CN Рг

К-м A-.CN м ..

? |Г СН2(СМ)2 К-</ V у

' АСМ-- тчЛ^™

Рг

-NN2

40а-с (30-45%)

И = Н (35а, 40а), ЗС12Н25 (35Ь, 40Ь, 41), вВп (35с, 40с);

Р2= -ыр

Ме

и ^

Рис. 8. Структура соединения 40с

Рис. 9. Структура соединения 41

Неожиданно было обнаружено, что сам триэтиламин в отсутствие СН-активных

соединений способен реагировать с триазолотетразинами 35 при кипячении в

ацетонитриле или ДМФА с образованием производных 7#,7'#-8,8'-

ди([1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина) 42 (рис. 10). Данное взаимодействие

можно объяснить окислением триэтиламина до енамина, способного выступать в качестве С-нуклеофила.

Ме

Из«,

М^М МеСМ(РМР) ^

Ме

Ы"

N Н N

Ме

35а,с,д

Ме 42а-с (20-40%)

Р!=Н (35а, 42а), вВп (35с, 42Ь), РИ (35д, 42с).

1'Уп

Рис. 10. Структура соединения 42а

Показано, что 1,3,3-триметил-2-метилениндолин, также являющийся енамином с экзометиленовым фрагментом, дает с триазолотетразином 35 тетразепин 43 (рис. 1 <), что подтверждает возможность участия енаминов в реакциях расширения тетразинового цикла.

Рис. 11. Структура соединения 43

С целью увеличения ряда доступных азоло[1,2,4,6]тетразепинов было исследовано влияние аннелированного азольного фрагмента на реакционную способность тетразинов в реакциях с С-нуклеофилами. Показано, что соединения 31а,Ь, содержащие два аннелированных триазольных цикла, так же как триазолотетразины 35, при действии малонового эфира дают продукты расширения тетразинового цикла 44а,Ь. Действие 1-пирролидиноциклопентена приводило к раскрытию тетразинового цикла в соединениях 31а,Ь с образованием производных [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4]триазола 45а,Ь. На основе данных хроматомасс-спектрометрии выявлено, что продукты 45 легко гидролизуются в присутствии воды до диаминопроизводных 47.

Q~0 MeCN

31a,b

CH2(COOEt)2

MeCN, Et3N

(85%)

R = Ph (a), _N

(b).

На примере соединения 23а показано, что имидазо[1,2-6]тетразины также участвуют в превращениях, инициируемых атакой С-нуклеофилов по атому азота тетразинового цикла. Так, соединение 23а легко превращалось в продукт раскрытия тетразинового цикла 48 в результате присоединения енамина, и в продукт рециюшзации - имидазо[1,2-а]пиримидин 49 при взаимодействии с малононитрилом. Однако взаимодействие 23а с малоновым эфиром в условиях синтеза соединений 37 и 44 не реализовывалось, и соответствующий имидазо[1,2-6][1,2,4,6]тетразепик получить не удалось, что, вероятно, объясняется меньшей электронодефицитностью имидазотетразиновой системы, приводящей к снижению ее реакционной способности.

Тетразоло[1,5-Ь][1,2,4,5]тетразин 50 в растворе существует в виде двух таутомерных форм с преобладанием азидной (50А), поэтому представляло интерес установить, какая из форм более активно взаимодействует с С-нуклеофилами. Действие малонового эфира приводило к расширению тетразинового цикла в изомере 50В с ооразованием тетразоло[1,5-Ь][1,2,4,6]тстразспина 51, структура, которого подтверждена данными РСА (рис. 12). Малононитрил, напротив, взаимодействовал в основном с азидной формой, приводя к продукту нуклеофильного замещения 15а. В

49 (22%)

.CN

реакции с 1-пирролидиноциклопентеном оыл получен как характерный для неаннелированных тетразинов продукт [4+2]-циклоприсоединения 52, так и продукт 53, образующийся в результате раскрытия тетразинового цикла в аннелированном таутомере.

ы3 ¡у^

М^Ы СН2(С00Е1)2 СООЕ1 -~ Меем, Е13М ^^СООИ

CH2(CN)2 MeCN, Et3N

Pz 50A 50B Pz ____ ^____Pz 51

\Cy О <46%)

^ MeCN

Nq N=V n'NI /—\ ö

Рис. 12. Структура

NC N-N Г I //

J— NH2 n H2N-\ соединения SI

Pz' * ' Pz

Л\ /Г

»Et3N

15a (43%) 52(16%) ' ~ W 53(14%)

Таким образом, аннелирование азольного цикла приводит к изменению реакционной способности 1,2,4,5-тетразинов в реакциях с S- и С-нуклеофилами. Вместо замещения гетероциклической уходящей группы в тетразиновом цикле в азоло[1,2,4,5]тетразинах реализуется атака S-нуклеофилов по азольному фрагмецту и необычная атака С-нуклеофилов по атому азота тетразинового цикла.

4. Биологическая активность производных 1,2,4,5-тетразина

Для ряда синтезированных 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов выполнено тестирование противотуберкулезной и противовирусной активности. В результате исследования противотуберкулезной активности в НИИ фтизиопульмонологии (Екатеринбург) и в Центральном НИИ туберкулеза РАМН (Москва) выявлено 4 соединения (15а, 23а, 33а,Ь) с минимальной ингибирующей концентрацией 1-12.5 мкг/мл в отношении штамма H37RV. Данные исследований, проведенных в Институте общей генетики РАН под руководством д.б.н. В.Н.Даниленко, показали, что имидазо[1,2-й][1,2,4,5]тетразины 33а,b являются ингибиторами протеинкиназ Mycobacterium tuberculosis и могут рассматриваться как перспективные противотуберкулезные средства с новым механизмом действия.

Выявлена активность аминозамещенного тетразина 2Ь против вируса диареи крупного рогатого скота (исследования проведены в ГНЦ ВБ «Вектор» (Кольцово, Новосибирская обл.) под руководством к.м.н. Е.Ф. Беланова).

