Функциональные C-этенилпирролы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Дричков, Владислав Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Иркутск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ДРИЧКОВ Владислав Николаевич
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ С-ЭТЕНИЛПИРРОЛЫ: РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛАМИ
Специальность 02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Иркутск - 2007
□ОЗОВ4ЭЭ8
003064998
Работа выполнена в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук
Научный руководитель доктор химических наук
Собенина Любовь Николаевна
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Тимохин Борис Васильевич
доктор химических наук Левковская Галина Григорьевна
Ведущая организация Челябинский государственный университет
Защита состоится 2 октября 2007 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).
Автореферат разослан 22 августа 2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета д.х.н. ии'^Ъ^ ТимохинаЛ:В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Интенсивное развитие современной фармакологии невозможно без направленного синтеза новых классов биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. В этом одна из причин устойчивого интереса к соединениям пиррольного ряда, и в частности, к С-этснилпирролам. Их фрагменты не только входят в структуру природных соединений, но и являются ключевыми строительными блоками для дизайна сопряженных и конденсированных гетероциклических соединений, имитирующих природные пиррольные ансамбли. Кроме того, функционализированные С-этенилпирролы используются как молекулярные оптические переключатели, в том числе сверхбыстрые, для создания фото- и электропроводящих устройств, микро- и наномашин, а также как лиганды для новых фотокатализаторов и биологически активных комплексов. В связи с вышесказанным, исследования в области синтеза функциональнозамещеиных С-этенилпирролов остаются актуальными. Помимо решения необходимых синтетических задач изучение реакционной способности С-этснилпирролов с пуш-пульной комбинацией заместителей может внести существенный вклад в теоретическую органическую химию: наличие в молекулах С-этенилпирролов электронодонорной и элекгроноакцепторной групп, разделенных двойной связью, легко передающей взаимное влияние функций, придает им ряд специфических особенностей, которые делают эти соединения удобными моделями для изучения фундаментальных проблем реакционной способности, теории химической связи и электронного переноса в сопряженных гетероатомных системах.
В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского разработан общий подход к функциоиальиозамещенным С-этенилпирролам, в частности, 2-(1-алкилтио-2-цианоэтенил)пирролам, что позволило начать детальное изучение этих объектов, а именно, их реакции с нуклеофильными реагентами.
Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме 2: «Новые методы, реакции и интермедиаты для тонкого органического синтеза на базе ацетилена и его производных» (№ государственной регистрации 01200406373), а также по программе интеграционного проекта "Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация" (Проект № 146). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (Грант НШ-241.2003.3, ГК № 02.445.11.7208, ГК № 02.445.11.7296) и Российского фонда фундаментальных исследований (Грант № 02-03-33017а).
Цель работы заключалась в систематическом исследовании поведения 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов в реакциях с ТУ-, О- и N. О-нуклеофилами, установлении закономерностей этих реакций и разработке на их основе простых и эффективных подходов к С-этенилпирролам с амино- и гидрокси-функциями при этеннльном фрагменте, а также новым функционализированным конденсированным гетероциклическим системам и пирролсодержащим ансамблям.
Научная нопнзна и практическая значимость работы. Основным итогом проведенных исследований является создание высокоэффективных в препаративном отношении методов синтеза ранее неизвестных С-этенилпирролов, а также использование их в качестве строительных блоков в синтезе новых функционализированных конденсированных гетероциклических систем . и пирролсодержащих ансамблей (З-нминопирролизинов, 5- и 3-аминоизоксазолов).
На основе реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с первичными и вторичными аминами разработан эффективный подход к синтезу ранее труднодоступных 2-(1-амино-2-цианоэтенил)пирролов и 1-амино-3//-3-иминопирролизинов — перспективных ключевых синтетических интермедиатов для получения потенциальных фармакофоров и материалов для оптоэлектроники. Установлено влияние характера заместителя в этенилыюм фрагменте, природы амина и растворителя на направление и селективность данного процесса.
Открыто необычно легкое винильное замещение этилтиогруппы в 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролах на гидроксид-анион, приводящее исключительно к 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролам - представителям нового класса стабильных енолов, важных интермедиатов и моделей трансформаций ДНК и энзимов. Методами ЯМР 'Н, 13С, РСА изучено их пространственное строение в растворах и кристаллическом состоянии, измерены константы кислотности рКа ОН-группы.
Систематически исследована беспрецедентная миграция енольного фрагмента из положения 2 в положение 3 пиррольного кольца в N11- и Л'Ме-2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролах, приводящая к неизвестным ранее 3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)пирролам. На основании полученных экспериментальных данных сделан вывод, что перегруппировка проходит через соответствующий пирролиевый катион, генерируемый высококислотной гидроксилыюй группой. Возможность 2-,3-миграции енольного заместителя согласуется с проведенными квантово-химическими расчетами (МР2/6-31Ю* *) относительных энергий изомеров.
Изучена реакция 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с бифункциональным N,0-нухлеофилом — гидроксиламкном. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в этенильном фрагменте и условий реакции могут быть получены как 5-, так и 3-амино(пиррол-2-ил)изоксазолы - новые семейства фармакофорных соединений, перспективных для поиска лекарственных препаратов. Продукты внутримолекулярной циклизации 2-(1-этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролов - 1-этилтио-З-иминопирролизин-2-карбонитрилы - с гидроксиламином образуют селективно 1-гидроксиламиио-3-иминопирролизин-2-карбонитрилы, в то время как 1-этштгио-З-иминопирролизин-2-карбоксамиды дают в основном 3-аминоизоксазолы.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 3-х докладов. Методики синтеза 4-х соединений опубликованы в книге «Избранные методы сшгтеза и модификации гетероциклов» под ред. Карцева В. Г.
Основные результаты работы представлялись на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), 2 Международной конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород и серусодержащие гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.Н.Ворожцова (Новосибирск, 2007).
Объем и структура работы. Диссертация содержит 145 страниц машинописного текста (21 таблицу, 5 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена новейшим данным по методам синтеза С-этенилпирролов; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (169 источников).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов и 1-этилтио-ЗН-З-имино-
пирропизииов
Необходимые для выполнения настоящего исследования 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролы 1а-м, в том числе и ранее неизвестные 1и-м, получены при нагревании (110оС, 1.5 ч) пиррол-2-карбодитиоатов с анионами СН-кислот, образующимися при обработке (комнатная температура, 0.5 ч) метиленоактивных нитрилов системой КОН-ДМСО, и последующем алкилировашш промежуточных тиолятов этилиодидом (комнатная температура, 2 ч).
Дч5 — Ау
А1
1а-м (48-91%)
а: для 1а-з: 1. СБ2, КОН, ДМСО (20-25°С, 2 ч); 2. ЕИ (20-25°С, 2 ч),
для 1н-м: 1. н-Ви1Л, С82; 2. Ме1 б: 1. ХСН2С1М, КОН, ДМСО (110°С, 1.5 ч); 2. ЕИ (20-25°С, 2 ч)
1 Я1 я2 Я3 X 1 Я1 И2 Я3 X
а н Н- Рг Е1 СИ ж Н (СН2)4 СОШ2
б н н-Ви н-Рг ск 1 н РЬ н СОИНг
в н (СН2)4 СИ и Ме н н СЫ
г н Р11 Н СИ к Ме н н СО№2
Д н н-Рг Е1 сош2 л Ме (СН2)4 CN
е н н-Ви ;/-Рг СОИНг м Ме (СН2)4 СОЫН2
ЗЯ-З-Иминопирролизины 2а-в,д-ж получены внутримолекулярной циклизацией 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов 1а-в,д-5к при их хроматографировашш на Л1203 (рП>7) (д), либо при кипячении пирролов 1а-в,ж в метаноле в присутствии каталитических количеств триэтиламина (б).
Я2
-Ф-г
Н
(а) или (б)
1а-в,д-ж
НИ х
2а-в,|-ж (41-82%)
2. Реакции 2-(1-этилтио-2-цгшноэтенил)пирролов и 1-этиптио-ЗН-З-иминопирролизииов с аминами
С-Этенилпирролы, в том числе и с пуш-пульной комбинацией заместителей, являются структурными фрагментами биоорганических молекул и строительными блоками в синтезе различных биологически активных гетероциклических систем, природных соединений, красителей и светочувствительных материалов. Однако
среди этого класса соединений всего лишь несколько представителей с аминофункцией при двойной связи. Между тем, введение аминогруппы в структуру С-этенилпирролов открывает широкие возможности для дизайна новых лекарственных средств и материалов для оптоэлектроники, включая порфирнноподобиые системы.
Нами разработан подход к синтезу 2-(1-амино-2-цианоэтенил)пирролов и их циклических изомеров, 1-амино-З-иминопирролизинов, основанный на замещении этилтиогруппы в 2-(1-этилтио-2-цианозтенил)пнрролах 1а-к первичными и вторичными аминами.
Установлено, что при нагревании с водным метиламином (50-55°С, 0.5 ч) пирролы 1втж образуют 1-метиламино-З-иминопирролизины Зв-ж с выходом 75-93%. ТСХ мониторинг реакции свидетельствует, что ее первой стадией является циклизация этепилпирролов 1в-ж в 1-этилтио-3-1шииопирролизины 2в-ж, второй - замещение этилтиогруппы в последних на остаток метиламина.
В аналогичных условиях 2-(1-этилтио-2-карбамоил-2-цианоэтенил)-5-фенилпиррол 1з обменивает этилтиогруппу на остаток метиламина, образуя 2-(1-метиламино-2-карбамоил-2-цианоэтенил)-5-фенилпиррол 4з.
С диметиламином основным (а в случае пиррола 1з, единственным) путем реакции пирролов 1д-з является замещение этилтиогруппы с образованием 2-(1-диметиламино-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирролов 5д-з и незначительного количества продуктов их внутримолекулярной циклизации - пирролизин-3-онов бд-ж (соотношение 5:6 ~ 3-19:1, ЯМР 'Н).
1д-з 5д-з (68-87%) бд-ж
Пирролизин 2ж реагирует с диметиламином в аналогичных условиях с раскрытием цикла, образуя смесь аминоэтенилпиррола 5ж и пирролизинона бж в таком же соотношении, как и в реакции пиррола 1ж с диметиламином.
