Синтез и гетероциклизация азол-1-илкарбоксамидразонов

Соколов, Андрей Владимирович

Синтез и гетероциклизация азол-1-илкарбоксамидразонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Соколов, Андрей Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и гетероциклизация азол-1-илкарбоксамидразонов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и гетероциклизация азол-1-илкарбоксамидразонов"

На правах рукописи

СОКОЛОВ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ АЗОЛ-1-ИЛКАРБОКСАМИДРАЗОНОВ

02.00,03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Самара - 2006

Работа выполнена в Самарском государственном университете Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Пурыгин П. П.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Моисеев Игорь Константинович кандидат химических наук, доцент Голиков Алексей Геннадьевич

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва)

Защита состоится 13 ноября 2006 г в 1300 на заседании диссертационного совета Д 212.218.04 при Самарском государственном университете по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета

Автореферат разослан ю октября 2006 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Л.М. Бахметьева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Лидирующее место в органической химии, как в теоретическом, так и в практическом аспекте, занимают азотсодержащие гетероциклические соединения благодаря разнообразию химических свойств, широким синтетическим возможностям, и наличию среди них большого числа физиологически активных соединений, как природного, так и синтетического характера.

При этом одной из ключевых проблем конструирования новых и труднодоступных гетероциклических систем является поиск доступных полифункциональных субстратов, позволяющих вести целенаправленный синтез разнообразных гетероциклических структур.

В этом отношении перспективными являются I -цианоазолы, имеющие реакционноспособную цианогруппу и легко элиминируемый азольный фрагмент. В последнее время появилось достаточно много публикаций о применении подобных соединений в синтезе гетероциклических систем. Однако исследования, посвященные взаимодействию 1-цианоазолов с производными гидразина и синтезу на их основе бигетероциклических систем со связью С-Ы между циклами, на данный момент отсутствуют, В связи с этим поиск путей синтеза подобных гетероциклических соединений представляет большой практический интерес.

Цель работы. Изучение взаимодействия 1-цианоазолов с гидразином и его производными. Разработка методов синтеза неизвестных ранее азол-1-илкарбоксамидразонов, изучение закономерностей, направления и границ применения реакций их гетероциклизации под действием различных нуклеофиль-ных и электрофильных реагентов. Синтез труднодоступных азотсодержащих би- и полигетероциклических соединений со связью азот-углерод между гете-роциклами. Проведение первичного биотестирования некоторых синтезированных соединений.

На защиту выносятся:

• синтез азол-1-илкарбоксамидразонов и азотсодержащих бигетероциклических структур со связью азот-углерод между циклами на их основе.

• закономерности протекания реакций гетероциклизации N1 -замещенных азол-1-илкарбоксамидразонов в зависимости от природы заместителя и азольного фрагмента.

• результаты изучения реакционной способности азол-1-илкарбоксамидразонов по отношению к 1,2-диэлектрофилам. Научная новизна.

1. Изучена реакция нуклеофильного присоединения гидразина и его замещенных, гидразидов карбоновых кислот, метилкарбазата и тиосемикарба-зида к 1-цианоазолам. Установлено, что основными продуктами реакции являются производные азол-1-илкарбоксамидразонов.

2. Показано, что аз о л-1 -илкарбоксамидразоны конденсируются с ортоэфи-рами карбоновых кислот с образованием 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолов. N1 -тиокар бамо и л- и Ы'-метоксикарбонильные производные образуют 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазолы и 5-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолоны-5 соответственно.

3. Установлено, что Ы'-ацильные производные азол-1-илкарбоксамидразонов не подвергаются циклизации в 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолы. На примере И1-бензоильного производного показано, что в данном случае реализуется иное направление реакции - элиминирование азольного фрагмента и образование 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазола.

4. Разработаны методики синтеза производных 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазинов, на основе азол-1-илкарбоксамидразонов и а,(3-дикарбонильных соединений, а также этилцианоформиата.

5. Изучена внутримолекулярная гетероциклизация галогензамещенных 1-цианоазолов имидазольного ряда с гидразинами, приводящая к труднодоступным аминопроизводным конденсированных полиазагетероциклов. Показано, что реакция проходит через образование соответствующих азол-1 -илкарбоксамидразонов.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза азол-1-илкарбоксамидразонов и бигетероциклических соединений со связью С-N между циклами на их основе. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие антимикробной, фунгицидной, а также иммуностимулирующей активностью.

Саратов, 2004), XVI Всероссийской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г, Екатеринбург, 2006), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейль-штейна до современности» (г. С. Петербург, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ: 5 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике научных трудов, 7 тезисов докладов на конференциях различных уровней.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 159 стр. машинописного текста, содержит 34 таблицы, 4 рисунка, 221 литературную ссылку на работы отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез азол-1-илкарбоксамидразонов и их производных 1.1. Синтез азол-1-нлкарбоксамидразонов

Нами было изучено взаимодействие 1-цианоазолов 1 с гидразином и его алкил (арил) замещенными 2. Показано, что в результате образуются продукты нуклеофильного присоединения - азол-1-илкарбоксамидразоны 3 в соответствии со схемой:

Н1—СК + ^NN11,1^ -№—^

1 2 3 ЫН2

1Ц, выход % = пмидазол-1-ил (За) Н, Н, 71; (36) Н, С6Н5, 79; (Зв) СНЭ, СН3,91. бензимидазол-1 -ил: (Зг) Н, Н, 92; (Зд) Н,РЬ, 77; (Зе) СН3, СН3 89. 2-мегилбензимидазол-1-ил: (Зж) Н, Н, 95.2-бензилбензимидазол-1-ил: (Зз) Н, Н, 64. 1,2,4-триазол-1-ил: (Зи) Н, Н, 67; (Зк) Н, СбН5, 58; (Зл) СН3, СН3, 88. 3,5-диметилпиразол-1 -ил: (Зм) СН3, СН3, 82.

Реакция протекает в среде полярного растворителя при пониженных температурах с выходами 56 - 92%. Синтезированные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, стабильные (в отсутствие кислорода воздуха) как в твердом виде, так и в водных растворах. Исключение составляют незамещенный амидразон 3,5-диметилпиразол-1-илкарбоновой кислоты и его Ы'-фенильное производное, выделить которые в твердом виде нам не удалось. В связи с этим указанные соединения использовали в дальнейших превращениях без выделения из реакционной среды.

Наименьшие выходы в данной реакции наблюдаются в случае использования 1 -циано-1,2,4-триазола. Это объясняется наибольшим электроноакцеп-торным характером триазольного ядра и соответственно наибольшей склонностью к элиминированию гетероцикла.

Строение азол-1-илкарбоксамидразонов подтверждено данными РЖ и ПМР спектроскопии. Характерной чертой данных соединений является наличие в спектрах ПМР уширенных сигналов протонов С-ЫНг в области 6.12-6.78 м.д., а также сигналов протонов N-N112 в области 4.74-5.06 м.д. или Ы-ЫНРЬ в области 7.91-8.14 м.д.

Для доказательства структуры синтезированных амидразонов, а также определения конформационных особенностей амидразонов был проведен РСА одного из представителей 3 - бенз-имидазол-1-илкарбоксамдразона. В кристалличе-

ском состоянии молекула Зг существует в виде изомер а, относительно С=Ы связи амидразон-ного фрагмента, в амидгидразон-ной форме. Длина связи С(8)-N(1) составляет 1.417(2) А, кар-боксамидразонная группа образует с плоскостью бензимида-зольного кольца угол в 47.82(6)*, что может свидетельствовать об отсутствии я-сопряжения между указанными фрагментами.

1.2. Синтез К1-ацил-(азол-1-ил)-карбоксамидразонов

Кроме гидразинов в реакцию с 1-цианоазолами удается ввести и более слабые нуклеофилы, такие как гидразиды карболовых кислот 4:

Ш: к, выход % = имидазол-1-ил: (5а) Н, 62; (56) Ме, 82;

(5в) РЬ, 86; (5г) Аё, 67; (5д) ОМе, 78.

бензимидазол-1-ил: (5е) Н, 89; (5ж) Ме, 94;

(5з) РЬ, 82; (5и) Ас1, 65; (5к) ОМе, 92.

Ьг^-триазол-Ьил: (5л) Н, 82; (5м) Ме, 88;

(5н) РЬ, 77; (5о) А(1, 62; (5п) ОМе, 78.

3,5 -д и метилп иразол-1 - н л: (5р)Н, 86; (5с) Ме, 90;

(5т) РЬ, 68; (5у) А<1, 71; (5ф) ОМе, 69.

Реакция проводится в среде хлористого метилена. Взаимодействие 1-цианоазолов с гидразидом адамантанкарбоновой кислоты требует кипячения в среде ацетонитрила. Это может объясняться стерическими затруднениями, которые вызываются адамантильным остатком. В результате образуются М'-ацил-(азол-1-ил)карбоксамидразоны с выходами 62-90%, представляющие собой бесцветные кристаллические вещества, стабильные при хранении. В спектрах ПМР ацил амидраз о но в 5 наблюдаются сигналы протонов МН2-группы в области 6.46-7.24 м.д. и сигналы протонов амидного фрагмента ЫНСО в области 8.60-10.12 м.д.

1.3. Синтез К1-тиокарбамоил-(азол-1-ил)-карбоксамидразонов

Помимо гидразидов карбоновых кислот нами был введен в реакцию с 1 тиосемикарбазид. Реакция проводится при комнатной температуре в среде ДМФА, с образованием Ы'-тиокарбамоилзамещенных амидразонов 6:

ыынсоя

13,6^

5 ИН2

1а,б,д,е

6 МН2

Ш = (6а) имидазол-1-ил, 69; (66) бензимидазол-1-ил, 62; (6в) 1,2,4-триазол-1-ил, 60; (бг) 3, 5-диметил пиразол-1 -ил, 53

Выходы в данной реакции составляют 69-84%, В ПМР спектрах 6 имеются сигналы протонов Ы3-аминогруппы в области 6.31 -7.31 м.д., а также сигналы протона Ы1-аминогруппы в области 9.77-12.02 м.д.

2. Синтез пятичленных гетероциклических систем на основе азол-1-илкарбоксамидразонов и их производных

2.1. Синтез 3-(азол-1-нл)-1,2,4-триазолов

Одно из наиболее характерных свойств амидразонной группы заключается в конденсации с электрофильными реагентами, приводящей к образованию различных производных 1,2,4-триазола, широко использующихся в качестве средств защиты растений, в дизайне лекарственных средств, как исходные соединения в синтезе красителей, высокоэнергетических материалов, а также для нужд комбинаторной химии. Использование в качестве субстрата азол-1-илкарбоксамидразонов позволяет синтезировать бигетероциклические структуры со связью азот-углерод между гетарильными фрагментами, сочетающие в себе несколько фармакофорных групп, наряду с небольшой молекулярной массой.

