Эффекты многократного рассеяния лазерного излучения в дисперсных средах, содержащих золотые наночастицы тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.21 ВАК РФ

005002387

Скапцов Александр Александрович

Эффекты многократного рассеяния лазерного излучения в дисперсных средах, содержащих золотые наночастицы

(01.04.21 - лазерная физика^ 7 НОЯ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Саратов - 20 И

005002387

Работа выполнена на кафедре оптики и биофотоники Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор И.Л.Максимова

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Л.А. Мельников доктор физико-математических наук, Ю.А. Аветисян

Ведущая организация:

Саратовский филиал Института радиотехники и электроники РАН

Защита диссертации состоится «25» ноября 2011г. в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета (Д.212.243.05) при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 3, физический факультет СГУ. аудитория 34

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского.

Автореферат разослан «24» октября 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор физико-математических наук, профессор

„У ........

В.Л. Дербов

Актуальность темы

Закономерности взаимодействия лазерного излучения с различными природными и техническими объектами изучаются достаточно давно. Главной особенностью, определяющей процессы распространения лазерного излучения в биологических объектах, является многократное рассеяние излучения, обусловленное неоднородностью строения биотканей. При этом поглощение в большинстве случаев значительно меньше, чем рассеяние.' Появление в последние годы различных типов плазмонно-резонансных наночастиц и их использование в качестве термофотосенсибилизаторов привело к необходимости решения задачи распространения лазерного излучения в сильно рассеивающих средах, дополнительно включающих в себя сильно поглощающие частицы с различной локализацией. Такие среды, образованные частицами с сильно различающимися оптическими свойствами, когда один тип частиц преимущественно рассеивает излучение, а другой тип частиц сильно поглощает, обладают целым рядом специфических свойств, которые к началу работы над диссертацией были изучены недостаточно.

Лазерное излучение позволяет осуществлять локальный нагрев биотканей с наночастицами (фототермолиз), такой метод фототермической терапии применяется для лечения ряда онкологических заболеваний. В этом направлении уже достигнуты определенные успехи, и в перспективе речь идет о внедрении метода в клиническую практику. Однако развитие метода сдерживается наличием ряда нерешенных проблем. В частности необходимо обеспечить точный локальный нагрев в заданном температурном диапазоне, необходимо оптимизировать параметры лазерного воздействия и концентрацию наночастиц.

Нанотехнологии дают уникальную возможность синтезировать частицы, обладающие заданными оптическими свойствами. Например, могут быть созданы частицы, сильно поглощающие или рассеивающие в определенной спектральной области. При воздействии лазерным излучением соответствующей длины волны системы таких наночастиц могут использоваться в качестве эффективного термофотосенсибилизатора при локальной гипертермии опухолей, а также существенно повышать эффективность диагностических методов, основанных на светорассеянии, например темнопольной микроскопии, спектроскопии диффузного светорассеяния и оптической когерентной томографии.

На момент написания диссертации в литературе была слабо освещена проблема расчета температурных полей в биоткани, содержащей золотые наноструктуры и их агрегаты при лазерном фототермолизе. Также, не были решены вопросы, связанные с эффективностью спектрального детектирования наночастиц в биоткани. Не существовало методики расчета сигнала оптического низко-когерентного томографа (ОКТ) при детектировании структуры биоткани, содержащей плазмонно-резонансные наночастицы.

В данной работе основное внимание уделено моделированию процессов взаимодействия лазерного излучения со средами, содержащими золотые наночастицы, поскольку такие частицы наиболее широко применяются в настоящий момент в биомедицине. Это связано с тем, что золото как материал обладает высокой устойчивостью к окислительным реакциям, что существенно для биомедицины. Золотые наночастицы могут селективно накапливаться внутри или около биологической цели. Наличие оптического плазмонного резонанса, зависящего от формы, размера и структуры частиц, делает возможным использование золотых наночастиц в качестве настраиваемого селективного поглотителя или настраиваемого селективного рассеивателя. Ряд золотых наночастиц, например золотые нанбоболочки Аи/ЭЮг и наностержни Аи обладают резким резонансом в области "оптического окна прозрачности" биоткани 750-1100 нм. Золотые наночастицы могут эффективно использоваться в качестве контрастирующих агентов для рентгенографии и низко-когерентной томографии.

Целью диссертационной работы является теоретическое и экспериментальное исследование особенностей поглощения и рассеяния лазерного излучения в биологических

3

\

системах, содержащих наночастицы, обусловленных их формой, структурой и коллективными эффектами.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Исследование пространственного распределения поглощения лазерного излучения наночастицами в сильно рассеивающих средах и влияние этого на формирование картины тепловых полей в биоткани.

2. Моделирование спектральных характеристик диффузного светорассеяния и поглощения биотканей, содержащих наночастицы с учетом многократного рассеяния света.

3. Исследование спектральных и цветовых эффектов в дисперсных системах с наночастицами для расширения возможностей темнопольной микроскопии и спектроскопии диффузного светорассеяния.

4. Оптимизация методики интерпретации результатов низкокогерентной томографии биотканей, содержащих наночастиц

Положения и результаты, выносимые на защиту

1. Изменения, которые вносят золотые наночастицы, локализованные в биоткани, в спектры диффузного рассеяния, определяются особенностями спектров поглощения этих частиц, а не их спектрами рассеяния.

2. Агрегация золотых наночастиц с рассеивателями биоткани не меняет усредненное по ориентациям агрегата значение сечения поглощения наночастиц.

3. В рассеивающих системах с наночастицами происходит сильное локальное перераспределение плотности поглощенной энергии, которое может приводить к локальной микродеструкции биоткани без повышения среднего значения поглощенной энергии.

4. При концентрациях наночастиц в биоткани, меньших порогового значения, наблюдается эффект усиления поглощения лазерного излучения по сравнению с поглощением наночастиц в однородной среде за счет многократного рассеяния излучения и ослабление поглощения при превышении порогового значения концентрации наночастиц.

Настоящее диссертационное исследование выполнено при поддержке РФФИ (грант № 07-02-01434 «Теоретическое и экспериментальное исследование контрастирования новообразований в биотканях при низкокогерентной оптической томографии с помощью золотых наночастиц»), Министерства науки и инноваций РФ (госконтракт № 02.512.11.2034 «Разработка нанотехнологии лазерного селективного фототермолиза и контрастирования злокачественных новообразований на основе использования плазмонно-резонансных наночастиц», госконтракт № 02.740.11.0484 «Исследование терапевтических, токсических и термических воздействий комплексов наночастица-фотосенсибилизатор при лазерном воздействии», госконтракт № 02.740.11.0770 «Разработка оптических методов исследования и мониторинга изменений параметров биологических тканей и цельной крови при изменении содержания глюкозы в тканях организма человека и животных»), Федеральной целевой программой («Развитие научного потенциала высшей школы» проект №2.2.1.1/2950, «Оптические методы диагностики нано- и мезоскопических сред» проект №2.1.1/4989) и Федеральным агентством по образованию («Исследование взаимодействия оптического излучения с биологическими тканями и разработка когерентно-оптических и спектральных методов медицинской диагностики и фототерапии» проект № 1.4.09) Научная новизна работы

На основе проведенного численного моделирования пространственного распределения плотности поглощения лазерного излучения в биоткани с золотыми наночастицами впервые получена база данных для определения температуры в глубине и на

поверхности биоткани при различной локализации наночастиц. Разработана и реализована оригинальная программа расчета рассеяния света слоистыми наностержнями на основе Т-матриц. Впервые проведено теоретическое моделирование диффузии фотонов и сравнение с экспериментами по лазерному нагреву в рассеивающих объектах сложной геометрии с наночастицами. Разработана и апробирована оригинальная методика расчета сигнала ОКТ томографа для рассеивающих систем с золотыми наночастицами.

Научно-практическая значимость работы: Материалы диссертации используются при проведении научных исследований в ИБФРМ РАН, НИИ естественных наук ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского» Федерального агентства по образованию РФ, а также в учебном процессе на кафедре оптики и биофотоники физического факультета при чтении спецкурсов по дисциплинам «биофизика» и «лазерные методы в медицине».

В процессе выполнения диссертационного исследования разработана оригинальная методика компьютерного моделирования и зарегистрирован алгоритм и Программа расчета пространственного распределения поглощенных фотонов в дисперсной слоистой системе содержащей золотые наночастицы (свидетельство государственной регистрации №2008610607).

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены на II Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине" (Троицк, 2006), Full Meeting «Optical Technologies in Biophysics and Medicine» (Саратов, 2006, 2007, 2008), «Congress Optics and Photonics» (Сан Диего, США, 2007), «Photonics West BiOS «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics V» (Сан Хосе, Калифорния, CILIA, 2008), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008), V Съезде Российского фотобиологического общества (Пущино, 2008 «Нанотехнологии в онкологии - 2008» (Москва, 2008), III Всероссийской научной конференции «Наноонкология» (Саратов, 2011).

Достоверность научных результатов подтверждается согласием с расчетами других групп (в области совпадения моделей), а также качественным и количественным согласием с результатами экспериментов.

Личный вклад диссертанта и результаты, полученные совместно с другими исследователями: Все результаты теоретического моделирования получены лично автором, которым самостоятельно разработаны алгоритмы и реализованы программы численного моделирования диффузии фотонов в исследуемых средах, проведены модельные расчеты и интерпретация их результатов. Автором самостоятельно поставлен и проведен ряд экспериментов по лазерному нагреву модельных объектов сложной структуры с наночастицами. Автором также проведено теоретическое моделирование экспериментов, по измерению ОКТ, лазерному нагреву и цветовым измерениям в темнопольной микроскопии, выполненных Г.Г. Акчуриным, Г.С. Терентюком, В.А.Ханадеевым.

Работа выполнена на кафедре оптики и биофотоники Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского.

Публикации. Основные результаты исследования, выводы и положения диссертации опубликованы в 14 научных работах, из них 3 - в отечественных и иностранных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, основной части, содержащей 5 глав, заключения и списка цитируемой литературы, состоящего из 178 ссылок. Диссертация изложена на 121 странице, содержит 60 рисунков.

Краткое содержание работы:

Во Введении обоснована актуальность работы, её научно-практическое значение, описаны объекты и методы исследования.

В Главе 1 проведен аналитический обзор литературы по теме диссертации. Основное внимание уделено задачам лазерного фототермолиза биологических объектов, рассмотрены возможности использования различных термофотосенсибилизаторов для повышения селективности лазерного фототермолиза. Отмечена перспективность использования в качестве термофотосенсибилизаторов плазмонно-резонансных наночастиц. Рассмотрены особенности взаимодействия лазерного излучения с золотыми наночастицами, в частности для задач лазерной фототерапии, для задач повышения эффективности диагностического потенциала низко-когерентной томографии, для задач колориметрического анализа систем, содержащих плазмонно-резонансные наночастицы. Описаны основные типы существующих наночастиц.

В Главе 2 рассмотрены применяемые в работе алгоритмы и методы расчета рассеяния лазерного излучения на изолированных наночастицах различной формы и структуры, в основе которых лежат такие методы, как теория Ми и метод Т-матриц. Данные методы основаны на разложение падающего Е'"с, рассеянного Е"° и внутреннего поля по векторным волновым сферическим функциям ЙЦ и ЯЦ. Коэффициенты разложения полей линейно связаны между собой Т-матрицей.

