Стереоселективный синтез гетероциклических систем у углеводородным фрагментом на основе левоглюкозенона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Российская Академия Наук

Институт органической шш им. н.Д. -Зелинского

\

На правах рукописи УДК 547.917:547.77:547.81:547.82:547.85

Самет Александр Викторович

СТЕРЕСХЖЯЕКТИВНЫй СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ С УГЛЕВОДНЫМ ФРАГМЕНТОМ НА ОСНОВЕ ЛЕВ0ГЛШ03ЕН0НА.

Q2.00.CB - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1994

Р Г Б ОД

- 5 ДЕК 19.7;

Работа выполнена в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинскс РАН (ИОХ РАН).

Научный руководитель - доктор химических наук В.В.Семенов. Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор А.И.Усо

доктор химических наук И.А.Ямское.

Ведущая организация - Московский Государственный университет им. М.В.Ломоносова, химический факультет.

Автореферат разослан п2Х" 1994 г.

Защита диссертации состоится де^гфх 1994 г. в 10 часов

заседании специализированного совета ИОХ РАН К.002.62.02 по присуждению ученой степени кандидата химических наук по адресу: 117334, Москва, Ленинский пр-т, 47, конференц-зал.

С диссертацией нокно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Ученый секретарь специализированного сор°т°

доктор химических наук

' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблема. Одной из ключевых проблем синтеза оптически активных соединений является выбор доступного и достаточно рэвкционноспособного "строительного блока" синтетического или природного происхождения, а такав поиск его новых химических превращений. В этом плане больной интерес вызывает лэвоглс.озекон (1, 6-ангидро-3,4-дид90кс2-р-В-г.<ицеро-Г8кс-3-еношграноз-2-улоза), . структура которого'была установлена лишь в '1973 году.

Этот интерес объясняется тем, что молекула лввогликозенона, во-парЕЫх, хиральна и, во-вторых-, содержит группировка, способные к разнообразным превращениям (сопряженные С=С и С=0 связь, аномэршй центр). Немаловахно и то, что левоглшозеноя легко доступен --его получают пиролизом целлклозосодаркащих материалов, пропитанных кислотой. Последние чрезвычайно широко распространены в природе и в быту. Более того, проблема утилизации целлюлозосодеркещих отходов с каздам годом стоит все острее.

На основе левоглшозеяона синтезирован целый ряд природных оптически активных соединений и их аналогов. В их числе саше различные по строению и биологическому действию Еещества - яды, аналоги нуклеозидов, простагландиков и антибиотиков, алкалоиды, феромоны насекомых, душистые вещества, гербициды.

Тем не менее, несмотря на довольно интенсивные исследования, раскрыты далеко не все синтетические возможности, заложенные в структуре левоглюкозеноыа. Так, например, до сих пор не известно нн одного примера присоединения К-нуклеофилов к его С=С связи. Почти не исследована стереохимия присоединения к левоглвкозеЕону прохиральных нукл80$нлов - с точки зрения конфигурации дополнительных (не угла водных) асимметрических центров, возникащих

в ходе реакции. К числу совершенно не исследованных относятся и реакции гетероциклизации, затрагивающие С=С связь и С=0 группу левоглшозенона, при его взаимодействии с бинуклеофилами. Цель работы. Цель данной работы состояла в том, чтобы на основе новых синтетических превращений левоглшозенона разработать метода синтеза ранее не известных гетероциклических систем с углеводным фрагментом.

Среди конкретных задач работы необходимо отметить:

- изучение стереохимии присоединения С-Н кислот к С=С связи левоглшозенона; -

- синтез азолилангидросахаров путем присоединения азолов к С=С связи левоглшозенона;

- получение азот- и кислородсодержащих гетероциклических систем, сконденсированных с углеводным фрагментом, "при взаимодействии левоглшозенона с 1,3-бинуклеофилами и изучение стереохимичвских аспектов реакций гетероциклизации.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые подробно изучена ■стереохимия присоединения прохиральных карбанионов к С=С связи левоглшозенона. Установлено, что степень асимметрической индукции на карбанионном центре незначительна (соотношение образующихся эпимеров по этому центру близко к единице).