2.1.1. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с монокарбонильными соединениями

Из литературы известно, что взаимодействие амидразонов с карбонильными соединениями может быть использовано в синтезе 1,2,4-триазолов, Нами установлено, что азол-1-илкарбоксамидразоны конденсируются с карбонильными соединениями, образуя с высоким выходом алкил(арил)иденовые 7, за исключением формальдегида, в реакции с которым образуются продукты поликонденсации:

За,г,и 2 7 ' 2

№: К,,К2> выход = имидазол-1-ил: (7а), Н, СН3, 76; (76), Н, С2Н5, 91;

(7в), Н, С6Н5, 87; (7г), СН3> С6Н5, 85; бензимидазол-1-ил: (7д), Н, СН3, 80;

(7е), Н, С2Н5, 78; (7ж), Н, С6Н;, 84; (7з) СН3, С6Н5, 79; 1,2,4-триазол-1-ил:

(7и), Н, СН3, 79; (7к), Н, С2Н5, 90; (7л), Н, С^И5, 80; (7м) СН3, С6Н5, 87.

ПМР спектры 7 характеризуются наличием сигналов протонов ЫНг группы в области 6.97-7.42м.д., а также протона алкил(арил)иденовой группы (если таковой имеется) в области 7.73-8.51 м.д.

Попытки окислительной циклизации азометинов в 1,2,4-триазолы не приводят к желаемым результатам, за исключением окисления бензилиденового производного бензимидазол-1-илкарбоксамидразона под действием тетраацета-та свинца в уксусной кислоте. В результате образуется 3-(бензимидазол-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазол 8 с выходом 78%:

Попытки окисления имидазольного и триазольного аналогов, равно как замена бензилиденового остатка этилиденовым, не приводят к успеху.

2.1.2. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с ортоэфирамн

Удобным методом синтеза 1,2,4-триазольного цикла является конденсация амидразонов с ортоэфирами. Нами было установлено, что данный метод применим для получения 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолов 10. Во взаимодействие вступают как незамещенные, так и ТЯ1-фенил замещенные азол-1-илкарбоксамидразоны 3. Реакция проводится при нагревании 3 в избытке орто-эфира. Образование 10 протекает через образование иминоэфиров 9, которые могут быть выделены в случае незамещенных азол-1-илкарбоксамидразонов. В качестве ортоэфиров карбоновых кислот были использованы этилортоформиат и этилортоацетат:

ы-ин

ОЕ1

А Л Хо

Ш—\ К, -

4 9 -ЕЮН ю

№

ЫН,

К,С(ОЕ03 /д

-2ЕЮН

К=РЬ

ин2

Ы-ЫРЬ

-ЕЮН 10

Ш: К, выход % = имидазол-1-ил: (10а) Н,Н, 43; (106) Н, Ме, 46;

(10в) РЬ, Н, 76; (Юг) РЬ, Ме, 71.

бензимидазол-1-ил: (Юд) Н, Н, 66; (10е) Н, Ме, 63;

(10ж) РЬ, Н, 64; (Юз) РЬ, Ме, 72.

1,2,4-триазол-Ьил: (Юи) РЬ, Н, 70; (Юк) РЬ, Ме, 81.

Выходы в данной реакции составляют 43-91%, причем меньшие выходы наблюдаются в случае незамещенных амидразонов, что связано с их меньшей термической стабильностью. 3-(азол-1-ил)-5-11-1,2,4-триазолы представляют собой бесцветные кристаллические соединения, стабильные в обычных условиях. ПМР спектры триазолов 10 характеризуются наличием уширенных сигналов протона ЫН группы 1,2,4-триазольного ядра (для Ы-незамещенных производных) в области 14.6-12.2 м.д. а также сигналов, соответствующих протонам С-Н группы триазольного ядра (для 5-незамещенных производных).

2.1.3. Синтез 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазолов

Тиокарбамоильные производные 6 могут служить исходными соединениями в синтезе 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазолов 14, которые образуются под действием десульфирующих средств, таких как оксид ртути (II). Реакция, по-видимому, протекает через образование Ы'-циано-(азол-1-ил)карбоксамидразонов 12. Аналогичный результат наблюдается при метилировании 7 метил и од и дом, последующей нейтрализации и нагреве соответствующих 5-мети л изотиосем нкар баз идо в 11. К 3-(азол-1 -ил)-5-амино-1,2.4-триазолам также приводит обработка незамещенных азол-1 -илкарбоксамидразонов бромцианом в присутствии триэтиламина. Наиболее подходящим растворителем для данных реакций является ДМФА:

1) Ме1

2) Ы^СОз

ЫН,

N14— ЫН

,8Ме

N11,

НёО/ДМФА -Нё8

№4Н2 ВгОМ / ДМФА /

Н!Ч—N 13

-МеБН

КН,

-Е13ННВг

Ж—^

N42 12

№ = (14а) имидазол-1 -ил; (146) бензимидазол-1 -ил;

(14в) 1,2,4-триазол-1 -ил; (14г) 3,5-д и м етил п и разо л - ] - и л,

Выходы аминотриазолов 14 составляют 20-81% в зависимости от используемого метода. Наименьшие выходы наблюдаются в методе, использующем метилирование с последующей нейтрализацией и нагревом. Это объясняется конкурирующим процессом нуклеофилъного замещения азольного фрагмента аминогруппой 8-мети л из от и о кар б ам о ил ь н о го фрагмента с образованием 3-метилтио-5-амино-1,2,4-триазола 13. Более высокие выходы (32-58%) наблюдаются в случае использования оксида ртути (II), однако выделение конечных соединений затруднено, из-за наличия продуктов окисления исходных соединений оксидом ртути (II). Наиболее высокие выходы (53-88%) наблюдаются в методе с применением бромциана.

2.2. Гетероциклнзацня 1У'-ацил-(азол-1-ил)-карбоксамндразонов

Одним из наиболее распространенных способов синтеза 1,2,4-триазолов является циклизация N1 - аци л ами др азон о в, протекающая при повышенных температурах либо под действием оснований. Однако N1 -ацил-(азол-1 -ил )-карбоксамидразоны 5 в данных условиях не циклизуются в соответствующие 1,2,4-триазолы. Под действием щелочных агентов происходит гидролиз соединений до гетероциклического основания и карбоновой кислоты.

Нагревание в присутствии органических оснований, равно как и нагрев выше температуры плавления приводит к образованию неидентифицируемой смеси продуктов. Исключение составляют N1 - м ето кс и карбон ил-(азол-1-нл)-

карбо ксамидразоны, гладко циклизующиеся в 3-(азол-1 -ил)-1,2,4-триазолоны-5 15 при кипячении в ДМФА:

" Ч

ш—^

,№ШС02Ме

ГШ,

и-ын

ДМФА

Н^ выход % = (15а) имидазол-1-ил, 70. (156) бензимидазол-1 -ил, 75.

(15в) 1,2,4-триазол-1-ил, 70. (15д) 3,5-диметилпиразол-1-ил, 61.

В случае нагрева в вакууме N1 -бензо ил (аз ол-1 - ил)карбоксамидразонов выше температуры плавления нами были выделены соответствующие гетероциклические основания и 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 17. Такое течение реакции можно объяснить термическим разложением М'-бензоил(азол-1 -ил)карбоксамидразонов на гетероциклическое основание и цианогидразид бензойной кислоты 16, циклизующийся в условиях реакции в 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол:

Н1

№4НСОР11

тЧ

МНЬГНСОРЬ Д

-э

-ни

ын

5в,з,н,т

N=0—N

1 _>

но—^

16 РЬ

РЬ

кД

I о

17 НН2

23. Взаимодействие азол-1-ил карбо ксамидразо нов с Р-ди карбон ильными

соединениями

Нами показано, что взаимодействие незамещенных амидразонов 3 с аце-тилацетоном или дибензоилметаном приводит к образованию 3,5-диметилпиразола или 3,5-дифенилпиразола 19 и исходного гетероцикла.

,р2 КСОСН2ССЖ

-2НгО

2Н20

-ИНз

-СО,

+ т-н

_18 МН

Ш = имидазол-1-ил, бензимидазол-1-ил; Я = СН3, С6Н5

Процесс, по-видимому, протекает через образование 1-(3,5-диметил(фенил)пиразол-1-ил)-1-(азол-1-ил)карбимина 18, который в свою оче-

редь гидролизуется водой, выделяемой на первой стадии процесса.

3. Синтез шестичленных гетероциклических структур на основе азол-1-илкарбоксамидразонов

3.1. Конденсация азол-1-илкарбоксамидразонов с а-дикарбоннльными

соединениями

Азол-1-илкарбоксамидразоны являются удобными промежуточными соединениями в синтезе производных 1,2,4-триазинов. Нами показано, что взаимодействие азол -1 - ил карбоксамидразонов с а-дикарбонильными соединениями, такими как глиоксаль, диацетил и бензил приводит к образованию 5,6-дизамещенных-3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазинов 31 с выходами 40-94%,

Я, выход = имидазол-1-ил: (20а) Н, «6; (206) СН3, 81; (20в) С6172. бензимидазол-1-ил: (20г) Н, 90; (20д) СН3, 92; (20е) С6Н5, 89. 2-метилбензимидазол-1-ил: (20ж) Н, 81; (20з) СН3, 94, 2-бензилбензимидазол-1 -ил: (20и) Н, 76; (20к) СН3, 89. 1,2,4-триазол-1 -ил: (20л) Н, 84; (20м) СН3, 90; (20н) С6Н5> 77. 3,5-диметилпиразол-1 -ил: (20о) Н, 63; (20п) СН3, 66; (20р) С6Н5, 40.

Наименьшие выходы 1,2,4-триазинов наблюдаются при использовании 3,5-диметилпиразол-1-илкарбоксамидразона ввиду его нестабильности. Реакция проводится в среде изопропилового спирта. При конденсации с глиоксалем реакцию проводят при комнатной температуре, с диацетилом при кратковременном нагреве, а в случае бензила необходимо нагревание в течение 4-10ч. Синтезированные соединения представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические соединения. В ПМР спектрах 5,6-незамещенных триазинов имеются сигналы протонов триазинового кольца в области 7,6-9,55 м.д. Спектры ЯМР 13С характеризуются наличием сигналов атомов углерода Сз триазинового фрагмента в области 153-155 м.д., а также сигналов С5 и Сб триазинового кольца в области 149-156 м.д.

