Гетероциклические аналоги орто-замещенных N-арилхинониминов. Синтез. Внутримолекулярные превращения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Колодина Александра Александровна

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ 0РГО-ЗАМЕЩЕННЫХ Л^-АРИЛХИНОНИМИНОВ. СИНТЕЗ. ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2008

003447779

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных

соединений Южного федерального университета

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор,_

Олехнович Лев Петрович |

доктор химических наук, Бутин Александр Валерианович

кандидат химических наук, Бичеров Александр Викторович

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится «/¿» октября 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212 208 14 при Южном федеральном университете по адресу 344090 г Ростов-на-Дону, пр Стачки, 194/2, НИИ ФОХ ЮФУ, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу 344006 г Ростов-на-Дону, ул Пушкинская, 148

Автореферат разослан сентября 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор -—^ Морковник А С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуальность темы Широкий спектр биологической активности производных 1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазолов и 1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов, обеспеченный объединением фармакофорных 1,2,4-триазольного и 1,3,4-тиадиазолыгаго или 1,3,4-тиадиазинового циклов в одной молекуле, стимулирует большой интерес к химии соединений данного класса Исследования синтетических возможностей 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазолов неразрывно связаны с изучением биологической активности получаемых соединений Сообщается об анти-ВИЧ-1 активности некоторых 3,6-дизамещенных 1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов при концентрациях, не превышающих их порог токсичности

Известные методы синтеза 1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов основаны преимущественно на образовании связей углерод-азот и углерод-сера на заключительной стадии гетероциклизации при взаимодействии исходных 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазолов с бифункциональными реагентами

В отличие от производных аминомеркаптотриазолов, полициклические системы, содержащие ЛГ-амино-2-мсркантоимидазолы1Ый фрагмент, изучены не так широко Известно, что производные Л'-амнно-2-мсркаптоимидазола проявляют широкий спектр антивирусной активности, в частности являются ингибиторами репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Имеющиеся в литературе малочисленные данные о методах синтеза имидазотиадиазинов сводятся либо к аннелированию имидазольного кольца к тиадиазину, либо к реакции А'-а.мино^-меркаптоимидазола с а-галогенкетонами В обоих случаях образование бигетероцикла осуществляется за счет формирования связей углерод-гетероатом (азот, сера)

Поэтому представляет интерес разработка новых методов аннелирования тиадиазациклов и получения конденсированных полигетероциклических систем, включающих 1,2,4-триазольный и имидазольный фрагменты

Ранее на кафедре ХП и ВМС химического факультета Южного федерального университета была обнаружена и исследована новая реакция термоиндуцированной внутримолекулярной циклизации О- и 5-метиленпроизводных орто-индофенолов 1а и орто-индотиофенолов 1Ь, позволяющая аннелировать частично гидрированный азиновый цикл путем образования связи С-С на заключительной стадии гетероциклизации (схема 1) На её основе разработан препаративный метод синтеза спирановых бензоксазинов 2а и бензотиазинов 2Ь

Учитывая сказанное, нас заинтересовал вопрос, исследованию которого и посвящена данная диссертация возможно ли осуществление подобного превращения при замене Л'-арилхинониминов Д-гстарилиминами''

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры ХП и ВМС химического факультета ЮФУ, а также по гранту «Развитие методов синтеза неклассических таутомерных систем Изучение строения и внутримолекулярных перегруппировок» (грант РФФИ №05-03-32534)

Схема 1

Г-Ви О

я Х = 0,Ь Х = 8, я,Ь К = СНСН2,АГ

1а,Ь

2а,Ь

\

\

Цель работы Целью данной работы является разработка нового общего метода аннелирования тетрагидротиадиазинового цикла к пятичленным азотистым гетероциклам путем внутримолекулярной циклизации ^-метиленпроизводных Лг-триазолил- и N-имидазолилиминов как гетероциклических аналогов Л'-арилхимониминов, а также изучение возможности дальнейшей трансформации полученного тиадиазинового цикла

Научная новизна и практическая значимость Разработан новый общий метод аннелирования тетрагидротиадиазинового цикла, основанный на внутримолекулярной циклизации 5-метиленактивных производных триазолил- и имидазолилиминов Новый подход к формированию тиадиазинового кольца заключается в образовании связи С-С на заключительной стадии гетероциклизации

Установлена диастереоселективность протекания данной внутримолекулярной циклизации

Синтезирован ряд неизвестных ранее 6,7-дигидро-5#-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов и 3,4-дигидро-2#-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазинов, в том числе и спироциклических с оксииндольным фрагментом

Выяснено, что внутримолекулярная циклизиция 5-метиленактивных триазолил- и имидазолилхинониминов протекает не по пути образования связи С-С, а по пути образования связи C-N с формированием дигидротиадиазольного кольца

Обнаружены два пути раскрытия тиадиазинового цикла через разрыв связи N-N с образованием триазолилтиопроизводных енаминов, через разрыв связи S-C с образованием производного тиотриазолилимина

Установлено, что реакция раскрытия тиадиазинового цикла по связи S-C может рассматриваться в качестве нового подхода к получению производных дезоксибензоинов

Апробация работы и публикации Основные результаты диссертации доложены на III Евразийской конференции "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (Новосибирск, EAHM-2004), Первой ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр южного научного центра РАН (Ростов-на-Дону, 2005), Четвертой международной молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (Ростов-на-Дону, 2006), XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва, 11-14 апреля, 2007) По материалам диссертации опубликовано 6 статей и 9 тезисов докладов

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из пяти глав, выводов, приложения и списка цитируемой литературы Литературный обзор состоит из двух глав «Методы синтеза триазолотиадиазолов, триазолотиадиазинов, имидазотиадиазолов и имидазотиадиазинов» (глава 1) и «Реакции 4-амино-1,2,4-триазолов и М-аминоимидазолов, идущие с разрывом связи N-NH2» (глава 2) В третьей и четвертой главе обсуждены результаты собственных исследований Пятая глава - экспериментальная часть Общий объем диссертации 115 страниц Список цитируемой литературы включает 105 ссылок Работа содержит 23 таблицы, 28 схем и 22 рисунка

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Реакции внутримолекулярной циклизации алкилтиопроизводных N-триазолил- и А'-нмидазолилнмннов

Мы предположили, что реакция внутримолекулярной циклизации с образованием производных бензотиазинов 2Ь может быть распространена на S-метиленпроизводные гетероциклических аналогов Л'-арилхимониминов, а также на ¿'-метиленпроизводные других JV-гетарилиминов В качестве гетероциклических аналогов исходного орто-аминотиофенола были выбраны 4-амино-3-меркапто-5-11-1,2,4-триазолы и 1-амино-2-меркаптоимидазол (схема 2)

■ц

-сн,

Предлагаемый нами, по сути, новый подход к формированию конденсированного тиадиазинового цикла основан на образовании связи С-С на заключительной стадии гетероциклизации, тогда как известные методы синтеза триазоло- и имидазотиадиазинов состоят, преимущественно, в образовании связей углерод-гетероатом (С->1, С-Б) при аннелировании тиадиазинового кольца (схема 3)

Схема 3

х = ы,сн, Я = Аг,Н

N"2 с-^

N \ N Я. N ьн

¿V О

1 1 Внутримолекулярные превращения .У-метилепактивных производных Л'-триазолилиминоп

1.1.1 Синтез 5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1^,4]тиадиазолов

Конденсацией 4-амшю-3-меркато-5-Я-1,2,4-триазолов 3 с 2,6-ди-трет-бутил-лара-хиноном были получены триазолилхинонимины 4 - гетероциклические аналоги орто-индотиофенолов (схема 4)

Схема 4

| О N Н^СНгСбН^Я1^ Л ^

'"Ви 4а-с (55-67%) '"Ви 5а,Ь(~70%)

За, 4а К = 4-Ру,ЗЬ, 4Ь Я = 3-Ру, Зс, 4с К = 2-Ри, 5а,Ь Я = 4-Ру, 5а я' = К02, 5Ь а'=Вг

В данных соединениях, в отличие от А-арилхинониминов, не происходит слияния сигналов двух тре/и-бутильных групп в восемнадцатипротоннный синглет и хинониминовых протонов в двухпротонный синглет в спектрах динамического ЯМР !Н даже при нагревании до 160°С Это говорит об отсутствии вырожденной Е-динамики вокруг связи С=Ы, что объясняется сопряжением с неподеленной электронной парой пиррольного азота триазольного цикла

По-видимому, отсутствие процесса вырожденной 7,£-изомеризации у Ы-триазолилхинониминов ведет к тому, что бензилтиопроизводные триазолилхинониминов 5

не претерпевают внутримолекулярную циклизацию в термических условиях, в отличие от предшественников 1Ъ При действии сильных оснований соединения 5 также не претерпевают изменений

При взаимодействии хинониминов 4 с фенацилгапогенидами были выделены только ациклические 5-фенациловые производные 6 (выход ~ 80%), также не подверженные самопроизвольной внутримолекулярной циклизации Циклизацию соединений 6 удалось осуществить действием этилата натрия в спирте с образованием 5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазолов 7 (36-51%) Образование тиадиазольного цикла при циклизации соединений 6, вместо ожидаемого тиадиазинового, очевидно, обусловлено тем, что повышенная кислотность атомов водорода метиленовой группы способствует её легкой енолизации с последующей внутримолекулярной атакой донорного атома углерода по азоту и ароматизацией хиноновой части молекулы (схема 5)

Схема 5

N-N N-N о

j¡, BrCH2C(OjAr ^

rv- Г

Vb

I-Bu

/-Bu

í-Bu

o

N-N

f-Bu

НО

л х

■Аг Г N ^ " N ^ м-.__/ _^ N-(-11

1-Ви

4 а-с ба-Т (~80%) 7а-Г(36-51%)

6а, 7а Я = 4-Ру, Аг = 4-ВгС6Н4, 6Ь, 7Ь Я = 4-Ру, Аг = РЬ 6с, 7с Я = З-Ру, Аг = 4-ВгС6Н4 6(1,1Л Я = З-Ру, Аг = РЬ, бе, 7е Я = З-Ру, Аг = 3-02ЫС6Н4, 6Г, И Я = 2-Ри, Аг = 4-ВгС6Н1