Показано, что тетразинилгидразон 24к, содержащий фрагмент 2,6-т-трет-бутилфенола, проявляет антирадикальную активность (ЕС50 = 32.3 |дМ, ДФПГ-тест) и является ингибитором липоксигеназы (1С50 = 52.3 цМ) - фермента отвечающего за пероксидное окисление полиненасыщенных жирных кислот до гидропероксидов и являющегося важной фармацевтической мишенью для поиска противоспалительных агентов и антиоксидантов (исследования проведены в МГУ (Москва) под руководством д.х.н. Е.Р. Милаевой).

Выводы

1. Показана эффективность использования 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов в качестве исходных соединений для функционализации тетразинового цикла в реакциях с М-, 8-, О- и С-нуклеофилами.

2. На основе синтезированных 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов разработаны новые методы синтеза азолоаннелированных производных. Получен ряд неизвестных ранее пирроло[1,2-Ь]-, имидазо[1,2-Ь]- и [1,2,4]триазоло[4,3-£][1,2,4,5]тетразинов.

3. Установлено, что аннелирование азольного фрагмента приводит к снижению активности в реакциях нуклеофильного замещения уходящей группы при атоме углерода тетразинового цикла и к появлению новых центров нуклеофильной атаки (атом азота в тетразиновом цикле и атомы углерода в азольной части).

4. Выявлено, что в азолоаннелированных тетразинах вместо замещения гетероциклической уходящей группы реализуется необычная атака С-нуклеофилов по атому азота тетразинового цикла. Действие СН-активньгх соединений, активированных карбонильными фрагментами, приводит к новым реакциям расширения тетразинового цикла с образованием производных 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепинов, [ Г,2',4']триазоло[4',3': 1,5][ 1,2,4]триазоло-[4,3-6][1,2,4,6]тетразепинов и тетразоло[1,5-£>][1,2,4,6]тетразепинов. Азафильная атака карбаниона, генерированного из малононитрила, приводит к новому превращению азолотетразинов в азолопиримидины.

5. Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения атомов водорода Б-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом.

6. Выявлены соединения с противотуберкулезной, противовирусной и

антиоксидантной активностью, представляющие интерес для дальнейшего изучения.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Толщина С.Г., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Коротина А.В., Ганебных И.Н., Ольшевская В.А., Калинин В.Н., Русинов Г.Л. Взаимодействие 1,2,4,5-тетразинов с S-нуклеофилами// Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 5. - С. 961-967.

2. Ganebnykh I.N., Tolshchina S.G., Ishmetova R.I., Ignatenko N.K., Slepukhin P.A., Rusinov G.L., Charushin V.N. Unusual expansion of the 1,2,4,5-tetrazine ring in [I,2,4]triazolo[4,3-fc][1.2,4,5]tetrazines leading to [l,2,4,6]tetrazepine systems // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - P. 2309-2318.

3. Ishmetova R.I., Ignatenko N.K., Ganebnykh I.N., Tolshchina S.G., Slepukhin P.A., Rusinov G.L. Reactions of 3,6-bis(3,5-dimethyI-4-R-pyrazol-l-yl)-l,2,4,5-tetrazines with indole and l,3,3-trimethyl-2-methyleneindoline // Heterocycles. - 2011. - V. 83. - N. 6. - P. 1363-1370.

4. Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Слепухин П.А., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л. Синтез (5-трифторметилпиразол-1-ил)замещенных 1,2,4,5-тетразинов // Химия гетероцикл. соединений. - 2010. - № б. - С. 860-867.

5. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Ольшевская В.А., Калинин В.Н., Чарушин В.Н. Реакции [4+2]-циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразинов с аллшткарборанами // Изв. АН. Сер. хим. -2010.-№ 1.-С. 116-121.

6. Толщина С.Г., Вяхирева А.Г., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Русинов Г.Л. Циклизация (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гидразонов в 3,7-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-й]-1,2,4,5-тетразины // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 6. - С. 2045-2054.

7. Ишметова Р.И., Латош Н.И., Ганебных И.Н., Игнатенко Н.К., Толщина С.Г., Русинов Г.Л. Замещение диметшширазолильной группы в 1,2,4,5-тетразинах алифатическими спиртами и водой//Журн. орган, химии. - 2009. - Т. 45. - № 7. - С. 1113-1118.

8. Заявка на выдачу патента РФ на изобретение № 2011125951 от 24.06.2011 «Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протенкиназ», авторы Беккер О.Б., Даниленко В.Н., Ишметова Р.И., Маслов Д.А., Русинов Г.Л., Толщина С.Г., Чарушин В.Н. Положительный результат формальной экспертизы от 25.07.2011.

Тезисы докладов:

1. Tolshchina S.G., Ganebnykh I.N., Korotina A.V., Ishmetova R.I., Ignatenko N.K., Rusinov G.L., Chupakhin O.N., Charushin V.N. Nucleophilic substitution of hydrogen in imidazo[l,2-fc][l,2,4,5]tetrazines // International Congress on Organic Chemistry. Symposium "Modern

trends in functionalization of C-H bonds in arenes and heteroarenes": book of abstracts. -Kazan, 2011.-P. 474.

2. Толщина С.Г., Ишметова Р.И., Игнатенко H.K., Слепухин П.А., Русинов Г.Л. Синтез и превращения производных 3,3'-азобис-(1,2,4,5-тетразина) // Тез. докл. всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем». -Москва, 2009.-С. 130.

3. Толщина С.Г., Березин A.C., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л. Модификация 1,2,4,5-тетразинов S-нуклеофилами // Тез. докл. I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». -Кисловодск, 2009. - С. 456.

4. Толщина С.Г., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Слепухин П.А., Русинов Г.Л. Синтез полиазотсодержащих лигандов и комплексов на основе 1,2,4,5-тетразина // Тез. докл. IV Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики». - Екатеринбург, 2008. - С. 113.

5. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ганебных И.Н., Чарушин В.Н., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. Синтез пирвдазинов с фрагментами орто- и мета-карборанов как потенциальных реагентов для бор-нейтронозахватной терапии рака // Тез. докл. VI Всероссийского научного семинара «Химия и медицина». - Уфа, 2007. - С. 210.