С(13)

Данные рентгеноструктурного анализа, полученные для 3-(2-метилбенз-

имидазол-1 - и л) - 5,6-д и м ети л-1,2,4-триазина, показывают, что, в отличие от бензимидазол-1 -илкарбоксамид-разона, вся молекула планарна (угол между триазиновым и бензимида-зольным циклами составляет 1,3 однако длина связи между гетероцик-лами 1.412(2) А остается практически неизменной

При использовании несимметричных а,р-дикарбонильных соединений, таких как фенилглиоксаль, реакция протекает региоселективно. При взаимодействии азол-1 -илкарбоксамидразонов с фенилглиоксалем образуются исключительно 3-(азол-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазины с выходами 71-88%. Региоселективность объясняется большей нуклеофильностью 1Ч'-атома амидразонной группы, а также различием реакционной способности карбонильных групп в фенилглиоксале.

С(4)

Ж рьсосно/д

1ЧН,

-2НгО

ы, 11 21

РЬ

№, выход = имидазол-1-ил: (21а), 72; бензимидазол-1-ил: (216), 81; 1,2,4-триазол-1 -ил: (21 в), 77.

ПМР спектры 21 характеризуются наличием сигнала протона при 6С атоме триазинового кольца в области 10.08-11.02 м.д.

3.2. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с этилцианоформпатом

Нами показано, что кроме а,р-дикарбонильных соединений с азол-1-илкарбоксамидразонами взаимодействует этилцианоформиат, выступая в качестве 1,2-диэлектрофильного агента. Реакция проводится в спиртовой среде при комнатной температуре и приводит к образованию 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазинонов-5 (22):

Л®*11! ЫССО,Е1

ЕЮН

Н2Ы

ЕЮ2С

1 Г

ын

-ЕЮН

О 22

выход = имидазол-1-ил: (22а), 69; бензимидазол-1-ил: (226), 76; 1,2,4-триазол-1-ил: (22в), 64.

Процесс, по-видимому, протекает через образование соответствующего аддукта. ПМР спектры соединений 22 характеризуются наличием сигналов протонов МН2-группы и лактамной группы триазинового кольца в области 6.7-7.0 м.д. и 9.1-9.3 м.д. соответственно.

4. Синтез конденсированных систем на основе азол-1-нлкарбоксамидразонов

Наличие в молекуле исходного 1-цианоазола подвижной группы, способной к нуклеофильному замещению, позволяет синтезировать конденсированные азотсодержащие системы. Так, взаимодействие 1-циано-4,5-днхлоримидазола 23 с гидразином приводит к образованию З-амино-7-хлоро-17У-имидазо[5Д-с]-1,2,4-триазола 25. Реакция протекает через образование (4,5-дихлоримидазол-1-ил)карбоксамидразона 24, который можно выделить при проведении реакции при 0-5 "С.

С1

В ПМР спектре 4,5-дихлоримидазол-1-илкарбоксамидразона имеются два уширенных синглета при 6.22 м.д. и 5.06 м.д., соответствующие сигналам протонов С-ЫНг и N-N1^2 групп. При проведении реакции в кипящем ацетонитриле в присутствии триэтиламина для связывания выделяющегося НС1 образуется 25

с выходом 63%, в ПМР спектре которого имеются уширенные синглеты при 12.56 и 6.47 м.д., соответствующие сигналам протонов эндо- и экзоциклической аминогрупп триазольного ядра.

1 -Циано-2-хлорбензимидазол 26 в реакции с гидразином, образуя соответствующий амидразон 27, подвергается аналогичным процессам, приводящим к 3-амино-1 1,2,4-триазоло[4,3-а] бензими д азо лу 28а. Хотя промежуточные соединения в данном случае выделить не удается, очевидно, что реакция проходит через образование амидразона, ввиду большей реакционной способности цианогруппы. Это подтверждается взаимодействием 26 с фенилгидрази-ном, которое приводит к образованию 1-фенил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]бензимидазола 286, в ПМР спектре которого имеется уширенный синглет при 6.41 м.д., отвечающий сигналам протонов ИНг группы.

-ЕиННС!

Я, выход = (28а), Н, 78; (286), РЬ, 69.

Н2Ы

Фенилгидразин при взаимодействии с 1-циано-2-

хлорметилбензимидазолом 29 образует 1-амино-3-фенил-3,4-дигидро-1,2,4-триазино[4,5-а]бензимидазол 31:

_ск Н2ШНРЬ

РЬШ

Хл

Е13К

-Ег3Ы-НС1 N N мн2

.1ЧН1МНРЬ

X >

Образование 31 возможно через промежуточное образование амидразона 30, поскольку только этом случае образуется изомер, в ПМР спектре которого присутствуют сигналы протонов ЫНг-группы при 6.18 м.д. в виде уширенного синглета и синглет протонов метиленового звена при 4.78 м.д. в соотношении 1:1.

5. Результаты биологических испытаний 5.1. Определение острой токсичности

Совместно с кафедрой зоологии, генетики и общей экологии СамГУ были проведены исследования острой токсичности соединений За-е, Зи-л, 10в, 20а на культуре инфузорий Paramecium caudatum. Показано, что водные растворы азол-1-илкарбоксамидразонов и 1,1-диметиламидразонов азол-1-илкарбоновых кислот в концентрациях 1мг/мл, не оказывают острого токсического действия, что свидетельствует о малой токсичности указанных соединений. Появление в амидразонном фрагменте фенильного радикала, равно как и замыкание амидра-зонного фрагмента в 1,2,4-триазольный или 1,2,4-триазиновый цикл, увеличивают острую токсичность соединения.

5.2. Определение антимикробных свойств

Совместно с кафедрой общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии СамГМУ нами были изучены антимикробные свойства соединений За-е, Зи-м, 20а,в,г,е,л на культурах Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus cereus, а также Candida albicans. Установлено, что соединения 36 и Зк обладают бактериостатическим действием по отношению Staphylococcus aureus в концентрации 10 и 40 мкг/мл соответственно, а также фунгицидным действием по отношению Candida albicans в концентрации 80 и 20 мкг/мл соответственно.

5.3. Исследование биологической активности ГЧ'-бензоил^имидазол-1-ил)-карбоксамидразона по реакциям лейкоцитарной и эритроцитарной систем крови

Совместно с кафедрой физиологии человека и животных СамГУ нами было проведено исследование биологической активности N'-бензоил-(и мид аз о л-1 -ил)карбоксамидразона in vivo. В качестве объектов исследования были использованы крысы. По результатам лейкоцитарных и эритроцитарных реакций крови обнаружено, что К'-бензоил-(имидазол-1 -ил)карбоксамидразон нетоксичен и оказывает иммуностимулирующее действие, наряду с некоторым аллергическим влиянием.

Выводы

1. Разработан метод синтеза различных азол -1 - ил карбоксамидразонов на основе 1-цианоазолов и гидразина и его производных. Выходы конечных продуктов зависят как от природы 1 -цианоазола, так и от реакционной способности реагента.

2. Исследована гетеро циклизация N'-метоксикарбонил- и N1 -ти о кар бамоил -(азол-1-ил)карбоксамидразонов, приводящая к производным 1,2,4-триазолов. Показано, что циклизация N '-ацил-(азол-1 -ил)карбоксамидразонов не приводит к образованию 1,2,4-триазолов. В случае N1 - бе изо и л (азол-1 -ил )карбоксам и дразо нов наблюдается элиминирование азольного фрагмента и образование 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазола.

3. Показано, что незамещенные и N1 - ф ен илзамеще иные азол-1-илкарбоксамидразоны в реакции с ортоэфирами образуют соответствующие 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолы.

4. Установлено, что азол-1-илкарбоксамидразоны взаимодействуют с монокарбонильными соединениями с образованием алкил(арил)иденовых производных.

5. Показано, что а-д и карбонильные соединения, а также этилцианоформиат реагируют с азол-1-илкарбоксамидразонами с образованием производных 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазинов, в то время как конденсация с Р-дикарбонильными соединениями приводит к расщеплению амидразонной

структуры и образованию незамещенного азольного и пиразолыюго фрагментов.

6. Изучено взаимодействие галогензамещенных 1-цианоазолов имидазоль-ного ряда с гидразинами. Показано, что реакция приводит к конденсированным полиазагетероциклам через стадию образования соответствующих амидразонов, которые в условиях реакции претерпевают внутримолекулярную циклизацию.

7. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие антимикробной, фунгицид ной, а также иммуностимулирующей активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Список публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах

рекомендованных ВАК РФ

1. Соколов A.B., Комогорцев А.Н., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Синтез и гетероциклизация бензимидазол-1 -илкарбоксамндразонов It Изв. ВУЗов. Сер. Химия и хим. технология.-2005. - Т. 48. - вып. 11.-е. 17-19.

2. Соколов A.B., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Реакции 1-цианоазолов с гид-разидами карбоновых кислот // Журн. общ. химии. - 2006, - Т.76. - вып. 1. -с. 41-43.

3. Соколов A.B., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Синтез азол-1-илкарбоксамидразонов и 3-(азол-1 -ил)-5,6-ди-Я-1,2,4-триазинов // Изв. ВУЗов. Сер. Химия и хим. технология. - 2006. - Т. 49. - вып. 8. - с. 39-41.

4. Sokolov А.V., Vologzhanina A.V., Purygin P.P. 1 H-Benzimidazole-1 -carbohydrazonamide // Acta. Cryst. - 2006. - E62. - O.3209-3210.

5. Sokolov A.V., Vologzhanina A.V., Purygin P.P. l-(5,6-dimethyl-l,2,4-triazin-3-yl)-2-methyI-1 H-benzimidazole // Acta. Cryst. -2006. - E62. - o.3211-3212.

Список публикаций в сборниках тезисов конференций

6. Соколов A.B., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П, Синтез гетероциклических амидинов, амидоксимов и амидразонов на основе N-цианоазолов // Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Юл. — 2003. — с. 112.

7. Соколов A.B., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Синтез и гетероциклизация азол-1 - и л карб о кс-(N1 -ацил)-амидразонов // Тез. докл. IV Всерос. коиф. мо-

лодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Юл. - 2003. - с. 42.