Впервые исследовано присоединение к С=С связи левоглшозенона N-нуклвофилов - анионов азолов. Доказано, что эта реакция проходи1; стереоспецифично - со стороны, противоположной 1,Б-ангидромостику, Строение продуктов присоединения к левоглшозенону (и, тем самым, стереохимия реакции) впервые подтвервдены методом РСА на примере аддукта с 3,4-динитрошразолом. Аналогично ведут себя в реакции с левоглшозеноном и другие N-H кислоты (сукцинимид, сахарин).

Обнаруген и изучен ранее не известный для левогликозенона тип реакций - гетероциклизация с участием его С=С связи и карбонильной группы при взаимодействии с 1,3-бинуклеофилами. Синтезированы пиридиновые, пиримидиноЕыв и пираноЕые системы, сконденсированные с углеводным фрагментом. Установлено, что гетероцнкл во всех случаях замыкается со стороны, противоположной 1,6-аягидромостику. Строение продуктов гетероцихлизацюг подтверждено методом РСА на примере аддукта с тиомочвеиной. В случае барбитуровой кислоты - _ обнаружено явление кольчато-цешой таутомерии мехду продуктами гетероциклизации и присоединения по С=С связи. Практическая ценность работы "состоит, првхде Есего, в нахоядении новых реакций левоглюкозенона и синтезе на их основе ранее не известных гетероциклических систем с углеводным фрагментом. Последние заслуживают внимания как с научной точки зрения, так и с точки зрения потенциальной биологической активности (нуклеозиды, к примеру, такта содеркат в молекуле гетероцикл, связанный с углеводным остатком). Не менее вакно и то, что столь интересные соединения получены из доступного и дешевого исходного вещества -продукта пиролиза целлюлозосодержащих материалов. Таким образом, ценные- продукты фактически могут быть получены в две стадии из возобновляемого природного сырья (древесина, голокна) либо бытовых и производственных отходов (ткани, бумага, картон и т.п.). Адробя.ття работы. Большая часть материалов диссертации долонена на молодежном конкурсе ИОХ РАН 1994 года.

Публикации. По результатам работы опубликовано и направлено в печать G статей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена иа ^45"страницах и состоит из введения, литературного обзора по химии левогликозенона

и реакциям гетероциклизации, обсуждения результатов и экспериментальной части. В работе содержится 16 таблиц, 52 схемы 28 рисунков. Завершают работу выводы и список литературы, вюшчащий. 160 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. 1. Стереохимия присоединения С-Н кислот к левоглшкозенону. В ходе катализируемого основанием присоединения С-Н кислот типа 2 к леваглпкозенону 1 в образущихся яддуктах'З возникают, вообще говоря, два новых асимметрических центра - атомы С4 и С7:

Схема 1,

• Нбехоч Шеши/

а: Х=Н;У=Ш2;г=С00Ег

б: х=сНз;у=Шр;г=сооЕг

в: X=CH2CH2C00Et;Y=N02;Z=C00Et

г: Х=Н;У=СНзС0;2=С00Ег

д: Х=Н;У= I •^Г1;г=саР11

нб2

е: Х= СН2=ОНСН2;У=Ш2;г=СООЕг ж: х,г= -(СН2)4;У=Й02

Црис ое дине нив карб анионов к 04 происходило стереоспецифпно

стороны, противоположной 1,6-ангидромостику ("снизу"), так что в -молекуле 3 атакующий нуклвофи оказывался в ^-аксиальной позиции.

В ПМР-спектрах соединений За-д составляет 7,5-8 Гц,

^ < 1 Гц. Это как раз и свидетельствует о стереохимии

об 9 4

присоединения - о том, что протон Н4 занимает экваториальное положение, а остаток С-Н кислоты - аксиальное. В случае образования 4-экваторнальных изомеров протон Н4 оказался бы аксиальным, в результате чего, го литературным данным, возросла бы до 12-13 Гц, а ¿Зе>4 - до 5-6 Гц.

В данной работе подробно изучен вопрос о соотношении.эпимеров по С?г (т.е., об асимметрической индукции в процессе присоединения). С этой целью в реакцию с 1 введены этиловый эфир нитроуксусной кислоты 2а, этилоеый эфир а-нитропропионовой кислоты 26, диэтиловый эфир а-нитроглутаровой кислоты 2в, ацетоуксусный эфир 2г и 5-нитро-2-фенацилтетразол 2д.