б
С^к-БЙ Ме2МН +
нм сокп2
2ж
ЧМН) А / сы
н2кос
5ж
+ М Г~....."2
О ск 6ж
Таким образом, пирролы 1д-ж реагируют с водными метил- и диметиламином различно: в первом случае протекает циклизация в 1-этилтиопирролизины 2д-ж с последующим обменом этилтиогруппы на аминную, тогда как во втором случае образования цикла не наблюдается. Очевидно, что существует два конкурирующих пути замещения этилтиогруппы: прямой этилтио-амино обмен в зтенилпирролах, приводящий к аминоэтенилпирролам (А) и внутримолекулярная циклизация этенилпирролов в 1-этилтио-З-иминопирролизины с последующим замещением этилтиогруппы (Б).
вЕ1
н У~т
ЫН2
МеШ2, Ме2ЫН
ЫНМе (ИМе2) CN -
ЫН,
НИ СО№12
MeNH2, Ме2ЫН
-№1Ме (ЫМе2)
м
™ сош2
2-(1-Метиламино-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирролы способны к циклизации в пирролизины Зд-ж в таутомсрпой форме А.
Зд-ж
Тот факт, что пиррол 1з реагирует и с метил- и с диметиламином, образуя только 2-(1-аммиоэтенил)пирролы 4з,5з, свидетельствует о его меньшей склочности к внутримолекулярной циклизации. Действительно, он не циклизуется при кипячении в метаноле с триэтиламином (в этих условиях пирролы 1а-в,ж превращаются в пирролизины в течение 0.5 - 4 ч).
2-(1-Этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролы 1в,г с диметиламином образуют 1-диметиламино-3-иминопирролизины 7в,г с выходами 90 и 85%, соответственно. В данном случае, как и с метиламином, реакция протекает с промежуточным образованием 1-этилтио-З-иминопирролизинов 2в,г. Пирролизин 7г, устойчивый в кристаллическом состоянии, при растворении в ДМСО раскрывает цикл, превращаясь в 2-(1-диметиламино-2,2-дицианоэтенил)-5-фенилпиррол 5г (комнатная температура, 2 дня, конверсия 100%).
< Г\
МС2Ш. * ДМСО
Л Л-™ -(ЙЭН) У-1 25°С Л к.
"КС СМ 1в,г
-ИМе,
м
ны СИ 7в,г (85-90%)
25°С 2 дня
,ИМе2
5г
Различие в поведении 2-(1-этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролов 1в,г и 2-(1-этилтио-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирролов 1д-з в реакции с диметиламином объясняется существованием последних исключительно в виде неблагоприятной для циклизации ¿^-конфигурации с г/ыс-расположением карбамоильной и ЫН групп (ЯМР 'Н), стабилизироваиной внутримолекулярной водородной связью.
2-(1-Этилтио-2-цианоэтенил)-1-метилпирролы 1и,к с водными метил- и диметиламином (50-55°С, 0.5 ч) дают 2-(1-амино-2-цианоэтенил)-1-метилпирролы 4к,5и,к с выходом 65-73%. В случае пиррола 1и реакция сопровождается гидролизом одной нитрильной группы, приводя к 2-(1-метиламино-2-карбамоил-2-цианоэтенил)-1-метилпирролу 4к.
Мс^Х -(ВБН) Ме^^х 1и,к 4к,5и,к (65-73%)
4к. Я4 = II, X = СОКН2,5: Я4 = Ме; X = СИ (и), СОГШ2 (к)
Реакция пирролов 1в,ж с бутиламином в водном этаноле протекает медленнее и менее селективно (кипячение, 2-4 ч), чем с метиламином. Так, пиррол 1в, как и его циклический изомер - пирролизин 2в, дают смесь соответствующего 1-н-бутиламинопирролизина 8в и 2-(1-//-бутиламино-2-цианоэтенил)пирролов 9в в соотношении 19:1. В этаноле получен только пирролизин 8в с выходом 80%. Аналогично (этанол-вода, 1:1, 4 ч) из пиррола 1ж образуются амшюпирролизин 8ас (выход 65%) и аминоэтенилпиррол 9ж в соотношении 5:1.
Ди(н-бутиламин), вероятно из-за стерических препятствий, не реагирует ни с зтенилгшрролами 1в,ж, ни с иминопирролизинами 2в,ж. Его реакция с пирролом 1ж (этанол-вода, 4 ч) заканчивается образованием пирролизина 2ж, т.е. этот амин проявляет себя исключительно как основный катализатор.
0>Ysa
H X^CN
H
1в,ж
н-BuNH-
-NIfflu-н
NHBu-«
2
-(EtSH)
HN X
8в,ж
9в,ж
HN X 2в,ж
Рассматриваемое замещение этилтио- на аминогруппу в этенилпирролах и иминопирролизинах наиболее вероятно протекает по механизму присоединения -отщепления при двойной связи, активированной для нуклеофильной атаки сильными электроноакцепторными заместителями. Очевидно, движущей силой процесса является более сильное р-п-сопряжение нсподеленной электронной пары (НЭП) атома азота аминогруппы с двойной связью в продуктах замещения по сравнению с сопряжением НЭП атома сульфидной ссры с этенильным фрагментом в исходных соединениях.
На примере пирролизина 8ж сопоставлением значения измеренной прямой КССВ 13С-13С ('ДС2,С3) = 71.0 Гц) (INADEQUATE) и расчетных значений (SOPPA) во всех четырех возможных формах модельных структур I-IV определена конфигурации связи C=N в 1-амино-З-иминопирролизинах. Рассчитанные значения lJ( С,С) демонстрируют яркую сгереоспецифичность по отношению к ориентации неподеленной пары азота и не оставляют сомнений в том, что аминопирролизин 8ж находится в виде Z-изомера по C=N связи с предпочтительной s-цис конформацией CONH2 фрагмента. Эти результаты согласуются с термодинамически обусловленным предположением о том, что Z-s-цис форма является наиболее предпочтительной, то есть имеет наименьшую относительную энергию (MP2//HF//6-311G**).
3. Ванильное нуклеофильиое замещение этилтиогруппы в 2-(1-этилтио-2-цианоэтеиил)пирролах на гидроксил. Синтез новых стабильных еполов
В присутствии №ОН этилтиогруппа в 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролах 1г-з легко (вода-метанол, 40-45°С, 1-4 ч) замещается на гидроксильную группу. После подкисления образующихся енолятов соответствующие енолы выделены с выходом 86-94%.
Реакция хемоселективна и стереоспецифична (в случае пирролов 1д-з с Х=С01Ш2 образуется только один изомер енола 10д-з с г/ыс-раеположением карбамоильной и гадроксильной групп, связанных водородной связью).
Z-s-цис (I) 'ДС2,С3), Гц: 72.7
о
Z-s-транс (II)
78.9
hh2n
Es-tfuc (1П) 60.6
E-s-транс (ГУ)
62.4 '
1г-з
1) ИаОН, 2) Н+ Ме0Н/Н20
N0" Х 10г-з (86-94%)
Как и при взаимодействии с аминами, первой стадией данной реакции является циклизация в 1-этилтио-З-иминопирролизины 2г-з, полностью исчезающие к моменту ее окончания (данные ТСХ). В случае 2-(1-этилтио-2-карбамоил-2-цианоэтенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндола 1ж моментально выпавший из реакционной смеси после добавления щелочи 3-иминопирролизин 2ж был выделен и дальнейшей обработкой №0Н (вода-метанол, 40-45°С, 1 ч) превращен в енол Юж. Образование енолов 10г-з, по-видимому, является результатом нуклеофильного замещения этилтиогруппы в пирролизинах 2г-з на гидроксильную группу, сопровождающегося раскрытием пирролизинового цикла.
1и
Ме0Н/Н20 \_/ МеОН / Н20
1Ш X 2г-з
Другим подтверждением такого протекания реакций служит синтез енолов 10а,б (выход 78 и 90%, соответственно) из 1-этилтио-3-иминопирролизин-2-карбонитрилов 2а,б, осуществленный в аналогичных условиях.
Я:
ны СИ
2а,б
1) КаОН, 2) Н+ МеОН / Н20
N0
10а,б (78-90%)
Однако, учитывая склонность 1-этилтио-З-иминопирролизинов 2а,б,г-з к обратимому раскрытию цикла, нельзя исключать параллельное образова1ше енолов прямым нуклеофильным замещением этилтиогруппы в этенилпирролах на гидроксил.
В //-метил-2-этенилпирролах 1и-м, не имеющих свободной NH-фyнкции и вследствии этого не способных к циклизации в пирролизины, также как и в их А^-незамещенных аналогах 1г-з, наблюдается обмен этилтиогруппы на гидроксил: нагревание (40-45°С, 1 ч) их водно-метанольных растворов в присутствии КаОН приводит к соответствующим енолам с выходом 50-85%.
Характерной особенностью 2-( 1 -гцдрокси-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирро лов 10д-з,к,м является сильная внутримолекулярная водородная связь между гидроксилыюй и карбонильной группами, проявляющаяся в спектрах ЯМР 'Н сильным слабопольным сдвигом ОН водорода (16.4 - 17.07 м.д., СПСЬ). Данные рентгеноструктурного анализа монокристалла соединения 10к свидетельствуют, что и в твердом состоянии синтезированные вещества находятся исключительно в енольной форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью. Кристаллическая структура образована двумя кристаллографически независимыми молекулами С^Т^зОг - А и В (рис. 1), занимающими общие позиции.
А Б
Рис. 1. Молекулярная структура 2-(1-гидрокси-2-карбамоил-2-циаиоэтенил)пиррола 10к
Исследуемая реакция открывает путь к новому классу стабильных енолов с пиррольными заместителями - перспективных для изучения фундаментальных проблем реакционной способности, теории химической связи, переноса электронов в сопряженных гетероатомных системах, водородной связи и таутомерии, а также для направленного синтеза новых лекарств и материалов для высоких технологий.