6. Толщина С.Г., Вяхирева А.Г., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л., Слепухин П.А. Новый метод синтеза дигидро-1,2,4-триазоло-[4,3-6]-1,2,4,5-тетразинов // Тез. докл. XV III Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва, 2007. - С. 225.

7. Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л., Слепухин П.А. Превращения производных 1,2,4,5-тетразина с ацетилацетоном в условиях металлокомплексного катализа // Тез. докл. XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии. - Одесса, 2007. - С. 683.

8. Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Тумашов A.A., Чарушин В.Н., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. Аллилкарбораны в реакциях [4+2]-циклоприсоединения с 5-тетразинами // Тез. докл. IX Научной школы-конференции по органической химии. - Москва, 2006. - С. 364.

9. Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Русинов Г.Л., Игнатенко Н.К. Взаимодействие 3,6-дизамещенных сг(лш-тетразинов с С-нуклеофилами и изучение комплексообразующих свойств продуктов реакции // Материалы VIII молодежной школы-конференции по органической химии. - Казань, 2005. - С.258.

Подписано в печать 08.11.2011. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 150 экз. Заказ № 204.

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография «Уральский центр академического обслуживания» 620990, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Толщина, Светлана Геннадьевна

Обозначения и сокращения.

Введение.

Глава 1. Синтез и реакции с нуклеофилами 1,2,4,5-тетразинов и их азолоаннелированных производных (литературный обзор).

1.1. Способы получения 1,2,4,5-тетразинов.

1.1.1. Синтез 1,2,4,5-тетразинов с алкильными и арильными заместителями.

1.1.2. Синтез 1,2,4,5-тетразинов с уходящими группами.

1.2. Реакции 1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами.

1.2.1. Нуклеофильное замещение уходящих групп.

1.2.2. Нуклеофильное замещение водорода.

1.2.3. Азафильное присоединение.

1.3. Синтез и превращения азоло[1,2,4,5]тетразинов.

1.3.1. Пирроло[ 1,2-Ь] [ 1,2,4,5]тетразины.

1.3.2. Имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразины.

1.3.3. [ 1,2,4]Триазоло[4,3-6][ 1,2,4,5]тетразины.

1.3.4. Тетразоло[1,5-6][1,2,4,5]тетразины.

Глава 2. Модификация 1,2,4,5-тетразинови азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов (обсуждение результатов).

2.1. Реакции 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами.

2.1.1. Взаимодействие с И-нуклеофилами.

2.1.2. Синтез и превращения 1,2,4,5-тетразинов, замещенных Б-нуклеофилами.

2.1.3. Взаимодействие с О-нуклеофилами.

2.1.4. Взаимодействие с С-нуклеофилами.

2.2. Синтез азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов.

2.2.1. Синтез пирроло[1,2-6][1,2,4,5]тетразинов.

2.2.2. Синтез новых производных имидазо[1,2-&][1,2,4,5]тетразина.

2.2.3. Циклизация (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гидразонов в 3,7-дигидро 1,2,4]триазоло[4,3 -Ь] [ 1,2,4,5]тетразины.

2.2.4. Синтез [1',2,,4,]триазоло[4,,3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-^][1,2,4,5]-тетразинов.

2.3. Взаимодействие азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами.

2.3.1. Взаимодействие с Б-нуклеофилами.

2.3.2. Взаимодействие с С-нуклеофилами.

2.4. Биологическая активность производных 1,2,4,5-тетразина.

2.4.1. Противотуберкулезная активность.

2.4.2. Активность против вируса диареи крупного рогатого скота.

2.4.3. Активность в отношении ВИЧ-инфекции.

2.4.4. Антиоксидантная активность.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов"

Наличие в структуре 1,2,4,5-тетразина четырех акцепторных атомов азота определяет уникальность физико-химических свойств данного гетероцикла, что приводит к активному поиску в ряду тетразинов новых материалов для медицины и техники, в частности энергонасыщенных соединений, материалов с люминесцентными свойствами, электрохимически активных веществ, компонентов сенсорных устройств. Особый интерес представляют азоло[1,2,4,5]тетразины, являющиеся полиазотсодержащими аналогами пуринов, перспективными для создания на их основе новых биологически активных веществ.

Для успешного решения проблемы построения целевых структур с заданными свойствами требуется развитие методов синтеза и функционализации 1,2,4,5-тетразинов и их азолоаннелированных производных. Основным способом модификации неаннелированных 1,2,4,5-тетразинов является нуклеофильное замещение традиционных уходящих групп (галоген, метилмеркапто) в С(3) и С(6) положениях цикла, однако в этом случае исходные соединения недостаточно стабильны и труднодоступны. На примере 3,5-диметилпиразолильных заместителей показано, что тетразины с гетероциклическими уходящими группами выгодно отличаются устойчивостью и удобством синтеза, поэтому перспективным является развитие методов модификации 3,6-ди(азолил-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов под действием нуклеофилов.

Азолоаннелированные тетразины, несмотря на проявляемый к ним интерес, остаются малораспространенным классом соединений. Это связано главным образом с отсутствием удобных методов их синтеза, а также с препаративными трудностями в получении их предшественников -несимметрично 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов. Из-за малой доступности азолотетразинов их реакционная способность, в частности, реакции с нуклеофилами, остаются практически не исследованными.

Цель работы: модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов; установление факторов, влияющих на синтетический результат реакций. Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи: функционализация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих гетероциклические уходящие группы, под действием N-, S-, О- и С-нуклеофилов; синтез новых азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов на основе полученных 3,6-дизамещенных производных; исследование реакций азоло[1,2,4,5]тетразинов с S- и С-нуклеофилами; изучение биологической активности полученных продуктов. Научная новизна. Синтезированы новые производные 1,2,4,5тетразина, моно- и дизамещенные фрагментами функционализированных аминов, меркаптанов, спиртов и СН-активных соединений.