Выходы продуктов За-д и соотношения эпимеров указаны в Табл.1 (соотношение эпимеров определялось по ШР-спектрам):

Табл.1

Общие выходы соединений За-д и соотношения впимеров

С-Н кислота • Продукт (общий выход; соотношение' эпимеров)

2а 'За (75; 1:1 )

26 . 36 (86; 4:3)

2в Зв (83; 4:3)

2г Зг (62; 1:1)| 1

2Д . ... Зд (64; 4:3)

Обращает на себя дтпшятгя низкая степень асиыметричеежой индукции, т.е. мало отличапцееся от единицы соотношение эпимеров 3. Это наблюдается для всех исходных С-Н кислот, причем стереохимический результат практически не зависит " от того, контролируется ли соотношение впимеров 3 термодинамически (как в случаях За,г,д, где в продукте сохраняется кислый протон при 07, и потому возможна епимеризация под действием основания) или кинетически (как в случаях 36,в, где епимеризация невозможна.из-за -отсутствия протона при С7). Из этого можно заключить, что в условиях свободного вращения по связи С4-С7 разница в энергиях апимеров незначительна (то же самое можно сказать и об энергиях переходных состояний, ведущих к Зб,в).

Присоединение а-нитрозамещенных С-Н кислот (в т.ч., 2а-в, этилового эфира а-нитропент-4-еновой кислоты 2е, нитроциклопентана 2ж, динитрометана) к левоглшозенону осуществлено также в условиях электрогенерации карбанионов. Стереохимия реакции и продукты при этом такие же, что и в случае основного катализа, но выходы их выше. Это можно объяснить отсутствием конкурентной реакции олигомеризации левоглшозенона, легко протекающей при добавлении основания.

2. Замыкание пиридинового кольца при взаимодействии с левоглдкозеноном амидов кислот, содержащих подвижный а-протон.

Взаимодействие 1 с амидами а-нитрокарбоновых кислот и ацетоуксусной кислоты привело к получению тетрагидропиридонов, сконденсированных с углеводным фрагментом. '

а) реакции левоглшозенона с а?.ядамй^а-нитракарбоновых кислот'. •

При взаимодействии Еитроацетамида 4а, И-т(2-циановтил) нитроацетамида 46, ^гексилнитроацетамида 4в и амида а-нитропропионовой кислоты 4г с 1 получены соединения 5а-г:

Схема 2.

а: Н=Й'=Н (6295) б: Н^Й^Щ^СН^ (ЗЗЖ) в: К=Н;Н'=(СН2)5СН3 (49%)

г: Н=СНд;Н'=Н (69%) (ТБ+ТИ)

Важным доказательством того, что циклизация действительно

1

происходит, является отсутствие в спектрах ЯМР С соединений 5а-г сигнала углерода кето-грушы при ~200 м.д. (который присутствует в спектрах За-д) и появление сигнала четвертичного углерода (С2) при «80 м.д.

В ходе реакции левоглшозенона с амидами, содержащими а-метнленовое звено (4а-в), из реакционной смеси выделен только один эпимер по С7 из двух возможных (схема 2), что резко отличается от стереохимического результата реакций присоединения С-Н кислот по Михаэли - Ему приписана (73)-кон1игурация на основании того, что в ШР-спектре 5а-в сигнал протона Н7

представляет собой слегка уширенный синглет (т.е., 7 ~0).

В то хе время, в хода реакции 1 с амидом а-нитропропионовой кислоты 4г образуется смесь гпимеров 5г в соотношении 4:3. При помощи ядерного эффекта Оверхаузера (НОЕ) установлено, что преобладающий эпимер 5г имеет (7Б)-конфигурацию, а минорный -(7Н)-конфигурацию.

Высокой стереоселективности образования 5а-в (в отличие от За-д и 5г) можно предложить следулцее объяснение. .Если в соединениях типа 3 возможность свободного вращения вокруг связи С4-С7 делает разницу энергий эпимвров незначительной, то в соединениях типа 5 дело обстоит по-другому. Из-за замыкания цикла свободное вращение становится невозможным,.структура - жесткой, и поэтому есть основания ожидать более значительной разницы анергий эшмеров го С7.Видимо, важную роль в атом играет отталкивание между Н5 и пространственно сближенной с ним в (7Н)-эпимере объемистой нитрогруппой.