4. Легкая а-,Р-миграция енольной функции в пиррольном кольце
На примере 2-( 1 -гидрокси-2,2-дицианоэтенил)-1 -метил-4,5,6,7-тетрагидроиндола обнаружена легкая неожиданная миграция енольной функции из а- в Р-положение пиррольного кольца. Эта перегруппировка в случае ее общего характера может открыть путь к функционализированным пирролам с енольным заместителем в положении 3. С целью установления границ применимости этой перегруппировки, получения новых сведений о ее закономерностях и особенностях, а также расширения ряда функционалыюзамещенных 3-( 1 -гидрокси-2-цианоэтенил)пирролов
синтезированы и протестированы в ее условиях ЫН- 10а-з и ЫМе- 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролы Юи-н, измерена их кислотность и проведено кваптово-химическое исследование относительной устойчивости соответствующих 2- и 3-изомеров.
Обнаружено, что 2-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)-1-метилпирролы 10и,л, также как и 2-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)-1-метил-5-прош1л-4-этилпиррол Юн,
полученный замещением ширильной группы в соответствующем 2-( 1,2,2-трицианоэтенил)пирроле на гидроксил, при нагревании в ароматических растворителях (бензол, толуол, ксилол) перегруппировываются в соответствующие 3-изомеры.
Алкильные заместители в пирролыюм кольце ускоряют изомеризацию: в то время как конверсия енола Юн с незамещенными 4 и 5 положениями в толуоле (105°С, 1 ч) в 3-изомер Пи составляет всего 60% (ЯМР 'П), 3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)-1-метилпирролы 11н и 11л получены с высоким выходом (~ 90%).
Наблюдаемая перегруппировка уникальна для химии пиррола, поскольку термическая миграция заместителей осуществляется при значительно более высоких температурах и, как правило, с преимущественным образованием а-изомеров. Миграция заместителей из а- в Р-положение пиррольного кольца достаточно легко протекает только в присутствии кислот и характерна в основном для электроноакцепторных группировок.
По-видимому, легкая миграция енольного фрагмента из а- в Р-положение обусловлена чувствительностью пиррольного кольца по отношению к протонированию в сочетании с повышенной кислотностью гидроксильной функции функционализированного енольного заместителя (эффект двух сильных электроноакцепторных групп). Действительно, синтезированные енолы оказались сильными кислотами (-5-6 ед. рКа), сопоставимыми по кислотности с пикриновой кислотой. Роль гидроксилыюго протона в перегруппировке подтверждается отсутствием последней при нагревании этилтио-, либо нитрильных аналогов.
Таким образом, механизм перегруппировки можно представить следующей схемой: внутримолекулярное автопротонирование а-положения пиррольного кольца с образованием цвиттер-иона А, который через изомерную форму Б превращается в цвиттер-ион В. Завершается процесс переносом протона в цвиттер-ионе В из положения 3 пиррольного кольца к атому кислорода.
10н,л, п
11н,л,п
Ме N0
Ме N0 Ме НС
А
+
Ме Б
Ме В
Ме
Различие относительных энергий 2- и 3-изомеров пирролов 10и и Ни в рамках приближения МР2/6-31Ю** составляет 2.2 ккал/моль. Причина более высокой термодинамической устойчивости 3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)-1-
метилпиррола, вероятно, в частности, обусловлена дестабилизацией 2-изомера стеричсским взаимодействием ¿У-метильной группы с этенильным фрагментом. Кроме того, большая устойчивость изомеров с енольным заместителем в положении 3 согласуется с понижением кислотности их гидроксильной группы примерно на 0.5 ед. рКа по сравнению с 2-изомером. Последнее также означает, что З-пирролильный фрагмент является по отношению к енолыюму заместителю более донорным, чем соответствующий 2-пирролильный, т.е., сопряжение (с переносом заряда) пиррольной части молекулы (сильный я-донор) с сильно электронодефицитной енольной частью молекулы в 3-изомерах является более сильным, чем в соответствующих 2-изомерах.
Таким образом, большая термодинамическая устойчивость 3-изомеров может быть также объяснена более сильным сопряжением пиррольного кольца с енольным заместителем.
При нагревании (бензол-^ толуол-*/», ДМСО-г/6. л(-ксилол-й?ю, 75-134°С) пирролов 10к,м, содержащих при двойной связи вместо одной ширильной группы менее акцепторный карбамоильный заместитель, миграции этенильного фрагмента не происходит.
Наиболее вероятной причиной, объясняющей различие в поведении СК и СОГШг замещенных енолов, является образование в последних сильной внутримолекуляной водородной связи между гидроксильным протоном и карбонильной группой (данные РСЛ). Изменение рКа в парах 10к-10н, 10м-10л, 10з-10г, соответствующее значительной величине ~ 3.3 ед. рКа, которая не может быть отнесена только к пониженной электроноакцепторной способности группы СОГШ2 в сравнении с СИ ( - 1 -0; &СО.ЧИ, = 0.627 ) указывает на то, что внутримолекулярное водородное связывание сохраняется в енолах 10з,к,м и в растворах.
Пиррол_р Ка
10к
Юм
Юз
8.35 9.04 8.76
Пиррол
10и Юл Юг
РК,
II \_.он
лн
5.25 5.67 5.28
Пиррол 10а, не имеющий заместителя у атома азота, в условиях перегруппировки устойчив: при нагревании в .и-ксилоле (130°С, 4 ч) миграции енольного заместителя не наблюдается, а в ДМСО (110°С, 4 ч) перегруппировка происходит всего лишь на 6%. Этот факт можно объяснить большей термодинамической устойчивостью 2-изомера, обусловленной, по-видимому, его дополнительной стабилизацией за счет образования слабой внутримолекулярной водородной связи с участием АТ^-протона пиррольного цикла и атома азота нитрильной группы, находящейся в г/ис-положении к пиррольному циклу. Кроме того, тс-донорные свойства Л'-незамещенного радикала по отношению к л-акцепторной енольной системе ослаблены по сравнению с № метилзамещенным аналогом, что должно привести к снижению энергии
внутримолекулярного донорно-акцепторного взаимодействия (переноса заряда) в данной молекуле. Не исключено, что это является главной причиной затрудненности миграции енольного заместителя из положения 2 в положение 3.
Изученная миграция енольных заместителей в пиррольном кольце принципиально дополняет существующие представления о перегруппировочных процессах с участием пирролиевых катионов и существенно расширяет синтетические возможности функционализированных С-этенилпирролов.
5. Реакции 2~(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирроловсгидроксилалшном. Синтез 5(3)-амино-3(5)-(пиррол-2-ил)изоксазолов
При нагревании (40-45°С, 30 мин) в метаноле с водным гидроксиламином 2-(1-этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролы 1а-г легко обменивают этилтиогруппу на гидроксиламинную, образуя в результате последующей циклизации интермедиатов 12а-г 5-амино-3-(пиррол-2-ил)изоксазолы 13а-г с выходом 56-81%. Реакция хемоселекгивна: других продуктов, включая З-иминопирролизины 2а-г в реакционной смеси не зафиксировано.
КС 1а-г
БЕ1
СИ
Ш2ОН
МеОН / Н20 -(Е1ЯН)
икон
12а-г
N0 Ш2 13а-г (56-81%)
В аналогичных условиях с 2-(1-этилтио-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирролами 1д-з, существующими исключительно в виде изомеров с г/ис-расиоложеиием карбамоильной и ЫН-групп, хемоселективность реакции нарушается: наряду с основными продуктами — 5-амино-3-(пиррол-2-ил)изоксазолами 13д-з (выход 69-89%) образуются также их структурные изомеры - 3-амино-5-(пиррол-2-ил)изоксазолы 14д-з.
N Н
Н2ШС' 1д-з
БЕ!
Ш
МН2ОН
МеОН / Н20 -^БН)
"о я2 н )~{ + н2ыос ш2
13д-з (69-89%)
Образование двух изомерных аминогооксазолов в данной реакции можно, по-видимому, объяснить существованием интермедиатов 12д-з в виде двух изомеров с Е-и 7-расположением гидроксиламино- и нитрилыюй групп. В то время как 7-изомеры легко циклизуются в 5-аминоизоксазолы, £-изомер либо частично переходит в Ту форму, либо присоединяет вторую молекулу гидроксиламина к углероду нитрилыюй группы с образованием бис-аддуктов 15д-з, циклизация которых с последующим отщеплением молекулы гидроксиламина приводит к минорным продуктам реакции — 3-аминоизоксазолам 14д-з.
.шон
N II
-стжн2
на с^ N Ш н
15д-з
К
НЧ сокн2 н 0~*Ш
н2мос кп2 14д-з
II /)=<ч Н2ЫОС ш2
13д-з
Значения рКа1 ирХо2Гидроксиламина(5.97 и 13.7, соответственно) свидетельствует, что в сильноосновных средах последний существует предпочтительно в виде аминогидрокси-аниона, в то время как в нейтральных или слабоосиовных условиях в виде свободного гидроксиламина. Это позволяло нам надеяться, что в присутствии №ОН гидроксиламин будет реагировать с 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролами как О-нуклеофил, что приведет к исключительному образованию 3-аминоизоксазолов. Действительно, в этих условиях 3-аминоизоксазолы 14д-з удалось получить из соответствующих 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов 1д-з селективно с выходом 12-41%. Их региоизомеры - 5-аминоизоксазолы 13д-з - в реакционной смеси не зафиксированы.
1д-з
М2КОС Ш2 14д-з (12-41%)
Однако образование на начальной стадии реакции (ТСХ) продуктов внутримолекулярной циклизации пирролов 1д-з — 3-иминопирролизинов 2д-з, полностью исчезающих к моменту ее окончания, свидетельствует о возможности альтернативного пути к 3-аминоизоксазолам. Доказательством этого пути служит реакция 3-иминопирролизинов 2д-ж с гидроксиламином, приводящая преимущественно к 3-аминоизоксазолам 14д-ж. Побочное направление данной реакции - обмен этилтиогруппы в исходных пирролизинах на гидроксиламинную с образованием 1-гидроксиламино-З-иминопирролизинов 16д-ж. Соотношение продуктов 14:16 ~ 2.5:1. Образование изоксазолов 14д-ж, по-видимому, является результатом рециклизации исходных пирролизинов 2д-ж в соответствующие этенилпиррролы 1д-ж с 2-конфигурацией нитрильной и №1-групп, синтеза аддуктов 12д-ж и их последующей циклизации.