На получение триазолотиадиазола 7 указывает исчезновение двухпротонного синглета метиленовой группы исходного хинонимина 6 в спектре ЯМР 'Н, появление сигналов СН и ОН протонов, а также изохронизация сигналов двух протонов фенольного фрагмента в двухпротонный синглет 8 6 9-7 5 м д и обеих трет-бутильпых групп в восемнадцатипротонный синглет 8 1 3-1 4 м д (рис 1)

LÜJ

С(3,5)Н

/ \

1

/-Bu

SCH2

í-Bu

mn я

JLJLJ

Нф«»

С(6)Н .....Иг

К Н УР V 8

Рис. 1 Спектры ЯМР *Н (СЭСЬ) соединений 6с - вверху и 7с - внизу

1.1.2 Синтез спирановых 6,7-дигидро-5/М,2,4-триазоло[3,4-Ь] 11,3,4]тиадиаз1ШОв

Чтобы исключить зависимость получаемого при циклизации продукта от фактора ароматизации хиноновой части триазолилиминов, а также для расширения круга спиросопряженных гетероциклов и получения потенциально биологически активных триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов со спирановым ок-сииндольпым фрагментом, мы заменили хиноновый фрагмент апкилизатиновым Известно, что спираны с оксииндольным фрагментом проявляют антилейкемическую активность

Конденсацией 4-амино-3-меркапто-5-(4-пиридил)-1,2,4-триазола с № алкилизатинами были получены триазолилимины 8 При алкилировании тиольной группы соединений 8 фенацилгалогенидами образуются спирановые 6,7-дигидро-5#-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазины 9 (схема 6) Таким образом, данная реакция не останавливается на стадии ациклического ^-фенацилзамещенного триазолилизатинимина, который сразу перегруппировывается в триазолотиадиазин 9

На спироциклическую структуру соединений 9 указывают два однопротонных синглета групп SCH при 8 6 0-6 2 и NH 8 7 8-8 0 м д при отсутствии двухпротонного сигнала .Т-метилеповой группы в спектрах ЯМР 'н В случае соединения 9Ь наблюдается АВ-квартет протонов диастереотопной метиленовой группы NCb^Ph при 8 4 4-5 0 м д, указывающий на образование хиральной молекулы Кроме того, в спектрах ЯМР 'Н наблюдается удвоение сигналов в соотношении 40 60 для соединения 9а и 50 50 для 9Ь, что, вероятно, обусловлено образованием смеси диастереомеров из-за наличия в молекулах двух асимметрических углеродных атомов

Трудность интерпретации сигналов в спектрах ЯМР 'н и отсутствие пика молекулярного иона в масс-спектре соединения 9Ь не позволяли однозначно установить структуру соединений 9 Окончательно структура соединения 9Ь была подтверждена данными РСА (рис 2)

Триазольный и тиадиазиновый цикл соединения 9Ь в части C(2)S(1)C(3)N(2)N(1) лежат в общей плоскости, только атом С(1) значительно выступает из усредненной плоскости триазолотиадиазиновой системы (на 0 584 Â) Атомы водорода Н(1А) и Н(2А) тиадиазинового цикла находятся в i/мс-положении друг к другу и транс - к С(1)-С(5) связи изатинового фрагмента (торсионный угол Н(2А)-С(2)-С(1)-С(5) равен 171 3(1), Н(1А)-N(l)-C(l)-C(5) - 109 2(3)°), при этом связи Н(2А)-С(2) и С(1)-С(5) занимают псевдоаксиальные положения, а С(2)-С(13) и С(1)-С(11) - псевдоэкваториальные

Оба стереогенных атома С(1) и С(2) молекулы на рис 2 имеют ¿'-абсолютную конфигурацию по системе Кана-Ингольда-Прелога Моноклинная кристаллическая решетка представляет собой рацемическую смесь молекул с S, S- и R, R- конфигурациями обоих асимметрических углеродных атомов тиадиазинового цикла

о

Схема 6

N-N

8а,b (35, 38%) 9а,I

8а, 9а R = Me,9a Ar = Ph,8b,9b R = CH2Ph, 9b Ar = 4-BiC6H<

R

9a,b (52,51%) '6H4

Автор благодарит 3 А Старикову, К А Лысенко и Ю В Нелюбину за установление структур методом РСА (ИНЭОС РАН, г Москва)

Рис 2 Молекулярная структура соединения 9Ь по данным РСА

Бензилтиопроизводные триазолилизатиниминов вступают в реакцию циклизации при активации метиленовой группы акцепторным заместителем в фенильном кольце в виде нитрогруппы и при наличии основания в реакционной среде Конденсацией 3-(4-нитробензилтио)-5-К-1,2,4-триазол-4-аминов 10а-(1 с алкилизатинами в условиях щелочного катализа были получены спирановые 6,7-дигидро-5#-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазины 11 с выходом 68-78% (схема 7) З-Бензил- и 3-(ла/>а-бромбензил)тио-1,2,4-триазол-4-амины в данных условиях не вступают в реакцию с изатинами

10а Я = 4-Ру, 10Ь Я = З-Ру, 10с Я = 2-Ри, 10а Я = РЬ, Иа К=4-Ру, Я1=СН2РЬ, 11Ь Я=3-Ру, И'СЦРИ, 11с Я=2-Ри, Я^СН^Ь, Ш Я=РЬ, Я'=СН2РЬ, 11е Я=4-Ру, Я'=Мс, ИГ К=3-Ру, Я'=Ме, Пе И=2-Ри, И'=Ме, 11Ь Я=РЬ, Я'=Ме

Строение полученных триазолотиадиазинов 11 подтверждается данными масс- и ЯМР 'Н спектроскопии Так, вместо двухпротонного сигнала при 8 4 5 м д ¿'-метиленовой группы исходных соединений 10а-(1 наблюдаются два однопротонных пика групп N11 и С(7)Н соединений 11а-Ь при 882и56мд, соответственно В случае соединений 11а-(1 наблюдается АВ-квартет диастереотопной Л'-мстиленовой группы при 5 4 8 м д, что также указывает на образование спирановой хирапьной молекулы

Следует обратить внимание на отсутствие удвоения сигналов в спектрах ЯМР 'н соединений 11 Четкая мультиплетность и интенсивность сигналов позволяют практически однозначно соотнести каждый из них с протонами соответствующей структуры 11 Это указывает на то, что соединения 11, содержащие два хиральных центра, являются не смесью четырех стереизомеров (схема 8), а рацемической смесью одной из двух возможных пар энантиомеров (пути реакции А и В)

Схема 7

о

N0,

к1 Иа-Ь (68-78%)

При описании структур по данным РСА приводится кристаллографическая нумерация атомов

Схема 8

N-N

N-N

M 9

,Л К

С помощью РСА соединения lie было установлено, что образуется пара Л,Л- и S,S-энантиомеров Асимметрические атомы С(1) и С(2) молекулы, представленной на рис 3, имеют R- конфигурации согласно системе Кана-Ингольда-Прелога

Атомы С(1) и С(2) отклоняются на 1 194 и 0 562 Â от практически планарного расположения остальных атомов триазолотиадиазиновой системы Атомы водорода H(1N) и Н(2А) занимают псевдоаксиальные позиции в цис- положении по отношению друг к другу и транс- к псевдоаксиальной связи С(1)-С(6) изатинового фрагмента (торсионные углы Н( 1 N)-N( 1 )-С( 1 )-С(6) и Н(2А)-С(2)-С(1)-С(6) равны 163 91 и 170 39°, соответственно) Следует отметить псевдоэкваториальную ориентацию пара-нитрофенильного заместителя относительно тиадиазинового цикла (торсионный угол С(6)-С(1)-С(2)-С(18) равен 53 3°)

Орторомбическую кристаллическую решетку с пространственной группой симметрии Рпа2(1) образуют два хиральных антипода в соотношении 50 50, а также молекулы воды, заключенные между двойными слоями чередующихся энантиомеров

Циклогексанон также образует с нитробензилпроизводными 10 спироциклические тиадиазины 12 (схема 9) Структура полученных соединений подтверждена данными масс-и ЯМР 'Н спектроскопии

11(2 A) S0

'N(6)

Рис. 3. Молекулярная структура соединения lie по данным РСА

1.1 3 Синтез 6,7-дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь1[1,3,4]тиадиазинов

Взаимодействием 5-замещенных 3-(нитробензил)тио-1,2,4-триазол-4-аминов 10а-е с ароматическими альдегидами в условиях щелочного катализа были получены 6,7-дигидро-5Я-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазины 13 (схема 10) Следует отметить, что при отсутствии электроноакцепторной нитрогруппы в бензилтиольном фрагменте 10Г,ё и 3-(индол-3-ил)метилтио-1,2,4-триазол-4-амина ЮН гетероциклизация не протекала и реакция останавливалась на стадии имина 14

Я'

к-ы ын2

Юа-Ь

ГА

к

Аг'

ЕЮН.ЫаОН

Схема 10

V.