Важно отметить, что эпимеризация под действием основания, приводящая к образованию термодинамически более стабильных изомеров 5а-в, возможна лишь благодаря наличию в молекулах этих соединений кислого протона Н7. В молекуле же 5г протона при 07 нет, следовательно, эпимеризация невозможна. Поэтому стереохимия при С7 контролируется кинетически на стадии присоединения, как и в случае 36,в. В связи с этим неудивительно, что и стереохимкческие результаты похожи - соотношение эшмеров для 36,в и 5г равно 4:3.

Цикл тетрагидропиридона замыкается "снизу", что доказывается значениями «Г4 ^ 5-4,2 Гц и «Г4 Зе ^2,5-3,0 Гц. Сравнительно небольшие значения КССВ свидетельствуют об экваториальном расположении протона Н4 (если бы гетероцикл замыкался "сверху",

то Н4 был бы аксиальным и наблвдалась бы большая диаксиальная ^ константа <14 ^ , чего в действительности\ нет).

б) реакции левоглдкозенона с амидами ацетоуксусной кислоты.

При взаимодействии амида, (2-цианоэтил)амида и-анилида ацетоуксусной кислоты (4д,е,ж соответственно) с 1 во всех случаях получены смеси соединений, которым приписаны структуры 5д-ж и 6д-я:-_

Схема 3.

Нббшл 6 Нбеп£Ь/

1 +

СНоССНоСШЕ

11 4д-ж

,дипе

20-40 24 ч.

5Д-Ж

Нбагоч ЖетиЗх/

■Т1 щеТ

бД-*

д: Й'=Н (57*) (5+6)

е: И* =00^(^2СИ (61 %) (5+6)

ж: Н'=Р11 (52Ж) (5+6)

По аналогии с 5а-в можно было ожидать внутримолекулярного отталкивания СНдСО-группы и протона Н5 в (73)-эпимерах 5д-ж (где они пространственно сближены). Следствием этого должна стать большая термодинамическая стабильность (7Н)-эпимеров 5д-ж и их преобладание в реационной смеси. Окончательно (7й)-конфигурация 5д (а также 5е,ж) установлена на основа того, что сигнал Н7 в спектрах ПМР 5д-ж представляет собой слегка уширенный синглет, тб "есть, 7 (подобно' сигналу Н7 в (73)-впимере 5а-г). (7Б)-

апимеры 5д-ж в реакционной смеси не обнаружены.

Строение второго компонента смеси (бд-ж) установлено на основе того, что в ПМР-спектрах реакционных смесей присутствует синглет в очень слабых полях ( »15 м.д.), что характерно для сигналов енольных протонов. В спектрах ЯМР смесей есть и другие особенности, указнвапцие на то, что 6 является енольным таутомером соединений 5.

Заслуживает внимания вопрос о соотношении- таутомеров-5 и 6 в смеси. По данным ШР-спектроскопии растворов смесей 5 и б в дейтероацетоне общая картина такова: сразу после растворения кристаллов преобладает кето-форма 5, но с-течением времени соотношение меняется в пользу енольной формы 6. Это говорит о том, что енольная форма-6 термодинамически более стабильна (во всяком случае, при комнатной температуре в дейтероацетоне), чем кето-форма 5. Таутомвризация происходит довольно медленно» и равновесие устанавливается в течение нескольких часов, а то и дней. Весьма вероятно, что ряжпнм фактором стабилизации енольной формы 6 является внутримолекулярная водородная связь между енольным протоном и кислородом карбонильной группы в цикле:

Рис.1.

.0

3. Образование пирим^диновых систем при взаимодействии мочевины, тиомочевины и производных гуанидина с левоглгкозеноном. При взаимодействии 1 с тиомочевиной 76, Я-цианогуанидином 7в и

'-нитрогувнидином 7г в присутствии основания происходит звмыканив иримидинового цикла с образованием соединений Вб-г. Мочевина 7а в :оде реакции с левоглшозеноном в тех же ^условиях дает соединение аслшения состава Эа-О^НН^СО:

Схема 4.

Ва-г а: Х=0 (5856) б: X=S (.53%) в: X=NCN (31%) .г; Х=Ш02. (48%)

Гетероцикл, как и в предыдущих случаях, замыкается "снизу" (J4 Зд ~3 Гц, Jj- Зе „з Гц-). Вывод о региоселективности его замыкания, т.е., об образование соединений типа 8, а на 8' или 8'' (Рис. 2) сделан на основании мультиплетности сигнала Н4 в ПМР-зпектре (квинтет или дублет квартетов) и близости хим. сдвигов N1 а N2 в спектре ^ ^N. Такая направленность циклизации полностью согласуется с литературными данными.