Е'"(п+(2)

(3)

7" а

= Т

ё. Ь

Т-матрица не зависит от параметров падающего излучения, а зависит только от параметров рассеивающей частицы, определяющих граничные условия. Для частиц сферической формы Т-матрица является диагональной. В работе автором реализована компьютерная программа расчета Т-матриц для многослойных сферических и несферических наночастиц. С использованием разработанной автором программы детально проанализированы спектральные и угловые характеристики рассеяния лазерного излучения для цельных золотых наночастиц сферической и сфероидальной формы (наностержней), наночастиц с кремниевым ядром и золотой оболочкой (нанооболочки), нанооболочек с дополнительной внешней кремниевой оболочкой (остеклованные нанооболочки) в видимой области спектра и ближнем ИК диапазоне.

При расчетах дисперсия оптических постоянных материалов, входящих в состав наночастиц, описывалась с использованием поправочного коэффициента, полученного по методике, предложенной в работе [1]. Верификация полученных автором спектральных характеристик для золотых наночастиц, нанооболочек и наностержней проводилась по экспериментальным спектральным характеристикам представленным в работах [2, 3].

В последнее время для решения ряда экспериментальных задач используются остеклованные нанооболочки, представляющие собой наночастицы с кремниевым ядром, окруженным золотой оболочкой, поверх которой располагается внешний кремниевый слой. В работе численно исследованы изменения спектральных характеристик, обусловленные стеклованием наночастиц. Показано, что наличие внешнего кремниевого слоя приводит к сдвигу спектральных характеристик остеклованной нанооболочки по сравнению с характеристиками неостеклованной нанооболочки в сторону больших длин волн. Пример спектральных зависимостей сечений экстинкции и поглощения для различных золотых наночастиц приведен на рисунке 1.

400 600 800 1000 1200 Длина волны, н.ч

Рис. 1 Спектральная зависимость сечения экстинкции (3, 4) и сечения поглощения (1, 2) золотых нооболочек (120/10). 1, 3 — не остеклованные, 2, 4 - остеклованные, толщина внешней кремниевой оболочки 50нм.

Глава 3 посвящена проблемам влияния агрегации золотых наночастиц на процессы рассеяния и поглощения лазерного излучения.

При введении наночастиц в биоткани часто наблюдаются процессы агрегации таких частиц, что может существенно влиять на эффективность поглощения и рассеяния лазерного излучения. Агрегация может привести как к увеличению, так и к уменьшению удельного сечения поглощения, приходящегося на одну частицу, что соответственно приведет к повышению или понижению эффективности лазерного нагрева. Для исследования этого эффекта в работе проведено численное моделирование спектральных характеристик агрегатов наночастиц.

Решение задачи рассеяния лазерного излучения на агрегате частиц осуществлялась в рамках строгой теории многократного рассеяния света. В рамках данного подхода рассчитывается Т-матрица, связывающая коэффициенты разложения падающего и рассеянного агрегатом полей. При этом учитывается многократное взаимодействие между компонентами агрегата, что приводит к взаимосвязанности рассеянных полей. Т-матрищы всех компонентов агрегата не зависят от падающего излучения и могут быть рассчитаны в локальной системе координат, связанной с центром соответствующей частицы. Таким образом, полное падающее поле Е"" для /-частицы агрегата, положение которой задается радиус-вектором г(, может быть представлено как

= + (1.'/) (41

Входящее в это уравнения поля Е"(г:,/\) , рассеянное ]-той частицей, рассчитывается

с помощью Т-матрицы Т', заданной в локальной системе координат, связанной с данной частицей. Для преобразования разложений по векторным сферическим волновым функциям из систем координат связанных с у-частицами к системе координат /-частицы необходимо воспользоваться трансляционными свойствами векторных волновых сферических функций и рассчитать матрицу преобразования А!'. В результате получается соотношение для коэффициентов разложения рассеянного поля для /-частицы агрегата.

У ч а ь +2У У"

Уравнение (5) может быть преобразовано к системе линейных уравнений для коэффициентов разложения падающего и рассеянного полей для агрегата, из которой

получается Т-матрица агрегата частиц. Численная реализация данного алгоритма для однородных частиц представлена в работах [4, 5, 6]. В данной работе проведена модернизация программы Д. Маковского [7], позволившая рассчитывать рассеяние света на агрегате, состоящем из слоистых сферических частиц.

В работе проведены численные исследования влияния агрегации наночастиц на спектральные зависимости удельных сечений поглощения и рассеяния, а также обусловленной агрегацией трансформации индикатрисы рассеяния. При моделировании решалась задача взаимодействия лазерного излучения с агрегатом из конечного числа наночастиц с точно заданными координатами, и проводилось усреднение по различным реализациям расположения частиц в агрегате. Объемная доля, занимаемая наночастицами в агрегате, оставалась постоянной.

Поскольку для задач лазерного фототермолиза имеет важное значение соответствие спектрального максимума сечения поглощения золотых наночастиц длине волны используемого лазерного излучения. Однако при агрегации наночастиц их спектральные характеристики искажаться, что приводит к снижению эффективности лазерного фототермолиза.

В работе проведено теоретическое исследование закономерностей изменения спектральных характеристик агрегатов двух типов. К первому типу относятся агрегаты, состоящие из идентичных наночастиц, ко второму - агрегаты, состоящие из плазмоно-резонансной наночастицы и модельного рассеивателя биоткани. В качестве модельных рассеивателей биоткани были выбраны оптически мягкие сильно рассеивающие, но слабо поглощающие сферические частицы [8].

Как было показано в работе [9] для плотноупакованных наночастиц расположенных в плоскости перпендикулярной падающему лучу, наблюдается гашение дипольного резонанса в ИК-области. Автором диссертационной работы было проанализированы спектральные зависимости плотноупакованных агрегатов расположенные на плоскости ориентированной под произвольным углом относительно направления падающего излучения. Результаты расчетов представлены на рисунке 2 и 3, где направление падающего излучения задано

Длина полны, им Длина волны, им

а 6

Рис. 2 Сечение экстинкции (а) и поглощения (б) приходящееся на одну частицу агрегата из 15 цельных золотых наночастиц диаметром 200нм, расположенных произвольным образом в плоскости с объемной долей частиц 0,3. Условия освещения: (1) - 0 = 0, (2) - 9 = 20 , (5) - 9 = 50, (V) - 0 = 90, (5) -изолированная наночастнца.

600 800 1000 1200 Длина волны, нм

400 600 800 1000 1200 Длина волны, нм я 6 Рис. 3 Сечение экстинкции (а) и поглощения (6) приходящееся на одну частицу агрегата из 15 золоть.х нанооболочек (120/10), расположенных произвольным образом в плоскости с объемной долей частиц 0 3 (а) -золотые цельных наночастицы диаметром 200нм. Условия освещения: (/) - 9 = 0, (2) - 6 = 20 , (3) - 0 = 50 (4) - 0 = 90, (5) -изолированная наночастица; Условия освещения: (/) - 6 = 0, (2) - 0 = 20 , (.7) - 0 = 30 14) - 9 =' 90 (5) -изолированная нанооболочка

На основе численного моделирования в работе установлены следующие закономерности. При падении света перпендикулярно плоскости агрегата, наблюдается уменьшение величины сечения рассеяния за счет гашения дипольного резонанса. Сечения поглощения при этом изменяется незначительно, что согласуется с результатами работы [10]. При изменении угла между плоскостью агрегата наночастиц и направлением падения света в диапазоне от 90 до 0 градусов наряду с уменьшением дипольного резонанса наблюдается смещение максимума в ИК-область. Максимальное смещение положения максимума поглощения наблюдается в случае, когда частицы агрегата расположены в плоскости параллельной падающему лучу и для наночастиц используемых при лазерном фототермолизе может достигать значения ЮОнм, т.е. спектральное положение максимума поглощения агрегата наночастиц может оказаться за пределами окна прозрачности биоткани. В отличие от дипольного резонанса, спектральное положение мультипольного резонанса не изменяется при агрегации наночастиц. Однако, агрегация существенно влияет на величину мультипольного резонанса. Это проявляется как в снижении сечения поглощения, так и сечения рассеяния. Для сильно поглощающих наночастиц агрегация влияет не только на величину сечения рассеяния, но и на величину сечения поглощении в спектральной области, соответствующей дипольному резонансу.

Когда наночастицы локализованы в биоткани наблюдаются не только процессы агрегирования собственно наночастиц, но и образование агрегатов наночастиц с рассеивающими частицами биоткани. Если закономерности изменения оптических характеристик при агрегации собственно наночастиц в воде исследованы, хотя и не достаточно полно, то закономерности влияния агрегации наночастицы с рассеивателем биоткани на их поглощение и рассеяние практически не рассматривались до настоящего времени.

В работе показано, что агрегация наночастицы с сильно рассеивающей частицей не приводит к изменению спектрального положения максимумов сечения поглощения наночастицы. Это объясняется тем, что модельный рассеиватель биоткани является оптически мягкой частицей и обладает сечением экстинкции на два-порядка меньшим, чем сечение экстинкции наночастицы. Сечение поглощения наночастицы также на несколько порядков выше сечения поглощения рассеивателя, таким образом вся поглощенная энергия агрегатом содержится в наночастице.

В зависимости от ориентации агрегата относительно направления падающего света наблюдается как увеличение, так уменьшение абсолютного значения сечения поглощения агрегата по сравнению с суммой сечений поглощения невзаимодействующих частиц (рис. 4).

о I........... , ......'

400 600 800 1000 1200 Длина волны, нм

Рис. 4 Спектральная зависимость сечения поглощения для разных ориентации 0 агрегата золотой нанооболочки 120/10 и рассеивателя биоткани: 1) в= 0; 2) в= 90; 3) сечение поглощения изолированной нанооболочки.

Для задач лазерного фототермолиза были проведены расчеты (рис.5) зависимостей коэффициента усиления поглощения РаЫ агрегата от угла падения света с длиной волны ВЮнм и относительного расстояния между частицами, рассчитываемого по следующей формуле.

£

где £ - расстояние между частицами, п и г2 - радиус первой и второй частицы, соответственно.

а б

Рис. 5 Зависимость коэффициента усиления сечения поглощения F„hs от ориентации агрегата (а) и расстояния между частицами (б), (а) - I) ц = 1.1; 2) р = 1.5; 3) р = 1.9. (б) - 1) 6 = 0; 2) 6 = 90;

В работе на основе численного моделирования показано, что при определенных ориентациях агрегата относительно падающего света наблюдается эффект усиления сечения поглощения агрегата. Данный эффект наблюдается, когда наночастица находиться в тени модельного рассеивателя биоткани. Существует также интервал значений углов падения света, в котором наблюдается ослабление сечения поглощения агрегата. Локальный минимум сечения поглощения зависит от расстояния между частицами и смещается в сторону меньших значений углов с увеличение расстояния.