14а-с

10е Я = РЬ, Аг'=4,5-(Ме0)2-2-02ЫС6Н2, ЮГ Я = 4-Ру, Аг = РЬ, 108 Я = Аг=РЬ,

10Ь Я= РЬ, Аг = 1П(1о1-3-у1, 14а Я = 4-Ру, Аг = 4-ВгС6Н4, Аг = РЬ,

14Ь Я = РЬ, Аг = 4-С1С6Н4 Аг = РЬ, 14с Я = РЬ, Аг = 4-ВгС6Н4, Аг = ш(]о1-3-у1

Таблица 1 6,7-Дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазины 13

К Аг' Аг Выход (%)

13а З-Ру 4-02КС6Н4 4-ВгСбН, 65

13Ь З-Ру 4-02ЫС6Н4 3-(УЧС6Н4 55

13с РЬ 4-02ЫС6Н4 4-ВгС6Н, 79

13<1 РЬ 4-02ЫС6Н4 4-С1С6Н4 74

13е РЬ 4,5-(Ме0)2-2-02МС6Н2 4-С1С6Н4 81

Ш РЬ 4-02ЫСбН4 4-02ИС6Н4 38

»Я 4-Ру 4-02ЫС6Н4 3-02ЫС6Н4 34

1311 4-Ру 4-02ЫС6Н4 4-ВгС6Н, 52

131 2-Ри 4-О^СбН4 4-ВгС6Н, 49

13J 2-Ри 4-02ЫС6Н4 4-С1С6Н4 51

13к 2-Ри 4-02ЫС6Н4 3-02ЫС6Н4 45

«ь чу

М !? Ш! К II

М М 1ЛЧ и и

II ¡?5

I/ \и

Н(7) 11(6) к

_Ю£

у* ^

Рис. 4. Спектр ЯМР 'Н соединения 13Ь (ЭМБО-^)

В спектрах ЯМР 'Н тиадиазинов 13 исчезают двухпротонные синглеты метилено-вой и аминогрупп исходных соединений 10 и появляются два однопротонных дублета групп N(5)H и С(7)Н при 8 7 5-7 7 и 5 2-5 3 м д, а также дублет дублетов группы С(6)Н при 5 5 0 м д (рис 4) Величины КССВ порядка 10 Гц вицинапьных протонов Н(6) и Н(7), а также Н(5) и Н(6), свидетельствуют об их псевдоаксиапыюм /яранс-взаиморасположении относительно тиадиазинового цикла Четкая разрешенность всех сигналов указывает на то, что тиадиазины 13а-к являются рацематом, а не смесью четырех возможных диастереомеров вследствие наличия двух асимметрических центров С(6) и С(7)

Рентгеноструктурпый анализ соединения 13d подтвердил выводы о структуре, основанные на данных ЯМР 'Н спектроскопии (рис 5) Согласно данным РСА соединение 13d кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе (С2/с) с различными конфигурациями асимметричных атомов, что приводит к образованию двух соответствующих энантиомеров в кристалле

Исследование геометрии молекулы показало, что длины связей и углы не отличаются значительно от типичных принятых значений Конформация тиадиазинового цикла 13d может быть описана как немного искаженное «кресло» с отклонением атома С(6) на 0 642 Â от плоскости, образованной остальными атомами цикла Оба ароматических заместителя при асимметрических С(6) и С(7) находятся в экваториальных положениях относительно усредненной плоскости тиадиазинового фрагмента, угол между которой и С(6)-С(16) и С(7)-С(23) связями составляет 91(1) и 114(1)°, соответственно Связи H(5N)-N(5), Н(6А)-С(6) и Н(7А)-С(7) занимают псевдоаксиальные положения, при этом связи H(5N)-N(5) и Н(7А)-С(7) находятся в г/ис-положении друг к другу и трансположении к связи Н(6А)-С(6) относительно тиадиазинового цикла Торсионные углы Н(6А)-С(6)-С(7)-Н(7А) и H(5N)-N(5)-C(6)-H(6A) равны 177 36 и 177 85°, С(16)-С(6)-С(7)-С(23) 57 27°

Рис. 5 Молекулярная структура соединения 13(1 по данным РСА

Взаимодействие триазолилиминов 15, полученных кипячением аминомеркаптотриазолов 3 с бензальдегидами в ледяной уксусной кислоте, с фенацилбромидами и гетарилацилгалогенидом ведет к образованию триазолотиадиазинов 16, при этом ациклические сульфиды выделить не удается (схема 11)

Удвоенные сигналы в спектрах ЯМР 'Н соединений 16 в соотношениях а 81 19, Ь 83 17, с 81 19, д 68 32 - указывают на образование смеси диастереомеров Значения КССВ вицинальных Н(6) и Н(7) порядка 2 8-5 4 Гц указывают на то, что величина диэдрального угла рассматриваемых связей СН относительно связи С(6)-С(7) лежит в пределах 45-70° согласно кривой Карплуса-Конроя, т е атомы Н(6) и Н(7) не находятся одновременно в псевдоаксиальных положениях При этом в спектре каждого соединения преобладает стереоизомер с большим значением КССВ, тес экваториальным расположением рассматриваемых связей С-Н (схема 12)

ы-ы

Л к.

вн В1снгс(0)я' я

ЕЮН

Я'

I

N.

За,<1

X 15а,Ь

Х 16а-<1 (18-28%)

3(1 К = РЬ, 15а, 16а Я = 4-Ру,Х = Вг, 16а Л'= 4-ВгС6Н4,15Ь, 16Ь-<1 Я = РЬ, X = С1,16Ь К' = 4-ВгС6Н4,

Таким образом, внутримолекулярная циклизация 5-метиленактивных производных триазолилиминов является удобным методом аннелирования тетрагидротиадиазинового цикла путем формирования связи С-С на последней стадии гетероциклизации и позволяет получать недоступные иным способом спирановые триазолотиадиазины Выявлена зависимость протекания циклизации от подвижности протонов Л'-мстиленовой группы, тогда как природа заместителей иминного фрагмента влияет на реализацию данного внутримолекулярного превращения незначительно

Глава 1 2 Синтез и строение 3,4-дигидро-2Я-имидазо[2Д-Ь1|1,3,4)тиадиазинов

Для расширения границ применимости разработанного метода синтеза производных тиадиазинов и доказательства его универсальности мы изучили реакции циклизации 5-метиленпроизводных 1-амино-2-меркаптоимидазолов

Конденсацией в уксусной кислоте 1-амино-2-меркаптоимидазола 17а с бензилизатином и иара-бромбензальдегидом были получены, соответственно, альдимины 18 (выход 46%) и 19 (выход 65%) (схема 13)

При алкилировании тиольной группы соединения 18 пара-бромфенацилгалогенидом сразу был выделен спироимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазин 20 (выход 51%)

Ме

Схема 12

20% (У =2 83-3 03 Гц)

80% (У = 4 18-5 39 Гц)

1 2.1 Имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазины, полученные взаимодействием имидазолилимииов с фенацилгалогенидами

25а-с (52-55%)

24а-с (13-66%)

22 (70%)

17а,23а Я = Н, 17Ь, 23Ь И = РЬ, 21а К' = РЬ 21ЬЯ1 = 4-ВгСбН„, 24» й' = З-СЫМСбН, 24Ь Я' = 4-ВгС6Н4, 24с Я1 = 4-С1С6Н4, 25а Я = Я1 = Н, 25Ь К = Н, 25с Я = РЬ, 25Ь,с Я1 = СН2РЬ

На циклическую структуру соединения 20 указывают два однопротонных пика при 5 6 1 и 7 5 м д, относящиеся, соответственно, к группам С(2)Н и N11, а также отсутствие двухпротонного сигнала метилтиогруппы в спектре ЯМР 'Н Кроме того, наблюдается АВ-квартет протонов прохиральной метиленовой группы бензилизатинового фрагмента при 5 4 8 м д, что также свидетельствует об образовании хиральной спирановой молекулы 20 В спектре соединения 20 практически нет удвоения сигналов, вторая пара стереоизомеров присутствует в минорном количестве (7%), в отличие от триазолотиадиазинов 9, в спектрах которых наблюдается равное соотношение образующихся диастереомеров

При алкилировании альдимина 19 фенацилгалогенидами мгновенно образуются имидазотиадиазины 21а,Ь (выход 57 и 60%), строение которых подтверждается данными масс- и ЯМР 'н спектроскопии

При использовании лара-метоксифенацилбромида реакция останавливается на стадии имидазолил(фенацил)сульфида 22, что объясняется снижением кислотности метиленовых протонов из-за наличия донорной метоксигруппы в фенильном кольце

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений 21 наблюдается удвоение всех сигналов в соотношении 68 5% к 31 5% (для 21а) и 82 8% к 17 2% (для 21Ь), что можно объяснить образованием в обоих случаях смеси диастереомеров Как и в случае соединений 16, вицинальные КССВ Н(2) и Н(3) имидазотиадиазинов 21, принимающие значения в пределах 2 6-5 4 Гц, указывают на то, что данные протоны одновременно занимают либо псевдоэкваториальные, либо псевдоаксиальное и псевдоэкваториальное положения

Данные РСА соединения 21Ь (рис 6) позволяют объяснить преобладание одного диастереомера наличием в молекуле внутримолекулярной водородной связи N(4)-Н(4Ы) 0(11) (длиной 2 01 А), стабилизирующей данную структуру

Рис. 6 Молекулярная структура соединения 21Ь

Практически копланарное расположение атомов имидазотиадиазиновой системы нарушается выходом из неё атома С(3) на 0 733 Â от плоскости имидазольного цикла, тогда как атом С(1) отклоняется от данной плоскости на 0 072, атом S(l) на 0 001, а атом N(4) на 0 038 Â Атомы водорода Н(1А) и Н(ЗА) тиадиазинового цикла находятся в трансположении по отношению друг к другу, а связи С(1)-Н(1А) и C(3)-H(3A) занимают псевдоэкваториальные положения (торсионный угол H(1A)-C(1)-C(3)-H(3A) равен 62 72°) (рис 7) Связи С(1)-С(10) и С(3)-С(19) занимают псевдоаксиальные положения, а арильные заместители имеют транс-ориентацию относительно тиадиазинового цикла (торсионный угол С(10)-С(1)-С(3)-С(19) равен 173 65, C(10)-C(1)-C(3)-H(3A) 56 60°) Диэдральный угол между плоскостями двух иора-Вг-фенилов составляет 8 59° Моноклинная кристаллическая решетка соединения 21Ь с пространственной группой симметрии Р2[/п образована двумя энантиомерами (R, S и S, R) в соотношении 1 1

Рис 7. Проекция Ньюмена вдоль связи С(3)-С(1) молекулы соединения 21Ь

1.2.2 Имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазины, полученные взаимодействием 1-амино-2-(4-нитробензилтио)имидазолов с карбонильными соединениями

Сульфиды 23а,Ь в условиях щелочного катализа вступают в реакцию с бензальдегидами и Л'-Я-изагинами с образованием имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазинов 24а,Ь и 25а-с (схема 13) При использовании в данной реакции 2-бензилтио- и 2-(пара-Вг-бензилтио)-имидазол-1-аминов искомые имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазины получить не удалось, что объясняется недостаточной подвижностью протонов метиленовой группы