8. Соколов A.B., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Конденсация азол-1-илкарбоксамидразонов с а- и ß- дикарбонильными соединениями // «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов»: Сб. науч. тр. Под ред. проф. Кривенько А.П., Саратов: Научная книга. - 2004. — с. 264-266.

9. Нечаева О.Н., Соколов A.B., Пурыгин П.П. Конденсация азол-1-илкарбоксамидразонов с монокарбонильными соединениями // Тез. докл. V Всерос. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. — с. 33.

10. Ларкин A.B., Шадричева Н.В., Соколов A.B., Пурыгин П.П. Синтез и ге-тероциклизация галогензамещенных N-цианоазолов // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XVI Всерос. науч. конф. Екатеринбург: Изд-во. Урал, ун-та. — 2006. — с. 334-335.

11. Комогорцев А.Н., Соколов A.B. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с 1,2-диэлектрофильными соединениями. // Тез. докл. международной конф. по орг. химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности». С. Петербург. — 2006. — с. 282.

12. Нечаева О.Н., Соколов A.B., Попова O.A., Пурыгин П.П. Конденсация азо л-1 - ил карбо ксам и др азо нов с монокарбонильными соединениями. // Тез. докл. международной конф. по орг. химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». С. Петербург. - 2006. — с. 318.

13. Соколов A.B., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Синтез 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолов. // Тез. докл. международной конф. по орг. химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». С. Петербург. — 2006. - с. 347.

Подписано в печать 29 сентября 2006 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 443011 г. Самара, ул. Академика Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Соколов, Андрей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Синтез амидразонов и их производных.

1.2. Синтез пятичленных гетероциклических систем на основе амидразонов карбоновых кислот.

1.2.1. Синтез 1,2,4-триазолов.

1.2.2. Синтез пиразолов.

1.2.3. Синтез других пятичленных гетероциклических структур.

1.3. Синтез шестичленных гетероциклических систем на основе амидразонов карбоновых кислот.

1.3.1. Синтез 1,2,4-триазинов.

1.3.2. Синтез пиримидинов.

1.3.3. Синтез пиридинов.

1.3.4. Синтез 1,2,4,5-тетразинов.

1.3.5. Синтез других шестичленных гетероциклов.

1.4. Синтез семичленных гетероциклических систем на основе амидразонов карбоновых кислот.

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1. Синтез азол-1-илкарбоксамидразонов и их производных.

2.1.1. Синтез азол-1 -илкарбоксамидразонов.

2.1.2. Синтез И1-ацил-(азол-1-ил)-карбоксамидразонов.

2.1.3. Синтез К1 -тиокарбамоил-(азол-1 -ил)-карбоксамидразонов.

2.2. Синтез пятичленных гетероциклических систем на основе азол-1 -илкарбоксамидразонов и их производных.

2.2.1. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с монокарбонильными соединениями.

2.2.2. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с ортоэфирами.

2.2.3. Синтез 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазолов.

2.2.4. Гетероциклизация М'-ацил-(азол-1 -ил)-карбоксамидразонов

2.2.5. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с (3-дикарбонильными соединениями.

2.3. Синтез шестичленных гетероциклических структур на основе азол-1-илкарбоксамидразонов.

2.3.1. Конденсация азол-1-илкарбоксамидразонов с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.2. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с этилцианоформиатом.

2.4. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе азол-1-илкарбоксамидразонов.

2.5. Изучение биологической активности синтезированных веществ.

2.5.1. Изучение острой токсичности некоторых азол-1-илкарбоксамидразонов и их производных по отношению к инфузориям Рагатесшт саийаШт.

2.5.2. Определение антимикробной активности азол-1 -илкарбоксамидразонов и их производных.

2.5.3. Исследование биологической активности КГ'-бензоил-(имидазол-1-ил)-карбоксамидразона по реакциям лейкоцитарной и эритроцитарной систем крови.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Реагенты и оборудование.

3.2. Синтез исходных соединений.

3.3. Синтез амидразонов азол-1 -илкарбоновых кислот.

3.4. Синтез М'-ацил^азол-ЬшО-карбоксамидразонов.

3.5. Синтез К1-тиокарбамоил-(азол-1-ил)-карбоксамидразонов.

3.6. Синтез 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолов.

3.6.1. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с монокарбонильными соединениями.

3.6.2. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с ортоэфирами.

3.6.3. Синтез 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазолов.

3.7. Гетероциклизация М1-ацил-(азол-1-ил)-карбоксамидразонов.

3.8. Взаимодействие имидазол- и бензимидазол-1-илкарбоксамидразонов с ацетилацетоном и дибензоилметаном.

3.9. Синтез шестичленных гетероциклических структур на основе азол-1-илкарбоксамидразонов.

3.9.1. Конденсация азол-1 -илкарбоксамидразонов с а-дикарбонильными соединениями.

3.9.2. Взаимодействие азол-1-илкарбоксамидразонов с этилцианоформиатом.

ЗЛО. Синтез конденсированных гетероциклических систем.

3.11. Методики проведения биологических испытаний.

3.11.1. Определение острой токсичности азол-1-илкарбоксамидразонов и их производных.

3.11.2. Определение антимикробных свойств азол-1-илкарбоксамидразонов, и их производных.

3.11.3. Исследование биологической активности К1-бензоил-(имидазол-1-ил)-карбоксамидразона по реакциям лейкоцитарной и эритроцитарной систем крови.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и гетероциклизация азол-1-илкарбоксамидразонов"

В этом отношении перспективными являются 1-цианоазолы, имеющие реакционноспособную цианогруппу и легко элиминируемый азольный фрагмент. В последнее время появилось достаточно много публикаций о применении подобных соединений в синтезе гетероциклических систем. Однако исследования, посвященные взаимодействию 1-цианоазолов с производными гидразина и синтезу на их основе бигетероциклических систем со связью С-М между циклами, на данный момент отсутствуют. В связи с этим поиск путей синтеза подобных гетероциклических соединений представляет большой практический интерес.

Цель работы. Изучение взаимодействия 1-цианоазолов с гидразином и его производными. Разработка методов синтеза неизвестных ранее азол-1-илкарбоксамидразонов, изучение закономерностей, направления и границ применения реакций их гетероциклизации под действием различных нуклеофильных и электрофильных реагентов. Синтез труднодоступных азотсодержащих би- и полигетероциклических соединений со связью азот-углерод между гетероциклами. Проведение первичного биотестирования некоторых синтезированных соединений.

На защиту выносятся:

• закономерности протекания реакций гетероциклизации Ы1-замещенных азол-1-илкарбоксамидразонов в зависимости от природы заместителя и азольного фрагмента.

• результаты изучения реакционной способности азол-1 -илкарбоксамидразонов по отношению к 1,2-диэлектрофилам. Научная новизна.

1. Изучена реакция нуклеофильного присоединения гидразина и его замещенных, гидразидов карбоновых кислот, метилкарбазата и тиосемикарбазида к 1-цианоазолам. Установлено, что основными продуктами реакции являются производные азол-1 -илкарбоксамидразонов.

2. Показано, что азол-1-илкарбоксамидразоны конденсируются с ортоэфирами карбоновых кислот с образованием 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолов. Ы'-тиокарбамоил- и К'-метоксикарбонильные производные образуют 3-(азол-1-ил)-5-амино-1,2,4-триазолы и 5-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолоны-5 соответственно.

3. Установлено, что К'-ацильные производные азол-1 -илкарбоксамидразонов не подвергаются циклизации в 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазолы. На примере К'-бензоильного производного показано, что в данном случае реализуется иное направление реакции - элиминирование азольного фрагмента и образование 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазола.

4. Разработаны методики синтеза производных 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазинов, на основе азол-1-илкарбоксамидразонов и а,р-дикарбонильных соединений, а также этилцианоформиата.

5. Изучена внутримолекулярная гетероциклизация галогензамещенных 1-цианоазолов имидазольного ряда с гидразинами, приводящая к труднодоступным аминопроизводным конденсированных полназагетероциклов. Показано, что реакция проходит через образование соответствующих азол-1 -илкарбоксамидразонов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV и V Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Саратов, 2003, 2005), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (г. Саратов, 2004), XVI Всероссийской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Екатеринбург, 2006), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности» (г. С. Петербург, 2006).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза различных азол-1-илкарбоксамидразонов на основе 1-цианоазолов и гидразина и его производных. Выходы конечных продуктов зависят как от природы 1-цианоазола, так и от реакционной способности реагента.

2. Исследована гетероциклизация 1Ч1 -метоксикарбонил- и М'-тиокарбамоил-(азол-1-ил)карбоксамидразонов, приводящая к производным 1,2,4-триазолов. Показано, что циклизация К1-ацил-(азол-1-ил)карбоксамидразонов не приводит к образованию 1,2,4-триазолов. В случае М1-бензоил-(азол-1-ил)карбоксамидразонов наблюдается элиминирование азольного фрагмента и образование 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазола.

3. Показано, что незамещенные и М'-фенилзамещенные азол-1-илкарбоксамидразоны в реакции с ортоэфирами образуют соответствующие 3 -(азол-1 -ил)-1,2,4-триазолы.

5. Показано, что а-дикарбонильные соединения, а также этилцианоформиат реагируют с азол-1-илкарбоксамидразонами с образованием производных 3-(азол-1-ил)-1,2,4-триазинов, в то время как конденсация с (3-дикарбонильными соединениями приводит к расщеплению амидразонной структуры и образованию незамещенного азольного и пиразольного фрагментов.

6. Изучено взаимодействие галогензамещенных 1-цианоазолов имидазольного ряда с гидразинами. Показано, что реакция приводит к конденсированным полиазагетероциклам через стадию образования соответствующих амидразонов, которые в условиях реакции претерпевают внутримолекулярную циклизацию.

7. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие антимикробной, фунгицидной, а также иммуностимулирующей активностью.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Соколов, Андрей Владимирович, Самара

1. Neilson D.G., Roger R., Heatle J.W.M., Newlands L.R. The chemistry of amidrazones // Chem. Rews. 1970. - Vol. 70. - N. 1. - p. 151.

2. Русанов A.JI. Химия незамещенных моно- и бисамидразонов // Усп. Химии. 1974.-Т. 43.-Вып. 9.-е. 1669.

3. Келарев В.И., Гасанов С.Ш., Караханов P.A., Поливин Ю.Н., Куатбекова К.Т., Панина М.Е. Синтез функциональных производных индол-3-карбоновых кислот // ЖОрХ. 1992. Т. 28. - № 12. - с. 2561-2568.