Разработаны новые методы синтеза неизвестных ранее азоло[1,2,4,5]тетразинов: циклизация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих цианометильный фрагмент, под действием ацетилацетона или ацетоуксусного эфира в пирроло[1,2-b] [ 1,2,4,5]тетразины; циклоконденсация тетразинов, замещенных ацеталем аминоуксусного альдегида, в имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразины; изомеризация тетразинилгидразонов кетонов в стабильные 3,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразины, в том числе спироциклические соединения. термическое превращение 3,3'-азобис(1,2,4,5-тетразинов) в полиазотсодержащие трициклические системы [Г,2',4']триазоло[4,,3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразины.

Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения водорода 8-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом. Синтезированы новые 6-замещенные и 6,7-дизамещенные меркаптанами производные имидазо[ 1,2-6] [ 1,2,4,5]тетразина.

Обнаружены и исследованы новые реакции азоло[1,2,4,5]тетразинов с СН-активными соединениями, инициируемые редкой в химии гетероциклов атакой нуклеофила по атому азота и приводящие к образованию производных неизвестных ранее азагетероциклических систем на основе 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина,

Г,2',4']триазоло[4',3,:1,5][1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепина, а также новых производных азолопиримидинов.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международном конгрессе по органической химии (Казань,

2011), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), IV Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики» (Екатеринбург, 2008), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Показана эффективность использования 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов в качестве исходных соединений для функционализации тетразинового цикла в реакциях с Ы-, 8-, О- и С-нуклеофилами.

2. На основе синтезированных 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов разработаны новые методы синтеза азолоаннелированных производных. Получен ряд неизвестных ранее пирроло[ 1,2-6]-, имидазо[ 1,2-6]- и [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразинов.

4. Выявлено, что в азолоаннелированных тетразинах вместо замещения гетероциклической уходящей группы реализуется необычная атака С-нуклеофилов по атому азота тетразинового цикла. Действие СН-активных соединений, активированных карбонильными фрагментами, приводит к новым реакциям расширения тетразинового цикла с образованием производных 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6] [ 1,2,4,6]тетразепинов, [ГД'^триазоло^З': 1,5] [1,2,4]триазоло-[4,3-6][1,2,4,6]тетразепинов и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепинов. Азафильная атака карбаниона, генерированного из малононитрила, приводит к новому превращению азолотетразинов в азолопиримидины.

5. Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения атомов водорода 8-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом.

6. Выявлены соединения с противотуберкулезной, противовирусной и антиоксидантной активностью, представляющие интерес для дальнейшего изучения.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Толщина, Светлана Геннадьевна, Екатеринбург

1. Wiley P.F. In "Chemistry of 1,2,3-triazines and 1,2,4-triazines, tetrazines, and pentazines" in "The chemistry of Heterocyclic Compounds", vol.33 / Eds. A.Weissberger and E.C.Taylor. New York: "John Wiley & Sons Interscience". - 1978.-P. 1073-1283.

2. Neunhoffer H. "Tetrazines and pentazines" in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", vol.3 / Eds. A.J. Boulton, A. McKillop. Oxford: "Pergamon". -1984.-P. 555-572.

3. Saiier J. "1,2,4,5-Tetrazines" in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", vol.6 / Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, and E.F.V. Scriven. Oxford: "Pergamon".- 1996.-P. 901-957.

4. Neunhoffer H. "1,2,4,5-Tetrazines" in "Houben-Weyl methods of organic chemistry", vol. E9c / Ed. E. Schaumann. Stuttgart: "Georg Thieme Verlag". - 1998. - P. 870-916.

5. Bohler M. "Six-membered hetarenes with more than three heteroatoms" in "Science of synthesis, Houben-Weyl methods of molecular transformations", vol. 117 / Ed. S.M. Weinreb. Stuttgart: "Georg Thieme Verlag". - 2006. -P. 585-626

6. B. Stanovnik, U. Groselj, J. Svete. "1,2,4,5-Tetrazines" in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry III", vol. 9 / Eds. A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, and R.J.K. Taylor. "Elsevier". - 2008. - P. 641-713.

7. Saracoglu N. Recent advances and applications in 1,2,4,5-tetrazine chemistry // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - P. 4199-4236.

8. Ковалев Е.Г., Постовский И.Я., Русинов Т.Д., Шегал И.Л. Циклоприсоединение к симм-тетразинам (реакция Карбони-Линдсея) // Химия гетероцикл. соединений 1981. №11. - С. 1462-1478.

9. Sauer J., Heldmann D.K., Hetzenegger J., Krauthan J., Sichert H., Schuster J. 1,2,4,5-Tetrazine: Synthesis and reactivity in 4+2.cycloadditions // Eur. J. Org. Chem. 1998. - Vol. 12. - P. 2885-2896.

10. Clavier G., Audebert P. s-Tetrazines as building blocks for new functional molecules and molecular materials // Chem. Rev. 2010. - Vol. 110. - 32993314.

11. Soloducho J., Doskocz J., Cabaja J., Roszak S. Practical synthesis of bis-substituted tetrazines with two pendant 2-pyrrolyl or 2-thienyl groups, precursors of new conjugated polymers // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 4761-4766.

12. Rao G.-W., Hu W.-X. Synthesis, structure analysis, and antitumor activity of 3,6-disubstituted-l,4-dihydro-l,2,4,5-tetrazine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. Vol. 16. - P. 3702-3705.

13. Audebert P., Sadki S., Miomandre F., Clavier G., Vernieres M.C., Saoud M., Hapiot P. Synthesis of new substituted tetrazines: electrochemical and spectroscopic properties // New. J. Chem. 2004. - Vol. 28. - P. 387-392.

14. Sauer J., Pabst G.R., Holland U., Him H.-S., Loebbecke S. 3,6-Bis(2H-tetrazol-5-yl)-l,2,4,5-tetrazine: a versatile bifunctional building block for the synthesis of linear oligoheterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2001. - P. 697706.

15. Sauer J., Heldmann D.K., Hetzenegger J., Krauthan J., Sichert H., Schuster J. 1,2,4,5-Tetrazine: synthesis and reactivity in 4+2.cycloadditions // Eur. J. Org. Chem. 1998. - P. 2885-2896.