Проведенные исследования показали, что значения сечения поглощения агрегата, усредненное по ориентациям, незначительно отличается от суммы сечений

невзаимодействующих частиц. Таким образом, агрегация наночастиц с частицаим биоткани не влияет на среднее значения температуры при лазерном фототермолизе. Однако, в системе взаимодействующих частиц могут наблюдаться сильные локальные неоднородности поля приводящие к сильно неоднородному распределению поглощенной энергии поля. В биологических тканях данный эффект может приводить к локальной деструкции ткани, не сопровождающейся значительным изменением средней температуры. В частности, возможно нарушение проницаемости клеточной мембраны вследствие образования дополнительных пор.

В главе 4 рассматриваются эффекты многократного рассеяния света в биотканях с наночастицами.

Биологические ткани с наночастицами являются в некотором роде уникальным объектом исследования. Оптика биотканей и особенности взаимодействия лазерного излучения с биологическими объектами исследуются достаточно давно и накоплен большой объем информации [В]. Биоткани являются сильно рассеивающими и обычно слабо поглощающими системами. Наличие сильно поглощающих металлических включений радикально меняет закономерности распространения излучения. С другой стороны, взаимодействие излучения с металлическими частицами обычно исследовалось только в однородной нерассеивающей среде. Система из большого количества сильно рассеивающих частиц с сильно поглощающими включениями обладает уникальными свойствами, которые до настоящего момента детально не исследовались.

В работе исследовано влияния многократного рассеяния на спектральные характеристики и пространственное распределение лазерного излучения в биотканях с наночастицами методом статистического моделирования (метод Монте-Карло). На основе метода Монте-Карло реализован компьютерный алгоритм вычисления распространения баллистических фотонов в модельных сложно структурированных дисперсных средах с включением областей, содержащих плазмонно-резонансные наночастицы. Реализованный в работе алгоритм позволяет рассчитывать рассеяние света как в системах, содержащих сферические рассеиватели, так и в системах с частицами несферической формы.

Проведенные численные исследования показали, что для золотых наночастиц, находящихся в сильно-рассеивающей дисперсной среде, существует эффект усиления поглощения света по сравнению с водной суспензией таких наночастиц (рис.6). Данный эффект нелинейно зависит от концентрации наночастиц и наблюдается в ограниченном диапазоне концентраций золотых частиц и при определенной плотности рассеивателей биоткани. Хотя доля поглощенных наночастицами фотонов в биоткани превышает соответствующую величину для водной суспензии всего на 5-6%, обусловленное этим повышение температуры может быть весьма значительным.

Это обусловлено тем, что при малых концентрациях наночастиц в нерассеивающей среде значительная часть падающего лазерного излучения проходит через такую систему без взаимодействия. Добавление рассеивателей увеличивает среднюю длину оптического пути фотона в такой среде и соответственно повышает вероятность дополнительного взаимодействия фотонов с наночастицами и их поглощения. При повышении концентрации наночастиц наблюдается инвертирование эффекта, то есть поглощение в системе наночастицы-вода превышает поглощение в системе с присутствием дополнительных рассеивателей. Это эффект обусловлен тем, что при высокой концентрации наночастиц излучение не проникает в глубоко лежащие слои, а поглощается и обратно рассеивается в поверхностных слоях. Добавление непоглощающих рассеивающих частиц при этом уменьшает вероятность взаимодействия фотонов с наночастицами. Следует отметить, что указанные эффекты и в эксперименте и при компьютерном моделировании наблюдаются в диапазоне концентраций золота от 1 до 10 мкг/мл.

0-1 1 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Аи. мкг/мл Кратность рассеяния

Рис.6 Концеш-радионная зависимость доли Рис. 7 Распределение фотонов по кратностям рассеяния I

поглощенного света слоем толщиной 1см. (1)-водная поглощения в слое толщиной 1 см 1 - залог

суспензия нанооболочек 120/1 Они, (2) - модельная нанооболочки (120/10) е воде, 2 - нанооболочки в биотка]

биоткань содержащая золотые нанооболочки с оптической плотностью 1см-1 , 3 - нанооболочки

биоткани с оптической плотностью 2 см"'.

Повышение эффективности поглощения наночастиц зависит от плотности рассеивающей среды. При очень малой концентрации рассеивателей биоткани результаты совпадают с результатами расчетов для наночастиц в воде, при очень высокой концентрации '' рассеивающих частиц излучение мало проникает внутрь среды, в большей степени высвечиваясь назад. Таким образом, существует некоторый оптимум концентрации I рассеивающих частиц, при котором доля фотонов, поглощенных золотыми частицами возрастает максимально. В проведенных численных экспериментах это соответствует оптической плотности модельной биоткани, равной 3 (рис.7 врезка). Данный эффект существенно зависит от оптических свойств биоткани и. в частности, от фактора анизотропии образующих ее частиц.

В работе получено экспериментальное подтверждение, что биоткани содержащие золотые нанооболочки обладают способностью нагреваться до более высоких температур, чем водные суспензия золотых нанооболочек с той же концентрацией золота (рис. 8).

3

а •

5„ >

1 10 Аи, мкг/мл

Рис. 8 Эксперимент. Повышение температурь, после лазерного нагрева длительностью 5 минут плотность мощности 1 Вт/см . (1) - наностержни в воде при различной кратности разведения, (2)-(5) тностержни разной концентрации в биоткани к

Проведено численное моделирование спектральных зависимостей диффузного пропускания и отражения в рассеивающих системах с наночастицами. Моделирование проводилось методом Монте-Карло с учетом эффектов многократного светорассеяния применительно к геометрии эксперимента в спектрометре LAMBDA 950 и оптоволоконном спектроанализаторе диффузного рассеяния ЛЭСА. Исследованы изменения спектров

обратного рассеяния в зависимости от концентрации наночастиц, плотности рассеивающей системы, глубины залегания области локализации слоя с наночастицами от поверхности биоткани. Показано, что при увеличении мутности среды спектры обратного рассеяния биоткани с наночастицами претерпевают трансформацию от спектров обратного рассеяния наночастиц до спектров поглощения этих наночастиц (рис.9-10).

* 0.4

500 600 700 800 900 1000 Длина волны, им

■—г- •

5 4

3 Ч

о°

2 1

500 600 700 800 900 1000 Длина волны.им

Рис.9 Доля отраженных фотонов слоем модельной Рис.10 Доля отраженных фотонов слоем модельной биоткани оптической плотностью Зсм"1 с (1) и без (2) биоткани оптической плотностью Зсм"1 с (1) и без (2) нанооболочек 120/10. нанооболочек 150/30.

Проведено сравнение результатов моделирования с экспериментальными спектрами модельных систем.

В главе 5 приведены результаты практического применения разработанных методик расчета диффузии и распределения плотности поглощения многократно рассеянного лазерного излучения для задач лазерного фототермолиза, спектральной и колориметрической диагностики, а также для низко-когерентной интерферометрии биотканей с наночастицами.

Для оценки температурных полей в биотканях, содержащих золотые наночастицы, последовательно решались две задачи: оптическая - расчет распределения в пространстве плотности энергии поглощенного света, и теплофизическая - по рассчитанным распределениям плотности поглощенной энергии оценить распределение температурных полей в биоткани. Оптическая задача решалась методом Монте-Карло, теплофизическая задача решалась методом конечных элементов.

В. работе исследованы концентрационные зависимости пространственного распределения поглощенной энергии лазерного излучения в системах, содержащих золотые наночастиы. Показано, что увеличение концентрации наночастиц приводит к существенным изменениям пространственного распределения поглощенной мощности (рис.11). Полученные в результате численного моделирования температурные распределения хорошо согласуются с результатами экспериментов и свидетельствуют о том, что при высокой концентрации частиц область повышенной температуры локализована вблизи поверхности и нагрева нижележащих слоев почти не происходит. Существенным результатом данного моделирования является также подтверждение того факта, что вследствие поверхностной теплоотдачи даже при равномерном распределении наночастиц в среде максимальный нагрев может наблюдаться не на поверхности слоя, а на некоторой глубине. Еще более выражены эти эффекты при неравномерном распределении наночастиц в исследуемом объеме.

Г 1 ИШН.

, ; ^ ,,,

Я

Экспериментальные исследования включали в себя измерение пространственного распределения температуры суспензии золотых частиц различной концентрации в пробирках типа эппендорф и биотканях при различной глубине введения наночастиц. Для бесконтактного измерения и регистрации пространственного распределения температуры исследуемых объектов в работе использовался ИК тепловизор IR1SYS 4010 (InfraRed Integrated System Ltd. Великобритания). Для объективного контроля температуры при лазерном воздействии необходимо, чтобы на результаты тепловизионных измерений не влияло рассеянное лазерное излучение. Данное условие выполняется, так как диапазон длин волн, воспринимаемых тепловизором IRISYS 4010, составляет 8-14 мкм, а длина волны используемого в данной работе полупроводникового лазера равна 810 нм. Излучение лазера распространялось параллельно оси кюветы, термограммы регистрировались с ее боковой стороны. Такая конфигурация позволяет получить профиль распределения температуры по глубине кюветы. Результаты данного эксперимента необходимы для оптимизации методики лазерной гипертермии поверхностных и подповерхностных опухолей

■ i\i\ii

где Рис. И Результаты математического расчета пространственного распределения поглощенной энергии лазерного излучения (а,г) суспензии наночастиц в эппендорфе, результаты расчета тепловых полей (б,д), результаты экспериментального нагрева суспензии наночастиц в эппендорфе (в,е) для различных концентраций: (а,6,в) -5*10° шт/мл; (г,д,е) - 1 * 1 о' шт/мл.

лазерный пучок а

б

о

Г Г С)

о

35

лазерный пучо; в

О

4

Я z (мм)

Г

Рис.12 Результаты моделирования пространственного распределения поглощенной энергии лазерного излучения (а) для лазерного термолиза (б), результаты расчета тепловых полей (в, г},.

Для диагностики новообразований применяются различные методики зондирования биоткани лазерным излучением, в частности, оптическая низко-когерентная томография (ОКТ). Для контрастирования ОКТ изображений новообразований, слабо отличающихся по своим оптическим свойствам от нормальной биоткани, используются агенты, сильно отличающиеся от биоткани по оптическим свойствам. Такими агентами могут служить золотые наночастицы, селективно накапливающиеся в опухолевой ткани. В работе автором разработана математическая модель, позволяющая провести численное моделирования распространение зондируемого излучения в среде и рассчитать величину сигнала обратного рассеяния низко-когерентного томографа. Сигнала обратного рассеяния ОКТ рассчитывается по формуле

где - постоянная величина зависящая от зондирующего пучка, R(x) - коэффициент отражения образца зависящий от длины оптической пути света в образце х, h - смещение зеркала, 1С - длина когерентности света. R(x) рассчитывается с помощью метода Монте-Карло.

Были проведены численные эксперименты по моделированию сигнала обратного рассеяния для ОКТ рассеивающих систем с различной концентрацией золотых наночастиц. Показано, что метод ОКТ позволяет визуализировать наночастицы в биоткани на глубине до 2 мм. Полученные результаты свидетельствуют, что в коллоидном растворе золотых наночастиц с концентрацией более 109/мл сигнал ОКТ сильно убывает по глубине (рис. 13) и

-4.24/,

(7)

получаемое ОКТ изображение дает искаженную информацию о пространственном распределении наночастиц.