4. Келарев В.И., Силин М.А., Кобраков К.И., Рыбина И.И., Королев В.К. Синтез 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов, содержащих гетарильный фрагмент // ХГС. 2003. - № 6. - с. 863-871.

5. Сергиевский A.B., Пирогов C.B., Мельникова С.Ф., Целинский И.В. Реакции метил 4-аминофуразан-З-карбоксимидата с азотсодержащими нуклеофилами // ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - № 5. - с. 755-758.

6. Павлов П.А., Кульневич В.Г. Синтез 5-замещенных цианофуранов и их реакции с гидразином // ХГС. 1986. - № 2. - с. 181-186.

7. Андрианов В.Г. Синтез и свойства производных 4-аминофуроксан-5-карбоновой кислоты // ХГС. 1997. - № 8. - с. 1115-1119.

8. Erczi I., Rablazky G., Varro A., Somogy G., Kuerthy M., Body I. Syntheis and anti-arrhythmic activity of aminoguanidine derivatives // Eur. J. Med. Chem. -1993. Vol. 28. -N. 3. -p. 185-193.

9. Organic Synthesis. 1988. Coll. Vol. 66. - p. 142.

10. Dost J., Heschel M., Stein J. Zur Herstellung von Sauredderivaten der Oxalsaure-N'-acylamidrazone // J. Pract. Chem. 1986. -N.4. - 551-557. РЖ. Химия.- 1987. - 11Ж339.

11. П.Андрианов В.Г., Семенихина В.Г., Еремеев A.B. Перегруппировки 1-окса-2-азолов 8. Синтез и перегруппировки амидразонов 1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты // ХГС. 1992. - № 7. - с. 964-968.

12. Hassaanen H.M., Abdelhamid A.O., Fahmi A.A., Shawali A.S. Synthesis and Reactions of N-Aryl-C-arylsulfonylformohydrazidoyl Bromides // J. Het. Chem. 1985. - Vol. 22. - p. 395-400.

13. Farag A.M., Algharib M.S. Improved synthesis of amidrazones from hydrazonoylchlorides // Org. prep. proc. int. 1988. - Vol. 20. - p. 521.

14. Hassaanen H.M., Shawali A.S., Elwan N.M., Ibrahim A. Syntheis and antihypertensive activity of aminoguanidine derivatives // Arch, pharm, res. -1991.-Vol. 14.-p. 266.

15. Ibrahim M.K.A., Eigharib M.S., Farag A.M., Elghandour A.H. Reaction of hydrazidoyl chlorides with heterocyclic amines & mercaptanes // Indian J. Chem. 1988. - Vol. 27B. -N. 9. - p. 836. РЖ. Химия. - 1989. - 18Ж236.

16. Elfahham H.A., Abdel-Latif F.F., Mohammed S.K. Synthesis of 1-substituted-5-amino-N-hydrazonoylpyrazoles. // Indian J. Chem. 1990. - Vol. 29B. - p. 381.17.1brahim M.K.A., Eigharib M.S., Farag A.M., Elmoghayer R.H. Syntheisi ofл

17. N -(benzimidazol-2-yl)-aminoguanidines // J. Indian Chem. Soc. 1988. -Vol. 65.-p. 194.

18. Thaher B.A., Zahra J.A., El-Abadelah M.M., Otto H.H. On the synthesis of 3-acetyl-l-aryl-l,4,5,6-tetrahydro-lH-l,2,4-triazepin-7-ones by reaction of nitrilimines with 3-aminopropanoic acid // Monatsh. 2004. - Vol. 135. - p. 435-439.

19. Lutz G., Werner J., Joachim B.H., Ute S. Umsetzung von Diarylnitriliminen mit azolen. 7. Mitteilung bber Reactionen von 1,3-Dipolen mit Heterocyclen // Z. Chem. 1990. - Vol. 30. - N. 8. - p. 286-288. РЖ. Химия. - 1991. -6Ж318.

20. Eighandour A.H.H. Hydrazonoyl halides in heterocyclic chemistry: synthesis of new poly functionally substituted pyrazoles, pyridazines and pyrazolo3,4-d.pyridazines // J. Chem. Res. Synop. 1993. - N. 9. - p. 358-359. РЖ. Химия.- 1995. -1Ж211.

21. Ferwanah A.R.S., Awadallah A.M. Reaction of nitrilimiries and nitrile oxides with hydrazines, hydrazones and oximes // Molecules. 2005. - N. 10. - p. 492-507.

22. Но Б.И., Шишкин E.B., Сафонов C.A., Рассказчикова Н.Б. Первые представители адамантилсодержащих амидразонов // ЖОХ. 2001. - Т. 71.-№ 10.-С. 1755-1756.

23. Е1 Kaim L., Grimaund L., Jana N.K., Mettetal F., Tirla C. Amines addition to a-nitrohydrazones: application to amidrazones and triazoles formation // Tetrahedron letters. 2002. - Vol. 43. - p. 8925-8927.

24. Katritzky A.R., Huang T.B., Voronkov M.V. Direct and efficient synthesis of dimethylformamidrazones using benzotriazole Vilsmeier reagent // JOC. -2000. Vol. 65. - p. 2246-2248.

25. Potts К.Т. The chemistry of 1,2,4-triazoles // Chem. Rev. 1960. - Vol. 61.(2).-p.87-127.

26. ЗО.Келарев В.И., Силин М.А., Кобраков К.И., Рыбина И.И., Королев В.К. Синтез 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов содержащих гетарильные фрагменты // ХГС. 2003. - Т. 39. - N. 6. - с. 863-871.

27. Francis J.E., Gorczyca L.A., Mazzenga G.C., Mecler H. A convenient synthesis of 3,5-disubstituted-l,2,4-triazoles // Tetahedron Letters. 1987. -N. 43.-p. 5133-5136.

28. Кравченя H.A. Новый способ получения 5-алкил-3-ациламино-1,2,4-триазолов // Хим. Фарм. Журн. 1989. - Т. 33. - № 12. - с. 1495-1496.

29. Catarzi D., Cecchi L., Colotta V., Filacchioni G., Melani F. Tricyclic heteroaromatic systems. l,2,4-triazolol,5-a.quinoxaline // J. Het. Chem. -1992. Vol. 29. -N. 5. - p. 1161-1163. РЖ. Химия. - 1994. - 4Ж191.

30. Czollner L., Szilagyi G., Lango J., Janaky J. 1,2,4-triazoles, II Synthesis of diphenyl-3-trifluoromethyl-lH-l,2,4-triazoles // Monatsh. Chem. 1988. -Vol. 119.-p. 349-353.

31. Modzelewska-Banachiewicz В., Banachiewicz J., Chodkowska A., Jagiello-Wojtowicz E., Mazur L. Synthesis and biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-l,3,4-triazolyl-5)propenoic acid // Eur. J. Med. Chem. 2004. -Vol. 39.-p. 873-877.

32. Kurihara H., Kikuchi K., Shirai K. Reaction of y-thiobutiryc lactone with urea derivatives // J. Synth. Org. Chem. Jap. 1987. - Vol. 45. -N. 8. - p. 806-808. РЖ. Химия. - 1989. - 20Ж236.

33. Ashry H.E., Awad L.F., Winker M. A new approach to the synthesis of nucleosides of 1,2,4-triazole // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. - p.829-834.

34. ShailajaP.M., Pattuparambil P.R., Srinivasachari R. Regiospecific synthesis of N-sulfonyl derivatives of 3,5-diamino-lH-l,2,4-triazole and 2,5-diamino-1,3,4-thiadiazole // Synthesis. 1991. -N. 3. - p. 220-222.

35. Knight R.L., Leeper F.J. Comparison of chiral thiazolium and triazolium salts as asymmetric catalysts for the benzoin condensation // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.-1998.-p. 1891-1893.

36. Buzykin B.I., Bredikhina Z.A. An approach to l-aryl-l,2,4-triazoles // Synthesis. 1993. - N. 1. - p. 59-61.

37. Dobosz M., Vujes M. The reactions of hydroiodide of 2-amino-l-substituted guanidine derivatives with aromatic isothiocyanates // Heterocycles. 2002. -Vol. 57.-N. 6.-p. 1135.

38. Chevallet P., Doumbia O., Fulerand P., Castel J., Orzalesi H. Synthese d'aryloxyacetaldehyde N"-hydroxyguanylhydrazones // Bull. Soc. Chim. Fr. -1991. -N. 1. -p. 81-86. РЖ. Химия. 1991. - 16Ж330.

39. Усова Е.Б., Крапивин Г.Д., Заводник В.Е., Кульневич В.Г. // 6 Всес. совещ. по орган, кристаллохимии. Киев. 1991. - С. 85. (4Ж306/1992).

40. Усова Е.Б., Крапивин Г.Д., Заводник В.Е., Кульневич В.Г. Синтез и свойства 5-фурил(арил)-А -1,2,4-триазолинов и -А -1,3,4-тиадиазолинов.

41. Молекулярная и кристаллическая структура 2-ацетиламино-5-фенил-Д -1,3,4-тиадиазолина // ХГС. 1994. - Т. 30. - № 10. - с. 1337-1344.

42. Potts К.Т., Hirch С. // 1,2,4-triazoles. XVIII. Synthesis of 5H-s-triazolo5,l-c.-s-triazole and its derivatives. // JOC. 1968. - Vol. 33. - p.143-150.

43. Molina P., Vilaplana M.J., Andreu P.L., Miller J. Oxamic acid derivatives in heterocyclic synthesis: Preparation of l,2,4-triazolol,5-a.pyrazine derivatives //J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. -N. 5. - p. 1281-1284.

44. Miyamoto Y., Yamazaki C., Matzui M. Synthesis of nitrogen-containing heterocycles. 5. A new route to 5-amino-1,2,4-triazolo- 1,5-a.-1,3,5-triazine derivatives // J. Het. Chem. 19190. - Vol. 27. - N. 6. - p. 1553-1557. РЖ. Химия. - 1992.-1ЖЗ15.

45. Gatta F., Giudies M.R.D., Borioni A. Synthesis of l,2,4.triazoloquinazoline and [l,2,4]triazolo-l,4-benzodiazepine derivatives // J. Het. Chem. 1993. -Vol. 30.-p. 11-16.

46. Lee K.-J., Kim J.L., Hong M.K., Lee J.-Y. Heterocyclization reactions of azinoisocyanates. Synthesis of 2H-l,2,4-triazol-3(4H)-one derivatives // J. Het. Chem. 1999.-Vol. 36.-p. 1235-1240.