16. Sagot E., Le Roux A., Soulivet C., Pasquinet E., Poullain D., Girard E., Palmas P. Synthesis of linear and hyperbranched tetrazine-based polyhetarylene assemblies with high nitrogen content // Tetrahedron. 2007. -Vol. 63.-P. 11189-11194.

17. Hunter D., Neilson D.G. Formation of 4-hydroxy-3-(a-hydroxybenzyl)-4-phenyl-2-pyrazolin-5-one from the interaction of 3,6-bis-(a-hydroxybenzyl)-s-tetrazine with potassium hydroxide in methanol // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1981.-P. 1371-1374.

18. Jensen K.A., Pedersen C. Studies of thioacids and their derivatives. VI. Formation of thiadiazoles and tetrazines in the preparation of thiohydrazides // Acta Chem. Scand. 1961. -Vol. 15.-P. 1124-1129.

19. Hartmann K.-P., Heuschmann M. Steric effects on the regioselectivity in two-step Diels-Alder reactions of 1,2,4,5-tetrazines with 2-cyclopropylidene-4,5-dihydro-l,3-dimethyl-imidazolidine // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 4213-4218.

20. Biedermann N., Sauer J. Synthesis and reactions of 6,6'-diphenyl-3,3'-bis-1,2,4,5-tetrazine // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - P. 7935-7938.

21. Pilgram K., Skiles R.D. Unsymmetrically 3,6-disubstituted s-tetrazines. Synthesis of 3-aryl-6-(perfluoroalkyl)-l,2,4,5-tetrazines and 1,2-dihydro derivatives // J. Org. Chem. 1976. - Vol. 41. - 3392-3395.

22. Sandstrom J. The true dithio-p-urazine and some related sym-tetrazine derivatives//Acta Chem. Scand. 1961.-Vol. 15.-P. 1575-1582.

23. Esmall R., Kurzer F. Heterocyclic compounds from urea derivatives. Part XXIII. Thiobenzoylated thiocarbonohydrazides and their cyclisation // J. Chem.Soc. Perkin Trans. I. 1975. - P. 1787-1791.

24. Fields S.C., Parker M.H., Erickson W.R. A simple route to unsymmetrycally substituted 1,2,4,5-tetrazines // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - N 26. - P. 8284-8287.

25. Werbel L.M., McNamara D.J., Colbry N.L., Johnson J.L., Degnan M.J., Whitney B. Synthesis and antimalarial effects of Ar,ALdialkyl-6-(substituted phenyl)-1,2,'4,5-tetrazin-3-amines // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 16. -P. 881-894.

26. Ершов B.A., Постовский И.Я. Взаимодействие гидразина s-тетразина с галогенами // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - Т. 4. - С. 571-572.

27. Grakauskas V.A., Tomasewski A.J., Horwitz J.P. Some 3,6-unsymmetrically disubstituted 1,2,4,5-tetrazines // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - P. 3155-3159.

28. Schirmer U., Wuerzer В., Meyer N., Neugebauer F.A., Fischer H. Tetrazine herbicides // Ger. Offen. 1986. - DE 3508214 AI 19860911.

29. Chavez D.E., Hiskey M.A. 1,2,4,5-tetrazine based energetic materials // J. Energ. Mater. 1999. - Vol. 17. - P. 357-377.

30. Helm M.D., Plant A., Harrity J.P.A. A novel approach to functionalised pyridazinone arrays // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 4278-4280.

31. Coburn M.D., Buntain G.A., Harris B.W., Hiskey M.A., Lee K.-Y., Ott D.G. An improved synthesis of 3,6-diamino- 1,2,4,5-tetrazine from triaminoguanidine and 2,4-pentanedione // J.Heterocycl.Chem. 1991. - Vol. 28.-P. 2049-2050.

32. Butler R.N., Scott F.L., Scott R.D. Sequential attack by a diketone on a polyhydrazine; the reaction of triaminoguanidine with acetylacetone // J. Chem. Soc. (C). 1970. - Vol. 18. - P. 2510-2512.

33. Sakya, S. M.; Groskopf, К. К.; Boger, D. L. Preparation and inverse electron demand Diels-Alder reactions of 3-methoxy-6-methylthio-1,2,4,5-tetrazine // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - P. 3805-3808.

34. Boger, D. L.; Schaum, R. P.; Garbaccio, R. M. Regioselective inverse electron demand Diels-Alder reactions of N-acyl 6-amino-3-(methylthio)-l,2,4,5-tetrazines // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 6329-6337.

35. Hamasaki, A.; Ducray, T.; Boger, D. L. Two novel 1,2,4,5-tetrazines that participate in inverse electron demand Diels-Alder reactions with an unexpected regioselectivity // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 185-193.

36. Panek J.S., Zhu B. Synthesis of aromatic 1,2-diazines by inverse electron demand Diels-Alder reaction of polymer-supported 1,2,4,5-tetrazines //Tetrahedron Lett. 1996.-Vol. 37.-P. 8151-8154.

37. Mangia A., Bortesi F., Amendola U. 3-Monosubstituted and 3,6-unsymmetrically disubstituted 1,2,4,5-tetrazines. A general method of synthesis // J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14. - P. 587-593.

38. Leconte N., Keromnes-Wuillaume A., Suzenet F., Guillaumet G. Efficient palladium-catalyzed synthesis of unsymmetrical (het)aryltetrazines // Synlett. -2007.-N2.-P. 204-210.

39. Boger D.L., Wolkenberg S.E. Total synthesis of amaryllidaceae alkaloids utilizing sequential intramolecular heterocyclic azadiene Diels-Alder reactions of an unsymmetrical 1,2,4,5-tetrazine // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 9120-9124.

40. Pellegatti L., Vedrenne E., Leger J.-M., Jarry C., Routier S. New heteroaromatic aminations on 5-aryl-l,2,4-triazines and 1,2,4,5-tetrazines by palladium catalysis // Tetrahedron. Vol. 66. - 2010. - P. 4383-4389

41. Franks L.A., Innes K.K. Molecular asymmetry parameters by contour analyses of infrared type-A bands // J. Chem. Phys. 1967. - Vol. 47. - P. 863-864.