605040-

Н" 30-и

О

20100-

Глубина.мкм 1'нс. 14. Экспериментальные данные низко-

Рис. 13. Сигнала обратного рассеяния НКТ от 1мм слоя когерентной томографии 1мм слоя

нанооболочек 140/15 для различных концентраций нанооболочек 140/15 для концентраций п:

(а)-п = 4*10'°, (б) -п = 0.25*10'° [11]

Сравнение экспериментальных и теоретических данных подтверждает, что разработанная методика адекватно описывает экспериментальные результаты.

Визуально наблюдаемый цвет объекта является легко доступной характеристикой, содержащей информацию о свойствах и структуре рассеивающего объекта. В работе проведено численное моделирование цветовых характеристик дисперсных систем с плазмонно-резонансными наночастицами и количественное исследование цветовых характеристик в зависимости от концентрации, оптической толщины и условий освещения.

Детально исследованы цветовые характеристики рассеяния наночастиц, используемых в темнопольной микроскопии, применительно к различным схемам темнополькых микроскопов. Представлены диаграммы цветовых характеристик наночастиц различного размера, позволяющие оптимизировать цветовые различия в темнопольном микроскопе при проведении экспериментальных исследований локализации одновременно нескольких типов наночастиц, конъюгированных с соответствующими биологическими векторами.

Основные результаты и выводы:

1. Разработан комплекс программ, позволяющий рассчитывать спектральные характеристики биоткани, содержащей наночастицы, с учетом структуры наночастиц, степени агрегации и эффектов многократного светорассеяния.

2. С помощью разработанного комплекса программ проведено моделирование пространственной плотности поглощенных фотонов в биоткани для оценки тепловых полей.

3. Разработана методика количественного моделирования сигнала низкокогерентного томографа, верифицированная по экспериментальным результатам.

4. Получены оценки влияния многократного рассеяния и геометрии эксперимента на цвет различных наночастиц в темнопольной микроскопии.

5. Показано, что многократное рассеяние и взаимодействие золотых наночастиц с частицами биоткани может значительно увеличивать эффективность поглощения света наночастицами. Получено экспериментальное подтверждение эффекта усиления поглощения в биоткани.

6. Проведены экспериментальные исследования температурных полей в модельных системах при различной концентрации наночастиц и методом компьютерного моделирования получены количественные оценки эффектов насыщения поглощения и экранирования.

Список цитированных работ:

1. Khlebtsov N.G., Bogatyrev V.A., Dykman L.A., Melnikov A.G. Spectral extinction of colloidal gold and its biospecific conjugatesW Journal of colloid and interface science. -

1996. - V. 180. - P.436-445

2. Трачук JI.A. Оптические свойства наночастиц золота и серебра в связи с задачами биодиагностики: Дисс...канд. физ.-мат. наук. - Саратов, 2007. - 138 с.

3. Хлебцов Н.Г. Оптика и биофотоника наночастиц с плазмонным резонансом \\ Квантовая электроника. -2008. - Т.38,№6. -С. 504-529.

4. Mishchinko M.I., Travis L.D., Lacis А.А. Scattering, absorption and emission of light by small particles. - New York: Cambridge university press, 2002. - 448 pp.

5. Doicu A., Wriedt Т., Eremin Y.A. Light Scattering by Systems of Particles. - Berlin: Springer, 2006. - 324 pp.

6. Xu Y.-L. Electromagnetic scattering by an aggregate of spheres: far field \\ Applied optics. -

1997. - V.36,№36. - pp. 9496-9508

7. The Multiple Sphere T Matrix Fortran-90 Code [Electronic resource] / D.W. Mackowski, 2011. - v.1.1. - . - Режим доступа: http:Wwww.eng.auBurn.edu/users/mackodw/scatcodes/index.html

8. Оптическая биомедицинская диагностика. В 2 т. Т. 1 / Пер. с англ. под ред. В.В. Тучина. - М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 560 с.

9. Malynych S., Chumanov G. Light-inducted coherent interactions between silver nanoparticles in two-dimentional arrays \\ J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V.125. - P. 28962898.

10. Хлебцов Б.Н., Ханадеев B.A., Хлебцов Н.Г. Коллективные плазмонные резонансы в монослое металлических наночастиц и нанооболочек \\ Оптика и спектроскопия . -2008. - Т. 104, №2. - С.324-337.

П.Акчурин Г.Г. ИК лазерная инактивация клеток и фотоповреждений биотканей, сенсибилизированных плазмонно-резонансными золотыми наночастицами и красителями: Дисс...канд. физ.-мат. наук. - Саратов, 2009. - 154 с.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

Статьи в изданиях перечня ВАК РФ

1. Maksimova I.L., Akchurin G.G., Khlebtsov B.N., Terentyuk G.S., Akchurin G.G.Jr., Skaptsov A.A., Ermolaev 1.А., Skaptsov A.A., Soboleva E.P., Khlebtsov N.G., Tuchin V.V. Near-infrared laser photothermal therapy of cancer by using gold nanoparticles: Computer simulations and experiment \\ Medical Laser Application. - 2007. - V.22. - P. 199-206

2. Максимова И.Л., Акчурин Г.Г., Скапцов A.A., Терентюк Г.С., Хлебцов Б.Н., Акчурин Г.Г.мл., Ермолаев И.А., Ревзина Е.М., Тучин В.В, Хлебцов Н.Г Лазерный фототермолиз биотканей с использованием плазмонно- резонансных наночастиц \\ Квантовая электроника. - 2008. - Т.38.,№6. - С. 536-542

3. Khanadeev V.A., Khlebtsov B.N., Staroverov S.A., Skaptsov A.A., Vidyasheva I.V., Ileneva E.S., Bogatyrev V.A., Dykman L.A., Khlebtsov N.G. Quantitative cell bioimaging using gold-nanoshell conjugates and phage antibodies\\ J. Biophoton. 2010. p. 1-10

Статьи и тезисы докладов

1. Скапцов А.А., Максимова И.Л. Влияние многократного рассеяния на цветовые характеристики слоистых дисперсных систем применительно к модели радужной оболочки глаза \\ Альманах клинической медицины. T.X1I, Вторая Троицкая

конференция "Медицинская физика и инновации в медицине". Под ред. В.И.Шумского. - 2006. - С.140-141

2. Максимова И.Л., Скапцов А.А. Цветовые характеристики дисперсных систем \\ Проблемы оптической физики: Материалы 9-ой международной научн. Школы по оптике, лазерной физике и биофизике. Саратов: Изд-во «Новый ветер» - 2006. - С 123129

3. Maksimova I. L., Terentyuk G. S., Genina E. A., Skaptsov A.A., Tuchin V.V., Khiebtsov B. N., Bogatyrev V. A., Dykman L. A., Khiebtsov N. G. Diagnostic potentialities of plasmon-resonant nanoparticles as contrast agents for the diffuse back scattering spectroscopy of biotissues \\ Proc. SPIE. - 2007. - V.6536. - P.65360-65370

4. Максимова И.Л., Акчурин Г.Г., Скапцов A.A., Ревзина Е.М., Рябухо В.П., Терентюк Г.С., Тучин В.В., Хлебцов Б.Н., Хлебцов Н.Г. Использование наночастиц для контрастирования злокачественных новообразований при оптических методах диагностики (низкокогерентная томография, спектроскопия диффузного отражения) \\ Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т.7,№1. - С.30-42

5. Максимова И.Л., Скапцов А.А. «Программа расчета пространственного распределения поглощенных фотонов в дисперсной слоистой системе, содержащей золотые наночастицы» Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610607.

6. Максимова И.Л., Богатырев В.А., Тучин В.В., Дыкман Л.А., Хлебцов Н.Г., Хлебцов Б.Н., Акчурин Г.Г., Скапцов А.А., Терентюк Г.С., Ермолаев И.А., Акчурин Г.Г.мл, Ревзина Е.С. Разработка нанотехнологии лазерного селективного фототермолиза и контрастирования злокачественных новообразований на основе использования плазмонно-резонансных наночастиц \\ Отчет по НИР per. номер темы 0120.0 801037, инвентарный № 0220.0 800223 в ЦИТиС, 178с.

7. Скапцов А.А. Компьютерное моделирование диффузии фотонов с использованием золотых наночастиц для контрастирования сигнала в низкокогерентной томографии \\ Проблемы оптической физики: Материалы 11-ой Междунар. Мол. Научной Школы по оптике, лазерной физике и биофизике. Саратов: Изд-во «Новый ветер» - 2008 -с.139-145

8. Akchurin G.G.; Maksimova I.L.; Skaptsov А.А., Rybukho V.P.; Lychagov V.V.; Khiebtsov B.N.; Khiebtsov N.G.; Akchurin G.G., Jr., Kolbenev 1.О.; Maksimov V.Y.; Naumova O.G.; Terentyuk G.S.; Tuchin V.V. Dynamic of gold nanoparticles labeling studied on the basis of OCT and backscattering spectra of tissues and phantoms \\ Proc. SPIE. - 2008. - V.6855 -p.68550-68560

9. Akchurin G.G., Akchurin G.G. Jr., Maksimova I.L., Skaptsov A.A., Terentyuk G.S., Khiebtsov B.N., Khiebtsov N.G., Tuchin V.V. Three dimensional dynamics of temperature fields in phantoms and biotissue under 1R laser photothermal therapy using gold nanoparticles and ICG dye \\ Proc. of SPIE. -2010. - V.7563. - p.75630-75637

10. Акчурин Г.Г., Акчурин Г.Г. мл., Абрамова И.В., Кочубей В.И., Максимова И.Л., Наумова О.Г., Скапцов А.А. Способ диагностики скрытых изображений в художественных картинах. Патент на изобретение RU 2403559 С1, 10.11 2010 Бюл №31.

11. Терентюк Г.С., Иванов А.В., Полянская Н.И., Максимова И.Л., Скапцов А.А., Хлебцов Б.Н., Хлебцов Н.Г. Экспериментальное исследование лазерного фототермолиза с золотыми плазмонно-резонансными наночастицами. \\ Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т.9.,№3. - С.24-25

Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman 8,

_Объем 1 п. л. Тираж 100._

Отпечатано в 3 корпусе СГУ Саратов, Астраханская, 83

Введение.

Глава 1. Обзор литературы и постановка задач исследования.

Глава 2. Рассеяние света на изолированных наночастицах различной формы и структуры.

2.1. Дисперсионные характеристики материалов наночастиц.

2.2. Рассеяние света на сферически-симметричных частицах.

2.2.1. Однородные наночастицы.

2.2.2. Нанооболочки.

2.2.3. Остеклованные наночастицы.

2.3. Рассеяние света на несферических частицах.

2.3.1. Однородные наностержни.

2.3.2. Слоистые наностержни.

Глава 3. Рассеяние лазерного излучения на агрегатах наночастиц.

3.1. Модели и метод расчета.

3.2. Агрегация золотых сферических наночастиц.

3.3. Агрегация золотых сферических наночастиц с сильнорассеивающими частицами.

Глава. 4. Моделирование многократного рассеяния лазерного излучения в средах с наночастицами.

4.1. Модели и методы расчета.

4.1.1. ЗИ метод.