Аг

Строение соединений 24 подтверждается эволюцией сигналов метиленовой и аминогрупп исходного тиоэфира 23а в спиновосвязанные однопротонные сигналы вицинальных протонов двух групп СН и группы N11 тиадиазинового цикла в спектрах ЯМР 'Н Четкая разрешенность сигналов Н(2) и Н(3) и величина их КССВ (У = 10 Гц) свидетельствуют, что тиадиазины 24 являются не стохастической смесью четырех возможных конфигураций вследствие наличия двух стереогенных углеродных центров С(2) и С(3), а, по-видимому, рацематом с от/>анс-взаиморасположением атомов Н(2) и Н(3) В спектрах ЯМР *Н соединений 25а-с наблюдаются два одиопротонных сигнала при 876и5 2-5 5мд, обусловленные группами N11 и С(2)Н В спектрах соединений 25Ь и 25с, как и в случае соединения 20, присутствует АВ-квартет протонов прохиральной метиленовой группы ЫСЬ^РЬ в районе 5 4 9 м д, указывающий на спироциклизацию тиадиазинового и изатинового фрагментов молекул

Строение соединения 25а было подтверждено данными РСА (рис 8) Атомы углерода С(2) и С(3) выступают из практически копланарного расположения остальных атомов тиадиазинового и имидазолыюго циклов на 0 658 и 1 160 А, соответственно Атомы водорода Н(4) и Н(2) тиадиазинового цикла находятся в 1/ис-положении по отношению друг к другу и транс-попоженш к связи С(3)-С(13) изатинового фрагмента (торсионные углы Н(4)-М(4)-С(3)-С(13) и Н(2)-С(2)-С(3)-С(13) равны 178 78 и 164 20°, соответственно) Следует отметить также чис-ориентацию изатинового и пара-нитрофенильного заместителей относительно тиадиазинового цикла (торсионный угол С(13)-С(3)-С(2)-С(18) равен 46 94°) Моноклинную кристаллическую решетку соединения 25а с пространственной группой симметрии Р2]/п образуют два хиральных антипода (5, Я и Д, Д) в соотношении 50 50

Рис. 8 Молекулярная структура соединения 25а

При взаимодействии 1-амино-2-(4-нитробензил)тиоимидазола 23а с 2,6-ди-трет-бутил-пара-хиноном был получен имидазотиадиазол 26 с выходом 33% (схема 14) На образование данного соединения указывает изохронизация сигналов в спектрах ЯМР 'Н двух протонов фенольного фрагмента (двухпротонный синглет при 5 6 8 м д), а также протонов двух трет-бутильных групп (восемнадцатипротонный синглет при 8 1 2 м д) Образование пятичленного цикла вместо ожидаемого спироциклического тиадиазинового цикла объясняется лёгкостью ароматизации илрл-хиноновой части молекулы

г-Ви

7-Ви

26

Таким образом, реакция конденсации 1-амино-2-бензилтиоимидазолов с карбонильными соединениями не останавливается на стадии образования имина вследствие дальнейшей внутримолекулярной циклизации, ведущей к образованию 3,4-дигидро-2#-имидазо[2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазинов Аналогичная внутримолекулярная циклизация протекает при алкилировании меркаптогруппы имидазолилиминов фенацилгалогенидами Данная реакция является удобным методом аннелирования тиадиазинового цикла и получения неизвестных ранее 3,4-дигидро-2#-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазинов путем образования связи С-С на заключительной стадии гетероциклизации Условием протекания циклизации также является повышенная кислотность метиленовых протонов алкилтиогруппы

Зависимость протекания циклизации б'-алкилпроизводных триазолилиминов и имидазолилиминов от подвижности 5-метиленовых протонов позволяет предположить, что механизм формирования тиадиазинового цикла включает в себя отрыв протона метиленовой группы, активированной электроноакцепторным заместителем, и дальнейшую нуклеофильную атаку образовавшимся карбанионным центром по углероду азометиновой группы, в ходе которой образуется связь С(6)-С(7) (С(2)-С(3)) триазолотиадиазина (имидазотиадиазина) (схема 15)

Реакция образования тетрагидротиадиазинового цикла является диастереоселективной При циклизации бензилтиопроизводных образуются только два энантиомера из четырех возможных стереоизомеров

Схема 15

л нч

■ф

5 N

н+ Б ЫН

ь

Е = СОАг, 4^02С6Н4,2-К02С6Н4

В случае циклизации фенацилтиопроизводных получается смесь четырех диастереомеров Наличие второй пары стереоизомеров в случае 7-бензоилпроизводных триазолотиадиазинов 9 и 16, как и в случае 2-бензоилпроизводных имидазотиадиазинов 20 и 21, следует отнести к обращению конфигурации атома С(7) (или С(2)) в ходе енолизации соседней карбонильной группы (схема 16)

Я п

/ ^^ ны \ 0 но

НЫ Б

я

ъь

2 Реакции раскрытия тетрагидротиадиазинового цикла

2 1 Раскрытие б,7-дигидр(ь5Я-триазоло(3,4-Ь][1,3,4]т11ад11азипового цикла

по связи

При действии сильных оснований на синтезированные 6,7-дигидро-5#-триазолотиадиазины 13 были выделены соединения 27, проявляющие сольватохромные свойства (схема 17) В масс-спектрах соединений 27 наблюдается пик молекулярного иона, соответствующий массе этого соединения и исходного триазолотиадиазина 13 В спектрах ЯМР 'н соединений типа 27, снятых в дейтерохлороформе, присутствует двухпротонный синглет при 5 5 2 м д и однопротонный синглет при 5 11 0 м д (рис 9) В то же время, при использовании в качестве растворителя ДМСО-<4 в спектре можно наблюдать два однопротонных синглета при 566и69мд и однопротонный синглет при 8 14 0 м д (рис 10) Сигналы в ароматической области спектров в обоих растворителях свидетельствуют о наличии гетероароматического (или фенильного) и двух лара-замещенных ароматических циклов Исходя из полученных спектральных данных, наиболее вероятными представляются две возможные структуры 27 и 27', изомерные молекулам исходных триазолотиадиазинов 13 Сольватохромные свойства обусловлены, на наш взгляд, взаимным переходом амино- и иминотаутомеров в различных растворителях (с возрастанием полярности растворителя равновесие смещается от аминной (желтой) 27' в сторону иминной (красной) формы 27)

Предполагаемый механизм раскрытия тиадиазинового цикла включает отрыв протона Н(6) и образование аниона А с дальнейшей стабилизацией отрицательного заряда в триазольном кольце путем разрыва Ь1-Ы связи

Схема 17

13а,с,Л,Ь,]

В'

А

Аг Аг Аг

27а-е (45-92%) 27'а-е

27(27> К = З-Ру, Лг = 4-ВгС6Н„, Ь Я = РЬ, Аг = 4-ВгС6Н4, с Я = РЬ, Аг = 4-С1С6Н„, (1 Я = 4-Ру, Аг = 4-ВгС6Н4, е Я = 2-Ри, Аг = 4-С1С6Н4, а-е Аг1 = 4-02ЫС6Н4

88 ?8&*Я»

W-'

NH.p

■'U1

NH2

110 IOS 100 OS во *S ÍO 75 70 «5 00 66 6.0

Рис. 9 Спектр ЯМР 'н соединения 27с (CDC13)

» S i i

I I

NHipnj

R6« Я5581Ч«« ^

m ШШЙ 8

I I _i—i.

МО US ISO 126 120 11« 110 10« 10.0 00 00 00 «O 70 10 00

(дач

Рис. 10. Спектр ЯМР 'Н соединения 27с (DMSO-оУ

Н( I N6)

Рис. 11. Молекулярная структура соединения 27'а

Рентгеноструктурный анализ подтвердил структуру соединения 27"а (рис 11) Пиридиновый и триазольный циклы молекулы соединения 27'а лежат в одной плоскости В триазоле атом азота N(2) пиррольного типа имеет практически плоскую конфигурацию (выходит из плоскости триазола на 0 022 А) Молекула представляет собой Z-изoмep, торсионные углы 5(1)-С(2)-С(1)-К(6) и С(10)-С(1)-С(2)-С(16) равны 12 58 и 15 62° Связь С(2)=С(1) обращена в сторону от триазольного цикла (торсионный угол С(1)-С(2)-8(1)-С(3) равен 113 0(5)°), длина ее составляет 1 375(7) А Находящиеся в ¡соположении пара-

N02- и лара-Вг-фенильные фрагменты повернуты по отношению к плоскости связи С(2)=С(1) примерно на 40°, так торсионный угол С(2)-С(1)-С(10)-С(15) равен 47 0(7)°, а угол С(17)-С(16)-С(2)-С(1) равен 38 0(8)°

2 2 Раскрытие 6,7-дигндро-5Л-триазоло|3,4-Ь][1,3,4]тиадиаз1шового цикла

по связи в-С

В ходе дальнейших исследований было обнаружено, что тиадиазиновый цикл может раскрываться по связи Б-С Так, при действии основанием на соединение 13Г был выделен продукт 28а (схема 18), не проявляющий сольватохромных свойств, характерных для енаминов 27 Спектры ЯМР *Н соединения 28а не содержат имеющихся в спектрах енаминов 27 сигналов двухпротонного синглета 8 5 2 м д в дейтерохлороформе и двух однопротонных синглетов при 566и69мд в ДМСО-^а Вместо этого наблюдается АВ-квартет прохиралыюй метиленовой группы при 8 4 3-4 9 м д, а также однопротонный синглет с 8 14 13 мд (рис 12) Поэтому можно предположить, что в этом случае деструкция цикла осуществляется через разрыв связи 8-С(7) с образованием имина 28а

Схема 18

ы-ын

ЕЮЫа Э.МР

ОМе

М ц М 7Л 7В 74 72 70 ВЛ М &4 Й2 «о 5В 5В 54 52 50 4В 4Л 44 42 40 39 3.0

(№4

Рис. 12. Спектр ЯМР 'Н соединения 28а (ОМЭО-Лб)

Строение соединения 28а подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (рис 13) Молекула хиральна вследствие отсутствия у нее элементов симметрии Кристаллическая решетка содержит две независимые молекулы 28а (А и В), имеющие одинаковое строение В соответствии с данными РСА геометрические параметры молекулы 28а близки к стандартным для такого типа соединений Взаимное положение гетероциклического и нитроарильного фрагментов является цисоидным Хотя наименьшее межатомное расстояние между ними составляет около 3 0 А, соответствующий диэдральный угол, составляющий 23(1)°, препятствует возникновению стекинг взаимодействия С другой стороны, такое расположение заместителей приводит к формированию центросимметричных димеров (димеры А-В) посредством водородной связи между N11 группой гетероцикла и атомом кислорода метоксигруппы (N(1) 0(3) 3 037(2) А, ШО 171(1)°)

Рис. 13. Молекулярная структура соединения 28а по данным РСА

При действии гидридом натрия в ТГФ на бензилтиотриазолилимин 29 в результате был выделен не ожидаемый триазолотиадиазин, а продукт раскрытия соответствующего тиадиазинового цикла по связи 5-С(7) 28Ь Можно предположить, что данная реакция протекает через промежуточное образование тиадиазинового цикла (схема 19)

Схема 19

Л'

л к,

N 1

N

1 Я'

V.