47. Ранский А.П., Карцев В.Г. // 5 Всес. конф. По химии азотсодерж. гетероцикл. соед., Черноголовка. 1991. - Ч. 1. - С. 136. РЖ. Химия. -1992. - 7Ж337.у

48. Modzelewska В. Badania nad reakcj^ N -podstawiorych amidrazonrw z izotiocyjanianem metoksykarbonyloetylowym. Cz^sc I // Ann. UMCS. AA. -1989. Vol. 41. - p. 45-52. РЖ. Химия. - 1990. - 14Ж301.

49. Соссо M.T., Congiu C., Maccioni A. Synthesis of l-acyl-5-pyrazolones and pyrrolidino2,3-c.pyrazol-3-ones // J. Het. Chem. 1990. - Vol. 27. - p. 683686.

50. Foks H., Pancechowska-Ksepko D., Kedzia A., Zwolska Z., Janowiec M., Augustovicz-Kopec E. Synthesis and antibacterial activity of lH-pyrazolo3,4-b.pyrazine and -pyridine derivatives // И Farmaco. 2005. - Vol. 60. - p. 513517.

51. Cerioni G., Cocco M.T., Congiu C., Maccioni A. Synthesis and structure of heterocyclic compounds. l-amino-2,4-disubstituted imidazoles // J. Het. Chem. -1981.-Vol. 18.-pp. 1379-1382.

52. Cocco M.T., Olla C., Onnis V. 1-Acylaminoimidazoles synthesis and antimicrobial activity // II Farmaco. 1992. - Vol. 47. - N. 2. - p. 229-238.

53. Dunn P.J. Synthesis of commercial phosphodiesterase(V) inhibitors // Org. Proc. Res. & Development. 2005. - Vol. 9. - N. 1. - p. 88-97.

54. Modzelewska B.Reacja p-fenyleno-bis-N3-2-picolinamidrazonu z ryznumi isotiocyjanianami i dwusiarczkiem wegla // Ann. UMCS. AA. 1992. - N. 6263. - p. 205-209. РЖ. Химия. - 1993. - 18Ж257.

55. Мамедов Б.А., Валеева B.H., Антохина J1.A., Нуретдинов И.А. Взаимодействие этилового эфира З-фенил-З-хлор-2-оксопропионовой кислоты с тиосемикарбазонами // Изв. АН СССР Сер. Хим. 1991. - № 6. -с. 1422-1426.

56. Pratap S.A., Ramzan A.M., Rajendra S., Kumar V.V. Synthesis of 5-(N-cycloheheylidenhydrazono)-3-arylimino-l,2,4-dithiazolidines // Acta. Chim. Hung. 1990. - Vol. 127. -N. 1. - p. 29-33. РЖ. Химия. - 1991. - 8Ж347.

57. Felding G., Holm A. Synthesis of mesoionic 1,2,3,5-thiatriazoles // Acta chem. scand. 1988. - Vol. 42. -N. 2. - p. 63-66.

58. Миронович JI.M., Промоненков B.K. 1,2,4-Триазины // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Орг. Химия. 1990. - Т. 22. - с. 3-267.

59. Konno S., Osawa N., Yamanaka H., Kawamura S. Synthesis of 6-substituted 3,5-diaryl-l,2,4-triazines as potential herbicidal agents // J. Agric. Food Chem. 1995. - Vol. 43. -N. 3. -p. 838-842.

60. Michael J.M., Michael M.A. Synthesis and reaction of a new series of 1,2,4-triazine derivatives // Egypt. J. Chem. 1986. - Vol. 29. - N. 5. - p. 603-608. РЖ. Химия. - 1989. - 11Ж328.

61. Miyamoto К., Nishimura Т. Противовирусная и противобактериальная активностьи 3-(замещенный бензолсульфонамино)-5,6-ди(пара-замещенный фенил)-1,2,4-триазинов // «Якугаку дзасси». 1986. - Vol. 108.-N. 1.-р. 50-57. РЖ. Химия.- 1988.- 17Ж249.

62. Neunhoeffer H., Reichel D., Cullmann В., Rehn I. Synthese und Reaktionen von 5-Chlor-1,2,4-triazinen // Liebigs Ann. Chem. 1990. - N. 7. - p. 631640. РЖ. Химия. - 1991. - 2Ж318.

63. Wamhoff H., Tzanova M. Novel 6-azapteridines from bifunctional 1,2,4-triazines // Coll. Czech. Chem. 2003. - Vol. 68. - N. 5. p. 965-974,

64. Neunhoeffer H., Klein-Cullmann В., Synthese von 1,2,4-triazinen, XV. Synthese von l,2,4-triazin-6(lH)-onen // Liebigs. Ann. Chem. 1992. - p. 1271-1274.

65. Altuna-Urquijo M., Stanforth S.P., Tarbit B. The preparation of 1,2,4-triazines from a,{3-diketo-ester equivalents and their application in pyridine synthesis // Tetrahedron letters. 2005. - Vol. 46. - p. 6111-6113.

66. George Т., Parthasarathy P.S., Anandan L., Kishore R.M. Heterocyclic Noxides: Part 3 // Indian J. Chem. 1989. - Vol. 28B. - N. 7. - p. 556-557. РЖ. Химия. - 1990. - 15Ж283.

67. Garg N.K., Stoltz B.M. Synthesis of bis(indole)-l,2,4-triazinones // Tetrahedron letters. 2005. - Vol. 46. - N. 12. - p. 1997-2000.

68. Neugebauer F. A., Fisher H. Synthesis of some derivatives of 5-methyleno-1,2,4-triazines // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - p. 2883-2898.

69. Neunhoeffer H., Diehl W., Karafiat U. Nitrile aus aldehyden und 4-aminocyclopentae.-l,2,4-triazinen // Liebgs Ann. Chem. 1989. - N. 2. - p. 105-110. РЖ. Химия. - 1989. - 19Ж304.

70. Hamdy H.A., Sanaa A.O., Mohie A.F. Reactions with meso-diphenylethylenediamine // Egypt. J. Chem. 1987. - Vol. 30. -N. 3 - p. 239247. РЖ. Химия. - 1991. - 8Ж312.

71. Trave R., Garanti L., Zecchi G. Ring closure of ortho-blocked 4-aryl-l,2,4-triaza-l,3-dienes via 1,6-electrocyclizationfollowed by Diels-Alder dimerization // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1987. - N. 7. - p. 1533-1536. РЖ. Химия. - 1988. - 4Ж328.

72. Abdel-Rahman R.M., Ghareib M. Synthesis & biological activities of some new 3-substituted 5,6-diphenyl-l,2,4-triazines // Indian J. Chem. 1987. -Vol. B26. -N. 5. -p. 296-500. РЖ. Химия. - 1988. - 8Ж316.

73. Cocco M.T., Congiu C., Onnis V., Macciconi A. l,2,4-triazolo4,3-c.pyrimidines from 4-acylhydrazinopyrimidines // J. Het. Chem. 1992. - Vol. 29.-p. 1341-1347.

74. Mezheritsky V.V., Minkin Y.I., Minayeva L.G., TyurinR.G., Krasnikov V.V., VorobyevE.V., Starikova Z.A. Two approaches to a new heterocycle system of pyrazolo4,3-e.[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidine // ARKIVOC. 2005. -p.9

75. Cocco M.T., Congiu C., Onnis V., Bernard A.M., Piras P.P. New trifluoromethylated pyridines from functionalized N'-acylamidrazones // J. Het. Chem. 1996. - Vol. 33. - p. 1771-1773.

76. Cocco M.T., Congiu C., Onnis V., Bernard A.M., Piras P.P. Reaction of N'-acylamidrazones with trifluoroacetylvinyl ethers. Synthesis of new 4-trifluoromethyl- and 6-trifluoromethylpyridines // J. Het. Chem. 1997. - Vol. 34.-p. 1283-1290.

77. Cocco M.T., Congiu C., Maccioni A., Onnis V. New synthesis of 2(1H)-pyridone derivatives // J. Het. Chem. 1992. - Vol. 29. - p. 1631-1634.

78. Cocco M.T., Congiu C., Onnis V., Maccioni A. Heterocyclization of acetamidrazones. 1. Synthesis of l,2,4-triazolo4,3-a.pyridines via ring closure of 6-(2-acylhydrazino)pyridine intermediates // J. Het. Chem. 1991. - Vol. 28.-p. 797-800.

79. Fields S.C., Parker M.H., Erickson W.R. A simple route to unsymmetrically substituted 1,2,4,5-tetrazines // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59.-N. 26.-p. 8284-8287.

80. Hoz A., Pardo C., Sanchez A., Elguero J. Reaction of N-unsubstituted azoles with diphenylnitrileimine // J. Chem. Res. (S). 1990. N. 9. - p. 294295. РЖ. Химия. - 1991. - 8Ж303.

81. Coburn M.D., Ott D.G. An improved synthesis of 3,6-diamino-l,2,4,5-tetrazine // J. Het. Chem. 1990. - Vol. 27. - N. 7. - p. 1941-1945.

82. Нахманович А.С., Карнаухова Р.В., Комарова Т.Н., Сигалов М.В., Крон J1.A. Реакция метилпропиолата с тиосемикарбазонами // ХГС. -1988. № 1. - с.123-125. (11Ж243/88).

83. Zahra J., Thaher В., El-Abadelah М., Klinga М. Tautomerism and X-ray structure of dihydro-5H-l,3,4-benzotriazepine-5-ones// Heterocycles. 2002. -Vol. 57.-N. 12.-p 2365-2371.

84. Zahra J., Thaher В., El-Abadelah M., Klinga M. Facile synthesis of model l,4-dihydro-lH-l,3,4-benzotriazepin-5-ones // J. Het. Chem. 2002. -Vol. 39.-p. 901-904.

85. Frohberg P., Nuhn P. New synthesis of benzotriazepins by non2 3convenient cyclization reaction of N , N -diarylamidrazones // Heterocycles. -1996. -N. 3. -p. 2549-2552.

86. Drutkowski G., Donner C., Schulze I., Frohberg P. Derivatives of arylhydrazonic acids. Part 2: A facile approach to novel 4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazoles via cyclization of amidrazones // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - N. 26.-p. 5317-5326.

87. Morgenstern O. Chemistry and biological activity of 1,3,4-benzotriazepins. Part 3 // Pharmazie. 2000. - Vol. 55. - p. 871-891.

88. Case F.H. The preparation of diazine derivative containing the ferroin group // J. Het. Chem. 1968. - Vol. 5. - p. 223-226.