Рис.2.

.V V 8' 8"

Строение' 86 (и, в частности, то, что замыкается пиримидиновый, а не тиазиновый цикл) подтверждено при помехой РСА. При этом установлено, что пиранозный цикл принимает коЕфорыацию почти неискаженного кресла (торсионные углы по периметру пиранозного цикла близки к 60°, атом 03 находится на 0,689 А "выше" плоскости С1-С2-С4-С5, а атом 01 - на 0,836 А "ниже" ее). Пиримидиновый цикл принимает ковформацию ссф • (атом СЗ отклоняется от плоскости на 0,806 А), диоксолановый цикл - ковформацию конверта (атом 01 отклоняется от плоскости на 0,650 А).

Строение аддукта 1 с мочевиной, подтверждено данными 1Н, 13С и 15N ЯМР- спектроскопии г элементным, анализе»!.

4. Образование азолилангидросахаров в реакции присоединения азолов к левоглдкозенону.

Азолы, содержащие в цикле Ш-грушшровку, является N-11 кислотами и способны в присутствии оснований присоединяться к активированным С=С связям.

Присоединение азолов к левоглшозенону протекает стереоспецифично - "снизу", как и в случае С-Н кислот (^33^4 составляет 7,5-8 Гц, .Г3е 4 < 1 Гц). В результате реакции получены соединения 10а-к - производные З-нитро-1,2,4-гриазола 9а, 3-нитропиразола 96, 4-нитропиразола 9в, З-метил-4-нитропиразола 9г, 5-нитротетразола 9д, 4,5-6ис(метоксикарбонил)-1,2,3-триазола 9в, 3,4-динитропиразола 9ж, 3(5)-метилпиразола 9з, пиразола 9и| и имидазола 9к. Наряду с ними, в ряде случаев образуются гел-диолы 1,1. Подобно азолам реагируют и некоторые другие И-Н кислотные

соединения, в частности, сукцинимид 9л и сахарин 9м:

НБеотч 6 НБегай/

1 + А2Н осяовани9) Меся

9а~м 20-50° 24-48 ч.

10а-м

(АгН - азол либо иная й-Н кислота). Полученные"результаты приведены в Табл.2:

11в,и,к

Табл.2

Условия проведения л продукты реакции присоединения Н-Н кислот к 1

Остаток И-Н кислоты Условия** . Продукты (выход)

«—ц,02 А 10а(52)

» ч А 106(81)

90 А 10в(79)

* <уГ -^Шд А 10т (72)

* ^ 9Д ^ААА 10д(74)

- /Г • . ... .. 1Г ^ 9е I I МеООС ""СОйМе А 109(67)

Г*^ 91 02»-- А 1СЙЕ (80) .

Б 3-метил-10з(5Э); 5-метил-• 103(11); 11з(следы)

Б 10и(33); 11и(32)

1__| 911 Б 10к(60); 11к(20)

А 10л(74)

0 "Сб * - °г А - 10м(бб)

*Звездочкой обозначен атом азота, к которому присоединяется

углеводный остаток. **А -_20°С, Е^И; Б - 40-50°0, пиперидин; В -20°0, без катализатора. ***В случае 9д катализатор не требуется, так как 5-нитротетразол сам является сильной кислотой (рКа ~ -1)

\' -Гел-диолы могут образовываться как непосредственно в ходе реакции азолов с 1 • (11к), так и в ходе хроматЬ'графирования

реакционной смеси на силикагеле (11з,и), а такта при длительном

_ _ \

стоянии раствора соответствующего соединения 10 (11в). Таким

образом, их образование может быть приписано поглощении влаги

из воздуха, силикагеля или растворителя.

п

Для гел-диолов характерно появление в ЯМР С-спектре сигнала атома углерода при ~ 90 м.д. с одновременным исчезновением сигнала карбонильной группы при 195-200 м.д.. В ИК-спвктре появляется" широкая интенсивная полоса поглощения при 3300-3500 см-1, соответствующая валентным колебаниям ОН-группы.