РЬ

ЫаН

ТОТ

29

N

и

НЫ Б

м

Я РЬ

Я'

N-N11

I

N..

29,28Ь Я = 4-Ру, Я' = 4-(С2Н5)2ЫС6Н4

/ РЬ 28Ь (42%)

Как и в случае раскрытия тиадиазинового цикла по связи N-N1, предполагаемый механизм раскрытия тиадиазинового цикла по связи Б-С(7) включает отрыв протона Н(6) и образование аниона А Однако, в этом случае стабилизация отрицательного заряда в триазольном кольце происходит через разрыв связи Б-С (схема 20)

Необходимо отметить, что при действии сильными основаниями на соединения 12, у которых отсутствует протон при атоме С(6), реакция раскрытия тиадиазинового цикла не протекала, и были выделены исходные спираны 12 Это подтверждает предполагаемый нами механизм раскрытия дигидротиадиазинового цикла, инициируемый отрывом протона С(6)Н (схемы 17 и 20)

Схема 20

N-N5 Ьаве/А-^)

Аг

А

Алкилированием тиогруппы соединения 28а иара-нитробензилбромидом был получен соответствующий сульфид 30, гидролиз которого ведет к образованию 4-амино-З-(4-нитробензилтио)-5-фенил-1,2,4-триазола и производного дезоксибензоина 31 с выходом 30% (схема 21) Полученный 4-амино-3-(4-нитробензилтио)-5-фенил-1,2,4-триазол идентичен по всем своим физико-химическим и спектральным характеристикам 4-амино-3-(4-нитробензилтио)-5-фенил-1,2,4-триазолу 10а, полученному алкилированием 4-амино-3-меркапто-5-фенил-1,2,4-триазола 3(1 иора-нитробензилбромидом

Я-^.-Хс

N Ш

Ы-Ы НЫ

Н20

N-N11

у

«Г"-»

т*

Аг

N-N11

Л ^

Ы-Ы

Л ^

В1СН2С6Н4Ы0^4

V/ ,

С1 МеО ОМе С1 МеС1

28а 30

Таким образом, реакции образования и дальнейшего раскрытия тиадиазинового цикла по связи в-С дают возможность получать производные дезоксибензоина путем формирования связи С-С между карбонильным углеродом ароматического альдегида и углеродом метиленовой группы бензилгалогенида, что невозможно при прямом их взаимодействии, посредством присоединения их к функциональным группам 4-амино-З-меркаптотриазола (схема 22)

Схема 22

ы-ы Л ^

ш2

БН

На1СН,Аг'

ы-ы ш2

БН

2.3 Раскрытие 3,4-дип1дро-2Я-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазинового цикла

Конденсированный с имидазолом тиадиазиновый цикл также подвержен реакциям раскрытия при действии на него сильных оснований При этом разрывается связь Ы^ и образуются енамины 32 (схема 23)

Схема 23

И

NN Б

И

Аг С6Н4Ш2-4 24Ь,с

ОМР

нЦ

ын2

"Аг

ГШ

4-02МН4С6

32а,Ь

32а Аг = 4-ВгС6Н4 (85%) 32Ь Аг = 4-С1С6Н4 (43%)

В отличие от енаминов 27, в соединениях 32 не наблюдалась амино-иминная таутомерия В спектрах ЯМР 'Н соединений 32 сигнал аминогруппы в виде двухпротонного синглета находится при 8 5 3 м д В спектрах, снятых в ДМСО-^б, двухпротонный синглет аминогруппы смещается в область 6 7 м д, а также наблюдается уширенный синглет N11 протона имидазольного цикла при 8 12 1 м д При дейтерировании перечисленные сигналы исчезают В масс-спектре соединений 32 наблюдается пик молекулярного иона, соответствующий массе этого соединения и исходного имидазотиадиазина 24

1 Разработан общий метод аннелирования тетрагидротиадиазинового кольца к азотистым гетероциклам, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации бензилтио- и фенацилтиопроизводных триазолилиминов и имидазолилиминов Новый подход к формированию тиадиазинового цикла основан на циклизации за счет образования связи С-С Получен широкий спектр неизвестных ранее производных 6,7-дигидро-5Я-триазолотиадиазинов и 3,4-дигидро-2Я-имидазотиадиазинов

2 Показано, что данная реакция аннелирования тиадиазинового цикла является удобным методом получения труднодоступных спироциклических триазоло- и имидазотиадиазинов

3 При помощи методов ЯМР 'н, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлено строение полученных веществ Выявлена диастереоселективность процесса внутримолекулярной циклизации и предложен механизм циклизации

4 Установлено, что внутримолекулярная перегруппировка метилентиопроизводных триазолил- и имидазолилхинониминов ведет к образованию соответствующих триазолотиадиазолов и имидазотиадиазолов Предложен механизм данной реакции

5 Обнаружена реакция раскрытия тиадиазинового цикла по связи N-N, ведущая к образованию неизвестных ранее енаминов При помощи методов ЯМР *Н, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлено, что обнаруживаемые полученными енаминами сольватохромные свойства объясняются процессом амино-иминной таутомерии

6 Обнаружено, что реакция раскрытия тиадиазинового цикла осуществляется не только по пути разрыва связи N-N, но и путем разрыва связи S-C с образованием тиотриазолилиминов Предложен новый метод получения производных дезоксибензоина, заключающийся в алкилировании и дальнейшем гидролизе полученного тиотриазолилимина

Основное содержание работы изложено в следующих работах:

1 Колодина А А, Гапоненко H И, Лесин А В Синтез 3,4-дигидро-2Я-имидазотиадиазинов 11ХГС, 2007,9,1415-1423

2 Колодина А А , Гапоненко H И , Лесин А В Синтез и раскрытие тиадиазинового цикла 6,7-дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Изв АН, Сер хим, 2008, 6, 1249-1252

3 Kolodina А А, Lesin А V, Nelyubina Y V Ring formation and ring opening reactions of dihydrothiadiazine cycle fused to 1,2,4-triazole // Mendeleev Commun, 2008, 18, 5,253-254

4 Колодина A A, Лесин А В Внутримолекулярная циклизация S-алкилпроизводных 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазолов как метод аннелирования тиадиазинового и тиадиазольного циклов // ЖОрХ, 2008, (принята к публикации)

5 Колодина А А Синтез 6,7-дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета Том XI Изд Ростовского университета, Ростов-на-Дону, 2005,38-41

6 Колодина А А Синтез 6,7-дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета Том IX Изд Ростовского университета, Ростов-на-Дону, 2003,79-80

7 Kolodina A A, Lesin AV, Olekhnovich LP Synthesis of 6,7-dihydro-l,2,4-tnazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazines // 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles m Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004) Novosibirsk, September 12-17, 2004,171

8 Гапоненко НИ, Колодина А А Синтез 6,7-дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Сборник тезисов Первая ежегодная научная конференция

студентов и аспирантов базовых кафедр южного научного центра РАН Ростов-на-Дону. 2005,154

9 Колодина А А Гетероциклические аналоги орто-индотиофенолов // Сборник тезисов Первая ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр южного научного центра РАН Ростов-на-Дону, 2005, 163-164

10 Колодина АА, Лесин А В Синтез спиросопряженных 6,7-дигидро-5#-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Материалы конференции Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования Санкт-Петербург, 27-30 июня, 2005,163

11 Колодина А А, Лесин А В орто-Индотиофенолы и их гетероаналоги в синтезе спиросопряженных тиазолов и тиазинов // Материалы конференции Международная конференция по химии гетероциклических соединений «КОСТ-2005» Москва, 17-21 октября, 2005, С-103

12 Гапоненко НИ, Колодина А А, Лесин А В Синтез 6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Материалы конференции Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» Санкт-Петербург, 26-29 июня, 2006,1-029,257

13 Колодина А А , Лесин А В Реакция раскрытия тиадиазинового цикла 6,7-дигидро-5#-1,3,4-триазоло[1,2-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Материалы конференции Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» Санкт-Петербург, 26-29 июня, 2006,4-021, 599

14 Колодина А А, Гапоненко Н И , Лесин А В Синтез и раскрытие тиадиазинового цикла в 6,7-дигидро-5#-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинах // Материалы конференции VIII Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) Ростов-на-Дону, 11-16 сентября, 2006,116

15 Колодина А А, Гапоненко НИ, Лесин А В Реакции образования и раскрытия дигидротиадиазинового цикла, конденсированного с азолами // Материалы XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007» Москва, 11-14 апреля, 2007, 339

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/11 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 845 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

имидазотиадиазолов и имидазотиадиазинов (литературный обзор)

1.1 Способы построения и биологическая активность конденсированных бигетероциклических систем, включающих 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазольный и 1-амино-2-меркаптоимидазольный фрагменты

1.2 Синтез 1,2,4-триазоло [3,4-Ь] [1,3.4]тиадиазолов

1.2.1 Взаимодействие 5-замещенных 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазолов с карбоновыми кислотами