4.1.2. 20 метод.

4.2. Спектральные характеристики обратного рассеяния.

4.2.1. Оптическая модель биоткани.

4.2.2. Водные суспензии золотых наночастиц.

4.2.3. Спектральные характеристики биоткани, содержащей золотые наночастицы

4.3. Концентрационная зависимость эффективности поглощения

Глава 5. Учет эффектов многократного рассеяния излучения в диагностических и терапевтических методиках, использующих золотые наночастицы.

5.1. Лазерный фототермолиз.

5.2. Оптическая низко-когерентная томография.

5.3. Колориметрический анализ.

Актуальность темы

Закономерности взаимодействия лазерного излучения с различными прйродными и техническими объектами изучаются достаточно давно. Главной особенностью, определяющей процессы распространения лазерного излучения в биологических объектах, является многократное рассеяние излучения, обусловленное неоднородностью строения биотканей. При этом поглощение в большинстве случаев значительно меньше, чем рассеяние. Появление в последние годы различных типов плазмонно-резонансных наночастиц и их использование в качестве термофотосенсибилизаторов привело к необходимости решения задачи распространения лазерного излучения в сильно рассеивающих средах, дополнительно включающих в себя сильно поглощающие частицы с различной локализацией. Такие среды, образованные частицами с сильно различающимися оптическими свойствами, когда один тип частиц преимущественно рассеивает излучение, а другой тип частиц сильно поглощает, обладают целым рядом специфических свойств, которые к началу работы над диссертацией были изучены недостаточно.

Лазерное излучение позволяет осуществлять локальный нагрев биотканей с наночастицами (фототермолиз), такой метод фототермической терапии применяется для лечения ряда онкологических заболеваний. В этом направлении уже достигнуты определенные успехи, и в перспективе речь идет о внедрении метода в клиническую практику. Однако развитие метода сдерживается наличием ряда нерешенных проблем. В частности необходимо обеспечить точный локальный нагрев в заданном температурном диапазоне, необходимо оптимизировать параметры лазерного воздействия и концентрацию наночастиц.

Нанотехнологии дают уникальную возможность синтезировать частицы, обладающие заданными оптическими свойствами. Например, могут быть созданы частицы, сильно поглощающие или рассеивающие в определенной спектральной области. При воздействии лазерным излучением соответствующей длины волны системы таких наночастиц могут использоваться в качестве эффективного термофотосенсибилизатора при локальной гипертермии опухолей, а также существенно повышать эффективность диагностических методов, основанных на светорассеянии, например темнопольной микроскопии, спектроскопии диффузного светорассеяния и оптической когерентной томографии.

На момент написания диссертации в литературе была слабо освещена проблема расчета температурных полей в биоткани, содержащей золотые наноструктуры и их агрегаты при лазерном фототермолизе. Также, не были решены вопросы, связанные с эффективностью спектрального детектирования наночастиц в биоткани. Не существовало методики расчета сигнала оптического низко-когерентного томографа (ОКТ) при детектировании структуры биоткани, содержащей плазмонно-резонансные наночастицы.

В данной работе основное внимание уделено моделированию процессов взаимодействия лазерного излучения со средами, содержащими золотые наночастицы, поскольку такие частицы наиболее широко применяются в настоящий момент в биомедицине. Это связано с тем, что золото как материал обладает высокой устойчивостью к окислительным реакциям, что существенно для биомедицины. Золотые наночастицы могут селективно накапливаться внутри или около биологической цели. Наличие оптического плазмонного резонанса, зависящего от формы, размера и структуры частиц, делает возможным использование золотых наночастиц в качестве настраиваемого селективного поглотителя или настраиваемого селективного рассеивателя. Ряд золотых наночастиц, например золотые нанооболочки Аи/8Юг и наностержни Аи’обладают резким резонансом в области "оптического окна прозрачности" биоткани 750-1100 нм. Золотые наночастицы могут эффективно использоваться в качестве контрастирующих агентов для рентгенографии и низко-когерентной томографии.

Целью диссертационной работы является теоретическое и экспериментальное исследование особенностей поглощения и рассеяния лазерного излучения в биологических системах, содержащих наночастицы, обусловленных их формой, структурой и коллективными эффектами.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Исследование пространственного распределения поглощения лазерного излучения наночастицами в сильно рассеивающих средах и влияние этого на формирование картины тепловых полей в биоткани.

2. Моделирование спектральных характеристик диффузного светорассеяния и поглощения биотканей, содержащих наночастицы с учетом многократного рассеяния света.

3. Исследование спектральных и цветовых эффектов в дисперсных системах с наночастицами для расширения возможностей темнопольной микроскопии и спектроскопии диффузного светорассеяния.

4. Оптимизация методики интерпретации результатов низкокогерентной томографии биотканей, содержащих наночастиц ь I

Положения и результаты, выносимые на защиту

1. Изменения, которые вносят золотые наночастицы, локализованные в биоткани, в спектры диффузного рассеяния, определяются особенностями спектров поглощения этих частиц, а не их спектрами рассеяния.

2. Агрегация золотых наночастиц с рассеивателями биоткани не меняет усредненное по ориентациям агрегата значение сечения поглощения наночастиц.

3. В рассеивающих системах с наночастицами происходит сильное локальное перераспределение плотности поглощенной энергии, которое может приводить к локальной микродеструкции биоткани без повышения среднего значения поглощенной энергии.

4. При концентрациях наночастиц в биоткани, меньших порогового значения, наблюдается эффект усиления поглощения лазерного излучения по сравнению с поглощением наночастиц в однородной среде за счет многократного рассеяния излучения и ослабление поглощения при превышении порогового значения концентрации наночастиц.

Настоящее диссертационное исследование выполнено при поддержке РФФИ (грант № 07-02-01434 «Теоретическое и экспериментальное исследование контрастирования новообразований в биотканях при низкокогерентной оптической томографии с помощью золотых наночастиц»), Министерства науки и инноваций РФ (госконтракт № 02.512.11.2034 «Разработка нанотехнологии лазерного селективного фототермолиза и контрастирования злокачественных новообразований на основе использования плазмонно-резонансных наночастиц», госконтракт № 02.740.11.0484

Исследование терапевтических, токсических и термических воздействий комплексов наночастица-фотосенсибилизатор при лазерном воздействии», госконтракт № 02.740.11.0770 «Разработка оптических методов исследования и мониторинга изменений параметров биологических тканей и цельной крови при изменении содержания глюкозы в тканях организма человека и животных»), Федеральной целевой программой («Развитие научного потенциала высшей школы» проект №2.2.1.1/2950, «Оптические методы диагностики нано- и мезоскопических сред» проект №2.1.1/4989) и Федеральным агентством по образованию («Исследование взаимодействия оптического излучения с биологическими тканями и разработка когерентнооптических и спектральных методов медицинской диагностики и фототерапии)' проект № 1.4.09) I

Научная новизна работы

На основе проведенного численного моделирования пространственного распределения плотности поглощения лазерного излучения в биоткани с золотыми наночастицами впервые получена база данных для определения температуры в глубине и на поверхности биоткани при различной локализации наночастиц. Разработана и реализована оригинальная программа расчета рассеяния света слоистыми наностержнями на основе Т-матриц. Впервые проведено теоретическое моделирование диффузии фотонов и сравнение с экспериментами по лазерному нагреву в рассеивающих объектах сложной геометрии с наночастицами. Разработана и апробирована оригинальная методика расчета сигнала ОКТ томографа для рассеивающих систем с золотыми наночастицами.

Научно-практическая значимость работы: Материалы диссертации используются при проведении научных исследований в ИБФРМ РАН, НИИ естественных наук ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского» Федерального агентства по образованию РФ, а также в учебном процессе на кафедре оптики и биофотоники физического факультета при чтении спецкурсов по дисциплинам «биофизика» и «лазерные методы в медицине».

В процессе выполнения диссертационного исследования разработана оригинальная методика компьютерного моделирования и зарегистрирован алгоритм и Программа расчета пространственного распределения поглощенных фотонов в дисперсной слоистой системе содержащей золотые наночастицы (свидетельство государственной регистрации №2008610607).

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены на II Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине” (Троицк, 2006), Full Meeting «Optical Technologies in Biophysics and Medicine» (Саратов, 2006, 2007, 2008), «Congress Optics and Photonics» (Сан Диего, США, 2007), «Photonics West BiOS «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics V» (Сан Хосе, Калифорния, США, 2008), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008), V Съезде Российского фотобиологического общества (Пущино, 2008 «Нанотехнологии в онкологии - 2008» (Москва, 2008), III Всероссийской научной конференции «Наноонкология» (Саратов, 2011).

Достоверность научных результатов подтверждается согласием с расчетами других групп (в области совпадения моделей), а также качественным и количественным согласием с результатами экспериментов.

Личный вклад диссертанта и результаты, полученные совместно с другими исследователями: Все результаты теоретического моделирования получены лично автором, которым самостоятельно разработаны алгоритмы и реализованы программы численного моделирования диффузии фотонов в исследуемых средах, проведены модельные расчеты и интерпретация их результатов. Автором самостоятельно поставлен и проведен ряд экспериментов по лазерному нагреву модельных объектов сложной структуры с наночастицами. Автором также проведено теоретическое моделирование экспериментов, по измерению ОКТ, лазерному нагреву и цветовым измерениям в темнопольной микроскопии, выполненных Г.Г. Акчуриным,

Г.С. Терентюком, В.А.Ханадеевым. i.

Работа выполнена на кафедре оптики и биофотоники Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского.

Публикации. Основные результаты исследования, выводы и положения диссертации опубликованы в 14 научных работах, из них 3 - в отечественных и иностранных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, основной части, содержащей" 5 глав, заключения и списка цитируемой литературы, состоящего из 178 ссылок. Диссертация изложена на 113 страницах, содержит 60 рисунков.

Заключение и выводы

1. Разработан комплекс программ, позволяющий рассчитывать спектральные характеристики биоткани, содержащей наночастицы, с учетом структуры наночастиц, степени агрегации и эффектов многократного светорассеяния.

2. С помощью разработанного комплекса программ проведено моделирование пространственной плотности поглощенных фотонов в биоткани для оценки тепловых полей.

3. Разработана методика количественного моделирования сигнале, низкокогерентного томографа, верифицированная по экспериментальным результатам.

4. Получены оценки влияния многократного рассеяния и геометрии эксперимента на цвет различных наночастиц в темнопольной микроскопии.

5. Показано, что многократное рассеяние и взаимодействие золотых наночастиц с частицами биоткани может значительно увеличивать эффективность поглощения света наночастицами. Получено экспериментальное подтверждение эффекта усиления поглощения в биоткани.

6. Проведены экспериментальные исследования температурных полей в модельных системах при различной концентрации наночастиц и методом компьютерного моделирования получены количественные оценки эффектов насыщения поглощения и экранирования.