42. Yamanaka H., Ohba S. Reaction of methoxy-N-heteroaromatics with phenylacetonitrile under basic conditions // Heterocycles. 1990. - Vol. 31. -P. 895-909.

43. Seitz G., Richter J. Donor-substituted benzonitriles as side-chain dienophiles in the intramolecular 4 + 2. cycloaddition with inverse electron demand // Chem. Ber. 1989. - Vol. 122. - P. 2177-2181.

44. Topp K.-D., Grote M. Synthesis and characterization of a 1,2,4,5-tetrazine-modified ion-exchange resin // React. Funct. Polym. 1996. - Vol. 31. - P. 117-136.

45. Постовский И.Я., Ершов B.A., Сидоров E.O., Серебрякова Н.В. К химии s-тетразина. V. s-Тетразинил и s-триазолинтионы // Химия гетероцикл. Соединений.-1977.-Vol. 11.-Р. 1564-1568

46. Benson S.C., Lee L., Yang L., Snyder J.K. Intramolecular inverse electron demand Diels-Alder reactions of tryptamine with tethered heteroaromatic azadienes // Tetrahedron. 2000. - Vol.56. - P. 1165-1180.

47. Novak Z., Bostai В., Csekei M., Loerincz K., Kotschy A. Selective nucleophilic substitutions on tetrazines // Heterocycles. -2003. Vol. 60. -N. 12.-P. 2653-2668.

48. Gong Y.-H., Miomandre F., Meallet-Renault R., Badre S., Galmiche L., Tang J., Audebert P., Clavier G. Synthesis and physical chemistry of s-tetrazines: which ones are fluorescent and why? // Eur. J. Org. Chem. 2009. - N 35. -P. 6121-6128.

49. Audebert P., Miomandre F., Clavier G., Vernieres M.-C., Badre S., Meallet-Renault R. Synthesis and properties of new tetrazines substituted by heteroatoms: Towards the world's smallest organic fluorophores // Chem. Eur. J.-2005.-Vol. 11.-P. 5667-5673.

50. Dumas-Verdes C., Miomandre F., Lepicier E., Galangau O., Vu T.T., Clavier G., Meallet-Renault R., Audebert P. BODIPY-Tetrazine multichromophoric derivatives // Eur. J. Org. Chem. 2010. -N 13. - P. 2525-2535.

51. Gong Y.-H., Audebert P., Clavier G., Miomandre F., Tang J., Badre S., Meallet-Renault R., Naidus E. Preparation and physicochemical studies of new multiple rings s-tetrazines // New J. Chem. 2008. - Vol. 32. - P. 12351242.

52. Kim Y., Do J., Kim E., Clavier G., Galmiche L., Audebert P. Tetrazine-based electrofluorochromic windows: modulation of the fluorescence through applied potential // J. Electroanal. Chem. 2009. - Vol. 632. - P. 201-205.

53. Tucker M.J., Courier J.R., Chen J., Atasoylu O., Smith A.B., Hochstrasser R.M. Tetrazine phototriggers: probes for peptide dynamics // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. - Vol. 49. - P. 3612-3616.

54. Novak Z., Kotschy A. First cross-coupling reactions on tetrazines // Org. Lett.- 2003. Vol. 5. - N. 19. - P. 3495-3497.

55. Латош Н.И., Русинов Г.Л., Ганебных И.Н., Чупахин О.Н. Пиразол как уходящая группа при нуклеофильном замещении в 3,6-бис(3,5-диметил-4-Х-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинах // Журнал органич. химии. 1999. -Т.35.-№9.-С. 1392-1400.

56. Русинов Г.Л., Латош Н.И., Ганебных И.Н., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Чупахин О.Н. Синтез 1,2,4,5-тетразинов, симметрично и несимметрично 3,6-дизамещенных N-нуклеофилами // Журнал органической химии. 2006. - Т.42. 772-780.

57. Nhu D., Duffy S., Avery V.M., Hughes A., Baell J.B. Antimalarial 3-arylamino-6-benzylamino-l,2,4,5-tetrazines // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010.-Vol. 20.-N 15.-P. 4496-4498.

58. Chavez D.E., Parrish D.A. New heterocycles from tetrazines and oxadiazoles // J. Heterocycl. Chem. 2009. - Vol. 46. - N 1. - P. 88-90.

59. Helm M.D., Moore J.E., Plant A., Harrity J.P.A. Synthesis of highly substituted pyridazines through alkynyl boronic ester cycloaddition reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - Vol. 44. - N 25. - P. 3889 - 3892.

60. Cutivet A., Leroy E., Pasquinet E., Poullain D. Nucleophilic substitution with amines: dihydro-l,2,4,5-tetrazines are more useful precursors than 1,2,4,5-tetrazines // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - N 17. - P. 2748-2751.

61. Chavez D.E., Hiskey M.A., Naud D.L. Tetrazine explosives // Propellants, Explos., Pyrotech. 2004. - Vol. 29. - P. 209-215.

62. Chavez D.E., Hiskey M.A., Gilardi R.D. Novel high-nitrogen materials based on nitroguanyl-substituted tetrazines // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - P. 28892891.

63. Nuynh M.H.V., Hiskey M.A., Archuleta J.G., Roemer E.L., Gilardi R. 3,6-Di(azido)-l,2,4,5-tetrazine: A precursor for the preparation of carbon nanospheres and nitrogen-rich carbon nitrides // Angew. Chem., Int. Ed. -2004. Vol. 43. - P. 5658-5661.

64. Chavez D.E., Hiskey M.A., Gilardi R.D. 3,3'-Azobis(6-amino-l,2,4,5-tetrazine): A novel high-nitrogen energetic material // Angew. Chem., Int. Ed. -2000. V. 39.-P. 1791-1793.

65. Huynh M.H.V., Hiskey M.A., Chavez D.E., Naud D.L., Gilardi R.D. Synthesis, characterization, and energetic properties of diazido heteroaromatic high-nitrogen C-N compound // J. Am. Chem. Soc. 2005. -Vol. 127.-P. 12537-12543.