89. Case F.H., The preparation of certain new diphenyl and bis(2-pyridyl)ffi'-triazines (1) // J. Het. Chem. 1968. - Vol. 5. - p. 413-415.

90. Case F.H. The preparation of hydrazidines and ш'-triazines related to substituted 2-cyanopyridines // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - p. 931-933.

91. Libman D.D., Slack R. Congeners of pyridine-4-carboxyhydrazide. Part I. Derivatives of 4-cyanopyridine and 2-cyanopyridine // J. Chem. Soc. 1956. N. 10.-p. 2253-2260.

92. Matsuda K., Morin L.T., Preparation and reactions of 1 -cyanoformimidic acid hydrazide // JOC. 1961. - Vol. 26. - p. 3783-3787.

93. Erlenmeyer H., Mengisen W, Prijs B. Uber derívate des 5-aminothiazoles. II. // Helv. Chim. Acta. 1947. - Vol. 30. -p. 1865.

94. Prijs В., Mengisen W, Fallab S., Erlenmeyer H. Uber derívate des 5-aminothiazoles. I. // Helv. Chim. Acta. 1952. - Vol. 35. - p. 187.

95. Kaufmann Т., Spaude S, Wolf D. Synthese von Amidrazonen aus nitrilen und natriumhydrazid // Angew. Chem. 1963 - Jahrg. 75. - p. 344. // Angew. Chem. Internat. Edit. - 1963. Vol.2. -N.4. -p. 217.

96. Kaufmann Т., Spaude S., Wolf D. Synthese von Amidrazonen aus nitrilen und natriumhydrazid // Chem. Ber. 1964. - Jahrg. 97. - p. 34363443.

97. Sawney S.N., Gupta A., Vir D. Herbicidal activity of N -(benzimidazol-2-yl)-aminoguanidine // Indian J. Chem. Sect. "В". 1991. - Vol. 6. -N. 6. -p .584-588.

98. Kitawaki T. Synthesis some triazoles and related compounds from monosubstituted aminoguanidines // Nippon Kagaku Zasshi. 1957. - Vol. 78. -p. 1435-1439.

99. Bream J.B, Picard C.W, White T.G, Lauener H. Aralkylaminoguanidines and related compounds // J. Med. Chem. 1970. -Vol. 13.-p. 1051-1057.

100. Thomas T.L, Fedorchuk M, Shetty B.V, Anderson F.E. Synthesis and activity of some 3-substituted l,2,3,4-pseudooxotriazol-5-ones and their precursors and related compounds // J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13. - p. 196-203.

101. Huisgen R. Synthese von Aminoguanidinen aus cyanamid // Chem. Ber. 1965. - Jahrg. 98. - p. 1476-1486.

102. Wu Y.-Q, Limburg D.C, Wilkinson D.E., G.C.Hamilton 1-cyanoimidazole as a mild and efficient electrophilic cyanating agent // Org. lett. 2000. - Vol. 2. - N. 6. - p. 795-797.

103. Соколов A.B., Комогорцев A.H, Нечаева O.H, Пурыгин П.П. Синтез и гетероциклизация бензимидазол-1-илкарбоксамидразонов //

104. Изв. Вузов, Сер. Химия и хим. технология. 2005. - Т. 48. - вып. 11. - С. 17-19.

105. Соколов А.В., Нечаева О.Н., Пурыгин П.П. Синтез азол-1-илкарбоксамидразонов и 3-(азол-1-ил)-5,6-ди-К-1,2,4-триазинов // Изв. ВУЗов. Сер. Химия и хим. технология. 2006. - Т. 49. - вып. 8. - С.39-41.

106. Jakobsen P., Treppendahl S. The structure of N,N,N' '-trisubstituted formamidrazones // Acta Chem. Scand. "B". 1977. - Vol. 31. - p. 92-93.

107. Jakobsen P., Treppendahl S. jV"-Sulphonylformamidrazones; preparation and characterization // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34. - p. 16051609.

108. Jakobsen P., Treppendahl S. The synthesis of iV-alkylidene-iV"-sulphonylformamidrazones // Acta Chem. Scand. "B". 1980. - Vol. 34. - p. 233-234.

109. Sokolov A.V., Vologzhanina A.V., Purygin P.P. lH-Benzimidazole-1-carbohydrazonamide // Acta. Cryst. 2006. - E62. - o. 3209-3210.

110. Takase Synthesis 3-amino-l,2,4-triazoles from cyanamide and acid hydrazides // Nippon Kagaku Zasshi. 1958. - p. 1500-1502.

111. Чипен Г.И., Бокалдер Р.П., Гринштейн В.Я. 1,2,4-триазол-З-он и его нитро- и аминопроизводные // ХГС. 1966. - Т. 2. -N. 1.-е. 110-116.

112. Giuliano A., Leonardi В. Antifungal activity of some aminoguanidine derivatives // Farmaco. 1954. - Vol. 9. - p. 529-533.

113. Pandeya S.N., Vorma V.K., Singh R. Synthesis of 1-arylcyanoamides // J. Indian Chem. Soc. 1980. - Vol. 57. - p. 1247-1249.

114. Miyatake K., Yoshikawa T. Synthesis and study of hypoglycemic properties 3-aryl-l,2,4-triazoles // J. Pharm. Soc. Japan. 1955. - Vol. 75. - p. 1054.

115. Woodburn H.M., Sroog C.E. The reaction of cyanogens with organic compounds. V. Mercaptanes // J. Org. Chem. 1952. - Vol. 17. - p. 371.

116. Yokoyama M. l,2-dithiole-3-thione and 1,2,4-triazole from a-cyanodithiocarboxylate // Bull. Chem. Soc. Japan. 1970. - Vol. 43. - p. 2938-2941.

117. Соколов A.B., Нечаева O.H., Пурыгин П.П. Реакции 1-цианоазолов с гидразидами карбоновых кислот // Жури. общ. химии. 2006. - Т. 76. -вып. 1.-е. 41-43.

118. Ianelli S., Pelosi G., Ponticelli G., Cocco M.T., Onnis V. Crystal and molecular structure of acetamidrazone derivatives // Journal of Chemical Crystallography. -2001. Vol. 31. -N. 3. - p. 149-154.

119. Bah3eci §., Ybksek H., Ikizler A. !H NMR spectra of some amidrazone derivatives // Turk. J. Chem. Vol. 23. - 1999. - p.263-267.

120. Mamolo M.G., Vio L., Banfi E., Predominato M., Fabris C., Asaro F. Synthesis and antimycobacterial activity of some 2-pyridinecarboxamidrazone derivatives // II. Farmaco. 1992. - Vol. 47(6-7). - p. 1055-1066.

121. Mamolo M.G., Vio L., Banfi E., Predominato M., Fabris C., Asaro F. Synthesis and antimycobacterial activity of some 4-pyridinecarboxamidrazone derivatives // II. Farmaco. 1992. - Vol. 48(4). - p.529-538.

122. Case F.H., The preparation of 1,2,4-triazines and 1,2,4-triazolines from substituted carboxamide hydrazones // J. Het. Chem. 1970. - Vol. 7. - p. 1001-1005.

123. Case F.H., The preparation of substituted 1,2,4-triazolines and substituted picolinic acid methylene hydrazides by the action of certain carboxamide hydrazones with ketones // J. Het. Chem. 1973. - Vol. 10. - p. 353-355.

124. Case F.H., The further preparation of 1,2,4-triazines and 1,2,4-triazolines containing the ferroin group // J. Het. Chem. 1971. - Vol. 8. - p. 173-175.

125. Case F.H., The preparation of 2,4- and 2,6-bis-triazinyl and triazolinyl derivatives of pyridine // J. Het. Chem. 1971. - Vol. 8. -p. 1043-1046.

126. Зеленин К.Н., Хрусталев В.А., Сергутина В.П. Строение продуктов конденсации амидразонов с монокарбонильными соединениями // ЖОрХ. -Т. 16.-№5.-с. 942-950.

127. Duschinsky R., Gainer Н. Oxidation and reduction of 4-acetamidobenzaldehyde thiosemicarbazone // JACS. 1951. - Vol. 73. - p. 4464.

128. Спассов А., Головински E. Изучение реакции окисления гидразонов. Синтез 1,2,4-триазолов // ЖОХ. 1962. - Т. 32. - с.3394.

129. Butler R.N., Scott F.L., O'Mahony T.A.F. Reactions of lead tetraacetate with substituted azomethines // Chem. Rev. 1973. - Vol. 73. - N.2. - p. 93112.

130. Межерицкий B.B., Олехнович Е.П. Лукьянов C.M., Дорофеенко Г.Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. Изд-во Ростовского ун-та. -1976. с. 176.

131. Гизатуллина Е.М., Карцев В.Г., Аннелирование 1,2,4-триазольного кольца на основе а-гидразинозамещенных гетероциклов и их гидразонов //ХГС. 1993. -№ 12.-с. 1587-1613.

132. Shaban М.А.Е., Nasr A.Z., Taha М.А.М. Synthesis of condensed 1,2,4-triazolo-heterocycles // J. Islamic Acad. Sci. 1990. - Vol. 3(3). - p. 174-179.

133. Рейнольде Г.А., Ван Аллан Дж.А. Синтез 3-(пиридил)-1,2,4-триазолов // ЖОрХ. 1959. - Т. 24. - с. 1478.

134. Shiho D., Tagami S. Studies of compounds related topyrazine. II. The reaction of 3-substituted-2-hydrazinoquinoxalines with carbonyl compounds // JACS. 1960. - Vol. 82. - p. 4044-4054.

135. Potts K.T., Lovelette C. 1,2,4-triazoles. XXII. Derivatives of the s-triazolo3,4-a.phtalazine and related compounds // J.Org. Chem. 1969. - Vol. 34.-p. 3221-3230.

136. Ершов В.А., Постовский И.Я. Синтез соединений, содержащих новую бигетероциклическую систему 8-триазоло3,4-Ь.-з-тетразина // ХГС.- 1968.-№6.-с. 1134.

137. Nelson P.J., Potts K.T. 1,2,4-triazoles. VI. The synthesis of some s-triazolo4,3-a.pyrazines // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - p. 3243.

138. Potts K.T., Schneller S.W. 1,2,4-triazoles. XX. Pyrolytic decomposition of ketone hydrazones derived from pyrid-2-ylhydrazine and related bases. Some further examples of the s-triazolo4,3-a.pyrazine // J. Het. Chem. 1968. -Vol. 5.-p. 485-495.

139. Potts K.T., Burton H.R. 1,2,4-triazoles. XII. Derivatives of the s-triazolo4,3-a.pyridine ring system // J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31. - p. 251.