Положение гетероциклического атома азота, с которым связывается углеводный остаток, находится в согласии с известными закономерностями реакций электрофилов с такими гетероциклами. Именно, при наличии в кольце объемного электроноакцепторного заместителя углеводный остаток присоединяется исключительно к атому азота гетероцикла, наиболее удаленному от этого заместителя. Это и наблвдается для производных триазолов 10а,е, пиразолов 106,ж и тетразола 10д, о чем свидетельствует спектры ЯМР 13С. Лишь в реакции с 3(5)-метилпиразолом 9з зафиксировано образование двух изомеров положения 3-метил-10з и 5-метил-10з в соотношении ~ 6:1 : Ь I Рис.3.

Ме^^^^^^Кч^ (Ь - углеводный

II_Ц фрагмент)

5-метил-10з

s Не

З-метил-Юз

1 ч

Их строение также доказано спектрами ЯМР С.

Строение азолилангидросахаров 10 подтверждено методом РСА на примере аддукта левоглшозенона с 3,4-динитропиразолом 10ж. При этом установлено, что пиранозный цикл принимает конформацию

заывтно искакеиного кресла (некоторые торсионные углы по периметр пиравозного цикла существенно отклоняются от 60°, атом СЗ находится на 0,45 А'"выше" плоскости С1-С2-С4-С5, а атом 01 - на 0,83 А "ниже" ев). Диоксолановый цикл принимает конформацию конверта (атом 01 отклоняется от плоскости на 0,60 А).

5. Взаимодействие левоглшозенона с а-аминозвмещенными азотистыми гвтэроциклами.

В ходе реакции левоглшозенона 1 с а-аминоазолами 12а-1 "в присутствии основания образуются ' азолоМ ,5-а]шримидиновые системы, сконденсированные с углеводным фрагментом (13а-в):

Схема 6.

1 +

Л

Jl_!

Ж,

10H

С 5-аминотетразолом 12а и 3-нитро-5-амино-1,2,4-триазолом 12в реакция завершается за несколько минут, при этом< продукты 13а,в образуются с .высокими выходами. С З-аыино-1,2,4т-триазолам- 126

реакция протекает менее гладко, требуется кипячение ( ~30 минут), и, помимо 136, образуется минорный продукт, которому на основе спектров ЯМР приписана структура 10н. Соотношение 136 и 10н в смеси составляет (по данным ПМР-спектроскопии).

То, что атом азота гетероцикла в молекулах 13а-в связан с 04 и атом азота экзоциклической аминогруппы - с 02, а не наоборот, доказывается данными ШР-спектроскоши. В отличие от соединений 8а-г, сигнал протона Н4 в спектрах ПМР 13а-в представляет собой квартет (^ 4 ~ 4 ~ ^ 5 ~3 Гц). Такие значения КССВ означают, что гетероцикл замыкается "снизу", а мультиплетность сигнала Н4 свидетельствует о том, что Ш-группы по соседству с 04 нет (иначе бы на Н4 наблюдалось дополнительное расщепление, как в случае 8а-г). Следовательно, Ш-груша связана с 02, а с 04 -азольный цикл.

Механизм реакции, вероятно,, включает отрыв основанием протона от атома азота гетероцикла - с последующей атакой образовавшегося аниона по 0=0 связи и циклизацией. Меньшая скорость реакции в случае 126 (по сравнению с 12а,в) объясняется, видимо, меньшей кислотностью НН-протона в'126.

Была такав изучена реакция левоглюкозенона с 2-аминопиридином 12г. Она не привела, как на то можно было надеяться, к образованию пиридоИ ,2-а]шримидиновой системы, сконденсированной с углеводным фрагментом. При эквимольном соотношении реагентов была получена смесь исходного 2-аминопиридина, продукта присоединения по Михаэлю 14 и соединения 15; при 2-кратном мольном избытке 1 соединение 15 практически оказывается единственным продуктом.

12г

КБехоч 6 0

НбегкЗо^ I

5

ЫеСЖ ? >

24 ч. / НЗ

20° 4

I Ше

Схема 7 • О

Нбехоч 6_0

ШепОс/ |

14

О

15 (69%)

6. Образование пираноннт систем в ходе реакции левогликозенона с 1,3-дикврбонильными соединениями.

При взаимодействии 1 с димедоном 1ба и барбитуровой кислотой 166 получены продукты гетероциклизации 17а и 176:

Схема 8

Нбагоч 6 Н6 епйс/

1 + ^^ (основание)

Х^^-Х ЫеОКдаоксан) / ^ / НВехоч

,, „ 20-70° 4^ НБежй/

1ба'° 2-48 ч.