1. Anderson R.R., Parrish J.A. Microvasculature can be selectively damaged,using dye lasers: a basic theory and experimental evidence in human skin//1.sers Surg. Med. 1981. - V.l. -P.263- 276

2. Anderson R.R., Parrish J.A. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation// Science. 1983. - V.220. -P.524-527

3. Ara G., Anderson R., Mandel K., Oseroff A.R. Absorption of ns1.photoradiation of melanosomes generates acoustic waves and inducespigmented melanoma cell toxicity// Photochem Photobiol. 1988. - V.47. -P.375-405

4. Averitt R.D., Sarkar D., Halas N.J. Plasmon resonance shifts of Au-coated

5. Au2S nanoshells: insight into multicomponent nanoparticle growth//Phys.

6. Rev. Lett. 1997. - V. 78. - P.4217-4220.

7. Berry М. V., Percival I. C. Optics of fractal clusters such as smoke // Opt. Acta. 1986. - V. 33. - P. 577-591.

8. Bhandri R. Scattering coefficients for a multilayered sphere: Analyticexpressions and algorithms// Appl. Opt. 1985. - V.24., №13. - P. 1960: 1967

9. Bogatyrev V.A., Dykman L.A. Colloidal gold in solid-phase assays //

10. Biochemistry (Moscow). 1997. - V. 62. - P.350-356.

11. Bouhelier A., Bachelot R.y. Im J. S., Wiederrecht G. P., Lerondel G.,

12. Kostcheev S., Royer P. Electromagnetic interactions in plasmonic nanoparticle arrays// J. Phys. Chem. B. 2005. - V. 109. - P. 3195-3198

13. Breasted J.H. The Edwin Smith surgical papyrus: vol.l. Chicago:

14. University of Chicago, 1930. 429 pp.

15. Camerin М., Rello S., Villanueva A., Ping X., Kenney M.E., Rodgers M.A.J., Jori G. Photothermal sensitisation as a novel therapeutic approach for tumours: studies at the cellular and animal level// Eur.J.Cancer. 2005. -V.41. -P.1203-1212

16. Camerin М., Rodgers M.A.J, Kenney M.E., Jori G. Photothermal sensitisation: evidence for the lack of oxygen effect on the photosensitizing activity// Photochem. Photobiol. Sci. 2005. - V.4. - P.251- 253

17. Canifeld L.R., Hass G., Hunter W.R. The optical properties of evaporated gold in the vacuum ultraviolet from 300 A to 2 000 A //J. Phys.(Paris).i 1964.-V.25.-P.124-129 .

18. Chen J., Wiley B., Li Z.Y., Campbell D., Saeki F., Cang H., Au L., Lee J., Li X., Xie Y. Gold nanocages: engineering their structure for biomedical1 applications//Adv. Mater. 2005. - V. 17. - P.2255-2261.

19. Chen W.R., Adams R.L., Bartels K.E., Nordquist R.E. Chromophore-enhanced in vivo tumor cell destruction using an SOS-nm diode laser//Cancer Lett. 1995,- V.94.- P. 125-131

20. Chen W.R., Adams R.L., Heaton E., Dickey D.T., Bartels K.E., Nordquist R.E. Chromophore-enhanced laser tumor tissue photothermal interaction using an 808 nm diode laser// Cancer Lett. 1995. - V.88. - P. 15-19

21. Daniel M.C., Astruc D. Gold nanoparticles: Assembly,supramolecular chemistry, quantum-size-related properties, and applications toward biology, catalysis, and nanotechnology// Chem. Rev. 2004. - V.104. -P.293-346

22. Danniell M.D., Hill J.S. A history of PDT// Aust. N.ZJ. Surg. 1991. - V.61.- P.340-348

23. De Jong W.H., Hagens W.I., Krystek P., Burger M.C., Sips A.J.A.M. Geertsma R.E. // Biomaterials. 2008. - V. 29. - P. 1912-1919.

24. Doicu A., Wriedt T., Eremin Y.A. Light Scattering by Systems of Particles. -Berlin: Springer, 2006. 324 pp.

25. Dolmans D.E., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer// Nat. Rev. Cancer. 2003. - V.3., №5. - P.380-387

26. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamics therapy// J. Natl. Cancer Inst. 1998. -V.90.,№12. -P.889-905

27. Doyle W.T. Absorption of Light by Colloids in Alkali Halide Crystals// Phys. Rev.- 1958. -V.111.-P.1067-1072

28. Draine B.T. The Discrete Dipole Approximation for Light Scattering by

29. Irregular Targets// In: Light Scattering by Nonspherical Particles: Theory,leasurements, and Applications / Ed. by Mishchenko M. I., Hovenier J. W.,

30. Travis L. D. San Diego: Academic Press. 2000. Ch. 5. P. 131-145.

31. El-Sayed I.H., Huang X., El-Sayed M.A. Selective laser photo-thermal therapy of epithelial carcinoma using anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles// Cancer Lett. 2006. - V.239,№1. - P. 129- 135

32. El-Sayed M.A. Some interesting properties of metals confined in time and nanometer space of different shapes// Acc. Chem. Res. 2001. - V.34. -P.257-264

33. Gazelle G.S., Goldberg S.N., Solbiati L., Livraghi T. Tumor ablation with radio-frequency energy// Radiology (Easton, Pa.). 2000. - V.217. - P.633-646

34. Goldberg S.N. Radiofrequency tumor ablation: principles and techniques// Eur. J. Ultrasound. -2001. V. 13.,№2. - P. 129-147

35. Goldberg S.N., Dupuy D.E. Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportunities part I// J. Vase. Interv. Radiol. - 2001. - V.12. -P.1021-1032

36. Greenwald J., Rosen S., Anderson, R.R., Harrist T., MacFarland F., Noe J., Parrish J.A. Comparative histological studies of the tunable dye (at 577 nm) laser and argon laser: the specific vascular effects of the dye laser// J. Invest.

37. Dermatol. 1981. - V.77. -P.305-310

38. Hagemann H.-J., Gudat W., Kuzn C. Optical constants from the far infrared to the x-ray region: Mg, Al, Cu, Ag, Bi, C, and A1203// JOSA. 1975.1. V.65, №6. P. 742-744

39. Hainfeld J.F., Slatkin D.N., Smilowitz H.M. The use of gold nanoparticles toenhance radiotherapy in mice// Phys. Med. Biol. 2004. - V.49. - P.309-315

40. Halperin W.P. Quantum size effects in metal particles//Rev. Mod. Phys.1986.-V.58.-P. 533-606

41. Hayat M.A. Colloidal Gold: Principles, Methods and Applications. San

42. Diego: Academic Press, 1989. pp. 484

43. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work?// Photochem. Photobiol. 1992. - V.55,№1. - P. 145-157

44. Hirsch L.R., Gobin. A.M., Lowery A.R., Tam F., Drezek R., Halas N.J., West J.L. Metal Nanoshells// Annals of Biomedical Engineering 2006. - V.34. -P. 15- 22

45. Hirsch L.R., Stafford R.J., Bankson J.A., Sershen S.R., Rivera B., Price R.E., Hazle J.D., Halas N.J., West J.L. Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance // PNAS. 2003. - V.23. P. 13549-13554

46. Hleb E.Y., Lapotko D.O. Photothermal properties of gold nanoparticles undeiexposure to high optical energies// Nanotechnology. 2008. -V. 19. - P. 1-10.

47. Hu M., Petrova H., Chen J., McLellan J.M., Siekkinen A.R., Marquez M., Li X., Xia Y., Hartland G.V. Ultrafast laser studies of the photothermal properties of gold nanocages// J. Phys. Chem. B . 2006. - V.110,№4. -P. 1520-1524

48. Huang X., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Cancer cell imaging and1 photothermal therapy in the near-infrared region by using gold nanorods// J.

49. Am. Chem. Soc. -2006. V.128,№6. -P.2115-2120

50. Huang X., Jain P.K., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Determination of theminimum temperature required for selective photothermal destruction of cancer cells using immunotargeted gold nanoparticles// Photochem.

51. Photobiol. 2006. - V.82,№2. - P.412^17

52. Huang X., Jain P.K., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Plasmonic photothermal• therapy (PPTT) using gold nanoparticles //Lasers. Med. Sci. 2008. - V.23. 1. P.217-228

53. Huff T.B., Tong L., Zhao Y., Hansen M.N., Cheng J.X., Wei A. Hyperthermic effects of gold nanorods on tumor cells// Nanomedicine. -2007.-V.2,№1.-P. 125-132

54. IF in V.B., Farafonov V.G., Farafonov E.V. Extended boundary conditionmethod in combination with field expansions in terms of spheroidal functions

55. Optics and Spectroscopy. 2007. - V.102,№2. - pp. 278-289

56. Irani G.B., Huen T., Wooten F.J. Optical Constants of Silver and Gold in the Visible and Vacuum Ultraviolet// Opt. Soc. Am. 1971. - V.61,№1. - P.128-129

57. Jana N.R., Gearheart L., Murphy C.J. Wet Chemical Synthesis of High Aspect Ratio Cylindrical Gold Nanorods//J. Phys. Chem. B. 2001. - V.105.- P. 4065—4067

58. Jiang W., Kim B.Y.S., Rutka J.T., Chan W.C.W. Nanoparticle-mediated cellular response is size-dependent // Nature Nanotechnology. 2008. - V. 3. -P. 145-150.

59. Johnson P.B., Christy R.W. Optical Constants of the Noble Metals//Phys. Rev. B. 1972. - V.6. - P. 4370^4379

60. Jori G., Spikes J.D. Photothermal sensitizers: possible use in tumour therapy//• Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 1990. - V.6, №1. -P.93-101

61. Kalambur V.S., Longmire E.K., Bischof J.C. Cellular level loading and heating of superparamagnetic iron oxide nanoparticles.// Langmuir . 2007. -V.23. - P.12329-12336.

62. Kalele S., Gosavi S.W., Urban J., Kulkarni S.K. Nanoshell particles-synthesis, properties and applications // Current science. 2006. - V.91,№8. -P. 1038- 1052

63. Kapany N.S., Peppers N.A., Zweng H.C., Flocks M. Retinal photocoagulation by Lasers. //Nature. 1963. - V.199. - P. 146-149

64. Katz E., Willner I. Integrated nanoparticle-biomolecule hybrid systems: Synthesis, properties, and applications //Angew. Chem. Int. Ed. 2004. -V.43. - P.6042-6108

65. Kerker M. The Scattering of Light and Other Electromagnetic Radiation. -San

66. Diego: Academic press, 1969. 666p.

67. Kerker M.J. The optics of colloidal silver: something old and something new

68. Colloid Journal of Colloid and Interface Science. 1985. - V.105. - P.297314

69. Khlebtsov B.N, Zharov V., Melnikov A.G., Tuchin V.V., Khlebtsov N.G. Optical amplification of photothermal therapy with gold nanoparticles and nanoclusters // Nanotechnology. 2006. - V. 17. - P. 5167-5179

70. Khlebtsov B.N., Khlebtsov N.G. Biosensing potential of silica/gold nanoshells: Sensitivity of plasmon resonance to the local dielectric environment // J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer. 2007. - V. 106. - P.154.169.

71. Khlebtsov B.N., Khlebtsov N.G. Multipole plasmons in metal nanorods: Scaling properties and dependence on the particle size, shape, orientation, and dielectric environment // J. Phys. Chem. C. 2007. - V. 111. - P. 11516• 11527.