66. Rusinov G.L., Ishmetova R.I., Ganebnykh I.N., Chupakhin O.N. Hetaryl displacement in 3,6-disubstituted 1,2,4,5-tetrazines with anhydro bases of N-methylquinaldiniums // Heterocycl. Commun. 2006. - Vol. 12. - P. 99-102.

67. Bostai B., Novak Z., Benyei A.C., Kotschy A. Quinoidal tetrazines: formation of a fascinating compound class // Org. Lett. 2007. -Vol. 9. - N 17.-P. 3437-3439.

68. Counotte-Potman A., van der Plas H.C. A new synthesis of 6-(alkyl)amino-3-aryl(alkyl)-1,2,4,5-tetrazines // J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18. - P. 123-127.

69. Counotte-Potman A., van der Plas H.C., van Veldhuizen B. 1,6-Dihydro-1,2,4,5-tetrazine, a neutral homoaromatic system // J. Org. Chem. — 1981. — Vol. 46. -N 10. -P. 2138-2141.

70. Farago J., Novak Z., Schlosser G., Csampai A., Kotschy A. The azaphilic addition of organometallic reagents on tetrazines: scope and limitations // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. - P. 1991-1996.

71. Wilkes M.C. "Azaphilic addition" of methyl lithium to 3,6-bisalkylthio-1,2,4,5-tetrazines: a remarkable dichotomy // J. Heterocycl. Chem. 1991. — Vol. 28.-P. 1163-1164.

72. Lorincz K., Kotschy A., Tammiku-Taul J., Sikk L., Burk P. Computational study on the reactivity of tetrazines toward organometallic reagents // J. Org. Chem. 2010. - Vol. 75. - P. 6196-6200.

73. Wei T., Zhu W., Zhang J., Xiao H. DFT study on energetic tetrazolof 1,5-6.-1,2,4,5-tetrazine and l,2,4-triazolo-4,3-&]-l,2,4,5-tetrazine derivatives // J. Hazardous Materials. 2010. - Vol. 179. - P. 581-590.

74. Wamhoff H., Strobl H.W., Jansen M., Ralle M. Synthesis of imidazo- and diimidazol,2,4,5.tetrazines; tautomerism of dihydro-1,2,4,5-tetrazines // Synthesis. 1992. -N 9. - P. 879-883.

75. Badr M.Z.A., Tadros M.E. Substitution and ring closure reactions of imidazolinone derivatives // J. Chem. Soc. of Pakistan. 1989. - Vol. 11. - N 2.-P. 150-159.

76. Chen E.K.Y., Bancerz M., Hamer G.K., Georges M.K. Verdazyl radicals as substrates for organic synthesis: unique access to tetrahydropyrazolotriazinones, pyrazolotriazinones and dihydrotetrazinylacrylonitriles // Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 5681-5687.

77. Lisowskaya N.A., Maslivets A.N., Aliev Z.G. Stabilization of (N-methyleneamino)imidoylketenes: synthesis of dipyrazolol,2-a;r,2'-d.[ 1,2,4,5]tetrazines // Tetrahedron. -2004. Vol. 60. - N 25. - P. 53195323.

78. Koptelov Yu.B., Kostikov R.R., Molchanov A.P., Kopf J. Catalytic dimerization of l,5-diazabicyclo3.1.0.hexane // Russ. J. Org. Chem. 1999. -Vol.35.-Nl.-P. 144-146.

79. Шушерина Н.П., Сайд M. Синтез производных пиридазина и тетразина из 2-пиронов и 2-пиридонов // Журн. органич. хим. 1976. - Т. 12. -№10.-С. 2270.

80. Neunhoeffer Н., Degen H.J. Hydrazidines. II. Synthesis of pyrrolol,2-6.[ 1,2,4,5jtetrazines // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - N 11. - P. 35093517.

81. Degen H.J., Haller S., Heeg K., Neunhoeffer H. Hydrazidines. III. Synthesis of l,2,4,5-tetrazino3,2-tf.isoindoles // Chem. Ber. 1979. - Vol. 112. - N 6. -P. 1981-1990.

82. Neunhoeffer H., Karafiat U., Koehler G., Sowa B. Hydrazidines. V. Synthesis and reactions of aromatic and aliphatic hydrazidines and the N1-substituted derivatives // Lieb. Ann. Chem. 1992. - N 2. - P.l 15-126.

83. Gudmundsson K.S., Drach J.C., Townsend L.B. Synthesis of imidazol,2-a.pyridine C-Nucleosides with an unexpected site of ribosylation // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 3453-3459.

84. Pan S., Wang G., Shinazi R.F., Zhao K. Synthesis of novel isoxazolinyl substituted imidazol,2-a.pyridine C-nucleoside analogs // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 8191-8194.

85. Lhassani M., Chavignon O., Chezal J.M., Teulade J.C., Chapat J.P., Snoeck R., Andrei G., Balzarini J., De Clercq E., Gueiffier A. Synthesis and antiviral activity of imidazol,2-a.pyridines // Eur. J. Med. Chem. 1999. -Vol. 34. -P. 271-274.

86. Rewankar G.R.; Matthews J.R., Robins R.K. Synthesis and antimicrobial activity of certain imidazol,2-a.pyrimidines // J. Med. Chem. 1975. - Vol. 18.-P. 1253-1255.

87. Rival Y., Grassy G., Michael G. Synthesis and antibacterial activity of some imidazol,2-a.pyrimidine derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40.-P. 1170-1176.

88. Shawali A.S., Tawfik N.M. Novel facile synthesis of imidazol,2-b.-[l,2,4,5]tetrazines with potential antimicrobial activity // Arch. Pharm. Res. -2009. Vol. 32. - N 7. - P. 975-982.

89. Ганебных И.Н. Синтез и превращения 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных s-тетразинов. Дис. канд. хим. наук. Екатеринбург, 2003. 229 с.

90. Pellegatti L., Vedrenne Е., Leger J.-M., Jarry С., Routier S. Efficient pallado-catalyzed C6-(het)arylation of imidazol,2-6.[l,2,4,5]tetrazines under microwave irradiations // J. Comb. Chem. 2010. - Vol. 12. - N 4. - P. 604608.