17а,б

а: Х=СЕ2;У=С(СН3)2 (74%)' б:'Х=ЫН;У=СО (58«)

I НЗе

Зз

Гетероцикл,. как обычно, замыкается "снизу" ■ ^ ~3,5-4,2 Г^-^4,3е ~2,5-3,0 Гц). Но если в реакции с димедоном 17а -единственный продукт, то с барбитуровой кислотой дело обстоит сложнее. В ПМР-спектре продукта ее реакции с 1, помимо 176, обнаруживается соединение Зз. Строение Зз как продукта присоединения по Михаэли доказывается тем, что его ПМР-спвкгр подобен (по хим.сдвигам, мультиплетности, КССВ) спектрам соеданений типа 3, а в спектре ЯМР 13С присутствует сигнал углерода кето-группы (С2) при 197,59 м.д. Тот фант, что остаток барбитуровой.кислоты в-молекуле Зз находится в кето-форме (а не "в енольной) доказывается наличием в ПМР-спектре Зз протона Н7.

Интересно, что соотношение 176 и Зз в спектре ПМР зависит от растворителя, применяемого при съемке спектров, и от времени, прошедшего от момента растворения кристаллов до момента съемки. Между тем, ИК-спектр кристаллов (в таблетке с КВг) не зафиксировал полосы при 1730-1750 см-1 (сответствущей карбонильной группе при 02), всегда наблвдаемой в ИК-спектрах продуктов присоединения к 1. Таким образом, на основе Ж- и ЕМР-спектров можно сделать вывод, что в ходе реакции 1 с 166 из реакционной смеси выпадают кристаллы соединения 176,'а Зз уже образуется из него с течением времени в растворе. Это первый наблюдаемый в ряду продуктов гетероциклизации на основе левогликозенона случай кольчато-цепной таутомерии.

Важно подчеркнуть, что в ходе реакции 16а и 166 с а, р-непредельными кетонами при основном катализе никогда ранее не наблюдалось образования пиранов. В таких условиях всегда получались продукты присоединения по Михаэлю, а для их циклизации в пираны требовался кислый катализ. Такое необычное поведение левогликозенона может быть связано как с повышенной реакционной

способностью его карбонильной группы, так и ей стэрическими факторами, благоприятствующими циклизации.

7. Некоторые закономерности ЯМР-спактров и геометрии молекул продуктов, синтезированиях из левоглюкозенона.

В ЯМР-спектрах полученных в данной работе продуктов гетероциклизации с участием С=С связи и карбонильной группы левоглюкозенона (соединения 5, 6, 8, 13, 17) есть ряд особенностей, позволяющих легко отличить их от продуктов присоединения по С=С связи 1 (соединения 3 и 10). В отличие от 3 10, аналоги которых (с другими заместителями в.полокении 4) к настоящему времени изучены, продукты циклизации ранее известны не были, и поэтому их спектральные и геометрические особенности

вызывают особый интерес.

13

В спектрах ЯМР 0 общим для всех продуктов гетероциклизации является исчезновение сигнала углерода карбонильной групш при 195-200 м.д. (наблюдаемого в спектрах.продуктов присоединения) и появление сигнала четвертичного углерода (02) при 80-100 м.д.

Выше ухе упоминалось, что <74 ^ в ПМР-спектрах продуктов циклизации значительно меньше, чем в продуктах присоединения (3-4 Гц и 7-8 Гц, соответственно), тогда как «Т4 Зе, напротив, нескольк больше (2,5-3 Гц и < 1 Гц, соответственно). Помимо этого в ПМР-спектрах продуктов циклизации есть немало других характерных отличий по мультиплетности и форме сигналов, которые, в свою

очередь, вызываются различиями в значениях КССВ.

П Л

Изменение КССВ ^ н ^ в ПЫР-шектре связано с из] геометрии шранозного цикла при переходе от продуктов

-231 '

присоединения «.продуктам циклизации. В первых наблюдается

конформация искаженного кресла (это подтверждается данными РСА

молекулы 10к), тогда как в последних кресло почти не искажено (по

данным РСА молекулы 86). Таким образом, замыкание гетероцикла как

бы "компенсирует" искажение пиранозного цикла, вызванное 1,6-

ангвдромостиком. Снятие искажения следует приписать именно

замыканию гетероцикла, а не изменению гибридизации атома С2. Это

доказывается тем, что в гел-диолах- 11 (где атом С2 находится в

состоянии зр^-гибридизации) значения КССВ примерно такие же, как и

в соединениях 10, где он зр^-гибридизован.