72. Khlebtsov B.N., Khlebtsov N.G. Ultrasharp light scattering resonances ofstructured nanospheres: Effects of size-dependent dielectric functions // J. Biomedical Optics. 2006. - V. 11. - P. 44002 (1-5).

73. Khlebtsov N.G., Maksimova I.L., Tuchin V.V., Wang L. Introduction to light scattering by biological objects // In: handbook of optical biomedical diagnostics / Ed. by Tuchin V.V., SPIE: Bellingham, Washington. 2002, Ch.• 1.-P. 31-167.

74. Khlebtsov N.G., Bogatyrev V.A., Dykman L.A., Melnikov A.G. Spectral extinction of colloidal gold and its biospecific conjugates// Journal of colloid and interface science. 1996. - V.180. - P.436-445

75. Khlebtsov N.G., Trachuk L.A., Melnikov A.G. Plasmon resonances of silver and gold nanorods // Proc. SPIE Int. Soc. Opt. Eng. 2004. - V.5475. - P.l-12

76. Kim I.K., Miller J.W. Photodynamic therapy// Intraocular Drug Delivery. -2006.- P. 129-141

77. Kooij E.S., Poelsma B. // Phys. Chem. 2006. - V.6. - P.3349

78. Lahaye C.T.W., van Gemert M.J.C. Optimal Laser Parameters for Port Wine Stain Therapy: a Theoretical Approach // Physics in Medicine and Biology. -1985. V. 30, №6. - P. 573-588.

79. Lakhtakia A., Mulholland G.W. On two numerical techniques for lightscattering by dielectric agglomerated structures // J. Res. Natl. Inst. Stand. Technol. 1993. - V. 98. - P. 699-716.

80. Lee K.-S., El-Sayed M.A. Dependence of the Enhanced Optical Scattering Efficiency Relative to That of Absorption for Gold Metal Nanorods on Aspect Ratio, Size, End-Cap Shape, and Medium Refractive Index // J. Phys. Chem.

81. B. -2005. V.109. -P.2033-20338

82. Letfullin R.R., Iversen C.B., George T.F. Modeling nanophotothermal therapy: kinetics of thermal ablation of healthy and cancerous cell organelles and gold nanoparticles //Nanomedicine. 2011. - V.7, №2. - P. 137-145

83. Levin C.S., Kundu J., Barhoumi A., Halas N.J. Nanoshell-based substratesfor surface enhanced spectroscopic detection of biomolecules // Analyst. -2009. -V. 134. P. 1745-1750.

84. Link S, El-Sayed M.A. Shape and size dependence of radiative, non-radiative and photothermal properties of gold nanocrystals// Int. Rev. Phys. Chem.2000. V. 19. - P.409-453 '

85. Loo C., Lowery A., Halas N.J., West J.L., Drezek R. Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy// Nano. Lett. 2005. -V.5. - P.709-711

86. Loo C.H., Lin A., Hirsch L.R., Lee M.H., Barton J., Halas N.J., West J., Drezek R.A. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer//Tech. Cancer Res. Treat. 2004. - V.3. - P.33-40

87. Lucassen G.W., Verkruysse W., Keijzer M., van Gemert M.J.C. Light Distributions in a Port Wine Stain Model Containing Multiple Cylindrical and Curved Blood Vessels // Lasers in Surgery and Medicine. 1996. - V. 18, №‘4.-P. 345-357.

88. Mackowski D.W., Altenkirch R.A., Menguc M.P. Internal absorption cross sections in a stratified sphere// Appl. Opt. 1990. - V.29. - P. 1551-1559

89. Mackowski D.W., Mishchenko M.I. Calculation of the T matrix and scattering matrix for ensembles of spheres // J. Opt. Soc. Amer. A. 1996. -V.13. -P.2266-2278

90. Maksimova I.L., Akchurin G.G., Khlebtsov B.N., Terentyuk G.S., Akchurin

91. Malynych S., Chumanov G. Light-inducted coherent interections between silver nanoparticles in two-dimentional arrays // J. Am. Chem. Soc. 2003. -V. 125. - P. 2896-2898.

92. Minton J.P., Carlton D.M., Dearman J.R., McKnight W.B., Ketcham A.S. An evaluation of the physical response of malignant tumor implants to pulsed laser radiation// Surg. Gynaecol. Obstet. 1965. - V.121. - P.538-544

93. Mirza A.N., Fornage B.D., Sneige N., Kuerer H.M., Newman L.A., Ames

94. F.C., Singletary S.E. Radiofrequency ablation of solid tumors// Cancer J.2001. V.7. -P.95-102

95. Mishchenko M.I., Travis L.D., Mackowski D.W. T-matrix computations of light scattering by nonspherical particles: A review // J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer. 1996. - V. 55. - P. 535-575.

96. Mishchinko M.I. Diffuse and coherent backscattering by discrete random media. -1. Radar reflectivity, polarization ratios, and enhancement factors fora half-space of polydisperse, nonabsorbing and absorbing spherical particles \\

97. J. quant, spectrosc. radiat. transfer. 1996. - V.56. -P.673-702.

98. Mishchinko M.I., Travis L.D., Lacis A.A. Scattering, absorption and emission of light by small particles. New York: Cambridge university press, 2002. -448 pp.

99. Morelli J.G., Tan O.T., Garden J., Margolis R., Seki Y., Bol J., Carney J.M., Anderson R.R., Furumoto H., Parrish J.A. Tunable dye laser (577 nm) treatment of port wine stains//Xasers Surg. Med. 1986. - V.6. - P.94-99

100. Niemeyer C.M. Nanoparticles, proteins, and nucleic acids: Biotechnologymeets materials science// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001. - V.40. 1. P.4128—4158

101. Niemz M.H. Laser Tissue Interactions: Fundamentals and Applications. -Berlin, 1996. - 305 pp.

102. Nikoobakht B., El-Sayed M.A. Preparation and Growth Mechanism of Gold Nanorods (NRs) Using Seed-Mediated Growth Method// Chem. Mater. -2003.-V. 15.,№10-P. 1957- 1962

103. O’Neal D.P., Hirsch L.R., Halas N.J., Payne J.D., West J.L. Photothermal tumor ablation in mice using near infrared absorbing nanoshells// Cancer Lett.- 2004. V.209. - P. 171-176

104. Ochsenkuhn M.A., Jess P.R.T., Stoquert H., Dholakia K., Campbell C.J. Nanoshells for surface-enhanced Raman spectroscopy in eukaryotic cells: Cellular response and sensor development // Acs Nano. 2009. - V. 3. - P. 3613-3621.

105. Ochsner M.J. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours// Photochem. Photobiol B. 1997. -V.39.,№1. -P.l-18

106. Oldenburg S., Averitt R.D., Westcott S., Halas N.J. Nanoengineering of optical resonances // Chem. Phys. Lett. 1998. - V. 288. - P. 243-247

107. Otter M.Z. Phisik, 161, 163 (1961)

108. Oubre Ch., Nordländer P.J. Optical Properties of Metallodielectric Nanostructures Calculated Using the Finite Difference Time Domain Method //Phys. Chem. B. -2004. V. 108. - P. 17740-17747

109. Parak W.J., Gerion D., Pellegrino T., Zanchet D., Micheel C., Williams S.C., Boudreau R., Le Gros M.A., Larabell C.A., Alivisatos A.P. Biological applications of colloidal nanocrystals// Nanotechnology. 2003. - V.14. -P. 15-27

110. Parrish J.A., Anderson R.R., Harrist T., Paul B., Murphy G.F. Selective thermal effects with pulsed irradiation from lasers: from organ to organelle// J. Invest. Dermatol. 1983. - V.80. - P.75-80

111. Peng Z., Walther T., Kleinermanns K. Influence of intense pulsed laser irradiation on optical and morphological properties of gold nanoparticle aggregates produced by surface acid-base reactions// Langmuir. 2005. -V.21. - P.4249-4253.

112. J^^^^itsillides C.M., Joe E.K., Wei X., Anderson R.R., Lin C.P. Selective Cell Targeting with Light-Absorbing Microparticles and Nanoparticles // Biophys J. -2003. V.84.,№6. - P.4023-4032

113. Pitsillides C.M., Joe EK, Wei X., Anderson R.R., Lin C.P. (2003) Selective cell targeting with light-absorbing microparticles and nanoparticles. Biophys J 84:4023—4032

114. Polla L.L., Margolis R.J., Dover J.S., Whitaker D., Murphy G.F., Jacques

115. S.L., Anderson R.R. Melanosomes are a primary target of Q-switched ruby laser irradiation in guinea pig skin// J. Invest. Dermatol. 1987. - V.89. -P.281-286

116. Ratto F., Matteini P., Rossi F., Menabuoni L., Tiwari N., Kulkarni S.K., Pini R. Photothermal effects in connective tissues mediated by laser-activated gold nanorods // Nanomedicine. 2009. - V.5.,№2. - P. 143-151

117. Römer H., von Fragstein C.Y. Phzsik, 163, 27 (1961)

118. Sato M., Watanabe Y., Ueda S., Iseki S., Abe Y., Sato N., Kimura S., Okubo K., Onji M. Microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma// Gastroenterology. 1996. - V.110.,№5. - P. 1507-1514

119. Scaffardi L.B., Pellegri N., De Sanctis O., Tocho J.O. Sizing gold nanoparticles by optical extinction spectroscopy// Nanotechnology.- 2005 -V. 16.-P. 158-163

120. Scherbakov Y.N., Yakunin A.N., Yaroslavsky I.V., Tuchin V.V. Modeling of Temperature Distribution in the Skin Irradiated by Visible Laser Light // Proc. SPIE. 1994. - V. 2082, №3. - P. 268-275.

121. Schulz L.G. The Optical Constants of Silver, Gold, Copper, and Aluminum. I.

122. The Absorption Coefficient k//J. Opt. Soc. Am. 1954. - V.44. - P.357-362

123. Seegenschmiedt M.H., Brady L.W., Sauer R. Interstitial thermoradiotherapy:review on technical and clinical aspects// Am. J. Clin. Oncol. 1990. 1. V.13.,№4. -P.352-363

124. Seki T., Wakabayashi M., Nakagawa N., Imamura M., Tamai T., Nishimura

125. A., Yamashiki N., Okamura A., Inoue K. Percutaneous microwavecoagulation therapy for patients with small hepatocellular carcinoma,i Comparison with percutaneous ethanol injection therapy// Cancer (Philadelphia). 1999. - V.85. - P.1694-1702

126. Shi Kam N.W., O’Connell M., Wisdom J.A., Dai H. Carbon nanotubes as1 multifunctional biological transporters and nearinfrared agents for selectivecancer cell destruction// Proc. Natl. Acad. Sei. 2005. - V. 102.,№33. -P. 11600-11605

127. Smith G.B., Pustovit V.N. Coupled multipolar interactions in clusters of1 nanoparticles with metal shells // Opt. Commun. 2002. - V. 211. - P. 197204.

128. Smithies D.J., Butler P.H. Modelling the Distribution of Laser Light in Port-Wine Stains with the Monte Carlo Method // Physics in Medicine and• Biology. 1995. - Vol. 40. - P. 701-733.