140. Reimlinger H., Vandewalle J.J.M., Lingier W.R.F // Chem. Ber. 1970. - Jahrd. 103.-p. 1960.

141. Stanovnik В., Tisler M. Synthesis of pyridazine derivatives. VII. Imidazol,2-b.pyridazines and some aza-analogs // Tetrahedron. 1967. -Vol. 23.-p. 387.

142. Stanovnik В., Tisler M. Synthesis of imidazol,2-b.-s-triazolo[3\4"-f]pyridazine a new tricyclic azaheterocycle // Tetrahedron Lett. 1966. - N. 22.-p. 2403.

143. Некрасов Д.Д. Синтез и химические превращения моно- и дизамещенных цианамидов // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - № 10. - с. 14391454.

144. Некрасов Д.Д. Гетарилцианамиды // ХГС. 2004. - № 9. - с. 12831302.

145. Дж. Бойер. В кн. Гетероциклические соединения Т.7. (Под ред. Р. Эльдерфильда). Изд-во ин. лит. М. 1965. - с. 295.

146. Общая органическая химия Т.7-8. (Под ред. Бартона Д., Оллиса У.Д.).М.-Химия.- 1985.

147. Avendano С., Ramos Т., Molinero E.G. 2,4,4-trisubstituted 5-amino-4H-imidazoles. A new synthetic approach and reactivity. // J. Het. Chem. 1985. -Vol.-22.-p. 537-540.

148. Келарев В.И., Караханов М.В., Гасанов С.Ш., Поливин Ю.Н., Ремизов A.C. Синтез ди- и тризамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих индольный фрагмент // ХГС. 1993. - № 2. - с. 189.

149. Kuzmierkiewicz W., Foks Н., Baranovski М. // Sei. Pharm. 1985. -Vol. 53.-p. 133.

150. Baldwin J.J., Kasinger P.A., Novello F.C., Sprague J.M., Duggan D. 4-trifluoromethylimidazoles and 5-(4-pyridyl)-l,2,4-triazoles, new classes of xanthine oxidase inhibitors // J. Med. Chem. 1975. - Vol. 18. - p. 895-900.

151. Гольдин Г.С., Максакова M.B., Поддубный В.Г. Изучение термической циклизации ациламидразонов алифатического ряда // ЖОХ. -1974.-Т. 44.-е. 115.

152. Westermann P., Paul Н., Hilgetag G. Zur synthese von 1,2,4-triazol // Chem. Ber. 1964. - Jahrd. 97. - p. 528.

153. Ikizler A., Ikizler A.A., Yuksek H. Synthesis of some derivatives of acetamidrazones // Doga. Turk. Kim. Derg. 1989. - Vol. 13. - p. 7.

154. Katritzky A.R., Rogovoy B.V., Vvedensky V.Y. Synthesis of N,N-disubstituted 3-amino-l,2,4-triazoles // Synthesis. 2001. -N6. - p. 897-904.

155. Weidinger H., Kranz J. Synthese von 1.3.4-oxadiazolen und 1.2.4-oxadiazolen // Chem. Ber. 1963. - Jahrg. 96. - p. 1049-1058.

156. Neunhoeffer H., Weischedel F. Reaction von amidrazonen mit 1,3-dicarbonyl-verbindungen// Chem. Ber. 1972. - Bd. 761. -p. 34-38.

157. Kumar D., Singh S.P. Structural revision in pyrazole chemistry // Heterocycles. -2004. -Vol. 63.-N. 1.-p. 145-173.

158. Neunhoeffer H., Fruhauf H.-W. 3-methyl-l.2.4-triazin-4-15N. // Liebigs Ann. Chem. 1972. - Bd. 760. -p. 102-103.

159. Neunhoeffer H., Motitschke L., Hennig H., Ostheimer K. Synthese von 1.2.4-triazinen. IV. //Liebigs Ann. Chem. 1972. - Bd. 760. -p. 88-101.

160. Paudler W.W., Barton J.M. The synthesis of 1,2,4-triazine // J.Org. Chem. 1966. - Vol. 31. -p. 1720-1722.

161. Neunhoeffer H., Hennig H. Synthesen mit formamidrazon. Synthese von 1,2,4-triazinen // Chem. Ber. 1968. - Jahrd. 101. - p. 3952-3956.

162. Erickson J.G. 3-amino-as-triazines //JACS. 1952. - Vol. 74. -p. 4706.

163. Neunhoeffer H., Weischedel F. Synthese von amidrazonen aus amidinen // Liebigs Ann. Chem. 1971. - Bd. 749. -p. 16-23.

164. Case H. The preparation of triazines related to 6-cyano-2,2"-bipyridine // J. Org. Chem. 1966. - Vol.31. -p. 2398-2400.

165. Neunhoeffer H., Hennig H., Fruhauf H.W., Mutterer M. Zur synthese von 1,2,4-triazinen// Tetrahedron letters. 1969. -N.37. -p.3147-3150.

166. Sokolov A.V., Vologzhanina A.V., Purygin P.P. l-(5,6-dimethyl-l,2,4-triazin-3-yl)~2-methyl-lH-benzimidazole // Acta. Cryst. 2006. - E. 62. - o. 3211-3212.

167. Paul H., Chatterjee S., Hilgetag G. 3-benzyloxycarbonylaminomethyl-1,2,4-triazine aus benzyloxycarbonylamino-acetamidrazon und benzilen // Chem. Ber. 1968.-Jahrd. 101.-p. 3696-3699.

168. Reimlinger H., Lingier W.F.R. Merenyi R. Reaktionen cyclischen amidrazone mit a-ketosaure-derivativen // Chem. Ber. 1971. - Jahrd. 104. -p. 2793-2800.

169. Heim-Riether A., Healy J. A novel method for the synthesis of imidazo5,1 -f.[ 1,2,4]triazin-4(3H)-ones // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - p. 7331-7337.

170. Brugger M., Wamhoff H., Körte F. Einfache und kondensierte 1,2,4-triazinone durch umsetzung von amidrazonen mit a-ketoestern // Liebigs Ann. Chem.- 1972.-Bd. 755.-p. 101-105.

171. Brugger M., Wamhoff H., Körte F. Kondensierte 1,2,4-triazinone durch umsetzung von heterocyclischen amidrazonen mit ungesattingen dicarbonsaureestern // Liebigs Ann. Chem. 1972. - Bd. 757. -p. 101-108.

172. Beck G., Degener E., Heitzer Synthesis of 3-aminoindazoles from o-halosubstituted benzonitriles // Ann. 1968. - Vol. 716. - p. 47.

173. Schmidt P., Eichenberger K., Wilhelm M., Druey J. Heilmittelchemische studen in der heterocyclishen reihe. 26. // Helv. Chim. Acta. 1959. - Vol. 42. -p. 763.

174. Сбоник тезисов докладов международной заочной научно-практической конференции. Инфузории в биотестировании. СПб. 1998. -С. 240.

175. Солдатенков A.JL, Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ / М.: Мир. 2003. - с. 75.

176. Лабазова О.Н., Вишняков В.В., Глазкова E.H., Пурыгин П.П., Сергеева Л.И., Синтез 1-цианодибазола и анализ его кардиотропных свойств. // Вестник СамГУ. 2002. - № 2 (24). - С. 124 -128.

177. Нечаева О.Н., Кузьмина В.Е., Пурыгин П.П. Влияние производных 1-цианобензимидазола на картину белой крови. // Вестник СамГУ. Специальный выпуск. 2003. - С. 191-196.

178. Нечаева О.Н., Кузьмина В.Е., Хисмятуллина Л.М., Пурыгин П.П. Сравнительный анализ влияния дибазола и 1-цианодибазола на морфофункциональное состояние лейкоцитов. // Вестник СамГУ. 2003. -№2(28). С. 160-167.

179. Нечаева О.Н., Кленова H.A., Пурыгин П.П., Шубина Е.А. Синтез и изучение влияния производных имидазола на параметры роста иморфологические характеристики грибов рода Candida. // Вестник СамГУ. Второй специальный выпуск. 2004. - С. 131-138.

180. Banfi Е., Mamolo M.G., Zampieri D., Vio L. Antimycobacterial activity of N1-{l-3-aryl-l-(pyridin-2-,3- or 4-yl)-3-oxo.propyl-2-pyridinecarboxamidrazones // Journal, of antimicrobal chemotherapy. 2001. -Vol. 48.-p. 705-707.

181. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках / М.: Изд.-во МГУ. -2004. с. 528.

182. Лабинская A.C., Блинкова Л.П., Ещина A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологический исследований. М.: Медицина. - 2004. - с. 576

183. Саттон Д., Ринальди М., Фаттергил А. Определитель патогенных и условнопатогенных грибов: пер с англ. М.: Мир. - 2001. - с; 486.

184. Perrin D. D., Armarego W. L. F. Purification of laboratory chemicals. Third edition. Pergamon Press. Oxford. 1988. - p. 391.

185. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители пер. с .англ. изд-во ин. лит. М. 1958. - с.505.

186. Пожарский А. Ф., Анисимова В. А., Цупак Е. Б. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов н/Д. Изд. Рост, ун-та. - 1988. - с. 157.

187. Синтезы органических препаратов. Сб. 1. М.: Ин. Лит. 1949. - с. 83.

188. Синтезы органических препаратов. Сб. 2. М.: Ин. Лит. 1949. - с. 507.

189. Organic syntheses.-1971.-Coll.-Vol. 51.-р. 121.

190. Синтезы органических препаратов. Сб. 2. М. Ин. Лит. - 1949. -С.199.

191. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия.- 1968.-с. 507.

192. Пурыгин П.П., Паньков С.В. Синтез N-цианазолов. // ЖОрХ. 1995. -Т. 31.-Вып. 6.-с. 934-936.

193. Паньков С.В., Белякова Н.А., Вишняков В.В., Пурыгин П.П. Взаимодействие натриевых солей 1,2,4-триазола и 1,2,3-бензотриазола с бромцианом // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - № 3. - с. 496.

194. Кокова В.Е. Непрерывное культивирование беспозвоночных Новосибирск: Наука. 1982. - с. 168.

195. ГОСТ 13496.7-92 Зерно фуражное, продукты его переработки, комбикорма. Методы определения токсичности М. - 1992.

196. NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twelfth Informational Supplement. NCCLS Document M100-S12. -2002.-p. 136.

197. Лабинская A.C., Блинкова Л.П., Ещина A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологический исследований. М.: Медицина. - 2004. - с. 576.