1.2.2 Взаимодействие с галогенангидридами и ангидридами карбоновых кислот

1.2.3 Взаимодействие с нитрилами

1.2.4 Взаимодействие с реагентом Вильсмайера

1.2.5 Взаимодействие с эфирами хлоругольной кислоты

1.2.6 Взаимодействие с цианбромидом и сероуглеродом

1.2.7 Взаимодействие с изотиоцианатами и тиоцианатами

1.2.8 Транслокационая перегруппировка 1,2,4-триазоло[1,5-с]хиназолина

1.2.9 Аннелирование 1,2,4-триазола к тиадиазольному циклу

1.3 Синтез 5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазолов

1.3.1 Взаимодействие 5-замещенных 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазолов с ароматическими альдегидами и кетонами

1.3.2 Синтез спирановых 1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазолов

1.3.3 Взаимодействие 5-замещенных 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазолов с геминальными дигалогенпроизводными

1.4 Синтез 1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов

1.4.1 Взаимодействие 5-замещенных 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазолов с а'-галогенкетонами

1.4.2 Реакции с дикарбонильными соединениями

1.4.3 Взаимодействие с ог-галогенидами функциональных производных карбоновых кислот

1.4.4 Взаимодействие с диалкилацетилендикарбоксилатом

1.4.5 Внутримолекулярная циклизация производных 1,3,4-оксадиазола

1.5 Синтез 6,7-дигидро-5Я-1.2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3.4]тиадиазинов

1.6 Синтез имидазо[2,1-с][1,3,4]тиадиазолов

1.7 Синтез имидазо[2,1-с][1,3,4]тиадиазинов

Глава 2 Реакции 4-амино-1,2,4-триазолов и А^-аминоимидазолов, идущие с разрывом связи N-NH2 (литературный обзор)

Глава 3 Реакции внутримолекулярной циклизации алкилтиопроизводных Nтриазолил- и iV-имидазолилиминов (обсуждение результатов)

3.1 Внутримолекулярные превращения Я-метиленактивных производных N-триазолилиминов

3.1.1 Синтез 5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазолов

3.1.2 Синтез спирановых 6,7-дипздро-5#-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиа-диазинов

3.1.3 Синтез 6,7-дигидро-5//-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов

3.2 Синтез и строение 3,4-дигидро-2Я-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазинов

3.2.1 Имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазины, полученные взаимодействием имидазолилиминов с фенацилгалогенидами

3.2.2 Имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазины, полученные взаимодействием 1-амино-2-(4-нитробензилтио)имидазолов с карбонильными соединениями

Глава 4 Реакции раскрытия тетрагидротиадиазинового цикла

4.1 Раскрытие 6,7-дигидро-5//-1,2,4-триазоло[3,4-Ь] [1,3,4]тиадиазинового цикла по связи N-N

4.2 Раскрытие 6,7-дигидро-5Н-1,2,4-триазоло [3,4-Ь] [1,3,4]тиадиазинового цикла по связи S-C

4.3 Раскрытие 3,4-дигидро-2Я-имидазо[2,1-Ь][1Д4]тиадиазинового цикла

Глава 5 Экспериментальная часть

5.1 Физико-химические измерения

5.2 Синтез исходных соединений

5.3 Синтезы с производными 1-амино-2-меркапто-1,2,4-триазолов

5.4 Синтезы с производными 1-амино-2-меркаптоимидазолов

5.5 Реакции раскрытия тиадиазинового цикла 75 ВЫВОДЫ 79 ПРИЛОЖЕНИЕ 80 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

На кафедре ХП и ВМС в предыдущее десятилетие были получены и активно изучались орто-замещенные jV-арилхинонимины [1-3]. Данный класс соединений включает орто-индофенолы — 4-(2-гидроксифенил)имино-2,6-ди-ш/?е/»-бутил-2,5-циклогексадиен-1-оны 1а и орто-индоанилины - 4-(2-сульфониламинофенил)имино-2,6-ди-и?рет-бутил-2,5-циклогексадиен-1-оны lb и орто-индотиофенолы - 4-(2-меркаптофенил)имино-2,6-ди-трет-бутил-2,5-циклогексадиен-1 -оны 1с. Полученные соединения 1а-с представляют собой новый класс бидентантных хелатирующих лигандов, а также неклассические бензоидно-хиноидные таутомерные системы с 1,4(1,8)топологией сигматропных X—*N сдвигов протона (схема 1) [4].

Схема 1

0 0 0 0" la: X = О; lb: X = NS02Ph, NS02CH2Ph; lc: X = S; Me = Zn, Cd Методом динамического ЯМР 'il были изучены кинетические и активационные параметры вырожденной Zjis-изомеризации вокруг связи C=N соединений 1, а также их аллильных, метальных, бензильных и ацетильных производных [1,4,5]. В результате данных исследований предложены два механизма Z,is-CTepeoдинамики: механизм планарной инверсии (ПИ) и механизм торсионного кручения (Т) (схема 2).

Схема 2 О

Было обнаружено, что данная вырожденная Z,Zs-ii30Mepii3annH позволяет реализовать термическую перегруппировку аллиловых и бензиловых эфиров ор/ио-индофенолов 2а и о/?/я0-индотиофенолов 2Ь в спирохинонбензоксазиновые спирохинонбензотиазиновые соединения ЗЬ (схема 3) [4,6-8].

Схема 3

За и

-Ви О

J^t-lu

N7 X-CH2R Ь

2а,b Z(E) а: X = О; b: X = S R = СНСНч, Аг 2

О /-Ви rh2c-x nn ь

2а,b E(Z)

3a,b

Из результатов РСА, кинетических исследований и квантовохимического моделирования следует, что термическая перегруппировка аллиловых (бензиловых) эфиров оряго-индофенолов 2 инициируется гетеролитическим разрывом лг-связи C=N в результате Z,is-динамики, идущей по механизму торсионного кручения, с последующим [1,5]-сигматропным сдвигом С—>N протона и электроциклическим формированием связи С-С через переходные состояния с параллельной z/wc-ориентацией карбокатионного циклогексадиенового и карбанионного аллильного (бензильного) фрагментов. В результате спироциклизации равновероятно получаются R- и 5-энантиомеры продуктов с исключительно псевдоэкваториальной ориентацией винильного (фенильного) фрагментов при асимметрическом углеродном атоме оксазинового (тиазинового) цикла (схема 4) [4,6].

Схема 4 f-Bu

-Bu

Таким образом, была обнаружена и исследована новая реакция внутримолекулярной циклизации 0(5)-метиленпроизводных орто-индофенолов (орото-индотиофенолов), позволяющая аннелировать частично гидрированный азиновый цикл путем образования связи С-С на заключительной стадии гетероциклизации. На её основе разработан препаративный метод синтеза спиробензазинов.

Перспективы развития обнаруженной реакции циклизации мы видели в варьировании строения фенольного фрагмента путем замены исходного орто-аминотиофенола аминомеркаптогетероциклами, а также в варьировании строения иминного фрагмента (схема 5). Объектами исследования данной работы были выбраны производные аминомеркаптотриазола и аминомеркаптоимидазола.

Целью данной работы является разработка нового общего метода аннелирования тетрагидротиадиазинового цикла к пятичленным азотистым гетероциклам путем распространения внутримолекулярной циклизации, подобной 2 —> 3, на S-метиленпроизводные JV-триазолил- и JV-имидазолилиминов как гетероциклических аналогов JV-арилхинониминов, а также изучение возможности дальнейшей трансформации полученного тиадиазинового цикла.

Схема 5

Диссертация состоит из пяти глав, выводов и списка литературы. В первой и второй главах (литературный обзор) обсуждаются основные подходы к синтезам триазоло- и имидазотиадиазолов, триазоло- и имидазотиадиазинов, а также реакции производных 4-амино-1,2,4-триазолов и JV-аминоимидазолов, ведущие к потере азольным циклом N-аминогрупиы. В третьей и четвертой главах обсуждаются полученные нами результаты изучения реакций образования тиадиазинового цикла и путей его последующей трансформации. В пятой главе приведены детали экспериментальных исследований.

ВЫВОДЫ

1. Разработан общий метод аннелирования тетрагидротиадиазинового кольца к азотистым гетероциклам, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации бензилтио- и фенацилтиопроизводных триазолилиминов и имидазолилиминов. Новый подход к формированию тиадиазинового цикла основан на циклизации за счет образования связи С-С. Получен широкий спектр неизвестных ранее производных 6,7-дигидро-5Я-триазолотиадиазинов и 3,4-дигидро-2Я-имидазотиадиазинов.

2. Показано, что данная реакция аннелирования тиадиазинового цикла является удобным методом получения труднодоступных спироциклических триазоло- и имидазолотиадиазинов.

3. При помощи методов ЯМР 'Н, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлено строение полученных веществ. Выявлена диастереоселективность процесса внутримолекулярной циклизации и предложен механизм циклизации.

4. Установлено, что внутримолекулярная перегруппировка метилентиопроизводных триазолил- и имидазолилхинониминов идет по пути образования соответствующих триазолотиадиазолов и имидазотиадиазолов. Предложен механизм данной реакции.

5. Обнаружена реакция раскрытия тетрагидротиадиазинового цикла по связи N-N, ведущая к образованию неизвестных ранее енаминов. Установлено, что обнаруживаемые полученными енаминами сольватохромные свойства объясняются процессом амино-иминной таутомерии.

6. Обнаружено, что реакция раскрытия тиадиазинового цикла осуществляется не только по пути разрыва связи N-N, но и через разрыв связи S-C с образованием тиотриазолилиминов. Предложен новый метод получения производных дезоксибензоина, заключающийся в алкилировании и дальнейшем гидролизе полученного тиотриазолилимина.

1. Олехнович Л. П., Ивахненко Е. П., Симаков В. И., Любченко С. Н., Рыскина Т. А., Захарчеико С. Г., Коган В. А. Особенности кинетики и активации Z,E-стереодинамики оршо-индофенолов и их эфиров II ЖОХ. 1990, 60, 7, 1603-1617.

2. Олехнович Л. П., Фурманова Н. Г., Любченко С. Н., Рехлова О. Ю., Лесин А. В., Симаков В. И., Ивахненко Е. П. Строение, характер водородной связи и каналы г,Е-стереодинамики молекул о-индофенолов // Журн. структур, химии. 1991, 32, 4,111-118.