МН2ОН
\_/ МеОН / Н20
шМщ "(Еен)
2д-ж
•О.
N Н
Н2ЫОС
N
N11,
14д-ж
■N11011
Ш СОШ2 1бд-ж
Единственным направлением реакции 3-иминопирролизинов 2а,в с нитрильной группой в положении 2 с гидроксиламином в метаноле является обмен этилтиогруппы на гидроксиламинную с образованием 1-гидроксиламино-З-иминопирролизинов 17а,в. Последние при стоянии в растворе ДМСО неустойчивы и рециклизуются в 2-(1-гидроксиламино-2,2-дицианоэтенил)пирролы 12а,в, концентрация которых через 1 ч достигает 12%.
ны ш
2а,в
Ш,ОН
МеОН / Н20 -(Е18Н)
■ШЮН
Я;
Я2'
N0 12а,в
ынон СИ
В ТГФ (50°С, 2 ч) 3-иминопирролизин 2а с гидроксиламином образует пирролизин 18а, при дальнейшем нагревании (4 ч) превращающийся в диамидоксим 19а (выход 78%) и продукты внутримолекулярной циклизации последнего с отщеплением молекулы гидроксиламииа — 5-аминоизоксазол 20а (~5%) и оксим 21а (~3%) .
н-Рг
/V кон
. ( N011
Н >4 +
шн 19а
+ н-Рг
Ш,
N011
ОН
20а
21а
Дальнейшее выдерживание этой смеси продуктов при. комнатной температуре в течение 12 ч приводит преимущественно к 5-аминоизоксазолу 20а (выход 78%).
Таким образом, разработанная стратегия делает доступным широкий ряд ранее неизвестных полифункциональный пиррол-изоксазольных ансамблей, содержащих кроме аминогруппы, также нитрильную или амидную функции - перспективных фармакофоров и интермедиатов для синтеза лекарственных препаратов.
Выводы
1. Систематически исследован синтетический потенциал функционализированных С-этенилпирролов, полученных конденсацией пиррол-2-карбодитиоатов с метиленоактивными нитрилами, что привело к созданию новых эффективных методов синтеза ранее неизвестных функционализированных С-этенилпирролов с тидрокси- и аминофункциями в этенильном фрагменте, а также новых функционализированных конденсированных систем и пирролсодержащих гетероциклических ансамблей - 3-иминопирролизинов, 5- и 3-аминоизоксазолов.
2. Установлено, что 2-(1-этилтио-2-циапоэтенил)пирролы необычно легко обменивают этилтиогруппу на аминофункцию, образуя 2-(1-амино-2-цианоэтенил)пирролы и (или) их циклические изомеры - 1-амино-З-иминопирролизины - потенциальные интермедиаты для получения фармакофоров и материалов для оптозлектроники.
3. Открыто необычно легкое винилыюе замещение этилтиогруппы в 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролах на гидроксид-анион, приводящее исключительно к 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролам - представителям нового класса стабильных' енолов - важных интермедиатов и моделей трансформаций ДНК и энзимов. Методами ЯМР 'II, 13С и рентгеноструктурного анализа показано, что основным фактором, определяющим пространственное строение 2-(1-гидрокси-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирролов в растворах и кристаллическом состоянии, является прочная внутримолекулярная водородная связь между гидроксилыюй и карбонильной группами.
4. Систематически исследована миграция енолыюго фрагмента из положения 2 в положение 3 пиррольного кольца в NH- и Л'Л/е-2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролах, приводящая к неизвестным ранее 3-(1-гидрокси-2,2-дициапоэтенил)пирролам. Показано, что необходимым условием этой миграции является наличие алкильного заместителя при атоме азота в пирролыюм кольце и двух нитрильных групп в енольном фрагменте, а также автопрогонирование пиррольного кольца енольным гидроксилом, обладающим повышенной кислотностью.
5.11а основе реакций 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с гидроксиламином разработаны эффективные высокоселективпые методы синтеза ранее неизвестных 5-амино- и 3-амшюпирролизоксазольных ансамблей - высокоактивных строительных блоков для дизайна новых функционализированных гетероциклических соединений и перспективных фармакофоров и лигандов для металлокомплексного катализа.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
1. Sobenina L. N., Drichkov V. N., Mikhaleva A. I., Petrova O.V., Ushakov I. A., Trofimov B. A. Synthesis of 3- and 5-amino-5-(3)-(pyrrol-2-yl)isoxazoles // Tetrahedron. - 2005. - № 20. - P. 4841-4849.
2. Sobenina L. N., Drichkov V. N., Mikhaleva A. I., Petrova O.V., Ushakov I. A., Trofimov B. A. The reaction of l-ethylthio-3-iminopyrrolizines with hydroxylamine. A new synthesis of 3-aminoisoxazoles //Arkivoc. - 2005. Part (vii) VM-1225JP. - P. 2835.
3. Trofimov В. A., Petrova О. V, Sobenina L. N.. Drichkov V. N., Mikhaleva A. I., Ushakov I. A., Tarasova O. A., Kazheva O. N.. Chekhlov A. N.. Dyachenko O. A. Vinylic nucleophilic substitution in functionalized 2-vinylpyrroles: a route to a new family of stable enols // Tetrahedron. - 2006. -№ 17. - P. 4146-4152.
4. Trofimov B. A., Sobenina L. N., Mikhaleva A. I., Petrova О. V., Drichkov V. N„ Ushakov I. A., Tarasova O. A., Toryashinova D.-S. D., Rusakov Yu. Yu., Krivdin L. B. Facile coupling of 2-(l-ethylthioethenyl)pyrroles with amines: a route to 2-(l-aminoethenyl)pyrroles and l-amino-3-iminopyrrolizines // J. Heterocycl. Chem. -2007.-№3.-P. 505-514.
5. Дричков В. IL, Петрова О. В., Собенина JI. Н., Михалева А. И., Трофимов Б. А. 3-Амшго-5-(4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индол-2-ил)-изоксазол-4-карбоксамид // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В. Г. -Москва: IBS Press.-2004.-Т. 3.-С. 521.
6. Дричков В. Н., Петрова О. В., Собенина JI. П., Михалева А. И., Трофимов Б. А. 5-Амино-3-(4,5,б,7-тетрагидро-1Я-ивдол-2-ил)-изоксазол-4-карбонитрил и 5-амипо-3-(4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индол-2-ил)изоксазол-4-карбоксамид // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В. Г.Москва: IBS Press. - 2004. - Т.З. - С. 522.
7. Дричков В. Н., Петрова О. В., Собенина JI. II., Михалева А. И., Трофимов Б. А. 1-(Гидроксиамино)-3-имино-5,6,7,8-тетрапщро-ЗЯ-пирроло[1,2-а]индол-2-карбонитрил // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В. Г. - Москва: IBS Press. - 2004. - T. 3. - С. 523.
8. Петрова О. В., Дричков В. Н., Собенина JI. Н., Михалева А. И., Трофимов Б. А. 2-(1-Гидрокси-2-карбамоил-2-цианоэтенил)-4,5,6,7-тетрапздроиндол // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В. Г. - Москва: IBS Press. - 2004.-Т.З. - С. 553.
9. Дричков В. Н., Петрова О. В. 3-(Пиррол-2-ил)-5-амино-1,2-оксазолы из функциональных 2-винилпирролов и гидроксиламина // Тез. докл. Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии» — Новосибирск. - 2003; http://www.nioch.nsc.ru/school/03/file/121.pdf.
10. Трофимов Б. А., Собенина JI. Н., Петрова О. В., Михалева А. И., Дричков В. Н. 3-(Пиррол-2-ил)-5-амино-1,2-оксазолы из функциональных 2-винилпирролов и гидроксиламина // Тез. докл. 2 Международной конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений» Кислород и серусодержащие гетероциклы и алкалоиды, под ред. д.х.н. Карцева В. Г. и акад. Толстикова Г. А. - Москва. - 2003. - Т.2. - С. 206.
11. Русаков 10. Ю., Кривдин JI. Б., Дричков В. Н., Собенина JI. Н. Стереохимический и термодинамический аспекты необычной а,/Эмиграции енольной функции в пирролыюм кольце по результатам квантовохимических расчетов // Тез. докл. Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика H.H. Ворожцова. -Новосибирск. - 2007. - С. 215.