Другой общей закономерностью геометрии молекул продуктов циклизации является то, что гетероцикл принимает конформацию софы, в которой пять атомов лежат к одной плоскости и только атом СЗ от нее отклоняется. Об этом свидетельствуют данные РСА молекулы 86, косвенно это подтверздается и легкостью образования соединений 13а-в и 17а,б, где атомы, прилегащие к С=С связи, не могут не лежать в одной плоскости.

Со строением молекул продуктов циклизации связана и одна общая закономерность протекания реакций левоглисозенона с 1,3-бинуклеофилами. Ни в одном из случаев, даже в весьма жестких условиях, не удавалось наблюдать отщепления воды от продуктов циклизации. Между тем, в случае других а, ^-непредельных карбонильных соединений это происходит очень легко. Причина состоит в том, что в нашем случае ОН-грушга оказывается в голове моста, и отщепление вода с образованием |С=С связи, согласно правилу Бредта, невозможно. '

■ вывода.

1. Впервые систематически исследована стереохимия присоединения прохиральных карбанионов к С=С связи леваглзакозенонв. Установлено, что степень асимметрической индукции на карбанионном це: тре низка.

2. Изучено присоединение 5-членяых азотистых гетероцнклоЕ к С=С связи леЕоглшозеЕона, представляющее собой перЕый ■ пример присоединения к ней N-нуклеофилов. Методами ЯМР и РСА подтверждено, что присоединение к С=С сеязи лвЕОГлзжозенона происходит стереоспецифично'с противоположной 1,6-ангидрамостику стороны гшранозного кольца.

- 3._ Исследован ранее не известный для левоглзакозенона тип реакций гетероциклизация с участием его 0=0 связи и карбонильной груш при взаимодействии с 1,3-бинуклеофоами. При этом гетероциклы замыкаются с противоположной 1,6-ангидромостику стороны гшранозного кольца.

4. При взаимодействии левоглпкозенона с амидами а-нитрокарбоновьс кислот 1 ацетоуксусной кислоты с высокой стереоселективностыо по а-углероду образуются замещенные тетрагидропиридоны, сконденсированные с углееодным фрагментом. В случае амидов ацетоуксусной кислоты образуется смеси кето- к енольных таутомерОЕ

5. Установлено, что в ходе реакции левоглпкозенона с мочевиной, тиомочевиной и производными гуанидина образуются тетрагидропи-римидоны. Методом РСА доказано, что гетероцикл в образующихся

I продуктах принимает конформацию софы (5 атомов из 6 лежат в о; ! ной плоскости), 'б. Изучено взаимодействие левоглпкозенона с а-аминоазолеми. Установлено, что при этом легко происходит замыкание пиримидиново!

цикла, и образуются гидрированные азоло[1,5-а]щримвдины, сконденсированные с углеводным фрагментом!

7. В ходе реакции левоглюкозенона с 1,3-дикарбонильными соединениями (димедоном и барбитуровой кислотой) образуются пирановые системы, сконденсированные с углеводным фрагментом. В случае барбитуровой кислоты обнаружено явление кольчато-цепной таутомерии между продуктами гетероциклизации и присоединения по С=С связи.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих статьях:

1. Laikhter A.; Niyazymbetov Ы., Evans D., Samet A., Semenov 7.//. Tetrahedron Lett., 1993, т.34, p.4465-4468.

2. Самэт A.B., Лайхтер А.Л., Резников Д.Н., Ямсков А.Н., Уграк Б.И., Елкин В.В., Чернышева Н.В., Семенов В.В.У/ Изв. Акад. Наук., Сер. хим., 1994, с.1135-1140.

3. Samet A., LaiMiter A., Kialyl 7., Ugrak В., Semenov V // Mendeleeev Cornmun., 1994, p.134-135.

4. Самет A.B., Кислый В.П., Резников Д.Н., Чернышева Н.Б., Уграк Б.И., Семенов В.В. // Изв. Акад. Наук., Сер. хим., в

5. Samet А., Semenov 7., Niyazymbetov М., Evans D. // Carbohydr, Res., в печати.

6. Niyazymbetov М., Evans D., Samet A., Semenov V. // Carbohydr. Res., в печати.

печати