3. Олехнович Л. П., Любченко С. Н., Щербаков И. Н., Курбатов С. В., Коган В. А. о-Замещенные iV-арилхинонимины новый класс таутомерных систем и хелатирующих лигандов // Росс. Хим. ж. 1996, XL, 4-5, 139-147.

4. Лесин А. В., Борбулевич О. Я., Курбатов С. В., Ружников А. В., Антипин М. Ю., Олехнович Л. П. Новый синтез спиро-сопряженных 1,4-бензотиазинов // Изв. АН. Сер. хим. 2001, 7, 1206-1209.

5. Holla В. Sh., Sarojini В. К., Rao В. S., Akberali P. М., Kumari N. S., Shetty V. Synthesis of some halogen-containing l,2,4-triazolo-l,3,4-thiadiazines and theirantibacterial and anticancer screening studies — Part I II Farmaco. 2001, 56, 8, 565570.

6. Holla B. Sh., Gonsales R., Shenoy S. Studies on some N-bridged heterocycles derived from bis-4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazol-3-yl. alkanes // Farmaco. 1998, 53, 8-9, 574-578.

7. Invidiata F. P., Simony D., Scintu F., Pina N. 3,6-Disubstituted l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles: synthesis, antimicrobial and antiviral activity. II// Farmaco. 1996, 51,659-664.

8. Prasad A. R., Ramalingam Т., Rao А. В., Diwan P. V., Sattur P. B. Synthesis and biological evaluation of 3-aryloxyalkyl-6-aryl-7H-54riazolo3,4-b. [1,3,4]thiadiazines // Eur. J. Med. Chem. 1989,24, 199-201.

9. Turan-Zitouni G., Kaplancikli Z. A., Erol K., Kilig F. S. Synthesis and analgesis activity of some triazoles and triazolothiadiazines // Farmaco. 1999, 54,218-223.

10. Farghaly A. R., De Clercq E., El-Kashev H. Synthesis and antiviral activity of novel 1,2,4.triazolo [3,4-b] [ 1,3,4] thiadiazoles, [l,2,4]triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazines, [ 1,2,4]triazolo[3,4-b][ 1,3,4]thiadiazepines // ARKJVOC. 2006, x, 137-151.

11. Holla B. Sh., Poorjary N. K., Rao S. В., Shivananda M. K. New bis-aminomercaptotriazoles and bis-triazolothiadiazoles as possible anticancer agents // Eur. J. Med. Chem. 2002, 37, 511-517.

12. Дябло О. В., Пожарский А. Ф. Синтез и свойства N-аминоазолинтионов и N-аминоазинтионов. 2* Реакции // ХГС. 1997, 9, 1155-1181.

13. Zang Z. Y., Sun X. W. s-Triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives // Heterocycles. 1998,48, 561-584.

14. Lagoja I. M., Pannecouque Chr., Van Aerschot A., Witvrouw M., Debyser Z., Balzarini J., Herdewijn P., De Clercq E. N-Aminoimidazole derivatives inhibiting retroviral replication via a yet unidentified mode of action // J. Med. Chem. 2003,46, 1546-1553.

15. Brukstus A., Melamedaite D., Tumkevicius S. A Facile synthesis of benzo4,5.imidazo[2,l-b]-pyrimido[5,4-f][l,3,4]thiadiazepines II Synth. Commun. 2000, 30(20), 3719-3730.

16. Chadha V. K. Sharma G. R. Heterocyclic systems with bridgehead nitrogen atom: reaction of 4-amino-5-mcrcapto-3-substituted-^-triazoles with haloketones, carboxylic acids and cc-halo acids // J. Indian Chem. Soc. 1980, LVII, 1112-1114.

17. Eweiss N. F., Bahajaj A. A. Synthesis and antimicrobial activity of some 7H-S-triazolo3,4-b.[ 1,3,4]thiadiazole derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 11731182.

18. Mody M.-K., Prasad A. R., Ramalingam Т., Sattur P. B. Synthesis and pharmacology of 3-aryl-6-(aryloxy)alkyl.-.s-triazolo[3,4-b]-l,3,4-thiadiazoles // J. Indian Chem. Soc. 1982, 59(6), 769-770.

19. Gogoi P. C., Kataky J. C. S. Bridgehead Nitrogen Heterocycles. Part-II: Synthesis of some fused heterocyclic systems from 4-amino-3-(2,4-dichlorophenyl)-5-mercapto-1,2,4-s-triazoles // Heterocycles. 1990, 31, 2147-2152.

20. El-Khawass S. M., Habib N. S. Synthesis of 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazole and l,2,4-triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazine derivatives of benzotriazole // J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1, 177-181. '

21. Golgolab H., Lalezari J., Hosseini-Gohari L. l,3,4-Thiadiazolo2,3-c.-(7^-triazines and s-triazolo[3,4-6]-l,3,4-thiadiazoles II J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 387-390.

22. Gogoi P. C., Kataky J. C. S. Synthesis of 6-aryl 3-(2,4-dichlorophenyl)-5-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles II Indian J. Chem. Sect. B. 1990, 29 B, 176-177.

23. Demibras N., Demibras A., Karaoglu S. A., Celik E. Synthesis and antimicrobial activities of some new l,2,4.triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazoles and [l,2,4]triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazines IIARKIVOC. 2005, i, 75-91.

24. Dong H. S., Wei K., Wang Q., Quan B. Synthesis of 3-5-methyl-1 -(4-methylpheny 1)-l,2,3-triazol-4-yl.-6-aryl/heteroaryl-substituted-^-triazolo-[3,4-b]-l,3,4-thiadiazoles // Synth. Commun. 2001, 31(1), 81-88.

25. Dong H. S., Wang В. Synthesis of some novel-3,6-bis(l,2,3-triazolyl)-s'-triazolo3,4-b.-1,3,4-thiadiazole derivatives II J. Chin. Chem. Soc. 2005, 52, 103.

26. Patel H. V., Fernandes P. S., Vyas K. A. New synthesis of some substituted s-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles and their possible antibacterial activities // Indian J. Chem. Sect. B. 1990, 29 В, 135-141.

27. Bhat K. S., Prasad D. J., Poojaiy В., Holla B. S. Synthesis of some new 1,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazole derivatives as possible anticancer agent // Phosphorus, Sulfur, Silicon, and Relat. Elem. 2004, 179, 1595-1603.

28. Award L. F., El Ashry E. H. Synthesis and conformational analysis of secoC-nucleosides their double-headed analogues of the 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo3,4-b.[l ,3,4]thiadiazole II Carbohydr. Res. 1998, 312, 9-22.

29. Child R. G., Tomcufcik A. S. Cyclizations of 3,4,5-triamino-s-triazole (guanazine) and 3,4-diamino-5-mercapto-s,-triazole with acetic anhydride // J. Heterocycl. Chem. 1965, 2,302-304.

30. George Т., Tahilramani R., Dabholkar P. A. Synthesis of condensed s-triazole heterocycles //Indian J. Chem. 1969, 7, 959.

31. Shukurov S. Sh., Kukaniev M. A., Bobogaribov В. M., Sabirov S.S. Synthesis of 2-amino-5-aryl-l,3,4-thiadiazoles and their condensed analogs with the use of aromatic nitriles // Russ Chem. Bull. (Engl. Transl.). 1995,44, 1, 1955-1956.

32. El-Sayed A. M., Khodairy A. Synthesis of new fused and spiro heterocycles derived from 4-amino-3-trifluoromethyI-l,2,4-triazole // Phosphorus, Sulfur, Silicon, and Relat. Elem. 1998, 132,41-52.

33. Kukaniev M. A., Shukurov S. Sh. Reaction of ethyl cyanoacetate with 4-amino-3 mercapto-5R-l,2,4-triazole // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.). 1994, 30, 126.

34. Potts К. Т., Huseby R. М. 1,2,4-Triazoles. XVI. Derivatives of the s-triazolo3,4-&.[l,3,4]thiadiazole ring system // J. Org Chem. 1966,31,3528-3531.

35. Sasaki Т., Ito E. Synthesis of bridgeheaded nitrogen systems. s-Triazolo4,3-6.-a.y-triazine, s-triazolo[4,3-a(]-as-triazine and 5-triazolo[3,4-Z>]-l,3,4-thiadiazole ring systems II J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 1353-1356.

36. Goswami B. N., Kataky J. C. S., Baruah J. N. Synthesis and biological activity of bridgehead nitrogen heterocycles // J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1439-1442.

37. El-Khawass S. M., Khalil N. F., Hazzaa А. А. В., Bassiouny H. A., Loutfy N. F. Synthesis of some 1,2,4-triazolo 3,4-b. [l,3,4]thiadiazoles as potential anthelmintics // Farmaco. 1989, 44, 703-709.

38. Molina P., Tarraga A. A novel preparation of ^-triazolo3,4-6.-l,3,4-thiadiazole derivatives // Synthesis. 1983,411.

39. Zang Z.,Chen X. Studies on condensed heterocyclic compounds II. Synthesis and antibacterial activity of 3-(4'-pyridyl)-6-aroylamino/arylamino-5-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Chin. J. Chem. 1992,10, 59-64.

40. Shukurov S. Sh., Kukaniev M. A. A new synthesis of 3-alkyl-6-alkylthio-l,2,4-triazolo3,4-b.-1,3,4-thiadiazoles I/ Russ. Chem Bull. (Engl. Transl.). 1993, 42, 1, 211212.

41. Omar A.-Mohsen M. E., Aboul Wafa Omaima M. Synthesis and in vitro antimicrobial and antifungal properties of some novel 1,3,4-thiadiazole and s-triazolo3,4-6. [l,3,4]thiadiazole derivatives И J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1339.

42. Haijian Sh., Zhongyi W., Haoxin Sh. Study on the intramolecular Mannich reaction of 4-amino-3-aryl-2,3-dihydrgen-5-mercapto-l,2,4-triazoles // Synth. Commun. 1998, 28 (21), 3973-3982.

43. Gupta R., Paul S., Gupta A., Kachroo P. L. Improved synthesis of some substituted 5,6-dihydro-i-triazolo3,4-b.[ 1,3,4]thiadiazoles in microwave oven // Indian J. Chem. Sect. B. 1994, 33,888-891.