91. Shawali A.S., Elsheikh S.M. Annelatedl,2,4,5.tetrazines // J. Heterocycl. Chem.-2001.-Vol. 38.-P. 541-559.

92. Ершов B.A., Постовский И.Я. Синтез соединения новой бигетероциклической системы (¿•-триазоло3,4-^.-^-тетразина) // Химия гетероцикл. соед. 1968. - № 6. - С. 1134-1135.

93. Dickinson R.G., Jacobsen N.W. 6-Substituted s-triazolo4,3-b.-s-tetrazine-3-thiols. Sensitive and specific test for aldehydes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. 1975. - N 10. - P. 975-979.

94. Seccombe R.C., Kennard C.H.L. Bonding in 1,2,4-triazoles. VI. Crystal structure of 6-mercapto-3-phenyl-s-triazolo4,3-b.-s-tetrazine pyridine adduct // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Physical Organic Chemistry. 1973. -N 1. -P. 11-14.

95. Jacobsen N.W., Dickinson R.G. Spectrometric assay of aldehydes as 6- / mercapto-3-substituted-i-trizolo(4,3-Z7)-tetrazines // Analytic. Chem. 1974.- Vol. 46. N 2. - P. 298-299.

96. Dickinson R.G., Jacobsen N.W. A new sensitive and specific test for the detection of aldehydes: formation of 6-mercapto-3-substituted-s-triazolo4,3-è.-5-tetrazines // J. Chem. Soc., Section D: Chemical Communications.1970.-N24.-P. 1719-1720.

97. Русинов Г.Л., Ганебных И.Н., Чупахин O.H. Синтез триазоло4,3-6.-.у-тетразинов // Журн. орган, хим. 1999. - Т. 35. - № 9. - С. 1379-1383.

98. Chavez D.E., Hiskey М.А. Synthesis of the bi-heterocyclic parent ring system l,2,4-triazolo4,3-b.[l,2,4,5]tetrazine and some 3,6-disubstituted derivatives//J. Heterocycl. Chem. 1998. - V. 35.-P. 1329-1332.

99. Shawali A.S., Mosselhi A.N., Abdallah M.A., Elewa M.S. One-pot synthesis of novel l,2,3,4,5a,7,8,8b-octaaza-acenaphthylenes // J. Chem. Res. 2008. -N2.-P. 67-69.

100. Kamble R.R., Sudha B.S., Biradar D.B. Synthesis of annulated triazole derivatives containing bridgehead nitrogen atom via 1,3-dipolar cycloaddition //Ind. J. Heterocycl. Chem.-2007.-Vol. 17.-N2.-P. 121-124.

101. Ершов В.А., Постовский И.Я. К химии 5-тетразина. Гидролитическое расщепление 5-триазоло4,3-Ь.-5-тетразина // Химия гетероцикл. соед.1971. -№ 5. С. 708-710.

102. Seccombe R.C., Kennard C.H.L. Bonding in triazoles. Part III. Crystal structure of 4-amino-3-(b-benzoylhydrazino)-5-mercapto-l,2,4-triazole // J. Chem.Soc. Perkin Trans. II. 1973. - P. 4-6.

103. Ершов В. А., Постовский И. Я. Химия s-тетразина. IV. Азидо-тетразольная таутомерия моноазида s-тетразина. // Химия гетероцикл. соед. 1971. - Т. 6. - № 7. с. 711-715.

104. Huynh M.H.V., Hiskey М.А., Chavez D.E., Naud D.L., Gilardi R.D. Synthesis, characterization, and energetic properties of diazido heteroaromatic high-nitrogen C-N compound // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - P. 12537-12543.

105. Licht H-H., Ritter H. New energetic materials from triazoles and tetrazines // J. Energ. Mat. 1994.-V. 12.-N4.-P. 223-235.

106. Hammerl A., Klapoetke T.M., Rocha R. Azide-tetrazole ring-chain isomerism in polyazido-l,3,5-triazines, triazido-s-heptazine, and diazidotetrazines // Eur. J. Inorg. Chem. -2006. -N 11. P. 2210-2228.

107. Zelenin K.N., Tugusheva A.R., Yakimovich S.I., Alekseev V.V., Zerova E.V. 5-Hydroxy-2-pyrazolines and some of their 1-substituted analogs // Chem. Heterocycl. Сотр. 2002. - V. 38. - No. 6. - P. 668-676.

108. Jordan В .J., Pollier M.A., Miller L.A., Tiernan C., Clavier G., Audebert P., Rotello V.M. Redox-modulated recognition of tetrazines using thioureas // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - 2835-2838.

109. Шишкин Д.В., Шаймуратова A.P., Лобов A.H., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В., Юнусов М.С., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Докичев

110. В.А. Синтез и биологическая активность производных Ы-(2-гидрокси-этил)цитизина // Химия природ, соединений. 2007. - Т. 43. - № 2. - С. 157-162.

111. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Ольшевская В.А., Калинин В.Н., Чарушин В.Н. Реакции 4+2.-циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразинов с аллилкарборанами // Изв. АН. Сер. хим. 2010. - № 1. - С. 116-121.

112. Kukushkin V.Yu., Pombeiro A.J.L. Additions to metal-activated organonitriles//Chem. Rev. 2002. - Vol. 102.-P. 1771-1802.

113. Зеленин K.H., Алексеев B.B. Кольчато-цепная изомерия (таутомерия) функционализированных гидразонов // Хим. гетероцикл. соед. 1988. -№ 1.-С. 3-19.

114. Kovalev E.G., Anufriev V.A., Rusinov G.L. A novel s-tetrazine assembly // Chem. Heterocycl. Сотр. 1990. -V. 26. -N. 12. - P. 1408.

115. Выражаю благодарность моему научному руководителю в.н.с., к.х.н. Русинову Геннадию Леонидовичу за постоянное внимание, ценные советы, помощь и активное участие в работе.

116. Выражаю благодарность академику Валерию Николаевичу Чарушину и академику Олегу Николаевичу Чупахину за поддержку и участие.