Подписано в печать 07.08.07. Формат 210x147 1/16. Бумага писчая белая. Печать RIZO Усл.печ.л.1.6. Отпечатано в типографии «Академкопия», ИП Овсянников А. А. Тираж 120 экз. Заказ № 37
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ С-ЭТЕНИЛПИРРОЛОВ обзор литературных данных)
1.1. Присоединение пирролов и индолов к алкинам
1.2. Реакции замещения при двойной связи
1.2.1. Замещение функциональной группы в электроно-дефицитных алкенах
1.2.2. Pd-катализируемое замещение атома водорода в алкенах
1.3. Олефинирование карбонильных и тиокарбонильных производных пирролов и индолов
1.3.1. Конденсация карбонильных и тиокарбонильных производных пирролов с СН-кислотами
1.3.2. Реакции Виттига и Виттига-Хорнера
ГЛАВА 2. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ С-ЭТЕНИЛПИРРОЛЫ: РЕАКЦИИ С НУКЛЕОФИЛАМИ обсуждение результатов)
2.1. Синтез 2-( 1 -этилтио-2-цианоэтенил)пирролов и
1-этилтио-ЗЯ-З-иминопирролизинов
2.2. Реакции 2-( 1 -этилтио-2-цианоэтенил)пирролов и
1-этилтио-ЗЯ-З-иминопирролизинов с нуклеофилами
2.2.1. Реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов и 1-этилтио-ЗЯ-З-иминопирролизинов с первичными и вторичными аминами
2.2.2. Винильное нуклеофильное замещение этилтиогруппы в 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролах на гидроксил. Синтез новых стабильных енолов
2.2.2.1. Легкая a-p-миграция енольной функции в пиррольном кольце. Синтез 3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)-пирролов
2.2.3. Реакции 2-( 1 -этилтио-2-цианоэтенил)пирролов и 1 -этилтио-ЗЯ-З-иминопирролизинов с гидроксиламином. Синтез 5(3)-амино-3(5)-(пиррол-2-ил)изоксазолов
ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ ТИПИЧНЫХ
СИНТЕЗОВ (экспериментальная часть)
3.1. Реакция пирролов с сероуглеродом. Синтез пиррол-2-карбодитиоатов
3.2. Реакция пиррол-2-карбодитиоатов с СН-кислотами. Синтез 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов
3.3. Синтез 1-этилтио-ЗЯ-З-иминопирролизинов
Реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с аминами
3.4.1. Реакция 2-( 1 -этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с метиламином
3.4.2. Реакция 2-(1-этилтио-2-карбамоил-2-цианоэтенил)-пирролов с диметиламином
3.4.3. Реакция 2-( 1 -этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролов с диметиламином
3.4.4. Реакция 2-( 1 -этилтио-2-цианоэтенил)-1 -метилпирролов с метил- и диметиламином
3.4.5. Реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов и 1-этилтио-ЗЯ-З-иминопирролизинов с бутил- и дибутиламином
3.5. Синтез 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролов
3.6. Трицианоэтенилирование пирролов
3.6.1. Трицианоэтенилирование 1-метилпиррола
3.6.2. Трицианоэтенилирование 1-метил-2-пропил-3-этил-пиррола
3.7. Синтез 3-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролов
3.8. Исследование изомеризации 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролов
3.9. Реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с гидроксиламином
3.9.1. Синтез 5-амино-3-(пиррол-2-ил)изоксазолов
3.9.2 Синтез 3-амино-5-(пиррол-2-ил)изоксазолов
3.10. Реакция 1-этилтио-3#-3-иминопирролизин-2-карбоксамидов с гидроксиламином
3.11. Реакция 1-этилтио-3#-3-иминопирролизин-2-карбонитрилов с гидроксиламином
ВЫВОДЫ
Интенсивное развитие современной фармакологии невозможно без постоянного появления новых биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. В этом одна из причин устойчивого интереса к соединениям пиррольного ряда, и в частности, к С-этенилпирролам. Их фрагменты не только входят в структуру природных соединений, но и являются ключевыми строительными блоками для дизайна сопряженных и конденсированных гетероциклических соединений, имитирующих природные пиррольные ансамбли - перспективных биологически активных веществ. Кроме того, функционализированные С-этенилпирролы используются как молекулярные оптические переключатели, в том числе сверхбыстрые, для создания фото- и электропроводящих устройств, микро- и наномашин, а также как лиганды для новых фотокатализаторов и биологически активных комплексов. В связи с вышесказанным, исследования в области синтеза функциональнозамещенных С-этенилпирролов остаются актуальными. Помимо решения необходимых синтетических задач изучение реакционной способности С-этенилпирролов с пуш-пульной комбинацией заместителей может внести существенный вклад в теоретическую органическую химию: наличие в молекулах С-этенилпирролов электронодонорной и электроноакцепторной групп, разделенных двойной связью, легко передающей взаимное влияние функций, придает им ряд специфических особенностей, которые делают эти соединения удобными моделями для изучения фундаментальных проблем реакционной способности, теории химической связи и электронного переноса в сопряженных гетероатомных системах.
В Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского разработан общий подход к функциональнозамещенным С-этенилпирролам, в частности, 2-(1-алкилтио-2-цианоэтенил)пирролам, что позволило начать детальное изучение этих объектов, а именно, их реакции с нуклеофильными реагентами.
Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме 2: «Новые методы, реакции и интермедиаты для тонкого органического синтеза на базе ацетилена и его производных» (№ государственной регистрации 01200406373), а также по программе интеграционного проекта «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация» (Проект № 146). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (Грант НШ-2241.2003.3, ГК № 02.445.11.7208, ГК № 02.445.11.7296) и Российского фонда фундаментальных исследований (Грант № 02-03-33017а).
Цель работы заключалась в систематическом исследовании поведения 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов в реакциях с N-, О- и N,0-нуклеофилами, установлении закономерностей этих реакций и разработке на их основе простых и эффективных подходов к С-этенилпирролам с амино- и гидрокси-функциями при этенильном фрагменте, а также новым функционализированным конденсированным гетероциклическим системам и пирролсодержащим ансамблям.
Основным итогом проведенных исследований является создание высокоэффективных в препаративном отношении методов синтеза ранее неизвестных С-этенилпирролов, а также использование их в качестве строительных блоков в синтезе новых функционализированных конденсированных гетероциклических систем и пирролсодержащих ансамблей (3-иминопирролизинов, 5- и 3-аминоизоксазолов).
На основе реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с первичными и вторичными аминами разработан эффективный подход к синтезу ранее неизвестных 2-(1-амино-2-цианоэтенил)пирролов и 1-амино-З-иминопирролизинов - важных ключевых синтетических интермедиатов для получения потенциальных фармакофоров и материалов для оптоэлектроники. Установлено влияние характера заместителя в этенильном фрагменте, природы амина и растворителя на направление и селективность данного процесса.
Открыто необычно легкое винильное замещение этилтиогруппы в 2-(1этилтио-2-цианоэтенил)пирролах на гидроксид-анион, приводящее исключительно к 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролам - представителям нового класса стабильных енолов, важных интермедиатов и моделей
1 1 трансформаций ДНК и энзимов. Методами ЯМР 'Н, ,JC, РСА изучено их пространственное строение в растворах и кристаллическом состоянии, измерены константы кислотности рКа ОН-группы.
Систематически исследована беспрецедентная миграция енольного фрагмента из положения 2 в положение 3 пиррольного кольца в NH- и NMe
2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролах, приводящая к неизвестным ранее
3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)пирролам. На основании полученных экспериментальных данных сделан вывод, что перегруппировка проходит через соответствующий пирролиевый катион, генерируемый высококислотной гидроксильной группой. Возможность 2-,3-миграции енольного заместителя согласуется с проведенными квантово-химическими расчетами (МР2/6-311G**) относительных энергий изомеров.
Изучена реакция 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с бифункциональным N, О-нуклеофилом - гидроксиламином. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в этенильном фрагменте и условий реакции могут быть получены как 5-, так и 3-амино(пиррол-2-ил)изоксазолы - новые семейства фармакофорных соединений, перспективных для поиска лекарственных препаратов. Продукты внутримолекулярной циклизации 2-( 1 -этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролов - 1-этилтио-3-иминопирролизин-2-карбонитрилы - с гидроксиламином образуют селективно 1-гидроксиламино-3-иминопирролизин-2карбонитрилы, в то время как 1-этилтио-3-иминопирролизин-2-карбоксамиды дают в основном 3-аминоизоксазолы.
По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 3-х докладов. Методики синтеза 4-х соединений опубликованы в книге: «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», под ред. Карцева В. Г. Основные результаты работы представлялись на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), 2 Международной конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород и серусодержащие гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.Н.Ворожцова (Новосибирск, 2007).
Диссертация содержит 145 страниц машинописного текста (21 таблицу, 5 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена новейшим данным по методам синтеза С-этенилпирролов; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (169 источников).
выводы
1. Систематически исследован синтетический потенциал функционализированных С-этенилпирролов, полученных конденсацией пиррол-2-карбодитиоатов с метиленоактивными нитрилами, что привело к созданию новых эффективных методов синтеза ранее неизвестных функционализированных С-этенилпирролов с гидрокси- и аминофункциями в этенильном фрагменте, а также новых функционализированных конденсированных систем и пирролсодержащих гетероциклических ансамблей - 3-иминопирролизинов, 5- и 3-аминоизоксазолов.
2. Установлено, что 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролы необычно легко обменивают этилтиогруппу на аминофункцию, образуя 2-(1-амино-2-цианоэтенил)пирролы и (или) их циклические изомеры - 1-амино-З-иминопирролизины - потенциальные интермедиа™ для получения фармакофоров и материалов для оптоэлектроники.
3. Открыто необычно легкое винильное замещение алкилтиогруппы в 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролах на гидроксид-анион, приводящее исключительно к 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролам - представителям нового класса стабильных енолов - важных интермедиатов и моделей трансформаций ДНК и энзимов. Методами ЯМР 'Н, 13С и рентгеноструктурного анализа показано, что основным фактором, определяющим пространственное строение 2-(1-гидрокси-2-карбамоил-2-цианоэтенил)пирролов в растворах и кристаллическом состоянии, является прочная внутримолекулярная водородная связь между гидроксильной и карбонильной группами.
4. Систематически исследована миграция енольного фрагмента из положения 2 в положение 3 пиррольного кольца в NH- и ММе-2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролах, приводящая к неизвестным ранее 3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)пирролам. Показано, что необходимым условием этой миграции является наличие алкильного заместителя при атоме азота в пиррольном кольце и двух нитрильных групп в енольном фрагменте, а также автопротонирование пиррольного кольца енольным гидроксилом, обладающим повышенной кислотностью.
5. На основе реакций 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с гидроксиламином разработаны эффективные высокоселективные методы синтеза ранее неизвестных 5-амино- и 3-аминопирролизоксазольных ансамблей - высокоактивных строительных блоков для дизайна новых функционализированных гетероциклических соединений и перспективных фармакофоров и лигандов для металлокомплексного катализа.
1. Trofimov В.А., Sobenina L.N., Demenev A.P., Mikhaleva A.I. C-Vinylpyrroles as pyrrole building blocks // Chem. Rev. 2004. - V. 104. - P. 2481-2506.
2. Rosillo M., Dommguez G., Casarrubios L., Amador U., Perez-Castells J. Tandem enyne metathesis-diels-alder reaction for construction of natural product frameworks // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 2084-2093.
3. Rawat M., Wulff W.D. Total synthesis of carbazoquinocin C: application of the o-benzannulation of fischer carbene complexes to carbazole-3.4-quinone alkaloids // Org. Lett. 2004. - V. 6. - P. 329-332.
4. Kusurkar R.S., Goswami S.K. Efficient one-pot synthesis of anti-hiv and antitumor p-carbolines // Tetrahedron. 2004. -V. 60. - P. 5315-5318.