44. Sudan S., Gupta R., Kachroo P. L. Bridgehead nitrogen heterocycles: Synthesis and biological activities of i-triazolo3,4-b.[ 1,3,4]tliiadiazole system// J. Indian Chem. Soc.1996, 73, 11,625-626.

45. Gupta R., Paul S., Gupta A. K., Kachroo P. L., Bani S. Synthesis and biological activities of some 2-substituted phenyl-3-(3-alkyl/aryl-5,6-dihydro-.s-triazolo3,4-b.[l,3,4] thiadiazole-6-yl)indoles // Indian J. Chem. Sect. B. 1997, 36, 8, 707-710.

46. Gupta R., Gupta A., Paul S. Kachroo P. L. Synthesis and biological activities of some 2-chloro-6/8- substituted 3-(3-alkyl/aryl-5,6-dihydro-5-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazole-6-yl)quinolines // Indian J. Chem. Sect. B. 1998, 37, 11, 1211-1213.

47. Sultan A. A. Synthesis of some condensed s-triazole heterocycles using phase-transistor catalysis technique // Phosphorus, Sulfur, Silicon, and Relat. Elem. 1995, 105,1, 123127.

48. Chande M. S., Joshi R. M. Synthesis of novel fused ring and spiro heterocyclic compounds // Indian J. Chem. Sect. B. 1999, 38, 2, 218-220

49. Chande M. S., Joshi V. R. Synthesis of 4-anilino-5-mercapto-3-substitited-phenoxymethyl/thiophenoxy-methyl-l,2,4-triazoles and fused ring s-triazolo3,4-b.thiadiazolidines // Indian J. Chem. Sect. B. 1995, 34,1, 54-56.

50. Chande M. S., Joshi V. R. Synthesis of 3-substitited-5-phenyl-6-triazolo3,4-b. [ 1,3,4]thiadiazolidines // Indian J. Chem. Sect. B. 1995, 34, 2,147-150.

51. Chande M.S., Karnik B.M., Gagulu N. Synthesis and antimicrobial screening of new s-triazolothiadiazines // J. Ind. Chem. Soc. 1990, 67, 3, 695-696.

52. Демченко A. M., Янченко В. А., Лозинский M. О. Синтез З-алкил-6-арил(ариламино)-7Н-1,2,4.триазоло[3,4-Ь]-[1,3,4]тиадиазинов // ЖОрХ. 2003, 39, 7,1088-1091.

53. Chadha V. К., Sharma G. R. Bridgehead nitrogen heterocycles. Part II. Reactions of 4-bromo-3 -methyl-1 -substituted-5-pyrazolones with 4-amino-3 -mercapto-5-substituted-s-triazoles and cyclic thioureas II J. Ind. Chem. Soc. 1990, 67, 7, 610-612.

54. Chande M. S., Karnik В. M. Synthesis of new 3-substituted-.s-triazolo-3,4-b.-8-methylpyrazolo[3',4'](5H)[l,3,4]thiadiazines // J. Indian Chem. Soc. 1990, 67, 10, 864865.

55. Raslan M. A., Khalil M. A. Heterocyclic synthesis containing bridgehead nitrogen atom: Synthesis of 3-(2H)-2-oxobenzo[b.pyran-3-yl]-^-triazolo[3,4-b]-l,3,4-thiadiazine and thiazole derivatives // Heteroat. Chem. 2003, 14, 114-120.

56. Bhalerao V. Т., Muralikrishna C., Rani B. R. Laccase enzyme catalysed efficient synthesis of 3-substituted-l,2,4-triazolo(4,3-b)(4,l,2)benzothiadiazine-8-ones // Tetrahedron. 1994, 50, 13, 4019-4024.

57. Овесепян Т. P., Аветисян A. X., Терджанян С. M., Казарян Э. В., Тер Захарян Ю. 3., Пароникян Г. М. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе 4-амино-5-меркапто-3-замещенных-1,2,4-триазолов // Арм. Хим. Ж. 1990, 43, №6, 399-405.

58. Heindel N. D., Reid J. R. The synthesis of 3-R-7-(carbomethylene)-7H-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazin-6-ones // Org. Prep. Proced. Intern. 1981, 13(2), 123126.

59. Sasaki Т., Ito E., Shimizu I. Ring transformation of 1,3,4-oxadiazole to s-triazole-fused heterocycles. New synthetic route for thiazolo2,3-c.-^-triazole and 7H-^-triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazine // J. Org. Chem. 1982,47,2757-2760.

60. Ibrahim Y. A., Elwahy A. H. M., El-Fiky A. E. M. Stereospecific synthesis of 6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazines // Heteroatom Chem. 1994, 5, 4, 321-325.

61. Янченко В. А., Малышев В. В., Демченко А. М., Лозинский М. О. Новый синтез производных 6-арил-3-метил-6,7-дигидро-5Н-1,2,4.триазоло[3,4-Ь] [1,3,4]тиа-диазин-7-карбоновой кислоты //ХГС. 2003,4, 631-633.

62. Molina P., Alajarin M., De Vega M. J. P., Claramunt R. M., Elguero J. Synthesis of 6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazines by a C-C ring cyclization under mild conditions // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1987, 1853-1860.

63. Elwahy A. H. M., Abbas A.A., Kassab R. M. Unexpected synthesis of novel condensed heteromacrocycles // Synthesis. 2002, №2, 260-264.

64. Pyl Т., Wasehk F., Beyer H. Die bildung von l-amino-2-mercapto-imidazolen aus 2-benzylmercapto2,l-b.[l,3,4]thiodiazolen//Zz"e6/^^««. Chem. 1963, 663, 113-119.

65. Sitte A., Paul H., Hilgetag G. Umsetzung von 2,5-diamino-l,3,4-thiadiazoI mit a-halogenketonen // Z. Chem. 1967, 9, 341-342.

66. Mohan J. Bridgehead nitrogen heterocyclic systems: facile synthesis and antimicrobial activity of imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles and thiadiazolo[2',3':2,l]imidazo[4,5-bjquinoxaline // Ind. J. Het. Chem. 1999, 9(2), 143-146.

67. Bulka E., Pfieffer W. P. Uber die synthese von 2H-imidazo2,l-b.[l,3,4]-thiadiazinen // Z Chem. 1975, 12, 482.

68. Крышталюк О. В., Кузьменко В. В., Пожарский А. В. Синтез 1-амино-2-меркапто-и 1 -амино-2-алкилтиобензимидазолов //ЖОрХ. 1992, 28, 2328-2333.

69. Beyer Н., Kloger С. F. Uber 1,2,4-triazole, I. Die reaktion von thiocarbohydrazid und thiosemicarbazid mit aliphatischen carbonsauren und ihren derivaten // Leibigs Ann. Chem. 1960, 637, 135-145.

70. Kloger C. F., Tenor E., Beyer H. Uber 1,2,4-triazole, II. Die reaktion methylsubstituierter thiocarbohydrazide mit aliphaschen carbonsauren // Leibigs Ann. Chem. 1961, 643,121-128.

71. Kurzer F., Wilkinson M. Heterocyclic compounds from urea derivatives. Part XIV. The interaction of thiocarbohydrazide and diarylcarbodiimides // J. Chem. Soc. C. 1968, 2099-2107.

72. Dash В., Dora E. K., Panda S. P. Novel heterocycles from lead tetraacetate oxidation of aminomercaptotriazoles II Ind. J. Chem. 1988,27B, 834-835.

73. Ramalingam Т., Mody M. К., Murty М. S. R., Sattur P. B. Synthesis of 2-aryl-s-triazolo 5,1 -b. benzo [ 1,3]thiazin-9(H)-ones and 2-aryl-s-triazolo [5,1 -b]pyrido [3,2-e][l,3]thiazin-9(H)-ones //Ind. J. Chem. Sect. В. 1988,27В, 1049-1050.

74. Prabhuswamy В., Ambekar S. V. Synthesis of linearly fused tetracyclic heterocycles through a novel base catalyzed intramolecular rearrengement involving N-N bond scission // Synth. Commun. 1999, 29(20), 3487-3497.

75. Brukstus A., Sadauskas Т., Tumkevicius S. 5H-Benzimidazo2',l':2,3.[l,3]thiazino [6,5-d]pyrimidine and benzimidazo[2,l-b]pyrimido[5,4-f][l,3,4]thiadiazepine new heterocyclic systems // Chem. Heterocycl. Сотр. (Engl. Transl.). 1996, 3, 427-428.

76. Heindel N. D., Reid J. R. 7H-l,2,4.Triazolo[5,l-b][l,3]thiazin-7-ones by deamination cyclization of £-acrylates of 4-amino-3(3H)-l,2,4-triazolethiones // J. Org. Chem. 1980, 45,12, 2479-2482.

77. Cartwright D. D. J., Clark B. A. J., McNab H. Gas-phase pyrolysis of 4-amino-3-allylthio-l,2,4-triazoles: a new route to l,3.thiazolo[3,2-b][l,2,4]triazoles II J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 2001, 424-428.

78. Katritzky A. R., Laurenzo K. S. Alkylaminonitrobenzenes by vicarious nucleophilic aminathion with 4-(alkylamino)-l,2,4-triazoles // J. Org. Chem. 1988, 53,3978-3982.

79. Makosza M., Golinski J., Baran J. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with carbanions of a-haloalkyl phenyl sulfones // J. Org. Chem. 1984, 49, 1488-1494.

80. Rajopadhye M., Popp F. D. Synthesis and Antileukemic Activity of Spiroindoline-3,2'-thiazolidine.-2,4'-diones // J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1637-1642.

81. Da Silva J. F. M., Garden S. J., Pinto A. C. The chemistry of izatins: a review from 1975 to 1999//orgchem/00010004,2000,1-141.

82. Metrangolo P., Neukirsh H., Pilati Т., Resnati G. Halogen bonding based recognition processes: A world parallel to hydrogen bonding И Acc. Chem. Res., 2005, 38, 386-395.

83. Sheldrick G. M., SHELXTL v 5.10, Structure Determination Software Suite, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, (1998).

84. Reid J. R., Heindel N. D. Improved syntheses of 5-substituted-4-amino-3-mercapto-(4#)-l,2,4-triazoles II J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 925-926.