129. Photobiol. 1999. - V.69. - P.708-712

130. Song C., Wang D., Lin Y., Hu Z., Gu G., Fu X. Formation of silver nanoshells on latex spheres // Nanotechnology. 2004. - V. 15 - P. 962-965.

131. Stern J.M., Stanfield J., Lotan Y., Park S., Hsieh J.T., Cadeddu J.A. Efficacy of laser-activated gold nanoshells in ablating prostate cancer cells in vitro // J. Endourol. 2007. - V. 21. - P. 939-943.

132. Sultan R.A. Tumour ablation by laser in general surgery// Lasers. Med. Sci. -1990. V.5. -P.185-193

133. Svaasand L.O., Gomer C.J., Morinelli E. On the physical rationale of laser induced hyperthermia// Lasers. Med. Sci. 1990. - V.5. -P.121-128

134. Svaasand L.O., Norvang L.T., Fiskerstrand E.J., Stopps E.K.S., Berns M.W., Nelson J.S. Tissue Parameters Determining the Visual Appearance of Normal Skin and Port-wine Stains // Lasers in Medical Science. 1995. - Vol. 10. -P. 55-65.

135. Takahashi H., Niidome Т., Nariai A., Niidome Y., Yamada S. Photothermal reshaping of gold nanorods prevents further cell death// Nanotechnology. -2006. V. 17. - P.4431-4435

136. The Multiple Sphere T Matrix Fortran-90 Code Electronic resource. / D.W.

137. Takahashi H., Niidome Т., Nariai A., Niidome Y., Yamada S. Photothermal reshaping of gold nanorods prevents further cell death// Nanotechnology. -2006. V. 17. - P.4431—4435

138. Wang H., Kundu J., Halas N.J. Plasmonic nanoshell arrays combine surface-enhanced vibrational spectroscopies on a single substrate // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46. - P. 9040-9044.

139. Warren C.W.C., Maxwell D.J., Gao X., Bailey R.E., Han М., Nie S.

140. Luminescent quantum dots for multiplexed biological detection and imaging//

141. Curr. Op in. Biotechnol. 2002. - V.13. - P.40—46

142. Waterman P.C. Symmetry, : unitarity, and geometry in electromagnetic scattering // Phys. rev. D. 1971. - V.3.,№4. - P.825-839.

143. Weissleder R. A clearer vision for in vivo imaging// Nat. Biotechnol. 2001. -V.19.-P.316-317

144. Welch A.J. The thermal response of laser-irradiated tissue// IEEE J. Quantum Electron 1984.-V. 12.-P. 1471-1475

145. West J.L., Halas N.J. Engineered nanomaterials for biophotonics applications: improving sensing, imaging, and therapeutics// Annu. Rev. Biomed. Eng. -2003.-V.5.-P.285-292

146. Wilson B.C. The physics of photodynamic therapy// Phys. Med. Biol. 1986.- V.31. P.327-360

147. Xia Y., Halas N.J. Shape-controlled synthesis and surface plasmonic properties of metallic nanostructures. // MRS Bull. 2005. - V.30. - P.338-348

148. Xu H., Kail M. Modeling the optical response of nanoparticle-based surface plasmon resonance sensors // Sens. Actuators B Chem. 2002. - V. 87. - P. 244-249.

149. Xu X., Cortie M.B. Shape Change and Color Gamut in Gold Nanorods, Dumbbells, and Dog Bones// Adv. Funct. Mater. 2006. - V.6. - P.21702176

150. Xu Y.-L. Electromagnetic scattering by an aggregate of spheres // Applied optics. 1995. - V.34,№21. - pp. 4573-4588

151. Xu Y.-L. Electromagnetic scattering by an aggregate of spheres: far field // Applied optics. 1997. - V.36,№36. - pp. 9496-9508

152. Xu Y.-L., Gustafson Bo A.S. Experimental and theoretical results of light scattering by aggregates of spheres // Applied optics. 1997. - V.36,№30. -pp. 8026-8030

153. Xu Y.-l., Khlebtsov N.G. Orientation-averaged cross sections of an aggregate of particles // J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer. 2003. - V. 78-80. - P. 1121-1137.

154. Xu Y.-L., Scattering Mueller matrix of an ensemble of variously shaped small particles // J. Opt. Soc. Am. A. 2003. - V.20,№11. - pp. 2093-2105

155. Zhao L.L., Kelly K.L., Schatz G.C. The extinction spectra of silver . nanoparticle arrays: influence of array structure on plasmon resonancewavelength and width // J. Phys. Chem. B. 2003. - V. 107. - P. 7343-7350.

156. Zharov V.P., Galitovskaya E.N., Johnson C., Kelly T. Synergistic enhancement of selective nanophotothermolysis with gold nanoclusters: potential for cancer therapy// Lasers Surg. Med. 2005. - V.37. - P.219-226

157. Zharov V.P., Galitovskaya E.N., Viegas M. Photothermal guidance for selective photothermolysis with nanoparticles// Proc. SPIE. 2004. - V.5319. -P.291-300

158. Zharov V.P., Galitovsky V., Viegas M. Photothermal detection of local thermal effects during selective nanophotothermolysis// Appl. Phys. Lett.2003. V.83.,№24. - P.4897-4899

159. Zharov V.P., Letfullin R.R., Galitovskaya E.N. Microbubbles-overlapping mode for laser killing of cancer cells with absorbing nanoparticle clusters// J. Phys. D. Appl. Phys. 2005. - V.38. -P.2571-81.

160. Zhao L.L., Kelly K.L., Schatz G.C. The extinction spectra of silver nanoparticle arrays: influence of array structure on plasmon resonance wavelength and width // J. Phys. Chem. B. 2003. - V. 107. - P. 7343-7350.

161. Zharov V.P., Mercer K.E., Galitovskaya E.N., Smeltzer M.S. Photo-thermal nanotherapeutics and nanodiagnostics for selective killing of bacteria targeted with gold nanoparticles// Biophys. J. 2006. - V.90. - P 505619-505627.

162. Zou S., Janel N., Schatz G.C. Silver nanoparticle array structures that produce remarkably narrow plasmon lineshapes // J. Chem. Phys. 2004. - V. 120. - P. 10871-10875.

163. Zou S., Schatz G.C. Narrow plasmonic/photonic extinction and scattering lineshapes for one and two dimensional silver nanoparticle arrays // J. Chem. Phys. 2005. - V. 121. - P. 12606-12612.

164. Айвазян Г.М. Распространение миллиметровых и субмиллиметровых волн в облаках: Справочник. Д.: Гидрометеоиздат, 1991. - 480 с.

165. Алексеева A.B., Богатырев В.А., Хлебцов Б.Н., Мельников А.Г., Дыкман JI.A., Хлебцов Н.Г. Золотые наностержни: синтез и оптические свойства // Коллоидный журнал. 2006. - Т. 68, № 6. - С. 25-744.

166. Антонов А.Н. Паралельное программирование с использованием технологии ОрепМР Текст.: Учебное пособие / Антонов А.Н. М.: Изд-во МГУ, 2009. 77 с.

167. Богатырев В.А , Дыкман JI А., Краснов Я М , Плотников В К , Хлебцов

168. Н.Г Метод дифференциальной спектроскопии рассеянного света для исследования биоспецифических реакций в системах конъюгатов золотых наночастиц с белками или олигонуклеотидами // Коллоидныйжурнал 2002. - Т. 64. - С. 745-755.

169. Богатырев В.А, Дыкман Л.А^ Хлебцов Б.Н., Хлебцов Н.Г. Определение среднего размера и оценка полидисперсности наночастиц золота по спектрам поглощения и рассеяния света // Оптика и спектроскопия.2004. -T. 96.-С 139-147.

170. Борен К., Хафмен Д. Поглощение и рассеяние света малыми частицами: Пер. с англ. М. Мир, 1986. - 664с.

171. Гудмен Дж. Статистическая оптика/ Пер. с англ. М.: Мир, 1988. - 528с.

172. Лопатин В.H., Сидько Ф.Я. Введение в оптику взвесей клеток. -Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1998. 240с.

173. Лычагов В.В., Лякин Д.В., Модель М.Д., Рябухо В.П. Низкокогерентная автокорреляционная интерферометрия рассеивающих и слоистых сред. // Компьютерная оптика. 2007. - т.31, №3. - С.?

174. Максимова И.Л., Романов С.В., Изотова В.Ф. Влияние многократного рассеяния в дисперсных системах на поляризационные характеристики расеяного света \\ Оптика и спектроскопия. 2002. - Т.92,№6. - с.979-982

175. Метод Монте-Карло в атмосферной оптике / под ред. Г. И. Марчука. -М.: Наука, 1976.-283с.

176. Оптическая биомедицинская диагностика. В 2 т. Т. 1 / Пер. с англ. под ред. В.В. Тучина. М.: ФИЗМАТ ЛИТ, 2007. - 560 с.

177. Оптическая биомедицинская диагностика. В 2 т. Т. 2 / Пер. с англ. под ред. В.В. Тучина. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 560 с.

178. Пушкарева А.Е. Методы математического моделирования в оптике биоткани. Учебное пособие. СПб: СПбГУ ИТМО, 2008. 103 с.

179. Соболь И.М. Численные методы Монте-Карло. М.: Наука, 1973. -312с.

180. Трачук Л.А. Оптические свойства наночастиц золота и серебра в связи с ' задачами биодиагностики: Дисс.канд. физ.-мат. наук. Саратов, 2007.138 с.

181. Тучин В.В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. - 384с.

182. Хараджа Ф. Общий курс рентгенотехники: 3 изд. М.-Л.: Энергия, 1966.- С.568

183. Хлебцов Б.Н., Богатырев В.А., Дыкман Л.А., Хлебцов Н.Г. Спектрырезонансного светорассеяния золотых нанооболочек: эффекты• полидисперсности и ограничения длины свободного пробега электронов // Оптика и спектроскопия. 2007. Т. 102. № 2. С. 273-281.

184. Хлебцов Б.Н., Ханадеев В.А., Хлебцов Н.Г. Коллективные плазмонные резонансы в монослое металлических наночастиц и нанооболочек // Оптика и спектроскопия . 2008. - Т. 104, №2. - С.324-337.

185. Хлебцов Н.Г. Оптика и биофотоника наночастиц с плазмонным резонансом // Квантовая электроника. 2008. - Т.38,№6. -С. 504-529.

186. Хлебцов Н.Г. Ориентационное усреднение интегральных сечений в методе дискретных диполей // Оптика и спектроскопия. 2001. - Т. 90, №.3. -С. 468-475.

187. Хлебцов Н.Г. Ослабление и рассеяние света в дисперсных системах с неупорядоченными, ориентированными и фрактальными частицами (теория и эксперимент) // Дисс. докт. физ.-мат. наук, Саратов, СГУ, 1996.- 559 с.

188. Хлебцов Н.Г., Богатырев В.А., Дымкан Л.А., Хлебцов Б.Н. Золотые наноструктуры с плазмонным резонансом для биомедицинских исследований// Российские нанотехнологии. 2007. - Т.2. - С.69-86

189. Хлебцов Н.Г., Мельников А.Г. Спектротурбидиметрия полидисперсных систем с учетом спектральной зависимости оптических констант // Журн. прикл. спектр. 1992. - Т. 56. - С. 435-440.