5. Padwa A., Lynch S.M., Mejfa-Oneto J.M., Zhang H. Cycloaddition chemistry of 2-vinyl-substituted indoles and related heteroaromatic systems // J. Org. Chem2005.-V. 70.-P. 2206-2218.
6. Собенина JI.H., Деменев А.П., Михалева А.И., Трофимов Б.А. Синтез С-винилпирролов // Успехи химии. 2002. - Т. 71- С. 641-671.
7. Beller М., Bolm С. Transition metals for organic synthesis. New York: Wiley, 1998.-370 p.
8. Williams J.M.J. Preparation of Alkenes. Oxford: Oxford University Press, 1996.-254 p.
9. Trofimov B.A., Stepanova Z.V., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Elokhina V.N., Mikhaleva A.I., Vakul'skaya T.I., Toryashinova D.-S.D. An example of the facile C-vinylation of pyrroles // Mendeleev Commun. 1998. - P. 119-120.
10. Трофимов Б.А., Степанова 3.B., Собенина JI.H., Михалева А.И., Вакульская Т.Н., Елохина В.Н., Ушаков И.А., Торяшинова Д.-С.Д., Косицына
11. Э.И. Пирролы как С-нуклеофилы в реакции с ацилацетиленами // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - С. 1562-1567.
12. Трофимов Б.А., Степанова З.В., Собенина JI.H., Михалева А.И., Ушаков И. А., Торяшинова Д.-С.Д. Реакция 2-фенилпиррола с 2-ацил-1-фенилацетиленами на оксиде кремния // ХГС. 1999. - С. 1253-1254.
13. Чипанина Н.Н., Степанова З.В., Гаврилова Г.А., Собенина JI.H., Михалева
14. A.И. Синтез и ИК спектры 2-(2-трихлорацетил-1-фенилэтенил)-5-фенилпиррола // Изв. РАН. Сер. хим. 2000. - С. 1945-1947.
15. Степанова З.В., Собенина Л.Н., Михалева А.И., Ушаков И.А., Елохина
16. B.Н., Воронцов И.И., Антипин М.Ю., Трофимов Б.А. Синтез и рентгеноструктурное исследование 2-(2-ацил-1-фенилэтенил)пирролов // ЖОрХ.-2003.-Т. 39.-С. 1705-1712.
17. Собенина JI.H., Михалева А.И., Ушаков И.А., Елохина В.Н., Трофимов Б.А. Первый пример С-винилирования пирролов активированным ацетиленом в условиях катализа основаниями // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - С. 1266-1267.
18. Trofimov В.A., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Ushakov I.A., Vakul'skaya T.I., Stepanova Z.V., Toryashinova D.-S.D., Mal'kina A.G., Elokhina V.N. N- and C-Vinylation of pyrroles with disubstituted activated acetylenes // Synthesis. -2003.-P. 1272-1279.
19. Trofimiv B.A., Stepanova Z.V., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Ushakov I.A., Elokhina V.N. C-Vinylation of l-vinylpyrroless with benzoyl-acetylenes on silica gel // Synthesis. 2001. - P. 1878-1882.
20. Stepanova Z.V, Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Ushakov I.A., Chipanina N.N., Elokhina V.N., Voronov V.K., Trofimov B.A. Silica-assisted reactions of pyrroles with l-acyl-2-bromacetylenes // Synthesis. 2004. -P. 2736-2743.
21. Trofimov B.A., Stepanova Z.V., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Ushakov I.A. Ethynylation of pyrroles with l-acyl-2-bromoacetylenes on alumina: a formally "inverse Sonogashira coupling" // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 34. - P. 65136516.
22. Peglow Т., Blechert S., Steckhan E. Electrochemically induced hetero-4+2.-cycloaddition reactions between 2-vinylpyrroles and P-acceptor-substituted enamines // Chem. Eur. J. 1998. - V. 4. - P. 107-112.
23. Zhang Y. Syntheses of vinylindoles via a Bronsred acid catalyzed highly regio-and stereoselective c/s-hydroarylation of ynamides // Tetrahedron Lett. 2005. -V. 46.-P. 6483-6486.
24. Zhang Y. Synthesis of vinylpyrroles, vinylfurans and vinylindoles via a Bmnsred acid catalyzed highly regio- and stereoselective c/s-hydroarylation of ynamides // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - P. 3917-3927.
25. Austin M., Covell C., Gilbert A., Hendrickx R. The photoaddition of pyrroles to arylethenes and arylethynes // Liebigs Ann. Reel. 1997. - P. 943-946.
26. Shilov A.E., Shul'pin G.B. Activation of C-H bonds by metal complexes // Chem. Rev. 1997. - V. 97. -P. 2879-2932.
27. Kakiuchi F., Murai S. Activation of C-H bonds: catalytic reactions // In Activation of unreactive bonds and organic synthesis / Ed. S. Murai.-Berlin: Springer, 1999.-P. 47-79.
28. Dyker G. Transition metal catalyzed coupling reactions under C-H Activation //Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1999. -V. 38. - P. 1698-1712.
29. Moritani I., Fujiwara Y. Aromatic substitution of styrene-palladium chloride complex // Tetrahedron Lett. 1967. - V. 8. - P. 1119-1122.
30. Lu W., Jia C., Kitamura Т., Fujiwara Y. Pd-catalyzed selective addition of heteroaromatic C-H bonds to C-C triple bonds under mild conditions // Org. Lett. -2000.-V. 2.-P. 2927-2930.
31. Oyamada J., Lu W., Jia C., Kitamura Т., Fujiwara Y. Direct synthesis of /?-alkenylpyrroles by Pd(II)-catalyzed addition of pyrroles to alkynoates // Chem. Lett.-2002.-P. 20-21.
32. Zeijden A., Bosch H.W., Berke H. Insertion of acetylenes into trans, trans-WH(CO)2(NO)(PMe3)2 // Organometallics. -1992. -V. 11. -P. 563-573.
33. Lu X., Zhu G., Ma S. A novel regio- and stereo-specific hydroacetoxylation reaction of 2-alkynoic acid derivatives // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P. 7205-7206.
34. Zargarrian D., Alper H. Palladium-catalyzed hydrocarboxylation of alkynes with formic acid // Organometallics. 1993. - V. 12. - P 712-724.
35. Tsukada N., Murata K., Inoue Y. Selective m-addition of C-H bonds of pyrroles and thiophenes to alkynes catalyzed by a dinuclear palladium complex // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46. - P. 7515-7517.
36. Hammadi A., Menez A., Genet R. £/Z-Configurational assignment ofN-acetyl-a,P-dehhydrotriptophan ethyl ester produced by I-tryptophan 2',3'-oxidase from Chromobacterium violaceum // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 3309-3312.
37. Ненайденно В.Г., Санин A.B., Баленкова E.C. Методы синтеза а,Р-непредельных трифторметилкетонов и их использование в органическом синтезе // Успехи химии. 1999. - Т. 68. - С. 483-505.
38. Санин А.В., Ненайденко В.Г., Баленкова Е.С. Синтез гетарил-замещенных трифторметилсодержащих енонов // Журн. орг. хим. 1999. - V. 35.-Р. 735-738.
39. Nenajdenko V.G., Krasovsky A.L., Lebedev М., Balenkova E.S. A novel efficient synthesis of heteroaryl-substituted a,P-unsaturated trifluoromethyl ketones // Synlett. 1997. - P. 1349-1350.
40. Baraznenok I.L., Nenajdenko V.G., Balenkova E.S. Efficient synthesis of (E)-3-trifluoromethyl-3-aryl(hetaryl)acrolein // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - P. 119128.
41. Selic L., Stanovnik B. Dimethylamine substitution in A^V-dimethyl enamines. Synthesis of aplysinopsin analogues and 3-aminotetrahydrocoumarin derivatives // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 3159-3164.
42. Koike Т., Shinohara Y., Nishimura Т., Hagiwara M., Tobinaga S., Takeuchi N. Condensation reactions of a nitrodienamine with organocopper and alkyllithium reagents prepared from pyrrole derivatives // Heterocycles. -2000. V. 53.-P. 1351-1359.
43. Liu J-H., Yang Q-C., Мак T.C.W., Wong H.N.C. Highly regioselective synthesis of 2,3,4-trisubstituted Ш-pyrroles: a formal total synthesis of lukianol a // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 3587-3595.
44. Yue D., Yao Т., Larock R. C. Synthesis of 3-Iodoindoles by the Pd/Cu-Catalyzed Coupling of N,N-Dialkyl-2-iodoanilines and Terminal Acetylenes, Followed by Electrophilic Cyclization // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. - P. 62-69.
45. Fujiwara Y., Moritani I., Danno S., Asano R., Teranishi S. Aromatic substitution of olefins. VI. Arylation of olefins with palladium (II) acetate // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 91. - P. 7166-7169.
46. Beck E.M., Grimster N.P., Hatley R., Gaunt M.J. Mild aerobic oxidative palladium (II) catalyzed C-H bond functionalization: regioselective and switchable C-H alkenylation and annulation of pyrroles // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128.-P. 2528-2529.
47. Jia C., Lu W., Kitamura Т., Fujiwara Y. Highly efficient Pd-catalyzed coupling of arenes with olefins in the presence of fer/-butyl hydroperoxide as oxidant // Org. Lett. 1999. - V.l.-P. 2097-2100.
48. Grimster N. P., Gauntlett C., Godfrey C. R. A., Gaunt M. J. Palladium-catalyzed intermolecular alkenylation of indoles by solvent-controlled regioselective C-H functionalization // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2005. - V. 44.-P. 3125-3129.
49. Capito E., Brown J. M., Ricci A. Directed palladation: fine tuning permits the catalitic 2-alkenylation of indoles // Chem. Commun. 2005. - P. 1854-1856.
50. Wierzbicki M., Bonnet J., Tsouderos Y. nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant // Eur. Pat. Appl. EP 349432 (1990); Chem. Abstr. 1990, 113, 23686u.
51. Stetinova J., Milata V., Pronayova N., Petrov O., Bartovic A. Synthesis and transformations of some 1,2,4-trisubstituted pyrroles // Arkivoc. 2005. (v). - P. 127-139.
52. Demenev A.P., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Trofimov B.A. Reaction of pyrrole-2-carbodithioates with CH-acids: Stereospecific synthesis of new functional 2-vinylpyrroles // Sulfur Lett. 2003. - V. 26. - P. 95-100.
53. Trofimov B.A., Demenev A.P., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Tarasova O.A. The first chemoselective synthesis of fimctionalized 3-vinylpyrroles // Tetrahedron Lett.-2003.- V. 44.-P. 3501-3503.
54. Собенина JI.H., Михалева A.M., Сергеева М.П., Торяшинова Д.-С.Д., Козырева О.Б., Трофимов Б.А. ЗЯ-Пирролизин-З-оны // ХГС. 1996. - С. 919-924.
55. Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Toryashinova D.-S.D., Trofimov B.A. Exchange of the ethylthio group in l-ethylthio-2-cyano-3-imino-4,5,6,7-tetrahydrocyclohexac.-3H-pyrrolizine for an amino group // Sulfur Lett. 1996. -V. 20.-P. 9-14.
56. Собенина JI.H., Михалева А.И., Петрова O.B., Торяшинова Д.-С.Д., Ларина Л.И., Ильичева Л.Н., Трофимов Б.А. Синтез 5-амино-3-(2-пирролил)пиразолов//Журн. орг. хим.-1999.-Т. 35.-С. 1241-1245.
57. Петрова О.В., Собенина Л.Н., Деменев А.П., Михалева А.И., Ушаков И.А. Синтез функционализированных 2-(пиррол-2-л)пиразоло1,5-а.пиримидинов // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - С. 1540-1545.
58. Sobenina L.N., Drichkov V.N., Mikhaleva A.I., Petrova O.V., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Synthesis of 3- and 5-amino-5-(3)-(pyrrol-2-yl)isoxazoles // Tetrahedron. -2005. -V. 61. P. 4841-4849.
59. Sobenina L.N., Demenev А.Р., Mikhaleva A.I., Ushakov I.A., Afonin A.V., Petrova O.V., Elokhina V.N., Volkova K.A., Toryashinova D.-S.D., Trofimov
60. В.A. Functionally substituted l,3-diethenyll,2-c.[l,3]pyrrolothiazoles from pyrrole-2-carbodithioates // Sulfur Lett. 2002. - V. 25. - P. 87-93.
61. Basaric N., Tomsic S., Marinic Z., Sindler-Kulyk M. Photochemical formation of indanylpyrrole derivatives from 2,2'-(l,2-phenylene-divinylene)dipyrrole // Tetrahedron.-2000.-V. 56.-P. 1587-1593.
62. Kalantari M., Islami M. R., Hassani Z., Saidi K. Synthesis of dimethyl-1-(trifluoromethyl)-3H-pyrrolizine-2,3-dicarboxylate using phosphorus compounds // Arkivoc. -2006. (x).-P. 55-62.
63. Segorbe M.M., Adrio J., Carretero J.C. Synthesis of l-/>-tolylsulfinyl-l,3-dienes by intramolecular Heck reactions // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 1983-1986.
64. Muller T.J.J., AnsorgeM. Consecutive Michael-addition-olefination sequences with Cr(CO)3-complexed aryl allenylphosphonates an efficient synthesis of heterocyclic substituted arene complexes // Tetrahedron. - 1998. - V. 54. - P. 1457-1470.
65. Tao Z-F., Saito I., Sugiyama H. Highly cooperative DNA dialkylation by the homodimer of imidazole-pyrrole diamide-CPI conjugate with vinyl linker // J. Am. Chem. Soc.-2000.-V. 122.-P. 1602-1608.
66. Рёгег-Serrano L., Casarrubios L., Domfnguez G., Gonzalez-Perez P., Perez-Castells J. Synthesis of enynoindoles via vinyl and ethynyl indoles // Synthesis. -2002.-P. 1810-1812.
67. Joseph В., Alagille D., Rousseau C., Merour J.-Y. Synthesis of benzo5,6.cyclohepta[b]indol-6-one derivatives // Tetrahedron. 1999. - V. 55. -P. 4341-4352.
68. Трофимов Б.А., Собенина Jl.H., Михалева А.И., Сергеева М.П., Голованова Н.И., Половникова Р.И., Вавилова А.Н. Реакция пирролов с сероуглеродом в системе КОН-ДМСО // ХГС. 1992. - С. 1176-1181.
69. Trofimov В.A., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Sergeeva М.Р., Polovnikova R.I. Reaction of pyrroles with carbon disulfide in KOH/DMSO system // Sulfur Lett. 1992. - V. 15. - P. 219-226.
70. Собенина Л.Н., Протасова Л.Е., Сергеева М.П., Петрова О.В., Аксаментова Т.Н., Козырева О.Б., Половникова Р.И., Михалева А.И., Трофимов Б.А. Синтез и окислительно-восстановительные свойства эфиров пирролдитиокарбоновых кислот // ХГС. 1995. - С. 47-54.
71. Trofimov В.A., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Demenev А.Р., Tarasova О.A., Ushakov I.A., Zinchenko S.V. Reaction of pyrrole anions with carbon disulfide. Synthesis of pyrrole-3-carbodithioates // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 73257329.
72. Verkruijsse H.D., Brandsma L. Carbophilic versus thiophilic attack in the reaction of metallated aromates and heteroaromates with carbon disulfide // J. Organomet. Chem. 1987. - V. 332. - P. 95-98.
73. Hartke K., Radau S. ЗЯ-Pyrrolizine und Azapentalene // Liebigs Ann. Chem. -1974.-S. 2110-2113.
74. Gottlieb H.A. NMR spectroscopy of enones // In The chemistry of enones / Eds. S. Patai, Z. Rappoport New York: Wiley, 1989.- P. 129-145.
75. Kucklander U. Enaminones as synthones // In The chemistry of enamines / Ed. Z. Rappoport.- New York: Wiley, 1994.-P. 523-636.
76. Cimarelli C., Palmieri G. Enaminones: useful starting materials for the preparation of heterocycles // Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997. - P. 179-189; Chem. Abstr., 1999,130, 222781.
77. Lue P., Greenhill J.V. Enaminones in heterocyclic synthesis // Adv. Heterocycl. Chem. 1997. - V. 67. - P. 207-235.
78. Shawali A.S., Edrees M.M. Reactions of nitrilimines with heterocyclic amines and enamines. Convenient methodology for synthesis and annulation of heterocycles // Arkivoc. 2006. - P. 292-365.
79. Wamhoff H., Hendrik G., Ertas M. Heterocyclic P-enaminoethers. 29. Base catalyzed N-methylene linkage with maldehyde new bis(l,3-oxazines) // Lect. Heterocyclic. Chem. - 1980. -V. 5. - P. 61-79.
80. Albert A. Annealation of pyrimidine ring to an existing ring // Adv. Heterocyclic. Chem. 1982. - V. 32. - P. 1-81.
81. Wamhoff H. Heterocuclic fi-enaminoesters, versatile synthons in heterocyclic synthesis // Adv. Heterocyclic. Chem. 1985. - V. 38. - P. 299-367.
82. Stanovnik В., Svete J. Synthesis of heterocycles from alkyl 3-(dimethylamino)propenoates and related enaminones // Chem. Rev. 2004. - V. 104.-P. 2433-2480.
83. Rouchaud J., Gustin F., Moulard C. Selective synthesis of 3-bulky alkyl-substituted 5-aminoisoxazole // Bull. Soc. Chim. Belg. 1993. - V. 102. - P. 545-555.
84. Erian A.W. The chemistry of beta-enaminonitriles as versatile reagents in heterocyclic synthesis // Chem. Rev. 1993. - V. 93. - P. 1991-2005.
85. Макаров B.A., Граник В.Г. Синтез и свойства ^№ацеталей (3,(3-бисфункционально замещенных кетенов // Успехии химии. 1998. - Т. 67. -С. 1013-1031.
86. Trofimov B.A., Mal'kina A.I. Acetylene-based functionalized dihydrofuranones and related biomimetic assemblies // Heterocycles. 1999. - V. 51.-P. 2485-2522.
87. Ong C. W., Lai M. C., Jan J. J., Chang Y. An pyrrolizine and indolizine derivatives from l,6-dioxo-2,4-diene by inter- and intramolecular ring closure // Heterocycles. 2002. - V. 57. - P. 1303-1311.
88. Krivdin L.B., Kalabin G.A., Nesterenko R.N., Trofimov В.A. Carbon-carbon coupling constants a new guide in the stereochemistry of oximes // Tetrahedron Lett. - 1984. - V. 25. - P. 4817- 4820.
89. Nielsen E. S., Jorgensen P., Oddershede J. Transition moments and dynamic polarizabilities in a second order polarization propagator approach // J. Chem. Phys. 1980. - V. 73. - P. 6238-6246.
90. Packer M. J., Dalskov E. K., Enevoldsen Т., Jensen H., Oddershede J. A. A new implementation of the second-order polarization propagator approximation
91. SOPPA): The excitation spectra of benzene and naphthalene // J. Chem. Phys. -1996.-V. 105.-P. 5886- 5900.
92. Enevoldsen Т., Oddershede J., Sauer S.P.A. Correlated calculations of indirect nuclear spin-spin coupling constants using second order polarization propagator approximations: SOPPA and SOPPA(CCSD) // Theor. Chem. Acta. -1998.-V. 100.-P. 275-284.
93. Bak K.L., Koch H., Oddershede J., Christiansen O., Sauer S.P.A. Atomic integral driven second order polarization propagator calculations of the excitation spectra of naphthalene and anthracene // J. Chem. Phys. 2000. - V. 112. - P. 4173-4185.
94. Dunning Т.Н., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen // J. Chem. Phys. -1989.-V. 90.-P. 1007-1023.
95. Kendall R.A., Dunning Т.Н., Jr., Harrison R.J. Electron affinities of the first-row atoms revisited. Systematic basis sets and wave functions // J. Chem. Phys.1992.-V. 96.-P. 6796-6806.
96. Woon D.E., Dunning Т.Н., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. III. The atoms aluminum through argon // J. Chem. Phys.1993.-V. 98.-P. 1358-1371.
97. Woon D.E., Dunning Т.Н., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. V. Core-valence basis sets for boron through neon // J. Chem. Phys. 1995. - V. 103. - P. 4572-4585.
98. Krivdin L.B., Sauer S.P.A., Peralta J.E., Contreras R.H Non-empirical calculations of NMR indirect carbon-carbon coupling constants: 1. Three-membered rings // Magn. Reson. Chem. 2002. - V. 40. - P. 187-194.
99. Sauer S.P.A., Krivdin L.B. Non-empirical calculations of NMR indirect carbon-carbon coupling constants. Part 8. Monocycloalkanes // Magn. Reson. Chem. 2004. - V. 42. - P. 671-686.
100. Krivdin L.B. Non-empirical calculations of NMR indirect carbon-carbon coupling constants. Part 9. Bicyclobutane-containing polycycloalkanes // Magn. Reson. Chem. 2004. - V. 42. - P. S168-S179.
101. Krivdin L.B. Non-empirical calculations of NMR indirect carbon-carbon coupling constants. Part 11 saturated carbocycles: a reference data set and a practical guide to structural elucidation // Magn. Reson. Chem. - 2005. - V. 43. -P. 101-116.
102. Schmittel M., Lai M., Schenk W.A., Hagel M., Burzlaff N., Langels A. Synthesis and one-electron oxidation chemistry of stable |3,|3-dimesityl enols with heteroaryl substituents// Z. Naturforsch. 2003. - V. 58b. - P. 877-884.
103. O'Neill P., Hegarty A.F. The first acid and ester enols: 2,2-bis(pentamethylphenyl)ethene-1,1 -diol and 1 -/-butoxy-2,2-bis(pentamethyl-phenyl)ethenol, and their oxidation to stable free radicals // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - P. 744-745.
104. Eberlin A.R., Williams D.L. Halogenation and deuterium exchange in ethyl cyanoacetate. Enolisation mechanism and enol reactivity // J. Chem. Soc., Perkin Trans 2.-1996.-P. 1043-1046.
105. Mukhopadhyaya J.K., Sklenak S., Rappoport Z. Cyano-, nitro-, and alkoxycarbonyl-activated observable stable enols of carboxylic acid amides // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 6856-6867.
106. Mukhopadhyaya J.K., Sklenak S., Rappoport Z. Enols of carboxylic acid amides with P-electron-withdrawing substituents // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V.122.-P. 1325-1336.
107. Lei Y.X., Cerioni G., Rappoport Z. Stable enols of carboxylic esters, the poly(methoxycarbonyl)cyclopentadiene systems // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. -P. 4028-4038.
108. Nicaise O.J.-C., Mans D.M., Morrow A.D., Hefti E. V., Palkovacs E.M., Singh R.K., Zukowska M.A., Morin M.D. Stable enols from Grignard addition to 1,2-diesters: serendipity rules // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 6433-6443.
109. Калабин Г.А., Трофимов Б.А., Бжезовский В.М., Кушнарев Д.Ф., Амосова С.В., Гусарова Н.К., Альперт M.JI. Спектры ЯМР 13С и эффекты сопряжения в алкокси- и алкилтиоэтиленах // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1975.-С. 576-581.
110. Pogozelski W.K., TuIIius T.D. Oxidative strand scission of nucleic acids: routes initiated by hydrogen abstraction from the sugar moiety // Chem. Rev. -1998.-V. 98.-P. 1089-1108.
111. Burrows C.J., Muller J.G. Oxidative nucleobase modifications leading to strand scission // Chem. Rev. 1998. - V. 98. - P. 1109-1152.
112. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. -NewYork: Oxford University Press, 1998. 980 p.
113. Stubbe J., Van der Donk W.A. Protein radicals in enzyme catalysis // Chem. Rev. 1998. - V. 98. - P. 705-762.
114. Smith D.M., Golding B.T., Radom L. Understanding the mechanism of В12-dependent diol dehydratase: A synergistic retro-push-pull proposal // J. Am. Chem. Soc.-2001.-V. 123.-P. 1664-1675.
115. Trofimov B.A., Petrova O.V., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Mikhaleva A.I., Rusakov Yu.Yu., Krivdin L.B. Easy a- to P-migration of the enol moiety over the pyrrole ring // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47. - P. 3645-3648.
116. Sausen G.N., Engelhardt V.A., Middleton W.J. Cyanocarbon chemistry. VII. Tricyanoethylenes // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - P. 2815-2822.
117. Gossauer A. Die Chemie der Pyrrole. Berlin: Springer, 1974. - S. 140.
118. Jones R.A., Bean G.P. The Chemistry of Pyrroles. L.: Academic Press, 1977.-480 p.
119. Gilow H.M., Burton D.E. Bromination and chlorination of pyrrole and some reactive 1-substituted pyrroles // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - P. 2221-2225.
120. Carson J.R., Davis N.M. Acid-mediated rearrangement of acylpyrroles // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - P. 839-843.
121. Anderson H.J., Hopkins L.C. Pyrrole chemistry. II Friedel-Crafts isopropynylation of methyl 2-pyrrolecarboxylate // Can. J. Chem. 1964. - V. 42. -P. 1279-1287.
122. DeSales J., Greenhouse R., Muchowski J.M. Synthesis and rearrangement of pyrrolyl sulfides and sulfones// J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - P. 3668-3672.
123. Измайлов H.A. Электрохимия растворов. Харьков: Издательство Харьковского Гос. Университета им. A.M. Горького, 1959. - 542 с.
124. Шкодин A.M., Садовничая Л.П. Кислотно-основные равновесия в безводной уксусной кислоте. VI. Определение констант диссоциации оснований потенциометрическими методами // Изв. Вузов. Сер. хим. и хим. технол. 1964. - Т. 7. - С. 568-571.
125. Baraldi P.G., Barco A., Benetti S., Pollini G.P., Simoni D. Synthesis of natural products via isoxazoles // Synthesis. 1987. - V. 10. - P. 857-869.
126. Buron C., El Kaim L., Usla A. A new straightforward formation of aminoisoxazoles from isocyanides // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 80278030.
127. Mares D., Romagnoli C., Tosi В., Benvegn R., Bruni A., Vicentini С. B. Mannan changes induced by 3-methyl-5-aminoisoxazole-4-thiocyanate, a new azole derivative, on Epidermophyton floccosum II Fungal Genetics and Biology. -2002.-V. 36.-P. 47-57.
128. Kochetkov N.K., Sokolov S.D. Recent developments in isoxazole chemistry // Adv. Heterocyc 1. Chem. 1963. - V. 2. - P. 365-422.
129. Loev В., Wilson J.W., Goodman M.M. Synthesis of compounds related to muscimol (pantherine, agarin) // J. Med. Chem. 1970. -V. 13. - P. 738-741.
130. Harsanyi K., Takacs K., Horvath K. Amide oximes. IV. Dehydrohenation of a p-hydroxylamino amide oxime with azodicarboxylate // Chem. Ber. 1974. - V. 107.-S. 2563-2568.
131. Haruki E., Hirai Y., Imoto E. Syntheses of some substituted heterocyclic compounds from propargyl cyanide and methylpropargyl cyanide // Bull Chem. Soc. Jap. 1968. - V. 41. - P. 267-267.
132. Kurtz P., Gold H., Disselnkotter H. Nitrile formation (III). l-Cyano-2-alkynes and l-cyano-1,2 alkadienes // Liebigs Ann. 1959. -V. 624. - S. 1-25.
133. Fomum Z.T., Greaves P.M., Landor S.R. Allenes. Part XXVI. The synthesis of enaminic nitriles by the nucleophilic addition of amines to allenic nitriles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1973.-V. 10.-P. 1108-1111.
134. Fomum Z.T., Asobo P.F., Landor S.R. Allenes. Part 39. The synthesis of 3-alkyl-5-aminopyrazoles and 3H-indoles from allenic or acetylenic nitriles // J.Chem.Soc. Perkin Trans.I. 1981. -V. 12. - P. 2997-3001.
135. Abushanab E., Lee D.Y., Goodmann L. Synthetic studies in the isoxazolo4,5-b.pyrazine system // J. Heterocycl. Chem. 1973. - V. 10. - P. 181185.
136. De Bernardo S., Weigele M. C-nucleoside antibiotics. 2. Synthesis of oxazinomycin (minimycin) // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - P. 109-112.
137. Neidlein R., Kikelj D., Kramer W. Heterocyclic compounds from 2-(alkoxycarbonylcyanomethylene)-l,3-dioxolanes // J. Heterocyclic Chem. 1989. -V. 26.-P. 1335-1340.
138. Vicentini C.B., Veronese A.C., Poli Т., Guarneri V., Giori P., Ferretti V. A synthetic entry to isoxazolo5,4-d.pyrimidine-4(5h)thione and isothiazolo[4,3-d]isoxazole // J. Heterocyclic Chem. 1990. -V. 27. - P. 1481-1484.
139. Kashima Ch., Yoshiwara N., Omote Y. Alkylation of aminohydroxy anion, dissociated species of hydroxylamine // Tetrahedron Letters. 1982. - V. 23. - P. 2955-2956.
140. Garrone A., Fruttero R., Tironi C., Casco A. U.V. and 15N N.M.R. integrated study of the protonation of aminoazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1989. -P. 1941-1945.
141. Nagayama K., Kumar A., Wuethrich K., Ernst R.R. Experimental techniques of two-dimensional correlated spectroscopy // J. Magn. Reson. 1980. - V. 40. -P. 321-334.
142. Jeener J., Meier B.H., Ernst R.R. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy // J. Chem. Phys. -1979. V. 71. - P. 4546-4553.
143. Bax A., Subramanian S. Sensitivity-enhanced two-dimensional heteronuclear shift correlation NMR spectroscopy // J. Magn. Reson. 1986. - V. 67. - P. 565.
144. Bax A., Summers S. Proton and carbon-13 assignments from sensitivity-enhanced detection of heteronuclear multiple-bond connectivity // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - P. 2093-2094
145. Bax A., Freeman R., Kempsell S.P. Natural abundance 13C-13C coupling constants observed via double-quantum coherence 11 J. Am. Chem. Soc. 1980. -V. 102. -N. 14.-P. 4849-4851.
146. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., Dupuis M.,
